Az elsődleges myelofibrosis prognózisa. Az idiopátiás myelofibrosis szövődményei a terápia során. Klinikai kép: tünetek

Primer myelofibrosis (PMF), a klonálisra utal mieloproliferatív neoplazmák (MPN).

Jellemzője a perifériás vér leukoeritroblasztos mintázata, poikilocytosis könnycsepp alakú eritrociták formájában és extramedulláris hematopoiesis progresszív hepatosplenomegalia, különösen a hematopoietikus prekurzor sejtek csontvelőből a májba és a lépbe történő mobilizálása miatt.

A hematopoiesis ilyen változásai állandóan a csontvelőben és a lépben lévő stroma mélyreható módosulásával járnak együtt, ami a mielofibrózis, osteosclerosis és neoangiogenesis jelenlétét mutatja.

Az előfordulási gyakoriság 0,73 a férfiaknál és 0,40 a nőknél 100 000 lakosra vetítve.

Bár a kialakulásához kapcsolódó molekuláris hibák primer myelofibrosis (PMF) patogenezise továbbra is tisztázatlan. Csatolt nagyon fontos a TK JAK2 pontmutációi, amelyek az esetek 90%-ában PMF-ben kimutathatók.

A leggyakoribb anomáliák, amelyek az ilyen típusú mieloproliferációt okozhatják:

Myeloid és lymphoid differenciálódású klón hematopoietikus sejtjeinek multipotenciája, bár a perifériás vérben abszolút lymphopenia figyelhető meg;
- a klonális hematopoiesis progresszív túlsúlya a normál poliklonális vérképzéssel szemben, ami egy vagy több érett vérsejtvonal túltermelését eredményezi;
- a hematopoietikus progenitor sejtek túlérzékenysége növekedési faktorokkal szemben,
- a megakariocita vonal érintettsége hiperpláziájával és diszpláziájával, ami bizonyos citokinek és kemokinek túlzott termelését eredményezi;
- TK JAK2 mutációk jelenléte az MPL gének trombopoietin receptoraiban, ami a proliferációban részt vevő JAK/STAT5 fehérje kifejezett aktiválódásához vezet. túlérzékenység glükokortikoszteroidok (GSK) növekedési faktorokra;
- Citogenetikai rendellenességek jelenléte.

Primer myelofibrosisban a keringő CD34+ sejtek számának 200-szoros növekedését figyelték meg a perifériás vérben és nagy számban a lépben, ami nem figyelhető meg igazi policitémia (IP)és esszenciális trombocitémia (EZ).

Szintén meghatározva megnövekedett mennyiség endothel prekurzorok és mezenchimális őssejtek a vérben és a lépben PMF-ben szenvedő betegeknél, ami a csontvelő stromasejtekhez való tapadásának megsértését tükrözi. Ez myeloid metaplasia és angiogenezis kialakulásához vezet a lépben.

A myelofibrosis kialakulása a fibroblasztokban bekövetkező változásokkal járó összetett folyamat eredménye, amely az adhéziós molekulák expressziójának károsodásához és az extracelluláris mátrix komponensek fokozott lerakódásához vezet.

Ez a felhalmozódás növekedési faktorok túlzott felszabadulásához/kiszivárgásához vezet a csontvelőben a patológiás hematopoietikus klón sejtjei által, különösen a megakariociták nekrózisa során. Ezenkívül a 4-es thrombocyta faktor, trombocita eredetű növekedési faktor (PDGF), átalakuló növekedési faktor és vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) aktiválják mind a mesenchymális sejteket, amelyek myelofibrosishoz vezetnek, mind az endothel sejteket, amelyek angiogenezishez vezetnek.

Van egy hipotézis, amely szerint a stromális és endoteliális sejtek fokozott osteoprotogerin-termelése az oszteoblasztok kiegyensúlyozatlan termelődéséhez vezethet, aminek következtében az osteosclerosis gyakran kombinálódik mielofibrózissal.

A HSC progenitorok proliferációjában és növekedési faktorokkal szembeni túlérzékenységében szerepet játszhatnak a hematopoetikus pluripotens őssejtek közötti jelátviteli anomáliák, különösen a JAK2 TK és MPL gének mutációiból eredően. Természetesen a "specifikusság" kóros folyamatok a hematopoietikus és a stromasejtek közötti kölcsönhatás változásának eredménye.

A stromasejteket daganatos vérképző sejtek kondicionálják, és ennek megfelelően a mikrokörnyezet patológiájában lévő stromasejtek részt vesznek a klón támogatásában, ami a normál vérképzés egyensúlyának felborulásához vezet.

Ha figyelmen kívül hagyjuk a HSC kompartment mikrokörnyezet általi szabályozását a homeosztázisban, a neoplasztikus HSC-k túlélhetnek olyan szervekben (máj, lép), amelyek nem képesek támogatni a vérképzést felnőtteknél. Ezenkívül a lép fibroblasztjai képesek támogatni a neoplasztikus hematopoiesist felnőtteknél, és részt vesznek a megakariociták proliferációjában a limfoid zónákban, ami jelentős változásokhoz vezet a megakariocitákban és limfocitákban (4., 5. ábra).

Rizs. 4. Hematopoietikus őssejt (HSC) rések egyszerűsített modellje

Ezek a rések a következőkből állnak: (1) mezenchimális őssejtekből (MSC) származó stromasejtek, amelyek képesek fibroblasztok, oszteoblasztok/oszteociták és zsírsejtek létrehozására; (2) HSC-kből származó oszteoklasztok és (3) endoteliális őssejtekből (ESC) származó endoteliális sejtek. Az ezekből a különféle résekből származó szabályozó jelek közé tartozik az intracelluláris szabályozási mechanizmusok, az adhéziós molekulák, az extracelluláris mátrix (ECM) és a mikrokörnyezeti komponensek, például a kalcium (Ca++), az oxigénkoncentráció (O2), a proteázok és humorális tényezők beleértve a citokinek és kemokinek.

Rizs. 5. Lehetséges mechanizmusok felelős a primer myelofibrosis patogeneziséért

Mivel a patológiás leszármazási vonal kezdeti molekuláris hibája nem ismert, a megfelelő tirozin-kináz jelátvitelben bekövetkezett változások a hematopoietikus vonal amplifikációjához vezetnek, összhangban a JAK2 és MPL gének mutációival a PMF-ben szenvedő betegek egy részében. A CD34+ sejtek klónja és a hematopoietikus mikrokörnyezet stromasejtjei közötti kölcsönhatások változása a klonális hematopoietikus sejtek citokintermelésének növekedéséhez vezet, ami a megakariociták és monociták degenerációjához vezet. A hematopoietikus, fibrogén és angiogén növekedési faktorok termelésének fokozása támogatja a hematopoietikus sejtek proliferációját (mieloproliferáció), a stroma- és endoteliális sejtek aktiválása révén serkenti a mielofibrózist, az oszteoszklerózist és az angiogenezist. A CD34+ sejtek csontvelőből való felszabadulása (őssejt mobilizáció) különböző mechanizmusokon keresztül megy végbe, beleértve a kemokin receptorok változásait és az aktivált neutrofilek által kibocsátott proteázok aktiválását. HSC - hematopoietikus őssejtek; Mk - megakariociták; Az enyémek monociták; H - neutrofilek; FB - fibroblasztok; Régió - osteoblastok; Ocl - oszteoklasztok.

Ezen megfigyelések alapján a PMF olyan betegségnek tekinthető, amelyben a kóros klón kialakulása szorosan összefügg a mikrokörnyezet változásaival. A csontvelő endostealis és vaszkuláris rései közötti egyensúlyhiány a betegség patogenezisének része lehet.

Ez a diszreguláció kedvez a hematopoietikus, mesenchymális és endoteliális őssejtek proliferációjának a csontvelőből a vérbe történő mobilizációjával, ami a keringő sejtek számának növekedéséhez vezet. őssejtek (SC) valamint a csontvelői hematopoiesis bázisának fokozatos csökkenéséhez.

Az SC-k a májba és a lépbe vándorolnak, az újonnan kialakult vaszkuláris résekbe, ahol előnyökkel járnak a proliferációban és a differenciálódásban, mivel a normál HSC-k nem élnek túl kóros mikrokörnyezetben. Ez a folyamat végső soron extramedulláris hematopoiesis és hepatosplenomegalia kialakulásához vezet.

A PMF-ben a HSC-k egy patológiás klónhoz tartoznak, és a fiatal HSCT-ben szenvedő betegek remissziója meghatározza azt a véleményt, hogy a HSC-k genetikai károsodása a betegség patogenezisének része. Ezért a primer myelofibrosis a HSC betegségének tekinthető (6. ábra). A HSC-k mikrokörnyezet általi szabályozására vonatkozó adatok azt sugallják, hogy a betegség kialakulásában a kapcsolati zavarok vezető szerepet játszanak.

Rizs. 6. Őssejtek felszabadulása a csontvelőből a lép/máj réseibe PMF-ben

Ismeretlen molekuláris mechanizmusok miatt a klonális hematopoietikus őssejtek szaporodnak, és differenciált sejteket generálnak, ami a betegség korai szakaszában hiperproliferatív csontvelői állapothoz vezet. Disztrófiás megakariociták termelnek vagy szabadulnak fel különféle tényezők növekedés és proteáz, ami mielofibrózishoz, valamint az endostealis és vaszkuláris rések közötti egyensúly felbomlásához vezet. Ez az egyensúlyhiány az őssejtek (SC-k), beleértve a hematopoietikus, endoteliális és mezenchimális őssejteket (HSC-k, ESC-k és MSC-k), valamint azok Bbixofle-jának túlnyomó proliferációjához vezet, ami a keringő SC-k számának növekedését, majd csontvelő-apláziát eredményezi. Ezek az őssejtek kolonizálják a lépet, és léphez/hepatomegáliához vezetnek, ami a PMF-re jellemző.

Klinikai kép

A fokozott sejtkatabolizmus miatt,
- a csontvelő-hematopoiesis elégtelenségéből adódóan,
splenomegaliával társul.

A tünetek első csoportjába tartozik a fogyás, láz, hiperurikémia. Ez utóbbi masszív citosztatikus terápia során fordul elő.

A hiperurikémia tünetmentes lehet, vagy köszvényes is lehet urolithiasis(ICB), krónikus pyelonephritis . Ezekben az esetekben az allopurinol 200-800 mg/nap bevétele javasolt, az uricémia mértékétől függően. A testhőmérséklet emelkedése leggyakrabban fertőzés következménye húgyúti vagy látensen áramló akut leukémia.

A vérszegénység okai, különösen a betegség későbbi szakaszaiban, a következők:

Csontvelő-elégtelenség
- hipervolémia,
- a vérsejtek fokozott lerakódása és elválasztása a megnagyobbodott lépben,
- autoimmun eritrocita hemolízis,
- vashiány és folsav.

A hematopoiesis mennyiségi elégtelenségét a vérképző csontvelő mielofibrózissal és osteomyelosclerosissal történő helyettesítése okozza zsírszövet jelenlétében, valamint a lépben a vérsejtek fokozott lerakódása és pusztulása. A hemodilúciós vérszegénység a splenomegáliában fellépő hypervolemia eredménye. Folsavhiány makrocita vérszegénység jelenlétével a betegség késői szakaszában figyelhető meg a fokozott vérképzés érdekében fokozott folsavfogyasztás miatt.

A thrombocytopeniás hemorrhagiás szindróma okai a következők:

A vérlemezkék fokozott lerakódása és pusztulása a megnagyobbodott lépben és májban,
- a vérlemezkék másodlagos autoimmun hemolízise,
- a megakariociták számának csökkenése miatt károsodott vérlemezkeképződés,
- DIC (fogyasztási thrombocytopenia),
- e jellemzők kombinációja.

A diagnóziskor a betegek körülbelül 30%-át hepatomegalia határozza meg. Ugyanakkor nincs jelentős májfunkciós károsodás. Jellemzőbb a portális hipertóniás szindróma kialakulása splenomegalia, nyelőcső varikózus vénák, ascites és perifériás ödéma jelenlétével.

Ennek egyik oka a myeloid metaplasia a máj és a lép melléküregeiben, a reaktív fibrózis és néha a máj posztnekrotikus cirrhosisa. Az ascites oka lehet a hematopoietikus gócok beágyazódása is a mesenteriumba és az omentumba. A myeloid metaplasia miatt a hasüreg nyirokcsomóinak növekedése is lehetséges.

A PMF fő diagnosztikai kritériumai a következők (WHO 2008):

A megakariociták proliferációja és atípiája retikulin- és/vagy kollagénfibrózissal kombinálva; a prefibrotikus stádiumban a retikulin fibrózis hiányában a granulociták proliferációja miatt a BM cellularitásának növekedése és gyakran az eritropoézis szűkülése állapítható meg;
- nincs PI jele, krónikus mieloid leukémiaa (CML) BCR-ABL1+, MDS és egyéb mieloid neopláziák; dyserythropoiesis és dysgranulopoiesis (azaz prefibrotikus sejtfázis) általában hiányzik;
- JAK2 V617F vagy más klonális markerek jelenléte, vagy ezek hiányában - primer fibrózis bizonyítéka.

Kisebb diagnosztikai kritériumok feléprimer myelofibrosiskijelölt:

A perifériás vér leukoeritroblasztos képe csepp alakú eritrociták jelenlétével;
- myeloid metaplasia okozta splenomegalia;
- szintlépés laktát-dehidrogenáz (LDH);
- vérszegénység.

Fő diagnosztikai kritérium az első nagy kritérium, további - a harmadik nagy és a második kicsi. Ezek a kritériumok nem a betegség korai stádiumának diagnosztizálására szolgálnak, mivel először előfordulhat, hogy a perifériás vérben nincsenek változások.

Ezért a PMF 2008-as WHO-besorolása szerinti diagnózisának mindhárom fő kritériumon, a prefibrotikus sejtfázis tisztázása érdekében pedig 2-1 kisebb kritériumon kell alapulnia. Először is megkülönböztető diagnózis CML-lel, myelofibrosissal az IP posztpolicitémiás fázisában és myelofibrosissal ET-ben.

Primer myelofibrosis kezelése

HU preferált alacsony leukémia kockázata miatt. A HU-t 0,5-1,0 g/nap dózisban írják fel, majd kétnaponta egyszer 0,5 g-os fenntartó adagra váltják. Trombocitózis és leukocitózis hiányában a prednizolon 20-15 mg / nap dózisban történő kijelölése javasolt.

Különösen indokolt a prednizolon kinevezése a jelenlétében hemolitikus anémiaés thrombocytopenia 60-90 mg/nap dózisig, bár alacsony dózisok mellett hematológiai válasz is megfigyelhető. A közelmúltban a GM-CSF-et eritropoetinnel kombinálva anémia és leukopenia kezelésére alkalmazták.

Kimutatták, hogy a biszfoszfonátok apoptózist indukálnak a tumorsejtekben. A sztatinok zoledronsav-készítményekkel való kombinációja antiproliferatív és csontremodeláló hatású. A sztatinok a tumor-apoptotikus hatás mellett gátolják a makrofágok aktivációját és a különböző proteolitikus enzimek, köztük a metalloproteinázok szekrécióját.

A zoledronsav gátolja a tumorsejtek proliferációját azáltal, hogy növeli az immunmediált citotoxicitást, miközben fokozza biológiai aktivitás hematopoietikus mikrokörnyezet (7. ábra).

Rizs. 7. Hematopoietikus rések: új terápiás célpontok a primer myelofibrosis számára

Új terápiás célpontok a HSC és a JAK-STAT, mivel a JAK2 gátlók alkalmazásának hatása bizonyított. A hematopoietikus rések különböző sejtes és/vagy extracelluláris komponensei célpontokká válhatnak, egyensúlyt teremtve az endostealis és vaszkuláris rések között, ami az őssejtek kibocsátásának megváltozásához vezet. A PMF kezelésében előrelépést értek el az anti-TGF-P, anti-VEGF vagy receptoraik inhibitorai, csontvelő-remodelláló gyógyszerek, fibrózisgátlók és metalloproteázok (MMP-k).

Anémiás és thrombocytopeniás szindrómák kezelésében lépeltávolítást is alkalmaznak.

A végrehajtás főbb jelzései a következők:

Hemolitikus vérszegénység 11 napnál rövidebb, jelölt eritrocita élettartammal,
- thrombocytopenia 100,0x10% alatt
- masszív splenomegalia kompressziós szövődményekkel,
- portális hipertónia.
A splenectomia azonban ellenjavallt:
- a vérlemezkék száma több mint 500,0x10%,
- DIC jelenléte,
- Jelentős splenomegalia
- a hematopoiesis domináns lokalizációja a lépben,
- a szív, a máj, a vesék funkcióinak megsértése.

Az első három ellenjavallat abszolút: a splenectomia a vérlemezkék számának jelentős növekedéséhez vezet. nagy valószínűséggel trombózisos vaszkuláris szövődmények kialakulása.

A primer myelofibrosis kardinális gyógyítása csak a segítségével lehetséges allogén csontvelő-transzplantáció (allo-TKM) vagy hematopoietikus őssejtek allogén transzplantációja (allo-HSCT). A műtét megfelelő olyan betegeknél, akiknél nem kedvezőtlen tényezők kockázatok, amelyek magukban foglalják: 60 év feletti életkor, hepatomegalia, súlycsökkenés, súlyos thrombocytopenia, 4,0x10% alatti és 30,0x10% feletti leukocitaszám, valamint citogenetikai rendellenességek jelenléte.

A myelofibrosis (idiopátiás myeloid metaplasia, mielofibrózis mieloid metapláziával) egy krónikus és általában idiopátiás betegség, amelyet csontvelőfibrózis, lépmegnagyobbodás és éretlen, könnycsepp alakú vörösvértestekkel járó vérszegénység jellemez. A diagnózis felállításához csontvelő-vizsgálatra van szükség, valamint olyan egyéb okok kizárására, amelyek másodlagos mielofibrózist okozhatnak. Általában támogató ellátást adnak.

ICD-10 kód

C94.5 Akut myelofibrosis

Járványtan

Az idiopátiás myelofibrosis csúcsincidenciája 50 és 70 éves kor között következik be.

A myelofibrosis okai

A mielofibrózist a csontvelő rostos degenerációja jellemzi a vérképző sejtek elvesztésével és az ezt követő extramedulláris hematopoiesis kialakulásával (főleg a májban és a lépben, amelyek mérete jelentősen megnő). Ez a patológia általában az elsődleges betegség, amely valószínűleg a csontvelői multipotens őssejtek neoplasztikus átalakulásának köszönhető - ezek az őssejtek stimulálják a csontvelő fibroblasztjait (ez a folyamat nem része a neoplasztikus átalakulásnak), hogy fokozza a kollagén képződését. Myelofibrosis is előfordulhat különböző hematológiai, onkológiai és fertőző betegségek. Ezenkívül a myelofibrosis a krónikus mieloid leukémia szövődménye lehet, és a polycythemia verában és a betegség hosszú lefolyású betegek 15-30%-ában fordul elő. Nagyszámúéretlen eritrociták és granulociták bejutnak a véráramba (leukoeritroblasztózis), amit fokozott aktivitás kísérhet vér LDH. A myelofibrosis kimenetelében a csontvelő hematopoiesise meghiúsul, vérszegénység és thrombocytopenia kialakulásával. Ennek a betegségnek egy ritkább változata a rosszindulatú vagy akut myelofibrosis, amelyet gyorsabb progresszió jellemez; lehetséges, hogy a betegség ezen formája valójában valódi megakariocita leukémia.

Myelofibrosishoz kapcsolódó állapotok

Myelofibrosis tünetei

A korai szakaszok tünetmentesek lehetnek. Splenomegalia észlelhető; a későbbi szakaszokban a betegek általános rossz közérzetre, fogyásra, lázra panaszkodhatnak, és lépinfarktus is észlelhető. A betegek 50%-ának hepatomegalia van. Néha limfadenopathiát észlelnek, de ez a tünet nem jellemző erre a betegségre. A betegek körülbelül 10%-ánál alakul ki gyorsan progresszív akut leukémia.

A myelofibrosis diagnózisa

Az idiopátiás myelofibrosis gyanúja lép fel, lépinfarktusban, vérszegénységben vagy megmagyarázhatatlan LDH-emelkedésben szenvedő betegeknél. Betegség gyanúja esetén általános klinikai elemzés vér és tarts morfológiai vizsgálat perifériás vér és csontvelő citogenetikai elemzéssel. A mielofibrózissal összefüggő egyéb betegségek (pl. krónikus fertőzések, granulomatosus betegségek, rákos áttétek, szőrös sejtes leukémia, autoimmun betegségek); ennek érdekében általában csontvelő-vizsgálatot végeznek (ha megfelelő klinikai és laboratóriumi adatok állnak rendelkezésre).

A vérsejtek különbözőek morfológiai szerkezet. A vérszegénység az fémjel betegség és előrehaladásra hajlamos. Az eritrociták normokróm-normocitikusak, enyhe poikilocytosissal, emellett retikulocitózis és polikromatofília is megfigyelhető. A perifériás vérben sejtmagos eritrociták találhatók. A betegség későbbi szakaszaiban az eritrociták deformálódnak, csepp formájúak lehetnek; ezek a változások elegendőek a betegség gyanújához.

A leukociták szintje általában emelkedett, de nagyon változó. Általában éretlen neutrofilek találhatók, és blastos formák is jelen lehetnek (még akut leukémia hiányában is). A betegség kezdetén a vérlemezkeszám magas, normális vagy csökkent lehet; a betegség előrehaladtával thrombocytopeniára való hajlam mutatkozik. A perifériás vérben a progenitor sejtek szintje megemelkedhet (a CD34+ sejtek számának megszámlálásával kimutatható).

A csontvelő aspirátum általában száraz. Mivel a diagnózis megerősítéséhez csontvelőfibrózisra van szükség, és a fibrózis eloszlása ​​egyenetlen lehet, a nem informatív első biopsziát máshol meg kell ismételni.

Idiopátiás myelofibrosis- a vérképzésben részt vevő őssejtek nagyon ritka betegsége. Az idiopátiás myelofibrosis várható élettartama a beteg életkorától és a kezelési rendtől függ.

Az idiopátiás myelofibrosis – a vérképző rendszer betegsége – gyakrabban fordul elő 60 év felettieknél, gyakorisága körülbelül 1:100 000, anélkül, hogy bármilyen nem iránti „elkötelezettséget” mutatna ki. Szinonimák: Korábban idiopátiás myeloid metaplasia, primer osteomyelofibrosis vagy myeloid metaplasiával járó mielofibrózis. Tól től hasonló betegségek hematopoietikus rendszer nemcsak a vérsejtek túlzott termelése, hanem gyakran vérszegénység, leukopenia és thrombocytopenia is megkülönbözteti - ez valójában megmagyarázhatatlan alacsony szint eritrociták, leukociták és vérlemezkék.

Az idiopátiás myelofibrosis okai és kockázati tényezői

Az idiopátiás myelofibrosis természete nem ismert. Ez a legtitokzatosabb krónikus mieloproliferatív rendellenesség. Besugárzás és expozíció vegyi anyagok(toluol, benzol) szerepet játszhat és csontvelő-burjánzást okozhat, ami a kollagénrostok rendellenes hozzáadódása miatt következik be. azonban környezeti tényezők nem elég ahhoz, hogy kiváltsa e betegség kialakulását.

Klinikai kép: tünetek

Más krónikus mieloproliferatív rendellenességekhez hasonlóan az idiopátiás myelofibrosis is diagnosztizálható rutin során orvosi vizsgálat- a kóros vérvizsgálati eredmények és a lép megnagyobbodása (splenomegalia) tapintásra. Egyes betegeknél az egyetlen korai tünet thrombocytosis, másokban (ritkábban) izolált leukocitózis. Az ilyen betegeknél myelofibrosis 4-7 éven belül kialakulhat, bár a csontvelő-vizsgálat eredménye normális is lehet.

Más krónikus mieloproliferatív rendellenességekkel ellentétben az idiopátiás myelofibrosis jelentkezhet nem specifikus tünetek: meleg, éjjeli izzadás gyengeség, fáradtság, fogyás.

Splenomegalia, amely lehet közepes vagy súlyos, a leggyakoribb tünet. Hepatomegalia(máj-megnagyobbodás) ritkábban fordul elő, és lépmegnagyobbodás hiányában nem fordul elő. Lymphadenopathia nagyon ritkán jelenik meg.

osteosclerosis Az idiopátiás myelofibrosis képében az ásványi anyagok túlzott lerakódásával jár a csontvelő trabekuláira (septa), és az oszteokallasztok és oszteoblasztok aktivitásának megsértésével jár. Neoangiogenezis (rendellenes növekedés véredény) a csontvelő további, de nem fő tünete ennek a betegségnek.

Az idiopátiás myelofibrosis diagnózisa

Laboratóriumi mutatók. A vérbetegségek bármilyen kombinációja esetén figyelmeztetni kell. A betegek körülbelül 10%-a polycythemia vera-ban szenved. A leukocitózis általában nem olyan mértékű, mint a krónikus mielogén leukémiában. A vérlemezkeszám lehet normális vagy emelkedett, de a betegek körülbelül 25%-ánál enyhe thrombocytopenia van. Magos vörösvérsejtek, mielociták, promyelociták és még blastsejtek is jelen lehetnek a vérben.

A JAK2 V617F mutáció a betegek körülbelül 50%-ában fordul elő, de nincs összefüggésben a betegség aktivitásával. A károsodott vérlemezke-funkció miatt ezek a betegek különösen hajlamosak a vérzésre.

Csontvelő biopszia abnormálisan megnagyobbodott sejteket, mieloid hiperpláziát, nagy diszpláziás megakariociták megnagyobbodását és egyes betegeknél kitágult csontos trabekulákat mutathatnak. A diagnózist azonban nem szabad kizárólag szövettani vizsgálatokra hagyatkozni.

Az osteosclerosis kimutatható a radiológiai diagnosztika, leggyakrabban a sűrűség növekedéseként csontszövet a proximális hosszú csontokban. bordák, gerincszakaszok vagy akár a koponya. Az osteosclerosis radiológiai bizonyítékainak jelenléte idiopátiás myelofibrosis diagnózisára utal, de nem befolyásolja a betegség mértékét vagy a prognózist.

Differenciáldiagnózis szükséges.

Az idiopátiás myelofibrosishoz kapcsolódó patológiák

Citogenetikai Az eltérések gyakoribbak az idiopátiás myelofibrosisban, mint sok más myeloproliferatív rendellenességben, de többnyire nem specifikusak. Ezek közé tartozik a 20q-, 13q-, 8-as triszómia, 9-es triszómia, részleges 1q-triszómia és 9p-reduplikáció. A 8. és 12p. triszómia rossz prognózisra utal.

Az autoimmun betegségeket nehéz megmagyarázni, és növelik a fertőzések kialakulásának valószínűségét. Tüneteik elsősorban: krioglobulinémia, keringő immunkomplexek (általában IgG-antiIgG), rheumatoid faktor, poliklonális hipergammaglobulinémia, antinukleáris és simaizom antitestek, pozitív Coombs-teszt stb.

Az idiopátiás myelofibrosis kezelése

A mai napig nincs egyértelmű kezelési rend az idiopátiás myelofibrosis kezelésére, és az allogén (idegen) csontvelő-transzplantáció az egyetlen lehetséges hatékony terápia. Sajnos ez a megközelítés jó prognózisú, 45 év alatti betegeknél hatásos. A transzplantációval összefüggő mortalitás meghaladja a 27-32%-ot, míg a 45 évnél fiatalabb betegek 5 éves túlélése meghaladja a 60%-ot. A 45 évnél idősebb betegek túlélési aránya mindössze 14%.

Az idiopátiás myelofibrosis szövődményei a terápia során

A sikertelen csontvelő-transzplantáció és a progresszív splenomegalia két kulcsfontosságú probléma az idiopátiás myelofibrosis kezelésében. A vérszegénység gyakori a vérveszteség, a folsavhiány, a hidrémia (hemodilúció) miatt is. magas tartalom víz a vérben). A vérszegénység kezelésében a prednizolon terápia bizonyos esetekben hatásos.

A cachexia elkerülhetetlen szövődmény. Különféle stratégiákat próbáltak ki ebben a helyzetben, beleértve az alacsony dózisú alkilező szereket, a hidroxi-karbamidot, az interferon-alfát, az imatinib-mezilátot ( Iimatinib-mezilát) és talidomid. Az alkilezőszerek, mint a buszulfán és a melfalán napi 2–4 mg-os dózisban hatékonynak bizonyultak, de potenciálisan mérgezőek; használatuk csak olyan konkrét helyzetekben indokolt, amelyekben más eszközök nem voltak hatékonyak. A hidroxi-karbamid hatékonyan megszünteti a leukocitózist és a trombocitózist, de súlyosbíthatja a vérszegénységet.

Sem az interferon, sem az imatinib nem bizonyult hatékonynak az idiopátiás myelofibrosisban – mindkét gyógyszer mérgező ebben a betegcsoportban. A talidomid kis dózisokban prednizolonnal kombinálva hatékonynak bizonyult a vérszegénység, valamint az idiopátiás thrombocytopenia enyhítésében, átlagosan 20%-kal csökkentve a lép méretét.

Egyes betegeknél splenectomiára lehet szükség. Sugárkezelés műtéti ellenjavallatok esetén alkalmazzák, és meglehetősen hatékony, de lehetségesek a mieloszuppresszió miatti halálos szövődmények.

Az androgének, például a danazol szerény sikerrel próbálkoztak, de ezek a gyógyszerek igen mellékhatások amelyek hosszú távú használatukat nem teszik vonzóvá.

Myelofibrosis- mieloproliferatív betegség, amelyet változó súlyosságú vérszegénység jellemez - a közepestől a súlyosig terjedő, nagyon változatos perifériás vérelváltozások, csontvelőfibrózis és a lép, a máj és más szervek mieloid metapláziája. A betegség egy vérképző őssejtből származó mutáns klón proliferációja eredménye, amely képes vörösvértestek, granulociták és vérlemezkék felé differenciálódni. Gyakran előfordul az oszteoblasztok proliferációja és új csontszövet képződése is. Nem ismert, hogy a csontvelőfibrózis a vérképző sejtek proliferációs aktivitásának zavaraira adott reakció, vagy az ilyen kóros proliferatív reakciók összetevője. A lép, a máj és más szervek mieloid metapláziáját általában kompenzációs folyamatnak tekintik; lehetséges azonban, hogy az őssejtszaporodás eredménye.

A myelofibrosis klinikai megnyilvánulásai

A myelofibrosis kialakulhat polycythemia vera vagy thrombocythemia hátterében, de általában elsődleges folyamatként alakul ki. Még egyszer hangsúlyozni kell, hogy középkorúak és idősek betegségéről van szó: a maximális előfordulási gyakoriság korcsoport 50-70 éves. Mindkét nemhez tartozó személyek egyformán gyakran betegek.

A betegség lassan halad előre, és a látens megjelenés miatt sokszor egészen más okból kivizsgálva állítják fel a diagnózist. A vérszegénységhez kapcsolódó tünetek gyakran megfigyelhetők: álmosság, gyengeség és légszomj közben a fizikai aktivitás. Néha a betegség első megnyilvánulása a lép megnagyobbodása által okozott tünetek, nevezetesen puffadás, étkezés utáni kellemetlen érzés, gyomorégés, sőt a boka duzzanata. Splenomegalia - majdnem állandó jel, a lép egyes esetekben kissé megnagyobbodott, másokban pedig eléri a hatalmas méretet, valójában elfoglalja az egész hasi üreg. lépinfarktus kíséri akut fájdalom a bal hypochondriumban és a peritoneális súrlódási zaj. Gyakran észlelhető hepatomegalia. A portális hipertónia a lépvéna trombózisából, a portális traktus mentén proliferáló sejtek extramedulláris infiltrátumainak képződéséből vagy fokozott vérellátásából ered. Portális hipertóniában szenvedő betegek vérzést tapasztalhatnak visszér a nyelőcső vénái és az ascites.
Gyakran vannak köszvény jelei. A betegek viszketést is szenvednek, ami melegben különösen fájdalmassá válik. Görcsrohamok fordulnak elő vádli izmait, csontfájdalmak, és mindezek a tünetek nagyon könnyen a beteg életkorának tudhatók be.

Néha előfordul funkcionális zavarok a vérlemezkék okozzák az intradermális vérzést és a gyomor-bélrendszeri vérzést. A myelofibrosisban szenvedő betegek körülbelül 1/3-ának fokális osteosclerosisa van, amely általában a csontokat érinti. tengely vázés a humerus proximális epifízisei és combcsontok. Esetenként a csontváz más részei, például a koponya is érintett.

Laboratóriumi adatok

A jelentkezés időpontjáig egészségügyi ellátás anémia az összes beteg 2/3-ában fordul elő. A betegség korai szakaszában enyhe vagy közepesen súlyos, előrehaladtával súlyosbodik. Polychromasia, anizocytosis, poikilocytosis figyelhető meg, csepp alakú sejtek jelennek meg. A magos eritrociták gyakran megtalálhatók a perifériás vérben. éretlen granulociták. Gyakran előfordul folsavhiány, amelyet a táplálékkal történő elégtelen bevitel és a vérsejtek fokozott cseréje okoz. Vérvesztés esetén vashiány lép fel. A leukociták száma gyakran megnövekedett, főként érett leukociták képviselik őket, általában éretlen formákat is találunk.

A vérlemezkék száma a betegség stádiumától függően csökkenthető vagy növelhető. A korai fázisai számuk elérheti az 1000·10 9 /l-t. A vérlemezkék morfológiája megváltozik, a keringő megakariociták óriás formái és töredékei találhatók a perifériás vérkenetben. A betegség előrehaladtával és a lép megnagyobbodásával a vérlemezkék száma csökken.

A csontvelő-punkciók általában sikertelenek („száraz punkció”), azonban a myelofibrosisban előforduló elváltozások fokális jellege miatt néha lehetséges a hyperplasiás területek szúrása. Mert pontos diagnózis trepanobiopsziát kell végezni ilium. A hematopoietikus sejtek aktivitása és a csontvelő fibrózis mértéke változó. Az ezüstözési módszer segítségével a retikulin rostok számának növekedése kimutatható még a hiperplasztikus töredékekben is.
Szint húgysav a myelofibrosisban szenvedő vérben általában magas.

A myelofibrosis lefolyása és prognózisa

Sok beteg állapota hosszú évek helyen stabil marad normál szinten hemoglobin és minimális splenomegalia. Egyes betegeknél a betegség kevésbé jóindulatú, az egészségi állapot fokozatos romlása, a vérszegénység és a splenomegalia előrehaladása jellemez. Átlagos kifejezés A diagnózis felállításától számított élettartam 3 év, de sok beteg tovább él. A rossz prognosztikai tünetek közé tartozik a súlyos vérszegénység, amely nem korrigálható vérátömlesztéssel, súlyos leukopenia, spontán vérzés és gyors veszteség testsúly. Mindezek a tünetek folsavhiányból származhatnak. A halál oka leggyakrabban progresszív vérszegénység, a betegek körülbelül 20%-a hal meg akut myeloid leukémiában.

Myelofibrosis kezelése

Nincs speciális kezelés. Betegek közepesen súlyos súlyos tünetek csak időszakos ellenőrzésre van szükség. A terápia megkezdésének fő oka a vérszegénység. A gyakran előforduló folsavhiány jól reagál a folsavkezelésre. A myelofibrosis azon kevés betegségek egyike, amelyekben a folsav hosszú távú profilaktikus bevitele 5 mg / nap dózisban javasolt. Gondoskodni kell arról, hogy a betegnek ne legyen károsodott a B 12-vitamin felszívódása. Sok betegnek írnak fel androgéneket, de ez utóbbiak nem mindig hatásosak, ha az állapot javul, akkor csak néhány hét múlva.
Ha a vérszegénység olyan súlyos, hogy az okozza szív- és érrendszeri rendellenességek, akkor vérátömlesztésre van szükség, próbálva a hemoglobint 90-100 g / l szinten tartani. Mielőtt azonban ismételt transzfúziós programba kezdene, gondosan fel kell mérni a beteg általános állapotát. A vérátömlesztést követően a hemoglobinszint emelkedése gyakran a vártnál kisebb mértékű, végül emelkedése időben kisebb és rövidebb lesz, a javulás pedig mindössze 1-2 hétig tart. Ennek oka lehet a transzfundált vörösvértestek elpusztulása a lépben.

A vér lerakódása a lépben az fontos ok vérszegénység kialakulása, a lerakódás mértékét 51 Kr. Magasan hatékony eszköz a lép méretének csökkentése a myelosan - egy rövid kezelés ezzel a gyógyszerrel a beteg állapotának hosszú távú javulásához vezet.
A lép méretének csökkentésére annak besugárzását is alkalmazzák, melynek eredménye nem egyértelmű. Idős betegeknél nem javasolt lépeltávolítás a magas mortalitás és számos szövődmény, valamint a vérlemezkeszám esetleges reaktív növekedése miatt. Az intraarteriális katéteren keresztül történő embolizáció biztonságosabb.
A hiperurikémiában szenvedő betegek kezelését fent ismertettük.

Hematológia: országos kalauz / szerk. O. A. Rukavitsyna. - M. : GEOTAR-Média, 2015. - 776 p.

V.P. Pop

A primer myelofibrosis (PMF, idiopátiás myelofibrosis, subleukémiás myelosis, osteomyelofibrosis, osteomyelosclerosis, agnogén myeloid metaplasia myelofibrosissal, idiopátiás myeloid metaplasia, myelosclerosis) egy krónikus klonális myelofibrosis, különösen a sejtosztódás előtti sorra kialakuló myeloproliferatív vagy myeloproliferatív betegség következtében. myeloid metaplasia a lépben súlyos lépmegnagyobbodás és a perifériás vér leukoerythroblastos képének megjelenése, a perifériás vér vörösvértesteinek csepp alakú formája, citopénia vagy citózis tünetei.

ICD-10 kód: D47.1 (krónikus mieloproliferatív betegség): mielofibrózis (myeloid metaplasiával); mieloproliferatív betegség, nem meghatározott; mieloszklerózis (megakariocita) mieloid metapláziával.

JÁRVÁNYTAN

A PMF éves gyakorisága 0,5-1,5 eset/100 000 lakos (az USA-ban). A betegség valamivel gyakoribb a férfiaknál, általában az élet második felében: a betegek átlagéletkora meghaladja az 50 évet 65 év körüli mediánnal, a megbetegedések száma az életkorral növekszik. Ugyanakkor a PMF megjelenéséről számolnak be 30 évesnél fiatalabb felnőtteknél, sőt serdülőkorban és gyermekkorban is (gyakrabban lányoknál).

AZ ELSŐDLEG FŐ PATOGENETIKAI MECHANIZMUSAI

MYELOFIBROSIS

A mielofibrózist két különböző, de egymással összefüggő patogenetikai folyamat kombinációjának tekintik: a klonális mieloproliferációt, mint a betegség fő mozgatórugóját, és egy gyulladásos állapotot, amelyet az MJ stromában bekövetkező változások jellemeznek, és a gyulladást elősegítő citokinek fokozott expressziója. A PMF-ben szenvedő betegek 60%-ánál JAK2V617F tirozin kináz mutációt észleltek, azonban a JAK2-kináz által közvetített jelátviteli útvonal megsértése és a transzkripciós faktorok aktiválása minden betegnél jelen van, függetlenül a JAK2-kináz mutációs státuszától. 5-20%-ban más gének mutációi is kimutathatók: MPL(5-10%),TET2és ASXL1- akár 17% CBL- 6-kor%, LNK(kevesebb, mint 5%), IDH1/2- legfeljebb 4%, és IKZF1 vagy EZH2. Ugyanakkor a csontvelő fibroblasztjai poliklonálisak. A túlzott CM-fibrózis oka továbbra is tisztázatlan. Maga a mielofibrózis egy nem specifikus gyulladásos válasz a transzformált klón és a mikrokörnyezeti sejtek által termelt gyulladásos mediátorokra és citokinekre. A következő fejlesztési mechanizmusokat különböztetjük meg

1. A mutáción túl JAK2V617Fés más gének, a PMF-ben szenvedő betegek 30-40%-ának különböző kromoszóma-rendellenességei vannak, ami gyakran rossz prognózisra utal (a leggyakoribb a 20-as és 13-as kromoszóma hosszú karjának deléciója, a 8-as és 9-es triszómia, az 1q részek megkettőződése és a triszómia 1q). Az 1q, del(13q), del(20q) és 8-as triszómiát a kromoszóma-rendellenességekben szenvedő betegek 2/3-ában mutatják ki. A reciprok transzlokáció t (6; 10) (q27; q11) PMF-ben eozinofíliával kombinálódik, a 13-as triszómiát a gyors halálos kimenetel lehetséges előrejelzőjének tekintik. A DIPSS Plus előrejelző rendszer egy kedvezőtlen kariotípusra PMF-ben figyelembe veszi a 8-as triszómia, a 7/7q-monoszómia, az izokromoszóma, az inverzió, az 5/5q-deléció, a 12p- vagy a 11q23 átrendeződés kimutatását (önmagában vagy kombinációban).

2. Az apoptózis gátlásához vezető különféle mechanizmusok hozzájárulhatnak a megakariociták autonóm proliferációjához PMF-ben és IP-ben.

3. Fibroblasztok és oszteoblasztok proliferációja a megakariociták és a vérlemezkék által kibocsátott növekedési faktoroknak való kitettség következtében, és az azt követő korai fejlesztés myelofibrosis, és gyakran osteomyelosclerosis - transzformáló növekedési faktor β, mátrix metalloproteináz 9, valamint egyéb citokinek (thrombocyta növekedési faktor, alapvető fibroblaszt növekedési faktor b-FGF, IL-1, keringő vaszkuláris faktorok, telep-stimuláló faktorok). Ezt támasztja alá az a tény, hogy a citokinek sûrû vérlemezkegranulátumokban való tárolásának szerzett elégtelensége miatt PMF (ún. raktározási betegség) is kialakulhat. A PMF progressziójában fontos szerepet játszik a megnövekedett angiogenezis a VEGF vaszkuláris endothel növekedési faktor, valamint a HGF hepatocita növekedési faktor miatt. A betegek 70%-ánál megnövekedett a mikroerek sűrűsége mind a CM-ben, mind az extramedulláris gócokban.

4. A myelofibrosis kialakulását az immunstátusz megsértése is elősegíti - PMF-ben szenvedő betegeknél, emelt szint immunkomplexek és IgG a perifériás vérben, monoklonális gammapathia, az immunkompetens sejtek tartalmának növekedése a BM hisztomorfológiai készítményeiben. Nemcsak az érési hibával rendelkező megakariocita csíra proliferációja fontos, hanem a monocita-makrofágok hiperpláziája, valamint a hízósejtek és a bazofilek proliferációja is.

5. A megakariocita csíra proliferációja nemcsak csontvelői eredetű. Bizonyítékok vannak arra, hogy a CM-ben a promegakarioblasztok számának szignifikáns növekedése PMF-ben extramedulláris eredetű lehet, valószínűleg a lép vérképzése miatt: a lépben megnövekedett CD34+-tartalmat találtak a CM-hez képest. PMF-ben szenvedő betegeknél a keringő CD34+ száma a perifériás vérben is szignifikánsan megemelkedik a többi cMPD-hez képest, ami előrevetíti a betegség blastos krízis vagy akut leukémia irányába történő fejlődését.

KLINIKAI ÉS LABORATÓRIUMI ADATOK

A PMF-ben szenvedő betegek 25%-ánál a betegség tünetmentes, és a splenomegalia vagy a perifériás vérben bekövetkező változások véletlenszerű észlelésével diagnosztizálják. A myelofibrosis progressziója korrelál a klinikai és laboratóriumi adatokkal: a vérszegénység növekedésével és a lép méretének növekedésével. További jellemző a vérképzés extramedulláris gócainak kialakulása, elsősorban a lépben és a májban, ritkábban a tüdőben (hemoptysis, pulmonalis hypertonia, légzési elégtelenség), a gyomor-bél traktusban (vérzéssel), pleurális és pericardialis folyadékgyülem, ascites. Vannak gócok a mediastinumban, a központi idegrendszerben - tömörítés gerincvelő, fokális rohamok; kompressziós fájdalom (vagy neurológiai hiba) az alsó és felső végtagokban, fájdalomcsillapítókkal szemben ellenálló, valamint a vesében és a hólyagban (hematuria megjelenésével), perifériás

nyirokcsomók, mesenterialis vagy retroperitonealis nyirokcsomók, bőr. A klinikai tünetek a következők lehetnek:

1) jelentős lépmegnagyobbodáshoz társul (a hasi nehézség érzésétől a lépinfarktus és a periszplenitisz által okozott időszakos akut fájdalomig);

2) túlzott sejtkatabolizmus okozta (ún. általános legyengítő alkotmányos tünetek - motiválatlan fogyás, fokozott gyengeség, megmagyarázhatatlan alacsony fokú láz és láz, erős éjszakai izzadás, melynek kialakulásában jelentős mértékben járul hozzá a megnövekedett daganatszint nekrózis faktor TNF, hiperurikémia);

3) a CM elégtelenségével összefüggésben (vérszegénység, thrombocytopenia).

A PMF az egyetlen olyan betegség a CMPD között, amely a legkülönfélébb tünetekkel rendelkezik. A klinikai és laboratóriumi tünetek túlsúlyától függően a PMF 6 változatát azonosították: klasszikus, thrombocythemia, erythremiás, anémiás retikulocitózis nélkül, anémiás retikulocitózissal és thrombocytopeniás. Figyelembe véve a PMF mint cMPD fejlődését - a betegség kezdetén szinte megkülönböztethetetlen CM hipercellularitástól a CML-től a CM-hiányig, a klinikai és szövettani különbségekig, valamint a kapcsolódó kezelési taktikákig tanácsos. megkülönböztetni a következő fázisokat a PMF gyakorlati tevékenységekhez való fejlesztésében:

1) proliferatív (prefibrotikus, korai);

2) fibrotikus (fibrotikus-szklerotikus, előrehaladott);

3) átalakulás OL-vé (PMF blast fázis). A fő hematológiai megnyilvánulások közé tartozik pro-

életszakasz A PMF a leggyakoribb enyhe leukocitózis. Általában a vér leukociták száma 3x10 9 /l és 25x10 9 /l között van. Erythrocytosis sokféle manifesztációval, fokozatosan a kezelésre rezisztens vérszegénységig, enyhe splenomegalia és/vagy hepatomegalia, és gyakran thrombocytosis lehetséges, amely hasonlíthat az ET-re. A betegek 15%-ánál a disszeminált véralvadás (fokozott fibrin bomlástermékek) laboratóriumi jelei észlelhetők. Viszonylag ritkán, a proliferatív fázisban a myelophthisis jeleit észlelik a perifériás vérben (eritroid és mieloid prekurzorok - leukoeritroblaszt kép és könnycsepp alakú poikilocytosis). A neutrofilek alkalikus foszfatáz (AP) szintje jelentősen megemelkedett. A CM-re fokozott cellularitás, három növekedésű hiperplázia jellemző, a neutrofil granulopoiesistől markáns balra tolódással, és lehetséges a kezdeti retikulin myelofibrosis. PV-ben szenvedő PMF-ben szenvedő betegek pletorikus manifesztációinak differenciáldiagnózisában fontos a mieloid metaplázia okozta lép korai és jelentős megnagyobbodása PMF-ben, a megakaryopoiesis jellemzői PMF-ben, valamint a vashiány kimutatása PV-ben szenvedő betegek szövettani preparátumaiban. .

Fibrotikus fázis A PMF a betegség progresszióját jelenti a szignifikáns tünetek kialakulásával

mielofibrózis és mieloid metaplázia. Ebben a stádiumban lévő betegeknél a mielofibrózis miatt nem könnyű a BM leszívása ("száraz punkció" lehetséges), BM hypocellularitása, kifejezett megakariociták proliferációja és atipizmusa, valamint az osteosclerosis jeleinek fokozódása alakul ki. Előtérbe kerülnek a CM-hiány következtében fellépő tünetek (anémia, thrombocytopenia), valamint a myeloid metaplasia miatt kialakuló súlyos splenomegaliával kapcsolatos tünetek. A splenomegalia (a PMF-ben szenvedő betegek 97-100%-ában meghatározható) 10 évvel a kialakult klinikai és hematológiai kép előtt kimutatható, és egyes betegeknél a PMF-re való „hajlam” egyfajta markereként szolgálhat már gyermekkortól kezdve. kimutatható splenomegalia formája. A hepatomegalia szintén gyakori tünete a PMF-nek, és a betegek több mint felében fordul elő a diagnózis idején, azonban a splenectomiás betegeknél általában jelentős májnövekedés figyelhető meg. Hepatomegalia esetén a máj fokozott véráramlása és az intrahepatikus elzáródás miatt néha fennáll a portális hipertónia kialakulásának lehetősége, a Budd-Chiari-szindrómához hasonlóan trombózisos blokkig. Az anémiás szindróma gyakran a betegség késői szakaszában kerül előtérbe. Az egyenlőtlen értékű vérszegénység lehetséges patogenetikai mechanizmusai a következők: CM-hiány, hipervolémia, hipersplenizmus, eritrociták autoimmun hemolízise, ​​paroxizmális éjszakai hemoglobinuria szindróma következtében felgyorsult vörösvérsejt-hemolízis, ironoxidáció és enzimhiány, fokozott lipid-hiány folsav. A PMF lefolyása során vérszegénység, splenomegalia (spontán léprepedések figyelhetők meg), hemorrhagiás szindróma, progresszív belső szervek diszfunkció, visszatérő

fertőző szövődmények. Egyes betegeknél pulmonális hipertónia alakul ki, amely ezt követően szív-tüdőrendszeri rendellenességek következtében meghal.

A proliferatív és fibrotikus fázisok a PMF krónikus fázisai. A PMF, mint a vérrendszer betegségének kialakulását a leukocitózis fokozatos növekedése jellemzi, kezdetben eltérő számú leukocita mellett. A 10 év feletti betegek 5-20%-ánál PMF alakulhat ki másodlagos OL, kezelésnek ellenálló. Az AL kialakulása mind progresszív leukocytosis, mind leukopenia esetén megfigyelhető, azonban a legtöbb beteg nem éli meg a tipikus AL kialakulását.

DIAGNOSZTIKA

A PMF diagnosztizálásához szükséges a klinikai vérvizsgálat, a csontok röntgen- vagy MRI-vizsgálata (heterogén sűrűségnövekedés), a lép és a máj MRI-je (CT, ultrahang), a BM aspirációja és biopsziája, citogenetikai vizsgálat a BM és/vagy a perifériás vér (FISH a citogenetikai rendellenességek kimutatására), a perifériás vér leukociták (vagy BM) PCR a mutáció kimutatására JAK2V617F,(Kizárni is bcr/abl). Korábban a PMF diagnózisának klasszikus kritériumai a splenomegalia, a kollagén myelofibrosis és a perifériás vér leukoerythroblastos képe voltak. A WHO kritériumainak (2008) megfelelően a PMF modern diagnózisa klinikai, morfológiai, citogenetikai és molekuláris adatok értékelésén alapul (22.1. táblázat).

A myelofibrosis gradációja szerinti európai konszenzusos osztályozás (2005) alapján a myelofibrosis három fokozatát különböztetjük meg (22.2. táblázat).

Különbséget kell tenni a PV és az ET progressziójával összefüggő myelofibrosis között is (22.3. táblázat).

22.1. táblázat. Az elsődleges myelofibrosis diagnózisának kritériumai (Egészségügyi Világszervezet, 2008)

22.2. táblázat. Európai konszenzusos osztályozás a myelofibrosis gradációja szerint (Thiele J. et al., 2005)

22.3. táblázat. Kritériumok a poszt-policitémiás/thrombocytás myelofibrosis diagnosztizálásához (International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment kritériumok, 2008)

*≥2 feltétel szükséges.

A differenciáldiagnózis során ki kell zárni azokat a betegségeket, amelyek a myelofibrosis okai lehetnek. Egyes szerzők a súlyosság csökkenését észlelték klinikai tünetek PMF-ben szenvedő betegeknél 15 éven keresztül. Így az 1987 előtt diagnosztizált betegeknél nagyobb valószínűséggel fordultak elő alkotmányos tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás), gyakrabban fordult elő splenomegalia és hepatomegalia, valamint gyakoribb volt az osteosclerosis fázisa a diagnózis felállításakor, mint azoknál, akiknél a 90-es években diagnosztizálták. A prognosztikai tényezőkben és a túlélésben azonban nem találtunk szignifikáns különbséget ezen betegcsoportok között.

A PMF diagnosztizálásának egyik fő módszere továbbra is a trefin biopszia, amelyet a BM szövettani és/vagy hisztomorfometriai vizsgálata követ. A PMF kezdeti prefibrotikus fázisa és a CM kollagén fibrózisának kialakulásával előrehaladott fázisok közötti klinikai és szövettani különbségek kapcsán egy olyan kifejezést használnak, amely a PMF korai (proliferatív) szakaszának szövettani jellemzőit tükrözi - esszenciális megakariocita. granulocitás metaplázia. Esszenciális megakariocita-granulocita metapláziában zavart megakariocita és granulocita vonalak neoplasztikus proliferációja figyelhető meg. Myeloid metaplasia már ebben a fázisban előfordulhat. Szövettanilag a CM-et mind az esszenciális megakariocita-granulocita metapláziában, mind a klasszikus PMF-ben az atipikus, megnagyobbodott és éretlen megakariociták uralják felhőszerű éretlen diszpláziás magokkal, amelyek ET és PV esetén nem figyelhetők meg. A megakariopoiesis jellemzői a PMF proliferatív (prefibrotikus) fázisának jellegzetes diagnosztikai jelei lehetnek, megkülönböztetve a PMF-et és más cMPD-ket.

A myelofibrosis PMF-ben, mint minden cMPD-ben, egy általánosított folyamat, amely eltérő sebességgel, heterogén súlyossággal fejlődik a CM különböző területein - a csípőcsontban, a csigolyákban és a szegycsontban. A CM fibrózis kialakulása nagyrészt a nagy atipikus, esetleg hosszú életű és hiperploid megakariociták túlsúlyával függ össze, nem pedig a progenitor sejtek számának növekedésével. Ugyanakkor a lép PMF-hez kapcsolódó mieloid metapláziájában a lép mega-kariocitopoiesise szignifikáns eltéréseket mutat.

chia: csökkent méretű megakariociták, sejtmag-citoplazma arányuk zavart, a promegakarioblasztok gyakoriságának relatív növekedését határozzák meg; Általában az extramedulláris megakariocitopoiesist magasabb fokú éretlenség jellemzi, mint a csontvelői megakariocitopoiesist PMF-ben.

A myelofibrosis minden myeloproliferatív betegség kialakulását kíséri, és különböző súlyossági fokban nyilvánul meg. különféle betegségek, és a progressziójára vonatkozó adatok továbbra is nagyon heterogének. M. Adamkov et al. (1998) az impregnált retikulinrostok szövettani szemikvantitatív mérésén alapuló elsődleges diagnózisban a PMF-ben szenvedő betegek több mint 94,4%-ánál, a PV-ben szenvedők 27,3%-ánál, az ET-es betegek 21%-ánál, valamint szintén a CML-ben szenvedő betegek 48%-ában. Az ismételt biopsziák során a leggyakoribb a myelofibrosis progressziója PMF-ben.

A CM mielofibrózisa nemcsak PMF-ben fordulhat elő, hanem más cMPD-k - IP, ET - következményeként is. Ugyanakkor, mivel a BM-fibrózis a BM stromasejtek nem tumoros reakciója, más, CMPD-vel nem összefüggő betegségekben is kialakulhat. Másodlagos CM-fibrózis más onkohematológiai betegségekben is előfordul: CML, szőrös sejtes leukémia, ritkábban - AL-vel, akut myelofibrosis - a vérrendszer ritka rosszindulatú betegsége, rossz prognózissal; MDS-sel ("crossover szindróma"), rosszindulatú limfómákkal. BM-fibrózist is megfigyelnek olyan szolid tumorokban, amelyekben BM-metasztázisok (prosztata-, emlő- és tüdőrák) vannak. A CM fibrózis gyakran diffúz kötőszöveti betegségekben (SLE, szisztémás scleroderma) alakul ki - autoimmun CM fibrózisként, esetenként pedig két betegség - a súlyos CM fibrózis és az SLE - együttéléseként. Számos olyan esetet írtak le, amikor a BM-fibrózis zsigeri leishmaniasis, myeloid metaplasia tuberkulózisban és D-vitamin-hiány angolkórban társult.

PRIMER MYELOFIBROSISOS BETEGEK KOCKÁZATI RÉSZTEZÉSE

A betegség eltérő súlyossága és a rossz prognózistényezők eltérő kombinációja miatt

Számos prognosztikai rendszert fejlesztettek ki a túlélés és a kezelési lehetőségek értékelésére PMF-ben szenvedő betegeknél. B. Dupriez et al. (1996) szerint a kedvezőtlen prognosztikai tényezők a következők voltak: 60 év feletti életkor, hepatomegalia, fogyás, alacsony hemoglobinszint, alacsony vagy nagyon magas leukocitaszint, magas keringő blasztok, férfi nem és thrombocytopenia. S. Ozen et al. (1997) szerint a túlélést jelentősen lerövidítő fő mutató a vérszegénység (hematokrit kevesebb, mint 30%) és a thrombocytopenia (a vérlemezkeszám kevesebb, mint

A PMF betegek fő jelenlegi stádiumbesorolási rendszerei a diagnosztikában használható IPSS nemzetközi prognosztikai index, a betegség bármely pontján a túlélés értékelésére alkalmas dinamikus IPSS (DIPSS), életkorhoz igazított index aaDIPSS (age-adjusted DIPSS) fiatal betegek számára. Az IPSS-index a myelofibrosis kutatási és kezelési kritériumaival foglalkozó nemzetközi munkacsoport túlélési vizsgálatának eredményein alapul, amely 7-ből 1054 PMF-ben szenvedő beteg adatain alapul. nemzetközi központok, a következő öt rossz prognózist jelző tényező meglététől függően: 65 év feletti életkor (vagy hiánya - 65 év alatti betegeknél az aaDIPSS indexben), alkotmányos tünetek jelenléte, hemoglobinszint 100 g/l alatt, leukocitózis több mint 25x10 9 /l, keringő blasztok jelenléte ≥1% Ugyanakkor 525 betegnél

a megfigyelési adatok pontos mennyisége, amelyből a DIPSS és aaDIPSS skálát kifejlesztik. További három rossz prognózist mutató tényezőt - 100x10 9 /l-nél kisebb thrombocytopeniát -, vörösvértest-transzfúzió szükségességét és a kedvezőtlen kariotípus azonosítását figyelembe véve (+8, -7 / 7q-, i (17q), inv (3)) , -5 / 5q-, 12p - vagy átrendeződés 11q23) - egy 793 betegből álló csoportnál egy jobb

DIPSS mérleg - DIPSS Plus, lásd a táblázatot. 22.4). Kivéve

Ezenkívül a DIPSS Plus-ban egy új vizsgálat alapján (n=884) egy további nagyon magas kockázatú csoportot azonosítottak, amelyben olyan tényezőket azonosítottak, mint a monoszomális kariotípus, inv (3) / i (17q), keringő blastok> 9 %, a leukociták > 40x10 9/L szignifikánsan lerövidítették a túlélést a magas kockázatú csoporthoz képest: a medián túlélés 9, illetve 23 hónap volt (DIPSS Plus 2 skála). Egyéb kockázati tényezők ezekben a rendszerekben (pl. lép mérete, valamint különféle génmutációk, beleértve a JAK2, TET2, IDH) nem látható negatív befolyást túléléshez vagy akut leukémiává való átalakuláshoz.

KEZELÉS

A PMF jelenlegi kezelése még mindig kis mértékben javítja az általános túlélést, és nem gyógyító, bár a közelmúltban jelentek meg ígéretes betegségmódosító és vizsgálati gyógyszerek.

22.4. táblázat. Prognosztikai indexek primer myelofibrosisban szenvedő betegek számára

schee teljes remisszió. A történelem során a betegek ezen kategóriájának kezelése túlnyomórészt támogató volt. A hematopoietikus őssejt allotranszplantáció a PMF potenciálisan gyógyító terápiájává vált, de a transzplantációval összefüggő halálozás vagy súlyos szövődmények kockázata magas, függetlenül a kondicionáló kezelések intenzitásától. Jelenleg mind a hagyományos megközelítések (hemo-komponens terápia, androgének, glükokortikoidok, talidomid*, hidroxi-karbamid*, lépeltávolítás, sugárterápia), mind a mieloproliferatív módszerek (JAK2 kinázok gátlói, hiszton deacetiláz, PI3K/AKT/mTOR) kutatása. ) és fibrózis elleni szerek (frezolimumab*, simtuzumab♠), amelyek közül sok (pl. ruxolitinib) már jóváhagyott PMF-re. A jelentős eltérések miatt klinikai lefolyás A PMF a betegség fázisától, valamint az azonosított kockázati csoportoktól függően jelentős eltéréseket mutat a teljes túlélésben, ami a kezelés gyakran előforduló jelentős mellékhatásai miatt egyenlőtlen kezeléshez vezet. A DIPSS Plus rendszer (DIPSS Plus 2) szerinti kockázati rétegződési adatok alapján a PMF-ben szenvedő betegek kockázathoz igazított terápiáját javasolták.

A PMF-ben szenvedő betegek kezelési stratégiájának kiválasztására szolgáló algoritmus a DIPSS Plus 2 skála szerinti kockázati csoport alapján az ábrán látható. 22.1.

A Nemzetközi Munkacsoport – Mieloproliferatív Neoplazmák Kutatási és Kezelési Munkacsoportja és az Európai Leukémia Hálózat által 2013-ban javasolt felülvizsgált válaszkritériumok felhasználhatók a kezelési válasz értékelésére (lásd 22.5. táblázat).

Egy csoportnak alacsony kockázatú(0 pont) és néhány közepes 1 kockázatú beteg (1 pont) terápiás beavatkozás nélkül is megfigyelhető. Egyes betegeknél lépmegnagyobbodás, extramedulláris hematopoiesis, pulmonalis hipertónia (nem hepatosplenicus extramedulláris vérképzés megnyilvánulásaként), gyengeség, csontfájdalom, viszketés vagy trombózissal járó trombocitózis, valamint tüneti anaemia, súlyos leukocytosis jelei esetén. , vagy az alkotmányos tünetek [intenzív éjszakai izzadás, láz vagy fogyás (cachexia)], már a kezdést jelezhetik. hagyományos terápia, bár célszerűbb egy közepes 2-es kockázatú betegcsoport számára (DIPSS Plus - 2-3 pont), ill. nagy kockázat(4 vagy több DIPSS Plus pont).

Az egyik hagyományos módszerek a tüneti vérszegénység kezelése. A transzfúziótól független, 100 g/l alatti hemoglobinszintű betegek kis részében jelentős splenomegalia hiányában (tapintható lép kevesebb, mint 5 cm-rel a bal bordaív széle alatt) alacsony szérumszint mellett is alkalmazható az EPO. EPO (F. Cervantes és munkatársai 2004-es tanulmányában ez a szint kevesebb volt, mint 125 NE/L). Ha a splenomegalia a bordaív bal széle alatt több mint 5 cm-rel van, az EPO használata veszélyes a iatrogén növekedés lehetősége miatt.

splenomegalia és leukémiás átalakulás. Ennek oka lehet, hogy az EPO receptorhoz való kötődése általában a JAK2 kinázok aktiválódásához is vezet.

A vérszegénység hagyományosabb kezelése PMF-ben az androgének (pl. tesztoszteron-enantát* 400-600 mg IM hetente egyszer, fluoximesteron* 10 mg naponta 2-3 alkalommal szájon át, vagy danazol 600 mg/nap szájon át) és prednizolon. 0,5 mg/kg/nap). Az androgéneket általában alacsony retikulocitaszámú vérszegénység és a prednizolon terápia sikertelensége esetén alkalmazzák. A kromoszóma-rendellenességben szenvedő betegek kevésbé érzékenyek az androgénkezelésre. Prednizolon per os A hemolitikus anémia kezelésére is használják. Szintén hatásos vérszegénység esetén a talidomid* 50 mg/nap prednizolonnal vagy anélkül vagy lenalidomid (10 mg/nap) prednizolonnal vagy anélkül (10 mg/nap). A válaszadási arány minden említett módszernél 15-25%, a válaszadás időtartama 1-2 év. Megjegyzendő, hogy a lenalidomid del(5q) jelenlétében a leghatékonyabb: a terápia hátterében ezek a betegek teljes remissziót mutattak, így a betegeknél az 5q kimutatása alapul szolgálhat a gyógyszer differenciált korai felírásához. PMF tünetek jelenléte. A talidomid* egy másik modern származéka, a pomalidomid* szintén hatásos vérszegénységben, de főként a súlyos splenomegaliában szenvedő JAK2V617F-pozitív betegeknél. A fő mellékhatások: hepatotoxicitás és virilizáló hatás androgénekben, perifériás neuropátia talidomidban * és mieloszuppresszió (neutropenia és thrombocytopenia) lenalidomidban, trombózisra való hajlam (acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása javasolt). A talidomid* lena-lidomiddal együtt ellenjavallt fogamzóképes korú nőknél. Cukorbetegség és csontritkulás esetén kerülni kell a glükokortikoidokat, a prosztata-specifikus antigénszint emelkedésével vagy a kórelőzményben szereplő prosztatarák esetén az androgéneket vagy a danazolt kerülni kell. A vörösvérsejt-transzfúziót anémiás szindróma klinikai megnyilvánulásaiban szenvedő betegeknél javallják annak érdekében, hogy a hemoglobinszintet azon a szinten tartsák, amelynél a vérszegénységgel kapcsolatos tünetek eltűnnek. A ciklosporin A transzfúziófüggő vérszegénység kezelésére is használható PMF-ben szenvedő betegeknél.