Молекулярен портрет на тумора. Материали и методи. Диференциран рак на щитовидната жлеза

„Рядко можем да се откажем от любимия си
клинична хипотеза и да продължи да лекува пациентите по такъв начин, че
как са били третирани в продължение на много десетилетия ...
Междувременно е време да променим съществуващите парадигми.“

Ричард Шилски, президент на ASCO

„За най-тежките заболявания, най-много силни лекарства, точно приложен ... "
Хипократ

Прогнозата за лечение на рак зависи от клиничен стадийзаболяване (TNM), туморна биология и лечение. Съвременни постижения клинична онкологиябезспорен. И все пак, въпреки очевидния напредък в създаването на нови противоракови лекарства, всеки ден хиляди пациенти с рак приемат лекарства, които не им помагат. За някои пациенти емпиричното лечение ще бъде полезно и безопасно. Въпреки това, за много други пациенти терапията може да бъде безполезна и токсична.

До края на 90-те години. ХХ чл. цитотоксичната химиотерапия е достигнала своя предел. Развитието на молекулярната биология и фокусът върху персонализираната медицина доведоха до фундаментално нов подход за лечение на пациенти с използване на молекулярно таргетни лекарства от ново поколение. Блокада на разпространението ракова клеткасе постига чрез селективно инхибиране на основните му сигнални пътища - лиганди, мембранни рецептори, вътреклетъчни протеини.
Въпреки очевидните успехи на новия подход обаче, в края на първото десетилетие от постгеномната ера имаше спешна нужда от преразглеждане на тази нова терапевтична парадигма, която се дължеше на голямо количествоклинични неуспехи, дължащи се на развитие на придобита туморна резистентност.

Цели на таргетната терапия и механизми на резистентност
Най-цялостният възглед за развитието и еволюцията на рака е представен в две статии в учебника от D. Hanaan и R. Weinberg (Cell, 2000, 2011). Въз основа на характеристиките, целите на терапията не трябва да бъдат само ракови клетки с техния нестабилен геном, специален типметаболизъм, активна неоангиогенеза и придобита способност за избягване на сигнали за растеж, циркулация в кръвообращението и метастазиране. Целите на терапията трябва също да бъдат туморната микросреда, раковите стволови клетки и всички компоненти на метастатичната каскада.
Очевидно е просто невъзможно да се приложи такава програма в рамките на протокол за лечение на конкретен пациент, дори когато се използва комбинация от няколко таргетни лекарства. Едно единствено лекарство, дори с уникален молекулярен механизъм на действие, не може да бъде ефективно при лечението на генетично хетерогенен прогресиращ тумор, при който се появяват и установяват множество механизми на резистентност.
Конкретни механизми на резистентност към различни таргетни лекарства са добре проучени. Те включват активиране на алтернативни пътища на EGFR, които насърчават клетъчното оцеляване в отговор на лекарствено увреждане, образуване на онкогенен байпас и автокринна верига, загуба на извънклетъчния домен на мембранния рецептор (образуване на пресечен рецептор - пресечен), препрограмиране на кинома, автофагия, епителен-мезенхимен преход, епигенетични механизми и др.
По време на прогресията и под въздействието на терапията се появяват допълнителни онкогенни мутации в тумора, неговият молекулен пейзаж се променя и се развива геномна нестабилност, която днес обикновено се нарича геномен хаос (W. George, Jr. Sledge, 2011).
Не само раковите клетки се характеризират с индивидуалност и променливост. В допълнение към епителните клетки, промени настъпват и в свързаната с тумора строма. Стромалните клетки също са обект на молекулярна еволюция, въпреки че са генетично по-стабилен компонент. солиден тумор.
микросреда от доброкачествени стромални клетки имунна системаи възпалителни клетки, също влияе върху еволюцията на злокачествения клонинг и образуването на вторична резистентност към терапията.

Хетерогенността като причина за неефективността на противораковата терапия

Основната причина за ниската ефективност емпирична терапияе туморна хетерогенност.
В продължение на десетилетия хистолозите са класифицирали рака според морфологични особеностиописващ различни видоверакови клетки и тяхната връзка с туморната строма.
Методите на молекулярния анализ, особено бързо развиващи се в постгеномната ера, показаха истинската степен на туморна хетерогенност.

Индивидуална (междутуморна) хетерогенност
Микрочиповата технология за анализ на нивото на експресия на хиляди гени направи възможно в началото (2000 г.) класифицирането на рака млечна жлеза(BCG) към луминал A, луминал B, HER/2 и базално. Малко по-късно, усъвършенстване на молекулярната таксономия с акцент върху базални рациразкри допълнителни подтипове. Сред тях има такива като Claudin-low (характеризиращ се с генна експресия, подобна на стволовите клетки на гърдата), подтипове мезенхимни тумори (гени, които регулират прехода епител-мезенхим), подтипове апокринни тумори с експресия на андрогенен рецептор и активиране на съответните сигнален път, подтипове с гени за активност, които регулират имунния отговор.
Допълнителни молекулярни изследвания на рака на гърдата бяха свързани с изпълнението на проекта METABRIC (Международен консорциум за молекулярна таксономия на рака на гърдата). Установено е, че молекулярни събития като точкови мутации, инсерции, делеции, амплификации, дублирания, транслокации и инверсии могат да повлияят на туморния геномен пейзаж. Оказа се, че соматични мутации могат да възникнат както в гени, които не са свързани с карциногенезата, така и в гени, чиито мутации се появяват често по време на развитието на рак (GATA3, TP53 и PIK3CA). В допълнение към увреждането на генома при рак на гърдата са открити различни епигеномни нарушения (ДНК метилиране), увреждане на нивото на транскрипция и микроРНК. В резултат на тези изследвания, само в луминален подтип А, бяха класифицирани още 10 различни молекулярно интегративни клъстера, които влияят на изхода от заболяването. Установено е също, че и четирите „основни“ подкласа и нови „допълнителни“ молекулни подтипове на РМЖ имат различни профили на чувствителност към противоракови лекарства.
Създават се молекулярно-генетични класификации, които влияят върху характеристиките на лечението за рак на стомаха, колоректален карцином, рак на яйчниците и други локализации.

Интратуморна (вътретуморна) хетерогенност
Много по-голям фундаментален проблем на онкологията е интратуморната хетерогенност. Съвместното съществуване на няколко субклона в тумор с различни набори от молекулярни аберации и различна лекарствена чувствителност прави неефективно потискането на една клетъчна фракция срещу целия тумор. Допълнителен неблагоприятен факторе промяна в биологията на тумора по време на неговото развитие.
Интратуморната хетерогенност обикновено се разделя на пространствена (географска) и времева (еволюционна).
Пространствената хетерогенност предполага наличието на молекулярно-генетични разлики в определени региони на тумора, генетични разлики между първичния тумор и неговите метастази, както и разлики между метастази с различна анатомична локализация.
В зависимост от нивото на генетична хетерогенност се наблюдават моногеномни (едни и същи генетични профили в различни географски области) и полигеномни тумори (различни субклонални популации от клетки в различни отдели).
Фундаменталните промени в генома по време на развитието на тумора настъпват в три времеви точки: в момента на преминаване на рак in situ към инвазивен рак, по време на бавната еволюция на първичния рак. инвазивен раки по време на метастатична прогресия.
Има много причини да вярваме, че ракът се държи като отворена, нестабилна екосистема, която зависи от натиска на факторите на околната среда, като имунната система и хипоксията, за да се развие. Формирането на еволюционна (времева) хетерогенност на първичния тумор също се влияе активно от продължаващото противотуморно лечение.
В солиден тумор винаги има рядък субклон от клетки с критично значение, който определя крайния изход от заболяването. Смъртта на пациент най-често се наблюдава в резултат на излагане на организма на онзи клонинг от клетки, който в момента първична диагнозане е доминиращ и представлява не повече от 1% от всички туморни клетки. Наличието на такива клетки е доказано в примера на злокачествен миелом, рак простататаи при тумори с други локализации. Анализ на серийни биопсии, извършвани многократно през цялата история на заболяването (от момента първична диагнозадо смъртта на пациента) показаха, че клонирането на клетки, оцелели в резултат на терапията, не е доминиращо в началото и се развива след елиминиране на други, „основни“, бързо пролифериращи клонинги.
Идентифицирането и ликвидирането на този смъртоносен клетъчен клон, водещ до смъртта на пациентите, е необходима терапевтична стратегия.

Туморна хетерогенност на клетъчно ниво
Мнозинство съвременни изследваниямолекулярни аберации се провеждат върху клетки, представляващи основната туморна популация. В същото време структурните промени в ДНК, които настъпват на ранни стадииразвитие на тумори и водещи до огнища на геномна еволюция (т.нар. „голям мутационен часовник“). Недостатъкът на тези методи е, че изследователският процес не взема предвид наличието на редки субклонове с уникални генетични мутации, скрити в обща масаглавни клетки. Именно в тези клетки се получава постепенно натрупване на точкови мутации, което допринася за обширна субклонална генетична дивергенция („малки мутационни часовници“).
В момента се правят опити за преодоляване на този недостатък (изследване на тумора на ниво един водещ злокачествен клон). Съвременните методи за молекулярно профилиране правят възможно това. Установено е, че туморът съдържа т.нар. мутации на водача и мутации на пътника. Мутациите на драйвера дават предимство на селективния растеж на клетките, носещи такива мутации. Мутациите на пътниците нямат този ефект.
Обикновено само мутациите на водачите са изследвани като терапевтични цели. Въпреки това мутациите на пътниците също наскоро привлякоха вниманието на изследователите, тъй като такива ефекти като индукция на имунен отговор и протеотоксичен стрес зависят от тях. Пътническите мутации също могат да бъдат цел на противоракови стратегии.
Натрупването на множество мутации, което е характерно за тумори с геномна и хромозомна нестабилност, може да доведе до мутационна криза. Когато се превиши оптималният праг на геномна нестабилност, има нарушение на жизнеспособността и намаляване на броя на елементите на цялата система.

Методи за анализ туморна тъкан
Методите за молекулярен анализ на туморната тъкан са изключително разнообразни и далеч надхвърлят границите на класическата хистология. Днес тези методи включват: микрочипове, Southern blot, Northern blot, Western blot, in situ хибридизация, полимераза верижна реакция(PCR), PCR с обратна транскриптаза в реално време, имунохистохимия, имунофлуоресцентна микроскопия, малди-мас спектрометрия.
Анализът на туморни клетки може да се извърши на ниво геном (флуоресцентна in situ хибридизация, спектрално кариотипиране, сравнителна геномна хибридизация), транскрипция (технология с микрочипове: профилиране на генна и РНК експресия), протеом (2D гел електрофореза, масспектрометрия, повърхностно подобрена лазерна десорбция йонизация в режим TOF: матрична технология + масспектрометрия).
Молекулярната томография на туморни тъкани дава възможност да се визуализира пространственото разпределение на протеини, пептиди, лекарствени съединения, метаболити, както и предсказващи молекулярни биомаркери.
Молекулярният анализ трябва да включва първични солидни туморни тъкани, тъкани с реализирани хематогенни метастази (бързо нарастващи и клинично значими), както и циркулиращи туморни клетки и циркулираща туморна ДНК (показател за наличието на "спящи" метастази). Биопсии от тумори и метастази трябва да се вземат от различни географски местоположения на един и същи солиден тумор. Смята се, че течната биопсия е по-информативна (и по-безопасна).

От емпирична до персонализирана терапия
Туморът е отворен нестабилен биологична система, не само демонстрира индивидуална хетерогенност, но също така променя своите молекулярни характеристики по време на еволюцията и особено по време на метастатична прогресия. Както основните, така и недоминиращите клонове на солидни туморни клетки, както и клетките на туморната микросреда, претърпяват промени.
За потискане на пролиферацията на всички туморни клетки се използва стратегия комбинирана терапия. Концепцията за комбинирано (едновременно или последователно) лечение е предложена за първи път от Goldie и Coldman преди повече от 30 години. Концепцията обединява такива понятия като туморен растеж, увеличаване на честотата на мутациите в него, появата на резистентни клетъчни клонове и развитието на резистентност.
Днешна стратегия съвременна терапиярак включва използването на комбинации от цитостатици, цитостатици и таргетни лекарства и дори комбинация от две таргетни лекарства (тирозин киназни инхибитори и моноклонални антитела). Тази стратегия се основава на потискане на тумора чрез лекарствазасягащ групата от основни, бързо пролифериращи клетки. Кръговат на животана тези клетки се определя от активността на драйверните мутации. Като цяло стабилността на системата се обяснява с много фактори, включително активността на пътническите мутации, чиято роля не се взема предвид в терапевтичните протоколи.
Стратегията на персонализираната терапия, която днес е основната парадигма на противораковото лечение, взема предвид постоянно променящия се пейзаж на цялото "туморно поле": хетерогенността на първичните солидни туморни клонове, хетерогенността на циркулиращите туморни клетки, както и фенотипна и метаболитна хетерогенност на "спящи" ракови клетки в множество метастатични ниши. костен мозъки висцерални органи.

Caris Molecular Intelligence Services
Идеята за идентифициране на индивидуални прогнозни туморни маркери, които биха могли да предскажат резултатите от противотуморната терапия, възниква през 2008 г., когато професор Даниел Д. Фон Хоф създава уникалната лаборатория Caris Molecular Intelligence Services (САЩ). Днес за молекулярно профилиране на туморни тъкани в лабораторни условия се използва комбинация от методи - IHC, CISH, FISH, Next-Generation Sequencing, Sanger Sequencing, Pyro Sequencing, PCR (cobas ®), Fragment Analysis.
В продължение на няколко години молекулярна томография в тази лаборатория е извършена на 65 000 пациенти с повече от 150 хистопатологични подтипа злокачествени тумори. Комплексен подходвъз основа на използването не на един метод (например само имунохистохимичен), а на комбинация от молекулярни методи, ви позволява да идентифицирате индивидуални прогнозни туморни маркери на конкретен пациент и въз основа на този анализ да вземете решения за персонализирана терапия.
Експресията на някои протеини (или генна амплификация) изисква предписването на подходящи лекарства, експресията на други протеини изключва предписването на определено лекарство. По този начин експресията на TOPO1 е за предпочитане за предписване на иринотекан, експресията на RRM1 е за предпочитане за предписване на гемцитабин, експресията на MGMT е основата за предписване на темозоломид или дакарбазин, експресията на TOPO2A с едновременно усилване на HER2 позволява терапия с доксорубицин, липозомен доксорубицин и епирубицин.
За да се предпише трастузумаб, в допълнение към откриването на HER/2 експресия/амплификация, за да се предвиди лекарствена резистентност, е необходимо да се изследват PTEN (IHC) и PIK3CA (NGS).
От друга страна, експресията на TS изисква избягване на флуороурацил, капецитабин, пеметрексед; Експресията на SPARC (IHC), TLE3 (IHC), Pgp (IHC) изисква избягване на доцетаксел, паклитаксел, наб-паклитаксел.
С такава комбинация от туморни маркери като ER (IHC), HER2 (IHC), HER2 (CISH), PIK3CA (NGS), еверолимус и темсиролимус не трябва да се предписват.
Комбинация съвременни методибиологичното изобразяване прави възможно идентифицирането на молекулярни прогнозни туморни маркери за всяко известно цитозатично или таргетно лекарство, използвано днес в клиничната онкология. Такъв подход, базиран първо на провеждане на молекулярно профилиране на туморни тъкани, идентифициране на индивидуални прогнозни туморни маркери в тях и едва след това на разработване на план за стратегия за лечение, е получил доказателства по редица начини. клинични изследвания. Едно от тях е проучването Bisgrove, което включва TGen, Scottsdale Healthcare и Caris Dx.
Дизайнът на това проучване беше революционен. Предвид факта, че всеки тумор е индивидуален, авторите на дизайна на изследването отказват да разпределят пациентите на случаен принцип в множество групи въз основа на анатомична локализациятумор или само една имунохистохимична характеристика. AT това учениенямаше групи за сравнение - всеки пациент действаше като собствена контрола.
Общо 66 пациенти от 9 онкологични центъра в САЩ са участвали в проучването: 27% - рак на гърдата, 17% - CRC, 8% - OC, 48% - други локализации. Всички пациенти са лекувани за метастатичен ракспоред общоприетите стандарти - само от 2 до 6 реда. След последната прогресия продължи терапията, базирана на молекулярно профилиране.
Резултатите от проучването показват, че времето до прогресия при пациенти с РМЖ се е увеличило с 44%, с CRC - с 36%, с OC - с 20%, с други локализации - с 16%. Трябва да се отбележи, че всички пациенти към момента на включване в проучването са развили вторична резистентност към лекарствена терапия, и общоприетите препоръки за техните по-нататъшно лечениене са имали. Така се заключава, че за агресивни, редки тумори, както и за прогресиращи тумори с развита резистентност, няма алтернатива на молекулярното профилиране и персонализиране на лечението.

Промяна на дизайна на клиничните изпитвания
Отделно трябва да се отбележи, че парадигмата на персонализираната терапия в онкологията активно променя общоприетия дизайн на клиничните изпитвания. Има все повече гласове, че резултатите от клиничните изпитвания, базирани на рандомизация и стратификация на пациенти в множество популации и кохорти, трябва да бъдат преразгледани, за да се отчете индивидуалната интра- и междутуморна хетерогенност. В резултат на това дизайнът на съвременните клинични изпитвания става все по-персонализиран.
Пример за такива най-нови модерни дизайни са главните протоколи, опитите в кошница, адаптивният дизайн на изпитванията и накрая проучванията N-of-1. Основната идея зад новите дизайни е следната. Спонсорите на изследването са едновременно няколко фармацевтични компании, които имат лекарства с различни цели и различни молекулярни механизми на действие за лечение на рак на тази локализация. Пациентите се включват в изследването след възможно пълно молекулярно профилиране на тумора. Участвайки в едно проучване, пациентът, в зависимост от наличието на подходящи целеви протеини, може последователно да получи най-много ефективни лекарства. По време на терапията може да се извърши индивидуална адаптация на лекарството според дозата или да се използва смес от коктейли от комбинация. различни лекарства, нуждата от която е възникнала по време на лечението. Туморната прогресия и токсичността не са основание за спиране на лечението, а само за промяна на вида на терапията. Клиничното решение се влияе от резултатите от молекулярното профилиране на тумора, което се извършва веднага след туморната прогресия или следващия курс на терапия. Така по време на изследването пациентът може да получи съвсем различно лекарство, което първоначално му е предписано.
И накрая, вече има опити само за един пациент - N-of-1 проучвания. Този дизайн е най-подходящ за парадигмата на персонализираната терапия. Такъв подход ще позволи в близко бъдеще да се създаде индивидуални препаратиза лечение на рак.
Въпреки това, дори днес, персонализирани терапевтични протоколи, базирани на молекулярно профилиране на тумора, се използват широко в клинична практикаводещи онкологични центрове в САЩ, Европа, Япония, което ви позволява да получите клинични резултатиново ниво. Такива глобални центрове включват Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Център за персонализирана генетична медицина в Харвард, Институт за персонализирана медицина към MD Anderson, Център за персонализирана здравна грижа към Държавния университет на Охайо.
От януари 2014 г. в Украйна е достъпно молекулярно профилиране на туморни тъкани, базирано на платформата Caris Molecular Intelligence Services. Това стана възможно благодарение на AmaxaPharma, която е официален партньор на Caris Life Sciences в областта на молекулярното профилиране на туморна тъкан в Източна Европа. От януари 2014 г., благодарение на това сътрудничество, десетки пациенти с редки тумори, за които няма стандарти за терапия, както и пациенти с рак с първична и придобита химиорезистентност, вече са били подложени на молекулярно профилиране на Molecular Intelligence в Украйна. Получават се първите резултати, които съществено се различават от резултатите на емпиричния подход.
Възможността за прилагане на молекулярно профилиране у нас позволи да се доближим до решаването на проблема с персонализираното лечение на рака.

Заключение
Хетерогенността на тумора е дълбока клинични последствияза пациенти с рак. За вземане на правилни клинични решения е необходимо да имаме най-пълна картина на биологията на раковата клетка и нейната микросреда. Молекулярно профилиранепървични туморни тъкани, хематогенни метастази, циркулиращи туморни клетки и метастатични нишови клетки ни позволява да направим голяма крачка към прилагането на програма за персонализирано лечение на рак.

СТАТИСТИКА ПО ТЕМИ Онкология и хематология

06.01.2019 Онкология и хематология Promeneva диагностика на рак на яйчниците: Възможност за съвременни диагностични изображения Приложение на микафунгин в хематологията

Инвазивен гъбични инфекции(IGI) увеличават заболеваемостта, смъртността, продължителността на хоспитализацията и свързаните с това разходи при хематологични пациенти с тежък имунен дефицит. Тези пациенти имат голям бройвзаимосвързани рискови фактори за IHI, като нарушени анатомични бариери, потискане на имунния отговор, индуцирана от химиотерапия неутропения, бъбречна или чернодробна недостатъчност, хипергликемия и реакция на присадка срещу гостоприемник, както и антибиотично лечение широк обхватдействие или кортикостероиди, поставяне на централни венозни катетри....

06.01.2019 Онкология и хематологияРезолюция на срещата в полза на експертите по проблема с тромбоцитопенията в практиката на онколозите и хематолозите

Тромбоцитопенията е група от заболявания и синдроми, обединени от общ признак: проява на хеморагичен синдром, който се развива в резултат на намаляване на броя на тромбоцитите в периферната кръв.<150×109/л....

В резултат на напредъка на новите научни области на молекулярната биология, молекулярната генетика и генното инженерство беше направена огромна крачка напред, която сега прави възможно да се задават въпроси на природата, които преди това бяха невъзможни. Говорим за разбиране на най-фундаменталните основи на такива явления като клетъчно делене и диференциация, както и причините за механизма на техните нарушения.

В конкретно приложение към един от най-актуалните и вълнуващи проблеми, пред които е изправено човечеството – проблемът със злокачествените тумори – можем да говорим за появата на една нова наука – молекулярната онкология. Нейният забележителен успех в областта на изучаването на молекулярните механизми на онкогенезата и молекулярната основа на раковия фенотип е свързан с използването на уникални изследователски методи, присъщи на нея.

Книгата "Молекулярна онкология", която излиза от печат и се предлага на читателите, е посветена на обобщаване на първите резултати и представяне на постиженията на тази млада наука. Той ясно проследява приемствеността на основните принципи и постулати на класическата теоретична онкология, предимно в основните въпроси: полиетиологията на появата на тумори и многоетапния характер на този процес.

Но вече се дават решения на друго ниво на организация на живата материя – молекулярното. Тази книга е първата и единствена засега у нас. Написана е от автори, които пряко и активно работят в тази област, което предопредели дълбочината на разбиране на дадените конкретни факти и градивността на обобщенията. Идеята за универсалността на молекулярните механизми на онкогенезата минава през цялата книга.

Тази идея естествено следва от анализа на авторите на най-новите изследвания на основните видове канцерогенеза: химическа, физическа, биологична, основата на която, както авторите убедително показват, е една и може да бъде изразена в принципно общи молекулярни термини.

На всеки от тези видове онкогенеза са посветени отделни глави. Глава 1 насочва читателя към произхода на теоретичната онкология, към нейните класически изследвания от началото на този век. Глави 2 и 3 са посветени съответно на молекулярните механизми на химичната и вирусната канцерогенеза.

Първите три споменати глави логично предшестват последните глави 4 и 5, истинската сърцевина на книгата.

Именно в тези глави са представени в концентриран вид факти и идеи, символизиращи същността и духа на съвременната теоретична онкология – молекулярната онкология. Нейните постижения вдъхват увереност в окончателната победа на човешкия ум над тежко заболяване.

"Молекулярна онкология"
И.Ф. Seitz, P.G. Князев

За един критично мислещ наблюдател съвременната теоретична онкология може да изглежда като цъфтящо дърво, но не и плодоносно. Подобно впечатление е до известна степен оправдано и се дължи на явен дисбаланс между огромни интелектуални усилия и материални инвестиции, от една страна, и скромни практически резултати, от друга. Все още остават неясни както природата на злокачествените новообразувания, така и първичният стимул, който инициира неизбежната верига ...

С течение на времето идентифицирането на канцерогенните свойства на химичните агенти се е превърнало само във въпрос на технология и е налице ясно изместване на изследователския фокус от рутинни тестове за канцерогенност към изследване на механизма на онкогенното действие. В този случай, наред със значителни успехи, бяха разкрити значителни трудности. Успехите се отнасят до чисто химическата страна на проблема: установена е необходимостта от активиране на първоначалните канцерогени, изследван е метаболизмът, взаимодействията ...

Как инвазията на фрагменти от химически канцерогени в ДНК води до неконтролиран растеж и трансформация на клетките? Теорията за химическата канцерогенеза, за да направи нова и решителна крачка напред, се нуждае от някакво научно събитие, подобно по значение на откриването на обратната транскриптаза в онковирусологията. В теорията за химическата канцерогенеза такова събитие все още не се е случило. Въпреки това можете да очаквате…

Основният успех на онковирусологията днес трябва да се счита за откриването на онкогени - отделни материални генетични елементи в структурата на ДНК на клетките, отговорни за индуцирането на злокачествени тумори при хора и животни. Тази линия на изследване е най-обещаващата в съвременната теоретична онкология. Онкогени са открити в геномната ДНК не само на животни, но и на хора и вероятността те да участват в индуцирането на тумори...

Дори И. М. Сеченов през 1860 г. в тезите на докторската си дисертация пише, че при сегашното състояние на естествените науки единственият възможен принцип на патологията е молекулярният. Сега човек може само да се чуди на това провидение. Днес молекулярната онкология стои на прага на мистериите на рака. Именно тя притежава най-забележителните успехи в областта на теоретичната онкология през последните години. Те включват следните...

Ако молекулярната биология в най-кратката интерпретация може да се характеризира като наука, която изразява и обяснява сложни общи биологични явления по отношение на свойствата и взаимодействията на молекулите, тогава молекулярната онкология, разбира се, е предназначена да разкрие молекулярните механизми на процеса на канцерогенезата и характеристиките на туморите. Тази книга се опитва да обобщи напредъка на тази млада наука. Цялото величие на напредъка в познаването на туморите в нашата ...

Използването на техники за генен трансфер и молекулярно клониране направи възможно установяването на някои от най-важните, централни детерминанти на раковия процес. Тези детерминанти са онкогени и техните продукти са онкопротеини, които действат както върху структурата, така и върху функциите на клетките и влияят върху регулаторните механизми на биохимичните реакции. Много от тези функции на онкогените и онкопротеините все още не са известни, но при сегашното ниво на познание те ...

Онкопротеинът p21cras по време на процеса на клетъчна трансформация, очевидно, значително влияе върху биоенергетиката на клетката и предаването на регулаторния сигнал от клетъчната мембрана към ядрото. Също така няма съмнение, че онкопротеинът p2jcras в своето многофункционално действие в процеса на злокачествено заболяване на таргетната клетка си сътрудничи с функциите на други активирани протоонкогени. За някои стероидни хормони, като глюкокортикоидите, е установен механизъм за предаване на тяхната информация от специфичен ...

Източник: Доклади на третата годишна руска онкологична конференция
29 ноември - 1 декември 1999 г., Санкт Петербург

ПЕРСПЕКТИВИ ПРЕД МОЛЕКУЛЯРНАТА ДИАГНОСТИКА В ОНКОЛОГИЯТА.К.П. Хансън
Изследователски институт по онкология. проф. Н.Н. Петрова

Постиженията в генетиката и молекулярната биология през последните десетилетия оказаха огромно влияние върху разбирането на природата на инициализацията и прогресията на злокачествените тумори. Окончателно е установено, че ракът е хетерогенна група от заболявания, всяка от които се причинява от комплекс от генетични нарушения, които определят свойството на неконтролиран растеж и способността за метастазиране. Това съвременно познание откри принципно нови възможности в диагностиката и лечението на злокачествените новообразувания.

Влиянието на специфични генетични нарушения, лежащи в основата на туморния растеж, направи възможно откриването на специфични молекулярни маркери и разработването на тестове за ранна диагностика на тумори въз основа на тях.

Известно е, че неопластичната трансформация на клетките възниква в резултат на натрупване на наследствени (зародишни) и придобити (соматични) мутации в протоонкогени или супресорни гени. Именно тези генетични нарушения могат преди всичко да се използват за откриване на злокачествени клетки в клиничния материал.

Най-подходящият субстрат за молекулярна диагностика е ДНК, т.к той се съхранява дълго време в тъканни проби и може лесно да се размножи с помощта на т.нар. полимеразна верижна реакция (PCR). Това позволява да се извършва диагностика дори при наличие на минимално количество от изследвания материал.

Освен за определяне на мутации в онкогени и супресорни гени, за диагностични цели се използват изменения, които се откриват в повтарящи се ДНК последователности, т.нар. микро сателити.

При сравняване на сдвоени проби от туморни и нормални тъкани може да се открие загуба на един от алелите в тумора (загуба на хетерозиготност (LH)), което отразява наличието на хромозомни делеции, лежащи в основата на инактивирането на супресорните гени.

През последните години са разработени и внедрени в практиката методи за молекулярно-генетично изследване на злокачествени клетки. Тези изследвания ни позволяват да определим степента на агресивност на тумора и в резултат на това да назначим най-подходящото лечение на рак в Германия.

В някои случаи си струва да се ограничите само до хирургическа намеса и болестта няма да се върне дори без използването на химиотерапия и радиация. Също така е възможно да се анализират определени рецептори за растеж на ракови клетки, чието блокиране със специални антитела може да предотврати по-нататъшното им възпроизвеждане.

Освен това в съвременната онкология е възможно да се определят мутации (генетични увреждания) в ензимите на туморните клетки, които отговарят за това дали даден тумор е податлив на определена химиотерапия или не.

Предлагаме ви да ни изпратите по пощата блок с патологията на вашата биопсия или операция дори без да идвате в Израел или Германия. На базата на лаборатория ‹‹Genomics›› извършваме генетичен и молекулярен анализ на материала, след което, въз основа на естеството на тумора, водещи онколози в Израел и Германия ще Ви дадат конкретни препоръки при лечението на рак за постигане на най-ефективния резултат с най-малко увреждане на тялото.

‹‹OncotypeDX›› не е експериментално изследване. Резултатите от тези тестове се основават на наблюдение на пациенти в продължение на 8 години. Те се използват широко в най-големите онкологични центрове в света и са спасили стотици хиляди хора от използването на неефективна химиотерапия.

Какви тестове съществуват и за кого са подходящи?

Онкотип DX за рак на гърдата (гърдата).

1.a) Онкотип DX ® гърда

‹‹Oncotype DX ® dojke›› е диагностичен тест, който се извършва след оперативно лечение на рак на гърдата. Подходящ за жени в постменопауза с инвазивен рак на гърдата, положителни за естрогенен рецептор (ER+) и HER 2 отрицателни тумори с непокътнати лимфни възли.

Тестът Oncotype DX за гърдата предоставя допълнителна информация, която лекарите могат да използват, за да вземат решения за лечение.

Това се дължи на факта, че резултатите от изследването определят степента на агресивност на тумора, вероятността от рецидив и необходимостта от химиотерапия.

Тестът ‹‹Oncotype DX›› предоставя съществена информация в допълнение към стандартните измервания за характеризиране на тумора, като размер на тумора, степен на тумора и статус на лимфните възли, които традиционно се използват от клиницистите за оценка. В миналото въз основа на тези параметри беше взето решение за тактиката на по-нататъшното лечение. С появата на теста за 21 гена - ‹‹Онкотип DX на гърдата››, лекарите разполагат с ефективен инструмент, който показва степента на ефективност на химиотерапията или хормоналното лечение.

Към днешна дата резултатите от Oncotype теста са най-важни при вземането на решение дали да се използва химиотерапия при лечението на рак на гърдата, той коренно променя решението в сравнение с това, което е било използвано в миналото без нейното използване. Тъй като видовете тумори са различни за всеки, понякога се случва малък тумор с незасегнати лимфни възли да бъде много агресивен. Затова е необходима интензивна химиотерапия. От друга страна, в случаите, когато това не е така, с теста ‹‹Oncotype›› можете да се спасите от ненужната химиотерапия и страничните ефекти, свързани с нея.

По-долу представяме историите на няколко пациенти, които са се възползвали от теста ‹‹Oncotype DX››.

Сюзън, на 59 години, рутинна мамография разкри рак.

След операция за отстраняване на тумора и биопсия на лимфните възли, Сюзън се подлага на серия от прегледи, включително PET/CT, за да оцени степента на разпространение на рака. Изпита облекчение, когато всички тези тестове се оказаха отрицателни, но Сюзън искаше да е сигурна, че болестта й няма да се върне отново. След като чула за ‹‹Oncotype DX ®›› от приятел, Сюзън попитала своя лекар дали тестът е подходящ за нея. Първоначалните открития на тумора бяха подходящи за теста, тъй като нейният тумор беше положителен за естрогенен рецептор и отрицателен за лимфни възли. Лекарят на Сюзън беше много изненадан, когато видя резултата ‹‹Oncotype DX››, който беше 31, което показва висок риск от рецидив на рак, а химиотерапията е необходимо допълнително лечение в този случай. Въз основа на нейния резултат от теста ‹‹Oncotype DX››, лекарят на Сюзън препоръча няколко цикъла химиотерапия, които тя започна незабавно, за да избегне възможен рецидив на заболяването. Преди теста лекарят на Сюзън беше сигурен, че химиотерапията не е необходима, но след като научи за високия риск от връщане на болестта, промени решението си.

50-годишната Даяна, пилот на търговска авиокомпания с 27-годишен опит, откри малка бучка в лявата си гърда по време на самоизследване.

Тъканна биопсия потвърди най-лошите й страхове. Ракът на Даяна е под формата на множество малки тумори, разпръснати по гърдите й. Веднага е оперирана - отстранена е цялата гърда. Въпреки че самите тумори бяха много малки, лекарят на Диана не можеше да изключи с увереност необходимостта от химиотерапия въз основа на стандартни мерки като размер и стадий на тумора. Даяна се тревожеше за бъдещото си здраве и безопасност на работа. „Тъй като съм малка, има притеснения, че съм по-малко способна да издържа на тежките странични ефекти от химиотерапията“, каза Даяна. „Освен това авиокомпанията е била бдителна за здравето на своите пилоти и диагнозата рак може да означава окончателно спиране от полети.“

Търсейки информация, лекарят на Диана се обърна към Oncotype DX за геномен анализ на нейното заболяване. Около седмица по-късно Даяна научи, че резултатът й е 13, което предполага, че тя има по-малък риск от рецидив (връщане на болестта). По време на разговорите с нейния лекар тя се чувстваше уверена, успя да избегне химиотерапията и нейните странични ефекти, без да увеличава вероятността от рецидив на заболяването, и успя да продължи кариерата си и активния си начин на живот. Освен това тя успя да запази дългата си коса, която отгледа от 23-годишна възраст. „Тринадесет е моето щастливо число в момента“, каза Даяна.

Тестът е подходящ за жени в менопауза с инвазивен рак на гърдата, естрогенен рецептор положителен (ER+) и HER-2 отрицателен тумор, с нормални лимфни възли. Извършва се върху тъканна проба от отстранен тумор по време на операция.

1.b) Имунохистохимичен тест на ER, PR, HER-2 рецептори в туморни клетки

Генетичен анализ Отговор на риба към антитялото ‹‹Trastuzumab›› (Herceptin).

Имунохистохимично изследване: проверка на тумора за специални протеини - рецептори, разположени на повърхността на туморните клетки и които са мишена за лекарства.

Анализът на естроген, прогестерон, HER-2 рецептори ви позволява да установите тяхната чувствителност към хормонална терапия и към специфично антитяло (биологично лекарство, а не химия, ново поколение онкологични лекарства).

Туморен ДНК тест, който тества гените в туморните клетки за чувствителност към антитела. Herceptin (реакция на Fish) е подходящ при 20-25% от пациентите с рак на гърдата. Това лекарство значително увеличава продължителността на живота при метастатично заболяване и предотвратява връщането на заболяването след операция.

Горните тестове са подходящи както за първични тумори във всеки стадий, така и за метастатични тумори.

1.c) CYP2D6 тест

След операцията на много жени е показано профилактично лечение, за да се предотврати по-нататъшен рецидив. Ако в туморните тъкани има естрогенни рецептори и прогестеронови рецептори, тогава на пациентите в менопауза често се предписва хормонална терапия, таблетки Тамоксифен в продължение на 5 години.

Скорошни проучвания са открили специфичен ензим в чернодробните клетки, който активира лекарството ‹‹Tamoxifen›› в активното вещество ‹‹Endoxifen››, което унищожава раковите клетки.

Следователно ефективността на лекарството до голяма степен се определя от степента на активност на чернодробния ензим CYP2D6, а активността на ензима се определя от гените на пациента.

Този генетичен тест открива мутации в гени, свързани с ензима CYP2D6, и ви позволява точно да оцените степента на ензимната активност и ефективността на лекарството Tamoxifen ››.

Определянето на генетичния код на CYP2D6 помага при избора на правилното хормонално лечение и дава възможност за прогнозиране на ефективността от употребата на ‹‹Tamoxifen›› индивидуално за всеки пациент.

От медицинската литература е известно, че 7-10% от населението на Европа и САЩ имат неефективен ензим, в тези случаи ‹‹Tamoxifen›› е неефективно лекарство.
Много е важно да се намерят онези жени, за които лечението с ‹‹Tamoxifen›› не е подходящо поради неефективен лекарствен метаболизъм, причинен от ниската активност на ензима CYP2D6. Тези пациенти са изложени на повишен риск от рецидив на рак на гърдата, когато приемат ‹‹Tamoxifen›› и трябва да приемат други хормонални лекарства.

Тестът е предназначен за пациенти, на които се очаква да им бъде предписан ‹‹Tamoxifen›› в ранен или метастатичен стадий на заболяването. Анализът се извършва с помощта на слюнката на пациента.

2. Онкотип DX ® колон за рак на дебелото черво

2А. Онкотип DX® дебело червое диагностичен тест, който се извършва след хирургично отстраняване на рак на дебелото черво. Тестът ‹‹Oncotype DX colon›› помага на мъжете и жените с рак на дебелото черво да научат повече за биологичните характеристики на тумора и да определят вероятността от рецидив. Комбинирани с друга информация, резултатите от изпитванията „Oncotype DX colon›› могат да помогнат на пациентите и техните лекари да вземат персонализирани решения дали да използват или не химиотерапия като част от цялостно лечение на рак на дебелото черво.

Един от основните проблеми при лечението на пациенти с рак на дебелото черво е да се определи рискът от рецидив на заболяването след операция и да се прецени необходимостта от следоперативна химиотерапия, за да се намали вероятността от рецидив.

Oncotype DX предоставя нов начин за оценка на риска от рецидив при рак на дебелото черво в стадий 2 (без засягане на лимфните възли) и подобрява способността за вземане на информирани решения на индивидуална основа.

Наскоро сте били диагностицирани с рак на дебелото черво в стадий II без засягане на лимфните възли и сте претърпели хирургична резекция. Трябва ли вие и вашият лекар да вземете решение относно химиотерапията?

Тестът ‹‹Oncotype DX›› предоставя необходимата допълнителна информация, базирана на геномните характеристики на тумора, която лекарите използват при вземането на решения относно тактиката на лечение. Той също така показва вероятността от рецидив. Тестът ‹‹Oncotype DX colon›› предоставя информация в допълнение към стандартните данни като стадий на тумора и статус на лимфните възли, които лекарите и техните пациенти традиционно използват, за да преценят дали има вероятност заболяването да се повтори. В 15% от случаите туморът на дебелото черво е абсолютно неагресивен и в този случай химиотерапията носи само вреда на тялото, т.к. болестта никога няма да се върне.

По-долу са отговорите на най-често задаваните въпроси относно ‹‹Oncotype DX colon››

1. Какво представлява тестът ‹‹Oncotype DX colon››?

‹‹Oncotype DX colon››- тества ракови клетки на дебелото черво, като разглежда активността на 12 човешки гена, за да оцени вероятността от връщане на рак на дебелото черво при пациенти с ранен стадий на рак на дебелото черво с непокътнати лимфни възли.

2. За кого е подходящ ‹‹Oncotype DX colon››?

Мъже и жени с новодиагностициран рак на дебелото черво в стадий II.

3. Как работи тестът ‹‹Oncotype DX colon››?

ДНК, която изгражда клетката, се извлича от туморни проби и след това се анализира, за да се определи степента на активност на всеки от 12-те гена. Резултатите от анализа се изчисляват с помощта на математическо уравнение за преобразуване на стойността в числен резултат.
Този резултат съответства на вероятността от рецидив на рак на дебелото черво в рамките на 3 години от първоначалната диагноза сред индивиди с ранен стадий (втори стадий) на рак на дебелото черво, които са претърпели операция за отстраняване на първичния тумор.

4. Колко време отнема тестването?

Обикновено отнема от 10 до 14 календарни дни от момента, в който патологията пристигне в лабораторията. Резултатите от изследването са под формата на число по скала от 0 до 100 и показват степента на вероятност от рецидив.

‹‹Oncotype DX colon›› е усъвършенстван инструмент на лекаря за оценка на тежестта на рака на дебелото черво и подпомагане на персонализирано лечение.

2B. Изследването на мутации в K-RAS-теста е подходящо за пациенти с метастатичен рак на дебелото черво и ректума

Един рецептор, който е характерен за туморите на дебелото черво, е рецепторът на епителния растежен фактор или епидермалния растежен рецептор EGFR. Тези растежни фактори със специфичен растежен рецептор предизвикват верига от реакции, които насърчават развитието и деленето на туморната клетка. Промени, мутации (генетични повреди на кода, който определя структурата на рецептора), активиране на EGFR рецептори, могат да доведат до постоянно неконтролирано делене на клетките - това са необходими предпоставки за появата на злокачествени тумори. Определянето на EGFR рецептора (ген, който може да доведе до ракова трансформация) е целевият рецептор за целево лечение на тумори на дебелото черво и ректума.

Лекарството - антитялото ‹‹Erbitux›› (Setuximab) блокира тези рецептори и по този начин предотвратява по-нататъшното делене и растеж на злокачествените клетки.

Какво е K-RAS?

Един от "актьорите", участващи във веригата от събития. Действието настъпва след активирането на протеина от фамилията EGFR.K-RAS рецепторът, този протеин е връзка във веригата от сигнали за делене в клетките, която завършва в клетъчното ядро.

Когато има мутация в K-RAS рецептора, дори ако EGFR рецепторът е блокиран от ‹‹Erbitux›› антитялото, пак ще настъпи верижна реакция на клетъчно делене, заобикаляйки EGFR рецепторната връзка, с други думи, антитялото ще бъде абсолютно неефективно.

От друга страна, ако няма мутация в K-RAS, тогава биологичното лекарство ‹‹Erbitux›› дава статистически значимо подобрение в преживяемостта на пациенти с метастатично заболяване. В 55-60% от случаите не се наблюдава мутация, тоест е възможно лечение с антитяло.

Комплексното лечение с ‹‹Erbitux›› в комбинация с химиотерапия позволява да се намалят метастазите, а в бъдеще в някои случаи е възможно и хирургичното им отстраняване, което може да доведе до пълно възстановяване.

Ако преди 10 години пациентите с четвърти метастатичен стадий на заболяване на дебелото черво са живели средно една година, сега живеят 3-5 години, като в 20-30% от случаите е възможно пълно възстановяване.

По този начин тестът за наличие на мутация в K-RAS помага да се оцени степента на ефективност на лечението с биологични лекарства при метастатичен рак на дебелото черво.

Тестът е подходящ за пациенти с метастатичен рак на дебелото черво и ректума.

За провеждане на теста ви е необходим блок с тъкан от биопсичен тумор или проба от отстранен тумор.

3. Проверка за EGFR мутации - недребноклетъчен рак на белия дроб

Върху туморните клетки на недребноклетъчния рак на белия дроб има растежни рецептори, отговорни за процеса на клетъчно делене.

Специални ензими, които предават сигнали за клетъчно делене, се наричат ​​тирозин киназа.
Инхибиторите на тирозин-киназата са целеви лекарствени терапии, които блокират сигнали, които насърчават туморния растеж. Тези нови лекарства, малки молекули тирозин киназа и инхибитори на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) (Erlotinib (Erlotinib), Gefitinib (Gefetinib)) първоначално са разработени за използване като терапия от втора линия след неуспех на химиотерапията.

При тези условия Erlotinib показа увеличение на процента на преживяемост, с мащаб на резултата, подобен на химиотерапията от втора линия, но без тежки странични ефекти. Тъй като това е таргетна терапия, специфични ракови клетки се засягат, без да се увреждат нормалните клетки, като по този начин не се уврежда тялото.

Клиничните проучвания показват корелация между наличието, активирането на специфични мутации в Т3 областта на EGFR рецептора и повишаването на активността на нискомолекулните лекарства - Erlotinib и Gefitinib. Наличието на мутация е установено при 15-17% от пациентите и вместо тежка химиотерапия със странични ефекти, за тях е подходящо антитяло в таблетки. Антитялото може да се прилага като първа линия на лечение за метастатично заболяване. Това лекарство може да инхибира растежа на тумора в продължение на години, тъй като блокира рецептора за туморен растеж.

Изследването е подходящо за пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб с метастази, както преди започване на всяка химиотерапия, така и при прогресиране на заболяването по време на лечението. Извършва се върху биопсичния блок или върху материала, получен по време на операцията.

4. Ново проучване - Target Now (Target check)

Както има разлика между различните хора, така има разлика и между различните злокачествени тумори, дори и да са от един произход, от един орган.
Така например ракът на гърдата може да реагира на хормонално лечение при една жена, а друга жена няма да реагира на тях. Днес, с развитието на медицината, са разработени тестове, които помагат на лекарите да избират индивидуално лечение за всеки пациент, като по този начин значително повишават ефективността на лечението и намаляват риска от нежелани странични ефекти.

Какво е Target Now?

Това е изследване, проведено върху материал от ракова тъкан, отстранен по време на операция или биопсия.

Проучването тества потенциални цели в туморни клетки за различни лекарства.
В съответствие с тези цели (наличието или отсъствието на определени рецептори, мутации или тяхното отсъствие) позволяват на лекаря да избере едно или друго лекарство, което убива конкретен тумор.

Тестът открива голям брой молекули в раковите клетки, които могат да се използват като място на действие или мишена, химикали и/или различни биологични антитела. Молекулярните промени могат да показват очакваната добра ефикасност или неефективност на дадено лечение.

Резултатите от това проучване бяха публикувани през 2009 г. на годишната среща на Американската асоциация за изследване на рака. Тестът е проведен върху 66 пациенти, страдащи от метастатичен рак. Според резултатите от теста Target Now (Target check) пациентите са избрани за необходимото лечение, след като стандартното лечение, използвано за тяхното заболяване, се е оказало неефективно.

Проучването установи, че молекулярните цели могат да бъдат открити в 98% от случаите.

В допълнение, установено е, че коригираното лечение въз основа на резултатите от теста ‹‹Target Now›› при една трета от пациентите удължава времето до прогресиране на заболяването с 30% в сравнение с предишно лечение преди теста Target. Много пациенти са удължавали живота си с много месеци и дори години. Трябва да се подчертае, че става дума за пациенти, на които не са помогнали много лекарства, предписани по общоприетата за тяхното заболяване схема.

От резултатите от целенасоченото тестване беше установено, че конкретният им тумор често се лекува с лекарства, които обикновено не са подходящи за техния тип рак в общата група.

Това проучване показва, че тестът Target Now може да открие лекарства, които са подходящи за даден тумор, което днес е трудно да се определи по друг начин. Целеви тест вече позволява оптимално регулиране на отделните лекарства преди започване на лечение на рак.

Това изследване е подходящо за пациенти с метастатично заболяване на всеки орган, които не са се повлияли от предишно лечение.

За провеждане на изследването е необходима тъкан от биопсия или след операция.

5. Mamma Print - тест за определяне на риска от рецидив на рак на гърдата

MammaPrint е диагностичен тест за оценка на вероятността от рецидив, който може да предскаже възможната поява на рецидив на рак на гърдата в рамките на 10 години след лечението на първичния тумор.

MammaPrint е единственият тест от този вид, който получи одобрение от FDA през февруари 2007 г.

Резултатите от този тест ви позволяват да изберете техника след хирургично лечение. Ако има висок риск от рецидив, е показана химиотерапия.

Според препоръките на FDA, този тест е показан за пациенти под 61 години, без засегнати лимфни възли, с размер на тумора под 5 см. MamaPrint е ефективен при хормонално зависим рак на гърдата и други видове злокачествени тумори.

Този тест се основава на анализа на 70 онкогена, свързани с рака на гърдата. Анализът на тези гени позволява да се предвиди с голяма точност как ще се държи даден злокачествен тумор в бъдеще, което ще позволи на лекуващия лекар да избере необходимото лечение с голяма точност.
Изследването се извършва върху туморна тъкан, взета по време на биопсия или след хирургично отстраняване.

MamaPrint е първият силно индивидуализиран диагностичен тест.
Днес този метод е много популярен, в името на диагностиката с неговото използване много пациенти от страните от ОНД идват в Израел.
За да направите този тест, трябва да дойдете в Израел за няколко дни, да се подложите на биопсия или операция, тъй като тестът изисква свежи тъканни проби. След това можете да се приберете вкъщи или да изчакате резултатите от диагностиката в Израел. Чакането ще отнеме около 10 дни.

Лечението в Израел с център "Cancermed" е организирането на висококачествена медицинска помощ.

Молекулярна медицина при лечение на рак

Създаването на лекарства на базата на маркерни гени и маркерни протеини дава възможност, въздействайки само върху тях, селективно да се унищожават техните носители, без да дават странични ефекти. Това е молекулярна или генетична медицина.

През следващите години на 21 век това лекарство трябва да замени съществуващото, което сега се нарича "старо". Наистина, при "старите" лекарства лекарствата се създават по метода "проба-грешка", поради което те често причиняват тежки странични ефекти при пациентите. В този смисъл стандартната химиотерапия на рак днес е в трудна позиция.
Основните причини за това са: 1) раковата клетка е еукариот сред нормалните клетки на човешкото тяло, също еукариоти; 2) изоставането на науката до последните години относно източниците на канцерогенезата и нейните молекулярни причини.

Стандартните лекарства за химиотерапия сами по себе си не могат да разграничат ракова клетка от нормални клетки и имат за цел да убият твърде бързо делящите се клетки, към които е приписана всяка ракова клетка.

Наскоро беше установено, че канцерогенезата идва от два източника: 1) от нормална тъканна клетка, която е станала стволова клетка, или 2) от тъканна стволова клетка.

Оказа се също, че в състава на раковите клетки клетките не са еднакви:

По-голямата част от клетките са неракови клетки: те бързо се делят и след като изпълняват функциите на тъканта, самите те умират чрез апоптоза; именно тези клетки са мишени за стандартните лекарства за химиотерапия;
- много по-малка част се състои от ракови клетки: това са ракови стволови клетки, които се копират чрез асиметрично делене и генерират неракови клетки като част от раковите клетки.

В същото време раковите стволови клетки се делят рядко и бавно. Това е причината, поради която конвенционалните лекарства за химиотерапия са неефективни срещу ракови стволови клетки (J.E. Trosko et al., 2005).
Досега в клиничната практика преобладават пациентите със симптоми на рак, а пациентите с рак са изключително редки - "in situ", т.е. на място.

Вече е твърде късно да се започне лечение на рак със симптоми. В края на краищата раковите клетки започват да се разпространяват в тялото, когато размерът на рака в тъканта на всеки орган е само 2 mm в диаметър, т.е. с началото на ангиогенеза и лимфангиогенеза в нодула.

Сега, когато е настъпила ерамолекулярната медицина, пациентът ще бъде лекуван още преди да са се появили първите симптоми на заболяването, включително рак: в самото начало - на нивото на първата ракова клетка и нейните първи потомци и дори преди да започне - на ниво предракови клетки.

След като се определи маркерният ген на заболяването, е възможно да се определи кой протеин го причинява, което означава, че е необходимо да се създаде лекарство срещу този протеин или неговия ген - това е „магическият куршум“, за който толкова мечтае П. Ерлих . На това ще се основава фармакологията на бъдещето.
Новите лекарства и лекарствата, базирани на маркерни гени и маркерни протеини за конкретно заболяване, ще са насочени само към дефектни клетки, като ги унищожават, без да увреждат здравите клетки. Следователно - няма да има странични ефекти от лекарствата при пациента.

Ракова стволова клеткавъзниква от нормална клетка или тъканна стволова клетка поради дерепресия на фетални протеинови гени в нея и едновременно репресия на супресорни гени чрез метилиране на CpG динуклеотидите на промотора на тези гени или мутации в гените. В същото време тя става по-издръжлива от нормална клетка от същия тип.
Раковата клетка носи редица трикове, които я правят неуязвима и способна да съществува самостоятелно в тялото на пациента. Тези. тази дефектна клетка не е просто клетка, а цял едноклетъчен организъм.

1. Предзаболяване.

Всяко заболяване започва с патология на клетка или клетки. Промените в определен ген или гени на клетка не са диагноза на заболяване, а само установяване на вероятна предразположеност към него.
При такива промени в зародишната клетка се използва терминът - предразположение към заболяване, а в соматичната клетка често се казва - предразположение.
В периода преди заболяването такъв ген все още не се проявява, тъй като в клетката все още няма синтез на генния продукт, протеини. Когато такива промени в гените настъпят в нормална клетка, това е предракова клетка.
"Ремонтът" на такъв ген или гени или заместването му в клетка с нормален ген, "изключване" на гените на свойствата на раковата клетка елиминират предболяването.

2. Болест.

Когато в клетка под контрола на ген или гени вече има синтез на негов продукт – протеини, то това е признак, че генът вече е започнал разрушителна работа в клетката, водеща до заболяване.
Тук промените в гена или гените са основната причина за заболяването на клетката, а промените в свойствата на клетката са причинени от продукта на гена, т.е. неговите протеини. След това тези свойства формират симптомите на определено заболяване.
Генът-причина в клетката е маркерният ген, а неговият протеин е маркерният протеин. Инхибирането на гена-причинител и неговите продукти, протеините в клетката, може да спре заболяването.

3. Ранна диагностика на заболяването.

Досега много заболявания, включително тежки, включително рак, се диагностицират на етапа на техните симптоми. Лечението на много заболявания на този етап е изключително трудно от гледна точка на излекуване или дори невъзможно.
Сега диагностицирането на всяко заболяване, включително най-опасното заболяване - ракът, ще стане възможно в предсимптомния период.

"Преди началото". Това ще стане чрез откриване в клетка или клетки на пациент на маркерен ген за специфично заболяване. Във връзка с рака това би било диагнозата на предракова клетка или клетки.

"От самото начало". Това ще стане чрез откриване в клетка или клетки не само на маркерен ген, но и на маркерен протеин за определено заболяване. По отношение на рака това ще бъде откриването в тялото на пациента на първата ракова клетка и нейните близки потомци.
Материали за тези изследвания могат да бъдат: тъканни проби от фоновия процес на съответния орган - биопсия, както и кръв и други биологични течности от пациента.

При всяка локализация на рак при пациент, поради мозаичността на капилярите на раковия възел, в кръвта могат да бъдат открити както самите ракови клетки, така и техните маркери: маркерни гени в кръвната плазма и маркерни протеини от ракови стволови клетки в кръвта серум.
Може да има маркерни гени от предракови клетки в кръвната плазма, както и маркерни гени от ракови клетки, но е почти невъзможно да се направи разлика между тях.
Теоретично тези разлики могат да бъдат открити с помощта на MS-PCR и PCR-MMC и протеинови микрочипове.

Ако в кръвната плазма на пациент се открият маркерни гени, характерни за ракова клетка, и съответните маркерни протеини отсъстват в серума на същата кръвна проба, това може да показва наличието на предракови клетки.
Откриването на маркерни гени от ракова клетка в кръвната плазма на пациент може да се нарече ниво I на ранна диагностика на рака, тъй като генните нарушения са основната причина за трансформацията на нормална клетка в ракова клетка. Тогава откриването на маркерни протеини от ракови клетки в кръвния серум на пациента е II ниво на ранна диагностика на рака, тъй като маркерният протеин е генен продукт.

4. Лечение на заболяването.

За да направите това, маркерните гени и клетъчните маркерни протеини за всяка болест ще бъдат използвани като мишени за лекарства и лекарства.
Това са нови лекарства и агенти, които ще са насочени само към дефектни клетки, а за рака това са ракови стволови клетки, без да засягат нормалните стволови клетки. Това означава, че тези лекарства и лекарства ще бъдат селективни и индивидуални за конкретен пациент (A.I. Archakov, 2000).

5. Критерии за излекуване на заболяването и контрол.

Маркерните гени и маркерните протеини ще направят възможно откриването на дефектни клетки при всяко заболяване, когато те все още не могат да бъдат открити в тялото на пациента с други методи.
Те ще направят възможно откриването на рак при пациент с размер на възел от ракови клетки в тъкан с диаметър 2 mm (A.S. Belokhvostov, 2000).
Количеството или титърът на маркерни гени и маркерни протеини в кръвта от дефектни клетки на дадено заболяване или от ракови стволови клетки ще позволи да се наблюдава процеса на лечение на дадено заболяване и резултата от лечението на пациента.
Ако титърът на маркерите не намалява по време на лечението, трябва да се промени тактиката на лечение. Пълната липса на маркери две до три седмици след края на лечението е знак, че пациентът се е възстановил от заболяването.

Ще бъде много удобно да се извършва такъв контрол с помощта на биочипове: ДНК чипове за маркерни гени и протеинови чипове за маркерни протеини на дефектни клетки на конкретно заболяване и ракови стволови клетки.