Молекулярното профилиране на тумора е стъпка към персонализирано лечение на рака. Фоликуларен рак на щитовидната жлеза. Анапластичен рак на щитовидната жлеза

Молекулярната патология на рака на белия дроб изучава съвкупността от морфологични и молекулярно-генетични характеристики на този тумор. В същото време най важни аспектипроблеми са определянето на биомолекулярни и хистогенетични маркери на рак, както и патологията на апоптозата при рак на белия дроб.

Биомолекулните маркери на рак на белия дроб са разнообразни, очевидно съвпадат с маркерите на нерадиационен рак на белия дроб и са представени от различни гени, протеини, хормони и други молекули.

Клетъчни онкогени при рак на белия дроб. В патогенезата на рака на белия дроб най-висока стойностимат клетъчни онкогени от четири семейства: myc, ras, bcl, erb-B.

Семейството myc от клетъчни онкогени - c-myc, L-myc, N-myc - е представено от незабавно реагиращи гени и кодира клетъчни регулаторни протеини, които индуцират пролиферация и потискат диференциацията. Установено е, че при липса на растежни фактори, увеличаването на експресията на c-myc не води до клетъчно делене, а до апоптоза, която може да бъде инхибирана от bcl-2. Амплификация на c-myc се открива при 10-25% от белодробните ракови заболявания, докато L-myc и N-myc се откриват само при невроендокринни белодробни тумори (10-30%). Определянето на повишена експресия на myc онкопротеинини се записва много по-често.

Експресията на L-myc се открива само в групата на невроендокринните белодробни тумори, а експресията на c-myc както в групата на дребноклетъчния, така и в недребноклетъчния рак на белия дроб. В групата на дребноклетъчния рак на белия дроб е установена значима корелация на експресията на L-myc и c-myc с наличието на метастази и размера на тумора.

Ras семейството на клетъчните онкогени често претърпява промени по време на растежа на тумора. Гените кодират синтеза на p21 протеини, които имат GTPase активност и се свързват с GTP и по този начин влияят на предаването на сигнала за растеж към клетката. Описани са мутации, които активират ras гените и са локализирани в кодони 12, 13 и 61. Най-често при рак на белия дроб се откриват мутации на K-ras, които са присъщи само на недребноклетъчния рак на белия дроб, за разлика от дребноклетъчния рак на белия дроб. Честотата на K-ras мутациите при белодробните аденокарциноми е до 30%, а при плоскоклетъчния рак на белия дроб само 3%. Показана комуникация K-ras мутациис пушене.

K-ras мутации са открити при белодробен предрак - атипична хиперплазия на алвеоларния епител. Експресията на р53 е описана в същите огнища. Намерени са корелации между по-високата експресия на този онкопротеин с жлезистата диференциация на рак на белия дроб. Висока експресия на ras протеинови продукти също беше регистрирана в огнища на белодробна аденоматоза и в овални и подобни на прорези епителни структури в белези.

Семейството bcl-2 се състои от bcl-2, bax, bak, bclXL, bclXS, протеинови продуктикоито са в състояние да образуват хомо- и хетеродимери, които понякога имат диаметрално противоположен ефект върху пролиферацията и апоптозата на туморните клетки. Най-изследваният от това семейство, bcl-2, е локализиран върху вътрешната мембрана на митохондриите, както и в ядрото, стимулира клетъчната пролиферация и инхибира апоптозата, вероятно поради антиоксидантна активност. Напротив, протеините bax, чиято транскрипция и синтез се регулират от р53, блокират пролиферацията и стимулират апоптозата на туморните клетки. BclXL инхибира апоптозата и стимулира пролиферацията, докато bclXS, напротив, индуцира апоптоза. По този начин балансът между протеиновите продукти bcl-2 - bax, bclXL-bclXS и определя изместването на баланса към пролиферация или апоптоза в тумора.

Супресорни гени при рак на белия дроб. Ролята на супресорните гени в развитието на тумори се свежда до блокиране на апоптозата и премахване на техния супресивен ефект върху клетъчните онкогени, което в крайна сметка завършва с активиране на пролиферацията. За да се реализира ефектът от увреждането на супресорните гени, промените трябва да засегнат и двата алела на гена, тъй като мутиралият супресорен ген винаги се третира като непокътнат като рецесивен към доминантен. Например, мутация или делеция на един от алелите на супресорния ген трябва да бъде придружена от загуба или промяна в другия алел.

Супресорните гени при рак на белия дроб са сравнително добре разбрани. Известни са най-честите хромозомни делеции, които засягат следните региони: 3p21-24, 17p13, 13q14, 9p21-22 и 5q21. Делецията 3p21-24 се среща най-често: при дребноклетъчен рак - в 100% и при недребноклетъчен - в 85% от случаите. Но нито един супресорен ген не е локализиран в тази зона. Други места съответстват на известни супресорни гени. Така, например, p53 е локализиран в 17p13, генът на ретинобластома е разположен в 13q14, p16 INK4B(MTS1) и p15 INK4B(MTS2) - 9p21-22. Функциите на повечето от тези гени са добре известни и са свързани с контрола на G1 фазата на митотичния цикъл и/или апоптозата. Тяхното инактивиране предизвиква развитие на апоптоза. Откриването на увреждане на генома в областта на локализиране на супресорни гени на етапа на предракови промени показва участието на тези гени в ранните етапи на туморния растеж. Понастоящем са описани редица нови супресорни гени, които изглеждат важни за развитието на рак на белия дроб и са локализирани на хромозоми 1 и 16.

Генът p53 е изложен на най-много чести променис туморен растеж. Дивият тип p53 (естествен) е транскрипционен фактор с множество функции, включително регулиране на клетъчния преход от G1 към S-фаза, възстановяване на ДНК и апоптоза след увреждане на генома. Делеция на един от алелите (17p13) в комбинация с точкова мутация в другия алел е генетично пренареждане, наблюдавано при повечето злокачествени тумори. Мутиралият p53 всъщност действа като клетъчен онкоген, стимулира пролиферацията на туморни клетки и индуцира образуването на антитела, които се откриват в кръвта на пациентите. Последното послужи като основа за развитието на имунодиагностиката и имунотерапията на рака на белия дроб.

Мутацията причинява конформационни промени в протеина p53 и той се натрупва в клетъчните ядра, което позволява определянето му чрез имунохистохимични методи. Напротив, смята се, че дивият тип p53 има много кратък полуживот (20 минути) и следователно не може да бъде определен имунохистохимично. Инактивирането на р53 при рак на белия дроб се наблюдава в около 70% от случаите. Проучванията върху корелацията на експресията на p53 с преживяемостта са противоречиви. Като цяло, ако има такова действие, то е много незначително. Връзката на p53 със злокачествена трансформация също е неясна. В същото време експерименталните данни показват, че при активиране на див тип p53 растежът се забавя и се развива апоптоза, което може да доведе до обръщане на злокачествения фенотип.

Има доказателства за значението на мутацията p53 в ранните етапи на белодробната карциногенеза. Мутантни форми на р53 никога не се откриват при резервна базалноклетъчна хиперплазия или сквамозна метаплазия без признаци на дисплазия. При p53 дисплазия мутациите се откриват в 12-53% от случаите, а при рак in situ - 60-90% от случаите при изследвания на околната тъкан рак на белия дроб. Откриването на p53 в повече от 20% от клетките в огнищата на дисплазия е маркер за необратими предракови промени. Въпреки това, мутацията на p53 не е необходимо явление при рак на белия дроб и следователно липсата на p53 не е благоприятен прогностичен фактор. Освен това, нито натрупването на р53, нито неговата мутация изчерпват молекулярните механизми, чрез които р53 може да бъде инактивиран в тумори. Нарушаването на функцията на p53 възниква, когато той взаимодейства с други протеини, които регулират митотичния цикъл - p21, Mdm2, bax.

Rb генът е локализиран в мястото 13q14, което се изтрива в 80% от случаите на дребноклетъчен рак на белия дроб (толкова често, колкото при ретинобластом), кодира 110 kDa ядрен фосфопротеин и контролира излизането на клетката от G1 фазата. Хипофосфорилирането на Rb води до клетъчна блокада на етап G1 и апоптоза. Инактивирането на Rb в туморите се постига чрез загуба на един от алелите и мутация на втория алел на гена.

По този начин, инактивирането на p53 и Rb супресорните гени е по-важно за развитието и прогресията на дребноклетъчен рак на белия дроб.

Растежни фактори, рецептори на растежен фактор и свързващи протеини при рак на белия дроб. Растежните фактори играят роля в прогресията на рака на белия дроб важна роля, осигурявайки туморен растеж с помощта на автокринна и паракринна стимулация.

Адхезивни молекули и извънклетъчен матрикс при рак на белия дроб. Адхезивните молекули, интегриновите рецептори и извънклетъчната матрица на белодробния рак имат модулиращ ефект върху туморните клетки и осигуряват растежа, инвазията и метастазите на тумора, както беше обсъдено в предишните раздели на лекцията.

Първата фаза на туморна инвазия се характеризира с отслабване на контактите между клетките, което се доказва от намаляване на броя на междуклетъчните контакти, намаляване на концентрацията на някои адхезивни молекули от семейството на CD44 и т.н., и, обратно, повишаване на експресията на други, които осигуряват мобилността на туморните клетки и техния контакт с екстрацелуларния матрикс. На клетъчната повърхност концентрацията на калциеви йони намалява, което води до увеличаване на отрицателния заряд на туморните клетки. Повишава се експресията на интегринови рецептори, които осигуряват прикрепването на клетката към компонентите на извънклетъчния матрикс - ламинин, фибронектин и колагени. Във втората фаза туморната клетка секретира протеолитични ензими и техните активатори, които осигуряват разграждането на извънклетъчния матрикс, като по този начин освобождават пътя за инвазия. В същото време продуктите на разграждане на фибронектин и ламинин са хемоатрактанти за туморни клетки, които мигрират към зоната на разграждане по време на третата фаза на инвазия и след това процесът се повтаря отново.

Хистогенетични маркери на различни видове рак на белия дроб. Ракът на белия дроб е представен от тумори с различна хистогенеза. През последните години всички хистологични видове рак на белия дроб се разделят на дребноклетъчен и недребноклетъчен, които се различават не само по морфологични прояви, но и клинично, отговор на химиотерапия и прогноза за живота на пациентите.

Дребноклетъчният рак на белия дроб също се характеризира със специфични биомолекулярни маркери от групата на клетъчните онкогени, супресорни гени и растежни фактори. Освен това, дребноклетъчен карциномсе различава по признаци на невроендокринна диференциация. В повече от 90% от случаите туморните клетки експресират както хромогранин, така и панцитокератин. Хромогранинът се намира под формата на гранули в цитоплазмата на туморните клетки. Броят на хромогранин-позитивните клетки и нивото на експресия варира в зависимост от степента на зрялост на тумора.

Недребноклетъчният рак на белия дроб е хетерогенна група от тумори, принадлежащи към различни хистогенетични групи: плоскоклетъчен карцином (маркери са цитокератини и кератохиалин), аденокарцином (мукусни цитокератини, сърфактант), както и едроклетъчен карцином, който може да бъде представен от двете нискостепенен аденокарцином и нискостепенен плоскоклетъчен карцином рак.

Лекционно оборудване

Брутни препарати: бронхиектазии и пневмосклероза, хроничен обструктивен белодробен емфизем, белодробно сърцебелодробна форма на пчелна пита при идиопатичен фиброзиращ алвеолит, белодробна силикоза, централен рак на белия дроб, метастази на рак на белия дроб в надбъбречните жлези.

Микропрепарати: хронични обструктивен бронхит, бронхиектазии и пневмосклероза, хроничен обструктивен белодробен емфизем, cor pulmonale, преструктуриране на белодробните съдове във вторичен белодробна хипертония, идиопатичен фиброзиращ алвеолит, саркоидоза, белодробна силикоза, периферен белодробен рак, плоскоклетъчен белодробен рак, белодробен аденокарцином, дребноклетъчен белодробен рак.

Електронограми: хроничен обструктивен белодробен емфизем (облитерация на алвеоларните капиляри), белодробен аденокарцином, дребноклетъчен рак на белия дроб.

Републикански научно-практически център по онкология и медицинска радиология на името на A.I. В момента Н. Н. Александрова изпълнява 56 научни проекта, 23 от които са свързани с молекулярно-генетични изследвания. Те се извършват в Републиканската молекулярно-генетична лаборатория по карциногенеза (онкологично отделение по генетика, клетъчни и биочипови технологии, вирусология, имунология и протеоника).

Традиционните диагностични инструменти изчерпват потенциала си, - казва заместник-директорът на научна работаРепубликански научен и практически център, член-кореспондент на Националната академия на науките на Беларус, д-р мед. науки, професор Сергей Красни. - Време е да използваме такъв резерв като молекулярно-генетичните изследвания. Те позволяват да се изследват тумори с висока точност за определяне на химиочувствителност, да се установи наследственият характер на заболяването по генетичния портрет на пациента и да се действа целенасочено проактивно, като се назначава целенасочено лечение.

През 2016 г. през Републиканския научно-практически център са преминали около 10 000 пациенти, около 7 000 от тях са преминали молекулярно-биологични изследвания; е извършено мащабно туморно профилиране за индивидуализация на терапията на около стотина души. Въз основа на молекулярно-биологични маркери са диагностицирани тумори на централната нервна система, меки тъкани и кости, лимфоми, проведени са изследвания за оценка на наследствените рискове от развитие на злокачествени новообразувания, мониторинг на концентрацията на лекарства в телесните течности за индивидуална корекция на дозата на лекарството, разработени и внедрени са технологии за клетъчна терапия.

За прилагане на постиженията на молекулярната биология в родната клиника вече са получени първите международни сертификати, закупено е модерно оборудване за извършване на флуоресцентна in situ хибридизация, молекулярно секвениране, полимеразна верижна реакция (PCR), имунохистохимия, хромато-масспектрометрия, поточна цитометрия, ензимен имуноанализ.

Биологът Виктория Майорова подготвя проби за PCR реакция.

Нови разработки

Метод за оценка на прогнозата клинично протичанерак на пикочния мехур чрез цялостен анализ на клиничните и морфологични параметри на тумора и молекулярно-генетичния статус на гена FGFR3.

Въз основа на този анализ е създаден модел на молекулярни пътища за патогенезата на рака на пикочния мехур. В зависимост от наличието на определена мутация, патологията може да се развие по два начина: така нареченият повърхностен рак, характеризиращ се с ниска злокачественост и благоприятна прогноза (мутации в гените FGFR3 и HRAS); по-агресивен мускулно-инвазивен рак, който метастазира рано и се характеризира с лоша прогноза (мутации в гените TP53 и RUNX3).

С помощта на този метод е идентифицирана група пациенти с много висок риск от прогресиране на заболяването, които са имали мутации в гените TP53 и RUNX3. Това е важно за прогнозиране на хода на заболяването и определяне на степента на агресивност на лечението. Като се знае, че туморът на пациента ще се развие като повърхностен, след лечението пикочният мехур ще бъде основно контролиран.

Ако се очаква прогресия на заболяването, тогава по отношение на метастазите ще се наблюдава състоянието на други вътрешни органи. Освен това могат да бъдат идентифицирани пациенти, които трябва незабавно да се подложат на радикално отстраняване на пикочния мехур, в противен случай ще се развият метастази.

Неинвазивен комплексен метод за молекулярно-генетична и лъчева диагностика на рак на простатата.

Такова изследване трябва да се извърши, когато пациент с високо нивопростатно-специфичен антиген (PSA) в кръвта е направена първична биопсия, която се оказва отрицателна. Обикновено след шест месеца се прави нова биопсия, последвана от друга (и така 10-15 пъти), но това е агресивно изследване, така че беше необходимо решение, което да ни позволи да се ограничим само до една такава интервенция. Учените са намерили начин. Чрез откриване на експресията на онкогена PCA3 и химерния ген TMPRSS2-ERG в урината е възможно да се изолират пациенти, които наистина трябва да се подложат на биопсия (останалите могат да бъдат отложени).

Разработване и прилагане на метод за трансплантация на тъканно инженерни дихателни пътища с техните лезии на туморна или цикатрична етиология.

Говорим за категорията пациенти, които умират в рамките на 2-5 месеца. Предложен е метод за децелуларизация на трупната трахея, всъщност с изготвяне на матрица, след което се запълва с хондроцити и след това с епителни клетки. Освен това технологията предвижда реваскуларизация на трахеята с последваща трансплантация на пациенти. Всичко това се прави с цел заместване на дефекта на трахеята след отстраняване на тумора или белега. В момента са извършени 3 операции. Всички пациенти живеят повече от шест месеца - това се счита за обнадеждаващ резултат.

Докторът по лабораторна диагностика Ирина Владимировна Стукалова и Наталия Захаровна Пищик, старши лаборант, подготвят анализатора за изолиране на ДНК на човешкия папиломен вирус.

Съвместно с Института по генетика и цитология на Националната академия на науките на Беларус е планирана темата „Протеомни и молекулярно-генетични изследвания на туморни стволови клетки (SSC) на колоректален рак за разработване на нови методи за целева клетъчна терапия“ (програма на съюзната държава“ стволови клетки- 2").

Използвайки модел на резистентна на 5-флуороурацил клетъчна линия на колоректален рак, се планира да се проучи ролята на КОК в механизмите на туморна прогресия и да се изберат възможни молекулярни мишени за директно действие върху КОК, като се използват базирани на ваксина клетъчни терапевтични методи, използващи дендритни клетки и/или дендритни клетки и лимфокин-активирани убийци. Това ще бъде нов етап в имунотерапията на злокачествените тумори.

Биологът Игор Северин в криобанката на туморни клетъчни линии.

Друг проект е „Разработване на технология за идентификация на риска онкологични заболяванияна базата на молекулярно-генетични и епигенетични маркери” (програма на съюзната държава „ДНК идентификация”). Предвижда се разработването на иновативна ДНК технология за идентифициране на молекулярно-генетични и епигенетични маркери за риска от рецидив или прогресия на заболяването при пациенти с колоректален рак. Според специалистите новата технология ще позволи своевременно превантивно лечение и ще предотврати появата на метастази.

Обещаваща област на изследване е изучаването на епигенетичните механизми на регулиране, т.е. процеси, които не засягат структурата на гените, но променят нивото им на активност. Една от тях е РНК интерференция - механизъм за потискане на генната експресия на етапа на транслация, когато РНК се синтезира, но не се проявява в протеин. И ако се открие високо ниво на експресия на някаква микроРНК, може да се предположи, че има проблем в този орган.

Генното семейство miRNA съставлява малко повече от 1% от целия човешки геном, но регулира експресията на почти една трета от всички гени. Редица текущи научни проекти са посветени на изследването на miPHK в различни тумори. Отделението разработва неинвазивен метод за диагностика тумори на зародишни клеткитестис, въз основа на определянето на експресията на микроРНК панел в кръвта. Същото семейство от молекули, освен за диагностициране на заболявания, се използва за прогнозиране на хода на онкологичните заболявания и за избор на индивидуална лекарствена терапия.

Задачата на изследването е да се идентифицират маркери лоша прогноза(можете да изберете група от такива пациенти и да изберете допълнително лечение). Също така е важно да се определи спектърът на miRNA. Той ще покаже чувствителност към определени режими на химиотерапия (говорим за рак на гърдата, за който е открит панел от маркери).

Чрез изучаване на молекулярните характеристики по време на лечението е възможно да се коригира режимът на лечение, когато се появят допълнителни мутации. Методът се нарича "течна" биопсия: кръвен тест може да наблюдава генетичните промени и да предполага прогресирането на заболяването много по-рано.

Лекарствата за терапия са скъпи и силно токсични, така че е важно да се определи лекарствената резистентност на ранен етап и да се намери заместител.

Молекулярното профилиране включва определяне на генетични нарушения, характерни за всеки конкретен тумор, тъй като е известно, че едни и същи нозологични форми се различават по молекулярни характеристики. Познаването на молекулярния портрет на тумора е необходимо и за прогнозиране на хода на онкологичния процес и индивидуализиране на лечението. Персонализираният подход при предписване на цитотоксични лекарства и таргетна терапия при пациенти с рак, като се вземат предвид молекулярните биомаркери за чувствителност и токсичност, осигурява най-точния подбор на лекарства.

Като част от молекулярно профилиранеНа базата на мащабен анализ на данни от световни публикации са разработени мултиплатформени панели от биомаркери за рак на гърдата, рак на яйчниците, колоректален рак, недребноклетъчен рак на белия дроб и меланом, предназначени за избор на системна противотуморна терапия.

Химикът Олга Константин Колос стартира синтеза на олигонуклеотиди.

Необходимо ли е разширяване на географията на изследванията?

Анна Портянко,

ръководител на Републиканската

молекулярно-генетичен

лаборатория за канцерогенеза,

доктор мед. науки:

На настоящия етап от групата на глиобластомите са идентифицирани варианти, които се характеризират с различна прогноза. От морфологична гледна точка е лесно да се обърка глиобластом и анапластичен олигодендроглиом: когато се оцветяват с хематоксилин-еозин, те изглеждат почти еднакви. Но благодарение на генетичните тестове откриваме разлики. Освен това се извършва рутинно в нашето отделение по патология.

По подобен начин се „размножават“ и лимфомите. Например, няколко лимфома са изолирани от лимфома на Ходжкин чрез молекулярно-генетично изследване. Преди това въз основа на хистологията на хематоксилин-еозина те бяха класифицирани като лимфом на Ходжкин, а когато се появи молекулярно-генетичен анализ за Т-клетъчния рецептор, се оказа, че това е фоликуларен Т-клетъчен лимфом.

Как това се отразява на лечението? На първо място, възможно е да се даде по-точна прогноза. Ако човек има глиобластом, средната преживяемост е 1 година, а ако говорим за анапластичен олигодендроглиом, тогава 10 години.

Развиваме контакти с чуждестранни експерти от най-добрите европейски научни центрове. Заедно с колегите от Германия се опитваме да развиваме важни области на протеомиката – анализ не само на един протеин, а на протеома като цяло. Създаден е целият цикъл, започвайки от цитологичен препарат, има система за лазерна микродисекция, базирана на микроскоп, която ви позволява да изолирате туморни клетки от голям тумор, след това да направите масспектрометрия и да определите спектъра на всички протеини в този тумор .

Необходимо ли е разширяване на географията на изследванията? Смятам, че е достатъчно в страната да има един такъв център - Републиканската молекулярно-генетична лаборатория по карциногенеза, където бързо да се извършват всички необходими молекулярно-биологични изследвания (вкл. хистологичен материалполучени от региони).

Имаме възможност да извършваме не само хистологична диагностика, но и предварителна диагностика с флоуцитометър. Буквално в рамките на един час след отстраняването на лимфните възли на човек можем предварително да кажем дали има лимфом (и ако да, какъв). Това е голяма помощ за клиницистите.

Биологът Анастасия Пашкевич зарежда проби в генетичен анализатор.

От какво се страхуваше Анджелина Джоли?

Ние изучаваме генетични увреждания, които възникват по време на развитието на тумора, - казва Елена Субох, ръководител на онкологичния отдел по генетика на Републиканската молекулярно-генетична лаборатория по канцерогенеза. - Актуално направление е оценката на наследствените рискове от развитие на онкологични заболявания. Наследствените форми на тумори представляват 1-2% от всички онкопатологии и тук трябва да се прилага специално лечение и хирургични схеми. Важна цел на идентифицирането на фамилни туморни синдроми е да се идентифицират все още здрави роднини на пациента, които имат патогенни мутации. В резултат на това е възможно да се разработи набор от мерки, насочени към предотвратяване на неблагоприятен изход от онкопатологията.

Чува се пример: американската актриса Анджелина Джоли, която има мутация в гена BRCA1, увеличаваща риска от развитие на рак на гърдата, се подложи на радикална операция, за да предотврати появата на злокачествен тумор.

Учените от Републиканската молекулярно-генетична лаборатория по канцерогенеза работят върху тази патология.

Със субсидия от Беларуския републикански фонд фундаментални изследванияпрез 2015–2017 г. е завършена работата „Система за алелна дискриминация на мутационния статус на гените BRCA1 и BRCA2 при злокачествени новообразувания на човешката гърда“. Проведено е популационно проучване и се оказва, че честотата на мутациите в гените BRCA1 и BRCA2 е приблизително 2,5% сред жените (честотният спектър на мутациите се различава от този, наблюдаван при жителите на съседни страни).

Всяка популация има свой собствен спектър от генетични заболявания. Познавайки характерните мутации, можете първо да ги тествате и след това да потърсите други опции. Резултатът от научния проект е разработването на система за алелна дискриминация на мутационния статус на гените BRCA1/BRCA2 с помощта на полимеразна верижна реакция в реално време. Идентифицирани са 5 основни мутации, които се срещат при беларуските жени.

Специалисти от Онкологичното отделение по генетика също тестват голям набор от маркери за оценка на риска от развитие на овариален, ендометриален, щитовидна жлеза, бъбрек, колоректален рак, меланом и полипозен синдром.

Днес има нови международни класификациимозъчни тумори и лимфоми, изискващи задължителни молекулярно-генетични изследвания. Ето защо в отделите по генетика и клетъчни технологии се разработва алгоритъм за диагностициране на такива заболявания с помощта на биомаркери.

През последните години методите на молекулярната и генетични изследваниязлокачествени клетки. Тези изследвания ни позволяват да определим степента на агресивност на тумора и в резултат на това да назначим най-подходящото лечение на рак в Германия.

В някои случаи си струва само да се ограничи хирургична интервенцияи болестта няма да се върне дори без използването на химиотерапия и лъчетерапия. Също така е възможно да се анализират определени рецептори за растеж на ракови клетки, чието блокиране със специални антитела може да предотврати по-нататъшното им възпроизвеждане.

Освен това в съвременната онкология е възможно да се определят мутации (генетични увреждания) в ензимите на туморните клетки, които отговарят за това дали даден тумор е податлив на определена химиотерапия или не.

Предлагаме ви да ни изпратите по пощата блок с патологията на вашата биопсия или операция дори без да идвате в Израел или Германия. На базата на лаборатория ‹‹Genomics›› извършваме генетичен и молекулярен анализ на материала, след което, въз основа на естеството на тумора, водещи онколози в Израел и Германия ще Ви дадат конкретни препоръки при лечението на рак за постигане на най-ефективния резултат с най-малко увреждане на тялото.

‹‹OncotypeDX›› не е експериментално изследване. Резултатите от тези тестове се основават на наблюдение на пациенти в продължение на 8 години. Те се използват широко в най-големите онкологични центрове в света и са спасили стотици хиляди хора от използването на неефективна химиотерапия.

Какви тестове съществуват и за кого са подходящи?

Онкотип DX за рак на гърдата (гърдата).

1.a) Онкотип DX ® гърда

‹‹Oncotype DX ® dojke›› е диагностичен тест, който се извършва след оперативно лечение на рак на гърдата. Подходящ за жени в постменопауза с инвазивен рак на гърдата, положителни за естрогенен рецептор (ER+) и HER 2 отрицателни тумори с непокътнати лимфни възли.

Тестът за гърди ‹‹Oncotype DX›› предоставя Допълнителна информация, с които лекарите прилагат решението за хода на по-нататъшното лечение.

Това се дължи на факта, че резултатите от изследването определят степента на агресивност на тумора, вероятността от рецидив и необходимостта от химиотерапия.

Тестът ‹‹Oncotype DX›› предоставя съществена информация в допълнение към стандартните измервания за характеризиране на тумора, като размер на тумора, степен на тумора и статус на лимфните възли, които традиционно се използват от клиницистите за оценка. В миналото въз основа на тези параметри беше взето решение за тактиката на по-нататъшното лечение. С появата на теста за 21 гена - ‹‹Онкотип DX на гърдата››, лекарите разполагат с ефективен инструмент, който показва степента на ефективност на химиотерапията или хормоналното лечение.

Към днешна дата резултатите от Oncotype теста са най-важни при вземането на решение дали да се използва химиотерапия при лечението на рак на гърдата, той коренно променя решението в сравнение с това, което е било използвано в миналото без нейното използване. Тъй като видовете тумори са различни за всеки, понякога се случва малък тумор с незасегнати лимфни възли да бъде много агресивен. Затова е необходима интензивна химиотерапия. От друга страна, в случаите, когато това не е така, с теста ‹‹Oncotype›› можете да се спасите от ненужната химиотерапия и страничните ефекти, свързани с нея.

По-долу представяме историите на няколко пациенти, които са се възползвали от теста ‹‹Oncotype DX››.

Сюзън, на 59 години, рутинна мамография разкри рак.

След операция за отстраняване на тумора и биопсия на лимфните възли, Сюзън се подлага на серия от прегледи, включително PET/CT, за да оцени степента на разпространение на рака. Изпита облекчение, когато всички тези тестове се оказаха отрицателни, но Сюзън искаше да е сигурна, че болестта й няма да се върне отново. След като чула за ‹‹Oncotype DX ®›› от приятел, Сюзън попитала своя лекар дали тестът е подходящ за нея. Първоначалните открития на тумора бяха подходящи за теста, тъй като нейният тумор беше положителен за естрогенен рецептор и отрицателен за лимфни възли. Лекарят на Сюзън беше много изненадан, когато видя резултата от ‹‹Oncotype DX››, той беше - 31, което показва висок рискрецидив на рак и е необходима химиотерапия допълнително лечениев такъв случай. Въз основа на нейния резултат от теста ‹‹Oncotype DX››, лекарят на Сюзън препоръча няколко цикъла химиотерапия, които тя започна незабавно, за да избегне възможен рецидив на заболяването. Преди теста лекарят на Сюзън беше сигурен, че химиотерапията не е необходима, но след като научи за високия риск от връщане на болестта, промени решението си.

50-годишната Даяна, пилот на търговска авиокомпания с 27-годишен опит, откри малка бучка в лявата си гърда по време на самоизследване.

Тъканна биопсия потвърди най-лошите й страхове. Ракът на Даяна е под формата на множество малки тумори, разпръснати по гърдите й. Веднага е оперирана - отстранена е цялата гърда. Въпреки че самите тумори бяха много малки, лекарят на Диана не можеше да изключи с увереност необходимостта от химиотерапия въз основа на стандартни мерки като размер и стадий на тумора. Даяна се тревожеше за бъдещото си здраве и безопасност на работа. „Тъй като съм малка, има притеснения, че съм по-малко способна да издържа на тежките странични ефекти от химиотерапията“, каза Даяна. „Освен това авиокомпанията е била бдителна за здравето на своите пилоти и диагнозата рак може да означава окончателно спиране от полети.“

Търсейки информация, лекарят на Диана се обърна към Oncotype DX за геномен анализ на нейното заболяване. Около седмица по-късно Даяна научи, че резултатът й е 13, което предполага, че има повече малък рискрецидив (връщане на болестта). По време на разговорите с нейния лекар тя се чувстваше уверена, че може да избегне химиотерапията и нея странични ефектибез да увеличава вероятността от рецидив на заболяването и тя успя да продължи кариерата си и активния си начин на живот. Освен това тя успя да я задържи дълга коса, която отглежда от 23-годишна възраст. „Тринадесет е мой късметлийско числов момента", каза Диана.

Тестът е подходящ за жени в менопауза с инвазивен рак на гърдата, естрогенен рецептор положителен (ER+) и HER-2 отрицателен тумор, с нормални лимфни възли. Извършва се върху тъканна проба от отстранен тумор по време на операция.

1.b) Имунохистохимичен тест на ER, PR, HER-2 рецептори в туморни клетки

Генетичен анализ Отговор на риба към антитялото ‹‹Trastuzumab›› (Herceptin).

Имунохистохимично изследване: проверка на тумора за специални протеини - рецептори, разположени на повърхността на туморните клетки и които са мишена за лекарства.

Анализът на естроген, прогестерон, HER-2 рецептори ни позволява да установим тяхната чувствителност към хормонална терапияи към специфично антитяло (биологично лекарство, не химия, ново поколение онкологични лекарства).

Туморен ДНК тест, който тества гените в туморните клетки за чувствителност към антитела. Herceptin (реакция на Fish) е подходящ при 20-25% от пациентите с рак на гърдата. Това лекарство значително увеличава продължителността на живота при метастатично заболяване и предотвратява връщането на заболяването след операция.

Горните тестове са подходящи както за първични тумори във всеки стадий, така и за метастатични тумори.

1.c) CYP2D6 тест

След операцията на много жени е показано профилактично лечение, за да се предотврати по-нататъшен рецидив. Ако в туморните тъкани има естрогенни рецептори и прогестеронови рецептори, тогава на пациентите в менопауза често се предписва хормонална терапия, таблетки Тамоксифен в продължение на 5 години.

Скорошни проучвания са открили специфичен ензим в чернодробните клетки, който активира лекарството ‹‹Tamoxifen›› в активното вещество ‹‹Endoxifen››, което унищожава раковите клетки.

Следователно ефективността на лекарството до голяма степен се определя от степента на активност на чернодробния ензим CYP2D6, а активността на ензима се определя от гените на пациента.

The генетичен тестоткрива мутации в гени, свързани с ензима CYP2D6, и ви позволява да оцените точно степента на ензимната активност и степента на ефективност на лекарството ‹‹Tamoxifen››.

Определянето на генетичния код на CYP2D6 помага при избора на правилното хормонално лечение и дава възможност за прогнозиране на ефективността от употребата на ‹‹Tamoxifen›› индивидуално за всеки пациент.

От медицинската литература е известно, че 7-10% от населението на Европа и САЩ имат неефективен ензим, в тези случаи ‹‹Tamoxifen›› е неефективно лекарство.
Много е важно да се намерят онези жени, за които лечението с ‹‹Tamoxifen›› не е подходящо поради неефективен лекарствен метаболизъм, причинен от ниската активност на ензима CYP2D6. Тези пациенти са изложени на повишен риск от рецидив на рак на гърдата, когато приемат ‹‹Tamoxifen›› и трябва да приемат други хормонални лекарства.

Тестът е предназначен за пациенти, на които се очаква да им бъде предписан ‹‹Tamoxifen›› в ранен или метастатичен стадий на заболяването. Анализът се извършва с помощта на слюнката на пациента.

2. Онкотип DX ® колон за рак на дебелото черво

2А. Онкотип DX® дебело червое диагностичен тест, който се извършва след хирургично отстраняване на рак на дебелото черво. Тестът ‹‹Oncotype DX colon›› помага на мъжете и жените с рак на дебелото черво да научат повече за биологичните характеристики на тумора и да определят вероятността от рецидив. Комбинирани с друга информация, резултатите от проучванията „Oncotype DX colon›› могат да помогнат на пациентите и техните лекари да вземат персонализирани решения дали да използват или не химиотерапия при комплексно лечениерак на дебелото черво.

Един от основните проблеми при лечението на пациенти с рак на дебелото черво е да се определи рискът от рецидив на заболяването след операция и да се прецени необходимостта от следоперативна химиотерапия, за да се намали вероятността от рецидив.

Oncotype DX предоставя нов начин за оценка на риска от рецидив при рак на дебелото черво в стадий 2 (без засягане на лимфните възли) и подобрява способността за вземане на информирани решения на индивидуална основа.

Наскоро сте били диагностицирани с рак на дебелото черво в стадий II без засягане на лимфните възли и сте претърпели хирургична резекция. Трябва ли вие и вашият лекар да вземете решение относно химиотерапията?

Тестът ‹‹Oncotype DX›› предоставя необходимата допълнителна информация, базирана на геномните характеристики на тумора, която лекарите използват при вземането на решения относно тактиката на лечение. Той също така показва вероятността от рецидив. Тестът ‹‹Oncotype DX colon›› предоставя информация в допълнение към стандартните данни като стадий на тумора и статус на лимфните възли, които лекарите и техните пациенти традиционно използват, за да преценят дали има вероятност заболяването да се повтори. В 15% от случаите туморът на дебелото черво е абсолютно неагресивен и в този случай химиотерапията носи само вреда на тялото, т.к. болестта никога няма да се върне.

По-долу са отговорите на най-често задаваните въпроси относно ‹‹Oncotype DX colon››

1. Какво представлява тестът ‹‹Oncotype DX colon››?

‹‹Oncotype DX colon››- тества ракови клетки на дебелото черво, като разглежда активността на 12 човешки гена, за да оцени вероятността от връщане на рак на дебелото черво при пациенти с ранен стадий на рак на дебелото черво с непокътнати лимфни възли.

2. За кого е подходящ ‹‹Oncotype DX colon››?

Мъже и жени с новодиагностициран рак на дебелото черво в стадий II.

3. Как работи тестът ‹‹Oncotype DX colon››?

ДНК, която изгражда клетката, се извлича от туморни проби и след това се анализира, за да се определи степента на активност на всеки от 12-те гена. Резултатите от анализа се изчисляват с помощта на математическо уравнение за преобразуване на стойността в числен резултат.
Този резултат съответства на вероятността от рецидив на рак на дебелото черво в рамките на 3 години от първоначалната диагноза сред лица с ранна фаза(втори стадий) рак на дебелото черво, които са претърпели операция за отстраняване на първичния тумор.

4. Колко време отнема тестването?

Обикновено отнема от 10 до 14 календарни дни от момента, в който патологията пристигне в лабораторията. Резултатите от изследването са под формата на число по скала от 0 до 100 и показват степента на вероятност от рецидив.

‹‹Oncotype DX colon›› е усъвършенстван инструмент на лекаря за оценка на тежестта на рака на дебелото черво и подпомагане на персонализирано лечение.

2B. Изследването на мутации в K-RAS-теста е подходящо за пациенти с метастатичен рак на дебелото черво и ректума

Един рецептор, който е характерен за туморите на дебелото черво, е рецепторът на епителния растежен фактор или епидермалния растежен рецептор EGFR. Тези растежни фактори със специфичен растежен рецептор предизвикват верига от реакции, които насърчават развитието и деленето на туморната клетка. Промени, мутации (генетични повреди на кода, който определя структурата на рецептора), активиране на EGFR рецептори, могат да доведат до постоянно неконтролирано делене на клетките - това са необходими предпоставки за появата на злокачествени тумори. Определянето на EGFR рецептора (ген, който може да доведе до ракова трансформация) е целевият рецептор за целево лечение на тумори на дебелото черво и ректума.

Лекарството - антитялото ‹‹Erbitux›› (Setuximab) блокира тези рецептори и по този начин предотвратява по-нататъшното делене и растеж на злокачествените клетки.

Какво е K-RAS?

Един от "актьорите", участващи във веригата от събития. Действието настъпва след активирането на протеина от фамилията EGFR.K-RAS рецепторът, този протеин е връзка във веригата от сигнали за делене в клетките, която завършва в клетъчното ядро.

Когато има мутация в K-RAS рецептора, дори ако EGFR рецепторът е блокиран от Erbitux›› антитялото, тя пак ще се появи верижна реакцияклетъчно делене, заобикаляйки EGFR рецепторната връзка, с други думи, антитялото ще бъде абсолютно неефективно.

От друга страна, ако няма мутация в K-RAS, тогава биологичното лекарство ‹‹Erbitux›› дава статистически значимо подобрение в преживяемостта на пациенти с метастатично заболяване. В 55-60% от случаите не се наблюдава мутация, тоест е възможно лечение с антитяло.

Комплексното лечение с ‹‹Erbitux›› в комбинация с химиотерапия позволява да се намалят метастазите, а в бъдеще в някои случаи е възможно и хирургичното им отстраняване, което може да доведе до пълно възстановяване.

Ако преди 10 години пациентите с четвърти метастатичен стадий на заболяване на дебелото черво са живели средно една година, сега живеят 3-5 години, като в 20-30% от случаите е възможно пълно възстановяване.

По този начин тестът за наличие на мутация в K-RAS помага да се оцени степента на ефективност на лечението с биологични лекарства при метастатичен рак на дебелото черво.

Тестът е подходящ за пациенти с метастатичен рак на дебелото черво и ректума.

За провеждане на теста ви е необходим блок с тъкан от биопсичен тумор или проба от отстранен тумор.

3. Проверка за EGFR мутации - недребноклетъчен рак на белия дроб

Върху туморните клетки на недребноклетъчния рак на белия дроб има растежни рецептори, отговорни за процеса на клетъчно делене.

Специални ензими, които предават сигнали за клетъчно делене, се наричат ​​тирозин киназа.
Инхибиторите на тирозин-киназата са целеви лекарствени терапии, които блокират сигнали, които насърчават туморния растеж. Тези нови лекарства, малки молекули тирозин киназа и инхибитори на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) (Erlotinib (Erlotinib), Gefitinib (Gefetinib)) първоначално са разработени за използване като терапия от втора линия след неуспех на химиотерапията.

При тези условия Erlotinib показа увеличение на процента на преживяемост, с мащаб на резултата, подобен на химиотерапията от втора линия, но без тежки странични ефекти. Тъй като това е таргетна терапия, специфични ракови клетки се засягат, без да се увреждат нормалните клетки, като по този начин не се уврежда тялото.

Клиничните проучвания показват корелация между наличието, активирането на специфични мутации в Т3 областта на EGFR рецептора и повишаването на активността на нискомолекулните лекарства - Erlotinib и Gefitinib. Наличието на мутация е установено при 15-17% от пациентите и вместо тежка химиотерапия със странични ефекти, за тях е подходящо антитяло в таблетки. Антитялото може да се прилага като първа линия на лечение за метастатично заболяване. Това лекарство може да инхибира растежа на тумора в продължение на години, тъй като блокира рецептора за туморен растеж.

Изследването е подходящо за пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб с метастази, както преди започване на всяка химиотерапия, така и при прогресиране на заболяването по време на лечението. Извършва се върху биопсичния блок или върху материала, получен по време на операцията.

4. Ново проучване - Target Now (Target check)

Както има разлика между различните хора, така има разлика и между различните злокачествени тумори, дори и да са от един произход, от един орган.
Така например ракът на гърдата може да реагира на хормонално лечение при една жена, а друга жена няма да реагира на тях. Днес, с развитието на медицината, са разработени тестове, които помагат на лекарите да избират индивидуално лечение за всеки пациент, като по този начин значително повишават ефективността на лечението и намаляват риска от нежелани странични ефекти.

Какво е Target Now?

Това е изследване, проведено върху материал от ракова тъкан, отстранен по време на операция или биопсия.

Проучването тества потенциални цели в туморни клетки за различни лекарства.
В съответствие с тези цели (наличието или отсъствието на определени рецептори, мутации или тяхното отсъствие) позволяват на лекаря да избере едно или друго лекарство, което убива конкретен тумор.

Тестът открива голям брой молекули в раковите клетки, които могат да се използват като място на действие или мишена, химикали и/или различни биологични антитела. Молекулярните промени могат да показват очакваната добра ефикасност или неефективност на дадено лечение.

Резултатите от това проучване бяха публикувани през 2009 г. на годишната среща на Американската асоциация за изследване на рака. Тестът е проведен върху 66 пациенти, страдащи от метастатичен рак. Според резултатите от теста Target Now (Target check) пациентите са избрани за необходимото лечение, след като стандартното лечение, използвано за тяхното заболяване, се е оказало неефективно.

Проучването установи, че молекулярните цели могат да бъдат открити в 98% от случаите.

В допълнение, установено е, че коригираното лечение въз основа на резултатите от теста ‹‹Target Now›› при една трета от пациентите удължава времето до прогресиране на заболяването с 30% в сравнение с предишно лечение преди теста Target. Много пациенти са удължавали живота си с много месеци и дори години. Трябва да се подчертае, че говорим сиза пациенти, на които не са помогнали много лекарства, предписани по схемата, общоприета за тяхното заболяване.

От резултатите от целенасоченото тестване беше установено, че конкретният им тумор често се лекува с лекарства, които обикновено не са подходящи за техния тип рак в общата група.

Това проучване показва, че тестът Target Now може да открие лекарства, които са подходящи за даден тумор, което днес е трудно да се определи по друг начин. Целеви тест вече позволява оптимално регулиране на отделните лекарства преди започване на лечение на рак.

Това изследване е подходящо за пациенти с метастатично заболяване на всеки орган, които не са се повлияли от предишно лечение.

За провеждане на изследването е необходима тъкан от биопсия или след операция.

5. Mamma Print - тест за определяне на риска от рецидив на рак на гърдата

MammaPrint е диагностичен тест за оценка на вероятността от рецидив, който може да предскаже възможната поява на рецидив на рак на гърдата в рамките на 10 години след лечението на първичния тумор.

MammaPrint е единственият тест от този вид, който получи одобрение от FDA през февруари 2007 г.

Резултатите от този тест ви позволяват да изберете техника след хирургично лечение. Ако има висок риск от рецидив, е показана химиотерапия.

Според Насоки на FDA, този тест е показан за пациенти под 61 години, без засегнати лимфни възли, с размер на тумора под 5 см. MamaPrint е ефективен и при хормонално зависим рак на гърдата и при други видове злокачествени тумори.

Този тест се основава на анализа на 70 онкогена, свързани с рака на гърдата. Анализът на тези гени позволява да се предвиди с голяма точност как ще се държи даден злокачествен тумор в бъдеще, което ще позволи на лекуващия лекар да избере необходимото лечение с голяма точност.
Изследването се извършва върху туморна тъкан, взета по време на биопсия или след хирургично отстраняване.

MamaPrint е първият силно индивидуализиран диагностичен тест.
Днес този метод е много популярен, в името на диагностиката с неговото използване много пациенти от страните от ОНД идват в Израел.
За да направите този тест, трябва да дойдете в Израел за няколко дни, да се подложите на биопсия или хирургична операциятъй като тестът изисква свежи тъканни проби. След това можете да се приберете вкъщи или да изчакате резултатите от диагностиката в Израел. Чакането ще отнеме около 10 дни.

Лечението в Израел с център "Cancermed" е организирането на висококачествена медицинска помощ.

Завършваме поредицата от статии за онкологичните заболявания.
Днес ще ви разкажа подробно какво е молекулярно изследване и как то влияе на диагнозата.

На снимката: Владислав Милейко, зав.
биомедицински холдинг "Атлас".

За да разберем как работи молекулярната диагностика и какво място заема в онкологията, първо трябва да разберем механизмите, които се случват в тумора.

Молекулярни процеси в тумора

Мутации в протоонкогени и супресорни гени, отговорни за клетъчното делене и смърт, карат клетката да спре да следва инструкциите и да синтезира протеини и ензими неправилно. Молекулярните процеси са извън контрол: клетката непрекъснато се дели, отказва да умре и натрупва генетични и епигенетични мутации. Поради това злокачествените новообразувания често се наричат ​​болест на генома.

Стотици хиляди мутации могат да възникнат в туморните клетки, но само няколко допринасят за растежа на тумора, генетичното разнообразие и развитието. Те се наричат ​​шофьори. Останалите мутации, "пътник" (пътник), сами по себе си не правят клетката злокачествена.

Мутациите на водача създават различни популации от клетки, което осигурява туморно разнообразие. Тези популации или клонинги реагират различно на лечението: някои са резистентни и рецидивират. В допълнение, различната чувствителност на клонингите към терапията може да доведе до радикална промяна в молекулярния профил по време на лечението: дори клетки, които са незначителни в началото на популацията, могат да получат предимство и да станат доминиращи в края на лечението, което ще доведе до резистентност и развитие на тумори.

Молекулярна диагностика

Мутациите на водачите, промените в броя или структурата на протеините се използват като биомаркери - цели, за които се избира лечение. Колкото повече цели са известни, толкова по-точен може да бъде изборът на потенциално ефективни режими на лечение.

Не е лесно да се отделят драйверните мутации от останалите и да се определи молекулярният профил на тумора. За това се използва технологията на секвениране, флуоресцентна in situ хибридизация (FISH), микросателитен анализ и имунохистохимия.

Методите за секвениране от следващо поколение могат да идентифицират драйверни мутации, включително тези, които правят тумора чувствителен към таргетна терапия.

С помощта на технологията FISH се оцветяват участъци от хромозоми, върху които се намира определен ген. Две свързани многоцветни точки са химерен или слят ген: когато в резултат на пренареждане на хромозоми участъци от различни гени се съединяват. Това може да доведе до факта, че онкогенът ще попадне под влиянието на регулирането на друг по-активен ген. Например сливането на гените EML4 и ALK е от ключово значение в случай на рак на белия дроб. Протоонкогенът ALK се активира под въздействието на неговия партньор по пренареждане, което води до неконтролирано делене на клетките. Онкологът, предвид пренареждането, може да приложи лекарство, което е насочено към активирания ALK генен продукт (кризотиниб).

Флуоресцентна in situ хибридизация (FISH).

Микросателитният анализ показва степента на увреждане на системата за възстановяване на ДНК, а имунохистохимичният - протеинови биомаркери, разположени на повърхността, в цитоплазмата и ядрата на туморните клетки.

Всички тези изследвания са включени в Нов продуктбиомедицински холдинг "Атлас" - Самостоятелен контрол. С този тест онкологът получава информация за молекулярния профил на тумора и как той влияе върху потенциалната ефикасност на широк спектър от противоракови лекарства.

Самостоятелни експерти изследват до 450 гена и биомаркери, за да оценят как един тумор може да реагира на по-насочени лекарства за рак. За някои от тях биомаркерният анализ е продиктуван от производителя. За други те използват данни от клинични изпитвания и препоръки от международни общности на онколози.

В допълнение към избора на мишени за таргетна терапия, молекулярното профилиране помага за откриване на мутации, които, напротив, правят тумора устойчив на определено лечение, или генетични характеристики, които са свързани с повишена токсичност и изискват индивидуален избор на дозата на лекарството.

За изследване се използва биопсичен материал или парафинизирани блокове от следоперативен материал.

Молекулярното профилиране дава допълнителна информация за заболяването, но не винаги е приложимо при избора на лечение. Например в ситуации, когато стандартната терапия е достатъчно ефективна или показана операция. Възможно е да се идентифицират клинични ситуации, при които такова изследване може да бъде най-полезно:

• Рядък вид тумор;
• Тумори с неидентифициран първичен фокус (не е известно къде се е появил туморът, който е метастазирал първоначално);
• Тези случаи, когато е необходим избор на няколко възможности за използване на целева терапия;
• Възможностите на стандартната терапия са изчерпани и се налага експериментално лечение или включване на пациента в клинични проучвания.

Специалистите по соло проекта консултират онколози или пациенти и предлагат дали е необходимо изследване в този случай.

Прецизна медицина и клинични изследвания

Обикновено в медицинската практика се използват общи стратегии за лечение на пациенти с конкретна диагноза. При дребноклетъчния рак на белия дроб се използва една стратегия, при недребноклетъчния рак на белия дроб - друга. При онкологични заболявания този метод не винаги е подходящ. Поради разлики на молекулярно ниво, дори при един и същи тип тумор, пациентите могат да получат неефективно или ненужно лечение.

С увеличаването на изследванията и изобретяването на таргетни лекарства, подходът към лечението на рака започна да се променя. За да се увеличи периодът без рецидив и продължителността на живота на пациента, е необходимо да се вземе предвид молекулярният профил на тумора, реакцията на организма към лекарстваи химиотерапия (фармакогеномика), да познава основните биомаркери.

Прецизната медицина може значително да подобри прогнозата на конкретен пациент, да избегне сериозни странични ефекти на онкологичните лекарства и значително да подобри качеството на живот на пациента. Но този метод има и недостатъци.

Таргетните лекарства се увеличават и имат две основни ограничения: повечето молекулярно насочени агенти осигуряват само частично потискане на сигналните пътища и много от тях са твърде токсични, за да се използват в комбинация.

Представете си, че сте архитект на Москва. Стои пред теб не е лесна задача- Решете проблема със задръстванията по време на час пик, като построите един мост. Молекулярните механизми могат да бъдат сравнени с движението на машините, а мостът - основно лекарствокоето трябва да реши основния проблем. Изглежда, че няколко лекарства (поредица от мостове), насочени към основните молекулярни смущения, могат да решат този проблем. Но токсичността на лекарствата се увеличава и може да бъде непредсказуема.

Постигнахме по-добро разбиране на молекулярните процеси на злокачествените тумори, но настоящите методи за въвеждане на прецизна онкология в клинична практикаса много назад. За да ускорят изучаването на таргетната терапия, учените са разработили два нови подхода – Basket и Umbrella.

Същността на метода Basket е, че за изследването се избират пациенти с определен биомаркер, независимо от местоположението и името на тумора. През май 2017 г. FDA одобри такова лечение за биомаркер, наречен висока микросателитна нестабилност (MSI-H) или дефект при ремонт на несъответствие (dMMR).

Молекулярните нарушения се различават не само при различните пациенти, но и в рамките на един и същи тумор. Хетерогенност - голям проблемв онкологията, за което е разработен дизайнът на изследването Umbrella. За метода Umbrella пациентите първо се подбират според вида на злокачествените новообразувания, а след това се вземат предвид генетичните мутации.

Подобни проучвания помагат не само за събиране на информация за ефектите на таргетните лекарства – понякога това е единствената възможност за пациенти, които не отговарят на стандартното лечение с регистрирани лекарства.

Клиничен пример

Решихме да дадем илюстративен пример за това как може да изглежда използването на усъвършенствано молекулярно профилиране.

Пациент с кожен меланом и чернодробни метастази се консултира с онколог. Лекарят и пациентът решават да направят молекулярно профилиране, за да получат повече пълна информацияотносно болестта. На пациента е направена биопсия и тъканни проби са изпратени за анализ. В резултат на диагностиката са открити няколко важни генетични нарушения в тумора:

• Мутация в гена BRAF. Показва активиране на онкогенния сигнален път RAS-RAF-MEK, който участва в клетъчната диференциация и оцеляване.
• Мутация в гена NRAS. Показва допълнително активиране на сигналната каскада RAS-RAF-MEK.
• Наследствен вариант на гена TPMT. Показва характеристиките на метаболизма противораково лекарство"цисплатин".

Въз основа на резултатите от клиничните проучвания и препоръките можем да стигнем до следните заключения:

• Лекарствата от класа на инхибиторите на BRAF (Вемурафениб) могат да бъдат потенциално ефективни, освен това наличието на мутация на NRAS може да послужи като допълнителна причина за предписване на двойна блокада на сигналната каскада - комбинация с инхибитори на МЕК (Траметиниб).
• Въпреки че няма одобрена терапия, която да е насочена директно към онкогена NRAS, е известно, че мутациите в него увеличават шанса за успешно лечение с имунотерапия (ипилимумаб и пембролизумаб).
• Наследственият генетичен вариант в гена TPMT показва повишена индивидуална токсичност на Cisplatin, което налага коригиране на дозата при предписване на терапевтични схеми, съдържащи платина.

Така лекарят получава възможността да се ориентира сред възможните възможности за лечение, изхождайки не само от клиничните параметри на пациента, но и като вземе предвид молекулярните характеристики на тумора.

Молекулярната диагностика не е панацея за всички видове рак. Но това е важен инструмент за онколога, който ви позволява да подходите към лечението на злокачествени тумори от нова гледна точка.

Благодарим ви, че прочетохте и коментирахте нашите материали за онкологията. Ето пълния списък на статиите.