Kasvaja molekulaarne profiilide koostamine on samm isikupärastatud vähiravi suunas. CYP2D6 geeni molekulaarne test. Medullaarne kilpnäärmevähk

Meil on valmimas onkoloogiliste haiguste teemaline artiklite sari.
Täna räägin teile üksikasjalikult, mis on molekulaarne testimine ja kuidas see diagnoosimist mõjutab.

Fotol osakonnajuhataja Vladislav Mileiko,
biomeditsiiniline majand "Atlas".

Et mõista, kuidas see toimib molekulaardiagnostika ja millise koha see onkoloogias hõivab, peate kõigepealt mõistma kasvajas esinevaid mehhanisme.

Molekulaarsed protsessid kasvajas

Mutatsioonid proto-onkogeenides ja supressorgeenides, mis vastutavad rakkude jagunemise ja surma eest, lõpetavad raku juhiste järgimise ning sünteesivad valke ja ensüüme valesti. Molekulaarsed protsessid on kontrolli alt väljas: rakk jaguneb pidevalt, keeldub suremast ning kuhjub geneetilisi ja epigeneetilisi mutatsioone. Seetõttu nimetatakse pahaloomulisi kasvajaid sageli genoomi haiguseks.

Kasvajarakkudes võib esineda sadu tuhandeid mutatsioone, kuid ainult vähesed aitavad kaasa kasvaja kasvule, geneetilisele mitmekesisusele ja arengule. Neid nimetatakse autojuhtideks. Ülejäänud mutatsioonid, "passenger" (passenger), iseenesest ei muuda rakku pahaloomuliseks.

Juhtmutatsioonid loovad erinevaid rakupopulatsioone, mis tagab kasvaja mitmekesisuse. Need populatsioonid või kloonid reageerivad ravile erinevalt: mõned on resistentsed ja retsidiivid. Lisaks võib kloonide erinev tundlikkus teraapia suhtes viia ravi käigus radikaalse molekulaarse profiili muutumiseni: isegi populatsiooni alguses ebaolulised rakud võivad saada eelise ja muutuda ravi lõpus domineerivaks, mis toob kaasa resistentsus ja kasvaja areng.

Molekulaardiagnostika

Biomarkeritena kasutatakse juhi mutatsioone, muutusi valkude arvus või struktuuris - sihtmärke, mille jaoks ravi valitakse. Mida rohkem sihtmärke on teada, seda täpsem on potentsiaalselt tõhusate ravirežiimide valik.

Juhtmutatsioonide eraldamine ülejäänutest ja kasvaja molekulaarse profiili määramine pole lihtne. Selleks kasutatakse sekveneerimise, fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH), mikrosatelliidi analüüsi ja immunohistokeemia tehnoloogiat.

Järgmise põlvkonna sekveneerimismeetodid võivad tuvastada draiveri mutatsioonid, sealhulgas need, mis muudavad kasvaja sihtravi suhtes tundlikuks.

FISH-tehnoloogia abil toonitakse kromosoomide lõigud, millel asub teatud geen. Kaks ühendatud mitmevärvilist täppi on kimäärne või liitgeen: kui kromosoomide ümberpaigutamise tulemusena on erinevate geenide lõigud omavahel ühendatud. See võib viia selleni, et onkogeen langeb mõne teise aktiivsema geeni reguleerimise mõju alla. Näiteks on kopsuvähi puhul võtmetähtsusega geenide EML4 ja ALK liitmine. Proto-onkogeen ALK aktiveerub selle ümberkorralduspartneri mõjul, mis viib kontrollimatu rakkude jagunemiseni. Arvestades ümberkorraldust, võib onkoloog manustada ravimit, mis on suunatud aktiveeritud ALK geeniproduktile (krisotiniib).

Fluorestseeruv in situ hübridisatsioon (FISH).

Mikrosatelliidi analüüs näitab DNA parandussüsteemi kahjustuse astet ja immunohistokeemiat - valkude biomarkereid, mis paiknevad kasvajarakkude pinnal, tsütoplasmas ja tuumades.

Kõik need uuringud on lisatud Uus toode biomeditsiiniline osalus "Atlas" - Soolotest. Sellise testi abil saab onkoloog teavet kasvaja molekulaarse profiili kohta ja selle kohta, kuidas see potentsiaalset efektiivsust mõjutab. lai valik vähivastased ravimid.

Solo uurib kuni 450 geeni ja biomarkerit, et hinnata, kuidas kasvaja võib reageerida sihipärasemale ravile onkoloogilised haigused. Mõne puhul dikteerib biomarkeri analüüsi tootja. Teiste jaoks kasutage andmeid kliinilised uuringud ja rahvusvaheliste onkoloogide kogukondade soovitused.

Lisaks sihtravi sihtmärkide valimisele aitab molekulaarne profiilide koostamine tuvastada mutatsioone, mis, vastupidi, muudavad kasvaja teatud ravi suhtes resistentseks, või geneetilisi tunnuseid, mis on seotud suurenenud toksilisusega ja nõuavad ravimi annuse individuaalset valikut.

Uurimiseks kasutatakse biopsia materjali või postoperatiivse materjali parafineeritud plokke.

Molekulaarne profileerimine annab Lisainformatsioon haiguse kohta, kuid see ei ole alati kohaldatav ravi valikul. Näiteks olukordades, kus standardteraapia on piisavalt tõhus või on näidustatud kirurgiline ravi. On võimalik kindlaks teha kliinilised olukorrad, kus selline uuring võib olla kõige kasulikum:

• Haruldane kasvaja tüüp;
• Tuvastamata kasvajad esmane fookus(ei ole teada, kus metastaase tekitanud kasvaja algselt tekkis);
• Need juhud, kus sihtravi kasutamiseks on vaja valida mitme võimaluse vahel;
• Tavateraapia võimalused on ammendatud ja seda on vaja eksperimentaalne ravi või patsiendi kaasamine kliinilistesse uuringutesse.

Sooloprojekti spetsialistid konsulteerivad onkoloogide või patsientidega ja soovitavad, kas sel juhul on vaja testi teha.

Täppismeditsiin ja kliinilised uuringud

Tavaliselt kasutatakse meditsiinipraktikas konkreetse diagnoosiga patsientide raviks üldstrateegiaid. Sest väikerakuline vähk kopsude puhul kasutatakse üht strateegiat, mitteväikerakkude puhul teist. Onkoloogiliste haiguste korral ei ole see meetod alati sobiv. Molekulaarsete erinevuste tõttu võivad patsiendid isegi sama tüüpi kasvaja korral saada ebaefektiivset või mittevajalikku ravi.

Seoses teadusuuringute suurenemisega ja sihipäraste ravimite leiutamisega on lähenemine vähiravile hakanud muutuma. Patsiendi retsidiivivaba perioodi ja eluea pikendamiseks on vaja arvestada kasvaja molekulaarset profiili, organismi reaktsiooni ravimitele ja keemiaravile (farmakogenoomika) ning teada peamisi biomarkereid.

Täppismeditsiin võib oluliselt parandada konkreetse patsiendi prognoosi, vältida onkoloogiliste ravimite tõsiseid kõrvalmõjusid ja oluliselt parandada patsiendi elukvaliteeti. Kuid sellel meetodil on ka puudusi.

Sihtravimid on tõusuteel ja neil on kaks peamist piirangut: enamik molekulaarselt suunatud aineid pärsivad ainult osaliselt signaaliülekanderadu ja paljud on liiga mürgised, et neid kombineerida.

Kujutage ette, et olete Moskva arhitekt. Seisab teie ees pole kerge ülesanne- Lahendage tipptunnil tekkivate ummikute probleem ühe silla ehitamisega. Molekulaarseid mehhanisme saab võrrelda masinate liikumisega ja silda - peamine ravim mis peaks lahendama põhiprobleemi. Näib, et mitmed ravimid (sillade seeria), mis on suunatud peamistele molekulaarsetele häiretele, võivad selle probleemi lahendada. Kuid ravimite toksilisus suureneb ja võib olla ettearvamatu.

Meil on parem arusaam molekulaarsetest protsessidest pahaloomulised kasvajad, kuid praegused meetodid täppis-onkoloogia juurutamiseks kliinilisse praktikasse on kaugel maha jäänud. Sihtteraapia uurimise kiirendamiseks on teadlased välja töötanud kaks uut lähenemisviisi – Basket ja Umbrella.

Basketi meetodi olemus seisneb selles, et uuringusse valitakse kindla biomarkeriga patsiendid, sõltumata kasvaja asukohast ja nimetusest. 2017. aasta mais kiitis FDA heaks sellise biomarkeri ravi, mida nimetatakse suureks mikrosatelliidi ebastabiilsuseks (MSI-H) või sobimatuse parandamise defektiks (dMMR).

Molekulaarsed häired erinevad mitte ainult erinevatel patsientidel, vaid ka sama kasvaja piires. Heterogeensus - suur probleem onkoloogias, mille jaoks töötati välja Umbrella uuringukava. Umbrella meetodi puhul valitakse patsiendid esmalt välja pahaloomuliste kasvajate tüübi järgi ja seejärel võetakse arvesse geneetilisi mutatsioone.

Sellised uuringud aitavad mitte ainult koguda teavet sihipäraste ravimite mõju kohta, vaid mõnikord ka seda ainus võimalus patsientidele, kes ei reageeri standardne ravi registreeritud ravimid.

Kliiniline näide

Otsustasime tuua illustreeriva näite selle kohta, kuidas täiustatud molekulaarse profiili koostamise kasutamine võib välja näha.

Naha melanoomi ja maksa metastaasidega patsient pöördus onkoloogi poole. Arst ja patsient otsustasid teha molekulaarse profiili, et saada haiguse kohta täielikumat teavet. Patsiendilt võeti biopsia ja koeproovid saadeti analüüsiks. Kasvaja diagnostika tulemusena on mitmeid olulisi geneetilised häired:

• Mutatsioon BRAF geenis. Näitab RAS-RAF-MEK onkogeeni signaaliraja aktiveerimist, mis on seotud rakkude diferentseerumise ja ellujäämisega.
• Mutatsioon NRAS geenis. Näitab RAS-RAF-MEK signaalikaskaadi täiendavat aktiveerimist.
• TPMT geeni pärilik variant. Näitab vähivastase ravimi "Tsisplatiin" metabolismi tunnuseid.

Kliiniliste uuringute tulemuste ja soovituste põhjal võime teha järgmised järeldused:

• BRAF-i inhibiitorid (Vemurafeniib) võivad olla potentsiaalselt tõhusad, pealegi võib NRAS-i mutatsiooni olemasolu olla lisapõhjus signaaliülekandekaskaadi topeltblokaadi määramisel – kombinatsioonis MEK-i inhibiitoritega (Trametiniib).
• Kuigi puudub heakskiidetud ravi, mis oleks otseselt suunatud NRAS-i onkogeenile, suurendavad selle mutatsioonid teadaolevalt edukas ravi immunoteraapia (Ipilimumab ja Pembrolizumab) määramisel.
• TPMT geeni pärilik geneetiline variant viitab tsisplatiini suurenenud individuaalsele toksilisusele, mis nõuab plaatinat sisaldavate raviskeemide määramisel annuse kohandamist.

Seega saab arst võimaluse vahel navigeerida valikuid ravi ei põhine mitte ainult patsiendi kliinilistel näitajatel, vaid võtab arvesse ka kasvaja molekulaarseid iseärasusi.

Molekulaardiagnostika ei ole imerohi kõigi vähivormide puhul. Kuid see on onkoloogi jaoks oluline tööriist, mis võimaldab teil läheneda pahaloomuliste kasvajate ravile uuest vaatenurgast.

Täname, et lugesite ja kommenteerisite meie onkoloogiat käsitlevaid materjale. Siin on täielik artiklite loend.

Vabariiklik onkoloogia ja meditsiinilise radioloogia teaduslik ja praktiline keskus, mis sai nime A.I. N. N. Alexandrova viib praegu ellu 56 teadusprojekti, millest 23 on seotud molekulaargeneetilise uuringuga. Need viiakse läbi vabariiklikus kantserogeneesi molekulaargeneetilises laboris (geneetika, raku- ja biokiibitehnoloogia, viroloogia, immunoloogia ja proteoonika onkoloogia osakond).

Traditsioonilised diagnostikavahendid ammendavad oma potentsiaali," ütleb vabariikliku teadus- ja praktikakeskuse teadusuuringute asedirektor, Valgevene riikliku teaduste akadeemia korrespondentliige, meditsiinidoktor. teadused, professor Sergei Krasnõi. - On aeg kasutada sellist reservi molekulaargeneetiliseks uuringuks. Need võimaldavad kasvajaid suure täpsusega testida, et määrata kemosensitiivsust, teha kindlaks haiguse pärilikkus patsiendi geneetilise portree järgi ning tegutseda sihipäraselt enne kõverat, määrates sihipärase ravi.

2016. aastal läbis vabariiklikust teadus- ja praktikakeskusest ligikaudu 10 000 patsienti, neist ligikaudu 7000 läbisid molekulaarbioloogilised uuringud; laiaulatuslik kasvajaprofiilide koostamine teraapia individualiseerimiseks viidi läbi umbes sajale inimesele. Molekulaarbioloogiliste markerite põhjal diagnoositi kesknärvisüsteemi, pehmete kudede ja luude kasvajad, lümfoom, viidi läbi uuringud pahaloomuliste kasvajate tekkeriskide hindamiseks, jälgiti ravimite kontsentratsiooni kehavedelikes individuaalseks annuse kohandamiseks. ravim, rakuteraapia tehnoloogiad töötati välja ja rakendati.

Molekulaarbioloogia saavutuste rakendamiseks kodukliinikus on juba saadud esimesed rahvusvahelised sertifikaadid, soetatud kaasaegne aparatuur fluorestseeruva in situ hübridisatsiooni, molekulaarsekveneerimise, polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR), immunohistokeemia, kromatoomi-massispektromeetria teostamiseks, voolutsütomeetria, ensüümi immuunanalüüs.

Bioloog Victoria Mayorova valmistab proovid ette PCR reaktsiooni jaoks.

Uued arengud

Meetod põievähi kliinilise kulgemise prognoosi hindamiseks kasvaja kliiniliste ja morfoloogiliste parameetrite ning FGFR3 geeni molekulaargeneetilise seisundi tervikliku analüüsi kaudu.

Selle analüüsi põhjal loodi põievähi patogeneesi molekulaarsete radade mudel. Sõltuvalt konkreetse mutatsiooni olemasolust võib patoloogia areneda kahel viisil: nn pindmine vähk, mida iseloomustab madal pahaloomulisus ja soodne prognoos (mutatsioonid geenides FGFR3 ja HRAS); agressiivsem lihaste invasiivne vähk, mis metastaaseerub varakult ja mida iseloomustab halb prognoos (geenide TP53 ja RUNX3 mutatsioonid).

Seda meetodit kasutades patsientide rühm, kellel on väga kõrge riskiga haiguse progresseerumist, mille puhul on tuvastatud mutatsioonid TP53 ja RUNX3 geenides. See on oluline haiguse kulgu ennustamiseks ja ravi agressiivsuse määramiseks. Teades, et patsiendil tekib pindmine kasvaja, kontrollitakse pärast ravi peamiselt põit.

Kui on oodata haiguse progresseerumist, siis seoses metastaasidega muu staatus siseorganid. Lisaks võib tuvastada patsiente, kes peavad viivitamatult läbima põie radikaalse eemaldamise, vastasel juhul tekivad metastaasid.

Mitteinvasiivne kompleksmeetod molekulaargeneetilise ja radiodiagnoos eesnäärmevähk.

Selline uuring tuleks teha siis, kui patsiendil, kelle veres on kõrge eesnäärmespetsiifilise antigeeni (PSA) tase, tehakse esialgne biopsia, mis oli negatiivne. Tavaliselt tehakse kuus kuud hiljem teine ​​biopsia, millele järgneb teine ​​(ja nii 10–15 korda), kuid see on agressiivne uuring, mistõttu oli vaja lahendust, mis võimaldaks piirduda ainult ühe sellise sekkumisega. Teadlased on leidnud viisi. Avastades PCA3 onkogeeni ja kimäärse TMPRSS2-ERG geeni ekspressiooni uriinis, on võimalik isoleerida patsiente, kes tõesti vajavad biopsiat (ülejäänu võib edasi lükata).

Koetehnoloogia siirdamise meetodi väljatöötamine ja rakendamine hingamisteed nende tuumori või cicatricial etioloogiaga kahjustustega.

See on umbes patsientide kategooria kohta, kes surevad 2–5 kuu jooksul. Pakuti välja meetod surnukeha hingetoru detsellulariseerimiseks maatriksi valmistamisega, seejärel kondrotsüütidega ja seejärel epiteelirakkudega. Lisaks näeb tehnoloogia ette hingetoru revaskularisatsiooni koos järgneva siirdamisega patsientidele. Seda kõike tehakse hingetoru defekti asendamiseks pärast kasvaja või armi eemaldamist. Hetkel on tehtud 3 operatsiooni. Kõik patsiendid on elanud rohkem kui kuus kuud – seda peetakse julgustavaks tulemuseks.

Arst laboratoorne diagnostika Stukalova Irina Vladimirovna ja vanemlaborant Pištšik Natalia Zakharovna valmistavad analüsaatorit ette inimese papilloomiviiruse DNA isoleerimiseks.

Koos Valgevene Riikliku Teaduste Akadeemia geneetika ja tsütoloogia instituudiga on kavas teemaks “Tuumori tüvirakkude proteoomilised ja molekulaargeneetilised uuringud (SSC)”. pärasoolevähk uute suunatud rakuteraapia meetodite väljatöötamiseks” (programm Liidu riik « tüvirakk- 2").

Kasutades 5-fluorouratsiili suhtes resistentset kolorektaalse vähi rakuliini mudelit, on kavas uurida KSK-de rolli kasvaja progresseerumise mehhanismides ning valida võimalikud molekulaarsed sihtmärgid otseseks toimeks COC-dele vaktsiinipõhiste rakuteraapia meetoditega, kasutades dendriitrakke ja / või dendriitrakud ja lümfokiiniga aktiveeritud tapjad. See on uus etapp pahaloomuliste kasvajate immunoteraapias.

Bioloog Igor Severin kasvajarakuliinide krüopangas.

Teine projekt on "Vähktõve riski tuvastamise tehnoloogia arendamine molekulaargeneetiliste ja epigeneetiliste markerite põhjal" (liidu riigi programm "DNA identifitseerimine"). Plaanis on välja töötada uuenduslik DNA-tehnoloogia haiguse kordumise või progresseerumise riski molekulaargeneetiliste ja epigeneetiliste markerite tuvastamiseks kolorektaalvähiga patsientidel. Ekspertide sõnul uus tehnoloogia võimaldab õigeaegset ennetavat ravi ja hoiab ära metastaaside ilmnemise.

Paljutõotav uurimisvaldkond on reguleerimise epigeneetiliste mehhanismide uurimine, st protsessid, mis ei mõjuta geenide struktuuri, kuid muudavad nende aktiivsuse taset. Üks neist on RNA interferents – mehhanism geeniekspressiooni mahasurumiseks translatsiooni staadiumis, kui RNA sünteesitakse, kuid ei avaldu valguses. Ja kui leitakse kõrge tase mõne mikroRNA ekspressiooni, võib eeldada, et selles organis on probleem.

MiRNA geeniperekond moodustab veidi üle 1% kogu inimese genoomist, kuid reguleerib peaaegu kolmandiku kõigi geenide ekspressiooni. Mitmed käimasolevad teadusprojektid on pühendatud miRNA-de uurimisele mitmesugused kasvajad. Osakonnas töötatakse välja mitteinvasiivne diagnostiline meetod sugurakkude kasvajad munandis, mis põhineb mikroRNA paneeli ekspressiooni määramisel veres. Sama molekulide perekonda kasutatakse lisaks haiguste diagnoosimisele ka onkoloogiliste haiguste kulgu ennustamiseks ja isendi valimiseks. ravimteraapia.

Uuringu ülesandeks on markerite tuvastamine halb prognoos(saate valida selliste patsientide rühma ja valida täiendav ravi). Samuti on oluline määrata miRNA spekter. See näitab tundlikkust teatud keemiaravi režiimide suhtes (me räägime rinnavähist, mille jaoks leiti markerite paneel).

Uurides ravi ajal molekulaarseid omadusi, on võimalik täiendavate mutatsioonide ilmnemisel raviskeemi kohandada. Meetodit nimetatakse "vedelaks" biopsiaks: vereanalüüsiga saab jälgida geneetilisi muutusi ja soovitada haiguse progresseerumist palju varem.

Raviks kasutatavad ravimid on kallid ja väga mürgised, mistõttu on oluline kindlaks teha ravimiresistentsus varajases staadiumis ja leida asendaja.

Molekulaarne profiilide koostamine hõlmab igale konkreetsele kasvajale iseloomulike geneetiliste häirete määramist, kuna on teada, et samad nosoloogilised vormid erinevad molekulaarsete omaduste poolest. Tea molekulaarne portree kasvajad on vajalik ka onkoloogilise protsessi käigu ennustamiseks ja ravi individualiseerimiseks. Personaalne lähenemine vähihaigete tsütotoksiliste ravimite väljakirjutamisele ja sihtravile, võttes arvesse tundlikkuse ja toksilisuse molekulaarseid biomarkereid, tagab kõige täpsema ravimite valiku.

Kasvajate molekulaarse profiili koostamise raames on maailma väljaannete andmete ulatusliku analüüsi põhjal välja töötatud rinnavähi, munasarjavähi, kolorektaalvähi, mitteväikerakk-kopsuvähi ja melanoomi biomarkerite mitmeplatvormilised paneelid. süsteemse kasvajavastase ravi valimiseks.

Keemik Olga Konstantin Kolos käivitab oligonukleotiidide sünteesi.

Kas uurimistöö geograafiat on vaja laiendada?

Anna Portjanko,

vabariiklaste juht

molekulaargeneetiline

kantserogeneesi labor,

arst med. Teadused:

Praeguses etapis on glioblastoomide rühmast tuvastatud variandid, mida iseloomustavad erinev prognoos. Morfoloogilisest vaatenurgast on glioblastoomi ja anaplastilist oligodendroglioomi lihtne segi ajada: hematoksüliin-eosiiniga värvides näevad need välja peaaegu ühesugused. Aga aitäh geneetilised testid leiame erinevusi. Lisaks tehakse seda meie patoloogiaosakonnas rutiinselt.

Sarnaselt "paljunesid" ka lümfoomid. Näiteks on Hodgkini lümfoomist molekulaargeneetilise testimise teel eraldatud mitu lümfoomi. Varem klassifitseeriti need hematoksüliini-eosiini histoloogia põhjal Hodgkini lümfoomiks ja kui ilmnes T-raku retseptori molekulaargeneetiline analüüs, selgus, et tegemist on follikulaarse T-rakulise lümfoomiga.

Kuidas see ravi mõjutab? Esiteks on võimalik anda täpsem prognoos. Kui inimesel on glioblastoom, siis keskmine elulemus on 1 aasta ja kui me räägime anaplastilisest oligodendroglioomist, siis 10 aastat.

Arendame kontakte Euroopa parimate teaduskeskuste välisekspertidega. Püüame koos kolleegidega Saksamaalt arendada olulisi proteoomika valdkondi – mitte ainult ühe valgu, vaid kogu proteoomi analüüsi. Loodud on kogu tsükkel, alustades tsütoloogilisest preparaadist, on mikroskoobi baasil laser mikrodissekteerimise süsteem, mis võimaldab isoleerida kasvajarakud suurest kasvajast, seejärel teha massispektromeetria ja määrata kõigi selle kasvaja valkude spekter. .

Kas uurimistöö geograafiat on vaja laiendada? Arvan, et riigile piisab ühest sellisest keskusest - vabariiklikust kantserogeneesi molekulaargeneetilisest laborist, kus saab kiiresti läbi viia kõik vajalikud molekulaarbioloogilised uuringud (sh. histoloogiline materjal saadud piirkondadest).

Meil on võimalus läbi viia mitte ainult histoloogiline diagnostika, vaid ka eeldiagnostika voolutsütomeetri abil. Sõna otseses mõttes tunni jooksul pärast inimese eemaldamist Lümfisõlmed, saame esialgu öelda, kas tegemist on lümfoomiga (ja kui on, siis milline). See on arstidele suureks abiks.

Bioloog Anastasia Paškevitš laadib proovid geenianalüsaatorisse.

Mida Angelina Jolie kartis?

Uurime kasvaja arengu käigus tekkivaid geneetilisi kahjustusi, - ütleb vabariikliku kantserogeneesi molekulaargeneetilise labori onkoloogilise geneetika osakonna juhataja Elena Suboch. - Praegune suund on onkoloogiliste haiguste väljakujunemise pärilike riskide hindamine. Kasvajate pärilikud vormid moodustavad 1-2% kõigist onkopatoloogiatest ning siinkohal on spetsiaalsed ravirežiimid ja kirurgiline sekkumine. Perekondlike kasvajate sündroomide tuvastamise oluline eesmärk on tuvastada patsiendi veel terved sugulased, kellel on patogeensed mutatsioonid. Selle tulemusena on võimalik välja töötada meetmete komplekt, mille eesmärk on vältida onkopatoloogia ebasoodsat tulemust.

Kuuldub näide: Ameerika näitlejanna Angelina Jolie, kellel on BRCA1 geeni mutatsioon, mis suurendab riski haigestuda rinnavähki, käis radikaalsel operatsioonil, et vältida pahaloomulise kasvaja teket.

Vabariikliku kantserogeneesi molekulaargeneetilise labori teadlased tegelevad selle patoloogiaga.

Valgevene Vabariikliku Fondi toetusel fundamentaaluuringud aastatel 2015–2017 valmis töö „BRCA1 ja BRCA2 geenide mutatsioonistaatuse alleelse diskrimineerimise süsteem inimese rinnanäärme pahaloomulistes kasvajates“. Viidi läbi populatsiooniuuring, millest selgus, et geenide BRCA1 ja BRCA2 mutatsioonide esinemissagedus on naiste seas ligikaudu 2,5% (mutatsioonide sagedusspekter erineb naaberriikide elanikel täheldatust).

Igal populatsioonil on oma geneetiliste häirete spekter. Teades iseloomulikke mutatsioone, saate neid esmalt testida ja seejärel otsida muid võimalusi. Teadusprojekti tulemuseks oli reaalajas polümeraasi ahelreaktsiooni abil BRCA1/BRCA2 geenide mutatsiooniseisundi alleelse diskrimineerimise süsteemi väljatöötamine. On tuvastatud 5 peamist mutatsiooni, mis on leitud Valgevene naistel.

Onkoloogigeneetika spetsialistid testivad ka suurt markerite paneeli, et hinnata munasarjade, endomeetriumi, kilpnääre, neeru-, jämesoolevähk, melanoom, polüpoosi sündroomid.

Tänapäeval on olemas uued rahvusvahelised ajukasvajate ja lümfoomide klassifikatsioonid, mis nõuavad kohustuslikke molekulaargeneetilisi uuringuid. Seetõttu töötatakse geneetika ja rakutehnoloogia osakondades välja algoritm selliste haiguste diagnoosimiseks biomarkerite abil.

"Me suudame oma armastatust harva loobuda
kliiniline hüpotees ja jätkata patsientide ravi nii, et
kuidas neid on aastakümneid koheldud...
Vahepeal on aeg olemasolevaid paradigmasid muuta.

Richard Schilsky, ASCO president

“Kõige raskemate haiguste puhul kõige rohkem tugevaid ravimeid, täpselt rakendatud ..."
Hippokrates

Vähiravi prognoos sõltub haiguse kliinilisest staadiumist (TNM), kasvaja bioloogiast ja teostatud ravist. Kaasaegsed saavutused kliiniline onkoloogia vaieldamatu. Ja vaatamata ilmselgele edusammule uute vähivastaste ravimite väljatöötamisel, võtavad tuhanded vähihaiged iga päev ravimeid, mis neid ei aita. Mõne patsiendi jaoks on empiiriline ravi kasulik ja ohutu. Kuid paljude teiste patsientide jaoks võib ravi olla nii kasutu kui ka mürgine.

90ndate lõpuks. XX art. tsütotoksiline keemiaravi on jõudnud oma piirini. Molekulaarbioloogia areng ja keskendumine isikupärastatud meditsiinile on toonud kaasa põhimõtteliselt uue lähenemisviisi patsientide ravile, kasutades uue põlvkonna molekulaarseid sihtravimeid. Levimise blokaad vähirakk saavutati selle peamiste signaaliradade - ligandide, membraaniretseptorite, rakusiseste valkude - selektiivse inhibeerimisega.
Hoolimata uue lähenemisviisi ilmsetest edusammudest tekkis aga postgenoomilise ajastu esimese kümnendi lõpus tungiv vajadus see uus terapeutiline paradigma läbi vaadata, mis oli tingitud suur kogus kliinilised ebaõnnestumised, mis on tingitud kasvaja omandatud resistentsuse kujunemisest.

Suunatud ravi eesmärgid ja resistentsuse mehhanismid
Kõige terviklikum vaade vähi arengule ja evolutsioonile esitati kahes õpikuartiklis, mille autorid on D. Hanaan ja R. Weinberg (Cell, 2000, 2011). Tuginedes omadustele, ei tohiks ravi sihtmärkideks olla ainult ebastabiilse genoomiga vähirakud, eritüüp ainevahetus, aktiivne neoangiogenees ja omandatud võime vältida kasvusignaale, ringleda vereringes ja anda metastaase. Teraapia sihtmärgid peaksid olema ka kasvaja mikrokeskkond, vähi tüvirakud ja kõik metastaatilise kaskaadi komponendid.
Ilmselgelt on lihtsalt võimatu sellist programmi konkreetse patsiendi raviprotokolli raames rakendada isegi mitme sihipärase ravimi kombinatsiooni kasutamisel. Üksik ravim, isegi unikaalse molekulaarse toimemehhanismiga, ei saa olla efektiivne geneetiliselt heterogeense progresseeruva kasvaja ravis, mille puhul ilmnevad ja kinnistuvad mitmed resistentsusmehhanismid.
Erinevate sihtravimite suhtes resistentsuse erimehhanismid on hästi uuritud. Nende hulka kuuluvad alternatiivsete EGFR-i radade aktiveerimine, mis soodustavad rakkude ellujäämist vastusena ravimikahjustustele, onkogeense möödaviigu ja autokriinse ahela moodustumine, membraaniretseptori rakuvälise domeeni kadu (kärbitud retseptori moodustumine – kärbitud), kinoomi ümberprogrammeerimine, autofagia, epiteeli-mesenhümaalne üleminek, epigeneetilised mehhanismid jne.
Progreseerimisel ja teraapia mõjul tekivad kasvajas täiendavad onkogeensed mutatsioonid, muutub selle molekulaarne maastik ja tekib genoomi ebastabiilsus, mida tänapäeval nimetatakse tavaliselt genoomse kaoseks (W. George, Jr. Sledge, 2011).
Mitte ainult vähirakke iseloomustab individuaalsus ja varieeruvus. Lisaks epiteelirakkudele toimuvad muutused ka kasvajaga seotud stroomas. Stroomarakud alluvad ka molekulaarsele evolutsioonile, kuigi need on geneetiliselt stabiilsemad komponendid. tahke kasvaja.
healoomuliste stroomarakkude mikrokeskkond immuunsussüsteem ja põletikulised rakud, mõjutab ka pahaloomulise klooni evolutsiooni ja sekundaarse resistentsuse teket ravi suhtes.

Heterogeensus kui vähivastase ravi ebaefektiivsuse põhjus

Madala efektiivsuse peamine põhjus empiiriline teraapia on kasvaja heterogeensus.
Histoloogid on aastakümneid klassifitseerinud vähki vastavalt morfoloogilised tunnused kirjeldades erinevad tüübid vähirakud ja nende seos kasvaja stroomaga.
Molekulaaranalüüsi meetodid, mis arenesid eriti kiiresti postgenoomilisel ajastul, on näidanud kasvaja heterogeensuse tegelikku ulatust.

Individuaalne (intertumoraalne) heterogeensus
Mikrokiibi tehnoloogia tuhandete geenide ekspressioonitaseme analüüsimiseks võimaldas alguses (2000) vähki klassifitseerida piimanääre(BCG) luminaali A, luminaali B, HER/2 ja basaalini. Mõnevõrra hiljem molekulaarse taksonoomia täpsustus rõhuasetusega basaalvähk paljastas täiendavad alatüübid. Nende hulgas on näiteks Claudin-low (mida iseloomustab rinna tüvirakkudega sarnane geeniekspressioon), mesenhümaalsete kasvajate alatüübid (geenid, mis reguleerivad epiteeli-mesenhümaalset üleminekut), apokriinsete kasvajate alatüübid, millel on androgeeniretseptori ekspressioon ja vastavate kasvajate aktiveerimine. signaalirada, immuunvastust reguleerivate aktiivsusgeenidega alatüübid.
Rinnavähi edasised molekulaarsed uuringud olid seotud projekti METABRIC (Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium) elluviimisega. On leitud, et molekulaarsed sündmused, nagu punktmutatsioonid, insertsioonid, deletsioonid, amplifikatsioonid, dubleerimised, translokatsioonid ja inversioonid, võivad mõjutada kasvaja genoomset maastikku. Selgus, et somaatilised mutatsioonid võivad esineda nii geenides, mis ei ole seotud kantserogeneesiga, kui ka geenides, mille mutatsioonid esinevad sageli vähi arengu ajal (GATA3, TP53 ja PIK3CA). Lisaks rinnavähi genoomikahjustustele leiti erinevaid epigenoomilisi häireid (DNA metüülimine), kahjustusi transkriptsiooni ja mikroRNA tasemel. Nende uuringute tulemusena klassifitseeriti ainult luminaalses A-alatüübis veel 10 erinevat molekulaarset integreerivat klastrit, mis mõjutavad haiguse tulemust. Samuti on kindlaks tehtud, et BC kõigil neljal "peamisel" alamklassil ja uutel "täiendavatel" molekulaarsetel alatüüpidel on vähivastaste ravimite suhtes erinev tundlikkusprofiil.
Molekulaargeneetilised klassifikatsioonid, mis mõjutavad ravi omadusi, luuakse maovähi, kolorektaalse kartsinoomi, munasarjavähi ja muude lokalisatsioonide jaoks.

Intratumoraalne (intratumoraalne) heterogeensus
Onkoloogia palju suurem põhiprobleem on intratumoraalne heterogeensus. Mitme subklooni kooseksisteerimine kasvajas, millel on erinevad molekulaarsed aberratsioonid ja erinev ravimitundlikkus, muudab ühe rakufraktsiooni allasurumise kogu kasvaja suhtes ebaefektiivseks. Lisaks ebasoodne tegur on muutus kasvaja bioloogias selle arengu käigus.
Intratumoraalne heterogeensus jaguneb tavaliselt ruumiliseks (geograafiliseks) ja ajaliseks (evolutsiooniline).
Ruumiline heterogeensus viitab molekulaarsete geneetiliste erinevuste olemasolule kasvaja teatud piirkondades, primaarse kasvaja ja selle metastaaside geneetilistele erinevustele, samuti erinevustele erinevate anatoomiliste asukohtade metastaaside vahel.
Sõltuvalt geneetilise heterogeensuse tasemest täheldatakse monogenoomseid (samad geneetilised profiilid erinevates geograafilistes piirkondades) ja polügenoomseid kasvajaid (erinevad rakkude subklonaalsed populatsioonid erinevates osakondades).
Põhilised muutused genoomis kasvaja arengu ajal toimuvad kolmel ajahetkel: in situ vähi ülemineku hetkel invasiivseks vähiks, primaarse vähi aeglase evolutsiooni ajal. invasiivne vähk ja metastaatilise progresseerumise ajal.
On palju põhjusi arvata, et vähk käitub avatud, ebastabiilse ökosüsteemina, mis sõltub selliste keskkonnategurite survest nagu immuunsüsteem ja hüpoksia. Primaarse kasvaja evolutsioonilise (ajalise) heterogeensuse teket mõjutab aktiivselt ka käimasolev kasvajavastane ravi.
Tahkes kasvajas on alati haruldane kriitilise tähtsusega rakkude subkloon, mis määrab haiguse lõpptulemuse. Patsiendi surma täheldatakse kõige sagedamini selle rakuklooni organismiga kokkupuute tagajärjel, mis hetkel esmane diagnoos ei olnud domineeriv ja moodustas mitte rohkem kui 1% kõigist kasvajarakkudest. Selliste rakkude olemasolu on tõestatud pahaloomulise müeloomi, eesnäärmevähi ja muu lokaliseerimisega kasvajate puhul. Haiguse ajaloo jooksul mitu korda tehtud seeriabiopsiate analüüs (alates hetkest esmane diagnoos kuni patsiendi surmani) näitas, et teraapia tulemusel ellujäänud rakkude kloon ei olnud alguses domineeriv ja kujunes välja pärast teiste, “põhiliste”, kiiresti vohavate kloonide ravimite elimineerimist.
Selle surmava rakuklooni tuvastamine ja likvideerimine, mis viib patsientide surma, on vajalik ravistrateegia.

Kasvaja heterogeensus raku tasemel
Enamus kaasaegsed uuringud molekulaarsed aberratsioonid viidi läbi rakkudel, mis esindavad peamist kasvajapopulatsiooni. Samal ajal toimuvad DNA struktuursed muutused varajased staadiumid kasvaja arengut ja põhjustades genoomse evolutsiooni puhanguid (nn "suur mutatsioonikell"). Nende meetodite puuduseks oli see, et uurimisprotsessis ei võetud arvesse haruldaste subkloonide olemasolu, millel on põhirakkude kogumassis peidetud ainulaadsed geneetilised mutatsioonid. Just nendes rakkudes toimub punktmutatsioonide järkjärguline kuhjumine, mis aitab kaasa ulatuslikule subklonaalsele geneetilisele lahknemisele ("väikesed mutatsioonikellad").
Praegu püütakse seda puudust ületada (kasvaja uurimine ühe juhtiva pahaloomulise klooni tasemel). Kaasaegsed molekulaarse profiili koostamise meetodid võimaldavad seda teha. Leiti, et kasvaja sisaldab nn. juhi mutatsioonid ja reisijate mutatsioonid. Juhtmutatsioonid annavad selliseid mutatsioone kandvatele rakkudele selektiivse kasvueelise. Reisijate mutatsioonidel seda mõju ei ole.
Tavaliselt on terapeutiliste sihtmärkidena uuritud ainult draiveri mutatsioone. Reisijate mutatsioonid on aga viimasel ajal pälvinud ka teadlaste tähelepanu, kuna neist sõltuvad sellised mõjud nagu immuunvastuse esilekutsumine ja proteotoksiline stress. Reisijate mutatsioonid võivad olla ka vähivastaste strateegiate sihtmärgiks.
Arvukate mutatsioonide kuhjumine, mis on iseloomulik genoomse ja kromosomaalse ebastabiilsusega kasvajatele, võib põhjustada mutatsioonikriisi. Genoomilise ebastabiilsuse optimaalse läve ületamisel on elujõulisuse rikkumine ja kogu süsteemi elementide arvu vähenemine.

Analüüsimeetodid kasvajakude
Kasvajakoe molekulaaranalüüsi meetodid on äärmiselt mitmekesised ja ulatuvad kaugele klassikalise histoloogia piiridest. Tänapäeval hõlmavad need meetodid järgmist: mikrokiibi analüüs, Southern blot, Northern blot, Western blot, in situ hübridisatsioon, polümeraasi ahelreaktsioon (PCR), reaalajas pöördtranskriptaasi PCR, immunohistokeemia, immunofluorestsentsmikroskoopia, maldi-massispektromeetria.
Kasvajarakkude analüüsi saab läbi viia genoomi tasemel (fluorestsents in situ hübridisatsioon, spektraalne karüotüüpimine, võrdlev genoomne hübridisatsioon), transkriptsioonil (mikrokiibi tehnoloogia: geeni- ja RNA ekspressiooniprofiil), proteoomil (2D geelelektroforees, massispektromeetria, pinnaga täiustatud laserdesorptsioon). ionisatsioon TOF-režiimis: maatrikstehnoloogia + massispektromeetria).
Kasvajate kudede molekulaartomograafia võimaldab visualiseerida valkude, peptiidide, ravimühendite, metaboliitide, aga ka ennustavate molekulaarsete biomarkerite ruumilist jaotumist.
Molekulaaranalüüs peaks hõlmama primaarseid tahke kasvaja kudesid, realiseeritud hematogeensete metastaaside kudesid (kiiresti kasvavad ja kliiniliselt olulised), samuti ringlevaid kasvajarakke ja tsirkuleerivat kasvaja DNA-d ("uinuvate" metastaaside olemasolu indikaator). Kasvaja ja metastaaside biopsiad tuleks võtta sama tahke kasvaja erinevatest geograafilistest asukohtadest. Arvatakse, et vedel biopsia on informatiivsem (ja ohutum).

Empiirilisest isikupärase teraapiani
Kasvaja, mis on avatud ebastabiilne bioloogiline süsteem, ei näita mitte ainult individuaalset heterogeensust, vaid muudab ka selle molekulaarseid omadusi kogu evolutsiooni vältel ja eriti metastaatilise progresseerumise ajal. Muutused toimuvad nii tahkete kasvajarakkude peamised kui ka mittedomineerivad kloonid, aga ka kasvaja mikrokeskkonna rakud.
Kõigi kasvajarakkude proliferatsiooni pärssimiseks kasutatakse strateegiat kombineeritud ravi. Kombineeritud (samaaegse või järjestikuse) ravi kontseptsiooni pakkusid esmakordselt välja Goldie ja Coldman rohkem kui 30 aastat tagasi. Mõiste ühendas selliseid mõisteid nagu kasvaja kasv, selles esinevate mutatsioonide sageduse suurenemine, resistentsete rakukloonide teke ja resistentsuse kujunemine.
Tänane strateegia kaasaegne teraapia vähk hõlmab tsütostaatikumide, tsütostaatikumide ja sihtravimite kombinatsioonide kasutamist ning isegi kahe sihtravimi (türosiinkinaasi inhibiitorid ja monoklonaalsed antikehad) kombinatsiooni. See strateegia põhineb kasvaja supressioonil ravimitega, mis toimivad põhiliste, kiiresti prolifereeruvate rakkude kogumil. Eluring nende rakkude arvu määrab juhi mutatsioonide aktiivsus. Üldiselt on süsteemi stabiilsus seletatav paljude teguritega, sealhulgas reisijate mutatsioonide aktiivsusega, mille rolli raviprotokollides ei arvestata.
Personaalteraapia strateegia, mis on tänapäeval vähiravi peamiseks paradigmaks, arvestab kogu "kasvajavälja" pidevalt muutuvat maastikku: primaarse soliidkasvaja kloonide heterogeensust, tsirkuleerivate kasvajarakkude heterogeensust jne. kui "uinuvate" vähirakkude fenotüübiline ja metaboolne heterogeensus paljudes metastaatilistes nišides. luuüdi ja vistseraalsed organid.

Carise molekulaarluureteenused
Idee tuvastada individuaalsed ennustavad kasvajamarkerid, mis võiksid ennustada kasvajavastase ravi tulemusi, tekkis 2008. aastal, kui professor Daniel D. Von Hoff lõi ainulaadse Caris Molecular Intelligence Services (USA) labori. Tänapäeval kasutatakse kasvajakudede molekulaarseks profileerimiseks laboris meetodite kombinatsiooni – IHC, CISH, FISH, Next-Generation Sequencing, Sanger Sequencing, Pyro Sequencing, PCR (cobas ®), Fragment Analysis.
Mitme aasta jooksul tehti selles laboris molekulaartomograafiat 65 000 patsiendil, kellel oli üle 150 pahaloomuliste kasvajate histopatoloogilise alatüübi. Kompleksne lähenemine mitte ühe meetodi (näiteks ainult immunohistokeemilise), vaid molekulaarsete meetodite kombinatsiooni kasutamisel võimaldab teil tuvastada konkreetse patsiendi individuaalsed ennustavad kasvajamarkerid ja selle analüüsi põhjal teha otsuseid personaliseeritud ravi kohta.
Mõnede valkude ekspressioon (või geeni amplifikatsioon) eeldab vastavate ravimite väljakirjutamist, teiste valkude ekspressioon välistab konkreetse ravimi väljakirjutamise. Seega on irinotekaani määramisel eelistatav TOPO1 ekspressioon, gemtsitabiini määramisel RRM1 ekspressioon, MGMT ekspressioon on aluseks temosolomiidi või dakarbasiini väljakirjutamisel, TOPO2A ekspressioon koos HER2 samaaegse amplifikatsiooniga võimaldab ravida doksorubitsiini, episoorubitsiini ja liposubibiiniga või.
Trastuzumabi määramiseks on lisaks HER/2 ekspressiooni/amplifikatsiooni tuvastamisele, ravimiresistentsuse ennustamiseks vaja uurida PTEN-i (IHC) ja PIK3CA-d (NGS).
Teisest küljest nõuab TS-i ekspressioon fluorouratsiili, kapetsitabiini, pemetrekseedi vältimist; SPARC (IHC), TLE3 (IHC), Pgp (IHC) ekspressioon nõuab dotsetakseeli, paklitakseeli, nab-paklitakseeli vältimist.
Sellise kasvajamarkerite kombinatsiooniga nagu ER (IHC), HER2 (IHC), HER2 (CISH), PIK3CA (NGS), everoliimust ja temsiroliimust ei tohi välja kirjutada.
Kaasaegsete bioloogilise pildistamise meetodite kombinatsioon võimaldab tuvastada molekulaarseid ennustavaid kasvajamarkereid iga teadaoleva tsütosaatilise või sihtravimi jaoks, mida tänapäeval kasutatakse kliinilises onkoloogias. Selline lähenemine, mis põhineb esmalt kasvajakudede molekulaarsel profiilil, selles üksikute ennustavate kasvajamarkerite tuvastamisel ja alles seejärel ravistrateegia plaani väljatöötamisel, on saanud tõendeid paljudes kliinilistes uuringutes. Üks neist on Bisgrove'i uuring, kuhu kuulusid TGen, Scottsdale Healthcare ja Caris Dx.
Selle uuringu ülesehitus oli revolutsiooniline. Arvestades asjaolu, et iga kasvaja on individuaalne, keeldusid uuringukava autorid patsiente randomiseerimast mitmesse rühma kasvaja anatoomilise asukoha või ainult ühe immunohistokeemilise tunnuse alusel. AT see uuring võrdlusrühmi ei olnud – iga patsient tegutses oma kontrollina.
Kokku osales uuringus 66 patsienti 9 USA vähikeskusest: 27% - rinnavähk, 17% - CRC, 8% - OC, 48% - muud lokalisatsioonid. Enne uuringusse kaasamist said kõik patsiendid metastaatilise vähi ravi vastavalt üldtunnustatud standarditele – kokku 2 kuni 6 rida. Pärast viimast progresseerumist jätkati molekulaarsel profiilil põhinevat ravi.
Uuringu tulemused näitasid, et BC-ga patsientidel suurenes progresseerumiseni kuluv aeg 44%, CRC-ga - 36%, OC-ga - 20%, muude lokalisatsioonidega - 16%. Tuleb märkida, et uuringusse kaasamise ajal tekkis kõigil patsientidel sekundaarne resistentsus ravimiravi suhtes ja nende jaoks olid üldtunnustatud soovitused. edasine ravi ei olnud. Seega järeldatakse, et agressiivsete, haruldaste kasvajate, samuti arenenud resistentsusega progresseeruvate kasvajate puhul ei ole molekulaarsele profiilile ja ravi personaliseerimisele alternatiivi.

Kliiniliste uuringute kujunduse muutmine
Eraldi tuleb märkida, et onkoloogia personaliseeritud ravi paradigma muudab aktiivselt kliiniliste uuringute üldtunnustatud ülesehitust. Üha enam on kuulda, et kliiniliste uuringute tulemused, mis põhinevad patsientide randomiseerimisel ja kihistumisel mitmesse populatsiooni ja kohorti, tuleks uuesti läbi vaadata, et võtta arvesse individuaalset intra- ja intertumoraalset heterogeensust. Selle tulemusena muutub kaasaegsete kliiniliste uuringute disain üha isikupärasemaks.
Selliste uusimate moodsate kujunduste näideteks on põhiprotokollid, korvikatsetused, kohanduv katsekujundus ja lõpuks N-of-1 uuringud. Uute kujunduste põhiidee on järgmine. Uuringu sponsorid on mitmed ravimifirmad, kellel on selle lokaliseerimisega vähi raviks erineva sihtmärgi ja erineva molekulaarse toimemehhanismiga ravimid. Patsiendid kaasatakse uuringusse pärast kasvaja võimalikku täielikku molekulaarset profileerimist. Ühes uuringus osaledes saab patsient, sõltuvalt sobivate sihtvalkude olemasolust, vaheldumisi kõige rohkem tõhusad ravimid. Ravi ajal võib ravimit individuaalselt kohandada vastavalt annusele või kasutada kombinatsioonist kokteilisegu. erinevad ravimid, mille vajadus tekkis ravi käigus. Kasvaja progresseerumine ja toksilisus ei ole põhjus ravi katkestamiseks, vaid ainult raviviisi muutmiseks. Kliinilist otsust mõjutavad kasvaja molekulaarse profileerimise tulemused, mis viiakse läbi vahetult pärast kasvaja progresseerumist või järgmist ravikuuri. Seega võib patsient uuringu käigus saada hoopis teistsugust ravimit, mis talle algselt välja kirjutati.
Lõpuks on juba tehtud katseid ainult ühe patsiendi jaoks – N-of-1 uuringud. See disain sobib kõige paremini isikupärastatud teraapia paradigmaga. Selline lähenemine võimaldab lähitulevikus luua individuaalsed ettevalmistused vähiravi jaoks.
Kuid isegi tänapäeval kasutatakse laialdaselt kasvaja molekulaarsel profiilil põhinevaid isikupärastatud raviprotokolle kliiniline praktika juhtivad vähikeskused USA-s, Euroopas ja Jaapanis, mis võimaldab teil saada kliinilised tulemused uus tase. Selliste ülemaailmsete keskuste hulka kuuluvad Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Harvardi personaliseeritud geneetilise meditsiini keskus, MD Andersoni personaliseeritud meditsiini instituut, Ohio osariigi ülikooli personaliseeritud tervishoiu keskus.
Alates 2014. aasta jaanuarist on Ukrainas saadaval Caris Molecular Intelligence Services platvormil põhinev kasvajakudede molekulaarne profileerimine. See sai võimalikuks tänu ettevõttele Amaxa Pharma (AmaxaPharma), mis on Caris Life Sciences ametlik partner kasvajakoe molekulaarse profileerimise valdkonnas Ida-Euroopas. Alates 2014. aasta jaanuarist on tänu sellisele koostööle Ukrainas juba läbinud molekulaarse intelligentsuse molekulaarse profiilianalüüsi kümned patsiendid, kellel on haruldased kasvajad, mille ravistandardid puuduvad, ning ka esmase ja omandatud kemoresistentsusega vähipatsiendid. Saadakse esimesed tulemused, mis erinevad oluliselt empiirilise lähenemise tulemustest.
Molekulaarse profileerimise rakendamise võimalus meie riigis on võimaldanud läheneda personaliseeritud vähiravi probleemi lahendamisele.

Järeldus
Kasvaja heterogeensusel on vähihaigetele sügav kliiniline mõju. Õigete kliiniliste otsuste tegemiseks on vajalik kõige täielikum pilt vähiraku bioloogiast ja selle mikrokeskkonnast. Primaarsete kasvajakudede, hematogeensete metastaaside, ringlevate kasvajarakkude ja metastaatilise niši rakkude molekulaarne profiilide koostamine võib astuda suure sammu personaliseeritud vähiraviprogrammi elluviimise suunas.

STATISTIKA TEEMADE KOHTA Onkoloogia ja hematoloogia

06.01.2019 Onkoloogia ja hematoloogia Promeneva munasarjavähi diagnoos: praeguste diagnostiliste piltide võimalus Mikafungiini kasutamine hematoloogias

Invasiivne seeninfektsioonid(IGI) suurendavad raske immuunpuudulikkusega hematoloogiliste patsientide haigestumust, suremust, haiglaravi kestust ja sellega seotud kulusid. Nendel patsientidel on suur hulk omavahel seotud IHI riskifaktorid, nagu anatoomiliste barjääride kahjustus, immuunvastuse allasurumine, keemiaravist põhjustatud neutropeenia, neeru- või maksapuudulikkus, hüperglükeemia ja transplantaat-peremehe vastu haigus, samuti ravi laia toimespektriga antibiootikumide või kortikosteroididega, paigutamine keskveeni kateetrid....

06.01.2019 Onkoloogia ja hematoloogia Koosoleku resolutsioon onkoloogide ja hematoloogide praktikas esineva trombotsütopeenia probleemi ekspertide huvides

Trombotsütopeenia on haiguste ja sündroomide rühm, mida ühendab ühine märk: hemorraagilise sündroomi ilming, mis areneb perifeerses veres trombotsüütide arvu vähenemise tagajärjel.<150×109/л....

Allikas: Venemaa kolmanda iga-aastase vähikonverentsi materjalid
29. november - 1. detsember 1999, Peterburi

ONKOLOOGIA MOLEKULAARDIAGNOOSI VÄLJAVAATED. K.P. Hanson
Onkoloogia Uurimisinstituut. prof. N.N. Petrova

Viimaste aastakümnete geneetika ja molekulaarbioloogia saavutused on avaldanud suurt mõju pahaloomuliste kasvajate initsialiseerimise ja progresseerumise olemuse mõistmisele. Lõpuks on kindlaks tehtud, et vähk on heterogeenne haiguste rühm, millest igaüks on põhjustatud geneetiliste häirete kompleksist, mis määrab kontrollimatu kasvu omaduse ja metastaaside tekkevõime. Need kaasaegsed teadmised on avanud põhimõtteliselt uued võimalused pahaloomuliste kasvajate diagnoosimisel ja ravil.

Kasvaja kasvu aluseks olevate spetsiifiliste geneetiliste häirete mõju võimaldas tuvastada spetsiifilisi molekulaarseid markereid ja töötada nende põhjal välja testid kasvaja varaseks diagnoosimiseks.

On teada, et rakkude neoplastiline transformatsioon toimub pärilike (germinaalsete) ja omandatud (somaatiliste) mutatsioonide akumuleerumise tagajärjel proto-onkogeenides või supressorgeenides. Just neid geneetilisi häireid saab ennekõike kasutada pahaloomuliste rakkude tuvastamiseks kliinilises materjalis.

Molekulaardiagnostika jaoks on sobivaim substraat DNA, sest seda säilitatakse pikka aega koeproovides ja seda saab hõlpsasti paljundada, kasutades nn. polümeraasi ahelreaktsioon (PCR). See võimaldab diagnostikat läbi viia isegi minimaalse koguse uuritava materjali juuresolekul.

Lisaks onkogeenide ja supressorgeenide mutatsioonide määramisele kasutatakse diagnostilistel eesmärkidel muutusi, mis tuvastatakse korduvates DNA järjestustes, nn. mikrosatelliidid.

Kasvaja ja normaalsete kudede paarisproovide võrdlemisel võib üks kasvaja alleelidest kaduda (heterosügootsuse (LH) kadumine, mis peegeldab supressorgeenide inaktiveerimise aluseks olevate kromosomaalsete deletsioonide olemasolu.

Rinnavähk (BC) on Ukrainas üks levinumaid onkoloogilisi haigusi. Ukraina riikliku vähiregistri andmetel on rinnavähi standardne esinemissagedus 2009. aastal 60,5 juhtu 100 000 naise kohta. Kuigi piimanäärmete pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus kasvab pidevalt, kipub nendesse suremus vähenema.

BC on heterogeenne kasvajate rühm, mis erinevad morfoloogia, kliinilise kulgemise ja ravitundlikkuse poolest. Kuid isegi histoloogiliselt sarnastel kasvajatel on erinev loomulik ajalugu, mis on tingitud rinnavähi morfoloogilise klassifikatsiooni teatud piirangust. Rinnavähirakkude geeniekspressiooni ja nende seose fenotüüpiliste ilmingutega uurimine võimaldas tuvastada mitmeid rinnavähi bioloogilisi alatüüpe, mis määravad kindlaks kasvaja loomuliku ajaloo, kliinilised, patoloogilised ja molekulaarsed omadused ning on ühtlasi võtmetegurid. mis määravad ette ravikuuri prognoosi ja süsteemse ravimteraapia efektiivsuse. Aeganõudvate ja kulukate geneetilise analüüsi meetodite kasutamine igapäevases kliinilises praktikas on võimatu. Kasvaja geeniekspressiooni ja immunohistokeemiliste markerite korrelatsiooni uurimine võimaldas tuvastada mitmeid rinnavähi nn molekulaarseid alatüüpe, mille määramine on rutiinses kliinilises praktikas võimalik. Lähtudes immunohistokeemilisest uuringust östrogeeni ja progesterooni retseptorite (ER ja PR) ning epidermaalse kasvufaktori 2 retseptori (Her2/neu, ErbB2) ekspressiooni kohta rinnavähi rakkude poolt, võib rinnavähi klassifitseerida 4 üksteisest erinevaks molekulaarseks alatüübiks. vastavalt ravikuuri prognoosile ja ravivastusest. Rinnavähi molekulaarsed alatüübid, millel on põhiline kliiniline tähtsus, on näidatud tabelis. üks.

Tabel 1. Rinnavähi molekulaarsete alatüüpide immunohistokeemiline fenotüüp

Rinnavähil on luminaalsed, HER2+ ja kolmiknegatiivsed (TN) molekulaarsed alatüübid. Luminaalsed kasvajad hõlmavad kasvajaid, mis ekspresseerivad ER- ja PR-retseptoreid, ning sõltuvalt Her2/neu ekspressioonist liigitatakse need A-ks (ei ekspresseeri Her2/neu-d) ja B-ks (ekspresseerivad Her2/neu-d). HER2+ nimetatakse kasvajateks, millel on Her2/neu üleekspressioon ning ER ja PR puudumine. Kasvajaid, mis on ülaltoodud 3 märgi suhtes negatiivsed, nimetatakse TN-iks (basaal-like) BC. On kindlaks tehtud, et luminaalsed tüübid on seotud vähem agressiivse kulgemise ja hea prognoosiga võrreldes HER2+ ja TN BC-ga. TH alatüüp on seotud kõrge mutatsioonimääraga BRCA1, agressiivne kulg, ravivastuse puudumine hormoonravile ja trastuzumabile, madal üldine ja haigusvaba elulemus.

Korrelatsioon immunohistokeemiliste markerite ja kasvaja tundlikkuse vahel ravimiravile on hästi mõistetav ja see on rinnavähi adjuvantravi kliiniliste juhiste aluseks. Molekulaarsete alatüüpide ning rinnavähi kliiniliste ja bioloogiliste omaduste vahelist seost hindavate uuringute arv on aga piiratud.

Selle populatsiooniuuringu eesmärk on uurida rinnavähiga patsientide levimust, kliinilisi ja morfoloogilisi tunnuseid, üldist ja retsidiivivaba elulemust olenevalt molekulaarportreest.

materjalid ja meetodid

Patsiendi valik

Uuringus osales 350 rinnavähiga patsienti vanuses 23–76 aastat (keskmine vanus 53 ± 1,7 aastat), keda raviti A.A. nimelise riikliku meditsiiniülikooli onkoloogia osakonna kliinikus. Bogomoletid Kiievi linna kliinilise vähikeskuse kirurgilise osakonna baasil 1. jaanuarist 2005 kuni 31. detsembrini 2006.

Kõigil patsientidel registreeriti vanus diagnoosimise ajal, menstruaalfunktsioon, määrati kasvaja suurus, histoloogiline tüüp ja diferentseerumisaste, samuti metastaaside olemasolu piirkondlikes lümfisõlmedes (RLN).

Kasvaja suurust hinnati pärast selle maksimaalse läbimõõdu mõõtmist ja klassifitseeriti rahvusvahelise TNM klassifikatsiooni (5. väljaanne, 1997) järgi T1 (<2 см), Т2 (2–5 см), Т3 (≥5 см). Отсутствие менструаций у больных в течение 1 года до момента установления диагноза расценивалось как менопауза. Гистологический тип и степень дифференциации опухоли определяли в соответствии с национальными стандартами диагностики и лечения злокачественных новообразований, основанных на рекомендациях ведущих международных организаций. Для оценки метастатического поражения РЛУ из послеоперационного материала макроскопически отбирали 10 подозреваемых на наличие метастазов лимфатических узлов, из которых готовили гистологические препараты для микроскопического изучения.

BC molekulaarsed alatüübid määrati ER, PR ja Her2/neu ekspressiooni immunohistokeemiliste uuringute tulemuste põhjal. Kõik kasvajad jaotati 4 alatüüpi: luminaalne A (luminaalne A) - ER+ ja/või PR+, Her2/neu-, luminaalne B (luminaalne B) - ER+ ja/või PR+, Her2/neu+, HER2+ (ER- ja PR-). , Her2/neu+), TH (Kolmekordne negatiivne) - ER- ja PR-, Her2/neu-.

Kõik patsiendid said adjuvantset süsteemset ja kiiritusravi vastavalt riiklikele rinnavähi ravistandarditele. Kuid Her2/neu üleekspressiooni korral ei saanud ükski selles uuringus osalenud patsient adjuvantravina trastuzumabi.

Immunohistokeemiline uuring

Parafiiniplokkidest valmistati 4–5 mikroni paksused lõigud ja asetati polü-L-lüsiiniga eelnevalt töödeldud objektiklaasidele. Seejärel uuriti materjali vastavalt üldtunnustatud standardmeetodile, kasutades järgmisi antikehi: ER - kloon 1D5, PgR - kloon 636, Her2/neu - kloon CB11.

Immunohistokeemilise reaktsiooni tulemuste tõlgendamine viidi läbi tuumareaktsiooni kvalitatiivse hindamise abil: negatiivne "-", nõrgalt positiivne "+", mõõdukalt positiivne "++", hääldatakse positiivne "+++" - ja kvantitatiivne süsteem reaktsiooni hindamiseks värvitud kasvajarakkude protsentides.

Her2/neu ekspressiooni määramisel märgiti ära tsütoplasmaatilise membraani värvuse raskusaste: reaktsioon "-", "+" - üleekspressiooni puudumine, reaktsioon "+++" - Her2/neu üleekspressioon. . Her2/neu üleekspressiooni olemasolu “++” reaktsiooni korral hinnati hübridisatsioonimeetodiga kohapeal kasutades fluorestseeruvat märgist FISH (fluorestsents kohapeal hübridisatsioon - fluorestseeruv kohapeal hübridisatsioon). Uuringud viidi läbi Kiievi linna kliinilise vähikeskuse patohistoloogilises laboris (labori juhataja - meditsiiniteaduste doktor L.M. Zakhartseva).

Statistiline analüüs

Rinnavähi molekulaarsete tüüpide kliiniliste ja bioloogiliste tunnuste erinevuste statistilist olulisust hinnati ühesuunalise dispersioonanalüüsi (dispersioonanalüüs – ANOVA) abil. Erinevusi peeti statistiliselt olulisteks olulisuse tasemel (p)<0,05.

Üldine ja haigusvaba elulemus määrati Kaplan-Meieri meetodil.

Kõik statistilised arvutused tehti MS Exceli programmi abil.

tulemused

Uuringu tulemusena jaotati kõik patsiendid ER, PR ja Her2/neu ekspressiooni immunohistokeemiliste uuringute andmete alusel 4 rühma: luminaalne A - 152 (57,5%) patsienti, TN - 49 (26,5%), luminaalne B - 28 (9%) ja HER2+ - 15 (7%) naist.

Erinevate rinnavähi molekulaarsete tüüpide kliinilised ja bioloogilised omadused on esitatud tabelis. 2.

Tabel 2. Rinnavähi molekulaarsete alatüüpide kliinilised ja bioloogilised omadused

Märkused: *lobulaarne ductal kartsinoom; **limaskesta, medullaarne, papillaarne kartsinoom.

Uuringurühmade vahel ei esinenud statistiliselt olulisi erinevusi haiguse staadiumis, mis viitab patsientide homogeensele jaotusele rühmades selle kriteeriumi järgi.

Rinnavähi erinevate molekulaarsete alatüüpide avastamise sagedus sõltub statistiliselt oluliselt järgmistest kliinilistest ja morfoloogilistest tunnustest: vanus ja menstruaalfunktsioon diagnoosimise hetkel, histoloogiline tüüp ja kasvaja diferentseerumise aste. 40–49-aastastel patsientidel diagnoositakse rinnavähi alatüüpe HER2+ ja TN oluliselt sagedamini (vastavalt 34,5 ja 34% juhtudest). Peaaegu pooltel (48%) patsientidest, kellel oli molekulaarset tüüpi TN, diagnoositi premenopaus. Patsientidel, kes olid diagnoosimise ajal menopausis, on luminaalne A (63%) ja luminaalne B (68%) tüüpi BC sagedamini kui teised.

Samuti täheldati statistiliselt olulisi erinevusi immunohistokeemiliste alatüüpide vahel erinevate histoloogiliste tüüpide ja kasvaja diferentseerumisastme osas. Lobulaarset kartsinoomi diagnoositi sagedamini luminaalse A (19%) ja TN (16%) tüüpide puhul. Duktaalne rinnavähk registreeriti vastavalt 84 ja 92% juhtudest HER2+ ja luminaalse B molekulaarse alatüübi puhul. Lobulaarsed juha-, limaskesta-, medullaarsed ja papillaarsed kartsinoomid on võrdselt levinud nii luminaalse kui ka TN-tüüpi rinnavähi korral, kuid selles uuringus ei registreeritud ühtegi ülaltoodud histoloogiliste variantide juhtumit HER2+ tüübi puhul. Uuritud rühmades määratakse sama sagedusega kõrgelt diferentseerunud (G1) kasvajaid. Mõõdukalt diferentseerunud (G2) rinnakartsinoomid on tüüpilised luminaalsele A (82%) ja B (86%), samuti HER2+ (80%) tüüpidele. Halvasti diferentseerunud (G3) kasvajad leiti 28% -l TN BC rühma patsientidest.

Statistiliselt olulist vastastikust sõltuvust rinnavähi immunohistokeemilise fenotüübi ja primaarse kasvaja suuruse, samuti RDR staatuse vahel ei ole kindlaks tehtud, mis koos haiguse staadiumiga näitab patsientide ühtlast jaotumist uuringus. rühmi nende näitajate järgi.

Erinevat tüüpi rinnavähiga patsientide 5-aastase üldise ja retsidiivivaba elulemuse analüüsi tulemused on näidatud joonisel fig. 1 ja 2, samuti tabelis. 3 ja 4 vastavalt.

Riis. üks.

Riis. 2.

Tabel 3 Patsientide üldine elulemus sõltuvalt rinnavähi molekulaarsest tüübist

Tabel 4 Patsientide retsidiivivaba elulemus sõltuvalt rinnavähi molekulaarsest tüübist

Üldine elulemus on kõrgeim luminaalse A (74%) tüüpi rinnavähiga patsientidel ning madalaim HER2+ ja luminaalse B-ga patsientidel (vastavalt 58 ja 57%).

5-aastane haigusvaba elulemus on halvem luminaalse B ja TN rinnavähiga patsientidel (vastavalt 42 ja 45%) võrreldes luminaalse A immunohistokeemilise alatüübiga patsientidega.

Arutelu

Selle uuringu tulemused kinnitavad rinnavähi varieeruvust, mis seisneb selle nosoloogilise vormi erinevate molekulaarsete tüüpide esinemises. Rinnavähi jagamist bioloogilisteks alatüüpideks, millel on oma loomulik ajalugu, kasutatakse igapäevases kliinilises praktikas üha enam, kuna see võimaldab määrata haiguse kulgu prognoosi ja on võtmetegur süsteemse ravimi taktika valikul. teraapia. Molekulaarsetesse tüüpidesse klassifitseerimine ei asenda, vaid pigem täiendab olulisi traditsioonilisi prognostilisi kriteeriume, nagu vanus ja menstruaalfunktsioon diagnoosimisel, kasvaja suurus ja diferentseerumine, RLN metastaaside olemasolu ja kaasuvate haiguste tuvastamine.

Rinnavähi molekulaarsete tüüpide määramine ER, PR ja Her2/neu ekspressiooni immunohistokeemilise hindamise põhjal on odav ja üsna informatiivne, kuid samas lihtsustatud diagnostiline meetod. Seoses uute markerite kasutuselevõtuga on molekulaarne klassifikatsioon muutumas, mis võimaldab suurendada selle ennustavat usaldusväärsust. Nii määratakse näiteks rakkude kõrge mitootilise aktiivsuse korral (Ki-67 >14%) luminaalse A fenotüübiga kasvajad vastavalt St. Galleni rinnavähi ravi kongressi (2011) soovitustele. luminaalne B Her2/neu-negatiivne molekulaarne alatüüp. Vajadus isoleerida luminaalne B Her2 / neu-negatiivne rinnavähi tüüp on tingitud nende kasvajate loomulikust ajaloost, mis on rohkem sarnane luminaalse B kui luminaalse A kasvajaga. Seetõttu on näidatud, et ER+ ja/või PR+, Her2/neu- rinnavähiga patsiendid, kellel on kasvaja kõrge mitootiline aktiivsus, mis määrab haiguse kulgu halva prognoosi, läbivad enne antihormonaalset ravi adjuvantset polükemoteraapiat.

Selles populatsiooniuuringus saadud tulemused näitavad, et ER, PR ja Her2/neu ekspressiooni immunohistokeemilise hinnangu alusel määratud rinnavähi erinevate molekulaarsete tüüpide avastamise sagedus ei ole sama. Kõige tavalisem BC molekulaarne alatüüp on luminaalne A (57,5%), millele järgneb TN (26,5%), millele järgneb luminaalne B (9%) ja HER2+ (7%) tüüp.

Luminaalne A immunohistokeemilist tüüpi rinnavähk diagnoositakse enamikul juhtudel üle 50-aastastel menopausis patsientidel. Seda rinnavähi varianti iseloomustab sagedamini kui teisi lobulaarne histoloogiline tüüp ja kasvaja mõõdukas diferentseerumisaste. Seda molekulaarset tüüpi rinnavähiga patsientide 5-aastane üldine ja retsidiivivaba elulemus on kõrgeim ja moodustab vastavalt 74 ja 62%.

TN BC avastatakse sagedamini 40–60-aastastel patsientidel, olenemata menstruaaltsükli funktsioonist, 16% juhtudest iseloomustab seda lobulaarne histoloogiline tüüp ja 28% on need kasvajad halvasti diferentseerunud. Võrreldes luminaalse A-tüübiga, on TN BC-ga patsientidel 5-aastane üldine ja retsidiivivaba elulemus madalam ning moodustab vastavalt 60 ja 45%.

Luminaalne B molekulaarne tüüp, nagu ka luminaal A, diagnoositakse sagedamini menopausijärgses eas naistel, kes on vanemad kui 50 aastat. Rohkem kui 80% juhtudest on mõõdukalt diferentseerunud duktaalne kartsinoom. Luminaalse B BC-ga patsientidel on madalaim 5-aastane üldine ja retsidiividevaba elulemus, vastavalt 58 ja 42%.

HER2+ tüüpi, nagu ka TN-i, esineb sagedamini 40–60-aastastel patsientidel, olenemata menstruaaltsükli seisundist, ja see on peaaegu alati mõõdukalt diferentseerunud kartsinoom. 5-aastane üldine ja retsidiivivaba elulemus on sama, 57%.

Seega on rinnavähi prognoosi seisukohalt kõige soodsam molekulaarne alatüüp luminaalne A. Luminaalse B ja HER2+ tüüpide ebasoodne kliiniline kulg võib olla tingitud trastuzumabravi puudumisest.

Kasutatud kirjanduse loetelu

1. Riikliku vähiregistri bülletään nr 12. Vähk Ukrainas, 2009–2010, Kiiev: 2011.

2. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al. (2000) Inimese rinnakasvajate molekulaarportreed. Nature, 406 (6797): 747–752.

3. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R. et al. (2001) Rinnakartsinoomide geeniekspressiooni mustrid eristavad kliinilise mõjuga kasvaja alamklasse. Proc. Natl. Acad. sci. USA, 19(98): 10869–10874.

4. Sorlie T., Tibshirani R., Parker J. et al. (2003) Rinnakasvaja alatüüpide korduv vaatlus sõltumatutes geeniekspressiooni andmekogumites. Proc. Natl. Acad. sci. USA, 14 (100): 8418–8423.

5. Sotiriou C., Neo S.Y., McShane L.M. et al. (2003) Rinnavähi klassifikatsioon ja prognoos, mis põhineb populatsioonipõhise uuringu geeniekspressiooniprofiilidel. Proc. Natl. Acad. sci. USA, 18(100): 10393–10398.

6. Carey L.A., Perou C.M., Livasy C.A. et al. (2006) Rass, rinnavähi alatüübid ja ellujäämine Carolina rinnavähi uuringus. JAMA, 21 (295): 2492–2502.

7. Foulkes W.D., Stefansson I.M., Chappuis P.O. et al. (2003) Idutee BRCA1 mutatsioonid ja basaalepiteeli fenotüüp rinnavähi korral. J. Natl. Cancer Inst., 19 (95): 1482–1485.

8. Liu H., Fan Q., Zhang Z. et al. (2008) Basaal-HER2 fenotüüp näitab hormoonretseptor-negatiivsete invasiivsete rinnavähi korral kehvemat elulemust kui basaal-sarnane fenotüüp. Humm. Pathol., 2 (39): 167–174.

9. Goldhirsch A., Wood W.C., Coates A.S. et al. (2011) Rinnavähi mitmekesisusega tegelevate alatüüpide strateegiad: St Galleni rahvusvahelise ekspertide konsensuse esiletõstmised varajase rinnavähi esmase ravi kohta 2011. Ann. Oncol., 8(22): 1736-1747.

Immunohistokeemiliste markerite alusel määratud rinnavähi molekulaarsed tüübid: kliinilised ja bioloogilised tunnused ning prognoos

I.B. Shchepotin¹, O.S. Zotov¹, R.V. Lubota¹, M.F. Anikusko², I.I. Lubota²

¹ Riiklik meditsiiniülikool, mis sai nime O.O. Bogomoltsja, Kiiev

2 Kiievi linna kliiniline onkoloogiakeskus

Kokkuvõte. Rindkere vähk on heterogeenne punnide rühm, mida peetakse nende etioloogia, morfoloogilise pildi, kliinilise ülekoormuse ja ravitundlikkuse järgi. Selle populatsiooniuuringu meetod tõi kaasa rinnavähi vaevuste laiuse, kliiniliste ja morfoloogiliste tunnuste, üldise ja haigusvaba ellujäämise kestnud molekulaarses tüübis. 350 rinnavähiga patsienti raviti vanuses 23 kuni 76 aastat (keskeas - 53 ± 1,7 aastat), neid raviti riikliku meditsiiniülikooli onkoloogia osakonna kliinikus, mis sai nime O.O. Palved Kiievi Moskva Kliinilise Vähikeskuse kirurgiaosakonna põhjal aastatel 2005–2006. Statistiliselt olulised erinevused rinnavähi molekulaarse tüübi ning kliiniliste ja morfoloogiliste tunnuste vahel, samuti: vanus ja menstruaalfunktsiooni staatus diagnoosimise hetkel, turse histoloogiline tüüp ja diferentseerumisstaadium, samuti üldine ja haigusvaba elulemus avalikustati.

Märksõnad: rinnavähk, molekulaarsed tüübid, ületamise prognoos, kliinilised ja morfoloogilised tunnused.

Immunohistokeemiliste markerite põhjal kindlaks tehtud rinnavähi molekulaarsed tüübid: kliinilised ja bioloogilised omadused ning prognoos

I.B. Schepotin¹, A.S. Zotov¹, R.V. Liubota¹, N.F. Anikusko², I.I. Liubota²

¹A.A. Bogomoletsi riiklik meditsiiniülikool, Kiievis

2 Kiievi omavalitsuse kliiniline onkoloogiakeskus

kokkuvõte. Rinnavähk (BC) on heterogeenne kasvajate rühm, millel on erinev etioloogia, morfoloogiline muster, kliiniline kulg ja tundlikkus ravi suhtes. Selle uuringu eesmärk oli uurida BC patsientide populatsiooni levimust, kliinilisi ja morfoloogilisi tunnuseid, üldist ja haigusvaba elulemust sõltuvalt molekulaarsest tüübist. Uuringus osales 350 BC-ga patsienti vanuses 23–76 aastat (keskmine vanus 53±1,7 aastat.) Neid raviti onkoloogiaosakonna kliinikus A.A. Bogomoletsi riiklik meditsiiniülikool, mis põhineb Kiievi linna kliinilise vähikeskuse kirurgilisel osakonnal aastatel 2005–2006. Statistiliselt oluline erinevus BC tüüpi molekulaarsete ja morfoloogiliste tunnuste vahel, nimelt vanus ja menstruaalfunktsiooni staatus diagnoosimise ajal, kasvaja histoloogiline tüüp ja diferentseerumisaste, samuti patsientide üldine ja haigusvaba elulemus.

võtmesõnad: rinnavähk, molekulaarsed tüübid, prognoos, kliinilised ja morfoloogilised tunnused.