Od čega imenuje depakine chrono. Depakine chrono: šta je propisano, doziranje, analozi. Primjena u djetinjstvu

INN: Valproična kiselina

Proizvođač: Sanofi Winthrop Industry

Anatomsko-terapijsko-hemijska klasifikacija: Valproična kiselina

Registarski broj u Republici Kazahstan: br. RK-LS-5 br. 021135

Period registracije: 12.01.2015 - 12.01.2020

ALO (uključeno na listu besplatnih ambulantnih lijekova)

ED (Uključeno u Listu lijekova u okviru garantovanog obima medicinske njege, podložno kupovini od jednog distributera)

Uputstvo

Trgovačko ime

Depakine Chrono

Međunarodni nevlasnički naziv

Valproična kiselina

Oblik doziranja

Filmom obložene tablete, produženo oslobađanje, podijeljene na 300 mg

Compound

Jedna tableta sadrži

aktivne supstance: natrijum valproat 199,8 mg,

valproična kiselina 87,0 mg,

(što odgovara 300 mg natrijum valproata)

Pomoćne tvari: hipromeloza 4000, etilceluloza, natrijum saharin, koloidni silicijum dioksid,

sastav školjke: hipromeloza, makrogol 6000, talk, titanijum dioksid (E171), poliakrilatna disperzija 30%.

Opis

Tablete duguljaste, poluloptastih rubova, gotovo bijele, sa bikonveksnom površinom, s razdjelom na obje strane, obložene filmom.

Farmakoterapijska grupa

Antiepileptički lijekovi. Derivati ​​masnih kiselina. Valproična kiselina.

ATX kod N03AG01

Farmakološka svojstva

Farmakokinetika

Usisavanje

Bioraspoloživost lijeka Depakin Chrono u plazmi kada se uzima oralno je blizu 100%.

Depakin Chrono cirkuliše u plazmi u obliku valproične kiseline. Apsorpcija Depakine® Chrono tableta s vremenskim otpuštanjem u digestivnom traktu počinje odmah, redovna je i produžena. To rezultira odsustvom pikova valproinske kiseline u plazmi i doprinosi održavanju terapijskih koncentracija valproinske kiseline dugo vremena.

Distribucija

Valproična kiselina se uglavnom distribuira u krv i u ekstracelularnu tečnost.

Vezivanje za proteine ​​ograničeno je uglavnom na albumine, ovisno je o dozi i zasićeno je. Uz ukupnu koncentraciju valproične kiseline u plazmi od 40-100 mg / l, nevezana frakcija je u pravilu 6-15%.

Koncentracija valproične kiseline u cerebrospinalnoj tekućini slična je koncentraciji nevezane frakcije u krvnoj plazmi (oko 10%).

Valproična kiselina se podvrgava dijalizi, ali je sadržaj dijalizirane frakcije značajno smanjen zbog vezivanja za albumin (oko 10%).

Natrijum valproat prolazi kroz placentu. Valproična kiselina je pronađena u mlijeku (1-10% ukupne koncentracije u serumu) tokom dojenja kod žena liječenih Depakine® Chrono.

Na početku dugotrajne terapije uzimanjem (oralni oblik) lijeka Depakine® Chrono, postizanje ravnotežne koncentracije valproinske kiseline u serumu traje otprilike 3-4 dana, au nekim slučajevima i duže.

Terapijskom koncentracijom u plazmi obično se smatra koncentracija od 40-100 mg/l valproične kiseline (278-694 mmol/l). Ako ukupna koncentracija valproične kiseline u krvnoj plazmi ostane iznad 150 mg/l (1040 mmol/l), dnevnu dozu treba smanjiti.

Metabolizam

Depakine Chrono se uglavnom metabolizira u jetri. Glavni metabolički putevi uključuju glukuronidaciju i beta-oksidaciju. Za razliku od većine drugih antiepileptika, natrijum valproat ne ubrzava sopstvenu razgradnju, kao ni razgradnju drugih supstanci kao što su estrogen i progesteron. Ovo svojstvo se ogleda u odsustvu induktivnog efekta na enzime, uključujući enzime sistema citokroma P450.

uzgoj

Uz dugotrajnu primjenu lijeka, prosječno poluvrijeme valproinske kiseline kod odraslih je 10,6 sati (iako može varirati od 5 do 20 sati), što zahtijeva uzimanje lijeka dva puta dnevno. Poluvrijeme eliminacije kod donošene novorođenčadi je 20-30 sati i postepeno se približava vrijednostima kod odraslih, ovisno o razvoju djeteta.

Izlučivanje valproične kiseline odvija se uglavnom putem bubrega, dok se mali dio izlučuje nepromijenjen, a većina se izlučuje u obliku metabolita.

Kinetika u odabranim grupama pacijenata

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom: vezivanje albumina je smanjeno. Treba imati na umu povećanje serumske koncentracije nevezane frakcije valproične kiseline, te u skladu s tim smanjiti dozu lijeka.

Stariji pacijenti: promjene farmakokinetičkih vrijednosti su zabilježene, međutim, nisu bile posebno značajne; stoga dozu treba odrediti prema kliničkom odgovoru (postizanje kontrole napadaja).

Farmakodinamika

Pretkliničke farmakološke studije su pokazale da Depakine® pokazuje antikonvulzivna svojstva u različitim eksperimentalnim modelima epilepsije (generalizovani i fokalni napadi).

Slično, u kliničkim studijama, Depakine® je pokazao antiepileptičku aktivnost u različitim oblicima epilepsije. Čini se da mehanizam djelovanja uključuje povećanu GABAergičku aktivnost, sprječavajući ili ograničavajući širenje pražnjenja.

U nekoliko studija in vitro Pokazalo se da natrijum valproat stimuliše replikaciju HIV-1, ali ovaj efekat je mali i nije se mogao ponoviti u većini studija. Klinički značaj ovih zapažanja za pacijente inficirane HIV-1 nije poznat. Prilikom propisivanja natrijum valproata pacijentima inficiranim HIV-1, ove podatke treba uzeti u obzir pri tumačenju rezultata praćenja virusnog opterećenja.

Indikacije za upotrebu

Kao monoterapija:

Primarna generalizirana epilepsija: mali napad/odsutnost, masivni bilateralni mioklonus, grand mal napad sa ili bez mioklonusa, fotosenzitivni oblici.

Kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima:

Sekundarna generalizirana epilepsija, posebno West sindrom (infantilni grčevi) i Lennox-Gastaut sindrom

Parcijalna epilepsija sa elementarnim ili složenim simptomima (psihosenzorni oblici, psihomotorni oblici)

Mješoviti oblici (generalizirana i parcijalna epilepsija)

Liječenje maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem

Prevencija relapsa epizoda poremećaja raspoloženja kod odraslih pacijenata s bipolarnim poremećajem koji su iskusili terapijski odgovor na manične epizode kada su liječeni valproatom.

Doziranje i primjena

Epilepsija

Uobičajena doza

Dnevnu dozu treba propisati ovisno o dobi i težini pacijenta. Međutim, treba imati na umu da individualna osjetljivost na valproat uvelike varira.

Optimalna doza treba biti određena ovisno o dobivenom kliničkom odgovoru; u slučajevima kada nije postignuta zadovoljavajuća kontrola napadaja ili kada se sumnja na razvoj nuspojava od uzimanja lijeka, pored kliničkih opažanja, može biti potrebno odrediti koncentraciju aktivne tvari lijeka u krvnoj plazmi.

ATkao monoterapija prve linije, kada se uzima oralno

Formula produženog djelovanja (Chrono) omogućuje vam uzimanje lijeka u obliku jedne dnevne doze. Preporučljivo je uzimati lijek na početku obroka. Standardna dnevna doza je: 25 mg/kg za novorođenčad i djecu; 20-25 mg/kg za adolescente; 20 mg/kg za odrasle i 15-20 mg/kg za starije osobe.

Ako je moguće, Depakine® Chrono treba davati postepeno, počevši od dnevne doze od 10-15 mg/kg, i postepeno povećavati dozu svaka 2-3 dana, dostižući optimalnu dozu u roku od otprilike nedelju dana. U slučaju uzimanja lijeka kao monoterapije kada se postigne određena doza, tj. Može se pratiti 15 mg/kg/dan za starije osobe, 20 mg/kg/dan za odrasle i adolescente, 25 mg/kg/dan za djecu i dojenčad. Ako se u ovoj fazi primijeti zadovoljavajuća klinička učinkovitost, lijek treba nastaviti u ovoj dozi.

Potreba za prekoračenjem dnevne doze od 25 mg/kg za starije osobe, 30 mg/kg za odrasle i adolescente, ili 35 mg/kg za djecu i dojenčad javlja se samo u rijetkim slučajevima, posebno uz monoterapiju lijekom.

Međutim, ako uzimanje lijeka u takvim dozama ne postigne kontrolu napadaja, možete nastaviti povećavati dozu; ako doza prelazi 50 mg/kg, preporučuje se dnevnu dozu podijeliti u 3 doze, kao i pojačati kliničku i biohemijsku kontrolu (pogledajte "Posebna uputstva").

Kombinacija lijeka Depakinesa drugim antiepileptičkim lekovima

Natrijum valproat treba uzimati na isti način kao i monoterapija prve linije. Prosječna dnevna doza je obično slična dozi koja se koristi u monoterapiji. Međutim, u nekim slučajevima ova doza se može povećati za 5-10 mg/kg.

Također treba imati na umu djelovanje lijeka Depakine® na druge antiepileptičke lijekove. (pogledajte "Interakcije s lijekovima").

Zamjena antiepileptičkog lijeka Depakinom

Ako imenovanje Depakina uključuje postupnu i potpunu zamjenu prethodnog lijeka, treba ga primijeniti na isti način kao i monoterapiju prve linije. Doziranje nekih prethodnih lijekova, posebno barbiturata, treba odmah smanjiti, nakon čega slijedi postupno postupno ukidanje lijeka. Otkazivanje lijeka treba biti 2-8 sedmica.

Manične epizode kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem

Željeni klinički učinak obično se postiže pri koncentraciji valproata u plazmi u rasponu između 45 i 125 μg/ml.

Preporučena doza održavanja za liječenje bipolarnog poremećaja je 1000-2000 mg/dan. U rijetkim slučajevima, doza se može povećati na najviše 3000 mg/dan. Prilagodba doze treba biti zasnovana na individualnom kliničkom odgovoru.

Prevencija relapsa maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem

Doza koja se koristi za prevenciju relapsa odgovara minimalnoj efektivnoj dozi koja osigurava adekvatnu kontrolu simptoma akutnog maničnog sindroma kod ovog pacijenta. Nemojte prekoračiti maksimalnu dnevnu dozu od 3000 mg.

Posebna uputstva za doziranje

Depakine® Chrono u obliku tableta sa zarezom treba uzimati sa pola čaše čiste vode, mlijeka ili drugog bezalkoholnog pića.

Nuspojave

Kongenitalni, porodični i genetski poremećaji ( vidi "Trudnoća")

Inhibicija hematopoeze koštane srži, uključujući pravu aplaziju eritrocita

Agranulocitoza. U literaturi su prijavljeni poremećaji koagulacije koji su u skladu s von Willebrandovom bolešću tipa I. Ako je pacijent zakazan za operaciju ili u slučaju spontanog krvarenja ili hematoma, potrebno je izvršiti analizu krvi (KBC, uključujući trombocite, vrijeme krvarenja i testove koagulacije, uključujući određivanje faktora VIII).

Quinckeov edem, osip od lijekova s ​​eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom), alergijske reakcije

Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (SNASAG)

Konfuzija

Probavne smetnje (mučnina, bol u gornjem dijelu abdomena, dijareja) mogu se javiti kod nekih pacijenata na početku liječenja, ali obično nestaju nakon nekoliko dana bez prekida liječenja. Učestalost pojave ovakvih poremećaja može se značajno smanjiti ako se Depakine® primjenjuje vrlo postepeno, uz unos obloženih tableta (Chrono), i uzima se na početku obroka. U tim slučajevima može se propisati simptomatsko liječenje.

Bilo je nekoliko slučajeva hiperaktivnosti ili razdražljivosti koji su se javili na početku liječenja, posebno kod djece. U nekim slučajevima (≥0,1%-<1%) наблюдался мелкоамплитудный постуральный тремор, преимущественно на руках; такое явление могло быть временным. Может потребоваться снижение дозы.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva stupora i letargije, koji ponekad dovode do prolazne kome/encefalopatije, bilo samostalno ili povezano sa povećanom incidencom napadaja tokom terapije. Događaji su smanjeni prekidom terapije ili smanjenjem doze. Ovi su se slučajevi uglavnom javljali tijekom uzimanja kombinirane terapije (posebno kombinacije s fenobarbitalom ili topiramatom) ili nakon oštrog povećanja doze valproata.

Prolazna i/ili alopecija povezana sa dozom

Uočene su amenoreja i dismenoreja

Fenomeni hipotermije

Često

trombocitopenija (≥ 1-<10%). Прием препарата Депакин Хроно может привести к падению числа тромбоцитов от 10000 до 30 000/мм³, часто это падение зависит от дозы и является временным. Оценка числа тромбоцитов рекомендуется перед началом приема препарата, а затем через 3-6 месяцев лечения, а также перед любой хирургической операцией, особенно если принимаемая доза препарата превышает 30 мг/кг/сут.

Povećan apetit i debljanje (u 10,5% slučajeva), posebno kod adolescenata i mladih žena. Budući da povećanje tjelesne težine može pogoršati kliničke simptome PCOS-a, težinu treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.4). "Mjere predostrožnosti").

Prolazna i/ili pospanost zavisna od doze (≥ 1% -<10%)

Ponekad

Vaskulitis

Ataksija

Rijetko

Anemija, hematološki neželjeni efekti leukopenije i pancitopenije

Gluvoća, reverzibilna i nepovratna

Vrlo rijetko

Hiponatremija

Izolovana hiperamonemija, bez značajnog oštećenja jetre, kako se procjenjuje korištenjem konvencionalnih testova. U nedostatku kliničkih manifestacija, nema obaveznog prekida liječenja. Međutim, ako je hiperamonemija praćena neurološkim simptomima, potrebna su daljnja ispitivanja ( pogledajte Mere opreza).

Neurološki efekti, kao što je zamućenje svijesti, u pravilu su lako reverzibilni, uočeni su kod pacijenata koji su uzimali natrijev valproat u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima, posebno s fenobarbitalom, a kod kojih uvođenje lijeka u terapijski režim nije uspjelo. nastaju postepeno

Reverzibilna demencija povezana s reverzibilnom cerebralnom atrofijom (<0,01%)

pankreatitis (<0,01%), иногда с летальным исходом (pogledajte Mere opreza). Svi pacijenti koji osete akutni bol u abdomenu dok uzimaju natrijum valproat/valproičnu kiselinu zahtevaju hitan lekarski pregled (utvrđivanje aktivnosti enzima pankreasa, druge odgovarajuće pretrage).

Teška oštećenja jetre<0,01%), иногда со смертельным исходом.

Dojenčad i mala djeca mlađa od 3 godine s teškom epilepsijom, posebno epilepsijom povezanom s oštećenjem mozga, mentalnom retardacijom i/ili metaboličkom ili degenerativnom bolešću genetskog porijekla, posebno su pod visokim rizikom. Incidencija disfunkcije jetre značajno se smanjuje nakon 3 godine života i postepeno se smanjuje s godinama.

U većini prijavljenih slučajeva oštećenje jetre je nastalo tokom prvih 6 mjeseci terapije, najčešće između druge i dvanaeste sedmice, a obično nakon uzimanja nekoliko antiepileptičkih lijekova.

Znakovi upozorenja i detekcija

Rana dijagnoza se uglavnom zasniva na kliničkim znacima.

Konkretno, dvije vrste kliničkih manifestacija koje mogu prethoditi razvoju žutice zaslužuju posebnu pažnju, posebno kod pacijenata sa rizikom (vidjeti "Uslovi razvoja"):

Opći, nespecifični znakovi, obično s iznenadnim početkom, kao što su slabost, anoreksija, depresija i pospanost, ponekad praćeni ponovljenim povraćanjem i bolom u trbuhu

Gubitak kontrole nad epileptičkim napadima

Pacijente (ili članove njihove porodice, ako su u pitanju djeca) treba upozoriti da se, ako se pojave simptomi, odmah obrate ljekaru. Pored kliničkog pregleda u takvim slučajevima, potrebno je odmah uraditi test funkcije jetre.

Najvažniji standardni testovi uključuju proučavanje sinteze proteina, posebno određivanje protrombinskog indeksa. Ako se pokaže da je protrombinski indeks abnormalno nizak, posebno ako je to praćeno drugim abnormalnim laboratorijskim vrijednostima (značajno smanjenje koncentracije fibrinogena i faktora koagulacije krvi, povećanje koncentracije bilirubina, povećanje nivo transaminaza - vidi. "Mjere predostrožnosti"), uzimanje lijeka Depakin Chrono treba prekinuti.

Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem.

Neteški periferni edem

Urinarna inkontinencija

izolovani slučajevi

reverzibilni parkinsonizam

Reverzibilni Fanconijev sindrom, ali je patofiziološki mehanizam ovog fenomena još uvijek nejasan.

Smanjenje razine fibrinogena u krvi i povećanje protrombinskog indeksa, posebno pri uzimanju visokih doza lijeka, međutim, u pravilu, bez ikakvih kliničkih posljedica. Natrijum valproat inhibira drugu fazu agregacije trombocita.

Kontraindikacije

Akutni i hronični hepatitis

Imati porodičnu anamnezu teškog hepatitisa, posebno hepatitisa izazvanog lijekovima

Poznata preosjetljivost na natrijum valproat

Hepatična porfirija

Kombinovani prijem sa meflokinom i gospinom travom

Uzrast djece do 6 godina

Drug Interactions

Učinci valproata na druge lijekove

Valproična kiselina je inhibitor izoenzima citokroma P450 CYP2C9 i CYP3A. Zaključak o očekivanim metaboličkim efektima može se donijeti na osnovu odgovarajuće sheme. Posebno su važne sljedeće interakcije:

- Antipsihotici, inhibitori monoaminooksidaze (MAOI), antidepresivi i benzodiazepini

Depakine Chrono može pojačati učinak drugih neuropsihotropnih lijekova kao što su neuroleptici, inhibitori monoamin oksidaze, antidepresivi i benzodiazepini; Na osnovu toga potrebno je provesti kliničko praćenje i eventualnu korekciju terapije.

-Fenobarbital

Depakin Chrono povećava koncentraciju fenobarbitala u plazmi zbog njegovog inhibitornog dejstva na metabolizam u jetri, što dovodi do pospanosti, posebno kod dece. Stoga pacijente treba klinički pratiti tijekom prvih 15 dana uzimanja kombinirane terapije uz trenutno smanjenje doze fenobarbitala u slučaju pospanosti, a po potrebi se preporučuje i određivanje koncentracije fenobarbitala u plazmi.

- Primidon

Depakine® Chrono povećava koncentraciju primidona u plazmi i pojačava njegove nuspojave (kao što je pospanost). Ova interakcija prestaje dugotrajnim liječenjem. Preporučuje se kliničko praćenje, posebno na početku kombinovane terapije, i, ako je potrebno, prilagođavanje doze primidona.

-Fenitoin

Depakin Chrono smanjuje ukupnu koncentraciju fenitoina u plazmi. Konkretno, dovodi do povećanja slobodne frakcije fenitoina, sa mogućim znacima predoziranja (valproinska kiselina istiskuje fenitoin sa mjesta vezivanja za proteine ​​plazme i smanjuje njegov katabolizam u jetri). Stoga se preporučuje kliničko praćenje. Prilikom određivanja koncentracije fenitoina u plazmi potrebno je izmjeriti koncentraciju nevezanog oblika.

- Karbamazepin

Kod pacijenata koji su uzimali natrijev valproat/valproičnu kiselinu s karbamazepinom, uočena je klinička toksičnost, koja je povezana s mogućim povećanjem toksičnosti karbamazepina pod utjecajem natrijevog valproata/valproične kiseline. Stoga se preporučuje kliničko praćenje, posebno na početku kombinovane terapije, kao i prilagođavanje doze, ako je potrebno.

- Lamotrigin

Rizik od osipa može biti povećan kada se lamotrigin daje istovremeno s valproičnom kiselinom ako se lamotrigin dodaje valproičnoj kiselini.

Natrijev valproat može smanjiti metabolizam lamotrigina i povećati njegov srednji poluvijek. Ako je potrebno, dozu lamotrigina treba smanjiti.

- Zidovudine

Natrijum valproat/valproična kiselina može izazvati značajno povećanje koncentracije zidovudina u plazmi, uz povećan rizik od toksičnosti zidovudina.

Učinak drugih lijekova na valproičnu kiselinu

Antiepileptički lijekovi s djelovanjem enzima (posebno fenitoin, fenobarbital i karbamazepin) smanjuju koncentraciju valproične kiseline u serumu. U slučaju kombinirane terapije, doze lijekova treba prilagoditi prema kliničkom odgovoru i koncentraciji valproinske kiseline u krvi.

Kada se felbamat kombinira s natrij valproatom, može se primijetiti povećanje koncentracije valproične kiseline u serumu. Neophodno je praćenje koncentracije u plazmi.

Meflokin pojačava metabolizam valproične kiseline; osim toga, ima konvulzivno djelovanje, što dovodi do rizika od epileptičkih napada kada se uzimaju dva lijeka u isto vrijeme.

Istovremena primjena lijeka Depakine® Chrono s lijekovima koji imaju visoku sposobnost vezivanja za proteine ​​(na primjer, acetilsalicilna kiselina) može dovesti do povećanja koncentracije nevezanog oblika valproične kiseline u plazmi.

Istovremena primjena cimetidina ili eritromicina vjerovatno će dovesti do povećanja koncentracije valproične kiseline (zbog smanjenja metabolizma valproične kiseline u jetri).

Smanjenje koncentracije valproične kiseline u krvi, u kombinaciji s konvulzijama, ponekad je uočeno kod pacijenata koji su uzimali valproat istovremeno s antibioticima karbapenemske skupine (panipenem / meropenem / imipenem itd.). Ako su ovi antibiotici potrebni, koncentracije valproične kiseline u plazmi treba pažljivije pratiti.

Rifampicin može smanjiti razinu valproata u krvi, što rezultira bez terapijskog učinka. Uz istovremenu primjenu valproata i rifampicina, može biti potrebno prilagođavanje doze valproata.

Druge interakcije

S obzirom da valproična kiselina normalno nema enzimski učinak, ne smanjuje ukupne koncentracije estrogena i progesterona u plazmi kod žena koje koriste hormonsku kontracepciju. Iz istog razloga, valproat ne smanjuje ukupne plazmatske koncentracije antagonista vitamina K.

Međutim, Depakine® Chrono može povećati nivo slobodne frakcije varfarina zbog kompetitivnog vezivanja za albumin. Iz tog razloga, potrebno je pažljivo praćenje protrombinskog indeksa kod pacijenata koji primaju antagoniste vitamina K.

Istovremena primjena valproata i topiramata povezana je s encefalopatijom i/ili hiperamonemijom. Bolesnike koji primaju ova dva lijeka treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hiperamonemijske encefalopatije.

specialne instrukcije

Iako natrijum valproat rijetko uzrokuje simptome imunološkog sistema, omjer koristi i rizika mora se pažljivo odmjeriti prije propisivanja lijeka pacijentima sa sistemskim eritematoznim lupusom.

Prije početka liječenja potrebno je izvršiti ispitivanje funkcije jetre ( pogledajte "Neželjeni efekti"), nakon čega treba provoditi periodično praćenje tokom 6 mjeseci, posebno za pacijente u riziku (vidjeti. "Nuspojave"). Treba naglasiti da često dolazi do izolovanog i prolaznog povećanja aktivnosti transaminaza, bez kliničkih manifestacija, posebno na početku liječenja. U ovom slučaju potrebno je provesti potpuniji set laboratorijskih testova (posebno određivanje protrombinskog indeksa). Možda će biti potrebno promijeniti dozu, a ovisno o promjeni vrijednosti, bit će potrebno ponovno pratiti funkciju jetre.

Zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi teškog pankreatitisa, ponekad sa smrtnim ishodom. Rizik je posebno visok za malu djecu i smanjuje se s godinama. Faktori rizika uključuju teške napade, neurološke deficite i antikonvulzivnu terapiju s više lijekova. Rizik od smrti se povećava ako, istovremeno s razvojem pankreatitisa, pacijent ima smanjenje funkcije jetre.

Pacijente koji imaju akutni bol u trbuhu treba što prije posjetiti ljekar. U prisustvu pankreatitisa, natrijum valproat treba prekinuti.

Za djecu mlađu od 3 godine, Depakin® treba propisivati ​​samo kao monoterapija, a terapiju ne treba započeti dok se klinička korist od uzimanja lijeka ne uporedi s rizikom od razvoja bolesti jetre ili pankreatitisa kod pacijenata ove starosne grupe.

Kao mjeru predostrožnosti zbog rizika od hepatotoksičnosti, pacijenti ne bi trebali uzimati derivate salicilne kiseline istovremeno s Depakine®.

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, serumske koncentracije nevezane valproične kiseline mogu se povećati; u tom slučaju dozu treba smanjiti.

Prije nego što se pacijent podvrgne operaciji ili ako dođe do spontanog krvarenja ili hematoma, potrebno je napraviti test krvi (kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita, vrijeme krvarenja i vrijeme zgrušavanja) prije početka liječenja ( pogledajte "Neželjeni efekti").

Ako postoji sumnja na nedostatak enzima uključenih u ciklus uree, prije početka liječenja potrebno je analizirati metaboličke funkcije zbog rizika od hiperamonijemije pod djelovanjem valproata.

Pacijenta treba obavijestiti o riziku od povećanja tjelesne težine na početku liječenja i poduzeti odgovarajuće mjere za smanjenje ovog rizika (vidjeti „Neželjeni efekti“).

Žene u fertilnoj dobi

Odluku o primjeni lijeka Depakine® Chrono kod žena u reproduktivnoj dobi treba donijeti tek nakon vrlo pažljive analize, ako je korist od uzimanja ovog lijeka veća od rizika od urođenih anomalija u fetusu. Takvu odluku treba donijeti prije prvog imenovanja lijeka Depakine® Chrono, kao i ako žena koja već uzima lijek planira trudnoću.

Suicidalne misli i ponašanje

Suicidalne misli i ponašanje su prijavljeni kod pacijenata koji su primali antiepileptike za nekoliko indikacija. Meta-analiza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala blagi porast rizika od suicidalnih misli i ponašanja. Mehanizam ovog efekta nije poznat.

Stoga je neophodno pratiti pacijente na prisutnost suicidalnih misli i ponašanja, te propisati odgovarajući tretman. Pacijente (i njihove skrbnike) treba obavijestiti da im se savjetuje da odmah potraže medicinsku pomoć ako se pojave suicidalne misli ili ponašanje.

Trudnoća

Tokom trudnoće, toničko-klonički napadi i epileptični status majke sa hipoksijom nose izuzetno visok rizik od smrti za majku i nerođeno dijete.

Rizik povezan s primjenom valproata

Teratogeno dejstvo leka je dokazano u pretkliničkim studijama.

Kod ljudi: Dostupni dokazi ukazuju na veću incidencu manjih ili većih malformacija, posebno defekata neuralne cijevi, kraniofacijalnih defekata, malformacija udova, kardiovaskularnih malformacija i višestrukih anomalija koje uključuju različite tjelesne sisteme kod djece, rođene od majki s epilepsijom koje su uzimale valproat, u poređenju sa učestalost razvojnih defekata koji se javljaju nakon što je majka uzimala neke druge antiepileptike.

Ovi podaci sugeriraju da primjena politerapije s antiepileptičkim lijekovima, uključujući valproat, uzrokuje veći rizik od teratogenosti od primjene monoterapije samo valproatom.

Postoje neki dokazi o povezanosti između intrauterinog izlaganja valproatu i rizika od kašnjenja u razvoju, posebno u pogledu verbalnih sposobnosti. Kašnjenje u razvoju često je povezano s malformacijama i/ili znacima dismorfizma. Međutim, uspostavljanje uzročno-posledične veze je teško zbog prisustva mogućih zbunjujućih faktora, kao što su niska inteligencija majke ili oca, genetski, društveni i okolišni faktori i loša kontrola napadaja kod majke tokom trudnoće.

Poremećaji iz spektra autizma također su prijavljeni kod djece izložene valproatu in utero.

S obzirom na gore navedene podatke

Žene u reproduktivnom dobu treba da budu informisane o rizicima i prednostima upotrebe valproata tokom trudnoće.

Prije prvog propisivanja lijeka Depakin® Chrono, kao i ako žena koja već uzima Depakin® Chrono planira trudnoću, potrebna je konsultacija sa specijalistom. Međutim, liječnici se snažno ohrabruju da razgovaraju o reproduktivnim pitanjima sa svojim pacijentima.

Ako žena planira trudnoću, potrebna je ponovna procjena potrebe za terapijom Depakin® Chrono, bez obzira na indikacije za primjenu. Prilikom uzimanja lijeka za liječenje bipolarnih poremećaja, potrebno je razmotriti mogućnost prekida profilaktičke primjene lijeka Depakine® Chrono. Ako se nakon detaljne procjene rizika i koristi od propisivanja lijeka za bilo koju od indikacija za primjenu, Depakin® Chrono nastavi uzimati tijekom trudnoće, preporučuje se uzimanje Depakin® Chrono u minimalnoj efektivnoj dozi u nekoliko doza tokom trudnoće. dan. Upotreba formule za produženo oslobađanje može biti poželjnija u odnosu na bilo koji drugi oblik liječenja.

Osim toga, preporučuje se da se odgovarajuće doze folne kiseline (npr. 5 mg dnevno) započnu prije trudnoće, ako je potrebno, kako bi se smanjio rizik od razvoja defekata neuralne cijevi.

Preporučuje se specijalizirano prenatalno praćenje kako bi se otkrila moguća pojava defekata neuralne cijevi ili drugih malformacija.

Rizik kod novorođenčadi

Izuzetni slučajevi hemoragičnog sindroma prijavljeni su kod novorođenčadi čije su majke uzimale natrijum valproat/valproičnu kiselinu tokom trudnoće. Ovi slučajevi hemoragičnog sindroma povezani su sa hipofibrinogenemijom. Bilo je i slučajeva afibrinogenemije, ponekad sa smrtnim ishodom. Međutim, ovaj sindrom se mora razlikovati od smanjenja nivoa faktora zavisnih o vitaminu K koje nastaje pod uticajem fenobarbitala i induktora enzima.

Stoga novorođenčad treba provesti istraživanje broja trombocita, nivoa fibrinogena u krvnoj plazmi, kao i testove na faktore koagulacije i zgrušavanja.

Laktacija

Izlučivanje natrijum valproata u majčino mlijeko je oko 1-10% koncentracije u serumu. Lijek može pokazati farmakološke efekte kod novorođenčadi. Dojenje treba prekinuti.

Značajke utjecaja lijeka na sposobnost upravljanja vozilom ili potencijalno opasnim mehanizmima Depakine® Chrono utiče na sposobnost upravljanja automobilom i rukovanja mašinama zbog mogućih neželjenih efekata.

Pacijente također treba upozoriti na rizik od pospanosti, posebno ako uzimaju višestruke antikonvulzive ili istovremeno uzimaju benzodiazepine (vidjeti Interakcije s lijekovima).

Predoziranje

Simptomi: Znakovi akutnog masivnog predoziranja obično uključuju blagu do duboku komu, hipotenziju mišića, hiporefleksiju, miozu, respiratornu insuficijenciju i metaboličku acidozu.

Masivno predoziranje može dovesti do smrti, međutim, obično je prognoza za predoziranje povoljna.

Međutim, simptomi mogu varirati, a konvulzije su prijavljene u prisustvu vrlo visokih koncentracija valproata u plazmi.

Opisani su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezane s cerebralnim edemom.

tretman: Stacionarna njega u slučaju predoziranja treba uključivati ​​ispiranje želuca, koje je djelotvorno 10-12 sati nakon uzimanja lijeka, kao i praćenje stanja kardiovaskularnog i respiratornog sistema.

Nalokson se uspješno koristi u izolovanim slučajevima. U slučaju masivnog predoziranja, uspješno se koriste hemodijaliza i hemoperfuzija.

Obrazac za oslobađanje i pakovanje

50 tableta u polipropilenskoj posudi sa polietilenskim čepom sa sredstvom za sušenje. 2 kontejnera, zajedno sa uputstvom za medicinsku upotrebu na državnom i ruskom jeziku, stavljaju se u kartonsku kutiju.

Uslovi skladištenja

Pažljivo. Sa oboljenjima jetre i pankreasa u anamnezi. Tokom trudnoće. Sa kongenitalnom fermentopatijom. Sa ugnjetavanjem hematopoeze koštane srži (leukopenija, trombocitopenija, anemija). Sa zatajenjem bubrega (potrebno je prilagoditi dozu). Sa hipoproteinemijom. Kod pacijenata koji primaju višestruke antikonvulzive zbog povećanog rizika od oštećenja jetre. Istovremena primjena lijekova koji izazivaju napade ili snižavaju prag napadaja, kao što su triciklični antidepresivi, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, derivati ​​fenotiazina, derivati ​​buterofenona, hlorokin, bupropion, tramadol (rizik od izazivanja napadaja). Uz istovremenu primjenu antipsihotika, inhibitora monoaminooksidaze (MAOI), antidepresiva, benzodiazepina (mogućnost pojačavanja njihovog djelovanja). Uz istovremenu primjenu fenobarbitala, primidona, fenitoina, lamotrigina, zidovudina, felbamata, acetilsalicilne kiseline, indirektnih antikoagulansa, cimetidina, eritromicina, karbapenema, rifampicina, nimodipina (zbog promjene nivoa farmakokinetike proteina na nivou farmakokinetike) koncentracije u plazmi ili ovih lijekova i/ili valproične kiseline, za više detalja vidjeti dio „Interakcije s drugim lijekovima“). Uz istovremenu primjenu karbamazepina, rizik od potenciranja toksičnih učinaka karbamazepina i smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi). Uz istovremenu primjenu topiramata (rizik od razvoja encefalopatije). Period trudnoće i dojenja. Trudnoća. Rizik povezan sa razvojem epileptičkih napada tokom trudnoće. Tokom trudnoće, razvoj generalizovanih toničko-kloničkih napadaja, epileptičnog statusa sa razvojem hipoksije može predstavljati poseban rizik i za majku i za fetus zbog mogućnosti smrti. Rizik povezan sa upotrebom leka tokom trudnoće. Eksperimentalne studije reproduktivne toksičnosti na miševima, štakorima i zečevima su pokazale da je valproinska kiselina teratogena. Dostupni klinički podaci potvrđuju da djeca rođena od majki s epilepsijom liječenih valproinskom kiselinom imaju povećanu učestalost intrauterinih razvojnih poremećaja različite težine (malformacije neuralne cijevi; kraniofacijalni deformiteti; malformacije ekstremiteta, kardiovaskularnog sistema; također višestruke intrauterine malformacije organa koje zahvataju različite sistema) u poređenju sa učestalošću njihovog pojavljivanja kada trudnice uzimaju neke druge antiepileptike. Dostupni podaci ukazuju na povezanost između intrauterinog izlaganja valproinskoj kiselini i rizika od kašnjenja u razvoju (posebno razvoja govora) kod djece rođene od majki s epilepsijom koje su uzimale valproičnu kiselinu. Kašnjenje u razvoju često se kombinuje sa malformacijama i dismorfnim fenomenima. Međutim, u slučajevima zaostajanja u razvoju kod takve djece teško je precizno utvrditi uzročnu vezu s upotrebom valproične kiseline zbog mogućnosti istovremenog utjecaja drugih faktora, kao što je nizak nivo inteligencije majke ili oba roditelja. ; genetski, društveni faktori, faktori životne sredine; nedovoljna efikasnost lečenja u cilju prevencije epileptičkih napada kod majke tokom trudnoće. Različiti autistični poremećaji također su prijavljeni kod djece izložene valproičnoj kiselini in utero. I monoterapija valproinskom kiselinom i kombinovana terapija sa uključivanjem valproične kiseline povezane su sa lošim ishodima trudnoće, ali je prijavljeno da je kombinovana antiepileptička terapija valproičnom kiselinom povezana sa većim rizikom od neželjenih ishoda trudnoće u poređenju sa monoterapijom valproinskom kiselinom. U vezi sa gore navedenim, lek se ne sme koristiti tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnoj dobi osim ako je to apsolutno neophodno. Njegova primjena je moguća, na primjer, u situacijama kada su drugi antiepileptički lijekovi neučinkoviti ili ih pacijent ne podnosi. Pitanje potrebe za korištenjem lijeka ili mogućnosti odbijanja njegove upotrebe treba odlučiti prije početka upotrebe lijeka ili preispitati ako žena koja uzima lijek planira trudnoću. Žene u reproduktivnoj dobi treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja lijekom. Žene u reproduktivnom dobu treba da budu informisane o rizicima i prednostima upotrebe valproinske kiseline tokom trudnoće. Ako žena planira trudnoću ili joj je dijagnosticirana trudnoća, potrebno je ponovno procijeniti potrebu za liječenjem valproinskom kiselinom ovisno o indikacijama. Kada je indiciran bipolarni poremećaj, treba razmotriti prekid liječenja valproinskom kiselinom. Kada je epilepsija indikovana, pitanje nastavka liječenja valproinskom kiselinom ili njenog ukidanja odlučuje se nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika. Ako se nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika, liječenje lijekom ipak treba nastaviti tijekom trudnoće, preporučuje se njegova primjena u minimalnoj efektivnoj dnevnoj dozi, podijeljenoj u nekoliko doza. Treba napomenuti da je tijekom trudnoće poželjna upotreba doznih oblika lijeka sa sporim oslobađanjem. Mjesec dana prije začeća i u roku od 2 mjeseca nakon njega, antiepileptičkom liječenju treba dodati folnu kiselinu (u dozi od 5 mg dnevno), jer to može smanjiti rizik od defekta neuralne cijevi. Potrebno je provoditi kontinuirano posebno prenatalno praćenje kako bi se identificirale moguće malformacije neuralne cijevi ili druge malformacije fetusa. rizik za novorođenčad. Prijavljen je razvoj izolovanih slučajeva hemoragijskog sindroma kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tokom trudnoće. Ovaj hemoragijski sindrom povezan je s hipofibrinogenemijom i vjerojatno je posljedica smanjenja sadržaja faktora zgrušavanja krvi. Prijavljena je i fatalna afibrinogenemija. Ovaj hemoragijski sindrom treba razlikovati od nedostatka vitamina K uzrokovanog fenobarbitalom i drugim induktorima mikrosomalnih enzima jetre. Stoga je kod novorođenčadi rođenih od majki liječenih valproinskom kiselinom neophodno odrediti broj trombocita u krvi, koncentraciju fibrinogena u plazmi, faktore zgrušavanja krvi i koagulogram. Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tokom trećeg trimestra trudnoće. period dojenja. Izlučivanje valproične kiseline u majčino mlijeko je nisko, njena koncentracija u mlijeku iznosi 1-10% koncentracije u krvnom serumu. Na osnovu literaturnih podataka i malog kliničkog iskustva, majke mogu planirati dojenje prilikom monoterapije lijekom, ali treba uzeti u obzir profil nuspojava lijeka, posebno hematološke poremećaje uzrokovane njime. Teška oštećenja jetre. predisponirajući faktori. Klinička iskustva pokazuju da su rizični pacijenti pacijenti koji istovremeno primaju više antiepileptičkih lijekova, djeca mlađa od tri godine sa teškim napadima, posebno u pozadini oštećenja mozga, mentalne retardacije i/ili urođenih metaboličkih ili degenerativnih bolesti. Nakon tri godine života, rizik od oštećenja jetre se značajno smanjuje i progresivno opada kako se starost bolesnika povećava. U većini slučajeva oštećenje jetre nastalo je u prvih 6 mjeseci liječenja. Simptomi koji upućuju na oštećenje jetre. Za ranu dijagnozu oštećenja jetre obavezno je kliničko praćenje bolesnika. Posebno treba obratiti pažnju na pojavu sljedećih simptoma, koji mogu prethoditi pojavi žutice, posebno kod rizičnih pacijenata: nespecifični simptomi, posebno oni iznenadnog početka, kao što su astenija, anoreksija, letargija, pospanost, koji su ponekad praćeni ponavljanim povraćanjem i bolovima u trbuhu; ponavljanje napadaja kod pacijenata sa epilepsijom. Bolesnike ili članove njihove porodice (kada koriste lijek kod djece) treba upozoriti da o pojavi nekog od simptoma odmah prijave ljekaru koji prisustvuje. Ukoliko se pojave, bolesnici treba odmah podvrgnuti kliničkom pregledu i laboratorijskim testovima funkcije jetre. Identifikacija. Određivanje testova funkcije jetre treba obaviti prije početka liječenja, a zatim periodično tokom prvih 6 mjeseci liječenja. Među konvencionalnim studijama, najinformativnije studije odražavaju stanje proteinsko-sintetske funkcije jetre, posebno protrombinskog indeksa. Potvrda odstupanja od norme protrombinskog indeksa, posebno u kombinaciji s odstupanjima od norme drugih laboratorijskih parametara (značajno smanjenje sadržaja fibrinogena i faktora koagulacije krvi, povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnost transaminaza) zahtijeva prekid primjene lijeka. Iz predostrožnosti, ako su pacijenti istovremeno primali salicilate, njihov unos također treba prekinuti, jer se oni metaboliziraju istim metaboličkim putem kao i valproična kiselina. Pankreatitis. Djeca su pod povećanim rizikom od razvoja pankreatitisa, s povećanjem dobi djeteta rizik se smanjuje. Teški napadi, neurološki poremećaji ili antikonvulzivna terapija mogu biti faktori rizika za razvoj pankreatitisa. Zatajenje jetre povezano s pankreatitisom povećava rizik od smrti. Pacijente koji razviju jak bol u trbuhu, mučninu, povraćanje i/ili anoreksiju treba odmah pregledati. Ako se potvrdi dijagnoza pankreatitisa, posebno s povećanom aktivnošću enzima pankreasa u krvi, primjenu valproične kiseline treba prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje. Suicidalne misli i pokušaji. Suicidalne misli ili pokušaji su prijavljeni kod pacijenata koji su primali antiepileptike zbog nekih indikacija. Meta-analiza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala mali porast rizika od suicidalnih misli i pokušaja. Mehanizam ovog efekta je nepoznat. Stoga pacijente koji primaju lijek treba stalno pratiti zbog suicidalnih misli ili pokušaja, a ako do njih dođe, potrebno je provesti odgovarajuće liječenje. Pacijenti i njihovi skrbnici se savjetuju ako pacijent ima suicidalne misli ili pokušava hitno potražiti medicinsku pomoć. Karbapenemi. Ne preporučuje se istovremena primjena karbapenema. Žene u fertilnoj dobi. Prilikom primjene lijeka kod žena u reproduktivnoj dobi, potrebno je isključiti trudnoću i osigurati da žena koristi pouzdanu metodu kontracepcije. Metode praćenja sigurnosti liječenja lijekovima. Prije početka primjene lijeka i periodično tokom prvih 6 mjeseci liječenja, posebno kod pacijenata s rizikom od razvoja oštećenja jetre, potrebno je provesti ispitivanje funkcije jetre. Kao i kod većine antiepileptika, moguć je blagi porast aktivnosti "jetrenih" enzima, posebno na početku liječenja, koje prolazi bez kliničkih manifestacija i prolazno je. Kod ovih pacijenata je potrebno detaljnije proučavanje laboratorijskih parametara, uključujući protrombinski indeks, a može biti potrebna i prilagodba doze lijeka, a po potrebi i ponovljene kliničke i laboratorijske pretrage. Prije početka terapije ili ako je potrebna hirurška operacija, u slučaju spontane pojave potkožnih hematoma ili krvarenja, preporuča se napraviti hematološki test krvi (odrediti krvnu sliku leukocita, uključujući broj trombocita; vrijeme krvarenja i koagulogram). Djeca (podaci se odnose na oblike doziranja lijeka Depakine, koje mogu uzimati djeca mlađa od tri godine). Kod djece mlađe od tri godine, ako je potrebno, preporučuje se primjena lijeka u monoterapiji iu doznom obliku preporučenom za djecu. Istovremeno, prije početka liječenja potrebno je odmjeriti omjer potencijalne koristi od primjene valproinske kiseline i rizika od oštećenja jetre i razvoja pankreatitisa prilikom njezine primjene. Kod djece mlađe od 3 godine treba izbjegavati istovremenu primjenu salicilata zbog rizika od hepatotoksičnosti i krvarenja. Zatajenje bubrega. Možda će biti potrebno smanjiti dozu valproične kiseline zbog povećanja koncentracije njene slobodne frakcije u krvnom serumu. Ako nije moguće pratiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi, dozu lijeka treba prilagoditi na osnovu kliničkog promatranja pacijenta. Nedostatak enzima karbamidnog ciklusa. Ako se sumnja na nedostatak enzima ciklusa uree, ne preporučuje se upotreba valproične kiseline. Kod ovih pacijenata opisano je nekoliko slučajeva hiperamonemije sa stuporom ili komom. U tim slučajevima, prije liječenja valproinskom kiselinom treba provesti metaboličke studije. Kod djece s neobjašnjivim gastrointestinalnim simptomima (anoreksija, povraćanje, epizode citolize), anamnezom letargije ili kome, mentalnom retardacijom ili porodičnom anamnezom neonatalne ili dojenčadi smrti, potrebno je provesti metaboličke studije prije početka liječenja valproinskom kiselinom, u posebno određivanje amonemije (prisustvo amonijaka i njegovih spojeva u krvi) na prazan želudac i nakon jela. Bolesnici sa sistemskim eritematoznim lupusom. Iako se pokazalo da su tokom liječenja lijekom poremećaji imunološkog sistema izuzetno rijetki, potencijalna korist od njegove primjene mora se odmjeriti u odnosu na potencijalni rizik kada se lijek propisuje pacijentima sa sistemskim eritematoznim lupusom. Povećanje telesne težine. Pacijente treba upozoriti na rizik od povećanja tjelesne težine na početku liječenja i poduzeti mjere, uglavnom dijetetske, kako bi se ovaj fenomen sveo na minimum. Etanol. Tokom liječenja valproinskom kiselinom ne preporučuje se upotreba etanola. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima ili bavljenja drugim potencijalno opasnim aktivnostima. Bolesnike treba upozoriti na rizik od pospanosti, posebno u slučaju kombinovane antikonvulzivne terapije ili kada se valproinska kiselina kombinuje sa benzodiazepinima. Za vrijeme liječenja potrebno je biti oprezan i razgovarati sa ljekarom o mogućnosti upravljanja vozilima i bavljenja drugim potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje i brzinu psihomotornih reakcija.

Sastav i oblik oslobađanja

Depakine® chrono, 300 mg

• aktivne supstance: natrijum valproat - 199,8 mg; valproična kiselina - 87 mg;
• pomoćne tvari: metilhidroksipropilceluloza 4000 mPa s (hipromeloza) - 105,6 mg; etil celuloza (20 mPa s) - 7,2 mg; natrijum saharinat - 6 mg; silicijum dioksid koloidni hidratisani - 32,4 mg; metilhidroksipropilceluloza 6 mPa s (hipromeloza) - 4,8 mg; 30% disperzija poliakrilata - 16 mg; makrogol 6000 - 4,8 mg; talk - 4,8 mg; titanijum dioksid - 0,8 mg.

Depakine® chrono, 500 mg

Obložene tablete, produženo djelovanje - 1 tab.:

• aktivne supstance: natrijum valproat - 333 mg; valproična kiselina - 145 mg;
• pomoćne tvari: silicijum dioksid koloidni bezvodni - 4 mg; metilhidroksipropilceluloza 4000 mPa s (hipromeloza) - 176 mg; etil celuloza (20 mPa s) - 12 mg; natrijum saharin - 10 mg; silicijum dioksid koloidni hidratisani - 50 mg; metilhidroksipropilceluloza 6 mPa s (hipromeloza) - 7,2 mg; 30% disperzija poliakrilata - 24 mg; makrogol 6000 - 7,2 mg; talk - 7,2 mg; titanijum dioksid - 1,2 mg.

Filmom obložene tablete dugog djelovanja, 300 mg. 50 tab. u polipropilenskoj boci, zatvorenoj PE čepom, sa sredstvom za sušenje. 2 bočice smeštene u kartonsku kutiju.

Filmom obložene tablete dugog djelovanja, 500 mg. 30 tab. u polipropilenskoj boci, zatvorenoj PE čepom, sa sredstvom za sušenje. 1 bočica smeštene u kartonsku kutiju.

Opis doznog oblika

Duguljaste filmom obložene tablete, gotovo bijele boje, s razdjelom na obje strane.

farmakološki efekat

Antiepileptik, antikonvulziv, normotimik.

Farmakokinetika

Apsorpcija

Bioraspoloživost natrijum valproata i valproične kiseline kada se uzimaju oralno je blizu 100%.

Prilikom uzimanja lijeka Depakin® chrono 500 mg u dozi od 1000 mg / dan, Cmin u plazmi je (44,7 ± 9,8) μg / ml, a Cmax u plazmi je (81,6 ± 15,8) μg / ml. Tmax je 6,58 ± 2,23 sata Css se postiže u roku od 3-4 dana redovne primjene lijeka.

Prosječni terapijski raspon serumskih koncentracija valproične kiseline je 50-100 mg/l. Ako postoji razumna potreba za postizanjem viših koncentracija u plazmi, potrebno je pažljivo odmjeriti omjer očekivane koristi i rizika od nuspojava, posebno onih zavisnih od doze. pri koncentracijama iznad 100 mg/l očekuje se povećanje nuspojava do razvoja intoksikacije. Kod koncentracija u plazmi iznad 150 mg/l potrebno je smanjenje doze.

Distribucija

Vd ovisi o dobi i obično iznosi 0,13-0,23 l/kg, ili kod mladih - 0,13-0,19 l/kg.

Komunikacija sa proteinima krvne plazme (uglavnom sa albuminom) je visoka (90-95%), zavisna od doze i zasićena. Kod starijih pacijenata, pacijenata s bubrežnom i jetrenom insuficijencijom, odnos s proteinima krvne plazme se smanjuje. Kod teškog zatajenja bubrega, koncentracija slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproične kiseline može porasti na 8,5-20%.

Kod hipoproteinemije, ukupna koncentracija valproinske kiseline (slobodna + frakcija vezana za proteine ​​plazme) se možda neće promijeniti, ali se također može smanjiti zbog povećanja metabolizma slobodne (nevezane za proteine ​​plazme) frakcije valproične kiseline.

Valproična kiselina prodire u cerebrospinalnu tečnost i mozak. Koncentracija valproične kiseline u likvoru je 10% odgovarajuće koncentracije u krvnom serumu.

Valproična kiselina prelazi u majčino mlijeko dojilja. U stanju dostizanja Css valproinske kiseline u krvnom serumu, njena koncentracija u majčinom mlijeku je od 1 do 10% njene koncentracije u krvnom serumu.

Metabolizam

Metabolizam se odvija u jetri glukuronidacijom, kao i beta, omega i omega1 oksidacijom. Identificirano je više od 20 metabolita, metaboliti nakon omega-oksidacije imaju hepatotoksični učinak.

Valproična kiselina nema inducirajuće dejstvo na enzime koji su deo metaboličkog sistema citokroma P450: za razliku od većine drugih antiepileptičkih lekova, valproična kiselina ne utiče ni na stepen sopstvenog metabolizma ni na metabolizam drugih supstanci, kao što su estrogeni, gestageni i indirektni antikoagulansi.

uzgoj

Valproičnu kiselinu uglavnom izlučuju bubrezi nakon konjugacije s glukuronskom kiselinom i beta-oksidacije. Manje od 5% valproične kiseline izlučuje se bubrezima nepromijenjeno.

Klirens valproične kiseline u plazmi kod pacijenata sa epilepsijom je 12,7 ml/min.

T1/2 je 15-17 sati.U kombinaciji s antiepileptičkim lijekovima koji induciraju mikrosomalne enzime jetre, klirens valproične kiseline u plazmi se povećava, a T1/2 smanjuje, stepen njihove promjene zavisi od stepena indukcije mikrosomalnih enzima jetre od strane drugi antiepileptički lijekovi. Vrijednosti T1/2 kod djece starije od 2 mjeseca su bliske onima kod odraslih.

Kod pacijenata sa oboljenjem jetre T1/2 valproične kiseline se povećava. U slučaju predoziranja uočeno je povećanje T1 / 2 do 30 sati. Hemodijalizi se podvrgava samo slobodna frakcija valproične kiseline u krvi (10%).

Karakteristike farmakokinetike tokom trudnoće

Sa povećanjem Vd valproinske kiseline u trećem tromjesečju trudnoće, povećava se njen bubrežni i jetreni klirens. Istovremeno, unatoč uzimanju lijeka u stalnoj dozi, moguće je smanjenje koncentracije valproične kiseline u serumu. Osim toga, tijekom trudnoće može se promijeniti odnos između valproinske kiseline i proteina plazme, što može dovesti do povećanja sadržaja slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproinske kiseline u krvnom serumu.

U usporedbi s enterično obloženim oblikom, oblik s produženim oslobađanjem u ekvivalentnim dozama karakterizira sljedeće:

• nema vremena kašnjenja apsorpcije nakon ingestije;
• produžena apsorpcija;
• identična bioraspoloživost;
• niži Cmax (smanjenje Cmax za oko 25%), ali sa stabilnijom plato fazom od 4 do 14 sati nakon primjene;
• linearnija korelacija između doze i koncentracije lijeka u plazmi.

Farmakodinamika

Antiepileptički lijek koji ima centralni mišićni relaksant i sedativni učinak.

Pokazuje antiepileptičko djelovanje kod raznih vrsta epilepsije. Čini se da je glavni mehanizam njegovog djelovanja povezan s djelovanjem valproinske kiseline na GABAergični sistem: povećanjem sadržaja GABA u CNS-u i aktivacijom GABAergijskog prijenosa.

Indikacije za upotrebu

odrasli

• liječenje parcijalnih epileptičkih napada: parcijalni napadi sa ili bez sekundarne generalizacije (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima);
• liječenje i prevencija bipolarnih afektivnih poremećaja.

• liječenje generaliziranih epileptičkih napadaja: kloničnih, toničnih, toničko-kloničkih, apsansnih, miokloničnih, atoničnih; Lennox-Gastaut sindrom (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima);
• liječenje parcijalnih epileptičkih napada: parcijalni napadi sa ili bez sekundarne generalizacije (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima).

Kontraindikacije za upotrebu

• preosjetljivost na natrijum valproat, valproičnu kiselinu, seminatrium valproat, valpromid ili bilo koju od komponenti lijeka;
• akutni hepatitis;
• hronični hepatitis;
• teška bolest jetre (posebno hepatitis izazvan lijekovima) u anamnezi pacijenta i njegovih bliskih krvnih srodnika;
• teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom pri korištenju valproične kiseline u bliskih krvnih srodnika pacijenta;
• teška oštećenja jetre ili gušterače;
• hepatična porfirija;
• utvrđene mitohondrijske bolesti uzrokovane mutacijama u nuklearnom genu koji kodira mitohondrijski enzim γ-polimerazu (POLG), kao što je Alpers-Huttenlocherov sindrom i sumnjive defektne bolesti (POLG), kod djece mlađe od 2 godine (odnosi se na upotrebu doznih oblika lijeka Depakine ® namijenjenog djeci);
• kombinacija sa meflokinom;
• kombinacija sa gospinom travom;
• djeca mlađa od 6 godina (rizik od prodiranja tablete u respiratorni trakt prilikom gutanja).

S oprezom: anamneza bolesti jetre i pankreasa; trudnoća; kongenitalna fermentopatija; ugnjetavanje hematopoeze koštane srži (leukopenija, trombocitopenija, anemija); zatajenje bubrega (potrebno je prilagođavanje doze); hipoproteinemija; pacijenti koji uzimaju više antikonvulziva (zbog povećanog rizika od oštećenja jetre); istodobna primjena lijekova koji izazivaju napade ili snižavaju prag napadaja, kao što su triciklički antidepresivi, SSRI, derivati ​​fenotiazina, derivati ​​butirofenona, hlorokin, bupropion, tramadol (rizik od izazivanja napadaja); istovremena primjena antipsihotika, MAO inhibitora, antidepresiva, benzodiazepina (mogućnost pojačavanja njihovog djelovanja); istodobna primjena fenobarbitala, primidona, fenitoina, lamotrigina, zidovudina, felbamata, olanzapina, propofola, aztreonama, acetilsalicilne kiseline, indirektnih antikoagulansa, cimetidina, eritromicina, karbapenema, rifampicin, inhibitora profinaze za djecu, rifampicin, inhibitora profinidivaze, nimodipicina ) , kolestiramin (zbog farmakokinetičkih interakcija na nivou metabolizma ili povezanosti s proteinima plazme, koncentracije ovih lijekova i/ili valproične kiseline u plazmi mogu se promijeniti); istodobna primjena karbamazepina (rizik od potenciranja toksičnih učinaka karbamazepina i smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi), topiramata ili acetazolamida (rizik od razvoja encefalopatije); postojeća insuficijencija karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tip II (veći rizik od razvoja rabdomiolize pri uzimanju valproične kiseline).

Upotreba u trudnoći i djeci

Lijek Depakine® chrono ne treba koristiti kod ženske djece i adolescenata, žena u reproduktivnoj dobi i trudnica, osim ako druge metode liječenja nisu djelotvorne ili ih pacijent ne podnosi. Treba učiniti sve da se pacijentkinja koja planira trudnoću prije začeća prebaci na odgovarajući alternativni tretman, ako je to moguće.

Rizik povezan sa razvojem epileptičkih napada tokom trudnoće. Tokom trudnoće, razvoj generalizovanih toničko-kloničkih napadaja, epileptičnog statusa sa razvojem hipoksije može predstavljati poseban rizik i za majku i za fetus zbog mogućnosti smrti.

Rizik povezan sa upotrebom leka Depakine® chrono tokom trudnoće. Eksperimentalne studije reproduktivne toksičnosti na miševima, štakorima i zečevima su pokazale da je valproinska kiselina teratogena.

Kongenitalne malformacije. Dostupni klinički podaci su pokazali veću učestalost manjih i teških malformacija, posebno defekta neuralne cijevi, kraniofacijalnih deformiteta, malformacija udova i CVS-a, hipospadije i višestrukih malformacija koje zahvaćaju različite organske sisteme, kod djece rođene od majki koje su uzimale valproičnu kiselinu tokom trudnoće u poređenju sa sa njihovom učestalošću kada se uzimaju tokom trudnoće sa brojnim drugim antiepileptičkim lekovima. Tako je rizik od kongenitalnih malformacija kod djece rođene od majki s epilepsijom koje su primale monoterapiju valproinskom kiselinom tokom trudnoće bio približno 1,5; 2.3; 2,3 i 3,7 puta veći u poređenju sa monoterapijom fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i lamotriginom, respektivno.

Podaci iz meta-analize koja je uključivala registarske i kohortne studije su pokazale da je incidenca kongenitalnih malformacija kod djece rođene od majki s epilepsijom koje su primale monoterapiju valproinskom kiselinom tokom trudnoće bila 10,73% (95% CI: 8,16-13, 29). Ovaj rizik je veći od rizika od teških kongenitalnih malformacija u općoj populaciji, koji je iznosio 2–3%. Ovaj rizik ovisi o dozi, ali nije moguće utvrditi graničnu dozu ispod koje ne postoji takav rizik.

Poremećaji mentalnog i fizičkog razvoja. Pokazalo se da intrauterino izlaganje valproinskoj kiselini može imati neželjene efekte na mentalni i fizički razvoj djece izložene takvom izlaganju. Očigledno, ovaj rizik ovisi o dozi, ali nije moguće utvrditi graničnu dozu ispod koje ne postoji takav rizik. Tačan gestacijski period za rizik od razvoja ovih efekata nije utvrđen, a rizik se ne može isključiti tokom cijele trudnoće. Istraživanja djece predškolskog uzrasta izložena intrauterinoj izloženosti valproinskoj kiselini pokazala su da je čak 30-40% ove djece imalo kašnjenje u ranom razvoju (uključujući zaostajanje u ovladavanju vještinama hodanja i razvoja govora), kao i niže intelektualne sposobnosti , loše govorne vještine (sopstveni govor i razumijevanje govora) i problemi s pamćenjem.

Kvocijent inteligencije (IQ indeks), mjeren kod djece uzrasta od 6 godina sa istorijom intrauterine izloženosti valproatu, bio je u prosjeku 7-10 bodova niži nego kod djece izložene intrauterinom izlaganju drugim antiepileptičkim lijekovima. Iako se ne može isključiti uloga drugih faktora koji mogu negativno utjecati na intelektualni razvoj djece izložene valproinskoj kiselini in utero, jasno je da kod takve djece rizik od intelektualnog oštećenja može biti nezavisan od majčinog IQ indeksa. Podaci o dugoročnim ishodima su ograničeni. Postoje dokazi da djeca izložena valproičnoj kiselini in utero imaju povećan rizik od razvoja spektra autističnih poremećaja (približno 3 puta povećan rizik), uključujući autizam u djetinjstvu (približno 5 puta povećan rizik). Ograničeni dokazi sugeriraju da djeca izložena valproičnoj kiselini in utero imaju veću vjerovatnoću da razviju poremećaj pažnje/hiperaktivnost.

Monoterapija valproinskom kiselinom i kombinovana terapija valproinskom kiselinom povezane su sa lošim ishodima trudnoće, ali je prijavljeno da je kombinovana antiepileptička terapija koja uključuje valproičnu kiselinu povezana sa većim rizikom od neželjenog ishoda trudnoće u poređenju sa monoterapijom valproinskom kiselinom (tj. rizik od razvoja poremećaja u fetus je manji uz upotrebu valproične kiseline u monoterapiji).

Faktori rizika za fetalne malformacije su doza veća od 1000 mg/dan (međutim, niža doza ne eliminira ovaj rizik) i kombinacija valproične kiseline s drugim antikonvulzivima.

U vezi sa gore navedenim, lek Depakine® chrono ne treba koristiti tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu osim ako je to apsolutno neophodno, tj. njegova primjena je moguća samo u situacijama kada su drugi antiepileptički lijekovi neučinkoviti ili ih pacijent ne podnosi.

Pitanje potrebe za korištenjem lijeka Depakin® chrono ili mogućnosti odbijanja njegove upotrebe treba odlučiti prije početka upotrebe lijeka ili ponovo razmotriti ako žena koja uzima Depakin® chrono planira trudnoću.

Žene treba da budu informisane o potrebi planiranja i praćenja trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije Depakine Chrono.

Žene u reproduktivnom periodu treba da budu informisane o rizicima i prednostima upotrebe valproinske kiseline tokom trudnoće.

Ako žena planira trudnoću ili joj je dijagnosticirana trudnoća, potrebno je ponovno procijeniti potrebu za liječenjem valproinskom kiselinom ovisno o indikaciji (vidi dolje):

• ako je indiciran bipolarni poremećaj, treba razmotriti prekid liječenja valproinskom kiselinom;
• kada je epilepsija indikovana, pitanje nastavka liječenja valproinskom kiselinom ili njenog ukidanja odlučuje se nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika. Ako, nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika, liječenje Depakine chrono i dalje treba nastaviti tijekom trudnoće, preporučuje se primjena u minimalnoj efektivnoj dnevnoj dozi, podijeljenoj u nekoliko doza. Treba napomenuti da je tokom trudnoće poželjnija upotreba oblika doziranja sa produženim oslobađanjem.

Ako je moguće, još prije trudnoće treba dodatno početi uzimati folnu kiselinu (u dozi od 5 mg/dan), jer. folna kiselina može smanjiti rizik od oštećenja neuralne cijevi. Međutim, trenutno dostupni podaci ne podržavaju njegov preventivni učinak na kongenitalne malformacije koje nastaju pod utjecajem valproične kiseline. Potrebno je provesti stalnu (uključujući i III trimestar trudnoće) specijalnu prenatalnu dijagnostiku kako bi se identificirale moguće malformacije neuralne cijevi ili druge malformacije fetusa, uključujući detaljan ultrazvuk.

Prije porođaja. Prije porođaja, majka treba da se podvrgne testovima koagulacije, posebno određivanju broja trombocita, koncentracije fibrinogena i vremena zgrušavanja (APTT).

rizik za novorođenčad. Prijavljen je razvoj izolovanih slučajeva hemoragijskog sindroma kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tokom trudnoće. Ovaj hemoragijski sindrom povezan je s trombocitopenijom, hipofibrinogenemijom i/ili smanjenjem drugih faktora zgrušavanja krvi. Zabilježena je i afibrinogenemija, koja bi mogla biti fatalna. Ovaj hemoragijski sindrom treba razlikovati od nedostatka vitamina K uzrokovanog fenobarbitalom i drugim induktorima mikrosomalnih enzima jetre.

Stoga, kod novorođenčadi čije su majke u trudnoći primale terapiju valproinskom kiselinom, potrebno je uraditi testove koagulacije (odrediti broj trombocita u perifernoj krvi, koncentraciju fibrinogena u plazmi, faktore zgrušavanja krvi i koagulogram).

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tokom trećeg trimestra trudnoće.

Prijavljeni su slučajevi hipotireoze kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tokom trudnoće.

Novorođenčad čije su majke uzimale valproičnu kiselinu u posljednjem tromjesečju trudnoće mogu imati sindrom ustezanja (posebno pojavu agitacije, razdražljivosti, hiperrefleksije, drhtanja, hiperkinezije, poremećaja mišićnog tonusa, tremora, konvulzija i otežanog hranjenja).

Plodnost

U vezi s mogućnošću razvoja dismenoreje, amenoreje, policističnih jajnika, moguće je povećanje koncentracije testosterona u krvi, smanjenje plodnosti kod žena. Kod muškaraca, valproična kiselina može smanjiti pokretljivost spermatozoida i ometati plodnost.

Utvrđeno je da su ovi poremećaji plodnosti reverzibilni nakon prekida liječenja.

period dojenja. Izlučivanje valproične kiseline u majčino mlijeko je nisko, koncentracija u mlijeku je 1-10% njene koncentracije u krvnom serumu.

Postoje ograničeni klinički podaci o upotrebi valproinske kiseline tokom dojenja, pa se upotreba leka u ovom periodu ne preporučuje.

Na osnovu literaturnih podataka i malog kliničkog iskustva, može se razmotriti dojenje uz monoterapiju Depakine chrono, ali treba uzeti u obzir profil nuspojava lijeka, posebno hematološke poremećaje koje uzrokuje.

Nuspojave

Za ukazivanje na učestalost razvoja neželjenih reakcija (HP), koristi se klasifikacija SZO: vrlo često ≥10%; često ≥1 i

Kongenitalni, nasljedni i genetski poremećaji: teratogeni rizik.

Iz krvnog i limfnog sistema: često - anemija, trombocitopenija; rijetko - pancitopenija, leukopenija, neutropenija. Leukopenija i pancitopenija mogu biti sa ili bez depresije koštane srži. Nakon prestanka uzimanja lijeka, krvna slika se vraća u normalu; rijetko - poremećaji hematopoeze koštane srži, uključujući izoliranu aplaziju/hipoplaziju eritrocita, agranulocitozu, makrocitnu anemiju, makrocitozu; smanjenje sadržaja faktora zgrušavanja krvi (najmanje jedan), odstupanja od norme pokazatelja koagulacije krvi (kao što je povećanje PT, APTT, trombinskog vremena, INR). Pojava spontane ekhimoze i krvarenja ukazuje na potrebu prestanka uzimanja lijeka i provođenja pregleda.

Laboratorijski i instrumentalni podaci: rijetko - nedostatak biotina / nedostatak biotinidaze.

Iz nervnog sistema: vrlo često - tremor; često - ekstrapiramidni poremećaji, stupor*, pospanost, konvulzije*, oštećenje pamćenja, glavobolja, nistagmus; vrtoglavica (kod intravenske primjene, vrtoglavica se može pojaviti u roku od nekoliko minuta i spontano nestati u roku od nekoliko minuta); rijetko - koma*, encefalopatija*, letargija*, reverzibilni parkinsonizam, ataksija, parestezija, pogoršanje napadaja; rijetko - reverzibilna demencija, u kombinaciji s reverzibilnom atrofijom mozga, kognitivni poremećaji; učestalost nepoznata - sedacija.

Sa strane organa sluha i poremećaji labirinta: često - reverzibilna i nepovratna gluvoća.

Sa strane organa vida: učestalost nepoznata - diplopija.

Sa strane respiratornog sistema, grudnog koša i medijastinuma: retko - pleuralni izliv.

Sa strane probavnog sistema: vrlo često - mučnina; često - povraćanje, promjene na desni (uglavnom hiperplazija gingive), stomatitis, bol u epigastriju, dijareja, koji se često javljaju kod nekih pacijenata na početku liječenja, ali obično nestaju nakon nekoliko dana i ne zahtijevaju prekid terapije (česte reakcije iz probavnog sistema može se smanjiti uzimanjem lijeka tokom ili nakon obroka); rijetko - pankreatitis, ponekad sa smrtnim ishodom (mogućnost razvoja pankreatitisa u prvih 6 mjeseci liječenja; u slučaju akutnog bola u trbuhu potrebno je kontrolisati aktivnost serumske amilaze; učestalost je nepoznata - grčevi u trbuhu, anoreksija, povećan apetit.

Sa strane bubrega i urinarnog trakta: rijetko - zatajenje bubrega; rijetko - enureza, tubulointersticijski nefritis, reverzibilni Fanconijev sindrom (kompleks biokemijskih i kliničkih manifestacija oštećenja proksimalnih bubrežnih tubula s poremećenom tubularnom reapsorpcijom fosfata, glukoze, aminokiselina i bikarbonata), čiji je mehanizam razvoja još uvijek nepoznat.

Sa kože i potkožnog tkiva: često - reakcije preosjetljivosti, kao što su urtikarija, svrab; prolazni (reverzibilni) i/ili dozno ovisan patološki gubitak kose (alopecija), uključujući androgenu alopeciju na pozadini razvijenog hiperandrogenizma, policističnih jajnika (vidi dolje Iz genitalnih organa i mliječnih žlijezda i Iz endokrinog sistema), kao i alopecija na pozadini razvijenog hipotireoze (vidi dolje Sa strane endokrinog sistema, Sa strane noktiju i noktiju); rijetko - angioedem, osip, poremećaji kose (kao što je narušavanje normalne strukture kose, promjena boje kose, abnormalni rast kose (nestanak valovitosti i kovrčave kose, ili obrnuto - pojava kovrčave kose kod osoba s prvobitno ravnom kosom); rijetko - toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, sindrom osipa s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom).

Sa strane mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: rijetko - smanjenje BMD, osteopenija, osteoporoza i prijelomi kod pacijenata koji dugo uzimaju Depakine. Mehanizam uticaja preparata Depakin® na metabolizam koštanog tkiva nije utvrđen; rijetko - sistemski eritematozni lupus, rabdomioliza.

Iz endokrinog sistema: rijetko - sindrom neadekvatnog lučenja ADH, hiperandrogenizam (hirzutizam, virilizacija, akne, alopecija po muškom uzorku i/ili povećanje koncentracije androgena u krvi); rijetko - hipotireoza.

Sa strane metabolizma i ishrane: često - hiponatremija, debljanje (dobatak na težini treba pažljivo pratiti, jer je povećanje telesne težine faktor koji doprinosi razvoju sindroma policističnih jajnika); rijetko - hiperamonemija (mogu postojati slučajevi izolirane i umjerene hiperamonemije bez promjena pokazatelja funkcije jetre koji ne zahtijevaju prekid liječenja. Hiperamonemija je također prijavljena, praćena pojavom neuroloških simptoma (na primjer, razvoj encefalopatije, povraćanje , ataksija i drugi neurološki simptomi), što je zahtijevalo prekid uzimanja valproične kiseline i provođenje dodatnog pregleda, gojaznost.

Benigni, maligni i neodređeni tumori (uključujući ciste i polipe): rijetko - mijelodisplastični sindromi.

Sa strane krvnih žila: često - krvarenje i krvarenje; rijetko - vaskulitis.

Opći poremećaji i promjene na mjestu ubrizgavanja: rijetko - hipotermija, blagi periferni edem.

Sa strane jetre i žučnih puteva: često - oštećenje jetre: abnormalni pokazatelji funkcionalnog stanja jetre, kao što je smanjenje protrombinskog indeksa, posebno u kombinaciji sa značajnim smanjenjem sadržaja fibrinogena i faktora koagulacije krvi , povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnosti jetrenih transaminaza u krvi; zatajenje jetre, u izuzetnim slučajevima - smrtno; potrebno je praćenje pacijenata zbog mogućih poremećaja funkcije jetre.

Iz genitalnih organa i mliječnih žlijezda: često - dismenoreja; rijetko - amenoreja; rijetko - muška neplodnost, policistični jajnici; učestalost nepoznata - neredovna menstruacija, povećanje grudi, galaktoreja.

Mentalni poremećaji: često - stanje zbunjenosti, halucinacije, agresivnost**, agitacija**, oslabljena pažnja**; depresija (kada se kombinira valproinska kiselina s drugim antikonvulzivima); rijetko - poremećaji ponašanja**, psihomotorna hiperaktivnost**, smetnje u učenju**; depresija (uz monoterapiju valproinskom kiselinom).

*Stupor i letargija ponekad su doveli do prolazne kome/encefalopatije i bili su ili izolirani ili povezani s povećanjem napadaja tokom liječenja, a također su se poboljšali kada je lijek prestao ili kada je doza smanjena. Većina ovih slučajeva opisana je u pozadini kombinirane terapije, posebno uz istovremenu primjenu fenobarbitala ili topiramata, ili nakon oštrog povećanja doze valproične kiseline.

** Neželjene reakcije, uglavnom uočene kod pedijatrijskih pacijenata.

interakcija lijekova

Učinak valproične kiseline na druge lijekove

Antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi, benzodiazepini. Valproična kiselina može pojačati djelovanje drugih psihotropnih lijekova kao što su antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini; stoga, kada se koriste istovremeno s valproinskom kiselinom, preporučuje se pažljiv medicinski nadzor i, ako je potrebno, prilagođavanje doze.

preparati litijuma. Valproična kiselina ne utiče na koncentraciju litijuma u serumu.

Fenobarbital. Valproična kiselina povećava koncentraciju fenobarbitala u plazmi (smanjenjem njegovog metabolizma u jetri), te je stoga moguć razvoj sedativnog učinka potonjeg, posebno kod djece. Zbog toga se preporučuje pažljivo medicinsko praćenje pacijenta tokom prvih 15 dana kombinovane terapije sa trenutnim smanjenjem doze fenobarbitala u slučaju sedativnog efekta i, ako je potrebno, određivanjem koncentracije fenobarbitala u plazmi.

Primidon. Valproična kiselina povećava koncentraciju primidona u plazmi uz povećanje njegovih nuspojava (uključujući sedaciju); produženim liječenjem ovi simptomi nestaju. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje bolesnika, posebno na početku kombinovane terapije uz prilagođavanje doze primidona ako je potrebno.

Fenitoin. Valproična kiselina smanjuje ukupne koncentracije fenitoina u plazmi. Osim toga, valproična kiselina povećava koncentraciju slobodne frakcije fenitoina uz mogućnost razvoja simptoma predoziranja (valproična kiselina istiskuje fenitoin iz povezanosti s proteinima plazme i usporava njegov metabolizam u jetri). Stoga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje bolesnika i određivanje koncentracije fenitoina i njegove slobodne frakcije u krvi.

Karbamazepin. Uz istovremenu primjenu valproične kiseline i karbamazepina, moguće je povećanje koncentracije aktivnog metabolita karbamazepina u plazmi sa znacima predoziranja. Prijavljeno je o pojavi kliničkih manifestacija toksičnosti karbamazepina, tk. valproična kiselina može pojačati toksične efekte karbamazepina. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje takvih pacijenata, posebno na početku kombinovane terapije uz odgovarajuću prilagodbu doze karbamazepina ako je potrebno.

Lamotrigin. Valproična kiselina usporava metabolizam lamotrigina u jetri i povećava T1/2 lamotrigina za skoro 2 puta. Ova interakcija može dovesti do povećane toksičnosti lamotrigina, posebno do razvoja teških kožnih reakcija, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu. Stoga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje i, ako je potrebno, korekcija (smanjenje) doze lamotrigina.

Zidovudine. Valproična kiselina može povećati koncentraciju zidovudina u plazmi, što dovodi do povećanja toksičnosti zidovudina, posebno hematoloških efekata, usporavanjem njegovog metabolizma valproinskom kiselinom. Neophodno je stalno kliničko praćenje i praćenje laboratorijskih parametara. Potrebno je uraditi analizu krvi kako bi se isključio razvoj anemije tokom prva 2 mjeseca kombinovane terapije.

Felbamat. Valproična kiselina može smanjiti srednji klirens felbamata za 16%.

Olanzapin. Valproična kiselina može smanjiti koncentraciju olanzapina u plazmi.

Rufinamid. Valproična kiselina može dovesti do povećanja koncentracije rufinamida u plazmi. Ovo povećanje ovisi o koncentraciji valproične kiseline u krvi. Treba biti oprezan, posebno kod djece, jer je ovaj efekat izraženiji u ovoj populaciji.

Propofol. Valproična kiselina može dovesti do povećanja koncentracije propofola u plazmi. Treba razmotriti smanjenje doze propofola kada se primjenjuje zajedno s valproinskom kiselinom.

Nimodipin (za oralnu primenu i (ekstrapolacijom) rastvor za parenteralnu primenu). Jačanje hipotenzivnog učinka nimodipina zbog činjenice da istovremena primjena nimodipina s valproinskom kiselinom može povećati koncentraciju nimodipina u plazmi za 50% (zbog inhibicije metabolizma nimodipina valproinskom kiselinom).

Temozolomid. Istodobna primjena temozolomida i valproične kiseline dovodi do blagog, ali statistički značajnog smanjenja klirensa temozolomida.

Učinak drugih lijekova na valproičnu kiselinu

Antiepileptički lijekovi koji mogu inducirati mikrosomalne enzime jetre (uključujući fenitoin, primidon, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentraciju valproične kiseline u plazmi. U slučaju kombinirane terapije, doze valproične kiseline treba prilagoditi ovisno o kliničkom odgovoru i koncentraciji valproične kiseline u krvi.

Koncentracija metabolita valproične kiseline u krvnom serumu može biti povećana ako se koristi istovremeno s fenitoinom ili fenobarbitalom. Stoga pacijente koji se liječe ova dva lijeka treba pomno pratiti zbog znakova i simptoma hiperamonemije, kao neki metaboliti valproične kiseline mogu inhibirati enzime ciklusa uree (ciklus uree).

Aztreonam. Rizik od razvoja napadaja zbog smanjenja koncentracije valproične kiseline u krvnoj plazmi. Neophodno je kliničko praćenje, određivanje koncentracije valproične kiseline u plazmi i eventualno prilagođavanje doze antikonvulzivnog lijeka tijekom liječenja ovim antibakterijskim lijekom i nakon njegovog prestanka.

Felbamat. Kombinacijom felbamata i valproinske kiseline klirens valproinske kiseline se smanjuje za 22-50% i shodno tome se povećavaju koncentracije valproične kiseline u plazmi. Treba pratiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi. Neophodno je kliničko praćenje i praćenje laboratorijskih parametara, a moguće je prilagođavanje doze valproata tokom liječenja i nakon prekida primjene felbamata.

Karbamazepin. Moguće je smanjiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi zbog ubrzanja njenog metabolizma u jetri karbamazepinom. Neophodno je kliničko posmatranje, određivanje koncentracije u plazmi, a moguće je i prilagođavanje doze oba antikonvulziva.

Lamotrigin. Moguće je povećati koncentraciju lamotrigina u plazmi (zbog usporavanja metabolizma lamotrigina u jetri valproatom). Ako je istovremena primjena ovih lijekova neophodna, potrebno je kliničko praćenje.

Mefloquine. Meflokin ubrzava metabolizam valproične kiseline i sam je sposoban izazvati konvulzije, pa je uz njihovu istovremenu primjenu moguć razvoj epileptičkog napadaja.

Preparati od kantariona. Uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i preparata gospine trave, moguće je smanjenje antikonvulzivne djelotvornosti valproične kiseline.

Lijekovi koji imaju visoku i jaku vezu s proteinima plazme (acetilsalicilna kiselina). U slučaju istovremene primjene valproične kiseline i lijekova koji imaju visoku i jaku vezu s proteinima plazme (acetilsalicilna kiselina), moguće je povećati koncentraciju slobodne frakcije valproične kiseline.

Indirektni antikoagulansi, uključujući varfarin i druge derivate kumarina. Uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i indirektnih antikoagulansa, potrebno je pažljivo praćenje INR-a i protrombinskog indeksa.

Cimetidin, eritromicin. Koncentracije valproične kiseline u serumu mogu se povećati u slučaju istovremene primjene cimetidina ili eritromicina (kao rezultat usporavanja njegovog metabolizma u jetri).

Karbapenemi (panipenem, meropenem, imipenem). Smanjenje koncentracije valproične kiseline u krvi uz istovremenu primjenu s karbapenemima: za 2 dana zajedničke terapije uočeno je smanjenje koncentracije valproične kiseline u krvi za 60-100%, što je ponekad bilo u kombinaciji s pojavom napadaja. Treba izbjegavati istovremenu primjenu karbapenema u bolesnika s odabranom dozom valproične kiseline zbog njihove sposobnosti da brzo i intenzivno smanje koncentraciju valproične kiseline u krvi. Ako se liječenje karbapenemima ne može izbjeći, potrebno je pažljivo pratiti nivoe valproične kiseline u krvi tokom i nakon liječenja karbapenemima.

Rifampicin. Rifampicin može smanjiti koncentraciju valproične kiseline u krvi, što dovodi do gubitka terapijskog učinka valproične kiseline. Stoga će možda biti potrebno povećati dozu valproične kiseline tijekom primjene rifampicina i nakon njegovog povlačenja.

inhibitori proteaze. Inhibitori proteaze, kao što su lopinavir, ritonavir, smanjuju koncentraciju valproične kiseline u plazmi kada se koriste istovremeno.

Kolestiramin. Kolestiramin može dovesti do smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi kada se koristi istovremeno s njim.

Druge interakcije

Sa topiramatom ili acetazolamidom. Istodobna primjena valproične kiseline i topiramata ili acetazolamida povezana je s encefalopatijom i/ili hiperamonemijom. Pacijenti koji uzimaju ove lijekove istovremeno s valproinskom kiselinom trebaju biti pod strogim medicinskim nadzorom zbog razvoja simptoma hiperamonijemijske encefalopatije.

sa kvetiapinom. Istovremena primjena valproične kiseline i kvetiapina može povećati rizik od razvoja neutropenije/leukopenije.

Sa estrogen-progestogenim lijekovima. Valproična kiselina nema sposobnost induciranja jetrenih enzima i, kao rezultat, ne smanjuje učinkovitost estrogeno-progestagenskih lijekova kod žena koje koriste hormonske metode kontracepcije.

S etanolom i drugim potencijalno hepatotoksičnim lijekovima. Kada se koriste istovremeno s valproinskom kiselinom, moguće je povećati hepatotoksični učinak valproične kiseline.

sa klonazepamom. Istovremena primjena klonazepama s valproinskom kiselinom može u izoliranim slučajevima dovesti do povećanja ozbiljnosti statusa odsutnosti.

Sa mijelotoksičnim lijekovima. Uz njihovu istovremenu primjenu s valproinskom kiselinom, povećava se rizik od inhibicije hematopoeze koštane srži.

Doziranje

Ovaj lijek je namijenjen samo odraslima i djeci starijoj od 6 godina sa težinom od 17 kg.

Depakine® chrono je oblik produženog oslobađanja aktivne tvari. Produženo oslobađanje izbjegava nagle poraste koncentracije valproične kiseline u krvi nakon uzimanja lijeka i održava konstantnu koncentraciju valproične kiseline u krvi u dužem vremenskom periodu.

Depakine® Chrono 300/500 mg tablete s produženim oslobađanjem mogu se podijeliti kako bi se olakšala primjena individualno prilagođene doze.

Tablete se uzimaju bez drobljenja ili žvakanja.

Režim doziranja za epilepsiju

Dnevnu dozu bira liječnik pojedinačno.

Treba odabrati minimalnu efektivnu dozu za sprečavanje razvoja epileptičkih napada (posebno tokom trudnoće). Dnevnu dozu treba prilagoditi starosti i tjelesnoj težini. Preporučuje se postupno (postepeno) povećanje doze dok se ne postigne minimalna efektivna doza. Nije utvrđen jasan odnos između dnevne doze, koncentracije u plazmi i terapijskog učinka. Stoga, optimalnu dozu treba odrediti prvenstveno kliničkim odgovorom. Određivanje nivoa valproinske kiseline u plazmi može poslužiti kao dodatak kliničkom opservaciji ako epilepsija nije kontrolirana ili postoji sumnja na razvoj nuspojava. Opseg terapijskih koncentracija u krvi je obično 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).

Kod monoterapije, početna doza je obično 5-10 mg/kg, koja se zatim postupno povećava svakih 4-7 dana brzinom od 5 mg valproične kiseline/kg do doze potrebne za postizanje kontrole epileptičkih napadaja.

Prosječne dnevne doze (uz produženu upotrebu):

• za djecu od 6-14 godina (tjelesna težina 20-30 kg) - 30 mg valproične kiseline / kg (600-1200 mg);
• za adolescente (tjelesna težina 40-60 kg) - 25 mg valproične kiseline / kg (1000-1500 mg);
• za odrasle i starije pacijente (tjelesna težina od 60 kg i više) - u prosjeku 20 mg valproične kiseline / kg (1200-2100 mg).

Iako se dnevna doza određuje ovisno o dobi i tjelesnoj težini pacijenta, treba uzeti u obzir širok raspon individualne osjetljivosti na valproat.

Ako se epilepsija ne kontrolira takvim dozama, one se mogu povećati pod kontrolom stanja pacijenta i koncentracije valproične kiseline u krvi.

U nekim slučajevima, puni terapijski učinak valproične kiseline se ne pojavljuje odmah, već se razvija u roku od 4-6 sedmica. Stoga ne biste trebali povećavati dnevnu dozu iznad preporučene prosječne dnevne doze prije tog vremena.

Dnevna doza se može podijeliti u 1-2 doze, najbolje uz obrok.

Jednokratna upotreba je moguća kod dobro kontrolisane epilepsije.

Većina pacijenata koji već uzimaju dozni oblik Depakina bez produljenog oslobađanja može se odmah ili u roku od nekoliko dana prebaciti na oblik doze ovog lijeka produženog djelovanja, dok pacijenti trebaju nastaviti uzimati prethodno odabranu dnevnu dozu.

Za pacijente koji su prethodno uzimali antiepileptičke lijekove, prijelaz na lijek Depakine® chrono treba izvršiti postupno, postižući optimalnu dozu u roku od oko 2 tjedna. Istovremeno se odmah smanjuje doza prethodno uzetog antiepileptika, posebno fenobarbitala. Ako se takav lijek ukine, njegovo otkazivanje treba provoditi postupno.

Budući da drugi antiepileptički lijekovi mogu reverzibilno inducirati mikrosomalne enzime jetre, potrebno je pratiti koncentraciju valproinske kiseline u krvi u roku od 4-6 tjedana nakon uzimanja posljednje doze ovih antiepileptika i, ako je potrebno (kao što je učinak induciranja metabolizma ovih lijekova smanjuje), smanjiti dnevnu dozu valproične kiseline. Ako je potrebno, liječenju treba postepeno dodavati kombinaciju valproične kiseline s drugim antiepileptičkim lijekovima.

Režim doziranja za manične epizode kod bipolarnih poremećaja

Odrasli. Dnevnu dozu bira liječnik pojedinačno.

Formulacije sa produženim oslobađanjem mogu se uzimati jednom ili dva puta dnevno. Dozu treba povećavati što je brže moguće dok se ne postigne minimalna terapijska doza koja proizvodi željeni klinički učinak. Prosječna vrijednost dnevne doze je u rasponu od 1000-2000 mg natrijum valproata. Pacijenti koji primaju dnevnu dozu iznad 45 mg/kg/dan trebaju biti pod strogim medicinskim nadzorom.

Nastavak liječenja maničnih epizoda kod bipolarnog poremećaja treba provoditi uzimanjem individualno prilagođene minimalne efektivne doze.

Djeca i tinejdžeri. Djelotvornost i sigurnost lijeka u liječenju maničnih epizoda kod bipolarnih poremećaja kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu procijenjene.

Primjena lijeka u posebnim grupama pacijenata

Ženska djeca i adolescenti, žene u reproduktivnoj dobi i trudnice. Liječenje lijekom Depakine chrono treba započeti pod nadzorom specijaliste s iskustvom u liječenju epilepsije i bipolarnih poremećaja. Liječenje treba započeti samo ako su drugi tretmani neučinkoviti ili se ne tolerišu, a omjer koristi i rizika treba pažljivo ponovo procijeniti kada se liječenje redovno provjerava. Preporučljivo je koristiti Depakine® preparate u monoterapiji iu najnižim efikasnim dozama i, ako je moguće, u oblicima doziranja sa produženim oslobađanjem. Tokom trudnoće, dnevnu dozu treba podijeliti u najmanje 2 pojedinačne doze.

Stariji pacijenti. Iako postoje promjene u farmakokinetici valproične kiseline kod starijih pacijenata, one su od ograničenog kliničkog značaja, a dozu valproinske kiseline kod starijih pacijenata treba birati u skladu s postizanjem kontrole nad epileptičkim napadima.

Zatajenje bubrega i/ili hipoproteinemija. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom i/ili hipoproteinemijom treba razmotriti mogućnost povećanja koncentracije slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproinske kiseline u krvnom serumu i, ako je potrebno, smanjiti dozu valproične kiseline, fokusirajući se na odabir doze. uglavnom na kliničku sliku, a ne na ukupan sadržaj valproične kiseline u serumu (slobodna frakcija i frakcija vezana za proteine ​​plazme zajedno) kako bi se izbjegle moguće greške u odabiru doze.

Predoziranje

Simptomi: Kliničke manifestacije akutnog masivnog predoziranja obično se javljaju u obliku kome s mišićnom hipotenzijom, hiporefleksijom, miozom, respiratornom depresijom, metaboličkom acidozom, prekomjernim sniženjem krvnog tlaka i vaskularnim kolapsom/šokom.

Opisani su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezane s cerebralnim edemom.

Prisustvo natrijuma u sastavu preparata valproične kiseline u slučaju njihovog predoziranja može dovesti do razvoja hipernatremije.

Kod velikog predoziranja moguć je smrtni ishod, ali je prognoza za predoziranje obično povoljna.

Simptomi predoziranja mogu varirati; zabilježeni su napadi pri vrlo visokim koncentracijama valproične kiseline u plazmi.

Liječenje: hitna pomoć u slučaju predoziranja u bolnici treba biti slijedeća: ispiranje želuca, koje je djelotvorno u roku od 10-12 sati nakon uzimanja lijeka. Da bi se smanjila apsorpcija valproične kiseline, može biti efikasno uzimanje aktivnog uglja, uklj. njegovo uvođenje kroz nazogastričnu sondu. Potrebno je pratiti stanje kardiovaskularnog i respiratornog sistema i održavati efikasnu diurezu. Potrebno je kontrolirati funkcije jetre i gušterače. Respiratorna depresija može zahtijevati mehaničku ventilaciju. Nalokson se u nekim slučajevima uspješno koristi. U veoma teškim slučajevima masivnog predoziranja, hemodijaliza i hemoperfuzija su bile efikasne.

Mere predostrožnosti

Prije početka primjene lijeka Depakin® chrono i periodično tokom prvih 6 mjeseci liječenja, posebno kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja oštećenja jetre, potrebno je provesti ispitivanje funkcije jetre.

Kao i kod većine antiepileptika, uz primjenu valproinske kiseline moguće je blago povećanje aktivnosti jetrenih enzima, posebno na početku liječenja, koje prolazi bez kliničkih manifestacija i prolazno je. Kod ovih pacijenata je potrebno detaljnije proučavanje bioloških parametara, uključujući protrombinski indeks, a može biti potrebna i prilagodba doze lijeka, a po potrebi i ponovljene kliničke i laboratorijske pretrage.

Prije početka terapije ili prije operacije, kao i u slučaju spontane pojave potkožnih hematoma ili krvarenja, preporučuje se određivanje vremena krvarenja, broja formiranih elemenata u perifernoj krvi, uključujući trombocite.

Teška oštećenja jetre

predisponirajući faktori. Bilo je izoliranih izvještaja o razvoju teškog oštećenja jetre, ponekad sa smrtnim ishodom. Kliničko iskustvo pokazuje da rizična grupa uključuje pacijente koji istovremeno uzimaju više antiepileptika; dojenčad i djeca mlađa od tri godine s teškim napadajima, posebno u pozadini oštećenja mozga, mentalne retardacije i/ili urođenih metaboličkih ili degenerativnih bolesti; pacijenti koji istovremeno uzimaju salicilate (jer se salicilati metaboliziraju istim metaboličkim putem kao i valproična kiselina).

Nakon 3 godine života, rizik od oštećenja jetre se značajno smanjuje i progresivno opada kako se dob pacijenta povećava. U većini slučajeva takvo oštećenje jetre nastalo je tokom prvih 6 mjeseci liječenja, najčešće između 2. i 12. sedmice liječenja i obično uz primjenu valproinske kiseline kao dio kombinovane antiepileptičke terapije.

Simptomi koji upućuju na oštećenje jetre. Za ranu dijagnozu oštećenja jetre obavezno je kliničko praćenje bolesnika. Posebno treba obratiti pažnju na sljedeće simptome, koji mogu prethoditi pojavi žutice, posebno kod rizičnih pacijenata (vidi gore):

• nespecifični simptomi, posebno iznenadni početak, kao što su astenija, anoreksija, letargija, pospanost, koji su ponekad praćeni ponovljenim povraćanjem i bolovima u trbuhu;
• ponavljanje napadaja kod pacijenata sa epilepsijom.

Pacijente ili članove njihovih porodica (kada koriste lijek kod djece) treba upozoriti da odmah prijave pojavu bilo kojeg od ovih simptoma ljekaru koji prisustvuje. Bolesnici treba odmah da se podvrgnu kliničkom pregledu i laboratorijskim testovima funkcije jetre.

Identifikacija. Određivanje testova funkcije jetre treba obaviti prije početka liječenja, a zatim periodično tokom prvih 6 mjeseci liječenja. Među konvencionalnim studijama, najinformativnije studije odražavaju stanje proteinsko-sintetske funkcije jetre, posebno određivanje protrombinskog indeksa. Potvrda odstupanja od norme protrombinskog indeksa u smjeru njegovog smanjenja, posebno u kombinaciji s odstupanjima od norme drugih laboratorijskih parametara (značajno smanjenje sadržaja fibrinogena i faktora koagulacije krvi, povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnosti jetrenih transaminaza), kao i pojava drugih simptoma koji ukazuju na leziju jetre (vidjeti gore), zahtijeva prekid primjene lijeka Depakine chrono. Kao mjeru predostrožnosti, ako su pacijenti istovremeno uzimali salicilate, njihov unos također treba prekinuti.

Pankreatitis. Rijetki su prijavljeni slučajevi teških oblika pankreatitisa kod djece i odraslih, koji su se razvili bez obzira na godine i trajanje liječenja. Uočeno je nekoliko slučajeva hemoragičnog pankreatitisa sa brzim napredovanjem bolesti od prvih simptoma do smrti. Djeca su pod povećanim rizikom od razvoja pankreatitisa, s povećanjem starosti djeteta taj rizik se smanjuje. Faktori rizika za razvoj pankreatitisa mogu uključivati ​​teške napade, neurološke poremećaje ili antikonvulzivnu terapiju. Zatajenje jetre povezano s pankreatitisom povećava rizik od smrti.

Pacijente koji razviju jak bol u trbuhu, mučninu, povraćanje i/ili anoreksiju treba odmah pregledati. Ako se potvrdi dijagnoza pankreatitisa, posebno s povećanom aktivnošću enzima pankreasa u krvi, primjenu valproične kiseline treba prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje.

Ženska djeca i adolescenti, žene u reproduktivnoj dobi i trudnice

Obavijest pacijentima. Ako dođe do trudnoće, preparati valproične kiseline mogu ozbiljno oštetiti nerođenu bebu. Uvek je neophodno koristiti efikasne metode kontracepcije tokom lečenja. Ako žena planira trudnoću ili zatrudni, treba odmah obavijestiti svog ljekara.

Depakine Chrono ne treba koristiti kod ženske djece i adolescenata, žena u reproduktivnoj dobi i trudnica, osim ako su alternativni tretmani nedjelotvorni ili se ne tolerišu. Ovo ograničenje je povezano s visokim rizikom od teratogenosti i poremećenog mentalnog i fizičkog razvoja kod djece koja su bila izložena valproičnoj kiselini in utero. Odnos koristi i rizika treba pažljivo ponovo proceniti u sledećim slučajevima: tokom redovnog pregleda terapije, kada devojčica uđe u pubertet i hitno u slučaju planiranja ili trudnoće kod žene koja uzima valproičnu kiselinu.

Tokom terapije valproinskom kiselinom, žene u reproduktivnom periodu treba da koriste pouzdane metode kontracepcije i da budu informisane o rizicima povezanim sa uzimanjem Depakine Chrono tokom trudnoće. Da bi pomogao pacijentkinji da shvati ove rizike, lekar koji joj prepisuje valproičnu kiselinu treba da pruži pacijentu sveobuhvatne informacije o rizicima povezanim sa uzimanjem Depakine chrono tokom trudnoće. Posebno, liječnik koji propisuje valproičnu kiselinu mora osigurati da pacijent razumije:

• prirodu i veličinu rizika pri korištenju valproinske kiseline tijekom trudnoće, posebno teratogenih efekata, kao i poremećaja mentalnog i fizičkog razvoja djeteta;
• potreba za korištenjem efikasne kontracepcije;
• potreba za redovnim pregledom tretmana;
• potreba za hitnim savjetovanjem sa svojim ljekarom ako sumnja da je trudna ili sumnja na mogućnost trudnoće. Žena koja planira trudnoću svakako treba pokušati, ako je moguće, prijeći na alternativni tretman prije nego što pokuša zatrudnjeti. Liječenje valproinskom kiselinom treba nastaviti tek nakon što liječnik s iskustvom u liječenju epilepsije i bipolarnog poremećaja ponovno procijeni odnos koristi i rizika liječenja za nju.

Suicidalne misli i pokušaji

Suicidalne misli i pokušaji su prijavljeni kod pacijenata koji su uzimali antiepileptike zbog nekih indikacija. Metaanaliza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala povećanje rizika od suicidalnih misli i pokušaja za 0,19% kod svih pacijenata koji su uzimali antiepileptike (uključujući 0,24% povećanje ovog rizika kod pacijenata koji uzimaju antiepileptičke lijekove prema o epilepsiji), u poređenju sa njihovom učestalošću kod pacijenata koji uzimaju placebo. Mehanizam ovog efekta je nepoznat. Stoga pacijente koji uzimaju lijek Depakine chrono treba stalno pratiti zbog suicidalnih misli i pokušaja, a ako se dogode, potrebno je provesti odgovarajuće liječenje. Pacijenti i njihovi skrbnici se savjetuju ako pacijent ima suicidalne misli ili pokušava hitno potražiti medicinsku pomoć.

Karbapenemi

Ne preporučuje se istovremena primjena karbapenema.

Pacijenti sa utvrđenim ili sumnjivim mitohondrijalnim bolestima. Valproična kiselina može inicirati ili pogoršati manifestacije mitohondrijalnih bolesti pacijenta uzrokovanih mutacijama u mitohondrijskoj DNK, kao i u nuklearnom genu koji kodira mitohondrijski enzim POLG. Posebno kod pacijenata sa kongenitalnim neurometaboličkim sindromima uzrokovanim mutacijama gena koji kodira POLG; na primjer, kod pacijenata s Alpers-Huttenlocher sindromom, valproinska kiselina je povezana s većom incidencom akutnog zatajenja jetre i smrti uzrokovane jetrom. Bolesti uzrokovane POLG defektima mogu se posumnjati u bolesnika s porodičnom anamnezom takvih bolesti ili simptoma koji ukazuju na njihovo prisustvo, uključujući neobjašnjivu encefalopatiju, refraktornu epilepsiju (fokalnu, miokloničnu), epileptički status, mentalnu i fizičku retardaciju, psihomotornu regresiju, aksonsku senzomotornu neuropatiju , miopatija, cerebelarna ataksija, oftalmoplegija ili komplikovana migrena sa vizuelnom (okcipitalnom) aurom. U skladu sa dosadašnjom kliničkom praksom, testiranje na mutacije u genu POLG trebalo bi da se uradi da bi se dijagnostikovale takve bolesti.

Paradoksalno povećanje učestalosti i težine napadaja (uključujući razvoj epileptičnog statusa) ili pojava novih vrsta napadaja

Kao i kod drugih antiepileptičkih lijekova, prilikom uzimanja valproinske kiseline kod nekih pacijenata, umjesto poboljšanja, uočeno je reverzibilno povećanje učestalosti i težine napadaja (uključujući razvoj epileptičnog statusa) ili pojava novih vrsta napadaja. U slučaju pogoršanja napadaja, pacijenti se trebaju odmah posavjetovati sa svojim ljekarom.

Djeca (podaci se odnose na oblike doziranja lijeka Depakine®, koje mogu uzimati djeca mlađa od 3 godine)

Kod djece mlađe od 3 godine, ako je potrebno koristiti lijek, preporučuje se monoterapija u obliku doziranja koji se preporučuje za djecu. Istovremeno, prije početka liječenja potrebno je odmjeriti omjer potencijalne koristi od primjene valproinske kiseline i rizika od oštećenja jetre i razvoja pankreatitisa prilikom njezine primjene. Kod djece mlađe od 3 godine treba izbjegavati istovremenu primjenu valproične kiseline i salicilata zbog rizika od toksičnih učinaka na jetru.

otkazivanja bubrega

Možda će biti potrebno smanjiti dozu valproične kiseline zbog povećanja koncentracije njene slobodne frakcije u krvnom serumu. Ako nije moguće pratiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi, dozu lijeka treba prilagoditi na osnovu kliničkog promatranja pacijenta.

Nedostatak enzima karbamidnog ciklusa (ciklus uree)

Ako se sumnja na nedostatak enzima karbamidnog ciklusa, upotreba valproične kiseline je kontraindikovana. Kod ovih pacijenata opisano je nekoliko slučajeva hiperamonemije sa stuporom ili komom. U tim slučajevima, prije liječenja valproinskom kiselinom treba provesti metaboličke studije. Kod djece s neobjašnjivim gastrointestinalnim simptomima (anoreksija, povraćanje, epizode citolize), anamnezom letargije ili kome, mentalnom retardacijom ili porodičnom anamnezom smrti novorođenčeta ili djeteta, treba provesti metaboličke studije, posebno određivanje amonemije izvodi se prije tretmana valproinskom kiselinom (prisustvo amonijaka i njegovih spojeva u krvi) na prazan želudac i poslije jela.

Bolesnici sa sistemskim eritematoznim lupusom

Iako se pokazalo da su tokom liječenja Depakine® chrono poremećaji imunološkog sistema izuzetno rijetki, potencijalna korist od njegove primjene mora se uporediti s potencijalnim rizikom pri primjeni lijeka kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom.

Dobivanje na težini

Pacijente treba upozoriti na rizik od povećanja tjelesne težine na početku liječenja, te na potrebu poduzimanja mjera, uglavnom imenovanja dijete kako bi se ovaj fenomen minimizirao.

Pacijenti sa dijabetesom

S obzirom na mogućnost štetnog djelovanja valproinske kiseline na gušteraču, prilikom primjene lijeka u bolesnika s dijabetesom mellitusom treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi. Prilikom ispitivanja urina na prisustvo ketonskih tijela kod pacijenata sa dijabetesom moguće je dobiti lažno pozitivne rezultate, jer. Valproičnu kiselinu izlučuju bubrezi, dijelom u obliku ketonskih tijela.

Pacijenti zaraženi virusom humane imunodeficijencije (HIV)

In vitro studije su pokazale da valproična kiselina stimuliše replikaciju HIV-a pod određenim eksperimentalnim uslovima. Klinički značaj ove činjenice, ako postoji, nije poznat. Osim toga, nije utvrđen značaj ovih podataka dobijenih in vitro studija za pacijente koji primaju maksimalnu supresivnu antiretrovirusnu terapiju. Međutim, ove podatke treba uzeti u obzir pri tumačenju rezultata kontinuiranog praćenja virusnog opterećenja kod pacijenata zaraženih HIV-om koji uzimaju valproičnu kiselinu.

Pacijenti sa postojećim nedostatkom CBT tipa II

Bolesnike sa postojećim nedostatkom CBT tipa II treba upozoriti na veći rizik od razvoja rabdomiolize dok uzimaju valproičnu kiselinu.

Tokom liječenja valproinskom kiselinom ne preporučuje se upotreba etanola.

Ostale posebne upute

Inertni matriks lijeka Depakine® chrono (lijek s produženim oslobađanjem), zbog prirode njegovih pomoćnih tvari, ne apsorbira se u gastrointestinalnom traktu; nakon oslobađanja aktivnih tvari, inertni matriks se izlučuje izmetom.

U 1 tab. lijek Depakine® chrono 300 mg sadrži 1,2 mmol (27,6 mg) natrijuma; lijek Depakine® chrono 500 mg - 2 mmol (46,1 mg) natrijuma. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata na strogoj dijeti sa niskim sadržajem natrija.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima ili bavljenja drugim potencijalno opasnim aktivnostima. Pacijente treba upozoriti na rizik od razvoja pospanosti, posebno u slučaju kombinovane antikonvulzivne terapije ili kada se Depakine Chrono kombinuje sa benzodiazepinima.

INN: Valproična kiselina

Proizvođač: Sanofi Winthrop Industry

Anatomsko-terapijsko-hemijska klasifikacija: Valproična kiselina

Registarski broj u Republici Kazahstan: br. RK-LS-3 br. 021192

Period registracije: 19.02.2015 - 19.02.2018

ALO (uključeno na listu besplatnih ambulantnih lijekova)

Uputstvo

Trgovačko ime

Depakine Chrono

Međunarodni nevlasnički naziv

Valproična kiselina

Oblik doziranja

Tablete, filmom obložene, s produženim oslobađanjem, podijeljene, 500 mg

Compound

Jedna tableta sadrži

aktivne supstance: natrijum valproat 333 mg

valproična kiselina 145 mg,

Pomoćne tvari: hipromeloza 4000, etilceluloza, natrijum saharin, koloidni silicijum dioksid.

sastav školjke: hipromeloza, makrogol 6000, talk, titanijum dioksid (E171), poliakrilatna disperzija 30%.

Opis

Duguljaste, gotovo bijele filmom obložene tablete sa linijom loma.

Farmakoterapijska grupa

Antiepileptički lijekovi. Derivati ​​masnih kiselina. Valproična kiselina.

ATX kod N03AG01

Farmakološka svojstva

Farmakokinetika

Bioraspoloživost valproata u krvi kada se uzima oralno je blizu 100%. Lijek se uglavnom distribuira u sistemsku cirkulaciju i u ekstracelularnu tečnost. Valproat prodire u cerebrospinalnu tečnost i moždano tkivo. Poluvrijeme eliminacije je 15-17 sati Za terapijski učinak potrebna je minimalna koncentracija u krvnom serumu od 40-50 mg/l, u rasponu od 40-100 mg/l. Ako je potrebna viša koncentracija u plazmi, korist se mora odmjeriti u odnosu na rizik od štetnih učinaka, posebno onih zavisnih od doze. Unatoč tome, kada koncentracije traju na razinama iznad 150 mg/l, dozu treba smanjiti. Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postiže se za 3-4 dana. Vezanje za proteine ​​u krvi ovisi o dozi i može se zasititi. Valproat se metabolizira konjugacijom glukurona i beta-oksidacijom, a zatim se izlučuje, uglavnom urinom. Može se dijalizirati, međutim, hemodijaliza je efikasna samo protiv slobodne frakcije valproata u krvi (približno 10%). Valproat ne indukuje enzime uključene u metabolički sistem citokroma P450. Za razliku od većine drugih antiepileptičkih lijekova, ne ubrzava vlastitu razgradnju, niti razgradnju drugih supstanci kao što su estrogen-progestageni i oralni antikoagulansi.

U poređenju sa gastrorezistentnom formulacijom valproata, formulacija sa produženim oslobađanjem u istim dozama karakteriše nestanak perioda zaostajanja u apsorpciji, produžena apsorpcija, identična bioraspoloživost, niža ukupna maksimalna koncentracija i koncentracija supstance bez plazme (Cmax niži za oko 25% sa relativno stabilnim platoom 4-14 sati nakon injekcije); ovaj “efekat spljoštenja” osigurava konstantniju i ravnomjerniju koncentraciju valproične kiseline u periodu od 24 sata: nakon primjene iste doze dva puta dnevno, amplituda fluktuacija u koncentracijama u plazmi je prepolovljena, linearni odnos između doze i koncentracija u plazmi (ukupne i slobodne supstance) je izraženija.

Farmakodinamika

Depakin Chrono deluje uglavnom na centralni nervni sistem. Antikonvulzivni efekat Depakin Chrono manifestuje se u odnosu na različite vrste konvulzivnih napadaja epilepsije kod ljudi.

Depakin Chrono ima dvije vrste antikonvulzivnog djelovanja: prvi tip je direktan farmakološki učinak povezan s koncentracijama Depakin Chrono u plazmi i moždanim tkivima, drugi tip djelovanja je indirektan i vjerovatno je povezan s metabolitima valproata koji se nalaze u mozgu. tkiva, ili sa promjenama u neurotransmiterima ili direktnim efektima na membranu. Najšire prihvaćena hipoteza se odnosi na nivo gama-aminobutirne kiseline (GABA), koji se povećava nakon upotrebe Depakine Chrono.

Depakin Chrono smanjuje trajanje međufaze spavanja uz istovremeno povećanje njegove sporotalasne komponente.

Indikacije za upotrebu

Liječenje epilepsije kod odraslih i djece kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima i kod generaliziranih napadaja (klonični, tonički, tono-kloni, apsansi, mioklonični i atonični napadi; Lennox-Gastaut sindrom) i kod fokalne epilepsije (fokalni napadi sa sekundarnom generalizacijom) ili bez njega)

Liječenje maničnog sindroma kod odraslih kod bipolarnih poremećaja i prevencija relapsa u kojima su manične epizode bile podložne liječenju Depakine Chrono.

Doziranje i primjena

Depakine® Chrono je oblik doziranja Depakine s produženim oslobađanjem koji rezultira smanjenjem vršne koncentracije aktivne tvari u plazmi i osigurava ujednačenije koncentracije tijekom dana.

S obzirom na dozu ovog lijeka, on je samo za odrasle i djecu preko 17 kg.

Ovaj oblik doziranja nije prikladan za djecu mlađu od 6 godina (rizik od udisanja ako se proguta).

Za djecu mlađu od 11 godina, oralni oblici doziranja su prikladni sirup, oralni rastvor i granule sa produženim oslobađanjem.

Doziranje

Početna dnevna doza je obično 10-15 mg/kg, a zatim se povećava do optimalne doze (vidi dolje „Početak liječenja“).

Prosječna dnevna doza je 20 - 30 mg/kg. Međutim, ako se napadi ne kontroliraju takvim dozama, one se mogu povećati, dok pacijente treba pažljivo pratiti.

Za dojenčad i djecu, uobičajena doza je 30 mg/kg dnevno. Za odrasle, uobičajena doza je 20-30 mg/kg dnevno. Za starije pacijente, dozu treba prilagoditi uzimajući u obzir kontrolu epileptičkih napada.

Dnevna doza se određuje ovisno o dobi i tjelesnoj težini pacijenta; međutim, treba uzeti u obzir značajnu međuindividualnu osjetljivost na valproat.

Nije utvrđen jasan odnos između dnevne doze, koncentracije lijeka u serumu i terapijskog učinka: doza se određuje uglavnom na osnovu odgovora pacijenta na liječenje.

Određivanje nivoa valproične kiseline u plazmi može poslužiti kao dodatak kliničkom promatranju ako epileptički napadi nisu kontrolirani ili se sumnja na nuspojave. Efikasni terapeutski raspon je obično 40-100 mg/L (300-700 µmol/L).

Način primjene

Za oralnu primenu.

Ovaj lijek se uzima u 1 ili 2 podijeljene doze svaki dan, najbolje uz obrok.

Uz dobro kontroliranu epilepsiju, može se koristiti kao jedna dnevna doza.

Tablete treba progutati cijele, bez drobljenja ili žvakanja.

Početak liječenja

Pacijentima kod kojih se odgovarajuća kontrola postiže uz pomoć doznih oblika sa brzim oslobađanjem Depakina, preporučuje se održavanje dnevne doze pri prelasku na Depakine® Chrono

Ako je pacijent već na liječenju i uzima druge antiepileptičke lijekove, liječenje Depakine Chrono treba uvoditi postupno kako bi se postigla optimalna doza tokom otprilike 2 sedmice, nakon čega se, ako je potrebno, istovremeno liječenje smanjuje na osnovu efikasnosti liječenja.

Za pacijente koji ne uzimaju druge antiepileptičke lijekove, dozu treba povećavati u fazama kroz 2-3 dana kako bi se postigla optimalna doza za otprilike jednu sedmicu.

Ako je potrebno, trebate postupno započeti kombiniranu terapiju s drugim antiepileptičkim lijekovima (vidjeti "Interakcije s lijekovima").

Nuspojave

Često

Prolazne i/ili doze zavisne nuspojave: fini posturalni tremor

Mučnina na početku liječenja

Često

Glavobolja

Pospanost

Privremeni i/ili o dozi ovisan gubitak kose

Bilo je slučajeva debljanja. S obzirom na to da je debljanje faktor rizika za razvoj sindroma policističnih jajnika, pacijentovu težinu treba pažljivo pratiti (vidi "Posebne upute").

Na početku liječenja, bol u stomaku, dijareja, koji obično nestaju nakon nekoliko dana nakon prestanka liječenja

Trombocitopenija zavisna od doze, koja se, općenito, otkriva sistematski i bez ikakvih kliničkih posljedica. Kod pacijenata sa asimptomatskom trombocitopenijom, na osnovu broja trombocita i kontrole bolesti, ako je moguće, jednostavno smanjenje doze ovog lijeka obično će riješiti trombocitopeniju)

Izolovana i umjerena hiperamonemija bez promjena u testovima funkcije jetre, posebno tijekom kombinirane terapije. To obično nije razlog za prekid liječenja. Međutim, zabilježeni su i slučajevi hiperamonemije s neurološkim simptomima (koji mogu napredovati do kome), te su stoga potrebni dodatni testovi (pogledajte "Posebne upute").

Konfuzija ili konvulzije: nekoliko slučajeva stupora*

Bolest jetre (pogledajte "Posebna uputstva")

Amenoreja i neredovne menstruacije

Rijetko

Kožne reakcije kao što su eksentematozni osip

Ataksija

letargija*

Angioedem

Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (SIDAH)

Uz dugotrajno liječenje Depakine Chrono, postoje izvještaji o smanjenju mineralne gustine kostiju, osteopeniji, osteoporozi i prijeloma. Mehanizam djelovanja Depakine Chrono na metabolizam kostiju nije poznat.

Ponekad

Ireverzibilni ekstrapiramidni poremećaji, koji, međutim, mogu uključivati ​​sindrom reverzibilnog parkinsonizma

Rijetko

Anemija, makrocitoza, leukopenija

muška neplodnost

Smanjen nivo fibrinogena i produženo vreme krvarenja, obično bez kliničkih posledica, posebno kada se koriste visoke doze.

Valproat ima inhibitorni efekat na 2. fazu agregacije trombocita.

Aplazija koštane srži ili prava aplazija eritrocita

Agranulocitoza

DRESS sindrom (reakcija kože na lijekove praćena eozinofilijom i sistemskim manifestacijama) ili sindrom netolerancije na lijekove

Vrlo rijetko

Kognitivno oštećenje s asimptomatskim i progresivnim manifestacijama (koje može napredovati do potpune demencije) i koje nestaje nekoliko sedmica nakon prestanka liječenja

Pankreatitis, koji zahtijeva pravovremeni prekid liječenja. U nekim slučajevima, ishod može biti fatalan (pogledajte "Posebne upute").

Enureza i stresna inkontinencija

Hiponatremija

blagi periferni edem

U izuzetnim slučajevima

Pancitopenija

Reverzibilni ili nepovratni gubitak sluha

Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem

Oštećenje bubrega

Učestalost nepoznata

Rizik od teratogenih efekata (videti "Trudnoća i dojenje")

Postoje prijedlozi o utjecaju na spermatogenezu (posebno smanjenje pokretljivosti spermatozoida) (vidi Plodnost)

* ponekad dovode do prolazne kome (encefalopatije), izolirane ili povezane s paradoksalnim porastom epileptičkih napada, s regresijom kada se liječenje prekine ili se doza smanji. Takva stanja se često javljaju tokom kombinovane terapije (posebno u kombinaciji sa fenobarbitalom ili topiramatom) ili nakon naglog povećanja doze valproata.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na valproat, divalproat, valpromid ili na bilo koju od komponenti lijeka u anamnezi

Akutni i hronični hepatitis

Slučajevi teškog hepatitisa u pacijentovoj ličnoj ili porodičnoj anamnezi, uključujući i one uzrokovane lijekovima

Hepatična porfirija

Kombinacija sa meflokinom

Kombinovani prijem sa gospinom travom

Uzrast djece do 6 godina

Drug Interactions

Kontraindicirane kombinacije

U kombinaciji sa meflokinom

Rizik od epileptičkih napada kod pacijenata sa epilepsijom zbog pojačanog metabolizma valproinske kiseline i konvulzivnog dejstva meflokina.

U kombinaciji sa gospinom travom

Rizik od smanjene koncentracije u plazmi i antikonvulzivne efikasnosti.

U kombinaciji sa lamotriginom

Veći rizik od povećane toksičnosti lamotrigina, posebno teških kožnih reakcija (toksična epidermalna nekroliza).

Osim toga, može doći do povećanja koncentracije lamotrigina u plazmi (smanjenje stupnja metabolizma u jetri zbog natrijevog valproata).

U slučajevima kada je potrebna istovremena primjena, potrebno je pažljivo kliničko praćenje.

U kombinaciji sa penemima

Rizik od epileptičkih napada u pozadini brzog smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi, koja može ostati neotkrivena.

Kombinacije koje zahtijevaju posebne mjere opreza

U kombinaciji sa aztreonamom

Rizik od napadaja kao rezultat smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi.

Preporučeno: kliničko posmatranje, određivanje plazmatskih koncentracija lijekova i moguće prilagođavanje doze antikonvulziva tijekom liječenja antiinfektivnim sredstvom i nakon njegovog povlačenja.

U kombinaciji sa karbamazepinom

Povećanje koncentracije aktivnog metabolita karbamazepina u plazmi sa znacima predoziranja. Osim toga, smanjenje koncentracije valproične kiseline u plazmi povezano je s povećanjem metabolizma valproične kiseline u jetri pod djelovanjem karbamazepina.

U kombinaciji sa Felbamatom

Povećanje koncentracije valproinske kiseline u serumu sa smanjenjem klirensa valproinske kiseline na 22% - 50%, uz rizik od predoziranja.

Preporučeno: kliničko praćenje, praćenje laboratorijskih parametara i eventualno prilagođavanje doze valproične kiseline tokom liječenja felbamatom i nakon njegovog povlačenja. Osim toga, valproična kiselina može dovesti do smanjenja prosječnog klirensa Felbamate-a do 16%.

U kombinaciji sa fenobarbitalom i, ekstrapolacijom, primidonom

Povećanje koncentracije fenobarbitala u plazmi sa znacima predoziranja, zbog supresije metabolizma u jetri, što se često opaža kod djece. Osim toga, smanjenje koncentracije valproične kiseline u plazmi, povezano s povećanjem metabolizma u jetri fenobarbitalom.

Kliničko praćenje tokom prvih 15 dana kombinovanog lečenja sa trenutnim smanjenjem doze fenobarbitala kada se pojave znaci sedacije; posebno, praćenje koncentracija oba antikonvulziva u plazmi.

U kombinaciji sa fenitoinom (i ekstrapolacijom sa fosfenitoinom)

Promjene u koncentraciji fenitoina u plazmi. Osim toga, rizik od smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi povezan je s pojačanim metabolizmom potonje u jetri fenitoinom.

U kombinaciji sa rifampicinom

Rizik od napadaja kao rezultat pojačanog metabolizma valproata u jetri zbog rifampicina.

U kombinaciji sa topiramatom

Rizik od hiperamonemije ili encefalopatije koji se obično pripisuje valproičnoj kiselini kada se koristi istovremeno s topiramatom.

U kombinaciji sa zidovudinom

Rizik od povećane incidencije nuspojava zidovudina, posebno hematoloških efekata, na pozadini smanjenja metabolizma zidovudina zbog valproične kiseline.

Kombinacije koje treba uzeti u obzir

U kombinaciji sa nimodipinom (oralno i ekstrapolacijom, kao injekcija)

Rizik od povećanja hipotenzivnog učinka nimodipina zbog povećanja njegove koncentracije u plazmi (smanjenje metabolizma valproične kiseline).

Drugi oblici interakcije

U kombinaciji sa oralnim kontraceptivima

Valproat nema enzimski efekat, ne smanjuje efikasnost estrogen-progesteron hormonske kontracepcije kod žena.

specialne instrukcije

Primjena antiepileptičkog lijeka može, u rijetkim slučajevima, biti praćena povećanjem broja epileptičkih napada ili pojavom novog tipa epileptičkog napadaja kod pacijenata, bez obzira na spontane fluktuacije zabilježene kod nekih vrsta epilepsije. Što se tiče valproata, to uglavnom dovodi do promjena u istodobnoj antiepileptičkoj terapiji ili farmakokinetičkoj interakciji (vidjeti "Interakcije s lijekovima"), toksičnosti (bolest jetre ili encefalopatija - vidjeti "Posebne upute" i "Neželjeni efekti") ili predoziranje.

Budući da se ovaj lijek metabolizira u valproičnu kiselinu, ne smije se kombinirati s drugim lijekovima koji prolaze kroz istu transformaciju kako bi se izbjeglo predoziranje valproinskom kiselinom (npr. divalproat, valpromid). bolest jetre Uslovi izgleda U rijetkim slučajevima prijavljena je teška ili ponekad fatalna bolest jetre. Dojenčad i djeca mlađa od 3 godine s teškom epilepsijom, posebno epilepsijom povezanom s oštećenjem mozga, mentalnom retardacijom i/ili kongenitalnim metaboličkim ili degenerativnim bolestima, su pod povećanim rizikom. U dobi od preko 3 godine, učestalost ovakvih komplikacija značajno se smanjuje i postepeno se smanjuje s godinama. U većini slučajeva, disfunkcija jetre se uočava tokom prvih 6 mjeseci liječenja, obično između 2 i 12 sedmica, a najčešće kod kombiniranog antiepileptičkog liječenja. Znaci upozorenja Rana dijagnoza se uglavnom zasniva na rezultatima kliničkog pregleda. Posebno se moraju uzeti u obzir dvije vrste manifestacija bolesti, posebno kod pacijenata sa visokim rizikom (vidjeti "Stanje početka"), koje mogu prethoditi žutici: - prvo, nespecifični sistemski znaci, koji se obično pojavljuju iznenada, kao što je astenija , anoreksija, iscrpljenost, pospanost, ponekad praćena periodičnim povraćanjem i bolovima u trbuhu. - drugo, ponavljanje epileptičkih napada, uprkos odgovarajućem tretmanu. Preporučuje se da se pacijenti, a ako su u pitanju djeca, njihove porodice informišu da se u slučaju pojave ovakvih kliničkih simptoma odmah obrate ljekaru. Pored kliničkog pregleda, potrebno je odmah uraditi testove funkcije jetre. Detekcija Tokom prvih 6 mjeseci liječenja potrebno je periodično pratiti testove funkcije jetre. Među klasičnim testovima, najprikladniji testovi odražavaju sintezu proteina u jetri, a posebno protrombinsko vrijeme (PT). Ako se potvrdi abnormalno nizak nivo protrombinskog vremena, posebno ako se uoče i druge abnormalne abnormalnosti u laboratorijskim testovima (značajno smanjenje nivoa fibrinogena i faktora koagulacije, povećanje nivoa bilirubina i jetrenih transaminaza - vidi "Posebna uputstva" "), liječenje Depakine Chrono treba obustaviti (kao mjeru predostrožnosti, liječenje derivatima salicilata također treba prekinuti kod kombinirane primjene, jer koriste iste metaboličke puteve). pankreatitis U rijetkim slučajevima zabilježen je pankreatitis, ponekad sa smrtnim ishodom. Ovi slučajevi su uočeni bez obzira na dob pacijenata i trajanje liječenja, dok su mlađa djeca bila u opasnosti. Pankreatitis s lošim ishodom obično se viđa kod male djece ili pacijenata s teškom epilepsijom, oštećenjem mozga ili onih koji se liječe višestrukim antiepileptičkim lijekovima. Ako se pankreatitis pojavi zajedno sa zatajenjem jetre, povećava se rizik od smrti. U slučaju akutnog abdominalnog bola ili gastrointestinalnih znakova kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija, treba razmotriti dijagnozu pankreatitisa, a kod pacijenata s povišenim razinama enzima pankreasa, liječenje treba prekinuti i uvesti odgovarajuće alternativne mjere. Žene u fertilnoj dobi Ovaj lijek ne treba davati ženama u reproduktivnoj dobi osim ako je to apsolutno neophodno, tj. kada je alternativni tretman neefikasan ili ga pacijenti loše podnose. Ovo treba procijeniti prije prve primjene lijeka Depakine Chrono ili kada žena u reproduktivnoj dobi koja se liječi lijekom Depakine Chrono planira trudnoću. Rizik od samoubistva Zabilježene su samoubilačke ideje ili ponašanje među pacijentima liječenim antiepileptičkim lijekovima za nekoliko indikacija. Meta-analiza podataka iz randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala blagi porast rizika od suicidalnih ideja i ponašanja. Razlozi za ovaj rizik su nepoznati, a dostupni podaci ne isključuju povećan rizik kod valproata. Stoga pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova suicidalnih ideja i ponašanja, te razmotriti odgovarajuće liječenje. Pacijente (ili njihove skrbnike) treba obavijestiti da trebaju potražiti medicinsku pomoć ako se pojave suicidalne ideje ili ponašanje. Interakcija s drugim lijekovima Ovaj lijek sadrži 47 mg natrijuma po tableti. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na strogoj dijeti sa niskim sadržajem natrijuma. Ne preporučuje se da se ovaj lijek primjenjuje istovremeno s lamotriginom i penemom (vidjeti Interakcije s lijekovima). Mjere opreza prilikom upotrebe lijeka Prije početka liječenja potrebno je provjeriti testove funkcije jetre (pogledati "Kontraindikacije"), a to treba raditi periodično tokom prvih šest mjeseci, posebno za pacijente u riziku (vidjeti "Posebna uputstva"). Treba naglasiti da može doći do izolovanog i prolaznog, umjerenog porasta nivoa transaminaza, kao što se javlja kod primjene većine antiepileptika, bez ikakvih kliničkih znakova, posebno na početku liječenja. Ako se to dogodi, preporučuje se provesti potpunije laboratorijske studije (posebno protrombinsko vrijeme). Ako je potrebno, doze također treba ponovo procijeniti i ponovo pokrenuti studije na osnovu promjena u parametrima. Za djecu mlađu od tri godine, valproat se preporučuje samo kao monoterapija, nakon odmjeravanja terapijske koristi u odnosu na rizik od razvoja bolesti jetre i pankreatitisa kod pacijenata ove starosne grupe (vidjeti "Posebne upute"). Prije početka liječenja, kao i prije operacije i u slučaju pojave hematoma ili spontanog krvarenja, preporučuje se da se urade krvne pretrage (kompletna krvna slika, uključujući određivanje broja trombocita, vremena krvarenja i parametara zgrušavanja) (pogledajte “Neželjeni efekti” ). Što se tiče djece, treba izbjegavati istovremenu primjenu derivata salicilata zbog povećanog rizika od razvoja hepatotoksičnosti (vidjeti "Posebne upute") i rizika od krvarenja. Kod pacijenata s bubrežnom insuficijencijom treba uzeti u obzir povećanje cirkulirajućih koncentracija valproinske kiseline u krvi, te stoga dozu treba shodno tome smanjiti. Ovaj lijek se ne preporučuje pacijentima s nedostatkom enzima u ciklusu uree. Među ovim pacijentima bilo je nekoliko slučajeva hiperamonemije sa stuporom ili komom. Za djecu s istorijom neobjašnjivih poremećaja jetre i gastrointestinalnih poremećaja (gubitak apetita, povraćanje, akutne epizode citolize), epizoda letargije ili kome, mentalne retardacije ili sa porodičnom istorijom smrti novorođenčadi ili dojenčadi, do početka liječenja s bilo koji valproat, potrebno je uraditi metaboličke testove, posebno nivoe amonijaka u krvi natašte i postprandijalne. Iako je utvrđeno da ovaj lijek uzrokuje samo imunološke poremećaje u izuzetnim slučajevima, omjer koristi i rizika mora se odmjeriti kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom. Prije početka liječenja, pacijenta treba informirati o riziku od povećanja tjelesne težine i o odgovarajućim mjerama, uglavnom dijetetskog karaktera, koje treba poduzeti kako bi se ovaj efekat sveo na minimum. Tokom čitavog tretmana Depakine Chrono ne preporučuje se konzumacija alkohola.

Trudnoća i dojenje

Plodnost

Postoje sugestije da valproična kiselina može utjecati na spermatogenezu (posebno u obliku smanjenja pokretljivosti spermatozoida). Implikacije ovog zapažanja ostaju nepoznate.

Trudnoća

Ovaj lijek se ne smije davati trudnicama ili ženama u reproduktivnoj dobi osim ako je to apsolutno neophodno (na primjer, ako alternativni tretmani nisu djelovali ili ih pacijenti ne podnose dobro).

Tokom liječenja, žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti pouzdanu kontracepciju.

Rizik od urođenih mana uzrokovanih natrijum valproatom je 3 do 4 puta veći među ženama koje uzimaju ovaj lijek nego u općoj populaciji, 3%. Najčešće uočene malformacije su defekti zatvaranja neuralne cijevi (otprilike 2 do 3%), abnormalnosti lica, rascjepi lica, kraniostenoza, srčane mane, hipospadije, bubrežne i genitourinarne malformacije i abnormalni razvoj ekstremiteta.

Doze veće od 1000 mg/dan i upotreba u kombinaciji sa antikonvulzivima su značajni faktori rizika za ove malformacije. Primjena nižih doza ne eliminira ovaj rizik.

Trenutni epidemiološki podaci pokazuju smanjenje ukupne inteligencije kod djece izložene natrijum valproatu in utero. Ova djeca imaju blagi pad verbalnih sposobnosti i/ili povećan broj upućivanja logopeda ili medicinske podrške.

Povećana incidencija invazivnih razvojnih problema (iz spektra poremećaja autizma) zabilježena je među djecom izloženom natrijum valproatu in utero. Primjena valproata, bilo kao monoterapija ili kao kombinirana terapija, povezana je s abnormalnim ishodima trudnoće.

Na osnovu gore navedenih informacija, Depakine Chrono ne treba prepisivati ​​ženama u reproduktivnoj dobi osim ako je to apsolutno neophodno, odnosno ako alternativni tretmani nisu efikasni ili ih pacijenti loše podnose. Ovo treba procijeniti prije prve primjene lijeka Depakine Chrono ili kada žene u reproduktivnoj dobi koje se liječe Depakine Chrono planiraju trudnoću.

Tokom liječenja, žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti pouzdanu kontracepciju.

Prilikom planiranja trudnoće

Ako je trudnoća planirana, prvo se treba podvrgnuti odgovarajućoj konsultaciji.

Kada planirate trudnoću, potrebno je završiti sve faze razmatranja drugih tretmana.

Ako se upotreba natrijevog valproata ne može isključiti (nema drugih alternativa):

Preporučuje se upotreba minimalne efektivne dnevne doze. Do danas, nema podataka koji podržavaju efikasnost suplementacije folnom kiselinom kod žena izloženih natrijum valproatu tokom trudnoće. Međutim, s obzirom na ovo blagotvorno dejstvo u drugim situacijama, takav dodatak se može ponuditi u dozi od 5 mg/dan, mesec dana pre začeća i dva meseca kasnije. Skrining za malformacije se provodi podjednako, bez obzira na to uzima li pacijent folnu kiselinu ili ne.

Tokom trudnoće

U slučajevima kada apsolutno nema mogućnosti, a postoji potreba za nastavkom liječenja natrijum valproatom (nema drugih alternativa), preporučuje se korištenje najniže efektivne doze, izbjegavajući doze veće od 1000 mg/dan ako je moguće. Potreban je poseban prenatalni nadzor kako bi se otkrili mogući defekti neuralne cijevi ili druge malformacije.

Urođene mane se jednako kontroliraju, bez obzira na to uzima li pacijent folnu kiselinu ili ne.

Prije porođaja

Majka bi prije porođaja trebala napraviti testove koagulacije, uključujući broj trombocita, fibrinogen i vrijeme zgrušavanja (aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme: APTT).

Kod novorođenčadi

Ovaj lijek može uzrokovati hemoragični sindrom kod novorođenčadi, koji je povezan s nedostatkom vitamina K.

Hemoragijski sindrom je povezan s trombocitopenijom, hipofibrinogenemijom i/ili smanjenjem drugih faktora koagulacije.

Rutinske studije hemostaze kod majke ne dozvoljavaju da se isključe abnormalnosti u hemostazi kod novorođenčadi. Nakon toga, novorođenčetu treba napraviti krvne testove koji se sastoje, u najmanju ruku, od broja trombocita, nivoa fibrinogena i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena.

Osim toga, tokom prve sedmice nakon rođenja kod novorođenčadi čije su majke do samog porođaja liječene valproatom, zabilježeni su slučajevi hipoglikemije. Prijavljeni su slučajevi hipotireoze kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom trudnoće.

period laktacije

Izlučivanje natrijum valproata iz organizma majčinim mlekom je nisko. Međutim, s obzirom na pitanja koja se obrađuju u dokazima o oštećenju govora novorođenčadi, savjetuje se pacijentima da se suzdrže od dojenja.

Posebnost utjecaja na sposobnost upravljanja vozilom ili potencijalno opasnim mehanizmima

Bolesnika treba upozoriti na rizik od pospanosti, posebno u slučaju kombinirane antikonvulzivne terapije ili kombinacije Depakine Chrono s lijekovima koji mogu povećati pospanost.

Predoziranje

Simptomi: koma s mišićnom hipotenzijom, hiporefleksijom, miozom, poremećenom respiratornom funkcijom i metaboličkom acidozom. Opisani su rijetki slučajevi intrakranijalne hipertenzije kao posljedica cerebralnog edema.

Tretman: ispiranje želuca, održavanje efikasne diureze, praćenje stanja kardiovaskularnog i respiratornog sistema. U vrlo teškim slučajevima, ako je potrebno, može se provesti ekstrarenalna dijaliza.

U pravilu, prognoza takvog trovanja je povoljna. Uprkos tome, prijavljeno je nekoliko smrtnih slučajeva.

Obrazac za oslobađanje i pakovanje

30 tableta se stavlja u polipropilenske posude zatvorene polietilenskim čepovima sa sredstvom za sušenje.

Depakine Chrono (valproična kiselina) je lijek za terapijsku korekciju različitih vrsta epilepsije. Valproična kiselina i njeni derivati ​​koriste se u psihijatriji i neurologiji već nekoliko decenija. Uprkos svojoj daleko od mladosti, Depakine Chrono ostaje lijek prvog izbora (ili, ako želite, "zlatni standard") u liječenju epileptičkih poremećaja. Valproična kiselina je dobijena u laboratoriji 1882. godine, a njena antikonvulzivna svojstva otkrivena su 1962. godine. Pet godina kasnije, lijek se pojavio na farmaceutskom tržištu, a nekoliko godina kasnije stekao je svjetsku popularnost, "osvojivši" više od 100 zemalja. Depakine Chrono je lijek širokog spektra u smislu da se koristi u svim modelima konvulzivnih stanja uočenih u kliničkom okruženju. Valproična kiselina ima 100% bioraspoloživost. Poluvrijeme eliminacije lijeka je 15-17 sati. Stabilan nivo aktivne supstance u krvi postiže se 3.-4. dana farmakoterapije. Valproičnu kiselinu izlučuju uglavnom bubrezi. Depakine Chrono je oblik doziranja valproata koji osigurava produženo oslobađanje. Karakterizira ga bez kašnjenja u apsorpciji iz gastrointestinalnog trakta nakon oralne primjene, produžena apsorpcija, isti stepen bioraspoloživosti kao i enterički obloženi dozni oblik. Depakine Chrono je kontraindiciran u slučaju individualne netolerancije na valproate, upale jetre u akutnoj ili kroničnoj fazi, poremećaja metabolizma pigmenta s povećanim sadržajem porfirina u krvi i tkivima i njihovim intenzivnim izlučivanjem putem bubrega i crijeva, kada se uzimaju zajedno. sa meflokinom, kantarionom i lamotriginom.

U pedijatriji lijek se može koristiti od 6. godine i pod uvjetom da pacijent ima najmanje 17 kg. Prilikom određivanja dnevne doze lijeka uzimaju se u obzir dob, tjelesna težina i osjetljivost tijela pacijenta na valproičnu kiselinu. Učestalost uzimanja lijeka - 1-2 puta dnevno. Najbolje vrijeme za uzimanje je uz obroke. Tablete se ne smiju žvakati ili drobiti. Uvođenjem Depakine Chromo u terapiju umjesto drugih antiepileptičkih lijekova, promjena lijeka se vrši postupno u toku dvije sedmice. Tokom upotrebe Depakine Chrono, treba biti oprezan kada se bavite aktivnostima koje zahtijevaju povećanu pažnju i koncentraciju. Depakine Chrono se može koristiti u psihijatriji za liječenje manično-depresivne psihoze. Pokazuje izražen učinak u liječenju akutnih maničnih stanja, disforične manije. Brojni izvori su zabilježili uspjeh lijeka u liječenju akutne depresije. Početne nuspojave Depakine Chrono uključuju dispeptične poremećaje. Kod 30-40% pacijenata dolazi do povećanja tjelesne težine. U nekim slučajevima može doći do privremene alopecije.

Farmakologija

Antikonvulzivni lijek, ima centralni miorelaksant i sedativni učinak. Pokazuje antiepileptičko djelovanje kod svih vrsta epilepsije.

Čini se da je glavni mehanizam djelovanja povezan s djelovanjem valproične kiseline na GABA-ergični sistem: lijek povećava sadržaj GABA u CNS-u i aktivira GABA-ergični prijenos.

Farmakokinetika

Usisavanje

Bioraspoloživost natrijum valproata i valproične kiseline kada se uzimaju oralno je blizu 100%.

Prilikom uzimanja Depakine® Chrono 500 mg tableta u dozi od 1000 mg/dan, C min u plazmi je 44,7 ± 9,8 μg/ml, a C max u plazmi je 81,6 ± 15,8 μg/ml. Tmax u plazmi je 6,58 ± 2,23 sata C ss u plazmi se postiže unutar 3-4 dana redovne primjene lijeka.

Prosječni terapeutski raspon serumskih koncentracija valproične kiseline je 50-100 mg/L. Uz razumnu potrebu za postizanjem viših koncentracija valproične kiseline u plazmi, potrebno je pažljivo odmjeriti omjer očekivane koristi i rizika od nuspojava, posebno onih zavisnih od doze. pri koncentraciji valproične kiseline većoj od 100 mg/l, očekuje se povećanje nuspojava do razvoja intoksikacije. Uz koncentraciju valproične kiseline u plazmi veću od 150 mg/l, potrebno je smanjenje doze.

U poređenju sa enterički obloženim doznim oblikom, formulaciju tableta sa produženim oslobađanjem u ekvivalentnim dozama karakteriše bez latentnog vremena apsorpcije, produžena apsorpcija, identična bioraspoloživost, niži Cmax (približno 25% smanjenje Cmax), ali sa stabilnijom plato fazom od 4 do 14 sati nakon primjene, linearnija korelacija između doze i koncentracije lijeka u plazmi.

Distribucija

Vezivanje za proteine ​​plazme (uglavnom albumin) je visoko (90-95%), ovisno o dozi i zasićeno.

V d zavisi od starosti i obično iznosi 0,13-0,23 l/kg telesne težine, odnosno kod mladih 0,13-0,19 l/kg telesne težine.

Valproična kiselina prodire u cerebrospinalnu tečnost i u mozak. Koncentracija valproične kiseline u likvoru je 10% odgovarajuće koncentracije u plazmi.

Valproična kiselina prelazi u majčino mlijeko od dojilja. U ravnotežnom stanju, koncentracija valproične kiseline u majčinom mlijeku iznosi 1-10% koncentracije u plazmi.

Metabolizam

Metabolizira se beta-, omega- i omega-1-oksidacijom i konjugacijom s glukuronskom kiselinom. Izolirano je više od 20 metabolita, metaboliti nakon omega-oksidacije imaju hepatotoksični učinak.

Valproična kiselina nema inducirajući efekat na izoenzime sistema citokroma P450: za razliku od većine drugih antiepileptičkih lekova, valproična kiselina ne utiče ni na stepen sopstvenog metabolizma, tako i na stepen metabolizma drugih lekova, kao što su estrogeni, gestageni i indirektni antikoagulansi.

uzgoj

Izlučuje se uglavnom u urinu nakon beta-oksidacije i konjugacije. T1/2 je 15-17 sati Klirens valproične kiseline u plazmi kod pacijenata sa epilepsijom je 12,7 ml/min.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Kod starijih pacijenata, pacijenata s bubrežnom i jetrenom insuficijencijom, vezanje za proteine ​​plazme se smanjuje. Kod teškog zatajenja bubrega, koncentracija slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproične kiseline može porasti na 8,5-20%.

Kod hipoproteinemije, ukupna koncentracija valproinske kiseline (slobodna + frakcija vezana za proteine ​​plazme) se možda neće promijeniti, ali se također može smanjiti zbog povećanja metabolizma slobodne (nevezane za proteine ​​plazme) frakcije valproične kiseline.

U kombinaciji s antiepileptičkim lijekovima koji induciraju mikrosomalne enzime jetre, klirens valproične kiseline u plazmi se povećava, a T 1/2 se smanjuje, stupanj njihove promjene ovisi o stupnju indukcije mikrosomalnih enzima jetre drugim antiepileptičkim lijekovima.

Vrijednosti T 1/2 kod djece starije od 2 mjeseca su bliske onima kod odraslih.

Kod pacijenata sa oboljenjem jetre povećava se T 1/2 valproične kiseline.

U slučaju predoziranja, uočeno je povećanje T 1/2 do 30 sati.

Hemodijalizi se podvrgava samo slobodna frakcija valproične kiseline u krvi (10%).

Karakteristike farmakokinetike tokom trudnoće

Sa povećanjem Vd valproinske kiseline u trećem tromjesečju trudnoće, povećava se njen bubrežni i jetreni klirens. U tom slučaju, unatoč uzimanju lijeka u konstantnoj dozi, moguće je smanjenje koncentracije valproične kiseline u plazmi. Osim toga, tijekom trudnoće moguća je promjena u stupnju vezivanja valproinske kiseline za proteine ​​plazme, što može dovesti do povećanja sadržaja slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproinske kiseline u krvnom serumu.

Obrazac za oslobađanje

Tablete dugog djelovanja, filmom obložene, gotovo bijele, duguljaste, bikonveksne, narezane na obje strane.

Pomoćne tvari: metilhidroksipropilceluloza 4000 mPa.s (hipromeloza) - 105,6 mg, etilceluloza (20 mPa.s) - 7,2 mg, natrijum saharin - 6 mg, koloidni hidratizirani silicijum dioksid - 32,4 mg promelozetil hidroksi. , 30% poliakrilatna disperzija - 16 mg, makrogol 6000 - 4,8 mg, talk - 4,8 mg, titanijum dioksid - 0,8 mg.

50 kom. - polipropilenske boce (2) - kartonska pakovanja.

* odgovara 300 mg valproične kiseline u 1 tab.

Doziranje

Depakine ® chrono namijenjen je samo odraslima i djeci starijoj od 6 godina težine većoj od 17 kg!

Depakine ® chrono je dozni oblik sa produženim oslobađanjem, koji izbjegava nagle poraste koncentracije valproinske kiseline u krvi nakon uzimanja lijeka i održava konstantnu koncentraciju valproinske kiseline u krvi u dužem vremenskom periodu.

Depakine® Chrono 300 mg ili 500 mg tablete s produženim oslobađanjem mogu se podijeliti kako bi se olakšala primjena individualno prilagođene doze.

Tablete se uzimaju bez drobljenja ili žvakanja.

Epilepsija

Ljekar individualno bira dnevnu dozu.

Da bi se spriječio razvoj epileptičkih napada, lijek treba koristiti u minimalnoj efektivnoj dozi (posebno tijekom trudnoće).

Dnevna doza se određuje u skladu sa dobi i tjelesnom težinom pacijenta. Preporučuje se postupno (postepeno) povećanje doze dok se ne postigne minimalna efektivna doza.

Nije pronađena jasna veza između dnevne doze, koncentracije u plazmi i terapijskog učinka. Stoga, optimalnu dozu treba odrediti uglavnom kliničkim odgovorom. Određivanje nivoa valproinske kiseline u plazmi može poslužiti kao dodatak kliničkom opservaciji ako epilepsija nije kontrolirana ili postoji sumnja na razvoj nuspojava. Raspon terapijskih koncentracija u krvi je obično 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).

Kod monoterapije, početna doza je obično 5-10 mg valproične kiseline po kg tjelesne težine, a zatim se ova doza postepeno povećava svakih 4-7 dana brzinom od 5 mg valproične kiseline po kg tjelesne težine do potrebne doze. kako bi se postigla kontrola epileptičkih napada.

Prosječne dnevne doze (uz produženu upotrebu):

za djecu 6-14 godina (tjelesna težina 20-30 kg) - 30 mg valproične kiseline / kg tjelesne težine (600-1200 mg);

za adolescente (tjelesna težina 40-60 kg) - 25 mg valproične kiseline / kg tjelesne težine (1000-1500 mg);

za odrasle i starije pacijente (tjelesna težina od 60 kg i više) - u prosjeku 20 mg valproične kiseline / kg tjelesne težine (1200-2100 mg).

Iako se dnevna doza određuje ovisno o dobi i tjelesnoj težini pacijenta, treba uzeti u obzir širok raspon individualne osjetljivosti na valproat.

Ako se epilepsija ne kontrolira takvim dozama, one se mogu povećati pod kontrolom stanja pacijenta i koncentracije valproične kiseline u krvi. U nekim slučajevima, puni terapijski učinak valproične kiseline se ne pojavljuje odmah, već se razvija u roku od 4-6 sedmica. Stoga nemojte povećavati dnevnu dozu iznad preporučene prosječne dnevne doze prije tog vremena.

Dnevna doza se može podijeliti u 1-2 doze, najbolje uz obrok.

Jednokratna upotreba je moguća kod dobro kontrolisane epilepsije.

Većina pacijenata koji već uzimaju Depakine ® u obliku doze bez produženog oslobađanja mogu se odmah ili u roku od nekoliko dana prebaciti na Depakine ® chrono, dok pacijenti trebaju nastaviti uzimati prethodno odabranu dnevnu dozu.

Za pacijente koji su prethodno uzimali antiepileptičke lijekove, prijelaz na lijek Depakine® chrono treba provoditi postupno, postižući optimalnu dozu lijeka u roku od oko 2 tjedna. U tom slučaju treba odmah smanjiti dozu antiepileptika koji je pacijent prethodno uzimao, posebno ako je u pitanju fenobarbital. Otkazivanje antiepileptičkog lijeka koji je pacijent prethodno uzimao treba provoditi postupno.

Jer drugi antiepileptički lijekovi mogu reverzibilno inducirati mikrosomalne enzime jetre, potrebno je pratiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi unutar 4-6 tjedana nakon uzimanja posljednje doze ovih antiepileptika i, ako je potrebno (s obzirom da se učinak ovih lijekova na metabolizam smanjuje ), smanjiti dnevnu dozu valproične kiseline.

Ako je potrebno, liječenju treba postepeno dodavati kombinaciju valproične kiseline s drugim antiepileptičkim lijekovima.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju

odrasli

Dnevnu dozu treba odabrati pojedinačno.

Depakine ® chrono se može uzimati 1 ili 2 puta dnevno. Dozu treba povećati što je brže moguće dok se ne postigne minimalna efektivna terapijska doza.

Prosječna vrijednost dnevne doze je u rasponu od 1000-2000 mg natrijum valproata.

Pacijenti koji primaju dnevnu dozu veću od 45 mg/kg/dan trebaju biti pod strogim medicinskim nadzorom.

Uz nastavak liječenja maničnih epizoda kod bipolarnih poremećaja, lijek se koristi u individualno odabranoj minimalnoj efektivnoj dozi.

Djeca i tinejdžeri

Djelotvornost i sigurnost lijeka u liječenju maničnih epizoda kod bipolarnih poremećaja kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu procijenjene.

Posebne grupe pacijenata

U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom i/ili hipoproteinemijom treba razmotriti mogućnost povećanja koncentracije slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproinske kiseline u krvnom serumu, a ako je potrebno smanjiti dozu valproične kiseline, fokusirajući se na odabir doze. , uglavnom na kliničku sliku, a ne na ukupan sadržaj valproične kiseline u serumu (slobodne frakcije i frakcije povezane s proteinima plazme) kako bi se izbjegle moguće greške u odabiru doze.

Predoziranje

Simptomi: koma s mišićnom hipotenzijom, hiporefleksija, mioza, respiratorna depresija, metabolička acidoza, pretjerano smanjenje krvnog tlaka, vaskularni kolaps/šok. Opisani su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezane s cerebralnim edemom. Prisustvo natrijuma u sastavu preparata valproične kiseline u slučaju njihovog predoziranja može dovesti do razvoja hipernatremije. Simptomi mogu varirati, a zabilježeni su i napadi kod vrlo visokih koncentracija valproične kiseline u plazmi. Kod značajnog predoziranja moguć je smrtni ishod, ali je prognoza obično povoljna.

Liječenje: u bolnici - ispiranje želuca, koje je djelotvorno 10-12 sati nakon gutanja sadržaja bočice sa liofilizatom ili otopinom za intravensku primjenu. Da bi se smanjila apsorpcija valproične kiseline, može biti efikasno uzimanje aktivnog uglja, uklj. njegovo uvođenje kroz nazogastričnu sondu. Potrebno je praćenje i korekcija funkcionalnog stanja kardiovaskularnog i respiratornog sistema, održavanje efikasne diureze i simptomatska terapija.

Potrebno je kontrolirati funkcije jetre i gušterače. Respiratorna depresija može zahtijevati mehaničku ventilaciju.

Nalokson se u nekim slučajevima uspješno koristi. U vrlo teškim slučajevima značajnog predoziranja, efikasne su hemodijaliza i hemoperfuzija.

Interakcija

Učinak valproične kiseline na druge lijekove

Valproična kiselina može pojačati djelovanje drugih psihotropnih lijekova, kao što su antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi, benzodiazepini (preporučuje se pažljiv medicinski nadzor i, ako je potrebno, prilagođavanje doze).

Valproična kiselina ne utiče na koncentraciju litija u serumu.

Valproična kiselina povećava koncentraciju fenobarbitala u plazmi (zbog smanjenja njegovog metabolizma u jetri), pa je stoga moguć razvoj sedativnog učinka potonjeg, posebno kod djece. Stoga se preporučuje pažljivo medicinsko praćenje pacijenta tokom prvih 15 dana kombinovane terapije, uz trenutno smanjenje doze fenobarbitala u slučaju sedativnog efekta i, ako je potrebno, određivanje koncentracije fenobarbitala u plazmi.

Valproična kiselina povećava koncentraciju primidona u plazmi, što dovodi do povećanja njegovih nuspojava (kao što je sedacija); produženim liječenjem ovi simptomi nestaju. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje bolesnika, posebno na početku kombinovane terapije uz prilagođavanje doze primidona ako je potrebno.

Valproična kiselina smanjuje ukupnu koncentraciju fenitoina u plazmi. Osim toga, valproična kiselina povećava koncentraciju slobodne frakcije fenitoina uz mogućnost razvoja simptoma predoziranja (valproična kiselina istiskuje fenitoin iz povezanosti s proteinima krvne plazme i usporava njegov metabolizam u jetri). Stoga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje bolesnika i određivanje koncentracije fenitoina i njegove slobodne frakcije u krvi.

Uz istovremenu primjenu valproične kiseline i karbamazepina, zabilježena je pojava kliničkih manifestacija toksičnosti karbamazepina, tk. valproična kiselina može pojačati toksične efekte karbamazepina. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje takvih pacijenata, posebno na početku kombinovane terapije uz korekciju, ako je potrebno, doze karbamazepina.

Valproična kiselina usporava metabolizam lamotrigina u jetri i povećava T 1/2 lamotrigina za skoro 2 puta. Ova interakcija može dovesti do povećane toksičnosti lamotrigina, posebno do razvoja teških kožnih reakcija, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu. Stoga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje i, ako je potrebno, prilagođavanje (smanjenje) doze lamotrigina.

Valproična kiselina može povećati koncentraciju zidovudina u plazmi, što rezultira povećanom toksičnošću zidovudina.

Valproična kiselina može smanjiti srednji klirens felbamata za 16%.

Jačanje hipotenzivnog učinka nimodipina (za oralnu primjenu i, ekstrapolacijom, za parenteralnu primjenu) zbog povećanja njegove koncentracije u plazmi (inhibicija metabolizma nimodipina valproinskom kiselinom).

Učinak drugih lijekova na valproičnu kiselinu

Antiepileptički lijekovi koji mogu inducirati mikrosomalne enzime jetre (uključujući fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentraciju valproične kiseline u plazmi. U slučaju kombinirane terapije, dozu valproične kiseline treba prilagoditi ovisno o kliničkom odgovoru i koncentraciji valproične kiseline u krvi.

Kombinacijom felbamata i valproinske kiseline klirens valproične kiseline se smanjuje za 22-50% i, shodno tome, povećava se koncentracija valproične kiseline u plazmi. Treba pratiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi.

Meflokin ubrzava metabolizam valproične kiseline i sam je sposoban izazvati konvulzije, pa je uz njihovu istovremenu primjenu moguć razvoj epileptičkog napadaja.

Uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i preparata gospine trave, moguće je smanjenje antikonvulzivne djelotvornosti valproične kiseline.

U slučaju istovremene primjene valproične kiseline i lijekova koji imaju visoku i jaku vezu s proteinima krvne plazme (acetilsalicilna kiselina), moguće je povećati koncentraciju slobodne frakcije valproične kiseline.

Uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i indirektnih antikoagulansa, potrebno je pažljivo praćenje protrombinskog indeksa.

Koncentracija valproične kiseline u krvnoj plazmi može se povećati uz istovremenu primjenu cimetidina ili eritromicina (kao rezultat usporavanja njegovog metabolizma u jetri).

Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi kada se koristi istovremeno s karbapenemima (panipenem, meropenem, imipenem): za 2 dana terapije zglobova uočeno je smanjenje koncentracije valproične kiseline u krvnoj plazmi za 60-100%. , što je ponekad bilo kombinovano sa pojavom napadaja. Treba izbjegavati istovremenu primjenu karbapenema u bolesnika s odabranom dozom valproične kiseline zbog njihove sposobnosti da brzo i intenzivno smanje koncentraciju valproične kiseline u plazmi. Ako se liječenje karbapenemima ne može izbjeći, potrebno je pažljivo pratiti nivoe valproične kiseline u krvi.

Rifampicin može smanjiti koncentraciju valproične kiseline u krvi, što dovodi do gubitka terapijskog učinka lijeka Depakine® chrono. Stoga će možda biti potrebno povećati dozu lijeka Depakine® chrono dok se koristi rifampicin.

Druga interakcija

Istodobna primjena valproične kiseline i topiramata bila je praćena encefalopatijom i/ili hiperamonemijom. Bolesnike koji primaju ovu kombinaciju treba pažljivo pratiti zbog razvoja simptoma hiperamonijemijske encefalopatije.

Istovremena primjena valproične kiseline i kvetiapina može povećati rizik od razvoja neutropenije/leukopenije.

Valproična kiselina nema sposobnost induciranja jetrenih enzima i, kao rezultat toga, valproična kiselina ne smanjuje efikasnost estrogen-progestagenskih lijekova kod žena koje koriste hormonsku kontracepciju.

Uz istovremeno uzimanje etanola i drugih potencijalno hepatotoksičnih lijekova s ​​valproinskom kiselinom, moguće je povećati hepatotoksični učinak valproične kiseline.

Istovremena primjena klonazepama s valproinskom kiselinom može u izoliranim slučajevima dovesti do povećanja ozbiljnosti statusa odsutnosti.

Uz istovremenu primjenu lijekova s ​​mijelotoksičnim učinkom, s valproinskom kiselinom, povećava se rizik od inhibicije hematopoeze koštane srži.

Nuspojave

Određivanje učestalosti neželjenih reakcija (WHO): vrlo često (≥10%), često (≥1% i<10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Iz hematopoetskog sistema: često - anemija, trombocitopenija; rijetko - pancitopenija, leukopenija, neutropenija. Leukopenija i pancitopenija mogu biti i sa depresijom hematopoeze koštane srži i bez nje. Nakon prestanka uzimanja lijeka, krvna slika se vraća u normalu. Rijetko - poremećaji hematopoeze koštane srži, uključujući izoliranu aplaziju/hipoplaziju eritrocita, agranulocitozu, makrocitnu anemiju, makrocitozu.

Iz sistema koagulacije krvi: često - krvarenje i krvarenje; rijetko - smanjenje sadržaja faktora zgrušavanja krvi (najmanje jedan), odstupanje od norme pokazatelja koagulacije krvi (kao što je povećanje protrombinskog vremena, povećanje APTT, povećanje trombinskog vremena, povećanje MHO ). Pojava spontanih modrica i krvarenja zahtijeva prekid uzimanja lijeka i kliničko-laboratorijski pregled.

Iz nervnog sistema: vrlo često - tremor; često - ekstrapiramidni poremećaji, stupor*, pospanost, konvulzije*, oštećenje pamćenja, glavobolja, nistagmus, vrtoglavica (mogu se javiti nekoliko minuta nakon IV injekcije i spontano nestati u roku od nekoliko minuta); rijetko - koma*, encefalopatija*, letargija*, reverzibilni parkinsonizam, ataksija, parestezija; rijetko - reverzibilna demencija, u kombinaciji s reverzibilnom atrofijom mozga, kognitivni poremećaji; učestalost nepoznata - sedacija.

* Stupor i letargija ponekad su doveli do prolazne kome/encefalopatije i bili su ili izolovani ili povezani sa povećanjem napadaja tokom lečenja, a takođe su se smanjivali kada je lek prekinut ili kada je doza smanjena. Većina ovih slučajeva opisana je u pozadini kombinirane terapije, posebno uz istovremenu primjenu fenobarbitala ili topiramata, ili nakon oštrog povećanja doze valproične kiseline.

Sa strane psihe: rijetko - stanje zbunjenosti, agresivnost **, uznemirenost **, oslabljena pažnja **, depresija (uz kombinaciju valproinske kiseline s drugim antikonvulzivima); rijetko - poremećaji ponašanja**, psihomotorna hiperaktivnost**, smetnje u učenju**, depresija (uz monoterapiju valproinskom kiselinom).

**nuspojave, uglavnom uočene kod pedijatrijskih pacijenata.

Od čula: često - reverzibilna i nepovratna gluvoća; frekvencija nepoznata - diplopija.

Sa strane probavnog sistema: vrlo često - mučnina; često - povraćanje, promjene desni (uglavnom hiperplazija desni), stomatitis, bol u epigastriju, dijareja (koji se često javljaju kod nekih pacijenata na početku liječenja, ali obično nestaju nakon nekoliko dana i ne zahtijevaju prekid terapije); rijetko - pankreatitis, ponekad sa smrtnim ishodom (mogućnost razvoja pankreatitisa tokom prvih 6 mjeseci liječenja; u slučaju akutnog bola u trbuhu potrebno je kontrolirati aktivnost serumske amilaze); učestalost nepoznata - grčevi u trbuhu, anoreksija, povećan apetit. Česte reakcije probavnog sistema mogu se smanjiti uzimanjem lijeka tokom ili nakon obroka.

Sa strane jetre i bilijarnog trakta: često - oštećenje jetre, koje je praćeno odstupanjem od norme pokazatelja funkcionalnog stanja jetre, kao što je smanjenje protrombinskog indeksa, posebno u kombinaciji sa značajnim smanjenjem u sadržaju fibrinogena i faktora koagulacije krvi, povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnosti jetrenih transaminaza u krvi; zatajenje jetre, u izuzetnim slučajevima sa smrtnim ishodom.

Iz respiratornog sistema: rijetko - pleuralni izljev.

Iz urinarnog sistema: rijetko - zatajenje bubrega; rijetko - enureza, tubulointersticijski nefritis, reverzibilni Fanconijev sindrom (kompleks biokemijskih i kliničkih manifestacija oštećenja bubrežnih tubula s poremećenom tubulnom reapsorpcijom fosfata, glukoze, aminokiselina i bikarbonata), čiji je mehanizam razvoja još uvijek nejasan.

Od imunološkog sistema: često - reakcije preosjetljivosti, na primjer, urtikarija; rijetko - angioedem; rijetko - sindrom osipa zbog lijekova s ​​eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom), sistemski eritematozni lupus.

Na dijelu kože i potkožnog tkiva: često - prolazna ili dozno ovisna alopecija (uključujući androgenu alopeciju na pozadini razvijenog hiperandrogenizma, policističnih jajnika, kao i alopeciju na pozadini razvijenog hipotireoze); rijetko - osip, poremećaji kose (kao što je narušavanje normalne strukture kose, promjena boje kose, abnormalni rast kose [nestanak valovitosti i kovrčave kose, ili, obrnuto, pojava kovrčave kose kod osoba s prvobitnim ravna kosa]), hirzutizam, akne; rijetko - toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem).

Od mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: rijetko - smanjenje mineralne gustine kostiju, osteopenija, osteoporoza i prijelomi kod pacijenata koji su dugo uzimali valproičnu kiselinu (mehanizam djelovanja valproične kiseline na metabolizam kostiju nije utvrđen).

Iz endokrinog sistema: rijetko - sindrom neadekvatnog lučenja ADH, hiperandrogenizam (hirzutizam, virilizacija, akne, alopecija kod muškaraca i/ili povećana koncentracija androgena u krvi); rijetko - hipotireoza.

Sa strane metabolizma: često - hiponatremija, debljanje (jer je debljanje faktor koji doprinosi razvoju sindroma policističnih jajnika); rijetko - nedostatak biotina/nedostatak biotinidaze, - hiperamonemija (slučajevi izolirane i umjerene hiperamonemije bez promjena u funkciji jetre i potrebe za prekidom liječenja; slučajevi hiperamonemije, praćeni pojavom neuroloških simptoma, uključujući razvoj encefalopatije, povraćanja, ataksije ), što je zahtijevalo prekid uzimanja valproične kiseline i provođenje dodatnog pregleda.

Sa strane krvnih žila: rijetko - vaskulitis.

Iz reproduktivnog sistema: često - dismenoreja; rijetko - amenoreja; rijetko - muška neplodnost, policistični jajnici; učestalost nepoznata - dismenoreja, povećanje grudi, galaktoreja.

Benigni, maligni i neodređeni tumori (uključujući ciste i polipe): rijetko - mijelodisplastični sindrom.

Opći poremećaji: rijetko - hipotermija, blagi periferni edem.

Indikacije

odrasli

Kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima:

• Lennox-Gastaut sindrom;

Liječenje i prevencija bipolarnih afektivnih poremećaja.

Kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima:

• liječenje generaliziranih epileptičkih napadaja (kloničkih, toničkih, toničko-kloničkih, apsansnih, miokloničnih, atoničnih);
• Lennox-Gastaut sindrom;
• liječenje parcijalnih epileptičkih napada (parcijalni napadi sa ili bez sekundarne generalizacije).

Kontraindikacije

• preosjetljivost na natrijum valproat, valproičnu kiselinu, seminatrium valproat, valpromid ili bilo koju od pomoćnih komponenti lijeka;
• akutni hepatitis;
• hronični hepatitis;
• teška bolest jetre (posebno hepatitis izazvan lijekovima) u anamnezi pacijenta i njegovih bliskih krvnih srodnika;
• teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom pri korištenju valproične kiseline u bliskih krvnih srodnika pacijenta;
• teška oštećenja jetre ili gušterače;
• teška disfunkcija pankreasa;
• hepatična porfirija;
• kombinacija sa meflokinom;
• kombinacija sa gospinom travom;
• djeca mlađa od 6 godina (rizik od prodiranja tablete u respiratorni trakt prilikom gutanja).

Pažljivo

• bolesti jetre i pankreasa u anamnezi;
• trudnoća;
• kongenitalna fermentopatija;
• ugnjetavanje hematopoeze koštane srži (leukopenija, trombocitopenija, anemija);
• zatajenje bubrega (potrebno je prilagođavanje doze);
• hipoproteinemija;
• pacijenti koji primaju višestruke antikonvulzive (zbog povećanog rizika od oštećenja jetre);
• istodobna primjena lijekova koji izazivaju napade ili snižavaju prag napadaja, kao što su triciklički antidepresivi, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina; derivati ​​fenotiazina, derivati ​​butirofenona, hlorokin, bupropion, tramadol (rizik od izazivanja napadaja);
• istovremena primjena antipsihotika, MAO inhibitora, antidepresiva, benzodiazepina (mogućnost pojačavanja njihovog djelovanja);
• istodobna primjena fenobarbitala, primidona, fenitoina, lamotrigina, zidovudina, felbamata, acetilsalicilne kiseline, indirektnih antikoagulansa, cimetidina, eritromicina, karbapenema, rifampicina, nimodipina (zbog interakcije plazme na nivou metaboličkih metabola u plazmi). ili ovi lijekovi i/ili valproična kiselina);
• istodobna primjena s karbamazepinom (rizik od pojačavanja toksičnih učinaka karbamazepina i smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi);
• istovremeni prijem s topiramatom (rizik od razvoja encefalopatije);
• kod pacijenata sa postojećim nedostatkom karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tip II (veći rizik od razvoja rabdomiolize pri uzimanju valproične kiseline).

Karakteristike aplikacije

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

U trudnoći razvoj generaliziranih toničko-kloničkih epileptičkih napada, epileptičnog statusa sa razvojem hipoksije može biti faktor rizika za smrt i za majku i za fetus.

U eksperimentalnim studijama reproduktivne toksičnosti provedenim na miševima, pacovima i zečevima, pokazalo se da je valproična kiselina teratogena.

Dostupni klinički podaci potvrđuju da su defekti neuralne cijevi uočeni kod djece rođene od majki s epilepsijom koje su primale valproičnu kiselinu tokom trudnoće; kraniofacijalni deformiteti; malformacije udova, kardiovaskularnog sistema; hipospadije, kao i višestruke intrauterine malformacije koje zahvaćaju različite organske sisteme.

Podaci iz meta-analize koja je uključivala registarske i kohortne studije pokazali su da je incidenca kongenitalnih malformacija kod djece rođene od majki koje su primale valproičnu kiselinu kao monoterapiju tokom trudnoće bila 10,73% (95% interval pouzdanosti 8,16-13,29%). Dostupni podaci ukazuju na dozno zavisnu prirodu ovog neželjenog događaja.

Rizik od kongenitalnih malformacija kod djece rođene od majki s epilepsijom koje su uzimale valproičnu kiselinu kao monoterapiju bio je približno 1,5 puta veći u odnosu na monoterapiju fenitoinom, približno 2,3 puta veći nego kod monoterapije karbamazepinom ili fenobarbitalom i približno 3,7 puta veći u usporedbi s monoterapijom lamotriginom.

Dostupni podaci ukazuju na uzročnu vezu između intrauterinog izlaganja valproinskoj kiselini i rizika od kašnjenja u razvoju, posebno smanjenja verbalnog IQ-a, kod djece rođene od majki s epilepsijom koje su uzimale valproičnu kiselinu tokom trudnoće. Kašnjenje u razvoju često se kombinuje sa malformacijama i dismorfnim fenomenima. Međutim, u slučajevima zaostajanja u razvoju kod takve djece teško je precizno utvrditi uzročnu vezu s upotrebom valproične kiseline zbog mogućnosti istovremenog utjecaja drugih faktora, kao što je nizak nivo inteligencije majke ili oba roditelja. ; genetski, društveni faktori, faktori životne sredine; nedovoljna efikasnost lečenja u cilju prevencije epileptičkih napada kod majke tokom trudnoće.

Različiti autistični poremećaji također su prijavljeni kod djece izložene valproičnoj kiselini in utero.

I monoterapija valproinskom kiselinom i kombinovana terapija sa uključivanjem valproične kiseline povezane su sa lošim ishodima trudnoće, ali je prijavljeno da je kombinovana antiepileptička terapija valproičnom kiselinom povezana sa većim rizikom od neželjenog ishoda trudnoće u poređenju sa monoterapijom valproinskom kiselinom (tj. rizik od razvoja poremećaji u fetusu su manji uz primjenu valproične kiseline kao monoterapije).

Faktori rizika za fetalne malformacije su: doza veća od 1000 mg/dan (ali niža doza ne eliminira ovaj rizik) i kombinacija valproične kiseline s drugim antikonvulzivima.

U vezi sa gore navedenim, Depakine ® chrono ne treba koristiti tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnoj dobi osim ako je to apsolutno neophodno. Njegova primjena je moguća, na primjer, u situacijama kada su drugi antiepileptički lijekovi neučinkoviti ili ih pacijent ne podnosi.

Pitanje potrebe za korištenjem lijeka Depakine® chrono ili mogućnosti odbijanja njegove primjene treba odlučiti prije početka uzimanja lijeka ili ponovo razmotriti ako žena koja prima Depakine® chrono planira trudnoću.

Žene u reproduktivnom dobu treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije Depakine® chrono. Žene u reproduktivnom dobu treba da budu informisane o rizicima i prednostima upotrebe valproinske kiseline tokom trudnoće.

Prije propisivanja lijeka potrebno je isključiti trudnoću.

Ako žena planira trudnoću ili joj je dijagnosticirana trudnoća, potrebno je ponovno procijeniti potrebu za liječenjem valproinskom kiselinom. Pitanje nastavka liječenja valproinskom kiselinom ili njenog otkazivanja odlučuje se nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika, ovisno o indikacijama:

Ako se nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika donese odluka o nastavku liječenja Depakine® chrono tijekom trudnoće, tada se preporučuje primjena u minimalnoj efektivnoj dnevnoj dozi, podijeljenoj u nekoliko doza. Treba napomenuti da je tokom trudnoće poželjna upotreba formulacija lijeka s produženim oslobađanjem;

Kada je indiciran bipolarni poremećaj, treba razmotriti prekid liječenja valproinskom kiselinom.

Prije trudnoće, folnu kiselinu (u dozi od 5 mg/dan) treba dodati antiepileptičkom liječenju kako bi se smanjio rizik od defekata neuralne cijevi.

Potrebno je provesti stalnu (uključujući i III trimestar trudnoće) specijalnu prenatalnu dijagnostiku kako bi se identificirale moguće malformacije neuralne cijevi ili druge malformacije fetusa, uključujući detaljan ultrazvuk.

Prijavljen je razvoj izolovanih slučajeva hemoragijskog sindroma kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tokom trudnoće. Ovaj hemoragijski sindrom povezan je s trombocitopenijom, hipofibrinogenemijom i/ili smanjenjem sadržaja faktora zgrušavanja krvi. Prijavljena je i fatalna afibrinogenemija. Ovaj hemoragijski sindrom treba razlikovati od nedostatka vitamina K uzrokovanog fenobarbitalom i drugim induktorima mikrosomalnih enzima jetre.

Stoga, kod novorođenčadi rođenih od majki koje su u trudnoći primale valproičnu kiselinu, potrebno je uraditi testove koagulacije (da bi se odredio broj trombocita u krvi, koncentracija fibrinogena u plazmi, faktori zgrušavanja krvi i koagulogram).

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu u trećem trimestru trudnoće.

Zabilježeni su slučajevi hipotireoze kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tokom trudnoće.

Kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu u trećem tromjesečju trudnoće može se javiti sindrom ustezanja (posebno pojava agitacije, razdražljivosti, hiperrefleksije, drhtanja, hiperkinezije, poremećaja mišićnog tonusa, tremora, konvulzija i otežanog hranjenja).

Izlučivanje valproične kiseline u majčino mlijeko je nisko, njena koncentracija u majčinom mlijeku iznosi 1-10% koncentracije u plazmi.

Postoje ograničeni klinički podaci o upotrebi valproinske kiseline tokom dojenja, pa se upotreba leka u ovom periodu ne preporučuje.

Na osnovu literaturnih podataka i malog kliničkog iskustva, dojenje se može planirati monoterapijom Depakine® chrono, ali treba uzeti u obzir profil nuspojava lijeka, posebno hematološke poremećaje uzrokovane njime.

Plodnost

Kod muškaraca, valproična kiselina može smanjiti pokretljivost spermatozoida i uzrokovati mušku neplodnost. Osim toga, zbog mogućnosti razvoja neželjenih dejstava iz endokrinog sistema i genitalnih organa kod žena (kao što su dismenoreja, amenoreja, policistični jajnici, hiperandrogenizam), moguć je pad plodnosti kod žena.

Primjena za kršenje funkcije jetre

Lijek je kontraindiciran kod kršenja funkcije jetre.

Primjena za kršenje funkcije bubrega

Upotreba kod dece

Upotreba kod starijih pacijenata

specialne instrukcije

Prije početka primjene lijeka Depakin® chrono i periodično tokom prvih 6 mjeseci liječenja, posebno kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja oštećenja jetre, potrebno je provesti ispitivanje funkcije jetre.

Kao i kod većine antiepileptika, uz primjenu valproinske kiseline moguće je blago povećanje aktivnosti jetrenih enzima, posebno na početku liječenja, koje prolazi bez kliničkih manifestacija i prolazno je. Kod ovih pacijenata je potrebno detaljnije proučavanje bioloških parametara, uključujući protrombinski indeks, a može biti potrebna i prilagodba doze lijeka, a po potrebi i ponovljene kliničke i laboratorijske pretrage.

Prije početka terapije ili operacije, u slučaju spontane pojave potkožnih hematoma ili krvarenja, preporučuje se određivanje vremena krvarenja, broja formiranih elemenata u perifernoj krvi, uključujući i broj trombocita).

Teška oštećenja jetre

Klinička iskustva pokazuju da su rizični pacijenti pacijenti koji istovremeno primaju više antiepileptičkih lijekova, djeca mlađa od 3 godine s teškim konvulzivnim napadima, posebno u pozadini oštećenja mozga, mentalne retardacije i/ili urođenih metaboličkih ili degenerativnih bolesti; pacijenti koji istovremeno uzimaju salicilate (jer se salicilati metaboliziraju istim metaboličkim putem kao i valproična kiselina).

Kod djece starije od 3 godine rizik od oštećenja jetre je značajno smanjen i progresivno opada kako se dob bolesnika povećava. U većini slučajeva oštećenje jetre nastaje tokom prvih 6 mjeseci liječenja, najčešće između 2 i 12 sedmica liječenja i obično uz primjenu valproinske kiseline kao dijela kombinovane antiepileptičke terapije.

Za ranu dijagnozu oštećenja jetre obavezno je kliničko praćenje bolesnika. Posebno treba obratiti pažnju na pojavu sljedećih simptoma, koji mogu prethoditi pojavi žutice, posebno kod rizičnih pacijenata:

Nespecifični simptomi, posebno oni iznenadnog početka, kao što su astenija, anoreksija, letargija, pospanost, koji su ponekad praćeni ponovnim povraćanjem i bolovima u trbuhu;

Ponavljanje napadaja kod pacijenata sa epilepsijom.

Pacijente ili članove njihovih porodica (kada koriste lijek kod djece) treba upozoriti da odmah prijave pojavu bilo kojeg od ovih simptoma ljekaru koji prisustvuje. Ako se ovi simptomi pojave, bolesnici treba odmah podvrgnuti kliničkom pregledu i laboratorijskim testovima funkcije jetre.

Određivanje testova funkcije jetre treba obaviti prije početka liječenja, a zatim periodično tokom prvih 6 mjeseci liječenja. Među konvencionalnim studijama, najinformativnije studije odražavaju stanje proteinsko-sintetske funkcije jetre, posebno protrombinskog indeksa. Potvrda abnormalnog protrombinskog indeksa, posebno u kombinaciji sa abnormalnostima drugih laboratorijskih parametara (značajno smanjenje fibrinogena i faktora koagulacije krvi, povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnosti transaminaza), kao i pojava drugih simptoma što ukazuje na oštećenje jetre, zahtijeva prekid primjene lijeka Depakine® chrono. Kao mjeru predostrožnosti, ako su pacijenti istovremeno uzimali salicilate, njihov unos također treba prekinuti.

pankreatitis

Registrovani su rijetki slučajevi teških oblika pankreatitisa kod djece i odraslih, koji su se razvijali bez obzira na godine i trajanje liječenja. Uočeno je nekoliko slučajeva hemoragičnog pankreatitisa sa brzim napredovanjem bolesti od prvih simptoma do smrti.

Djeca su pod povećanim rizikom od razvoja pankreatitisa, s povećanjem starosti djeteta taj rizik se smanjuje. Teški napadi, neurološki poremećaji ili antikonvulzivna terapija mogu biti faktori rizika za razvoj pankreatitisa. Zatajenje jetre povezano s pankreatitisom povećava rizik od smrti.

Pacijente koji razviju jak bol u trbuhu, mučninu, povraćanje i/ili anoreksiju treba odmah pregledati. U slučaju potvrde pankreatitisa, posebno s povećanom aktivnošću enzima pankreasa u krvi, primjenu valproične kiseline treba prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje.

Suicidalne misli i pokušaji

Suicidalne misli ili pokušaji su prijavljeni kod pacijenata koji su primali antiepileptike zbog nekih indikacija. Metaanaliza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala mali porast rizika od suicidalnih misli i pokušaja za 0,19% kod svih pacijenata koji su uzimali antiepileptike (uključujući 0,24% povećanje ovog rizika kod pacijenata koji su uzimali antiepileptičke lijekove za epilepsija), u poređenju sa njihovom učestalošću kod pacijenata koji uzimaju placebo. Mehanizam ovog efekta je nepoznat. Stoga pacijente koji primaju Depakine ® chrono treba stalno nadzirati zbog suicidalnih misli ili pokušaja, a ako do njih dođe, potrebno je provesti odgovarajuće liječenje. Pacijenti i njihovi skrbnici se savjetuju ako pacijent ima suicidalne misli ili pokušava hitno potražiti medicinsku pomoć.

otkazivanja bubrega

Možda će biti potrebno smanjiti dozu valproične kiseline zbog povećanja koncentracije njene slobodne frakcije u krvnom serumu. Ako nije moguće pratiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi, dozu lijeka treba prilagoditi na osnovu kliničkog promatranja pacijenta.

Nedostatak enzima ciklusa uree

Ako se sumnja na nedostatak enzima ciklusa uree, ne preporučuje se upotreba valproične kiseline. Kod ovih pacijenata opisano je nekoliko slučajeva hiperamonemije sa stuporom ili komom. U tim slučajevima, prije liječenja valproinskom kiselinom treba provesti metaboličke studije.

Kod djece s neobjašnjivim gastrointestinalnim simptomima (anoreksija, povraćanje, epizode citolize), anamnezom letargije ili kome, mentalnom retardacijom ili porodičnom anamnezom neonatalne ili dojenčadi smrti, potrebno je provesti metaboličke studije prije početka liječenja valproinskom kiselinom, u posebno određivanje amonemije (prisustvo amonijaka i njegovih spojeva u krvi) na prazan želudac i nakon jela.

Bolesnici sa sistemskim eritematoznim lupusom

Iako se pokazalo da su tokom liječenja Depakine® chrono poremećaji imunološkog sistema izuzetno rijetki, potencijalna korist od njegove primjene mora se uporediti s potencijalnim rizikom kada se lijek propisuje pacijentima sa sistemskim eritematoznim lupusom.

Dobivanje na težini

Pacijente treba upozoriti na rizik od povećanja tjelesne težine na početku liječenja i poduzeti mjere, uglavnom prilagođavanje ishrane, kako bi se ovaj fenomen sveo na minimum.

Pacijenti sa dijabetesom

S obzirom na mogućnost štetnog djelovanja valproinske kiseline na gušteraču, prilikom primjene lijeka u bolesnika s dijabetesom mellitusom treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi. Prilikom ispitivanja urina na prisustvo ketonskih tijela kod pacijenata sa dijabetesom moguće je dobiti lažno pozitivne rezultate, jer. Valproičnu kiselinu izlučuju bubrezi, dijelom u obliku ketonskih tijela.

Pacijenti zaraženi HIV-om

In vitro studije su pokazale da valproična kiselina stimuliše replikaciju HIV-a u nekim slučajevima
eksperimentalni uslovi. Klinički značaj ove činjenice, ako postoji, nije poznat. Osim toga, nije utvrđen značaj ovih podataka dobijenih in vitro studija za pacijente koji primaju maksimalnu supresivnu antiretrovirusnu terapiju. Međutim, ove podatke treba uzeti u obzir pri tumačenju rezultata kontinuiranog praćenja virusnog opterećenja kod pacijenata zaraženih HIV-om koji uzimaju valproičnu kiselinu.

Pacijenti sa već postojećim nedostatkom karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tipa II

Pacijente sa postojećim nedostatkom CBT tipa II treba upozoriti na veći rizik od razvoja
rabdomioliza tokom uzimanja valproične kiseline.

Pedijatrijska upotreba

Kod djece mlađe od 3 godine, ukoliko je potrebna primjena valproične kiseline, preporučuje se primjena lijeka kao monoterapija iu doznom obliku preporučenom za djecu. U tom slučaju, prije početka liječenja, potrebno je procijeniti omjer potencijalne koristi od primjene valproinske kiseline i rizika od oštećenja jetre i razvoja pankreatitisa pri njenoj primjeni.

Kod djece mlađe od 3 godine treba izbjegavati istovremenu primjenu valproične kiseline i salicilata zbog rizika od hepatotoksičnosti.

Tokom liječenja valproinskom kiselinom, ne preporučuje se upotreba alkohola.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i upravljanja mehanizmima

Bolesnike treba upozoriti na rizik od pospanosti, posebno u slučaju kombinovane antikonvulzivne terapije ili kombinacije Depakine® Chrono sa benzodiazepinima.