William N. Kelly, Thomas D. Palilla (William N. Kelley, Thomas D. Patella)

Pojam "giht" se odnosi na grupu bolesti koje se u svom punom razvoju manifestuju: 1) povećanjem nivoa urata u serumu; 2) ponavljanim epizodama karakterističnog akutnog artritisa, kod kojih je monosupstituisani ktalijum monohidrat natrijum urat se može otkriti u leukocitima iz sinovijalne tečnosti; 3) velike naslage monohidrata natrijum urat monohidrata (tofi), uglavnom u i oko zglobova ekstremiteta, što ponekad dovodi do jakog hromosti i deformiteta zglobova; 4) oštećenja bubrega , uključujući intersticijska tkiva i krvne žile; 5} formiranje kamena u bubregu mokraćne kiseline. Svi ovi simptomi mogu se pojaviti kako odvojeno, tako i u različitim kombinacijama.

Prevalencija i epidemiologija. Apsolutno povećanje nivoa urata u serumu kaže se kada on premaši granicu rastvorljivosti monosupstituisanog natrijum urata u ovoj sredini. Na temperaturi od 37°C formira se zasićeni rastvor urata u plazmi u koncentraciji od približno 70 mg/L. Više visoki nivo znači prezasićenost u fizičko-hemijskom smislu. Koncentracija urata u serumu je relativno povećana kada premaši gornju granicu proizvoljno postavljenog normalnog raspona, obično izračunatog kao srednji nivo urata u serumu plus dvije standardne devijacije u populaciji zdravih osoba grupisanih prema dobi i polu. Prema većini studija, gornja granica kod muškaraca je 70, a kod žena - 60 mg/l. Sa epidemiološke tačke gledišta, koncentracija urata u. serum više od 70 mg/l povećava do gihtnog artritisa ili nefrolitijaze.

Nivo urata zavisi od pola i starosti. Prije puberteta, i kod dječaka i kod djevojčica, koncentracija urata u serumu je približno 36 mg/l, nakon puberteta kod dječaka se povećava više nego kod djevojčica. Kod muškaraca dostiže plato nakon 20. godine i tada ostaje stabilan. Kod žena starosti 20-50 godina, koncentracija urata se održava na konstantnom nivou, ali s početkom menopauze raste i dostiže nivo tipičan za muškarce. Vjeruje se da su ove dobne i spolne fluktuacije povezane s razlikom u bubrežnom klirensu urata, na što očito utiče sadržaj estrogena i androgena. Ostali fiziološki parametri koreliraju sa koncentracijom urata u serumu, kao što su visina, tjelesna težina, nivoi azota uree i kreatinina u krvi, te krvni tlak. Povišeni nivoi urata u serumu su takođe povezani sa drugim faktorima, kao što je visoka temperatura. okruženje, konzumacija alkohola, visoka društveni status ili obrazovanje.

Hiperurikemija se, prema jednoj ili drugoj definiciji, nalazi u 2-18% populacije. U jednoj od ispitivanih grupa hospitaliziranih pacijenata, koncentracije urata u serumu veće od 70 mg/l javile su se kod 13% odraslih muškaraca.

Učestalost i prevalencija gihta je manja od hiperurikemije. U većini zapadnih zemalja incidencija gihta je 0,20-0,35 na 1000 ljudi, što znači da pogađa 0,13-0,37% ukupne populacije. Prevalencija bolesti zavisi i od stepena povećanja nivoa urata u serumu i od trajanja ovog stanja. S tim u vezi, giht je uglavnom bolest starijih muškaraca. Žene čine samo 5% slučajeva. U predpubertetskom periodu djeca oba pola rijetko obolijevaju. Uobičajeni oblik bolesti se samo povremeno manifestira prije 20. godine života, a vrhunac incidencije je u petoj 10. godišnjici života.

Nasljedstvo. U SAD-u se porodična anamneza nalazi u 6-18% slučajeva gihta, au sistematskom istraživanju ova brojka je već 75%. Teško je precizno odrediti vrstu nasljeđivanja zbog utjecaja okolišnih faktora na koncentraciju urata u serumu. Osim toga, identifikacija nekoliko specifičnih uzroka gihta sugerira da on predstavlja uobičajenu kliničku manifestaciju heterogene grupe bolesti. Shodno tome, teško je analizirati prirodu nasljeđivanja hiperurikemije i gihta, ne samo u populaciji, već i unutar iste porodice. Dva specifična uzroka gihta, nedostatak hipoksantingguanin fosforiboziltransferaze i hiperaktivnost 5-fosforibozil-1-pirofosfat sintetaze, su X-vezani. U drugim porodicama, nasljeđivanje slijedi autosomno dominantni obrazac. Još češće, genetske studije ukazuju na multifaktorsko naslijeđe bolesti.

Kliničke manifestacije. Potpuna prirodna evolucija gihta prolazi kroz četiri faze: asimptomatska hiperurikemija, akutni gihtni artritis, interkritični period i kronične naslage gihta u zglobovima. Nefrolitijaza se može razviti u bilo kojoj fazi osim prve.

Asimptomatska hiperurikemija. Ovo je stadijum bolesti u kojem je nivo urata u serumu povišen, ali simptomi artritisa, artritične naslage u zglobovima ili kamenci mokraćne kiseline još nisu prisutni. Kod muškaraca sa klasičnim gihtom hiperurikemija počinje u pubertetu, dok se kod žena iz ka grupe obično javlja tek u menopauzi. Nasuprot tome, kod nekih enzimskih defekata (u daljem tekstu), hiperurikemija se utvrđuje već od trenutka rođenja. Iako asimptomatska hiperurikemija može perzistirati tijekom cijelog života pacijenta bez očiglednih komplikacija, tendencija njenog prijelaza u akutni gihtni artritis raste u funkciji njenog nivoa i trajanja. do nefrolitijaze se također povećava kako količina urata u serumu i korelira s izlučivanjem mokraćne kiseline. Iako je hiperurikemija prisutna kod skoro svih pacijenata sa gihtom, samo oko 5% onih sa hiperurikemijom ikada razvije bolest.

Faza asimptomatske hiperurikemije završava se prvom fazom gihtnog artritisa ili nefrolitijaze. U većini slučajeva, artritis prethodi nefrolitijazi, koja se razvija nakon 20-30 godina uporne hiperurikemije. Međutim, kod 10-40% pacijenata bubrežna kolika se javlja prije prvog ptup artritisa.

Akutni gihtni artritis. Primarna manifestacija akutnog gihta je u početku izuzetno bolan artritis, obično u jednom od zglobova sa slabim opšti simptomi, ali kasnije je nekoliko zglobova uključeno u proces u pozadini grozničavog stanja. Nije precizno utvrđen postotak pacijenata kod kojih se giht odmah manifestira kao poliartritis. Prema nekim autorima, dostiže 40%, ali većina smatra da ne prelazi 3-14%. Trajanje ptupova je promjenjivo, ali i dalje ograničeno, prošarani su asimptomatskim periodima. U najmanje polovini slučajeva, prvi ptup počinje u zglobu metatarzalne kosti prvog prsta. Na kraju, 90% pacijenata iskusi akutne bolove u zglobovima prvog nožnog prsta (giht).

Akutni gihtni artritis je bolest pretežno nogu. Što je distalnije mjesto lezije, to su ptupe tipičnije. Nakon prvog nožnog prsta u proces su uključeni zglobovi metatarzalnih kostiju, skočni zglob, petne kosti, kosti koljena, zapešća, prsti i laktovi. Napadi akutnog bola u ramenu i zglobovi kuka, zglobovi kralježnice, sakroilijakalne, sternoklavikularne i mandibule pojavljuju se rijetko, osim kod osoba s dugotrajnom, teškom bolešću. Ponekad se razvija gihtni burzitis, a najčešće su u proces uključene vrećice zglobova koljena i lakta. Prije prve oštre pojave gihta, pacijenti mogu osjećati stalnu bolnost s egzacerbacijama, ali češće je prvi napad neočekivan i ima "eksplozivni" karakter. Obično počinje noću, bol u upaljenom zglobu je izuzetno jak. Ptupija može biti izazvana brojnim specifičnim uzrocima, kao što su trauma, alkohol i određeni lijekovi, loša ishrana ili operacija. U roku od nekoliko sati, intenzitet boli dostiže svoj vrhunac, praćen znacima progresivne upale. U tipičnim slučajevima upalna reakcija je toliko izražena da ukazuje na gnojni artritis. Sistemske manifestacije mogu uključivati ​​groznicu, leukocitozu i ubrzanu sedimentaciju eritrocita. Teško je išta dodati klasičnom opisu bolesti koji daje Syndenham:

“Pacijent odlazi u krevet i zaspi u dobrom zdravlju. Oko dva ujutru se budi od oštrog bola u prvom prstu, rjeđe u kalkaneusu, skočni zglob ili metatarzalne kosti. Bol je isti kao kod iščašenja, a javlja se i osjećaj hladnog tuša. Tada počinje zimica i drhtavica, tjelesna temperatura lagano raste. Bol, koji je u početku bio blag, postaje sve jači. Kako se pojačava, zimica i drhtavica se povećavaju. Nakon nekog vremena dostižu svoj maksimum, šireći se na kosti i ligamente tarzusa i metatarzusa. Pridružuje se osjećaj uganuća i rupture ligamenata: grizući bol, osjećaj pritiska i pucanja. Zahvaćeni zglobovi postaju toliko osjetljivi da ne mogu podnijeti dodir čaršave ili udare tuđih koraka. Noć prolazi u mukama i nesanici, pokušavajući da udobno smesti bolnu nogu i neprestano traži položaj tela koji ne izaziva bol; bacanje traje koliko i bol u zahvaćenom zglobu, a pojačava se sa pogoršanjem bola, pa su uzaludni svi pokušaji da se promijeni položaj tijela i bolne noge.

Prva epizoda gihta ukazuje da je koncentracija urata u serumu dugo bila povišena do te mjere da su se velike količine nakupile u tkivima.

međukritični period. Napadi gihta mogu trajati jedan ili dva dana ili nekoliko sedmica, ali obično se spontano povuku. Posljedica nema, a oporavak je izgleda potpun. Postoji asimptomatska faza koja se zove interkritični period. U tom periodu pacijent ne pokazuje nikakve tegobe, što je od dijagnostičke vrijednosti. Ako se kod oko 7% pacijenata drugi ptup uopće ne dogodi, onda se kod oko 60% bolest ponavlja u roku od 1 godine. Međutim, interkritični period može trajati i do 10 godina i završava se ponavljajućim epizodama, od kojih svaka postaje sve duža, a remisije su sve manje potpune. Kod narednih ptupova obično je više zglobova uključeno u proces, sami ptupovi postaju jači i produženi i praćeni su grozničavim stanjem. U ovoj fazi, giht može biti teško razlikovati od drugih vrsta artritisa, kao što je reumatoidni artritis. Rjeđe se kronični poliartritis bez remisije razvija odmah nakon prvog ptup-a.

Akumulacije urata i kroničnog gihtnog artritisa. Kod neliječenih pacijenata, brzina proizvodnje urata premašuje brzinu njegove eliminacije. Kao rezultat, povećava se njegova količina, a na kraju se u hrskavici, sinovijalnim membranama, tetivama i mekim tkivima pojavljuju nakupine monosupstituiranog natrijum urata. Brzina stvaranja ovih nakupina zavisi od stepena i trajanja hiperurikemije i težine oštećenja bubrega. Klasično, ali svakako ne i najčešće mjesto nakupljanja je helix ili antihelix ušne školjke (309-1). Naslage gihta često su lokalizirane i duž ulnarne površine podlaktice u vidu izbočina vrećice lakatnog zgloba (309-2), duž Ahilove tetive i u drugim područjima koja su pod pritiskom. Zanimljivo je da su kod pacijenata sa najizraženijim naslagama gihta, uvojak i antihelix ušne školjke zaglađeni.

Gihtne naslage je teško razlikovati od reumatoidnih i drugih vrsta potkožnih čvorova. Oni mogu ulcerirati i secernirati bjelkastu viskoznu tekućinu bogatu natrijum-uratom. Za razliku od drugih potkožnih nodula, naslage gihta rijetko nestaju spontano, iako se mogu polako smanjivati ​​s liječenjem. Detekcija monosupstituisanog natrijum urata u aspiratu katala (koristeći polarizacioni mikroskop) omogućava da se nodul klasifikuje kao giht. Depoziti gihta se rijetko inficiraju. Kod pacijenata sa izraženim gihtnim nodulima, akutni artritis se čini rjeđim i manje teškim nego kod pacijenata bez ovih naslaga. Hronični gihtni čvorovi se rijetko formiraju prije pojave artritisa.

309-1 Plak gihta u heliksu ušne školjke pored ušnog tuberkula.

309-2 Protruzija kesice lakatnog zgloba kod bolesnika sa gihtom. Također možete vidjeti nakupine urata u koži i blagu upalnu reakciju.

Uspješno liječenje mijenja prirodnu evoluciju bolesti. Pojavom efikasnih antihiperurikemijskih sredstava, samo mali broj pacijenata razvija uočljive naslage gihta sa trajnim oštećenjem zglobova ili drugim hroničnim simptomima.

Nefropatija. Ovaj ili onaj stupanj bubrežne disfunkcije uočen je u gotovo 90% pacijenata s gihtnim artritisom. Prije uvođenja kronične hemodijalize, 17-25% bolesnika sa gihtom umrlo je od zatajenja bubrega. Njegova početna manifestacija može biti albumin ili izostenurija. Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom ponekad je teško utvrditi da li je to posledica hiperurikemije ili je hiperurikemija posledica oštećenja bubrega.

Poznato je nekoliko vrsta oštećenja bubrežnog parenhima. Prvo, to je uratna nefropatija, koja se smatra rezultatom taloženja monosupstituiranog natrijum urata u intersticijskom tkivu bubrega, i drugo, opstruktivna uropatija zbog stvaranja kamenca mokraćne kiseline u sabirnim kanalima, bubrežnoj zdjelici ili ureterima. , zbog čega je blokiran odliv mokraće.

Patogeneza uratne nefropatije predmet je oštre kontroverze. Unatoč činjenici da se u intersticijskom tkivu bubrega nekih pacijenata s gihtom nalaze ctalls monosupstituiranog natrijum urata, oni su odsutni u bubrezima većine pacijenata. Suprotno tome, uratne naslage u intersticijumu bubrega javljaju se u odsustvu gihta, iako je klinički značaj ovih naslaga nejasan. Faktori koji mogu doprinijeti stvaranju naslaga urata u bubrezima su nepoznati. Osim toga, kod pacijenata sa gihtom, postojala je bliska korelacija između razvoja bubrežne patologije i hipertenzije. Često nije jasno da li hipertenzija uzrokuje bolest bubrega ili su promjene na bubrezima uzrok hipertenzije.

Akutna opstruktivna uropatija je teški oblik akutnog zatajenja bubrega uzrokovan taloženjem mokraćne kiseline u sabirnim kanalima i ureterima. Istovremeno, zatajenje bubrega u većoj je korelaciji s izlučivanjem mokraćne kiseline nego s hiperurikemijom. Najčešće se ovo stanje javlja kod osoba: 1) s izraženom hiperprodukcijom mokraćne kiseline, posebno u pozadini leukemije ili limfoma, na intenzivnoj kemoterapiji; 2) s gihtom i nagli porast izlučivanje mokraćne kiseline; 3) (moguće) nakon teškog fizičkog napora, sa rabdomiolizom ili konvulzijama. Acidurija podstiče stvaranje teško rastvorljive, nejonizovane mokraćne kiseline i stoga može pojačati taloženje ctal u bilo kojem od ovih stanja. Na obdukciji se u lumenu proširenih proksimalnih tubula nalaze precipitati mokraćne kiseline. Liječenje usmjereno na smanjenje stvaranja mokraćne kiseline, ubrzavanje mokrenja i povećanje udjela topivog joniziranog oblika mokraćne kiseline (mononatrijevog urata) dovodi do obrnutog razvoja procesa.

Nefrolitijaza. U SAD-u giht pogađa 10-25% populacije, dok je broj ljudi s kamencima mokraćne kiseline otprilike 0,01%. Glavni faktor koji doprinosi stvaranju kamenaca mokraćne kiseline je povećano izlučivanje mokraćne kiseline. Hiperurikusacidurija može biti rezultat primarnog gihta, urođenog metaboličkog poremećaja koji dovodi do povećanja proizvodnje mokraćne kiseline, mijeloproliferativne bolesti i drugih neoplastičnih procesa. Ako izlučivanje mokraćne kiseline u urinu prelazi 1100 mg / dan, učestalost stvaranja kamenca dostiže 50%. Formiranje kamenaca mokraćne kiseline također je u korelaciji s povišenim koncentracijama urata u serumu: na nivoima od 130 mg/l i više, stopa formiranja kamena dostiže približno 50%. Ostali faktori koji doprinose stvaranju kamena mokraćne kiseline su: 1) prekomjerna kiselost urina; 2) koncentracija urina; 3) (vjerovatno) poremećaj sastava mokraće, koji utiče na rastvorljivost mokraćne kiseline sebe.

Kod pacijenata sa gihtom češće se nalaze kamenci koji sadrže kalcij; njihova učestalost kod gihta dostiže 1-3%, dok je u opštoj populaciji samo 0,1%. Iako mehanizam ove povezanosti ostaje nejasan, hiperurikemija i hiperurikacidurija se često nalaze kod pacijenata sa kalcijumskim kamencima. Kamenac mokraćne kiseline mogao bi poslužiti kao jezgro za stvaranje kalcijumovih kamenaca.

Pridružene države. Pacijenti sa gihtom obično pate od gojaznosti, hipertrigliceridemije i hipertenzije. Hipertrigliceridemija kod primarnog gihta usko je povezana s gojaznošću ili konzumacijom alkohola, a ne direktno s hiperurikemijom. Učestalost hipertenzije kod osoba bez gihta korelira sa godinama, polom i gojaznošću. Kada se ovi faktori uzmu u obzir, ispada da ne postoji direktna veza između hiperurikemije i hipertenzije. Povećana incidencija dijabetesa također je vjerovatno zbog faktora kao što su starost i gojaznost, a ne direktno zbog hiperurikemije. Konačno, povećana incidencija ateroskleroze se objašnjava istovremenom gojaznošću, hipertenzijom, dijabetesom i hipertrigliceridemijom.

Nezavisna analiza uloge ovih varijabli ukazuje na najveći značaj gojaznosti. Čini se da je hiperurikemija u gojaznih osoba povezana i sa povećanom proizvodnjom i smanjenim izlučivanjem mokraćne kiseline. Kronična konzumacija alkohola također dovodi do njegove prekomjerne proizvodnje i nedovoljnog izlučivanja.

Reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus i amiloidoza rijetko koegzistiraju s gihtom. Razlozi za ovu negativnu povezanost su nepoznati.

Na akutni giht treba posumnjati kod svake osobe s iznenadnom pojavom monoartritisa, posebno u distalnim zglobovima. donjih ekstremiteta. U svim ovim slučajevima indikovana je aspiracija sinovijalne tečnosti. Konačna dijagnoza gihta postavlja se na osnovu detekcije dinatrijum urata u leukocitima iz sinovijalne tečnosti zahvaćenog zgloba pomoću polarizacione svetlosne mikroskopije (309-3). Ktalovi imaju tipičan igličasti oblik i negativan dvolom. Mogu se naći u sinovijalnoj tečnosti kod više od 95% pacijenata sa akutnim gihtnim artritisom. Nemogućnost otkrivanja urata u sinovijalnoj tekućini uz detaljnu pretragu i usklađenost s potrebnim uvjetima omogućava isključivanje dijagnoze. Intracelularni katalozi su od dijagnostičke vrijednosti, ali ne isključuju mogućnost istovremenog postojanja druge vrste artropatije.

Giht može biti praćen infekcijom ili pseudogihtom (taloženje kalcijum pirofosfat dihidrata). Da bi se isključila infekcija, potrebno je bojiti sinovijalnu tečnost po Gramu i pokušati inokulirati floru. Kalcijum pirofosfat dihidrat odlikuju se slabo pozitivnim dvolomom i više su pravougaonog oblika od monosupstituisanog natrijum urata. Pod polarizacijskom svjetlosnom mikroskopijom, stalci ovih soli se lako razlikuju. Punkcija zgloba sa usisavanjem sinovijalne tečnosti ne treba ponavljati kod narednih ptupova, osim ako se sumnja na drugu dijagnozu.

Aspiracija sinovijalne tečnosti se zadržava dijagnostička vrijednost i tokom asimptomatskih interkritičnih perioda. Više od 2/3 aspirata iz prvih metatarzalnih zglobova digitalnih falanga kod pacijenata sa asimptomatskim gihtom može otkriti ekstracelularni uratni ktal. Određuju se kod manje od 5% osoba sa hiperurikemijom bez gihta.

Analiza sinovijalne tečnosti je važna iu drugim aspektima. Ukupan broj leukocita u njemu može biti 1-70 10 9 /l ili više. Preovlađuju polimorfonuklearni leukociti. Kao iu drugim inflamatornim tečnostima, u njemu se nalaze mucinski ugrušci. Koncentracija glukoze i mokraćne kiseline odgovara onoj u serumu.

Kod pacijenata kod kojih se ne može dobiti sinovijalna tečnost ili se ne može otkriti intracelularna ctalla, pretpostavlja se da se dijagnoza gihta može razumno postaviti ako: 1) se otkrije hiperurikemija; 2) klasični klinički sindrom; i 3) izražena reakcija za kolhicin. U nedostatku ktalusa ili ove visoko informativne trijade, dijagnoza gihta postaje hipotetička. Dramatično poboljšanje u odgovoru na liječenje kolhicinom snažan je argument u prilog dijagnoze gihtnog artritisa, ali nije patognomoničan.

309-3. Broj monohidrata natrijum urat monohidrata u aspiratu iz zgloba.

Akutni gihtni artritis treba razlikovati od mono- i poliartritisa druge etiologije. Giht je čest početna manifestacija, a mnoge bolesti karakteriziraju bol i otok prvog nožnog prsta. To uključuje infekciju mekog tkiva, gnojni artritis, upalu zglobne vrećice na vanjskoj strani prvog prsta, lokalnu traumu, reumatoidni artritis, degenerativni artritis sa akutna upala, akutna sarkoidoza, psorijatični artritis, pseudogiht, akutni kalcifikacioni tendonitis, palindromski reumatizam, Reiterova bolest i sporotrihoza. Ponekad se giht može zamijeniti sa celulitisom, gonorejom, plantarnom i petnom fibrozom, hematomom i subakutnim bakterijskim endokarditisom s embolizacijom ili supuracijom. Giht sa zahvaćanjem u proces drugih zglobova, kao što su koljena, mora se razlikovati od akutnog reumatska groznica, serumska bolest, hemartroza i zahvaćenost procesa perifernih zglobova kod ankilozirajućeg spondilitisa ili intestinalne upale.

Hronični gihtni artritis treba razlikovati od reumatoidnog artritisa, upalnog osteoartritisa, psorijatičnog artritisa, enteropatskog artritisa i perifernog artritisa praćenog spondiloartropatijama. Spontano ublažavanje monoartritisa u anamnezi, naslage gihta, tipične promjene na rendgenskom snimku i hiperurikemija govore u prilog hroničnog gihta. Hronični giht može ličiti na druge inflamatorne artropatije. Postojeći efikasni tretmani opravdavaju potrebu za naporima da se potvrdi ili isključi dijagnoza.

Patofiziologija hiperurikemije. Klasifikacija. Hiperurikemija se odnosi na biohemijske znakove i služi neophodno stanje razvoj gihta. Koncentracija mokraćne kiseline u tjelesnim tekućinama određena je omjerom brzine njene proizvodnje i eliminacije. Nastaje tokom oksidacije purinske baze koji mogu biti i egzogenog i endogenog porijekla. Otprilike 2/3 mokraćne kiseline izlučuje se urinom (300-600 mg/dan), a oko 1/3 kroz gastrointestinalni trakt, gdje je na kraju uništavaju bakterije. Hiperurikemija može biti uzrokovana povećana brzina proizvodnju mokraćne kiseline, smanjeno izlučivanje bubrega ili oboje.

Hiperurikemija i giht se mogu podijeliti na metaboličke i bubrežne (Tabela 309-1). Kod metaboličke hiperurikemije povećava se proizvodnja mokraćne kiseline, a kod hiperurikemije bubrežnog porijekla smanjuje se njeno izlučivanje putem bubrega. Nije uvijek moguće jasno razlikovati metaboličku i bubrežnu vrstu hiperurikemije. Pažljivim pregledom kod velikog broja pacijenata sa gihtom mogu se otkriti oba mehanizma razvoja hiperurikemije. U tim slučajevima, stanje se klasifikuje prema dominantnoj komponenti: bubrežnoj ili metaboličkoj. Ova klasifikacija se prvenstveno odnosi na one slučajeve u kojima su giht ili hiperurikemija glavna manifestacija bolesti, odnosno kada giht nije sekundarni u odnosu na neku drugu stečenu bolest i ne predstavlja podređeni simptom urođene mane koja u početku uzrokuje neku drugu tešku bolest, a ne giht. . Ponekad primarni giht ima specifičnu genetsku osnovu. Sekundarna hiperurikemija ili sekundarni giht su slučajevi kada se razvijaju kao simptomi druge bolesti ili kao rezultat uzimanja određenih farmakoloških sredstava.

Tabela 309-1 Klasifikacija hiperurikemije i gihta

Hiperprodukcija mokraćne kiseline. Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline, po definiciji, znači izlučivanje više od 600 mg/dan nakon 5 dana dijete sa ograničenom količinom purina. Čini se da ovi slučajevi čine manje od 10% svih slučajeva. Pacijent ima ubrzanu de novo sintezu purina ili povećanu cirkulaciju ovih spojeva. Da bi se zamislili glavni mehanizmi odgovarajućih poremećaja, treba analizirati šemu metabolizma purina (309-4).

Nukleotidi purina - adenila, inozinska i guanska kiselina (AMP, IMP i GMF, respektivno) - su krajnji proizvodi biosinteze purina. Mogu se sintetizirati na jedan od dva načina: ili direktno iz purinskih baza, tj. HMP iz guanina, IMP iz hipoksantina i AMP iz adenina, ili de novo, počevši od nepurinskih prekursora i prolazeći kroz niz koraka za formiranje IMP, koji služi kao uobičajeni intermedijer, purinski nukleotid. Inozinska kiselina se može pretvoriti u AMP ili GMP. Kada se formiraju purinski nukleotidi, koriste se za sintezu nukleinskih kiselina, adenozin trifosfata (ATP), cikličkog AMP, cikličkog GMP i nekih kofaktora.

309-4 Shema metabolizma purina.

1 - amidofosforiboziltransferaza, 2 - hipoksantinguanin fosforiboziltransferaza, 3 - FRPP sintetaza, 4 - adenin fosforiboziltransferaza, 5 - adenozin deaminaza, 6 - purin nukleozid, nukleozid-fosforilaza-8hi.

Različita purinska jedinjenja se razlažu do monofosfata purinskih nukleotida. Guanska kiselina se konvertuje preko gvanozina, gvanin ksantin u mokraćnu kiselinu, IMP se razgrađuje preko inozina, hipoksantina i ksantina u istu mokraćnu kiselinu, a AMP se može deaminirati u IMP i dalje katabolizirati preko inozina u mokraćnu kiselinu ili pretvoriti u inozin na alternativni način sa srednjim stvaranjem adenozina.

Unatoč činjenici da je regulacija metabolizma purina prilično složena, glavna determinanta brzine sinteze mokraćne kiseline kod ljudi je, očigledno, intracelularna koncentracija 5-fosforibozil-1-pirofosfata (FRPP). U pravilu, s povećanjem nivoa FRPP u ćeliji, povećava se sinteza mokraćne kiseline, sa smanjenjem njenog nivoa, ona se smanjuje. Uprkos nekim izuzecima, to je slučaj u većini slučajeva.

Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline kod malog broja odraslih pacijenata je primarna ili sekundarna manifestacija urođenog metaboličkog poremećaja. Hiperurikemija i giht mogu biti primarna manifestacija parcijalnog nedostatka hipoksantingguanin fosforiboziltransferaze (reakcija 2 na 309-4) ili povećane aktivnosti FRPP sintetaze (reakcija 3 na 309-4). Kod Lesch-Nyhanovog sindroma, gotovo potpuni nedostatak hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze uzrokuje sekundarnu hiperurikemiju. Ove ozbiljne kongenitalne anomalije su detaljnije razmotrene u nastavku.

Za navedene kongenitalne metaboličke poremećaje (deficit hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze i prekomjerna aktivnost FRPP sintetaze) utvrđuje se manje od 15% svih slučajeva primarne hiperurikemije zbog povećane proizvodnje mokraćne kiseline. Razlog povećanja njegove proizvodnje kod većine pacijenata ostaje nejasan.

Sekundarna hiperurikemija povezana s povećanom proizvodnjom mokraćne kiseline može biti povezana s mnogim uzrocima. Kod nekih pacijenata, povećano izlučivanje mokraćne kiseline je, kao i kod primarnog gihta, zbog ubrzanja biosinteze denovo purina. Kod pacijenata sa nedostatkom glukoza-6-fosfataze (bolest skladištenja glikogena tip I), proizvodnja mokraćne kiseline je konstantno povećana, kao i de novo biosinteza purina ubrzana (pogl. 313). Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline u ovoj abnormalnosti enzima je posljedica brojnih mehanizama. Ubrzanje de novo sinteze purina može biti dijelom rezultat ubrzane sinteze FRPP. Osim toga, povećanje izlučivanja mokraćne kiseline doprinosi ubrzanom razgradnji purinskih nukleotida. Oba ova mehanizma su pokrenuta nedostatkom glukoze kao izvora energije, a proizvodnja mokraćne kiseline može se smanjiti trajnom korekcijom hipoglikemije koja je tipična za ovu bolest.

Kod većine pacijenata sa sekundarnom hiperurikemijom zbog prekomjerne proizvodnje mokraćne kiseline, glavni poremećaj je, očito, ubrzanje cirkulacije nukleinskih kiselina. Povećana aktivnost ili skraćivanje koštane srži životni ciklusćelije drugih tkiva, praćene ubrzanjem cirkulacije nukleinskih kiselina, karakteristične su za mnoge bolesti, uključujući mijeloproliferativnu i limfoproliferativnu, multipli mijelom, sekundarnu policitemiju, perniciozna anemija, neke hemoglobinopatije, talasemija, druge hemolitička anemija, Infektivna mononukleoza i niz karcinoma. Ubrzana cirkulacija nukleinskih kiselina, zauzvrat, dovodi do hiperurikemije, hiperurikacidurije i kompenzacijskog povećanja brzine de novo biosinteze purina.

Smanjeno izlučivanje. Kod velikog broja pacijenata sa gihtom, ova brzina izlučivanja mokraćne kiseline postiže se samo pri nivou urata u plazmi od 10-20 mg/l iznad normalnog (309-5). Ova patologija je najizraženija kod pacijenata sa normalnom proizvodnjom mokraćne kiseline i izostaje u većini slučajeva njene hiperprodukcije.

Izlučivanje urata zavisi od glomerularne filtracije, tubularne reapsorpcije i sekrecije. Čini se da je mokraćna kiselina potpuno filtrirana u glomerulu i reapsorbirana u proksimalnom tubulu (tj. prolazi kroz presrekretornu reapsorpciju). U donjim segmentima proksimalnih tubula izlučuje se, a na drugom mjestu reapsorpcije - u distalno proksimalni tubul - ponovo prolazi kroz djelomičnu reapsorpciju (postsekretorna reapsorpcija). Uprkos činjenici da se dio može reapsorbirati i u uzlaznom dijelu Henleove petlje i u sabirnom kanalu, ova dva mjesta se smatraju manje važnima s kvantitativne tačke gledišta. Pokušaji da se preciznije odredi lokalizacija i priroda ovih potonjih mjesta i kvantificira njihova uloga u transportu mokraćne kiseline kod zdrave ili bolesne osobe, u pravilu su bili neuspješni.

Teoretski, poremećeno izlučivanje mokraćne kiseline putem bubrega kod većine pacijenata sa gihtom može biti posledica: 1) smanjenja brzine filtracije; 2) povećanja reapsorpcije; ili 3) smanjenja brzine sekrecije. Nema neospornih podataka o ulozi nekog od ovih mehanizama kao glavnog defekta; vjerovatno je da su sva tri faktora prisutna kod pacijenata sa gihtom.

Mnogi slučajevi sekundarne hiperurikemije i gihta također se mogu smatrati rezultatom smanjenja bubrežnog izlučivanja mokraćne kiseline. Smanjenje brzine glomerularne filtracije dovodi do smanjenja filtracijskog opterećenja mokraćne kiseline i time do hiperurikemije; kod pacijenata sa patologijom bubrega, zbog toga se razvija hiperurikemija. Kod nekih bolesti bubrega (policistična i olovna nefropatija) pretpostavljeni su i drugi faktori, kao što je smanjeno lučenje mokraćne kiseline. Giht rijetko komplicira sekundarnu hiperurikemiju zbog bolesti bubrega.

Jedan od najvažnijih uzroka sekundarne hiperurikemije je liječenje diureticima. Smanjenje volumena cirkulirajuće plazme uzrokovano njima dovodi do povećanja tubularne reapsorpcije mokraćne kiseline, kao i do smanjenja njene filtracije. Kod hiperurikemije povezane s diureticima, smanjenje lučenja mokraćne kiseline također može biti važno. Brojni drugi lijekovi također uzrokuju hiperurikemiju kroz neutvrđene bubrežne mehanizme; ovi agensi uključuju niske doze acetilsalicilne kiseline (aspirin), pirazinamid, nikotinsku kiselinu, etambutol i etanol.

309-5. Brzina izlučivanja mokraćne kiseline pri različitim nivoima plazma urat kod osoba bez gihta (crni simboli) i kod pacijenata sa gihtom (svjetli simboli).

Veliki simboli označavaju prosječne vrijednosti, mali simboli označavaju pojedinačne podatke za nekoliko prosječnih vrijednosti (stepen disperzije unutar grupa). Studije su sprovedene u osnovnim uslovima, nakon ingestije RNK i nakon primene litijum urata (od: Wyngaarden. Reprodukovano uz dozvolu AcademicPress-a).

Smatra se da je poremećeno izlučivanje mokraćne kiseline putem bubrega važan mehanizam hiperurikemije koja prati niz patoloških stanja. Kod hiperurikemije povezane s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde i nefrogenim dijabetesom insipidusom, smanjenje volumena cirkulirajuće plazme može igrati ulogu. U brojnim situacijama, hiperurikemija se smatra rezultatom kompetitivne inhibicije lučenja mokraćne kiseline prekomjernim organske kiseline, koji se, po svemu sudeći, luče koristeći iste mehanizme bubrežnih tubula kao i mokraćna kiselina. Primjeri su gladovanje (ketoza i slobodne masne kiseline), alkoholna ketoza, dijabetička ketoacidoza, bolest javorovog sirupa i laktacidoza bilo kojeg porijekla. U stanjima kao što su hiperparatireoza, hipoparatireoza, pseudohipoparatireoza i hipotireoza, hiperurikemija može imati i bubrežnu osnovu, ali mehanizam ovog simptoma je nejasan.

Patogeneza akutnog gihtnog artritisa. Razlozi početne katalizacije mononatrijum urata u zglobu nakon perioda asimptomatske hiperurikemije u trajanju od oko 30 godina nisu u potpunosti shvaćeni. Perzistentna hiperurikemija na kraju dovodi do stvaranja mikrodepozita u skvamoznim ćelijama sinovijalne membrane i, vjerovatno, do nakupljanja mononatrijum urata u hrskavici na proteoglikanima sa visokim afinitetom za nju. Iz ovog ili onog razloga, očito uključujući traumu s uništavanjem mikrodepozita i ubrzanjem prometa proteoglikana hrskavice, uratni katali se epizodično oslobađaju u sinovijalnu tekućinu. Drugi faktori takođe mogu ubrzati njegovo taloženje, kao npr niske temperature u zglobu ili neadekvatna reapsorpcija vode i urata iz sinovijalne tečnosti.

Kada se u zglobnoj šupljini formira dovoljna količina kthalla, akutni ptup je provociran brojnim faktorima, uključujući: 1) fagocitozu kthalla od strane leukocita uz brzo oslobađanje proteina hemotakse iz ovih ćelija; 2) aktivaciju kalikreinskog sistema 3) aktivacija komplementa, praćena formiranjem njegovih hemotaktičkih komponenti: 4) završna faza rupture leukocitnih lizosoma uratnom ctallom, što je praćeno narušavanjem integriteta ovih ćelija i oslobađanjem lizosomskih produkata u sinovijalnu tečnost. Iako je postignut određeni napredak u razumijevanju patogeneze akutnog gihtnog artritisa, ostaje da se odgovori na pitanja u vezi s faktorima koji određuju spontano rješavanje akutnog artritisa i učinak kolhicina.

Tretman. Liječenje gihta uključuje: 1) ako je moguće, brzo i pažljivo otklanjanje akutne ptupe; 2) prevenciju ponavljanja akutnog gihtnog artritisa; 3) prevenciju ili regresiju komplikacija bolesti uzrokovanih taloženjem monosupstituiranog urata natrijum urata u zglobovima , bubrezi i druga tkiva; 4) prevencija ili regresija popratnih simptoma kao što su gojaznost, hipertrigliceridemija ili hipertenzija; 5) prevencija stvaranja mokraćne kiseline u bubregu.

Liječenje akutnog gihta. Kod akutnog gihtnog artritisa provodi se protuupalno liječenje. Najčešće se koristi kolhicin. Propisuje se za oralnu primjenu, obično u dozi od 0,5 mg svaki sat ili 1 mg svaka 2 sata, a liječenje se nastavlja dok: 1) ne dođe do olakšanja stanja pacijenta; 2) ne dođe do neželjene reakcije iz gastrointestinalnog trakta ili 3) ukupna doza lijeka neće dostići 6 mg bez efekta. Kolhicin je najefikasniji ako se liječenje započne ubrzo nakon pojave simptoma. U prvih 12 sati tretmana stanje se značajno poboljšava kod više od 75% pacijenata. Međutim, kod 80% pacijenata lijek uzrokuje nuspojave iz gastrointestinalnog trakta, koje se mogu javiti prije kliničkog poboljšanja ili istovremeno s njim. Pri oralnoj primjeni maksimalni nivo kolhicina u plazmi dostiže se nakon otprilike 2 sata, pa se može pretpostaviti da je manja vjerovatnoća da će njegova primjena u dozi od 1,0 mg svaka 2 sata uzrokovati nakupljanje toksične doze prije ispoljavanja terapijskog efekta. . Jer, međutim, terapeutski efekat U vezi sa nivoima kolhicina u leukocitima, a ne u plazmi, efikasnost režima lečenja zahteva dalju procenu.

Kod intravenske primjene kolhicina ne nastaju nuspojave iz gastrointestinalnog trakta, a stanje bolesnika se brže poboljšava. Nakon jedne injekcije, nivo lijeka u leukocitima se povećava, ostaje konstantan 24 sata, a može se odrediti i nakon 10 dana. 2 mg treba primijeniti intravenozno kao početnu dozu, a zatim, ako je potrebno, ponoviti primjenu od 1 mg dva puta u razmaku od 6 sati.Potrebne su posebne mjere opreza kada se kolhicin primjenjuje intravenski. Ima iritirajući učinak i, ako uđe u tkiva koja okružuju žilu, može izazvati jak bol i nekrozu. Važno je zapamtiti da intravenski način primjene zahtijeva oprez i da lijek treba razrijediti u 5-10 volumena normalnog fiziološkog rastvora, a infuziju treba nastaviti najmanje 5 minuta. I oralno i parenteralno, kolhicin može smanjiti funkciju koštane srži i uzrokovati alopeciju, zatajenje jetrenih stanica, mentalnu depresiju, konvulzije, rastuću paralizu, respiratornu depresiju i smrt. Toksični efekti su vjerojatniji kod pacijenata sa oboljenjem jetre, koštane srži ili bubrega i kod onih koji primaju doze održavanja kolhicina. U svim slučajevima, doza lijeka se mora smanjiti. Ne treba ga davati pacijentima sa neutropenijom.

Drugi protuupalni lijekovi, uključujući indometacin, fenilbutazon, naproksen i fenoprofen, također su efikasni kod akutnog gihtnog artritisa.

Indometacin se može primijeniti oralno u dozi od 75 mg, nakon čega svakih 6 sati pacijent treba primiti 50 mg; liječenje ovim dozama nastavlja se sljedeći dan nakon što simptomi nestanu, zatim se doza smanjuje na 50 mg svakih 8 sati (tri puta) i na 25 mg svakih 8 sati (također tri puta). Nuspojave indometacina uključuju gastrointestinalne smetnje, zadržavanje natrijuma u tijelu i simptome centralnog nervnog sistema. Iako ove doze mogu izazvati nuspojave kod do 60% pacijenata, indometacin se obično bolje podnosi od kolhicina i vjerovatno je lijek izbora kod akutnog gihtnog artritisa. Kako bi se povećala učinkovitost liječenja i smanjile manifestacije patologije, pacijenta treba upozoriti da uzimanje protuupalnih lijekova treba započeti pri prvim osjećajima boli. Lijekovi koji stimuliraju izlučivanje mokraćne kiseline i alopurinola su nedjelotvorni kod akutnog gihta.

Kod akutnog gihta, posebno kada su kolhicin i nesteroidni protuupalni lijekovi kontraindicirani ili nedjelotvorni, sistemska ili lokalna (tj. intraartikularna) primjena glukokortikoida je korisna. Za sistemsku primjenu, bilo oralnu ili intravensku, treba davati umjerene doze tijekom nekoliko dana, jer se koncentracija glukokortikoida brzo smanjuje i njihovo djelovanje prestaje. Intraartikularna injekcija dugog djelovanja steroidni lijek(npr. triamcinolon heksacetonid 15-30 mg) može ublažiti simptome monoartritisa ili burzitisa u roku od 24-36 sati Ovaj tretman je posebno koristan kada se standardni režim doziranja ne može koristiti.

Prevencija. Nakon zaustavljanja akutne ptupe, koriste se brojne mjere kako bi se smanjila vjerojatnost relapsa. To uključuje: 1) dnevni profilaktički kolhicin ili indometacin; 2) kontrolisan gubitak težine kod gojaznih pacijenata; 3) eliminaciju poznatih faktora precipitacije, kao što su velike količine alkohol ili hrana bogata purinima 4) upotreba antihiperurikemijskih lijekova.

Dnevni unos malih doza kolhicina efikasno sprečava razvoj kasnijih akutnih ptupova. Kolhicin u dnevnoj dozi od 1-2 mg je efikasan kod skoro 1/4 pacijenata sa gihtom, a neefikasan kod oko 5% pacijenata. Osim toga, ovaj program liječenja je siguran i praktično nema nuspojava. Međutim, ako se koncentracija urata u serumu ne održava u granicama normale, tada će pacijent biti pošteđen samo od akutnog artritisa, a ne od drugih manifestacija gihta. Terapija održavanja kolhicinom posebno je indikovana tokom prve 2 godine nakon početka primjene antihiperurikemijskih lijekova.

Prevencija ili stimulacija regresije gihtnih naslaga monosupstituisanog natrijum urata u tkivima. Antihiperurikemijski agensi su prilično efikasni u smanjenju koncentracije urata u serumu, pa ih treba koristiti kod pacijenata sa: 1) jednim ili više akutnih gihtnih artritisa; 2) jednim ili više gihtnih naslaga; 3) nefrolitijazom mokraćne kiseline. Svrha njihove upotrebe je održavanje nivoa urata u serumu ispod 70 mg/l; tj. u minimalnoj koncentraciji pri kojoj urat zasićuje ekstracelularnu tečnost. Ovaj nivo se može postići lekovima koji povećavaju bubrežno izlučivanje mokraćne kiseline, ili smanjenjem proizvodnje ove kiseline. Antihiperurikemijski agensi obično nemaju protuupalni učinak. Urikozurični lijekovi smanjuju razinu urata u serumu povećavajući izlučivanje putem bubrega. Uprkos činjenici da veliki broj supstanci ima ovo svojstvo, probenecid i sulfinpirazon su najefikasniji u upotrebi u Sjedinjenim Državama. Probenecid se obično propisuje u početnoj dozi od 250 mg dva puta dnevno. Za nekoliko sedmica se povećava kako bi se osiguralo značajno smanjenje koncentracije urata u serumu. Kod polovine pacijenata to se može postići ukupnom dozom od 1 g/dan; maksimalna doza ne smije prelaziti 3,0 g / dan. Budući da je poluvrijeme eliminacije probenecida 6-12 sati, treba ga uzimati u jednakim dozama 2-4 puta dnevno. Glavne nuspojave uključuju preosjetljivost, osip na koži i gastrointestinalne simptome. Unatoč rijetkim slučajevima toksičnih učinaka, ove nuspojave prisiljavaju gotovo 1/3 pacijenata da prekine liječenje.

Sulfinpirazon je metabolit fenilbutazona, bez protuupalnog djelovanja. Započinju liječenje dozom od 50 mg dva puta dnevno, postupno povećavajući dozu na nivo održavanja od 300-400 mg / dan 3-4 puta. Maksimalna efektivna dnevna doza je 800 mg. Nuspojave su slične onima kod probenecida, iako incidencija toksičnosti koštane srži može biti veća. Otprilike 25% pacijenata prestane uzimati lijek iz ovog ili onog razloga.

Probenecid i sulfinpirazon su efikasni u većini slučajeva hiperurikemije i gihta. Pored netolerancije na lijekove, neuspjeh liječenja može biti posljedica kršenja njihovog režima, istovremene primjene salicilata ili poremećene funkcije bubrega. Acetilsalicilna kiselina (aspirin) u bilo kojoj dozi blokira urikozurički učinak probenecida i sulfinpirazona. Oni postaju manje efikasni kod klirensa kreatinina ispod 80 ml/min i prestaju na 30 ml/min.

Kod negativnog bilansa urata zbog liječenja urikozuričnim lijekovima, koncentracija urata u serumu se smanjuje, a izlučivanje mokraćne kiseline u urinu prelazi početni nivo. Nastavak liječenja uzrokuje mobilizaciju i izlučivanje viška urata, smanjuje se njegova količina u serumu, a izlučivanje mokraćne kiseline u urinu gotovo dostiže početne vrijednosti. Prolazno povećanje njegovog izlučivanja, koje obično traje samo nekoliko dana, može uzrokovati stvaranje kamena u bubregu kod 1/10 pacijenata. Kako bi se izbjegla ova komplikacija, urikozurične lijekove treba započeti s malim dozama, postupno ih povećavajući. Održavajte pojačano mokrenje uz odgovarajuću hidrataciju i alkalizaciju urina oralni unos natrijum bikarbonat sam ili zajedno sa acetazolamidom smanjuje verovatnoću stvaranja kamena. Idealan kandidat za liječenje urikozuričnim lijekovima je pacijent mlađi od 60 godina, na normalnoj prehrani, s normalnom funkcijom bubrega i izlučivanjem mokraćne kiseline manjim od 700 mg/dan, bez povijesti bubrežnih kamenaca.

Hiperurikemija se takođe može korigovati alopurinolom, koji smanjuje sintezu mokraćne kiseline. Inhibira ksantin oksidazu (reakcija 8 do 309-4), koja katalizira oksidaciju hipoksantina u ksantin i ksantina u mokraćnu kiselinu. Iako je poluživot alopurinola u organizmu samo 2-3 sata, on se uglavnom pretvara u oksipurinol, koji je jednako efikasan inhibitor ksantin oksidaze, ali sa poluživotom od 18-30 sati. Kod većine pacijenata efikasna je doza od 300 mg dnevno. Zbog dugog poluživota glavnog metabolita alopurinola, može se primjenjivati ​​jednom dnevno. Budući da se oksipurinol prvenstveno izlučuje urinom, njegovo poluvrijeme je produženo u slučaju zatajenja bubrega. S tim u vezi, uz izraženo oštećenje funkcije bubrega, dozu alopurinola treba prepoloviti.

Ozbiljne nuspojave alopurinola uključuju gastrointestinalnu disfunkciju, osip na koži, groznicu, toksičnu epidermalnu nekrolizu, alopeciju, depresiju koštane srži, hepatitis, žuticu i vaskulitis. Ukupna učestalost nuspojava dostiže 20%; često se razvijaju kod zatajenja bubrega. Samo kod 5% pacijenata zbog njihove težine potrebno je prekinuti liječenje alopurinolom. Prilikom propisivanja treba uzeti u obzir interakcije lijekova, jer produžava poluvijek merkaptopurina i azatioprina i povećava toksičnost ciklofosfamida.

Alopurinol je poželjniji u odnosu na urikozurike za: 1) povećano (više od 700 mg/dan uz opštu dijetu) izlučivanje mokraćne kiseline u urinu 2) oštećenu funkciju bubrega sa klirensom kreatinina manjim od 80 ml/min; 3) gihtne naslage u zglobovima, bez obzira na funkciju bubrega; 4) nefrolitijaza mokraćne kiseline; 6) giht, koji nije podložan dejstvu urikozuričnih lekova zbog njihove neefikasnosti ili netolerancije. U rijetkim slučajevima neuspjeha svakog pojedinačnog lijeka, alopurinol se može koristiti istovremeno s bilo kojim urikozuričnim lijekom. Ovo ne zahtijeva promjenu doze lijekova i obično je praćeno smanjenjem razine urata u serumu.

Bez obzira na to koliko brzo i izraženo pada nivo urata u serumu, akutni gihtni artritis može se razviti tokom lečenja. Drugim riječima, početak liječenja bilo kojim antihiperurikemijskim lijekom može izazvati akutno otupljivanje. Osim toga, s velikim naslagama gihta, čak i na pozadini smanjenja težine hiperurikemije godinu dana ili više, mogu se pojaviti recidivi ptupova. S tim u vezi, prije početka primjene antihiperurikemijskih lijekova, preporučljivo je započeti profilaktički uzimanje kolhicina i nastaviti ga sve dok nivo urata u serumu ne bude u granicama normale najmanje godinu dana ili dok se svi depoziti gihta ne otope. Pacijenti bi trebali biti svjesni mogućnosti egzacerbacija u ranom periodu liječenja. Većina pacijenata sa velikim naslagama u zglobovima i/ili zatajenjem bubrega treba oštro ograničiti unos purina hranom.

Prevencija akutne nefropatije mokraćne kiseline i liječenje bolesnika. Kod akutne nefropatije mokraćne kiseline potrebno je odmah započeti intenzivno liječenje. Mokrenje prvo treba pojačati velikim količinama vode i diureticima, kao što je furosemid. Urin se alkalizira tako da se mokraćna kiselina pretvara u rastvorljiviji mononatrijum urat. Alkalinizacija se postiže samim natrijum bikarbonatom ili u kombinaciji sa acetazolamidom. Alopurinol također treba primijeniti kako bi se smanjilo stvaranje mokraćne kiseline. Njegova početna doza u ovim slučajevima je 8 mg/kg jednom dnevno. Nakon 3-4 dana, ako zatajenje bubrega potraje, doza se smanjuje na 100-200 mg / dan. Za bubrežne kamence mokraćne kiseline, liječenje je isto kao i za mokraćnu kiselinu nefropatiju. U većini slučajeva dovoljno je kombinirati alopurinol samo uz konzumaciju velikih količina tekućine.

Liječenje pacijenata sa hiperurikemijom. Pregled bolesnika sa hiperurikemijom ima za cilj: 1) otkrivanje njenog uzroka koji može ukazivati ​​na drugu tešku bolest 2) procenu oštećenja tkiva i organa i stepena oštećenja; 3) identifikacija pratećih poremećaja. U praksi se svi ovi zadaci rješavaju istovremeno, jer od odgovora na sva ova pitanja ovisi odluka o značaju hiperurikemije i liječenja.

Najvažniji kod hiperurikemije su rezultati testa urina na mokraćnu kiselinu. Uz indikacije anamneze urolitijaze, prikazana je pregledna slika trbušne šupljine i intravenska pijelografija. Ako se pronađu kamenci u bubregu, testiranje na mokraćnu kiselinu i druge komponente može biti od pomoći. Kod patologije zglobova preporučljivo je pregledati sinovijalnu tekućinu i napraviti rendgenske snimke zglobova. Ako postoji anamneza o izloženosti olovu, možda će biti potrebno utvrditi izlučivanje olova u urinu nakon infuzije kalcijum-EDTA kako bi se dijagnosticirao giht povezan s trovanjem olovom. Ako se sumnja na povećanu proizvodnju mokraćne kiseline, može biti indicirano određivanje aktivnosti hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze i FRPP sintetaze u eritrocitima.

Liječenje pacijenata sa asimptomatskom hiperurikemijom. Pitanje potrebe liječenja pacijenata sa asimptomatskom hiperurikemijom nema jasan odgovor. U pravilu, liječenje nije potrebno osim ako: 1) se pacijent žali; 2) nema porodične anamneze gihta, nefrolitijaze ili zatajenja bubrega; ili 3) izlučivanje mokraćne kiseline nije previsoko (više od 1100 mg/dan) .

Drugi poremećaji metabolizma purina, praćeni hiperurikemijom i gihtom. Nedostatak hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze. Hipoksantingvanin fosforiboziltransferaza katalizira konverziju hipoksantina u inozičnu kiselinu i guanina u gvanozin (reakcija 2 do 309-4). Donator fosforibozila je FRPP. Insuficijencija hipoksandovodi do smanjenja potrošnje FRPP, koji se akumulira u koncentracijama većim od normalnih. Višak FRPP ubrzava biosintezu denovo purina i stoga povećava proizvodnju mokraćne kiseline.

Lesch-Nyhanov sindrom je X-vezana bolest. Karakterističan biohemijski poremećaj kod njega je izražen nedostatak hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze (reakcija 2 do 309-4). Pacijenti imaju hiperurikemiju i prekomjernu hiperprodukciju mokraćne kiseline. Osim toga, razvijaju posebne neurološke poremećaje koje karakteriziraju samopovređivanje, koreoatetoza, spastičnost mišića, te rast i mentalna retardacija. Učestalost ove bolesti procjenjuje se na 1:100.000 novorođenčadi.

Otprilike 0,5-1,0% odraslih pacijenata s gihtom s prekomjernom proizvodnjom mokraćne kiseline otkriva djelomični nedostatak hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze. Obično imaju gihtni artritis u mladoj dobi (15-30 godina), visoku učestalost nefrolitijaze mokraćne kiseline (75%), ponekad se kombiniraju i neki neurološki simptomi, uključujući dizartriju, hiperrefleksiju, poremećenu koordinaciju i/ili mentalnu retardaciju. Bolest se nasljeđuje kao X-vezana osobina, pa se prenosi na muškarce sa ženskih nositeljica.

Enzim čiji nedostatak uzrokuje ovu bolest (hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaza) je od značajnog interesa za genetičare. Sa mogućim izuzetkom porodice gena globina, lokus hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze je najviše proučavan pojedinačni ljudski gen.

Ljudska hipoksantin guanin fosforiboziltransferaza je pročišćena do homogenog stanja i određena je njena aminokiselinska sekvenca. Normalno, njegov relativan molekularne mase je 2470, a podjedinica se sastoji od 217 aminokiselinskih ostataka. Enzim je tetramer koji se sastoji od četiri identične podjedinice. Postoje i četiri varijante oblika hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze (Tabela 309-2). U svakom od njih, zamjena jedne aminokiseline dovodi ili do gubitka katalitičkih svojstava proteina ili do smanjenja konstantne koncentracije enzima zbog smanjenja sinteze ili ubrzanja propadanja mutantnog proteina. .

Klonirana je i dešifrovana DNK sekvenca koja je komplementarna glasničkoj RNK (mRNA) koja kodira giloksantinguanin fosforiboziltransferazu. Kao molekularna sonda, ova sekvenca je korištena za identifikaciju stanja nosivosti kod žena iz ka grupe, koje nije bilo moguće otkriti konvencionalnim metodama. Ljudski gen je prebačen u miša pomoću transplantacije koštane srži inficirane vektorskim retrovirusom. Ekspresija humane hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze definitivno je utvrđena kod miševa tretiranih na ovaj način.Nedavno je dobijena i transgena linija miša u kojoj se ljudski enzim eksprimira u istim tkivima kao i kod ljudi.

Popratne biohemijske anomalije koje uzrokuju izražene neurološke manifestacije Lesch-Nyhanovog sindroma nisu dovoljno dešifrovane. Postmortem pregled mozga pacijenata pokazao je znakove specifičnog defekta u centralnim dopaminergičkim putevima, posebno u bazalnim ganglijama i nucleusaccumbens. Relevantni in vivo podaci dobijeni su korištenjem pozitronske emisione tomografije (PET) urađene kod pacijenata sa nedostatkom hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze. Kod većine pacijenata pregledanih ovom metodom otkriveno je kršenje izmjene 2-fluoro-deoksiglukoze u kaudatnom jezgru. Veza između patologije dopaminergičkog nervnog sistema i poremećenog metabolizma purina ostaje nejasna.

Hiperurikemija zbog djelomične ili potpune insuficijencije hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze uspješno reagira na djelovanje alopurinola, inhibitora ksantin oksidaze. U ovom slučaju mali broj pacijenata formira ksantinske kamence, ali većina njih sa kamenom u bubregu i gihtom se izliječi. Specifični tretmani za neurološki poremećaji ne postoji kod Lesch-Nyhanovog sindroma.

Varijante FRPP sintetaze. Identificirano je nekoliko porodica čiji su članovi imali povećanu aktivnost enzima FRPP sintetaze (reakcija 3 do 309-4). Sva tri poznata tipa mutantnog enzima imaju povećanu aktivnost, što dovodi do povećanja intracelularne koncentracije FRPP, ubrzanja biosinteze purina i povećanja izlučivanja mokraćne kiseline. Ova bolest se također nasljeđuje kao X-vezana osobina. Kao i kod djelomičnog nedostatka hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze, giht se obično razvija u ovoj patologiji u drugoj ili trećoj 10 godini života i često se formiraju kamenci mokraćne kiseline. Nekoliko djece povećana aktivnost FRPP-sintetaza je kombinovana sa nervnom gluvoćom.

Drugi poremećaji metabolizma purina. Nedostatak adenin fosforiboziltransferaze. Adenin fosforibozil transferaza katalizira konverziju adenina u AMP (reakcija 4 na 309-4). Prva osoba kod koje je otkriven nedostatak ovog enzima bila je heterozigotna za ovaj defekt i nije imala kliničke simptome. Zatim je ustanovljeno da je heterozigotnost za ovu osobinu prilično raširena, vjerovatno sa frekvencijom od 1:100. Trenutno je identifikovano 11 homozigota za ovaj enzimski nedostatak, kod kojih se kamenac u bubregu sastojao od 2,8-dioksiadenina. Zbog hemijske sličnosti, 2,8-dioksiadenin se lako može zamijeniti s mokraćnom kiselinom, pa je ovim pacijentima u početku pogrešno dijagnosticirana nefrolitijaza mokraćne kiseline.

Tabela 309-2 Strukturni i funkcionalni poremećaji u mutantnim oblicima humane hipoksantingguanin fosforiboziltransferaze

Bilješka. FRPP znači 5-fosforibozil-1-pirofosfat, Arg-arginin, Gly-glicin, Ser-serin. Leu - leucin, Asn - asparagin. Asp-asparaginska kiselina,®-zamijenjena (prema Wilsonu tal.).

Nedostatak adenozin deaminaze i nedostatak purin nukleozid fosforilaze u poglavlju 256.

Nedostatak ksantin oksidaze. Ksantin oksidaza katalizira oksidaciju hipoksantina u ksantin, ksantina u mokraćnu kiselinu i adenina u 2,8-dioksiadenin (reakcija 8 na 309-4). Ksantinurija, prvi urođeni poremećaj metabolizma purina, dešifrovan na enzimskom nivou, nastaje usled nedostatka ksantin oksidaze. Kao rezultat toga, pacijenti sa ksantinurijom pokazuju hipourikemiju i hipourikaciduriju, kao i povećano izlučivanje oksipurina, hipoksantina i ksantina u urinu. Polovina pacijenata se ne žali, a kod 1/3 in urinarnog trakta formiraju se ksantinski kamenci. Kod nekoliko pacijenata se razvila miopatija, a kod tri poliartritis, koji bi mogao biti manifestacija sinovitisa uzrokovanog ktalijumom. U razvoju svakog od simptoma, taloženje ksantina je od velike važnosti.

Kod četiri pacijenta, urođeni nedostatak ksantin oksidaze kombinovan je sa kongenitalnim nedostatkom sulfat oksidaze. U kliničkoj slici novorođenčadi dominirala je teška neurološka patologija, što je karakteristično za izolirani nedostatak sulfat oksidaze. Uprkos činjenici da je nedostatak molibdatnog kofaktora neophodnog za funkcionisanje oba enzima postavljen kao glavni nedostatak, tretman amonijum molibdatom je bio neefikasan. Pacijent koji je u potpunosti bio na parenteralnoj prehrani razvio je bolest koja simulira kombinirani nedostatak ksantin oksidaze i sulfat oksidaze. Nakon tretmana amonijum molibdatom, funkcija enzima je potpuno normalizovana, što je dovelo do kliničkog oporavka.

Nedostatak mioadenilat deaminaze. Mioadenilat deaminaza, izoenzim adenilat deaminaze, nalazi se samo u skeletnim mišićima. Enzim katalizuje konverziju adenilata (AMP) u inozičnu kiselinu (IMF). Ova reakcija je sastavni dio purinonukleotidnog ciklusa i, po svemu sudeći, važan je za održavanje procesa proizvodnje i korištenja energije u skeletnim mišićima.

Nedostatak ovog enzima se utvrđuje samo u skeletnim mišićima. Većina pacijenata razvije mijalgiju tokom vježbanja. mišićni grčevi i osjećaj umora. Otprilike 1/3 pacijenata žali se na slabost mišića čak i u odsustvu vježbanja. Neki pacijenti se ne žale.

Bolest se obično manifestira u djetinjstvu i adolescenciji. Klinički simptomi kod njega su isti kao i kod metaboličke miopatije. Nivo kreatinin kinaze je povišen u manje od polovine slučajeva. Elektromiografske studije i konvencionalna histologija uzoraka mišićne biopsije otkrivaju nespecifične promjene. Vjerovatno se nedostatak adenilat deaminaze može dijagnosticirati na osnovu rezultata ishemijskog testa performansi podlaktice. Kod pacijenata s nedostatkom ovog enzima, proizvodnja amonijaka je smanjena jer je blokirana deaminacija AMP. Dijagnozu treba potvrditi direktnim određivanjem aktivnosti AMP deaminaze u biopsiji skeletnih mišića, kao smanjena proizvodnja amonijaka tokom rada karakteristična je i za druge miopatije. Bolest napreduje sporo i u većini slučajeva dovodi do određenog smanjenja performansi. Ne postoji efikasna specifična terapija.

Nedostatak adenilsukcinaze. Pacijenti s nedostatkom adenilsukcinaze su mentalno retardirani i često pate od autizma. Osim toga, pate od konvulzivnih napadaja, njihov psihomotorni razvoj je odgođen, a primjećuju se i brojni poremećaji kretanja. Izlučivanje sukcinilaminoimidazol karboksamidribozida i sukciniladenozina u urinu je povećano. Dijagnoza se postavlja otkrivanjem djelomičnog ili potpunog odsustva enzimske aktivnosti u jetri, bubrezima ili skeletnim mišićima. U limfocitima i fibroblastima utvrđuje se njegova parcijalna insuficijencija. Prognoza je nepoznata i specifičan tretman nije razvijeno.