NOVO Molekularna onkologija. Kakva bolest: rak. Molekularna dijagnostika. Rak štitne žlijezde

NA posljednjih godina razvijene su i uvedene u praksu metode molekularnih i genetskih istraživanja maligne stanice. Ove studije omogućuju nam da odredimo stupanj agresivnosti tumora i, kao rezultat toga, imenovanje najprikladnijeg liječenja raka u Njemačkoj.

U nekim slučajevima vrijedi se ograničiti samo na kiruršku intervenciju, a bolest se neće vratiti ni bez kemoterapije i zračenja. Također je moguće analizirati specifične receptore rasta stanice raka, čije blokiranje posebnim antitijelima može spriječiti njihovo daljnje razmnožavanje.

Osim toga, u suvremenoj onkologiji moguće je utvrditi mutacije (genetska oštećenja) u enzimima tumorskih stanica, koji su odgovorni za to je li određeni tumor podložan određenoj kemoterapiji ili ne.

Nudimo Vam da nam poštom pošaljete blok s patologijom Vaše biopsije ili operacije čak i bez dolaska u Izrael ili Njemačku. U laboratoriju ‹‹Genomics›› vršimo genetsku i molekularnu analizu materijala, nakon koje će Vam na temelju prirode tumora vodeći onkolozi u Izraelu i Njemačkoj dati konkretne preporuke u liječenju rak kako bi se postigao najučinkovitiji rezultat uz najmanje štete za tijelo.

‹‹OncotypeDX›› nije eksperimentalne studije. Rezultati ovih testova temelje se na promatranju pacijenata tijekom 8 godina. Oni se naširoko koriste u najvećim centrima za rak u svijetu i spasili su stotine tisuća ljudi od upotrebe neučinkovite kemoterapije.

Koji testovi postoje i za koga su prikladni?

Onkotip DX za rak dojke (dojke).

1.a) Onkotip DX ® dojke

‹‹Oncotype DX ® dojke›› je dijagnostička pretraga koja se provodi nakon kirurškog liječenja raka dojke. Pogodno za žene u menopauzi invazivni rak dojke, s estrogen - receptor - pozitivnim (ER +) i HER 2 -negativnim tumorom s nezahvaćenim limfnim čvorovima.

Test ‹‹Oncotype DX dojke›› pruža dodatne informacije na temelju kojih liječnici donose odluke o tijeku daljnje liječenje.

To je zbog činjenice da rezultati studije određuju stupanj agresivnosti tumora, mogućnost recidiva i potrebu za kemoterapijom.

Test ‹‹Oncotype DX›› predstavlja potrebne informacije uz standardna mjerenja karakterizacije tumora kao što su veličina tumora, stupanj tumora i status limfnih čvorova, koja tradicionalno koriste kliničari za procjenu. U prošlosti, na temelju tih parametara, donesena je odluka o taktici daljnjeg liječenja. Pojavom testa za 21 gen - ‹‹Oncotype DX dojke››, liječnici imaju učinkovit alat koji pokazuje stupanj učinkovitosti kemoterapije ili hormonskog liječenja.

Do danas su rezultati Oncotype testa najvažniji u donošenju odluke o primjeni kemoterapije u liječenju raka dojke, on iz temelja mijenja odluku u odnosu na ono što se u prošlosti koristilo bez njezine primjene. Budući da su vrste tumora kod svakoga različite, ponekad se dogodi da mali tumor s nezahvaćenim limfnim čvorovima može biti vrlo agresivan. Stoga je nužna intenzivna kemoterapija. S druge strane, u slučajevima kada to nije slučaj, testom ‹‹Oncotype›› možete se spasiti od nepotrebne kemoterapije i nuspojava povezanih s njom.

U nastavku predstavljamo priče nekoliko pacijenata koji su imali koristi od testa ‹‹Oncotype DX››.

Susan, 59 godina, rutinska mamografija otkrila je rak.

Nakon operacije uklanjanja tumora i biopsije limfnih čvorova, Susan je podvrgnuta nizu pregleda, uključujući PET/CT, kako bi se procijenio stupanj širenja raka. Laknulo joj je kad su svi testovi bili negativni, ali Susan je htjela biti sigurna da joj se bolest neće vratiti. Nakon što je od prijatelja čula za ‹‹Oncotype DX ®››, Susan je pitala svog liječnika odgovara li test za nju. Početni nalazi tumora bili su prikladni za testiranje, budući da je njezin tumor bio pozitivan na estrogenske receptore i negativan na limfne čvorove. Susanin liječnik bio je jako iznenađen kada je vidio rezultat ‹‹Oncotype DX››, bio je - 31, što znači visokog rizika recidiv karcinoma, a kemoterapija je u ovom slučaju neophodna dopunska terapija. Na temelju njezinog rezultata ‹‹Oncotype DX›› testa, Susanin liječnik preporučio je nekoliko ciklusa kemoterapije s kojima je odmah započela kako bi izbjegla mogući povratak bolesti. Prije testa Susanin liječnik bio je siguran da kemoterapija nije potrebna, no nakon što je saznao za visok rizik od povratka bolesti, predomislio se.

Pilot komercijalnog zrakoplova s ​​27 godina iskustva, Diana (50), otkrila je malu kvržicu u lijevoj dojci tijekom samopregleda.

Biopsija tkiva potvrdila je njezine najgore strahove. Dianin rak poprimio je oblik više malih tumora razasutih po njezinim dojkama. Odmah je operirana - odstranjena cijela dojka. Iako su sami tumori bili vrlo mali, Dianin liječnik nije mogao sa sigurnošću isključiti potrebu za kemoterapijom na temelju standardnih mjera kao što su veličina i stadij tumora. Diana je bila zabrinuta za svoje buduće zdravlje i sigurnost na radu. "Budući da sam mala, postojala je zabrinutost da sam manje sposobna izdržati teške nuspojave kemoterapije", rekla je Diana. "Osim toga, zrakoplovna tvrtka je budno pazila na zdravlje svojih pilota, a dijagnoza raka mogla bi značiti trajnu suspenziju letenja."

Tražeći informacije, Dianin liječnik obratio se Oncotype DX za genomsku analizu njezine bolesti. Otprilike tjedan dana kasnije, Diana je saznala da je njezin rezultat 13, što sugerira da ima manji rizik od recidiva (povratka bolesti). Tijekom razgovora s liječnikom bila je sigurna da može izbjeći kemoterapiju i nju nuspojave bez povećanja vjerojatnosti recidiva bolesti, te je mogla nastaviti svoju karijeru i aktivan stil života. Osim toga, uspjela je zadržati dugu kosu koju je puštala od svoje 23. godine. „Trinaest je moja sretan broj trenutno", rekla je Diana.

Test je prikladan za žene u menopauzi s invazivnim rakom dojke, pozitivnim na estrogenski receptor (ER+) i HER-2 negativnim tumorima, s normalnim limfnim čvorovima. Izvodi se na uzorku tkiva uklonjenog tumora tijekom operacije.

1.b) Imunohistokemijski test ER, PR, HER-2 receptora u tumorskim stanicama

Genetska analiza Odgovor ribe na antitijelo ‹‹Trastuzumab›› (Herceptin).

Imunohistokemijska studija: provjera tumora na posebne proteine ​​- receptore koji se nalaze na površini tumorskih stanica i koji su meta za lijekove.

Analiza receptora estrogena, progesterona, HER-2 omogućuje vam da utvrdite njihovu osjetljivost na hormonsku terapiju i na specifično antitijelo (biološki lijek, a ne kemija, nova generacija onkoloških lijekova).

Tumorski DNK test koji testira gene u tumorskim stanicama na osjetljivost na antitijela. Herceptin (Fish reakcija) je prikladan u 20-25% pacijenata s rakom dojke. Ovaj lijek značajno produljuje životni vijek kod metastatske bolesti i sprječava povratak bolesti nakon operacije.

Gore navedeni testovi prikladni su i za primarne tumore u bilo kojem stadiju i za metastatske tumore.

1.c) CYP2D6 test

Nakon operacije, mnogim ženama je prikazano profilaktičko liječenje kako bi se spriječio daljnji recidiv. Ako u tumorskom tkivu postoje receptori estrogena i receptori progesterona, često se propisuju pacijentice u menopauzi hormonska terapija, tablete ‹‹Tamoxifen›› 5 god.

Nedavne studije otkrile su specifičan enzim u stanicama jetre koji aktivira lijek ‹‹Tamoxifen›› u djelatna tvar‹‹Endoksifen››, koji uništava stanice raka.

Stoga je učinkovitost lijeka uvelike određena stupnjem aktivnosti jetrenog enzima CYP2D6, a aktivnost enzima određena je genima bolesnika.

Ovaj genetski test otkriva mutacije u genima povezanim s enzimom CYP2D6 i omogućuje točnu procjenu stupnja aktivnosti enzima i učinkovitosti lijeka Tamoxifen ››.

Određivanje genetskog koda CYP2D6 pomaže u odabiru odgovarajuće hormonske terapije i daje mogućnost predviđanja učinkovitosti primjene ‹‹Tamoksifena›› pojedinačno za svakog pacijenta.

Iz medicinske literature poznato je da 7-10% stanovništva Europe i SAD-a ima neučinkovit enzim, u tim slučajevima ‹‹Tamoxifen›› je neučinkovit lijek.
Vrlo je važno pronaći one žene za koje liječenje ‹‹Tamoksifenom›› nije prikladno zbog neučinkovitog metabolizma lijeka uzrokovanog niskom aktivnošću enzima CYP2D6. Ovi pacijenti su izloženi povećanom riziku od recidiva raka dojke kada uzimaju ‹‹Tamoksifen›› te moraju uzimati druge hormonske lijekove.

Test je namijenjen pacijentima za koje se očekuje da će im biti propisan ‹‹Tamoxifen››, u ranoj ili metastatskoj fazi bolesti. Analiza se provodi pomoću sline pacijenta.

2. Oncotype DX ® colon za rak debelog crijeva

2A. Onkotip DX®kolon je dijagnostička pretraga koja se provodi nakon kirurškog odstranjenja karcinoma debelog crijeva. ‹‹Oncotype DX colon›› pomaže muškarcima i ženama s rakom debelog crijeva da saznaju više o biološke značajke tumora i odrediti vjerojatnost recidiva. U kombinaciji s drugim informacijama, rezultati ispitivanja ‹‹Oncotype DX colon›› mogu pomoći pacijentima i njihovim liječnicima da donesu personalizirane odluke o tome hoće li ili ne koristiti kemoterapiju u složeno liječenje rak crijeva.

Jedan od glavnih problema u liječenju bolesnika s karcinomom debelog crijeva je utvrditi rizik od recidiva bolesti nakon operacije i procijeniti potrebu za postoperativnom kemoterapijom kako bi se smanjila mogućnost recidiva.

Oncotype DX pruža novi način procjene rizika od recidiva u stadiju 2 raka debelog crijeva (bez zahvaćenosti limfnih čvorova) i poboljšava sposobnost donošenja informiranih odluka na individualnoj osnovi.

Nedavno vam je dijagnosticiran stadij II raka debelog crijeva bez zahvaćenosti limfnih čvorova i bili ste podvrgnuti kirurškoj resekciji. Morate li vi i vaš liječnik donijeti odluku o kemoterapiji?

Test ‹‹Oncotype DX›› daje potrebne, dodatne informacije temeljene na genomskim karakteristikama tumora, koje liječnici koriste pri donošenju odluka o taktici liječenja. Također ukazuje na vjerojatnost recidiva. Test ‹‹Oncotype DX colon›› pruža informacije uz standardne podatke kao što su stadij tumora i status limfnih čvorova koje liječnici i njihovi pacijenti tradicionalno koriste za procjenu je li vjerojatno da će se bolest ponovno pojaviti. U 15% slučajeva tumor debelog crijeva je apsolutno neagresivan, au ovom slučaju kemoterapija samo šteti tijelu, jer. bolest se nikada neće vratiti.

Ispod su odgovori na najčešće postavljana pitanja o ‹‹Oncotype DX debelom crijevu››

1. Što je ‹‹Oncotype DX colon›› test?

‹‹Oncotype DX colon››- testira stanice raka debelog crijeva promatrajući aktivnost 12 ljudskih gena kako bi se procijenila vjerojatnost povratka raka debelog crijeva kod pacijenata s ranim stadijem raka debelog crijeva s netaknutim limfnim čvorovima.

2. Za koga je ‹‹Oncotype DX colon›› prikladan?

Muškarci i žene s novodijagnosticiranim stadijem II raka debelog crijeva.

3. Kako radi ‹‹Oncotype DX colon›› test?

DNK koja čini stanicu izdvaja se iz uzoraka tumora i zatim analizira kako bi se odredio stupanj aktivnosti svakog od 12 gena. Rezultati analize izračunavaju se pomoću matematičke jednadžbe za pretvaranje vrijednosti u numerički rezultat.
Ovaj rezultat odgovara vjerojatnosti recidiva raka debelog crijeva unutar 3 godine od početne dijagnoze među pojedincima s ranim stadijem (drugi stadij) raka debelog crijeva koji su bili podvrgnuti operaciji uklanjanja primarnog tumora.

4. Koliko dugo traje testiranje?

Obično je potrebno 10 do 14 kalendarski dani, od dolaska patologije u laboratorij. Rezultati istraživanja dolaze u obliku broja na ljestvici od 0 do 100, a pokazuju stupanj vjerojatnosti recidiva.

‹‹Oncotype DX colon›› je liječnički napredni alat za procjenu ozbiljnosti raka debelog crijeva i pomoć u personaliziranom liječenju.

2B. Testiranje mutacija u K-RAS-testu prikladno je za pacijente s metastatskim rakom debelog crijeva i rektuma

Jedan receptor koji je karakterističan za tumore debelog crijeva je receptor epitelnog faktora rasta ili epidermalni receptor rasta EGFR. Ti čimbenici rasta sa specifičnim receptorom rasta pokreću lanac reakcija koje potiču razvoj i diobu tumorske stanice. Promjene, mutacije (genetski kvarovi koda koji određuje strukturu receptora), aktivacija EGFR receptora, mogu dovesti do trajne nekontrolirane diobe stanica - to su nužni preduvjeti za pojavu maligni tumori. Određivanje EGFR receptora (gena koji može dovesti do kancerogene transformacije) je ciljni receptor za ciljano liječenje tumora debelog crijeva i rektuma.

Lijek - antitijelo ‹‹Erbitux›› (Setuximab) blokira ove receptore i na taj način sprječava daljnju diobu i rast malignih stanica.

Što je K-RAS?

Jedan od "aktera" uključenih u lanac događaja. Djelovanje se događa nakon aktivacije proteina obitelji EGFR.K-RAS receptora, ovaj protein je karika u lancu signala diobe u stanicama, koji završava u staničnoj jezgri.

Kada postoji mutacija u K-RAS receptoru, čak i ako je EGFR receptor blokiran Erbitux›› antitijelom, ona će se i dalje dogoditi lančana reakcija stanične diobe, zaobilazeći EGFR receptorsku vezu, drugim riječima, antitijelo će biti apsolutno neučinkovito.

S druge strane, ako nema mutacije u K-RAS, tada biološki lijek ‹‹Erbitux›› daje statistički značajno poboljšanje preživljenja pacijenata s metastatskom bolešću. U 55-60% slučajeva ne uočava se nikakva mutacija, odnosno moguće je liječenje antitijelom.

Kompleksno liječenje ‹‹Erbitux›› u kombinaciji s kemoterapijom omogućuje smanjenje metastaza, au budućnosti, u nekim slučajevima, one mogu kirurško uklanjanješto može dovesti do potpunog oporavka.

Ako su prije 10 godina bolesnici s četvrtim metastatskim stadijem bolesti debelog crijeva živjeli prosječno godinu dana, sada žive 3-5 godina, au 20-30% slučajeva moguć je potpuni oporavak.

Dakle, test za prisutnost mutacije u K-RAS pomaže u procjeni stupnja učinkovitosti liječenja. biološki preparati kod metastatskog raka debelog crijeva.

Test je prikladan za pacijente s metastatskim karcinomom debelog crijeva i rektuma.

Za provođenje testa potreban vam je blok s tkivom iz biopsije tumora ili uzorak iz uklonjenog tumora.

3. Provjera mutacija EGFR - karcinom pluća nemalih stanica

Na tumorskim stanicama karcinom malih stanica pluća, postoje receptori rasta odgovorni za proces diobe stanica.

Posebni enzimi koji prenose signale za diobu stanica nazivaju se tirozin kinaza.
Inhibitori tirozin-kinaze su ciljane terapije lijekovima koji blokiraju signale koji potiču rast tumora. Ovi novi lijekovi, male molekule tirozin kinaze i inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) (Erlotinib (Erlotinib), Gefitinib (Gefetinib)) izvorno su razvijeni za upotrebu kao terapija druge linije nakon neuspjeha kemoterapije.

Pod tim uvjetima, Erlotinib je pokazao povećanje stope preživljenja, s veličinom ishoda sličnom kemoterapiji druge linije, ali bez ozbiljnih nuspojava. Budući da se radi o ciljanoj terapiji, na pojedine stanice raka djeluje se bez oštećenja normalnih stanica, a samim time se ne oštećuje tijelo.

Kliničke studije pokazale su korelaciju između prisutnosti, aktivacije specifičnih mutacija u T3 regiji EGFR receptora i povećanja aktivnosti lijekova malih molekula - Erlotiniba i Gefitiniba. Prisutnost mutacije utvrđena je u 15-17% pacijenata, a umjesto teške kemoterapije s nuspojavama, njima odgovara antitijelo u tabletama. Antitijelo se može dati kao prva linija liječenja metastatske bolesti. Ovaj lijek može godinama inhibirati rast tumora jer blokira receptor za rast tumora.

Test je prikladan za pacijente s karcinomom pluća nemalih stanica s metastazama, kako prije početka bilo koje kemoterapije, tako i kada bolest napreduje tijekom liječenja. Izvodi se na biopsijskom bloku ili na materijalu dobivenom tijekom operacije.

4. Nova anketa - Target Now (Provjera cilja)

Baš kao što postoji razlika između razliciti ljudi, postoji i između različitih malignih tumora, čak i ako su istog porijekla, iz istog organa.
Tako, na primjer, rak dojke može reagirati na hormonsko liječenje kod jedne žene, a druga žena neće reagirati na njih. Danas, s razvojem medicine, razvijeni su testovi koji liječnicima pomažu u odabiru liječenja pojedinačno za svakog pacijenta, čime se značajno povećava učinkovitost liječenja i smanjuje rizik od neželjenih nuspojava.

Što je Target Now?

Ovo je istraživanje koje se provodi na materijalu kancerogenog tkiva uklonjenog tijekom operacije ili biopsije.

Istraživačke provjere potencijalne mete u tumorskim stanicama za razne lijekove.
U skladu s tim ciljevima (prisutnost ili odsutnost određenih receptora, mutacija ili njihova odsutnost) dopustite liječniku da odabere jedan ili drugi lijek koji ubija određeni tumor.

Test utvrđuje u stanicama raka veliki broj molekule koje se mogu koristiti kao mjesto djelovanja ili meta, kemikalije i/ili razna biološka antitijela. Molekularne promjene mogu ukazivati ​​na očekivanu dobru učinkovitost ili neučinkovitost danog tretmana.

rezultate ovu studiju objavljeni su 2009. na godišnjem sastanku Američke udruge za istraživanje raka. Ispitivanje je provedeno na 66 pacijenata koji boluju od metastatski karcinom. Na temelju rezultata Target Now testa odabrani su pacijenti potrebno liječenje, nakon standardni tretman, korišten za njihovu bolest, bio je neučinkovit.

Studija je pokazala da se molekularne mete mogu detektirati u 98% slučajeva.

Osim toga, utvrđeno je da je prilagođeno liječenje na temelju rezultata testa ‹‹Target Now›› kod jedne trećine pacijenata produžilo vrijeme do progresije bolesti za 30% u usporedbi s prethodnim liječenjem prije Target testa. Mnogim je pacijentima produljen život na mnogo mjeseci, pa čak i godina. Mora se naglasiti da je riječ o pacijentima kojima nisu pomogli mnogi lijekovi propisani prema općeprihvaćenoj shemi za njihovu bolest.

Iz rezultata ciljanog testiranja utvrđeno je da se njihov određeni tumor često liječi lijekovima koji obično nisu prikladni za njihov tip raka u općoj skupini.

Ova studija pokazuje da Target Now test može otkriti lijekove koji su osobno prikladni za dati tumor, što je danas teško odrediti na bilo koji drugi način. Ciljani test sada omogućuje optimalnu prilagodbu pojedinačnih lijekova prije početka liječenja raka.

Ova je studija prikladna za bolesnike s metastatskom bolešću bilo kojeg organa koji nisu odgovorili na prethodno liječenje.

Za provođenje studije potrebno je imati tkivo iz biopsije ili nakon operacije.

5. Mamma Print - test za određivanje rizika od recidiva raka dojke

MammaPrint je dijagnostički test za procjenu vjerojatnosti recidiva, kojim se može predvidjeti moguća pojava recidiva raka dojke unutar 10 godina nakon liječenja primarnog tumora.

MammaPrint je jedini test te vrste koji je dobio odobrenje FDA u veljači 2007.

Rezultati ovog testa omogućuju vam odabir tehnike nakon kirurško liječenje. Ako postoji visok rizik od recidiva, indicirana je kemoterapija.

Prema Preporuke FDA, ovaj test je indiciran za bolesnice mlađe od 61 godine, bez zahvaćenih limfnih čvorova, s veličinom tumora manjem od 5 cm MamaPrint je učinkovit i kod hormonski ovisnog karcinoma dojke te kod drugih vrsta malignih tumora.

Ovaj test temelji se na analizi 70 onkogena povezanih s rakom dojke. Analiza ovih gena omogućuje s velikom točnošću predvidjeti kako će se određeni maligni tumor ponašati u budućnosti, što će omogućiti liječniku da s velikom točnošću odabere potreban tretman.
Test se provodi na tumorskom tkivu uzetom tijekom biopsije ili nakon kirurškog uklanjanja.

MamaPrint je prvi visoko individualizirani dijagnostički test.
Danas je ova metoda vrlo popularna, radi dijagnostike s njezinom upotrebom, mnogi pacijenti iz zemalja ZND-a dolaze u Izrael.
Da biste napravili ovaj test, morate doći u Izrael na nekoliko dana, podvrgnuti se biopsiji ili kirurška operacija budući da test zahtijeva svježe uzorke tkiva. Nakon toga možete otići kući ili čekati rezultate dijagnostike u Izraelu. Trebat će oko 10 dana čekanja.

Liječenje u Izraelu s centrom "Cancermed" je organizacija visokokvalitetne medicinske skrbi.

Kao rezultat napretka novih znanstvenih područja molekularne biologije, molekularne genetike i genetski inženjering učinjen je ogroman korak naprijed, koji nam sada omogućuje da prirodi postavljamo pitanja koja je prije bilo nemoguće postaviti. Radi se o razumijevanju najtemeljnijih temelja takvih pojava kao što su dijeljenje stanica i diferencijacije, kao i uzroke mehanizma njihovog kršenja.

U konkretnoj primjeni na jedan od najaktualnijih i najuzbudljivijih problema s kojima se čovječanstvo suočava – problem zloćudnih tumora – možemo govoriti o pojavi nova znanost- molekularna onkologija. Njezin zapanjujući uspjeh na polju proučavanja molekularnih mehanizama onkogeneze i molekularne osnove fenotipa raka povezan je s korištenjem jedinstvenih istraživačkih metoda koje su joj svojstvene.

Knjiga objavljena i ponuđena čitateljima" Molekularna onkologija” posvećena je sumiranju prvih rezultata i predstavljanju postignuća ove mlade znanosti. U njemu se jasno prati kontinuitet temeljnih načela i postavki klasične teorijske onkologije, prvenstveno u glavnim pitanjima: polietiologiji nastanka tumora i višefaznosti tog procesa.

No, rješenja se daju već na drugoj razini organizacije žive tvari – onoj molekularnoj. Ova knjiga- prvi i jedini do sada u našoj zemlji. Napisali su je autori koji neposredno i aktivno rade na ovom području, što je predodredilo dubinu razumijevanja danih konkretnih činjenica i konstruktivnost generalizacija. Ideja o univerzalnosti molekularnih mehanizama onkogeneze provlači se kroz cijelu knjigu.

Ova ideja prirodno proizlazi iz autorove analize najnovijih studija glavnih vrsta karcinogeneze: kemijske, fizikalne, biološke, čija je osnova, kako autori uvjerljivo pokazuju, jedna i može se izraziti temeljno općim molekularnim terminima.

Svakoj od ovih vrsta onkogeneze posvećena su zasebna poglavlja. Poglavlje 1 okreće čitatelja na porijeklo teorijske onkologije, na njezine klasične studije s početka ovog stoljeća. Poglavlja 2 i 3 posvećena su molekularnim mehanizmima kemijske i virusne karcinogeneze.

Prva tri spomenuta poglavlja logično prethode posljednjim poglavljima 4 i 5, pravoj jezgri knjige.

Upravo u tim poglavljima koncentrirano se iznose činjenice i ideje koje simboliziraju bit i duh suvremene teorijske onkologije – molekularne onkologije. Njezina postignuća ulijevaju povjerenje u konačnu pobjedu ljudskog uma nad teškom bolešću.

"Molekularna onkologija"
AKO. Seitz, P.G. Knyazev

Promatraču koji kritički razmišlja moderna teorijska onkologija može se činiti stablom u cvatu, ali ne i plodnim. Takav je dojam donekle opravdan i posljedica je jasnog disbalansa golemih intelektualnih napora i materijalnih ulaganja, s jedne strane, i skromnih praktičnih rezultata, s druge strane. I dalje ostaju nejasne kako priroda zloćudnih novotvorina tako i primarni podražaj koji pokreće neizbježni lanac...

S vremenom je identifikacija karcinogenih svojstava kemijskih agenasa postala samo stvar tehnologije i došlo je do jasnog pomaka u fokusu istraživanja s rutinskog testiranja karcinogenosti na proučavanje mehanizma onkogenog djelovanja. U ovom slučaju, uz značajne uspjehe, otkrivene su i značajne poteškoće. Uspjesi su se odnosili na čisto kemijsku stranu problema: utvrđena je potreba za aktivacijom izvornih karcinogena, proučavan je metabolizam, interakcije ...

Kako invazija fragmenata kemijskih kancerogena u DNK dovodi do nekontroliranog rasta i transformacije stanica? Teorija kemijske karcinogeneze, da bi napravila novi i odlučujući korak naprijed, treba neku vrstu znanstvenog događaja, sličnog značaja otkriću reverzne transkriptaze u onkovirologiji. U teoriji kemijske karcinogeneze takav se događaj još nije dogodio. Međutim, možete očekivati…

Glavnim uspjehom onkovirologije danas treba smatrati otkriće onkogena - diskretnih materijalnih genetskih elemenata u strukturi DNA stanica odgovornih za nastanak malignih tumora kod ljudi i životinja. Ova linija istraživanja najviše obećava u modernoj teorijskoj onkologiji. Onkogeni su pronađeni u genomskoj DNK ne samo životinja, već i ljudi, a vjerojatnost njihove uključenosti u indukciju tumora…

Još je I. M. Sečenov 1860. godine u tezama svoje doktorske disertacije napisao da je u današnjem stanju prirodnih znanosti jedino moguće načelo patologije molekularno. Sada se ovoj providnosti može samo čuditi. Danas molekularna onkologija stoji na pragu misterija raka. Ona je vlasnik najistaknutijih uspjeha u području teorijske onkologije posljednjih godina. To uključuje sljedeće…

Ako se molekularna biologija u najsažetijem tumačenju može okarakterizirati kao znanost koja izražava i objašnjava složene općebiološke pojave u smislu svojstava i međudjelovanja molekula, onda je molekularna onkologija, naravno, dizajnirana da otkrije molekularne mehanizme procesa karcinogeneza i karakteristike tumora. Ova knjiga pokušava sažeti napredak ove mlade znanosti. Sva veličina napretka u poznavanju tumora u našoj ...

Korištenje tehnika prijenosa gena i molekularnog kloniranja omogućilo je utvrđivanje nekih od najvažnijih, središnjih odrednica procesa raka. Te determinante su onkogeni, a njihovi produkti su onkoproteini koji djeluju na strukturu i funkcije stanica te utječu na regulacijske mehanizme biokemijskih reakcija. Mnoge od ovih funkcija onkogena i onkoproteina još uvijek su nepoznate, međutim, uz trenutnu razinu znanja, oni ...

Onkoprotein p21cras tijekom procesa transformacije stanice, očito, značajno utječe na bioenergetiku stanice i prijenos regulacijskog signala od stanične membrane do jezgre. Također nema sumnje da onkoprotein p2jcras u svom multifunkcionalno djelovanje u procesu malignosti ciljne stanice surađuje s funkcijama drugih aktiviranih protoonkogena. Za neke steroidni hormoni, kao što su glukokortikoidi, uspostavljen je mehanizam za prijenos njihovih informacija sa specifičnog ...

Molekularna medicina u liječenju raka

Stvaranje lijekova na temelju marker gena i marker proteina omogućuje, djelujući samo na njih, selektivno uništavanje njihovih nosača bez davanja nuspojava. Ovo je molekularna ili genetska medicina.

U nadolazećim godinama 21. stoljeća ovaj bi lijek trebao zamijeniti postojeći, koji se sada naziva "starim". Dapače, kod "starih" lijekova, lijekovi se stvaraju metodom "pokušaja i pogrešaka", stoga često uzrokuju teške nuspojave kod pacijenata. U tom smislu standardna kemoterapija raka danas je u teškom položaju.
Glavni razlozi za to su: 1) stanica raka je eukariotska među normalnim stanicama ljudskog tijela, također eukariotima; 2) zaostatak znanosti do posljednjih godina o izvorima karcinogeneze i njezinim molekularnim uzrocima.

Standardni lijekovi za kemoterapiju sami po sebi ne mogu razlikovati stanicu raka od normalnih stanica i imaju za cilj ubiti stanice koje se prebrzo dijele i koje su svakoj stanici raka pripisane.

Nedavno je otkriveno da karcinogeneza dolazi iz dva izvora: 1) iz normalne stanice tkiva koja je postala matična stanica ili 2) iz matične stanice tkiva.

Također se pokazalo da u sastavu stanica raka stanice nisu iste:

Većina stanica su nekancerogene stanice: one se brzo dijele i, nakon obavljanja funkcija tkiva, same umiru apoptozom; upravo su te stanice mete za standardne kemoterapijske lijekove;
- puno manji dio čine stanice raka: to su matične stanice raka koje se kopiraju asimetričnom diobom i stvaraju nekancerozne stanice kao dio stanica raka.

U isto vrijeme, matične stanice raka dijele se rijetko i sporo. To je razlog zašto su konvencionalni kemoterapijski lijekovi neučinkoviti protiv matičnih stanica raka (J.E. Trosko i sur., 2005.).
Do sada u kliničkoj praksi prevladavaju bolesnici sa simptomima raka, a izuzetno su rijetki oboljeli od karcinoma - "in situ", tj. na mjestu.

Već je prekasno započeti liječenje raka sa simptomima. Uostalom, stanice raka počinju se širiti tijelom kada je veličina raka u tkivu bilo kojeg organa samo 2 mm u promjeru, tj. s početkom angiogeneze i limfangiogeneze u nodusu.

Sada, kada je došla eramolekularna medicina, pacijent će biti liječen i prije nego što se pojave prvi simptomi bolesti, pa tako i raka: na samom početku - na razini prve stanice raka i njezinih prvih potomaka, pa čak i prije nego što počne - na razini prekanceroznih stanica.

Određivanjem gena markera bolesti, moguće je utvrditi koji je protein uzrokuje, što znači da je potrebno stvoriti lijek protiv tog proteina ili njegovog gena - to je "čarobni metak" o kojem je P. Ehrlich tako sanjao . Na tome će se temeljiti farmakologija budućnosti.
Novi lijekovi i lijekovi koji se temelje na genima markerima i proteinima markerima za određenu bolest ciljat će samo na defektne stanice, uništavajući ih bez oštećenja zdravih stanica. Dakle - neće biti nuspojava lijekova kod pacijenta.

Matične stanice raka nastaje iz normalne stanice ili matične stanice tkiva zbog derepresije gena fetalnih proteina u njoj i istodobne represije supresorskih gena metilacijom CpG dinukleotida promotora tih gena ili mutacije u genima. Istodobno postaje žilavija od normalne stanice iste vrste.
Stanica raka nosi niz trikova koji je čine neranjivom i sposobnom za samostalan život u tijelu pacijenta. Oni. ova defektna stanica nije samo stanica, već cijeli jednostanični organizam.

1. Predbolest.

Svaka bolest počinje patologijom stanice ili stanica. Promjene na pojedinom genu ili genima stanice nisu dijagnoza bolesti, već samo utvrđivanje vjerojatne predispozicije za nju.
Kod ovakvih promjena u spolnoj stanici koristi se izraz - sklonost bolesti, a u somatskoj stanici često kažu - predbolest.
U razdoblju prije bolesti takav se gen još ne manifestira, budući da u stanici još nema sinteze genskog produkta, proteina. Kada se takve promjene u genima dogode u normalnoj stanici, to je prekancerozna stanica.
"Popravak" takvog gena ili gena, ili njegova zamjena u stanici s normalnim genom, "isključivanje" gena svojstva stanice raka eliminiraju predbolest.

2. Bolest.

Kada u stanici pod kontrolom gena ili gena već postoji sinteza njegovih proizvoda - proteina, onda je to znak da je gen već započeo destruktivni rad u stanici, što dovodi do bolesti.
Ovdje su promjene u genu ili genima temeljni uzrok bolesti stanice, a promjene u svojstvima stanice uzrokovane su produktom gena, tj. njegove bjelančevine. Ta svojstva zatim tvore simptome određene bolesti.
Gen uzročnik u stanici je marker gen, a njezin protein je marker protein. Inhibicija uzročnog gena i njegovih produkata, proteina u stanici, može zaustaviti bolest.

3. Rana dijagnoza bolesti.

Do sada se mnoge bolesti, uključujući teške, uključujući rak, dijagnosticiraju u fazi simptoma. Liječenje mnogih bolesti u ovoj fazi je izuzetno teško u smislu izlječivosti ili čak nemoguće.
Sada će dijagnoza bilo koje bolesti, uključujući i najopasniju bolest - rak, postati moguća u presimptomatskom razdoblju.

"Prije početka". To će se učiniti otkrivanjem u stanici ili stanicama pacijenta gena markera za određenu bolest. U odnosu na rak, to bi bila dijagnoza prekancerozne stanice ili stanica.

"Od samog početka". To će se postići otkrivanjem u stanici ili stanicama ne samo markerskog gena, već i markerskog proteina za određenu bolest. U odnosu na rak, to će biti otkrivanje prve stanice raka i njezinih bliskih potomaka u tijelu pacijenta.
Materijali za ove studije mogu biti: uzorci tkiva pozadinski proces odgovarajućeg organa - biopsiju, kao i krv i druge biološke tekućine bolesnika.

Na bilo kojoj lokalizaciji raka u bolesnika, zbog mozaičnosti kapilara kancerogenog nodula, u krvi se mogu otkriti i same stanice raka i njihovi markeri: markerski geni u krvnoj plazmi, a markerski proteini iz matičnih stanica raka u krvi serum.
U krvnoj plazmi mogu postojati markerski geni iz prekanceroznih stanica, kao i markerski geni iz stanica raka, ali ih je gotovo nemoguće razlikovati.
Teoretski, te se razlike mogu pronaći pomoću MS-PCR i PCR-MMC i proteinskih mikronizova.

Ako se geni markeri karakteristični za stanicu raka nađu u krvnoj plazmi pacijenta, a odgovarajući proteini markeri su odsutni u serumu istog uzorka krvi, to bi moglo ukazivati ​​na prisutnost prekanceroznih stanica.
Otkrivanje marker gena iz stanice raka u krvnoj plazmi pacijenta moglo bi se nazvati I. razinom rane dijagnoze raka, budući da su genski poremećaji temeljni uzrok transformacije normalne stanice u stanicu raka. Tada je otkrivanje proteina markera iz stanica raka u krvnom serumu bolesnika II stupanj rane dijagnoze raka, budući da je protein marker proizvod gena.

4. Liječenje bolesti.

Da bi se to postiglo, markerski geni i stanični markerski proteini za svaku bolest koristit će se kao mete za lijekove i lijekove.
Riječ je o novim lijekovima i sredstvima koja će ciljati samo defektne stanice, a za rak su to matične stanice raka, a neće utjecati na normalne matične stanice. To jest, ti lijekovi i lijekovi bit će selektivni i individualni za određenog pacijenta (A.I. Archakov, 2000).

5. Kriteriji za liječenje i suzbijanje bolesti.

Geni markeri i proteini markeri omogućit će otkrivanje defektnih stanica u bilo kojoj bolesti kada se one još ne mogu otkriti u tijelu pacijenta drugim metodama.
Oni će omogućiti otkrivanje raka u bolesnika s veličinom čvora stanica raka u tkivu promjera 2 mm (A.S. Belokhvostov, 2000.).
Količina ili titar marker gena i marker proteina u krvi iz defektnih stanica određene bolesti ili iz matičnih stanica raka omogućit će praćenje procesa liječenja bolesti i rezultata liječenja pacijenta.
Ako se titar markera ne smanji tijekom liječenja, potrebno je promijeniti taktiku liječenja. Potpuni izostanak markera dva do tri tjedna nakon završetka liječenja znak je da se bolesnik oporavio od bolesti.

Bit će vrlo zgodno provoditi takvu kontrolu pomoću biočipova: DNA čipova za markerske gene i proteinskih čipova za markerske proteine ​​defektnih stanica određene bolesti i matičnih stanica raka.

Molekularna patologija raka pluća proučava ukupnost morfoloških i molekularno-genetičkih obilježja ovog tumora. Istovremeno, najviše važni aspekti problemi su određivanje biomolekularnih i histogenetskih markera karcinoma, kao i patologija apoptoze kod karcinoma pluća.

Biomolekularni markeri raka pluća su različiti, naizgled se podudaraju s markerima neradijacijskog karcinoma pluća i predstavljeni su različitim genima, proteinima, hormonima i drugim molekulama.

Stanični onkogeni u raku pluća. U patogenezi karcinoma pluća najveća vrijednost imaju stanične onkogene četiri porodice: myc, ras, bcl, erb-B.

Obitelj myc staničnih onkogena - c-myc, L-myc, N-myc - predstavljena je genima koji odmah reagiraju i kodiraju stanične regulatorne proteine ​​koji induciraju proliferaciju i potiskuju diferencijaciju. Utvrđeno je da u nedostatku faktora rasta, povećanje ekspresije c-myc ne dovodi do diobe stanica, već do apoptoze, koju može inhibirati bcl-2. Amplifikacija c-myc nalazi se u 10-25% karcinoma pluća, dok se L-myc i N-myc nalaze samo u neuroendokrinim tumorima pluća (10-30%). Određivanje povećane ekspresije myc onkoproteinina bilježi se puno češće.

Ekspresija L-myc nalazi se samo u skupini neuroendokrinih tumora pluća, a ekspresija c-myc i u skupini malih i nemalih stanica raka pluća. U skupini karcinoma pluća malih stanica utvrđena je značajna korelacija ekspresije L-myc i c-myc s prisutnošću metastaza i veličinom tumora.

Ras obitelj staničnih onkogena često prolazi kroz promjene tijekom rasta tumora. Geni kodiraju sintezu proteina p21, koji imaju aktivnost GTPaze i vežu se na GTP te time utječu na prijenos signala rasta do stanice. Opisane su mutacije koje aktiviraju ras gene i lokalizirane su u kodonima 12, 13 i 61. Najčešće se u raku pluća nalaze mutacije K-ras, koje su svojstvene samo raku pluća nemalih stanica, za razliku od karcinoma malih stanica. rak pluća. Učestalost K-ras mutacija u adenokarcinomima pluća je do 30%, a u karcinomu pločastih stanica samo 3%. Pokazana je povezanost K-ras mutacija s pušenjem.

K-ras mutacije pronađene su u prekancerozi pluća - atipičnoj hiperplaziji alveolarnog epitela. Ekspresija p53 opisana je u istim žarištima. Pronađene su korelacije između veće ekspresije ovog onkoproteina i žljezdane diferencijacije raka pluća. Visoka ekspresija ras proteinskih produkata također je zabilježena u žarištima adenomatoze pluća te u ovalnim i proreznim epitelnim strukturama u ožiljcima.

Obitelj bcl-2 sastoji se od bcl-2, bax, bak, bclXL, bclXS, čiji proteinski produkti mogu tvoriti homo- i heterodimere, koji ponekad imaju dijametralno suprotan učinak na proliferaciju i apoptozu tumorskih stanica. Najproučavaniji iz ove obitelji, bcl-2, lokaliziran je na unutarnjoj membrani mitohondrija, kao iu jezgri, stimulira proliferaciju stanica i inhibira apoptozu, vjerojatno zbog antioksidativnog djelovanja. Naprotiv, bax proteini, čiju transkripciju i sintezu regulira p53, blokiraju proliferaciju i potiču apoptozu tumorskih stanica. BclXL inhibira apoptozu i potiče proliferaciju, dok bclXS, naprotiv, inducira apoptozu. Dakle, ravnoteža između proteinskih produkata bcl-2 - bax, bclXL-bclXS i određuju pomak ravnoteže prema proliferaciji ili apoptozi u tumoru.

Supresorski geni u raku pluća. Uloga supresorskih gena u razvoju tumora svodi se na blokiranje apoptoze i uklanjanje njihovog supresivnog učinka na stanične onkogene, što u konačnici završava aktivacijom proliferacije. Da bi se ostvario učinak oštećenja supresorskih gena, promjene moraju utjecati na oba alela gena, budući da se mutirani supresorski gen uvijek tretira kao intaktan kao recesivan do dominantan. Na primjer, mutacija ili brisanje jednog od alela supresorskog gena mora biti popraćeno gubitkom ili promjenom drugog alela.

Supresorski geni u raku pluća su relativno dobro poznati. Poznate su najčešće delecije kromosoma koje zahvaćaju sljedeće regije: 3p21-24, 17p13, 13q14, 9p21-22 i 5q21. Delecija 3p21-24 javlja se najčešće: kod karcinoma malih stanica - u 100% i kod karcinoma nemalih stanica - u 85% slučajeva. Ali niti jedan supresorski gen nije lokaliziran u ovoj zoni. Ostala mjesta odgovaraju poznatim supresorskim genima. Tako je npr. p53 lokaliziran u 17p13, gen retinoblastoma nalazi se u 13q14, p16 INK4B(MTS1) i p15 INK4B(MTS2) - 9p21-22. Funkcije većine ovih gena dobro su poznate i povezane su s kontrolom G1 faze mitotskog ciklusa i/ili apoptoze. Njihova inaktivacija uzrokuje razvoj apoptoze. Otkrivanje oštećenja genoma u području lokalizacije supresorskih gena u fazi prekanceroznih promjena ukazuje na uključenost ovih gena u rani stadiji rast tumora. Trenutno je opisan niz novih supresorskih gena za koje se čini da su važni za razvoj raka pluća i lokalizirani su na kromosomima 1 i 16.

Najviše je izložen gen p53 česte promjene s rastom tumora. Divlji tip p53 (prirodni) je faktor transkripcije s više funkcija, uključujući regulaciju prijelaza stanica iz G1 u S-fazu, popravak DNK i apoptozu nakon oštećenja genoma. Brisanje jednog od alela (17p13) u kombinaciji s točkastom mutacijom u drugom alelu genetski je preustroj opažen u većini malignih tumora. Mutirani p53 zapravo djeluje kao stanični onkogen, potiče proliferaciju tumorskih stanica i potiče stvaranje antitijela koja se otkrivaju u krvi pacijenata. Potonji je poslužio kao osnova za razvoj imunodijagnostike i imunoterapije raka pluća.

Mutacija uzrokuje konformacijske promjene proteina p53, a on se nakuplja u staničnoj jezgri, što ga je moguće odrediti imunohistokemijskim metodama. Naprotiv, smatra se da divlji tip p53 ima vrlo kratak poluživot (20 min) i stoga se ne može odrediti imunohistokemijski. Inaktivacija p53 kod raka pluća događa se u oko 70% slučajeva. Studije o korelaciji ekspresije p53 s preživljavanjem su kontroverzne. Općenito, ako takva radnja i postoji, vrlo je beznačajna. Povezanost p53 sa malignom transformacijom također nije jasna. Istodobno, eksperimentalni podaci pokazuju da se nakon aktivacije divljeg tipa p53 rast usporava i razvija apoptoza, što može dovesti do obrata malignog fenotipa.

Postoje dokazi o značaju mutacije p53 u ranim fazama karcinogeneze pluća. Mutantni oblici p53 nikad se ne otkrivaju u rezervnoj hiperplaziji bazalnih stanica ili skvamoznoj metaplaziji bez znakova displazije. Kod displazije p53 mutacije se otkrivaju u 12-53% slučajeva, a kod karcinoma in situ u 60-90% slučajeva u studijama tkiva koje okružuje rak pluća. Detekcija p53 u više od 20% stanica u žarištima displazije je marker ireverzibilnih prekanceroznih promjena. Međutim, mutacija p53 nije nužan fenomen kod karcinoma pluća, pa stoga odsutnost p53 nije povoljan prognostički čimbenik. Štoviše, niti nakupljanje p53 niti njegova mutacija ne iscrpljuju molekularne mehanizme putem kojih se p53 može inaktivirati u tumorima. Poremećaj funkcije p53 događa se u njegovoj interakciji s drugim proteinima koji reguliraju mitotski ciklus - p21, Mdm2, bax.

Rb gen je lokaliziran na mjestu 13q14, koje je izbrisano u 80% slučajeva karcinoma pluća malih stanica (jednako često kao i kod retinoblastoma), kodira 110 kDa nuklearni fosfoprotein i kontrolira izlazak stanice iz G1 faze. Hipofosforilacija Rb dovodi do stanične blokade u stadiju G1 i apoptoze. Inaktivacija Rb u tumorima postiže se gubitkom jednog od alela i mutacijom drugog alela gena.

Stoga je inaktivacija p53 i Rb supresorskih gena važnija za razvoj i napredovanje raka pluća malih stanica.

Čimbenici rasta, receptori faktora rasta i vezni proteini kod raka pluća. Čimbenici rasta igraju važnu ulogu u napredovanju raka pluća, osiguravajući rast tumora uz pomoć autokrine i parakrine stimulacije.

Adhezivne molekule i izvanstanični matriks u raku pluća. Adhezivne molekule, integrinski receptori i izvanstanični matriks karcinoma pluća imaju modulirajući učinak na tumorske stanice i osiguravaju rast, invaziju i metastaziranje tumora, o čemu je bilo riječi u prethodnim dijelovima predavanja.

Prvu fazu invazije tumora karakterizira slabljenje međustaničnih kontakata, što se očituje smanjenjem broja međustaničnih kontakata, smanjenjem koncentracije nekih adhezivnih molekula iz obitelji CD44 itd., i obrnuto, povećanje ekspresije drugih koji osiguravaju mobilnost tumorskih stanica i njihov kontakt s izvanstaničnim matriksom. Na površini stanice smanjuje se koncentracija iona kalcija, što dovodi do povećanja negativnog naboja tumorskih stanica. Pojačana je ekspresija integrinskih receptora, koji osiguravaju vezivanje stanice za komponente izvanstaničnog matriksa - laminin, fibronektin i kolagene. U drugoj fazi tumorska stanica izlučuje proteolitičke enzime i njihove aktivatore koji osiguravaju razgradnju izvanstaničnog matriksa i time otvaraju put invaziji. Istovremeno, produkti razgradnje fibronektina i laminina su kemoatraktanti za tumorske stanice koje tijekom treće faze invazije migriraju u zonu razgradnje, a zatim se proces ponovno ponavlja.

Histogenetski markeri raznih vrsta karcinoma pluća. Rak pluća predstavljen je tumorima različite histogeneze. Posljednjih godina svi histološki tipovi karcinoma pluća dijele se na male i nemale stanice, koji se razlikuju ne samo po morfološkim manifestacijama, već i klinički, odgovoru na kemoterapiju i životnoj prognozi bolesnika.

Malih stanica raka pluća karakteriziraju i specifični biomolekularni markeri iz skupine staničnih onkogena, supresorskih gena i čimbenika rasta. Osim toga, karcinom malih stanica također se razlikuje po znakovima neuroendokrine diferencijacije. U više od 90% slučajeva tumorske stanice izražavaju i kromogranin i pancitokeratine. Kromogranin se nalazi u obliku granula u citoplazmi tumorskih stanica. Broj stanica pozitivnih na kromogranin i razina ekspresije varira ovisno o stupnju zrelosti tumora.

Rak pluća nemalih stanica je heterogena skupina tumora koji pripadaju različitim histogenetskim skupinama: rak pločastih stanica(markeri su citokeratini i keratohijalin), adenokarcinom (citokeratini sluzi, surfaktant), kao i karcinom velikih stanica, koji može biti predstavljen i slabo diferenciranim adenokarcinomom i slabo diferenciranim karcinomom skvamoznih stanica.

Oprema za predavanja

Grubi preparati: bronhiektazije i pneumoskleroza, kronični opstruktivni emfizem pluća, plućno tijelo, saćasta pluća u idiopatskom fibrozirajućem alveolitisu, silikozi pluća, središnjem karcinomu pluća, metastazama raka pluća u nadbubrežnim žlijezdama.

Mikropreparati: kronični opstruktivni bronhitis, bronhiektazije i pneumoskleroza, kronični opstruktivni plućni emfizem, cor pulmonale, restrukturiranje plućne žile sa sekundarnim plućna hipertenzija, idiopatski fibrozni alveolitis, sarkoidoza, silikoza pluća, periferni karcinom pluća, karcinom pločastih stanica pluća, adenokarcinom pluća, karcinom malih stanica pluća.

Elektronogrami: kronični opstruktivni emfizem pluća (obliteracija alveolarnih kapilara), adenokarcinom pluća, karcinom malih stanica pluća.

Završavamo seriju članaka o onkološkim bolestima. Danas će vam Atlas detaljno reći što je molekularno testiranje i kako ono utječe na dijagnozu.

Da bismo razumjeli kako molekularna dijagnostika funkcionira i koje mjesto zauzima u onkologiji, prvo moramo razumjeti mehanizme koji se javljaju u tumoru.

Molekularni procesi u tumoru

Mutacije u protoonkogenima i supresorskim genima odgovornim za diobu i smrt stanice uzrokuju da stanica prestane slijediti upute i nepravilno sintetizira proteine ​​i enzime. Molekularni procesi su izvan kontrole: stanica se neprestano dijeli, odbija umrijeti i gomila genetske i epigenetske mutacije. Stoga se maligne neoplazme često nazivaju bolešću genoma.

Stotine tisuća mutacija mogu se pojaviti u tumorskim stanicama, ali samo nekoliko pridonosi rastu tumora, genetskoj raznolikosti i razvoju. Zovu se vozači. Preostale mutacije, "passenger" (putnik), same po sebi ne čine stanicu malignom.

Pokretačke mutacije stvaraju različite populacije stanica, što osigurava raznolikost tumora. Ove populacije ili klonovi različito reagiraju na liječenje: neki su otporni i recidiviraju. Osim toga, različita osjetljivost klonova na terapiju može dovesti do radikalne promjene u molekularnom profilu tijekom liječenja: čak i stanice koje su beznačajne na početku populacije mogu dobiti prednost i postati dominantne na kraju liječenja, što će dovesti do otpornosti i razvoju tumora.

Molekularna dijagnostika

Mutacije pokretača, promjene u broju ili strukturi proteina koriste se kao biomarkeri – mete za koje se odabire liječenje. Što je više ciljeva poznato, izbor može biti točniji učinkovite sheme liječenje.

Nije lako odvojiti pokretačke mutacije od ostalih i odrediti molekularni profil tumora. Za to se koristi tehnologija sekvenciranja, fluorescentne in situ hibridizacije (FISH), mikrosatelitne analize i imunohistokemije.

Metode sekvenciranja sljedeće generacije mogu identificirati pokretačke mutacije, uključujući one koje čine tumor osjetljivim na ciljanu terapiju.

Uz pomoć FISH tehnologije nijansiraju se dijelovi kromosoma na kojima se nalazi određeni gen. Dvije povezane raznobojne točke su himerni ili spojeni gen: kada se, kao rezultat preuređivanja kromosoma, dijelovi različitih gena spoje zajedno. To može dovesti do činjenice da će onkogen pasti pod utjecaj regulacije drugog aktivnijeg gena. Primjerice, spajanje gena EML4 i ALK od ključne je važnosti u slučaju raka pluća. Protoonkogen ALK se aktivira pod utjecajem svog partnera za preraspodjelu, što dovodi do nekontrolirane diobe stanica. Onkolog, s obzirom na preraspodjelu, može primijeniti lijek koji cilja na aktivirani produkt gena ALK (krizotinib).

Fluorescentna in situ hibridizacija (FISH).

Mikrosatelitna analiza pokazuje stupanj oštećenja sustava za popravak DNK, a imunohistokemija - proteinske biomarkere koji se nalaze na površini, u citoplazmi i jezgri tumorskih stanica.

Sve ove studije uključene su u Novi proizvod biomedicinski holding "Atlas" - Samostalni kolokvijum. Ovim testom onkolog dobiva informacije o molekularnom profilu tumora i kako on utječe na potencijalnu učinkovitost širokog spektra lijekova protiv raka.

Samostalni stručnjaci ispituju do 450 gena i biomarkera kako bi procijenili kako bi tumor mogao reagirati na ciljanije lijekove protiv raka. Za neke od njih analizu biomarkera diktira proizvođač. Za druge koristiti podatke klinička istraživanja i preporuke međunarodnih zajednica onkologa.

Osim odabira ciljeva za ciljanu terapiju, molekularno profiliranje pomaže u otkrivanju mutacija koje, naprotiv, čine tumor otpornim na određeni tretman, ili genetskih značajki koje su povezane s povećanom toksičnošću i zahtijevaju individualni odabir doze lijeka.

Za istraživanje se koristi biopsijski materijal ili parafinizirani blokovi postoperativnog materijala.

Molekularno profiliranje daje dodatne informacije o bolesti, ali nije uvijek primjenjivo u izboru liječenja. Na primjer, u situacijama kada je standardna terapija dovoljno učinkovita ili je indicirano kirurško liječenje. Moguće je identificirati kliničke situacije u kojima takva studija može biti najkorisnija:

• Rijetka vrsta tumora;
• Tumori s neidentificiranim primarni fokus(ne zna se gdje se prvotno pojavio tumor koji je metastazirao);
• Oni slučajevi kada je potreban izbor nekoliko opcija za korištenje ciljane terapije;
• Mogućnosti standardne terapije su iscrpljene i ona je potrebna eksperimentalno liječenje ili uključivanje pacijenta u klinička ispitivanja.

Stručnjaci za solo projekt konzultiraju onkologe ili pacijente i predlažu je li u ovom slučaju potrebna pretraga.

Precizna medicina i klinička istraživanja

Obično u medicinska praksa primijeniti opće strategije za liječenje bolesnika s određenom dijagnozom. Za rak pluća malih stanica koristi se jedna strategija, za rak pluća nemalih stanica druga. Za onkološke bolesti ova metoda nije uvijek prikladna. Zbog razlika na molekularnoj razini, čak i kod iste vrste tumora, pacijenti mogu dobiti neučinkovito ili nepotrebno liječenje.

S povećanjem istraživanja i izumom ciljanih lijekova, pristup liječenju raka počeo se mijenjati. Kako bi se produžilo razdoblje bez relapsa i očekivani životni vijek bolesnika, potrebno je uzeti u obzir molekularni profil tumora, odgovor tijela na lijekovi i kemoterapija (farmakogenomika), znati glavne biomarkere.

Precizna medicina može značajno poboljšati prognozu pojedinog bolesnika, izbjeći ozbiljne nuspojave onkoloških lijekova i značajno poboljšati kvalitetu života bolesnika. Ali ova metoda ima i nedostatke.

Ciljani lijekovi su u porastu i imaju dva glavna ograničenja: većina molekularno ciljanih agenasa pruža samo djelomičnu supresiju signalnih putova, a mnogi su previše toksični da bi se koristili u kombinaciji.

Zamislite da ste arhitekt iz Moskve. Stojeći ispred tebe nije lak zadatak- Riješiti problem prometnih gužvi tijekom špica izgradnjom jednog mosta. Molekularni mehanizmi mogu se usporediti s kretanjem strojeva, a most je glavni lijek koji bi trebao riješiti glavni problem. Čini se da nekoliko lijekova (niz mostova) koji ciljaju na glavne molekularne poremećaje mogu riješiti ovaj problem. Ali toksičnost lijekova se povećava i može biti nepredvidiva.

Stekli smo bolje razumijevanje molekularnih procesa malignih tumora, ali trenutne metode uvođenja precizne onkologije u klinička praksa su daleko iza. Kako bi ubrzali proučavanje ciljane terapije, znanstvenici su razvili dva nova pristupa - Basket i Umbrella.

Bit Basket metode je da se za istraživanje odabiru pacijenti s određenim biomarkerom, bez obzira na mjesto i naziv tumora. U svibnju 2017. FDA je odobrila takav tretman za biomarker koji se zove visoka mikrosatelitska nestabilnost (MSI-H) ili defekt popravka neusklađenosti (dMMR).

Molekularni poremećaji razlikuju se ne samo po različitih pacijenata ali i unutar istog tumora. Heterogenost je veliki problem u onkologiji, za što je razvijen dizajn Umbrella studije. Za Umbrella metodu najprije se odabiru pacijenti prema vrsti zloćudne novotvorine, a zatim se uzimaju u obzir genetske mutacije.

Takve studije pomažu ne samo u prikupljanju informacija o učinku ciljanih lijekova – ponekad i u tome jedina mogućnost za pacijente koji ne reagiraju na standardno liječenje registriranim lijekovima.

Klinički primjer

Odlučili smo dati ilustrativan primjer kako bi korištenje naprednog molekularnog profiliranja moglo izgledati.

Pacijent s melanomom kože i metastazama u jetri obratio se onkologu. Liječnik i pacijent odlučili su napraviti molekularno profiliranje kako bi dobili potpunije podatke o bolesti. Pacijentu je učinjena biopsija i uzorci tkiva poslani na analizu. Kao rezultat dijagnostike, u tumoru je pronađeno nekoliko važnih genetskih poremećaja:

• Mutacija u BRAF genu. Označava aktivaciju onkogenog signalnog puta RAS-RAF-MEK, koji je uključen u diferencijaciju i preživljavanje stanica.
• Mutacija u NRAS genu. Označava dodatnu aktivaciju signalne kaskade RAS-RAF-MEK.
• Naslijeđena varijanta TPMT gena. Označava značajke metabolizma lijek protiv raka"Cisplatin".

Na temelju rezultata kliničkih studija i preporuka možemo doći do sljedećih zaključaka:

• Lijekovi iz klase BRAF inhibitora (Vemurafenib) mogu biti potencijalno učinkoviti, štoviše, prisutnost NRAS mutacije može poslužiti kao dodatni razlog za propisivanje dvostruke blokade signalne kaskade - kombinacija s MEK inhibitorima (Trametinib).
• Iako ne postoji odobrena terapija koja izravno cilja na onkogen NRAS, poznato je da mutacije u njemu povećavaju šanse za uspješno liječenje imunoterapijom (ipilimumab i pembrolizumab).
• Nasljedna genetska varijanta u genu TPMT ukazuje na povećanu individualnu toksičnost cisplatina, što zahtijeva prilagodbu doze pri propisivanju režima terapije koji sadrže platinu.

Na fotografiji: Vladislav Mileiko, voditelj smjera, Atlas biomedicinski holding.

Tako liječnik dobiva priliku za navigaciju među njima opcije liječenje koje se temelji ne samo na kliničkim parametrima pacijenta, već i uzimajući u obzir molekularne značajke tumora.

Molekularna dijagnostika Nije lijek za sve vrste raka. Ali ovo je važan alat za onkologa, koji vam omogućuje pristup liječenju malignih tumora iz nove perspektive.

Hvala vam što čitate i komentirate naše materijale o onkologiji. Ovdje puni popisčlanci: