B 2 rövid hatású antagonisták. Hosszú hatású béta2-agonisták a krónikus obstruktív patológia kezelésében. Az AD diagnosztikai kritériumai

Sajátosságok: Ezek a gyógyszerek jellemzően kimért dózisú aeroszolok formájában kerülnek forgalomba. Rövid hatású gyógyszerekre osztják őket, amelyeket általában roham során használnak, és hosszú hatású gyógyszerekre, amelyek megakadályozzák a hörgőgörcs kialakulását.

Leggyakoribb Mellékhatások: szívdobogás, fejfájás, szorongás, túl gyakori használat esetén - a hatékonyság csökkenése, az asztmás rohamok súlyosbodásáig.
Fő ellenjavallatok: egyéni intolerancia.

Fontos információk a beteg számára:

• A rövid hatású készítmények napi 4-nél többször nem ajánlottak. Ha a rohamok gyakrabban fordulnak elő, orvoshoz kell fordulnia a kezelési rend felülvizsgálatához.
• Annak érdekében, hogy a gyógyszer a kívánt hatást kifejtse, nagyon fontos betartani az inhalátor használatára vonatkozó szabályokat.

Ne feledje, hogy az öngyógyítás életveszélyes, minden gyógyszer használatával kapcsolatban forduljon orvoshoz.

Ezek a hörgőgörcsoldó hatású gyógyszerek első vonalbeli gyógyszerek az asztmás rohamok kezelésében.

Salbutamol(ventolin, salben, ventolin ködök és 0,1%-os salgim oldat porlasztó terápiához) szelektív béta-2 adrenoreceptor agonista.

A salbutamol hörgőtágító hatása 4-5 perc múlva jelentkezik. A gyógyszer hatása fokozatosan, 40-60 perccel növekszik a maximumra. A felezési idő 3-4 óra, a hatástartam 4-5 óra.

Alkalmazási mód: Porlasztóval 2,5 ml-es porlók, amelyek 2,5 mg szalbutamol-szulfátot tartalmaznak sóoldatban. Hígítatlan formában történő inhaláláshoz 1-2 ködöt (2,5-5,0 mg) írnak elő. Ha nincs javulás, 2,5 mg szalbutamolt ismételten inhalálnak 20 percenként egy órán keresztül. Ezenkívül a gyógyszert PDI (spacer), spacer vagy dishaler (100 mcg 1-2 lélegzetvételenkénti belégzésenként) vagy ciklohaler (200 mcg 1 belégzésenkénti) formájában alkalmazzák.

FENOTEROL(BerotekN) és a Berotek oldat porlasztóterápiához egy rövid hatású szelektív béta-2 agonista. A hörgőtágító hatás 3-4 perc alatt jelentkezik és 45 perc múlva éri el maximális hatását. A felezési idő 3-4 óra, a fenoterol hatásideje 5-6 óra.

Alkalmazási mód: Porlasztóval - 0,5-1,5 ml fenoterol oldatot sóoldatban 5-10 percig. Ha nincs javulás, ismételje meg a gyógyszer azonos adagjának belélegzését 20 percenként. Gyermekek 0,5-1,0 ml (10-20 csepp) 1 inhalációhoz. A BerotekN-t PAI formájában is használják (100 mcg 1-2 légzésre).

Mellékhatások. Béta-2-agonisták alkalmazásakor kézremegés, izgatottság, fejfájás, kompenzációs pulzusszám-emelkedés, szívritmuszavarok, artériás magas vérnyomás lehetséges. A szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegeknél, idősebb korcsoportokban és gyermekeknél nagyobb a mellékhatások előfordulása; a bronchospasmolytikum ismételt alkalmazása esetén a gyógyszer dózisától és beadási módjától függ.

Relatív ellenjavallatok inhalációs béta-2-agonisták alkalmazásához - thyrotoxicosis, szívhibák, tachyarrhythmia és súlyos tachycardia, akut koszorúér-patológia, dekompenzált diabetes mellitus, béta-agonistákkal szembeni túlérzékenység.

Antikolinerg szerek

Ipratropium-bromid(atrovent) - nagyon alacsony (kevesebb, mint 10%) biohasznosulású antikolinerg szer, ami a gyógyszer jó tolerálhatóságához vezet. Az ipratropium-bromidot a béta-2-agonisták hatástalansága esetén alkalmazzák, kiegészítő szerként hörgőtágító hatásuk fokozására, béta-2-agonisták egyéni intoleranciája esetén krónikus bronchitisben szenvedő betegeknél.

Alkalmazási mód: Belégzés - porlasztó segítségével - 1,0 - 2,0 ml (0,25 - 0,5 mg). Ha szükséges, ismételje meg 30-40 perc múlva PDI vagy spacer segítségével 40-80 mcg.

Kombinált gyógyszerek

BERODUAL - kombinált hörgőgörcsoldó gyógyszer, amely két hörgőtágítót, fenoterolt és ipratropium-bromidot tartalmaz. Egy adag berodual 0,05 mg fenoterolt és 0,02 mg ipratropium-bromidot tartalmaz.

Alkalmazási mód: A támadás leállítására szolgáló porlasztó segítségével 1-4 ml berodual sóoldatot inhalálunk 5-10 percig. Ha nem javul, 20 perc múlva ismételje meg az inhalálást. A gyógyszer adagját fiziológiás oldatban hígítjuk.PDI segítségével - 1-2 lélegzetvétel, szükség esetén 5 perc múlva - további 2 adag, az ezt követő inhalációt legkorábban 2 óra múlva kell elvégezni.

Szisztémás glükokortikoidok

az asztma súlyos és életveszélyes exacerbációja

asztmás roham enyhítése az asztma hormonfüggő formájában szenvedő betegeknél

a múltban az asztma súlyosbodásának enyhítésére szolgáló glükokortikoidok alkalmazásának szükségességére vonatkozó anamnesztikus jelek.

Mellékhatások: artériás magas vérnyomás, izgatottság, aritmia, fekélyes vérzés

Ellenjavallatok: Gyomor- és nyombélfekély, súlyos artériás magas vérnyomás, veseelégtelenség.

PREDNISZOLON a hidrokortizon dehidratált analógja, és a szintetikus glükokortikoszteroid hormonok közé tartozik. A felezési idő 2-4 óra, a hatástartam 18-36 óra. Felnőtteknek parenterálisan adják be legalább 60 mg-os dózisban, gyermekeknek - parenterálisan vagy orálisan 1-2 mg / kg.

METILPREDNISZOLON(solumedrol, metipred) A prednizolon nem halogénezett származéka, amely nagyobb gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik (5 mg prednizolon 4 mg metilprednizolonnak felel meg) és lényegesen kisebb mineralokortikoid aktivitással.

A gyógyszert a prednizolonhoz hasonlóan rövid felezési idő, a psziché és az étvágy gyengébb stimulálása jellemzi. A bronchiális asztma súlyosbodásának kezelésére a prednizolonhoz hasonlóan alkalmazzák, de kisebb dózisokban (metilprednizolon-prednizolon 4:5 arányban).

Az inhalációs glükokortikoidok (budezonid) hatásosak lehetnek. Inhalációs glükokortikoidokat célszerű porlasztón keresztül használni.

Inhalációs glükokortikoidok

Budezonid(pulmicort) - szuszpenzió porlasztóhoz műanyag tartályokban 0,25-0,5 mg (2 ml).

A budezonid májban történő biotranszformációja során alacsony glükokortikoszteroid aktivitású metabolitokat képez.

A Pulmicort szuszpenzió porlasztóhoz sóoldattal hígítható, valamint szalbutamol és ipratropium-bromid oldatokkal keverhető. Az adag felnőtteknek 0,5 mg (2 ml), gyermekeknek - 0,5 mg (1 ml) kétszer 30 percenként.

Metilxantinok

EUFILLIN a gyógyszer farmakodinamikáját meghatározó teofillin (80%) és oldhatóságát meghatározó etilén-diamin (20%) kombinációja. A teofillin hörgőtágító hatásának mechanizmusa jól ismert.

Sürgősségi ellátás esetén a gyógyszert intravénásan adják be, miközben a hatás azonnal megkezdődik és 6-7 óráig tart. A teofillint szűk terápiás szélesség jellemzi, azaz. Még a gyógyszer kismértékű túladagolása esetén is előfordulhatnak mellékhatások. Felezési ideje felnőtteknél 5-10 óra. A beadott gyógyszer körülbelül 90%-a a májban metabolizálódik, a metabolitok és változatlan formában (7-13%) a vizelettel ürülnek ki a vesén keresztül. Serdülőknél és dohányosoknál a teofillin metabolizmusa felgyorsul, ami szükségessé teheti a gyógyszer adagjának és az infúzió sebességének növelését. A májműködési zavarok, a pangásos szívelégtelenség és az öregség éppen ellenkezőleg, lelassítja a gyógyszer metabolizmusát, növeli a mellékhatások kockázatát, és szükségessé teszi a dózis csökkentését és az aminofillin intravénás infúziójának sebességének csökkentését.

A BA-ban való felhasználásra vonatkozó javallatok:

asztmás rohamok enyhítésére inhalációs szerek hiányában vagy kiegészítő terápiaként az asztma súlyos vagy életveszélyes exacerbációja esetén.

Mellékhatások:

a szív- és érrendszer részéről - vérnyomáscsökkenés, szívdobogásérzés, szívritmuszavarok, cardialgia

a gyomor-bél traktusból - hányinger, hányás, hasmenés;

a központi idegrendszer oldaláról - fejfájás, szédülés, remegés, görcsök.

Interakció (lásd 3. táblázat)

a gyógyszer nem kompatibilis a glükóz oldattal.

Adagolás gyermekeknek: 4,5-5 mg/ttkg intravénásan (20-30 perc alatt beadva) 10-15 ml sóoldatban.

A bronchiális asztma (BA) a légutak krónikus gyulladásos betegsége (AID), amelyben számos sejt és sejtelem játszik szerepet. A krónikus gyulladás a bronchiális hiperreaktivitás kialakulását okozza, ami a generalizált hörgőelzáródás ismétlődő epizódjához vezet, változó súlyosságú, spontán vagy kezelés hatására visszafordítható. A WHO szerint világszerte körülbelül 300 millió ember szenved AD-ben.

Az asztma terápiája a gyógyszerek inhalációs formáinak túlnyomó részét foglalja magában, amelyek a roham megállítására és a hosszú távú kontrollt szolgáló gyógyszerekre oszthatók. Az asztmás roham megállítására és a betegség lefolyására gyakorolt ​​​​szabályozó hatásra a β-adrenerg receptor agonisták különféle dózisformákban állnak rendelkezésre a gyógyszerpiacon.

A szervezetben végbemenő összes folyamat, a sejtszinttől kezdve, szigorúan össze van hangolva egymással időben, sebességben és az előfordulás helyében. Ezt az összhangot összetett szabályozási mechanizmusok jelenléte éri el, amely bizonyos anyagok egyes sejtek általi szekréciója és mások általi befogadása miatt valósul meg. Az ilyen anyagok túlnyomó többsége (neurotranszmitterek, hormonok, prosztaglandinok) anélkül hatnak a sejtre, hogy behatolnának, hanem speciális fehérje makromolekulákkal - a sejt külső felületébe (felszíni membrán) beépített receptorokkal - kölcsönhatásba lépnek.

sejt membrán a foszfolipidek bimolekuláris rétege, amely két adszorbeált fehérjeréteg közé záródik. A foszfolipid molekulák nem poláris hidrofób végei a membrán közepe felé, míg a poláris hidrofil végei a vizes fázistól elválasztó szélek felé irányulnak. A kétrétegű lipidmátrixban nagy fehérjemolekulák találhatók. Egyes fehérjék a membrán teljes vastagságán áthatolnak, míg mások csak az egyik rétegbe ágyazódnak be (neurotranszmitter receptorok, adenilát-cikláz). A membránnak van némi folyékonysága, a fehérjék és lipidmolekulák a síkja mentén mozoghatnak. A membrán folyékonyságát molekuláris összetétele és elektromos tulajdonságai határozzák meg: a koleszterintartalom növekedésével a folyékonyság csökken, és a foszfolipidmolekulák telítetlen vagy elágazó hidrofób farka tartalmának növekedésével nő.

A keringő katekolaminok hatását a kölcsönhatás végzi adrenoreceptorok (AR). Értelemszerűen B.N. Manukhin szerint az adrenoreceptorok egy sejt funkcionális képződményei, amelyek érzékelik a neurotranszmitter és az adrenerg rendszer hormonjának hatását, és az effektor sejt specifikus, mennyiségileg és minőségileg megfelelő reakciójává alakítják át. Az ilyen receptorok száma kicsi - egység / négyzet mikron a felület. Ez okozza a szabályozás másik jellemzőjét - a szabályozók tényleges száma elhanyagolható. A több száz millió különböző molekulát magában foglaló teljes sejt metabolizmusának és funkcionális aktivitásának megváltoztatásához látszólag elegendő 2-5 szabályozó molekula kötődése a sejtmembránhoz. A receptortól a sejtes reakcióig tartó teljes láncban a jel 10-100 milliószorosára erősödik.

Az adrenoreceptorokat eredetileg a stimulációra adott funkcionális válaszuk alapján jellemezték, amikor különböző farmakológiai ágensekkel gátolták őket. Ezt követően affinitási hasonlóságuk alapján minősítették őket, amikor jelölt ligandumokhoz kötődnek. az a-adrenerg receptorok a sejtmembránok felszínén lokalizált oligomer fehérjék; A β-adrenerg receptorokat proteolipidekként és nukleoproteinekként azonosították. 1948-ban R. Ahlquist megállapította, hogy az adrenoreceptorokat két típusra osztják - α és β. A. Lands 1967-ben megállapította, hogy a β-AR-nek vannak altípusai. A molekuláris biológiai módszerek alkalmazása megerősítette az adrenoreceptor altípusok heterogenitását, mint különböző gének termékeit. Ez lehetővé tette az adrenerg receptorok legalább kilenc altípusának további azonosítását: α 1A, α 1B, α 1C, α 2A, α 2B, α 2C, β 1, β 2, β 3 .

β-adrenerg receptorok proteolipidekként és nukleoproteinekként azonosított sejtek a sejt szarkolemmán helyezkednek el, ami könnyen hozzáférhetővé teszi a szimpatikus-mellékvese rendszer neurotranszmitterének és hormonjának. A β-adrenerg receptorok nem stabil képződmények, hanem egy dinamikus struktúra, amelynek tulajdonságai fiziológiás stressz, betegség és gyógyszerbevitel hatására változhatnak. Az α- és β-adrenerg receptorok átalakítására képes receptormodulátorok szerepét endorfinok, adenilnukleotidok, prosztaglandinok és egyéb endogén és exogén eredetű anyagok, köztük a kationok is betölthetik. A teljes receptorkomplexumot egyetlen rendszernek kell tekinteni, amely biztosítja a sejtek kölcsönhatását a környezettel, mivel szinte minden vizsgált receptorpopuláció funkcionálisan összekapcsolódik a másodlagos hírvivők rendszerén és a citoszkeletonon keresztül.

Hormonérzékeny adenilát-cikláz jelzőrendszer (ACS) kulcsszerepet játszik a sejt legfontosabb növekedési és anyagcsere-folyamatainak szabályozásában. Az ACS-komponensek fehérjék funkcionális konjugációjának molekuláris mechanizmusait a problémával foglalkozó nagyszámú munka ellenére nem vizsgálták kellőképpen; azonban már azonosították az egyedi determinánsokat, amelyek felelősek a hormonális jel átvitelének folyamatáért a receptortól a sejt effektor rendszerei felé. Ebből a szempontból az adrenoreaktív komplexumot a legteljesebben tanulmányozták. A modern nézetek szerint ez egy komplex rendszer, amely a plazmamembránban lokalizálódik, és legalább három molekuláris komponensből áll: receptorból, szabályozóból és katalitikusból. Ez utóbbi az adenilát-cikláz, egy enzim, amely katalizálja a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) szintézisét. A szabályozó komponens természeténél fogva egy fehérje, amely részt vesz a nem hormonális jellegű adenilát-cikláz ágensek - nukleotidok, anionok stb. - katalitikus funkciójára gyakorolt ​​​​szabályozó hatások végrehajtásában.

Ezzel együtt a guanil-nukleotidoknak tulajdonítják a receptor és a katalitikus komponensek hormon-indukált összekapcsolásának funkcióját. Bizonyíték van arra, hogy a membránlipidek is részt vesznek ebben a folyamatban. A konjugáció résztvevőinek heterogenitása jelzi annak összetettségét. Ezek és számos más tény alapozta meg azt a feltételezést, hogy a hormonérzékeny rendszerben létezik egy független (negyedik) komponens, amely konjugációs funkciót tölt be. Hormonális jel hiányában ezek a komponensek egymástól függetlenül léteznek, jelenlétében kölcsönhatásba lépnek, átmeneti, rövid életű komplexumot alkotva.

Az adenilát-cikláz aktiválása megköveteli az agonista kötődését a receptorhoz, majd a hormon-receptor-Ns-protein komplex kialakulását. Az aktiválás során ACS fehérjék mozognak a membránban, melynek hatékonysága a folyadékkristályos lipidek arányától függ. A sejtmembrán makrostruktúrájának változásai jelentősen megváltoztatják a hormonális anyagok hatásának hatékonyságát. A ciklikus nukleotidrendszer zavarai a sejtek idegi és humorális hatásokkal szembeni érzékenységének megváltozását idézik elő, ami viszont számos kóros folyamat lefolyását megalapozhatja vagy súlyosbíthatja.

A β-adrenerg receptorok heterotrimetrikus guanozin-trifoszfát (GTP) felhalmozódással komplexeket képeznek, amelyek α-, β- és γ-protein alegységekből állnak. Ennek a komplexnek a kialakulása megváltoztatja mind a receptor, mind a G-protein tulajdonságait. Ezt követően a Gs α -GTP alegység aktiválhatja az adenilát-ciklázt. Ezt a stimulációt a guanozin-trifoszfatáz, a GTP hidrolízise és a guanozin-difoszfát (GDP) képződésével hajtják végre. A Gs α -GDP a βγ alegységekhez kötődik, ami lehetővé teszi a komplex ismételt aktiválási ciklusát. Stressz és fizikai terhelés hatására jelentősen megnő a β-adrenerg receptorokat stimuláló katekolaminok termelése. Ez cAMP képződését okozza, amely aktiválja a foszforilázt, ami az intramuszkuláris glikogén lebomlását és glükóz képződését okozza, és részt vesz a kalciumionok aktiválásában. Ezenkívül a katekolaminok növelik a membrán permeabilitását a kalciumionok számára, és mobilizálják a Ca 2+-t az intracelluláris depóból.

A β-agonisták rövid története. A β-agonisták alkalmazásának története a folyamatosan növekvő β 2 -adrenerg szelektivitású és növekvő hatástartamú gyógyszerek következetes fejlesztése és klinikai gyakorlatba történő bevezetése.

A szimpatomimetikus adrenalint (epinefrint) először 1900-ban alkalmazták bronchiális asztmában szenvedő betegek kezelésére. A rövid hatásidő és a sok mellékhatás ösztönözte a vonzóbb gyógyszerek keresését.

1940-ben megjelent az izoproterenol. A májban olyan gyorsan elpusztult, mint az adrenalin (katecholometil-transzferáz részvételével), ezért rövid hatástartam jellemezte, és a keletkező metabolitok (metoxiprenalin) β-blokkoló hatással bírtak.

1970-ben a szalbutamol lett az első szelektív β2-agonista. Aztán jött a terbutalin és a fenoterol. Az új gyógyszerek megőrizték gyors reakciójukat (35 percen belül), és jelentősen megnőtt az időtartam (46 óra). Ez javította az asztmás tünetek napközbeni kontrollálhatóságát, de nem akadályozta meg az éjszakai rohamokat.

Az egyes β 2 -agonisták orális szedésének lehetősége (szalbutamol, terbutalin, formoterol, bambuterol) bizonyos mértékig megoldotta az éjszakai asztmás rohamok problémáját. A nagyobb dózisok (> 20-szoros) bevételének szükségessége azonban hozzájárult az α- és β 1 -adrenerg receptorok stimulálásával kapcsolatos nemkívánatos események kialakulásához. Ezenkívül ezeknek a gyógyszereknek a terápiás hatékonysága alacsonyabb.

A hosszú hatású inhalációs β 2 -agonisták szalmeterol és formoterol megjelenése jelentősen megváltoztatta az AD terápia lehetőségeit. Elsőként a szalmeterol jelent meg a piacon, amely 12 óráig tartott, de lassan kezdett. Hamarosan a formoterol is csatlakozott hozzá, a szalbutamolhoz hasonló hatásfejlődési sebességgel. Már az elhúzódó β 2 -agonisták alkalmazásának első éveiben megfigyelték, hogy hozzájárulnak az asztma exacerbációinak csökkenéséhez, a kórházi kezelések számának csökkenéséhez, valamint az inhalációs kortikoszteroidok iránti igény csökkenéséhez.

Az AD-gyógyszerek, köztük a β2-agonisták beadásának leghatékonyabb módja az inhaláció. Ennek az útnak a legfontosabb előnyei:

- a gyógyszerek célszervbe történő közvetlen eljuttatásának lehetősége;

— a nemkívánatos hatások minimalizálása.

A jelenleg ismert bejuttatási eszközök közül a leggyakrabban alkalmazott adagolású aeroszolos inhalátorok, ritkábban a mért dózisú inhalátorok és porlasztók. Az orális β 2 -agonistákat tabletták vagy szirupok formájában nagyon ritkán alkalmazzák, főként az asztma gyakori éjszakai tüneteinek kiegészítőjeként, vagy nagy dózisú inhalációs glükokortikoszteroidot (IGCS) kapó betegeknél, amikor nagy szükség van rövid hatású inhalációs β 2 -agonistákra. ) (> 1000 mcg beklometazon/nap) .

A hörgőkben nem beidegzett β 2 -adrenerg receptorok találhatók, melyek stimulálása a hörgőhierarchia minden szintjén hörgőtágulást okoz. A β 2 -receptorok széles körben jelen vannak a légutakban. Sűrűségük a hörgők átmérőjének csökkenésével nő, a BA-ban szenvedő betegeknél a légutak β 2 receptorainak sűrűsége nagyobb, mint az egészségeseknél. Ennek oka a cAMP szintjének emelkedése és az intracelluláris Ca 2+ -tartalom csökkenése a légúti simaizomzatban. Az AR-k transzmembrán receptorok, amelyek szerkezete több száz aminosavból álló polipeptidláncon alapul. A β 2 -AP hidrofób régiót képez a sejtmembránban, amely 7 transzmembrán doménből áll; Az N-terminális régió a sejten kívül, a C-terminális régió a citoplazmában található. A β 2 -agonistával való kölcsönhatásért felelős szerkezet a sejt külső felületén található. A sejten belül a β 2 -AP különféle típusú szabályozó G-fehérjékhez kapcsolódik. A G-fehérjék kölcsönhatásba lépnek az adenilát-ciklázzal, amely a cAMP szintéziséért felelős. Ez az anyag számos enzimet aktivál, amelyeket cAMP-függő protein kinázoknak neveznek, amelyek közül az egyik (a protein kináz A) gátolja a miozin könnyű láncainak foszforilációját, a foszfoinozitid hidrolízisét, aktiválja a kalcium újraeloszlását az intracelluláris térből az extracelluláris térbe. , valamint a nagy kalcium által aktivált káliumcsatornák megnyitása. Ezenkívül a β 2 -agonisták kötődhetnek a káliumcsatornákhoz, és közvetlenül a simaizomsejtek relaxációját idézhetik elő, függetlenül az intracelluláris cAMP-koncentráció növekedésétől.

Számos β 2 receptor található a hízósejtek, neutrofilek, eozinofilek és limfociták felszínén.

Légúti β 2 -agonisták hatásai. A β 2 -agonistákat funkcionális antagonistáknak tekintik, amelyek a hörgőszűkület fordított kifejlődését okozzák, függetlenül a bekövetkezett összehúzó hatástól. Ez a körülmény rendkívül fontosnak tűnik, mivel a gyulladás számos mediátora és a neurotranszmitterek hörgőszűkítő hatásúak.

A DP különböző részein lokalizált β-adrenerg receptorokra gyakorolt ​​hatás eredményeként a β 2 -agonisták további hatásai is feltárulnak, amelyek megmagyarázzák preventív alkalmazásuk lehetőségét.

A hámsejtek, mirigysejtek, vaszkuláris simaizomzat, makrofágok, eozinofilek, hízósejtek β 2 -adrenerg receptorainak stimulálása csökkenti a gyulladásos mediátorok és az endogén spasmogének felszabadulását, segít helyreállítani a mukociliáris clearance-t és a mikrovaszkuláris permeabilitást. A leukotriének, interleukinek és a tumor nekrózis faktor-alfa hízósejtek és eozinofilek általi szintézisének gátlása megakadályozza a hízósejtek és eozinofilek degranulációját, gátolja a hisztamin felszabadulását, a nyálkakiválasztást, javítja a mukociliáris clearance-t, elnyomja a köhögési reflexet és csökkenti a köhögési reflexet. az erek. A kolinerg rostok β 2 -adrenerg receptorainak stimulálása csökkenti a hyperparasympathicotonia okozta hörgőszűkületet.

Mikrokinetikus diffúziós elmélet G. Andersen. A hatás időtartamát és a hörgőtágító hatás kialakulásának idejét a β 2 -agonisták eltérő lipofilitása határozza meg. A formoterol a lipofilitás tekintetében közepes (420 ± 40 egység) a szalbutamol (11 ± 5 egység) és a szalmeterol (12 450 ± 200 egység) között. A szalmeterol behatol a membrán lipofil rétegébe, majd lassan a membránon keresztül a receptorhoz diffundál, ami annak elhúzódó aktiválódásához vezet (a hatás későbbi kezdetével). A szalbutamol az intersticiális tér vízi környezetébe kerülve gyorsan kölcsönhatásba lép a receptorral és aktiválja azt anélkül, hogy depót képezne. A formoterol depót képez a plazmamembránban, ahonnan az extracelluláris környezetbe diffundál, majd a β 2 -AP-hoz kötődik.

Versenytársak. A szelektív β 2 -agonisták két optikai izomer R és S 50:50 arányú racém keverékei. Megállapítást nyert, hogy az R-izomerek farmakológiai aktivitása 20-100-szor nagyobb, mint az S-izomereké. A szalbutamol R-izomerjéről kimutatták, hogy hörgőtágító tulajdonságokkal rendelkezik. Ugyanakkor az S-izomer ellentétes tulajdonságokkal rendelkezik: gyulladáscsökkentő hatása van, fokozza a hiperreaktivitást, fokozza a hörgőgörcsöt; ráadásul sokkal lassabban metabolizálódik. A közelmúltban egy új készítményt fejlesztettek ki porlasztókhoz, amelyek csak az R-izomert tartalmazzák, és a racém keverék 25%-ának megfelelő dózisban hatásosak.

Teljes és részleges agonisták β 2 -AP. A β-agonizmus teljességét az izoprenalinhoz viszonyítva határozzák meg, amely ugyanúgy képes aktiválni a receptort, mint a természetes katekolaminok. A szalmeterolt "pedunculated salbutamol"-nak nevezik: molekulája egy aktív részből (amely közvetlenül a receptorral lép kölcsönhatásba, és valójában salbutamol) és egy hosszú lipofil részből áll, amely a receptor inaktív részéhez kötődve hosszan tartó hatást biztosít. Ugyanakkor a részleges β 2 -agonisták 2-2,5-szeresére növelik a cAMP koncentrációját. A β 2 -AR szalmeterol általi aktiválásának „csuklós” mechanizmusa és annak szükségessége, hogy 30 lehetséges térbeli pozíciójából egyet elfoglaljanak, részleges agonizmust okoz. A formoterol a β 2 -AR teljes agonistája: alkalmazása után a cAMP intracelluláris koncentrációja 4-szeresére nő. Ez a körülmény klinikailag a legkifejezettebb azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak a szalmeterol-terápiára (EFORA, 2003).

A tolerancia fejlesztése. A β 2 -AR β 2 -agonistáival történő intenzív stimuláció a jelátvitel gátlásához (receptor deszenzitizáció), a receptor internációjához (a receptorok számának csökkenése a membrán felületén), majd az új receptorok szintézisének leállásához vezet. leszabályozás). A β 2 -AR deszenzitizálása a receptor citoplazmatikus régióinak cAMP-függő protein kinázok általi foszforilációján alapul. Megjegyzendő, hogy a DP simaizmainak β-receptorai meglehetősen jelentős tartalékkal rendelkeznek, ezért jobban ellenállnak a deszenzitizációnak, mint a nem légzési zónák receptorai. A β 2 -AR deszenzitizálása a válaszreakció 40%-os csökkenését okozza 2 hét formoterol után, és 54%-kal a szalmeterol hasonló alkalmazása után. Megállapítást nyert, hogy az egészséges egyénekben gyorsan kialakul a tolerancia a nagy dózisú szalbutamollal szemben, de a fenoterollal és a terbutalinnal szemben nem. Ugyanakkor a BA-ban szenvedő betegeknél a β 2 -agonisták hörgőtágító hatásával szembeni tolerancia ritkán, sokkal gyakrabban alakul ki hörgővédő hatásukkal szemben. H.J. van der Woude et al. (2001) azt találták, hogy a formoterol és a szalmeterol BA-ban szenvedő betegek rendszeres használatának hátterében a hörgőtágító hatásuk nem csökken, a formoterol hörgővédő hatása erősebb, a salbutamol hörgőtágító hatása viszont sokkal kevésbé kifejezett. A β 2 -AR helyreállítása deszenzitizáció során néhány órán belül, leszabályozás esetén néhány napon belül megtörténik. Az inhalációs kortikoszteroidok gyors (1 órán belül) helyreállást és nagy sűrűségű β 2 -AR-t biztosítanak a célsejtek membránjain, megakadályozva ezzel a downregulation jelenség kialakulását.

Farmakogenetika. A β 2 -agonistákra adott válasz egyéni variabilitását és a hörgőtágító hatásukkal szembeni tolerancia kialakulását sok kutató génpolimorfizmussal hozza összefüggésbe. A β 2 -adrenerg receptor gén 9 polimorfizmusváltozatát azonosították, amelyek közül 2 különösen gyakori. A gén extracelluláris N-fragmensében található aminosavak cseréjéhez kapcsolódnak: β 2 -adrenerg receptorok-16 az arginin (Arg-16) glicinnel (Gly-16) és β 2 -adrenerg receptorok helyettesítésével. 27 glutamin (Gln-27) glutaminsavval (Glu-27) való helyettesítésével. A Gly-16 variáns súlyos asztma kialakulásával jár, gyakori éjszakai rohamokkal és a salbutamol hatékonyságának csökkenésével. A második lehetőség a metakolin magas aktivitását határozza meg a hörgőszűkülethez képest. A β 2 -AP polimorfizmus (a treonin helyettesítése izoleucinnal a IV transzmembrán domén 164. pozíciójában) megváltoztatja a szalmeterol kötődését az exozithoz, így 50%-kal csökkenti a szalmeterol (de nem formoterol) hatástartamát.

Biztonság és lehetséges kockázatok. A szalmeterol és a formoterol csak inhalációs gyógyszerek formájában mutatják a hosszan ható β 2 -agonisták tulajdonságait, ami megmagyarázza a nemkívánatos hatások alacsony gyakoriságát (az abszorbeált frakció gyorsan inaktiválódik). A formoterol magasabb hörgőtágító aktivitása nem jár együtt a nemkívánatos hatások gyakoriságának növekedésével. A formoterol jellemzője a hörgőtágító hatás bizonyítottan dózisfüggő jellege: a dózisok növelésével további hörgőtágulás lép fel.

A β 2 -agonisták szelektivitása relatív és dózisfüggő. Az α- és β1-adrenerg receptorok enyhe aktivációja, amely a szokásos átlagos terápiás dózisoknál észrevehetetlen, klinikailag jelentőssé válik a gyógyszer dózisának vagy a napi adagolás gyakoriságának növelésével. Figyelembe kell venni a β 2 -agonisták dózisfüggő hatását az asztma exacerbációinak, különösen az életveszélyes állapotok kezelésénél, amikor a rövid ideig tartó ismételt inhaláció 5-10-szeresével meghaladja a megengedett napi adagot.

A β 2 -adrenerg receptorok különböző szövetekben és szervekben találhatók, különösen a bal kamrában, ahol az összes β-adrenerg receptor 14%-át teszik ki, valamint a jobb pitvarban (az összes β-adrenerg receptor 26%-a). Ezen receptorok stimulálása nemkívánatos események kialakulásához vezethet (>100 mcg szalbutamol):

- tachycardia;

- szívizom ischaemia;

- aritmia;

- a diasztolés vérnyomás csökkenése a vaszkuláris ∆-receptorok stimulálása során;

- hipokalémia, a QT-intervallum megnyúlása és végzetes aritmiák (nagy káliumcsatornák aktiválásával);

- hipoxémia és a légzési elégtelenség súlyosbodása a tüdőrendszer ereinek tágulása következtében a hiperinflációs zónában krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél;

- vázizom tremor (a vázizom β-receptorainak stimulálásával).

Nagy dózisok szisztémás adagolásával a szabad zsírsavak, az inzulin, a glükóz, a piruvát és a laktát szintje emelkedhet. Ezért a cukorbetegeknél további glikémiás kontroll javasolt. A nemkívánatos szívhatások különösen hangsúlyosak súlyos hipoxia esetén a BA exacerbációja során: a vénás visszaáramlás fokozódása (különösen az orthopnea helyzetben) Bezold-Jarisch szindróma kialakulását okozhatja, és ezt követően szívleállás következik be.

A β 2 -agonisták gyulladáscsökkentő hatása, amely hozzájárul az akut hörgőgyulladás módosulásához, a gyulladásos mediátorok hízósejtekből történő felszabadulásának gátlásának és a kapilláris permeabilitás csökkenésének tekinthető. Ugyanakkor a rendszeresen β 2 -agonistát szedő BA betegek hörgőnyálkahártyájának biopsziája azt mutatta, hogy a gyulladásos sejtek, köztük az aktivált sejtek (makrofágok, eozinofilek, limfociták) száma nem csökken. A β 2 -agonisták rendszeres használata elfedheti a BA exacerbációk kialakulását, beleértve a halálos kimenetelűeket is.

Első ízben az 1960-as években merültek fel komoly kétségek az inhalált β-agonisták biztonságosságával kapcsolatban, amikor számos országban (Anglia, Ausztrália, Új-Zéland) „halálos járvány” tört ki az asztmás betegek körében. 5-34 éves korban az 1961-1967 közötti időszakra. 3500 ember halt meg (2/1 000 000). Aztán publikációk kezdtek megjelenni a sajtóban arról, hogyan találtak holtan asztmás betegeket üres (vagy majdnem üres) aeroszolos inhalátorral a kezükben. Feltételezték, hogy a mortalitás összefügg a fatális aritmiák kialakulásával és a β-receptorok izoproterenol metabolitok általi blokkolásával, bár ok-okozati összefüggést a β-agonisták alkalmazása és a megnövekedett mortalitás között nem állapítottak meg.

Összefüggést találtak a fenoterol bevitele és az asztmás halálozási arány növekedése között Új-Zélandon az 1980-as években. Egy Kanadában végzett epidemiológiai vizsgálat eredményeként (W.O. Spitzer et al., 1992) kimutatták, hogy a halálozások gyakoriságának növekedése összefügg a nagy dózisú inhalációs β 2 -agonistákkal végzett kezeléssel. Ugyanakkor a kontrollálatlan és súlyos asztmában szenvedő betegek kevésbé ragaszkodnak a gyulladáscsökkentő gyógyszerek - inhalációs kortikoszteroidok - szedéséhez. Az a tévhit, hogy a szalmeterol segíthet az akut asztmás rohamok enyhítésében, legalább 20 asztmás halálesethez vezetett az Egyesült Államokban a gyógyszer gyógyszerpiaci bevezetése óta eltelt első 8 hónapban. A SMART vizsgálat eredményei alapján úgy döntöttek, hogy a hosszú hatású β 2 -agonistákat (LABA) csak ICS-sel kombinálva alkalmazzák. Ebben az esetben a LABA hozzáadása egyenértékű az ICS dózisának megduplázásával.

Az inhalációs rövid hatású β 2 -agonisták (SABA) adagolási rendje. Ezek a választott gyógyszerek az asztma szituációs tüneti szabályozására, valamint az edzés által kiváltott asztma (AFA) tüneteinek kialakulásának megelőzésére. Rendszeres használatuk a betegség lefolyása feletti megfelelő kontroll elvesztéséhez vezethet. ÚR. Sears et al. (1990) a fenoterolt rendszeresen (naponta 4 alkalommal) alkalmazó asztmás betegek csoportjában, az asztmás tünetek gyengén kontrollált, gyakoribb és súlyosabb exacerbációkat találtak. Azoknál a betegeknél, akik igény szerint alkalmaztak fenoterolt, javult a légzésfunkció, a reggeli csúcskilégzési áramlás, és csökkent a metakolinnal végzett bronchoprovokációs tesztre adott válasz. Bizonyíték van arra, hogy a szalbutamol rendszeres alkalmazása az AFU-epizódok gyakoriságának növekedésével és a gyulladás súlyosságának fokozódásával jár együtt a DP-ben.

Rövid hatású β-agonistákat csak igény szerint szabad alkalmazni. A magas (több mint 1,4 aeroszolos doboz havonta) dózisban részesülő betegeknek hatékony gyulladáscsökkentő terápiára van szükségük. A β-agonisták hörgővédő hatása napi 3-4 inhalációra korlátozódik. Az orális β-agonisták javítják a teljesítményt az izomtömeg, a fehérje és lipid anabolizmus és a pszichostimuláció növelésével. Így az 1984-es olimpián a SABA-t rendszeresen használó 67 AFU-sportoló közül 41 különböző felekezetű érmet kapott.

Hosszan tartó inhalációs β 2 -agonisták adagolási rendje. A szalmeterol és a formoterol közötti különbség az, hogy az utóbbi alkalmazása után a hörgőtágulás gyorsan bekövetkezik, a mellékhatások lényegesen kisebbek, mint a szalbutamol alkalmazásakor. Ezek a gyógyszerek monoterápiaként írhatók fel enyhe asztmában szenvedő betegeknél és hörgőprotektorként AFU-ban. A formoterol hetente többszöri alkalmazása esetén ICS-t kell hozzáadni a kezeléshez.

A mai napig nem készültek a jó klinikai gyakorlat (GCP) elveivel összhangban lévő tanulmányok, amelyekben a LABA monoterápia betegségmódosító hatása igazolható lenne.

Az eddig elvégzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a hosszan tartó inhalációs β 2 -agonisták korábbi kinevezése lehetséges. A formoterol hozzáadása 400-800 mcg/nap ICS-hez (a budezonidhoz) teljesebb és megfelelőbb kontrollt biztosít az ICS dózisának emeléséhez képest.

Bibliográfia

1. Lefkowitz R.J., Caron M.G. Adrenerg receptorok: modellek a guanin nukleotid szabályozó fehérjékhez kapcsolt receptorok tanulmányozásához // J. Biol. Chem.-1988. - No. 263. - R. 4993-4996.

2. Dhalla N.S., Ziegelhoffer A., ​​Hazzow J.A. A membránrendszerek szabályozó szerepe a szívműködésben // Kanada. J Physiol. Pharmacol. - 1977. - 55. sz. - R. 1211-1234.

3. Glitsch H.G. Az elektrogén nátriumpumpa aktiválása tengerimalac fülcsövében belső nátriumionok hatására // J. Physiol. (London.). - 1972. - 220. sz. - R. 565-582.

4. McDonald T.F., McLeod D.P. A nyugalmi potenciál fenntartása anoxikus tengerimalac kamrai izomzatban: elektrogén nátriumpumpa // Tudomány. - 1971. - 172. sz. - R. 570-572.

5. Noma A., Irisawa H. Elektrogén nátriumpumpa nyúl sinoatriális csomópontjában // Pflugers. Boltív. - 1974. - 351. sz. - R. 177-182.

6. Vassale M. Az automatizmus elektrogén elnyomása juh- és kutya Purkinje-szálakban // Circulat. Res. - 1970. - 27. sz. - R. 361-377.

7. Manukhin B.N. Az adrenoreceptorok élettana. - Moszkva: Nauka, 1968. - 236 p.

8. Ahlquist R.P. Az adrenerg receptorok vizsgálata // Am. J Physiol. - 1948. - 153. sz. - R. 586-600.

9. Podymov V.K., Gladkikh S.P., Piruzyan L.A. A kelátfarmakológia ligandpatológiájának molekuláris mechanizmusai // Khim.-farmats. magazin - 1982. - 1. sz. - S. 9-14.

10. Lands A.M., Lunduena F.P., Buzzo H.J. Az izoproterenolra reagáló receptorok differenciálása // Life Sci. - 1967. - 6. sz. - R. 2241-2249.

11. Pertseva M.N. A hormonreceptor-adenilát-cikláz membránkomplexe és funkcionális kialakulása az ontogenezisben // A modern biológia fejlődése. - 1982. - 3. sz. - S. 382-396.

12. Helmreich E.L.M., Bakardjieva A. Hormonálisan stimulált adenilát-cikláz: membrános többkomponensű rendszer // Biosystems. - 1980. - 3-4. - R. 295-304.

13. Rodbell M. A hormonreceptorok és a GTP-szabályozó fehérjék szerepe a membrántranszdukcióban // Természet. - 1980. - 5751. sz. - P. 17-22.

14. Shpakov A.O. GTP-kötő fehérjék és effektorok molekuláinak szerkezeti elemei, konjugációt közvetítve közöttük // Ukr. biochem. magazin - 1997. - 1. sz. - S. 3-20.

15. Shpakov A.O., Pertseva M.N. A G-fehérjék β- és γ-alegységeinek szerkezeti és funkcionális jellemzői, valamint a jelátviteli rendszerek más komponenseivel való konjugációjuk molekuláris mechanizmusai, Zh. evolúciós biochem. fiziol. - 1997. - 6. sz. - S. 669-688.

16. Pertseva M.N., Kuznetzova L.A., Mazina T.I., Plesneva S.A. A guanil-nukleotidok szerepéről az embrionális vázizom adenilát-ciklázrendszerében // Biochem. Belső. - 1983. - 6. sz. - P. 789-797.

17. Drummond G. J., Nambi P. A vázizomzat adenilát-cikláz proteolízise. A fluorid- és guanilnukleotid-érzékenység megsemmisítése és rekonstrukciója // Biochim. et Biophys. acta. - 1980. - 2. sz. - P. 393-401.

18. Kazarov A.R., Rosenkrants A.A., Sobolev A.S. A β-adrenerg agonista izoproterenol jellemző aktivitásának függősége a sejtplazmamembrán perkolációs tulajdonságaitól. - 1988. - 9. sz. - S. 319-321.

19. Packer M. Neurohormonális interakciók és adaptációk pangásos szívelégtelenségben // Circulation. - 1988. - 1. évf. 77. - P. 721-730.

20. Rubenstein R.C., Wong S.K., Ross E.M. A β-adrenerg receptor hidrofób triptikus magja megtartja a Gs szabályozó szerepét az agonistákra és tiolokra válaszul // J. Biol. Chem. - 1987. - 262. sz. - R. 16655-16662.

21. Kositsky G.I. A szív, szisztémás és koszorúér-keringés működésének szabályozása // Preventív kardiológia: útmutató. - Moszkva: Orvostudomány, 1987. - S. 91-122.

22. Lawrence D.R., Benitt P.N. Klinikai farmakológia. 2 kötetben - Moszkva: Orvostudomány, 1984.

23. Mutasson M. B2-agonistákat, a farmakológiai tulajdonságoktól a mindennapi klinikai gyakorlatig. Nemzetközi műhelyjelentés (2000. február 28-29-én Londonban, az Egyesült Királyságban tartott workshop heid alapján).

24 Barnes P.J. b-Agonists, Anticholinergics, and Other Nonsteroid Drugs // R. Albert, S. Spiro, J. Jett., eds. Átfogó légúti gyógyászat. - Egyesült Királyság: Harcourt Publishers Limited, 2001. h.34.13410.

25. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Szakértői panel 2. jelentés: Irányelvek az asztma diagnosztizálásához és kezeléséhez. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute; 1997. április. NIH kiadvány 974051.

26. A felnőttek asztmájáról szóló irányelvek frissítése (szerkesztőség) // BMJ. - 2001. - 323. - 1380-1381.

27. Jonson M. b2-adrenoceptor agonisták: optimális farmakológiai profil // A b2 agonisták szerepe az asztma kezelésében. - Oxford: The Medicine Group, 1993. - 68. o.

28. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Ca2+ dependent K+ channel activity in tracheal myocytes by phosphorylation // Nature. - 1989. - 341. - 152-154.

29 Anderson G.P. Hosszú hatású inhalációs béta-adrenoceptor agonisták: a formoterol és a szalmeterol összehasonlító farmakológiája // Agents Actions (Suppl). - 1993. - 43. - 253-269.

30. Stiles G.L., Taylor S., Lefkowitz RJ. Humán szív béta-adrenerg receptorai: az altípus heterogenitása, amelyet közvetlen radioligandumkötés határoz meg // Life Sci. - 1983. - 33. - 467-473.

31. Prior J.G., Cochrane G.M., Raper S.M., Ali C., Volans G.N. Önmérgezés orális szalbutamollal // BMG. - 1981. - 282. - 19-32.

32. Handley D. A béta-agonisták (S)izomereinek asztmaszerű farmakológiája és toxikológiája // J. Allergy. Clin. Immunol. - 1999. - 104. - S69-S76.

33. Tsoi A.N., Arkhipov V.V. A β-agonisták klinikai farmakológiájának kérdései // Rus. édesem. magazin - 2001. - T. 9, 21. szám (140) . - S. 930-933.

34. Brambilla C., Le Gros V., Bourdeix I. et.al. A Formoterol 12 egyadagos szárazpor-inhalátoron keresztül adagolva szalmeterollal vagy igény szerint szalbutamollal szuboptimálisan kontrollált asztmában szenvedő felnőttek számára egy multicentrikus, randomizált, nyílt, párhuzamos csoportos vizsgálat // Clin. Ott. - 2003. - V. 25. - P. 2022-2036.

35. Jonson M., Coleman R. Hatásmechanizmusok b2 adrenoceptor agonisták / W. Bisse, S. Holgate, szerk. / Asthma and Rhinitis. - Blackwell Science, 1995. - P. 1278-1308.

36. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. A salbutamol csökkent hörgőtágító hatása a metakolin által kiváltott mérsékelt vagy súlyos hörgőszűkület enyhítésében hosszú hatású b2agonistákkal végzett nagy dózisú kezelés során // Thorax. - 2001. - 56. - 529-535.

37. Van Shayck C.P., BijlHoffland I.D., Closterman S.G.M. et. al. Potenciális maszkoló hatás a dyspnoe észlelésében rövid és hosszú hatású b2-agonisták által asztmában // ERJ. - 2002. - 19. - 240-245.

38. Taylor D.R., Sears M.R., Cocroft D.W. A béta-agonisták használatáról szóló vita // Med. Clin. North Am. - 1996. - 80. - 719-748.

39 Spitzer W.O., Suissa S., Ernst P. et al. A bétaagonuszok használata és az asztma okozta halálozás és halálközeli kockázat // N. Engl. J. Med. - 1992. - 326. - 501-506.

40. Greening A.P., Ind P.W., Northfield M., Shaw G. Hozzáadott szalmeterol a nagyobb dózisú kortikoszteroiddal szemben olyan asztmás betegeknél, akiknél a tünetek a már meglévő inhalációs kortikoszteroidon jelentkeztek. Allen & Hanburys Limited UK Study Group // Lancet. - 1994. - 334. - 219-224.

Az elmúlt 10 évben a hosszú hatású β 2 -agonisták vezető helyet foglaltak el a bronchiális asztma és a krónikus obstruktív tüdőbetegség kezelésének nemzetközi szabványaiban. Ha a Bronchialis Asthma Globális Stratégiájának első változatában ezek a gyógyszerek a második vonalbeli gyógyszerek szerepét kapták, akkor a GINA 2002 új verziójában a hosszan ható β 2 -agonisták a napi adag növelésének alternatívájaként szerepelnek. inhalációs glükokortikoszteroidok, ha a beteg nem reagál megfelelően a gyulladáscsökkentő terápiára, és nem képes a bronchiális asztma kontrollálására. Ebben az esetben a hosszú hatású β 2 -agonisták kinevezésének mindig meg kell előznie az inhalációs glükokortikoszteroidok napi adagjának következő emelését. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a hosszú hatású β 2 -agonisták bevonása az inhalációs glükokortikoszteroidokkal végzett kezelési rendbe a nem kontrollált bronchiális asztmában hatékonyabb, mint az inhalációs glükokortikoszteroidok napi adagjának 2-szeres vagy nagyobb növelése. Úgy tűnik azonban, hogy a hosszan tartó β 2 -agonistákkal végzett hosszú távú terápia bronchiális asztmában nem befolyásolja a tartós gyulladást, ezért alkalmazásukat mindig az inhalációs glükokortikoszteroidok kijelölésével kell kombinálni.

A hosszú hatású inhalációs β 2 -agonisták közé tartozik a szalmeterol és a formoterol (több mint 12 óra). A legtöbb inhalált rövid hatású β 2 -agonista hatása 4-6 óráig tart.A szalmeterol a formoterolhoz hasonlóan ellazítja a hörgők simaizmait, fokozza a mucocyl-par clearance-ét, csökkenti az erek permeabilitását és befolyásolhatja a mediátorok felszabadulását a hízósejtekből és a bazofilekből . A biopsziás minták vizsgálata azt mutatja, hogy a hosszú hatású inhalált β 2 -agonisták kezelése során a bronchiális asztmában szenvedő betegek légúti krónikus gyulladásának jelei nem fokozódnak, sőt, még enyhe gyulladáscsökkentő hatás is megfigyelhető hosszan tartó terápia mellett. ezeknek a gyógyszereknek a használata. Ezenkívül a szalmeterol hosszú távú (több mint 12 órás) védelmet nyújt a hörgőszűkülethez vezető tényezők ellen. A formoterol teljes β 2 receptor agonista, míg a szalmeterol részleges agonista, de ezeknek a különbségeknek a klinikai jelentősége nem tisztázott. A formoterol gyorsabban kezdődik, mint a szalmeterol, így alkalmasabb mind a tünetek enyhítésére, mind a megelőzésre, bár mentőszerként való hatékonysága és biztonságossága további vizsgálatokat igényel.

A szalmeterol (különösen a szalmeter, Dr. Reddy's Laboratories) a β 2 receptorokra nagyobb specificitást mutat, mint más szimpatomimetikumok. A gyógyszer hörgőtágító hatása 10-20 perccel az inhaláció után jelentkezik. 1) 180 percen belül fokozódik, és klinikailag jelentős hörgőtágító hatás 12 órán át fennáll.A szalmeterol lipofilitása 10 000-szer nagyobb, mint a szalbutamolé, ami hozzájárul a hatóanyag gyors bejutásához a sejtmembránokba A szalmeterol stabilizáló hatással van a hízósejtekre, gátolja azok hisztamin felszabadulását, csökkenti a tüdőkapillárisok permeabilitása nagyobb mértékben, mint az inhalált glükokortikoszteroidok, csökkenti a T-limfociták citokintermelését, gátolja a TNF-α IgE-függő szintézisét, valamint a leukotrién C 4 és prosztaglandin D felszabadulását.

A legtöbb bronchiális asztmában szenvedő betegnél lehetséges a tünetek ellenőrzése, ha a gyógyszert napi kétszer 50 mcg-os adagban írják fel. Egy nagy, randomizált vizsgálat kimutatta, hogy a szalmeterol 12 hetes bevitele a kilégzési csúcs áramlási sebesség (PEF) reggelenkénti 7,1%-os növekedésével járt az alapvonalhoz képest (p< 0,001). При этом число дней без симптомов возросло с 35 до 67%. На 20% увеличилось количество ночей без приступов удушья, использование сальбутамола сократилось более чем в 3 раза. Применение сальметерола 2 раза в сутки более эффективно, чем 4-кратное ежедневное использование симпатомиметиков короткого действия, особенно при бронхиальной астме физического усилия.

Krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél a szalmeterolt általában napi kétszer 50 mikrogramm adagban írják fel. Három nagy, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat eredményei a betegség tüneteinek súlyosságának jelentős csökkenését és a FEV 1 javulását mutatták ki. A vizsgálat során a gyógyszerrel szembeni tolerancia jelei nem mutatkoztak, az exacerbációk gyakorisága nem tért el a placebo csoportban tapasztaltaktól. Mindazonáltal az életminőség jelentős javulása a szalmeterol szedése alatt indokolttá teszi a krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegek kezelési rendjébe való felvételét.

A szalmeterol a viszonylag lassan kifejlődő hatása miatt a bronchiális asztma akut tüneteinek enyhítésére nem javasolt, ebben az esetben a rövid hatású inhalációs hörgőtágítókat részesítjük előnyben. A szalmeterol napi kétszeri (reggel és este) felírásakor az orvosnak a szalmeterol folyamatos bevitelével párhuzamosan az akutan kialakuló tünetek kezelésére rövid hatású β 2 -agonista inhalátort is kell biztosítania.

A hörgőtágító szerek, különösen a rövid hatású β 2 -agonisták inhalációs formáinak növekvő gyakorisága csökkenti a bronchiális asztma gyógyíthatóságát. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy orvosi segítséget kell kérni az előírt rövid hatású hörgőtágítók hatékonyságának csökkenése vagy a gyógyszer szedésének gyakoriságának növelése esetén. Ebben a helyzetben vizsgálatra van szükség, amely után javaslatokat tesznek a gyulladáscsökkentő terápia fokozására (például nagyobb dózisú kortikoszteroidok inhaláció formájában vagy orálisan). A szalmeterol napi adagjának emelése ebben az esetben nem indokolt.

A Salmeterolt nem szabad naponta kétszer (reggel és este) többször bevenni az ajánlott adagban (két inhaláció). Nagy adag szalmeterol inhaláció vagy orális (az ajánlott adag 12-20-szorosa) bevétele a QT-intervallum klinikailag jelentős megnyúlásához vezet, ami a kamrai aritmiák kialakulásának kezdetét jelenti. Az ajánlott adagokban a szalmeterolnak nincs hatása a szív- és érrendszerre. Ritka esetekben a szalmeterol bevétele után az összes szimpatomimetikus gyógyszer okozta szív- és érrendszeri és központi idegrendszeri funkciók megsértése (emelkedett vérnyomás, tachycardia, izgatottság, EKG-változások) figyelhető meg. Az ilyen hatások nem gyakoriak, és ha előfordulnak, a gyógyszert abba kell hagyni. A szalmeterolt azonban, mint minden szimpatomimetikumot, óvatosan írják fel szív- és érrendszeri betegségekben, különösen koszorúér-elégtelenségben, szívritmuszavarban, magas vérnyomásban szenvedő betegeknek; görcsös szindrómában, tirotoxikózisban szenvedők, szimpatomimetikus gyógyszerekre adott nem megfelelő válasz.

A szalmeterol nem helyettesítheti az inhalációs vagy orális kortikoszteroidokat vagy nátrium-kromoglikátot, és a beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ne hagyja abba ezeknek a gyógyszereknek a szedését, még akkor sem, ha a szalmeterol nagyobb enyhülést jelent.

A szalmeterol belélegzését akut túlérzékenység bonyolíthatja paradox hörgőgörcs, angioödéma, csalánkiütés, kiütés, hipotenzió, kollaptoid reakció és gégegörcs, irritáció vagy gégeödéma tünetei formájában, ami stridorhoz és asphyxiához vezet. Tekintettel arra, hogy a hörgőgörcs életveszélyes állapot, a beteget figyelmeztetni kell a gyógyszer esetleges leállítására és alternatív kezelés kijelölésére.

A hosszú hatású β 2 -agonisták nagy hatékonyságát az elvégzett multicentrikus vizsgálatok bizonyítják. Ezeknek a gyógyszereknek a megjelenése jelentősen megváltoztatta a broncho-obstruktív betegségek kezelésének megközelítését. A salmeter felvétele a gyógyszerexpozíciós rendszerbe jelentősen javítja a krónikus broncho-obstruktív patológia hosszú távú alapterápiájának eredményeit, különösen azért, mert a gyógyszer nemcsak a hatékonyság és a biztonság, hanem a költségek szempontjából is előnyökkel jár.

(Lapteva I.M. A Fehérorosz Köztársaság Egészségügyi Minisztériumának Pulmonológiai és Ftiziológiai Kutatóintézete. Megjelent: "Medical Panorama" 10. szám, 2004. november)