Прогноза за първична миелофиброза. Усложнения на идиопатичната миелофиброза по време на терапията. Клинична картина: симптоми

Първична миелофиброза (PMF), се отнася до клонално миелопролиферативни неоплазми (MPN).

Характеризира се с левкоеритробластен модел на периферна кръв, пойкилоцитоза под формата на капковидни еритроцити и екстрамедуларна хематопоеза с прогресивна хепатоспленомегалия, по-специално поради мобилизирането на хемопоетични прекурсорни клетки от костния мозък към черния дроб и далака.

Такива промени в хемопоезата постоянно се свързват с дълбока модификация на стромата в костния мозък и далака, което показва наличието на миелофиброза, остеосклероза и неоангиогенеза.

Заболеваемостта е 0,73 за мъжете и 0,40 за жените на 100 000 души население годишно.

Въпреки че молекулярните дефекти, свързани с развитието на първична миелофиброза (PMF)патогенезата му остава неясна. Приложено голямо значениеточкови мутации на TK JAK2, които се откриват в PMF в 90% от случаите.

Най-честите аномалии, които могат да причинят този тип миелопролиферация са:

Мултипотентност на хематопоетичните клетки на клон с миелоидна и лимфоидна диференциация, въпреки че в периферната кръв може да се наблюдава абсолютна лимфопения;
- прогресивно преобладаване на клоналната хематопоеза над нормалната поликлонална хематопоеза, което води до свръхпроизводство на една или повече линии зрели кръвни клетки;
- свръхчувствителност на хематопоетичните прогениторни клетки към растежни фактори,
- засягане на мегакариоцитната линия с нейната хиперплазия и дисплазия, което води до прекомерно производство на определени цитокини и хемокини;
- наличието на TK JAK2 мутации в тромбопоетиновите рецептори на MPL гените, което води до изразено активиране на протеина JAK/STAT5, участващ в пролиферацията и свръхчувствителност глюкокортикостероиди (GSK)към растежни фактори;
- Наличие на цитогенетични аномалии.

При първична миелофиброза е отбелязано 200-кратно увеличение на броя на циркулиращите CD34+ клетки в периферната кръв и наличието им в голям брой в далака, което не се наблюдава при истинска полицитемия (IP)и есенциална тромбоцитемия (ТОВА).

Също дефиниран увеличено количествоендотелни прекурсори и мезенхимни стволови клетки в кръвта и далака при пациенти с PMF, което отразява нарушение на тяхната адхезия към стромалните клетки на костния мозък. Това води до развитие на миелоидна метаплазия и ангиогенеза в далака.

Развитието на миелофиброза е резултат от сложен процес, включващ промени във фибробластите, което води до нарушена експресия на адхезионни молекули и повишено отлагане на компоненти на екстрацелуларния матрикс.

Това натрупване води до прекомерно освобождаване/изтичане на растежни фактори в костния мозък от клетките на патологичния хематопоетичен клон, по-специално по време на некроза на мегакариоцити. В допълнение, тромбоцитен фактор 4, тромбоцитен растежен фактор (PDGF), трансформиращ растежен фактор и съдова ендотелен растежен фактор (VEGF)активират както мезенхимните клетки, водещи до миелофиброза, така и ендотелните клетки, водещи до ангиогенеза.

Съществува хипотеза, че повишеното производство на остеопротогерин от стромални и ендотелни клетки може да доведе до небалансирано производство на остеобласти, в резултат на което остеосклерозата често се комбинира с миелофиброза.

При пролиферацията на HSC прогенитори и тяхната свръхчувствителност към растежни фактори, аномалиите в сигналните връзки между стволовите хематопоетични плурипотентни клетки, по-специално в резултат на мутации на JAK2 TK и MPL гени, могат да играят роля. Разбира се, "специфичност" патологични процесие резултат от промени във взаимодействието между хематопоетичните и стромалните клетки.

Стромалните клетки са обусловени от туморни хематопоетични клетки и съответно стромалните клетки в патологията на микросредата участват в поддържането на клонинга, което води до дисбаланс в нормалната хемопоеза.

Чрез пренебрегване на контрола на отделението за HSC от микросредата в хомеостазата, неопластичните HSC могат да оцелеят в органи (черен дроб, далак), които не са в състояние да поддържат хемопоезата при възрастни. В допълнение, фибробластите на далака имат способността да поддържат неопластична хематопоеза при възрастни и участват в пролиферацията на мегакариоцитите в лимфоидните зони, което води до значителни промени в мегакариоцитите и лимфоцитите (фиг. 4, 5).

Ориз. 4. Опростен модел на ниши на хемопоетични стволови клетки (HSC).

Тези ниши се състоят от: (1) получени от мезенхимни стволови клетки (MSC) стромални клетки, способни да генерират фибробласти, остеобласти/остеоцити и адипоцити; (2) остеокласти, получени от HSCs; и (3) ендотелни клетки, получени от ендотелни стволови клетки (ESCs). Регулаторните сигнали, идващи от тези различни ниши, включват вътреклетъчни регулаторни механизми, взаимодействие на адхезионни молекули, екстрацелуларен матрикс (ECM) и компоненти на микросредата като калций (Ca++), концентрация на кислород (O2), протеази и хуморални факторивключително цитокини и хемокини.

Ориз. 5. Възможни механизмиотговорен за патогенезата на първичната миелофиброза

Тъй като първоначалният молекулярен дефект в произхода на патологичната линия е неизвестен, промените в подходящото сигнализиране на тирозин киназата водят до усилване на хематопоетичната линия, в съответствие с мутациите в JAK2 и MPL гените в подгрупа от пациенти с PMF. Промените във взаимодействията между клона на CD34+ клетките и стромалните клетки на хематопоетичната микросреда водят до увеличаване на производството на цитокини от клоналните хематопоетични клетки, което води до дегенерация на мегакариоцити и моноцити. Увеличаването на производството на хематопоетични, фиброгенни и ангиогенни растежни фактори поддържа пролиферацията на хематопоетичните клетки (миелопролиферация) и стимулира миелофиброзата, остеосклерозата и ангиогенезата чрез активиране на стромални и ендотелни клетки. Освобождаването на CD34+ клетки от костния мозък (мобилизация на стволови клетки) става чрез различни механизми, включително промени в хемокиновите рецептори и активиране на протеази, освободени от активирани неутрофили. HSC - хематопоетични стволови клетки; Mk - мегакариоцити; Моите са моноцити; H - неутрофили; FB - фибробласти; Регион - остеобласти; Ocl - остеокласти.

Въз основа на тези наблюдения, PMF може да се разглежда като заболяване, при което развитието на патологичен клон е тясно свързано с промени в микросредата. Дисбалансът между ендосталните и съдовите ниши в костния мозък може да бъде част от патогенезата на заболяването.

Тази дисрегулация благоприятства пролиферацията на хемопоетични, мезенхимни и ендотелни стволови клетки с тяхната мобилизация от костния мозък в кръвта, което води до увеличаване на броя на циркулиращите стволови клетки (SC)и до прогресивно намаляване на основата на хематопоезата на костния мозък.

SCs мигрират към черния дроб и далака, към новообразуваните съдови ниши, където имат предимства в пролиферацията и диференциацията, тъй като нормалните HSCs не оцеляват в патологична микросреда. Този процес в крайна сметка води до развитие на екстрамедуларна хематопоеза и хепатоспленомегалия.

HSCs в PMF принадлежат към патологичен клонинг и ремисията при млади пациенти с HSCT определя мнението, че генетичното увреждане на HSCs е част от патогенезата на това заболяване. Следователно първичната миелофиброза може да се разглежда като заболяване на HSC (фиг. 6). Данните за регулацията на HSCs от микросредата предполагат водещата роля на нарушенията в техните взаимоотношения в развитието на това заболяване.

Ориз. 6. Освобождаване на стволови клетки от костния мозък в нишите на далака/черния дроб при PMF

Поради неизвестни молекулярни механизми, клоналните хемопоетични стволови клетки пролиферират и генерират диференцирани клетки, водещи до хиперпролиферативно състояние на костен мозък в началото на заболяването. Дистрофичните мегакариоцити произвеждат или освобождават различни факторирастеж и протеаза, водещи до миелофиброза и дисбаланс между ендостални и съдови ниши. Този дисбаланс води до преобладаваща пролиферация на стволови клетки (SCs), включително хематопоетични, ендотелни и мезенхимни стволови клетки (HSCs, ESCs и MSCs) и техния Bbixofle в кръвта, което води до увеличен брой циркулиращи SCs, последвано от аплазия на костен мозък. Тези стволови клетки колонизират далака и водят до сплено/хепатомегалия, което е характерно за PMF.

Клинична картина

Поради повишения клетъчен катаболизъм,
- произтичащи от недостатъчност на хематопоезата на костния мозък,
свързани със спленомегалия.

Първата група симптоми включва загуба на тегло, треска, хиперурикемия. Последното възниква по време на масивна цитостатична терапия.

Хиперурикемията може да бъде безсимптомна или да се появи при подагра уролитиаза(ICB), хроничен пиелонефрит . В тези случаи се препоръчва приема на алопуринол 200-800 mg / ден, в зависимост от нивото на урикемия. Повишаването на телесната температура се дължи най-често на инфекция пикочните пътищаили латентно течаща остра левкемия.

Причините за анемия, особено в по-късните стадии на заболяването, са:

Неуспех на костния мозък
- хиперволемия,
- повишено отлагане и секвестрация на кръвни клетки в увеличения далак,
- автоимунни хемолиза на еритроцитите,
- дефицит на желязо и фолиева киселина.

Количествената недостатъчност на хемопоезата се причинява от заместването на хематопоетичния костен мозък с миелофиброза и остеомиелосклероза в присъствието на мастна тъкан, както и от повишеното отлагане и разрушаване на кръвни клетки в далака. Хемодилуционната анемия е резултат от хиперволемия при спленомегалия. Дефицит на фолиева киселина с наличие на макроцитна анемия се наблюдава в късния стадий на заболяването поради повишена консумация на фолиева киселина за засилено хемопоеза.

Причините за тромбоцитопеничен хеморагичен синдром са:

Повишено отлагане и разрушаване на тромбоцитите в увеличения далак и черен дроб,
- вторична автоимунна хемолиза на тромбоцитите,
- нарушено образуване на тромбоцити поради намаляване на броя на мегакариоцитите,
- DIC (консумативна тромбоцитопения),
- комбинация от тези характеристики.

Приблизително 30% от пациентите при диагностициране се определят от хепатомегалия. В същото време няма значително увреждане на чернодробната функция. По-характерно е развитието на синдром на портална хипертония с наличие на спленомегалия, разширени вени на хранопровода, асцит и периферни отоци.

Една от причините е миелоидна метаплазия в синусите на черния дроб и далака, реактивна фиброза, а понякога и постнекротична цироза на черния дроб. Причината за асцит може да бъде и имплантирането на хемопоетични фокуси върху мезентериума и оментума. Също така е възможно да се увеличат лимфните възли на коремната кухина поради миелоидна метаплазия.

Основните диагностични критерии за PMF включват (WHO 2008):

Пролиферация и атипия на мегакариоцитите в комбинация с ретикулинова и / или колагенова фиброза; при липса на ретикулинова фиброза в префиброзния стадий се определя увеличаване на клетъчността на BM поради пролиферацията на гранулоцити и често стесняване на еритропоезата;
- няма признаци на PI, хронична миелоидна левкемияa (CML) BCR-ABL1+, MDS и други миелоидни неоплазии; дизеритропоеза и дисгранулопоеза (т.е. префиброзна клетъчна фаза) обикновено отсъстват;
- наличие на JAK2 V617F или други клонални маркери, или при липсата им - данни за първична фиброза.

Към второстепенни диагностични критериипървична миелофиброзавъзложено:

Левкоеритробластна картина на периферна кръв с наличие на капковидни еритроцити;
- спленомегалия поради миелоидна метаплазия;
- качване на ниво лактат дехидрогеназа (LDH);
- анемия.

Основен диагностичен критерийе първият голям критерий, допълнителен - третият голям и вторият малък. Тези критерии не са предназначени за диагностициране на ранен стадий на заболяването, тъй като в началото може да няма промени в периферната кръв.

Следователно диагнозата PMF според класификацията на СЗО от 2008 г. трябва да се основава на трите основни критерия и, за да се изясни префиброзната клетъчна фаза, на 2-1 второстепенни критерия. Преди всичко диференциална диагнозапроведено с CML, миелофиброза в постполитемичната фаза на IP и миелофиброза в ET.

Лечение на първична миелофиброза

HU е предпочитан поради ниския си риск от левкемия. HU се предписва в доза от 0,5-1,0 g / ден с по-нататъшен преход към поддържаща доза от 0,5 g веднъж на два дни. При липса на тромбоцитоза и левкоцитоза е показано назначаването на преднизолон в доза от 20-15 mg / ден.

Особено показано е назначаването на преднизолон в присъствието на хемолитична анемияи тромбоцитопения при дози до 60-90 mg/ден, въпреки че може да се наблюдава хематологичен отговор при ниски дози. Наскоро GM-CSF в комбинация с еритропоетин се използва при лечението на анемия и левкопения.

Доказано е, че бифосфонатите индуцират апоптоза в туморните клетки. Комбинацията от статини със золедронова киселина има антипролиферативен и костно-ремоделиращ ефект. В допълнение към туморно-апоптотичния ефект, статините инхибират активирането на макрофагите и секрецията на различни протеолитични ензими, включително металопротеинази.

Золедроновата киселина инхибира пролиферацията на туморни клетки чрез увеличаване на имуномедиираната цитотоксичност, като същевременно увеличава биологична активностхемопоетична микросреда (фиг. 7).

Ориз. 7. Хемопоетични ниши: нови терапевтични цели за първична миелофиброза

Нови терапевтични цели са HSC и JAK-STAT, тъй като ефектът от употребата на JAK2 инхибитори е демонстриран. Различни клетъчни и/или извънклетъчни компоненти на хематопоетичните ниши могат да станат мишени, постигайки баланс между ендостални и съдови ниши, което води до промяна в продукцията на стволови клетки. Напредък в лечението на PMF е постигнат с използването на анти-TGF-P, анти-VEGF или инхибитори на техните рецептори, лекарства за ремоделиране на костния мозък, инхибитори на фиброзата и металопротеази (MMP).

При лечението на анемични и тромбоцитопенични синдроми се използва и спленектомия.

Основните показания за прилагането му са:

Хемолитична анемия с живот на белязаните еритроцити по-малко от 11 дни,
- тромбоцитопения под 100,0x10%,
- масивна спленомегалия с компресионни усложнения,
- портална хипертония.
Спленектомията обаче е противопоказана при:
- броят на тромбоцитите е повече от 500,0x10%,
- наличие на DIC,
- Значителна спленомегалия
- преобладаваща локализация на хемопоезата в далака,
- нарушение на функциите на сърцето, черния дроб, бъбреците.

Първите три противопоказания са абсолютни: спленектомията води до значително увеличаване на броя на тромбоцитите с голяма вероятностразвитие на тромботични съдови усложнения.

Кардиналното излекуване на първичната миелофиброза е възможно само с помощта на алогенна трансплантация на костен мозък (ало-TKM)или алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ало-HSCT). Операцията е подходяща при пациенти с бр неблагоприятни факторирискове, които включват: възраст над 60 години, хепатомегалия, загуба на тегло, тежка тромбоцитопения, брой левкоцити в кръвта под 4.0x10% и над 30.0x10%, както и наличие на цитогенетични аномалии.

Миелофиброзата (идиопатична миелоидна метаплазия, миелофиброза с миелоидна метаплазия) е хронично и обикновено идиопатично разстройство, характеризиращо се с фиброза на костния мозък, спленомегалия и анемия с незрели червени кръвни клетки с форма на сълза. Диагнозата изисква изследване на костния мозък и изключване на други причини, които могат да причинят вторична миелофиброза. Обикновено се прилагат поддържащи грижи.

Код по МКБ-10

C94.5 Остра миелофиброза

Епидемиология

Пиковата честота на идиопатичната миелофиброза настъпва на възраст между 50 и 70 години.

Причини за миелофиброза

Миелофиброзата се характеризира с фиброзна дегенерация на костния мозък със загуба на хематопоетични клетки и последващо развитие на екстрамедуларна хематопоеза (главно в черния дроб и далака, чийто размер се увеличава значително). Тази патология обикновено е първичното заболяване, което вероятно се дължи на неопластична трансформация на мултипотентни стволови клетки от костен мозък - тези стволови клетки стимулират фибробластите на костния мозък (този процес не е част от неопластична трансформация) за увеличаване на образуването на колаген. Миелофиброзата може да възникне и поради различни хематологични, онкологични и инфекциозни заболявания. В допълнение, миелофиброзата може да бъде усложнение на хроничната миелоидна левкемия и се среща при 15-30% от пациентите с полицитемия вера и дълъг ход на заболяването. Голям бройнезрели еритроцити и гранулоцити навлизат в кръвния поток (левкоеритробластоза), което може да бъде придружено от повишена активност LDH в кръвта. В резултат на миелофиброза, хематопоезата на костния мозък се проваля с развитието на анемия и тромбоцитопения. По-рядък вариант на това заболяване е злокачествена или остра миелофиброза, която се характеризира с по-бърза прогресия; възможно е тази форма на заболяването всъщност да е истинска мегакариоцитна левкемия.

Състояния, свързани с миелофиброза

Симптоми на миелофиброза

Ранните етапи могат да бъдат асимптоматични. Може да се наблюдава спленомегалия; в по-късните етапи пациентите могат да се оплакват от общо неразположение, загуба на тегло, треска и могат да бъдат открити инфаркти на далака. 50% от пациентите имат хепатомегалия. Понякога се открива лимфаденопатия, но този симптом не е типичен за това заболяване. Приблизително 10% от пациентите развиват бързо прогресираща остра левкемия.

Диагностика на миелофиброза

Трябва да се подозира идиопатична миелофиброза при пациенти със спленомегалия, инфаркт на далака, анемия или необяснимо повишаване на LDH. При съмнение за заболяване, общ клиничен анализкръв и задръжте морфологично изследванепериферна кръв и костен мозък с цитогенетичен анализ. Други заболявания, свързани с миелофиброза (напр. хронични инфекции, грануломатозни заболявания, ракови метастази, косматоклетъчна левкемия, автоимунни заболявания); за тази цел обикновено се извършва изследване на костен мозък (ако има подходящи клинични и лабораторни данни).

Кръвните клетки имат различни морфологична структура. Анемията е отличителен белегзаболяване и има тенденция да прогресира. Еритроцитите са нормохромно-нормоцитни с лека пойкилоцитоза, освен това се наблюдават ретикулоцитоза и полихроматофилия. В периферната кръв могат да се открият ядрени еритроцити. В по-късните стадии на заболяването еритроцитите се деформират, могат да бъдат под формата на капка; тези промени са достатъчни, за да се подозира заболяването.

Нивото на левкоцитите обикновено е повишено, но много променливо. По правило се откриват незрели неутрофили и могат да присъстват бластни форми (дори при липса на остра левкемия). В началото на заболяването броят на тромбоцитите може да бъде висок, нормален или намален; с прогресирането на заболяването има тенденция към тромбоцитопения. В периферната кръв нивото на прогениторните клетки може да се повиши (както се установява чрез преброяване на броя на CD34+ клетките).

Аспиратът от костен мозък обикновено е сух. Тъй като за потвърждаване на диагнозата е необходима фиброза на костния мозък и фиброзата може да е неравномерно разпределена, неинформативната първа биопсия трябва да се повтори другаде.

Идиопатична миелофиброза- много рядко заболяване на стволови клетки, участващи в хемопоезата. Продължителността на живота при идиопатична миелофиброза зависи от възрастта на пациента и режима на лечение.

Идиопатичната миелофиброза - заболяване на хематопоетичната система - се среща по-често при хора над 60 години с честота около 1 на 100 000, без да се разкрива "обвързаност" с който и да е пол. Синоними: По-рано известна като идиопатична миелоидна метаплазия, първична остеомиелофиброза или миелофиброза с миелоидна метаплазия. от подобни заболявания хемопоетична системаотличава се не само с прекомерно производство на кръвни клетки, но често и с анемия, левкопения и тромбоцитопения - това всъщност е необяснимо ниско нивоеритроцити, левкоцити и тромбоцити.

Причини и рискови фактори за идиопатична миелофиброза

Природата на идиопатичната миелофиброза е неизвестна. Това е най-мистериозното хронично миелопролиферативно заболяване. Облъчване и излагане химически вещества(толуен, бензен) могат да играят роля и да причинят пролиферация на костен мозък, която възниква поради необичайно добавяне на колагенови влакна. въпреки това фактори на околната среданедостатъчно, за да предизвика развитието на това заболяване.

Клинична картина: симптоми

Подобно на други хронични миелопролиферативни заболявания, идиопатичната миелофиброза може да бъде диагностицирана по време на рутинни медицински преглед- поради необичайни резултати от кръвни изследвания и уголемяване на далака (спленомегалия) при палпация. При някои пациенти единственият ранен симптоме тромбоцитоза, в други (по-рядко) изолирана левкоцитоза. При такива пациенти миелофиброзата може да се развие в рамките на 4 до 7 години, въпреки че резултатът от изследване на костен мозък може да е нормален.

За разлика от други хронични миелопролиферативни заболявания, идиопатичната миелофиброза може да се прояви с неспецифични симптоми: горещ, нощно изпотяванеслабост, умора, загуба на тегло.

Спленомегалия, което може да бъде умерено или тежко, е най-честият симптом. Хепатомегалия(уголемяване на черния дроб) е по-рядко и не се проявява при липса на спленомегалия. Лимфаденопатиясе появява много рядко.

остеосклерозав картината на идиопатичната миелофиброза протича с прекомерно отлагане на минерали върху трабекулите (преградите) на костния мозък и е свързано с нарушение на активността на остеокаластите и остеобластите. Неоангиогенеза (анормален растеж кръвоносни съдове) на костния мозък се счита за допълнителен, но не и основен симптом на това заболяване.

Диагностика на идиопатична миелофиброза

Лабораторни показатели.Всяка комбинация от кръвни заболявания трябва да предупреди. Около 10% от пациентите имат истинска полицитемия. Левкоцитозата, като правило, не е в степента, която се наблюдава при хронична миелогенна левкемия. Броят на тромбоцитите може да бъде нормален или повишен, но приблизително 25% от пациентите имат лека тромбоцитопения. Ядрени червени кръвни клетки, миелоцити, промиелоцити и дори бластни клетки също могат да присъстват в кръвта.

Мутацията JAK2 V617F се среща при приблизително 50% от пациентите, но не корелира с активността на заболяването. Поради нарушена функция на тромбоцитите, тези пациенти са особено предразположени към кървене.

Биопсия на костен мозъкможе да разкрие необичайно уголемени клетки с миелоидна хиперплазия, уголемяване на големи диспластични мегакариоцити и при някои пациенти разширени костни трабекули. Въпреки това, диагнозата не трябва да се разчита само на хистологични изследвания.

Остеосклерозата може да бъде открита чрез радиологична диагностика, най-често като увеличаване на плътността костна тъканв проксималните дълги кости. ребра, части от гръбначния стълб или дори черепа. Наличието на рентгенологични данни за остеосклероза предполага диагноза идиопатична миелофиброза, но не влияе върху степента на заболяването или прогнозата.

Необходима е диференциална диагноза.

Патологии, свързани с идиопатична миелофиброза

Цитогенетиченаномалиите са по-чести при идиопатичната миелофиброза, както и при много други миелопролиферативни заболявания, но те са предимно неспецифични. Те включват 20q-, 13q-, тризомия 8, тризомия 9, частична тризомия 1q и 9p редупликация. Тризомия 8 и 12p- предполагат лоша прогноза.

Автоимунните заболявания са трудни за обяснение и увеличават вероятността от развитие на инфекции. Характеристиките им са основно: криоглобулинемия, циркулиращи имунни комплекси (обикновено IgG-antiIgG), ревматоиден фактор, поликлонална хипергамаглобулинемия, антинуклеарни и гладкомускулни антитела, положителен тест на Coombs и др.

Лечение на идиопатична миелофиброза

Към днешна дата няма ясен режим на лечение за идиопатична миелофиброза и алогенната (чужда) трансплантация на костен мозък е единствената потенциална ефективна терапия. За съжаление, този подход е ефективен при пациенти под 45 години с добра прогноза. Свързаната с трансплантация смъртност е по-висока от 27-32%, докато 5-годишната преживяемост надхвърля 60% при пациенти под 45 години. Процентът на преживяемост при пациенти на възраст над 45 години е само 14%.

Усложнения на идиопатичната миелофиброза по време на терапията

Неуспешната трансплантация на костен мозък и прогресивната спленомегалия са два ключови проблема при лечението на идиопатичната миелофиброза. Анемията също е често срещана поради загуба на кръв, дефицит на фолиева киселина, хидремия (хемодилуция - високо съдържаниевода в кръвта). При лечението на анемия терапията с преднизолон е ефективна в някои случаи.

Кахексията е неизбежно усложнение. В тази ситуация са изпробвани различни стратегии, включително ниски дози алкилиращи агенти, хидроксиурея, интерферон-алфа, иматиниб мезилат ( Иматиниб мезилат) и талидомид. Алкилиращи агенти като бусулфан и мелфалан при 2-4 mg дневно са доказали своята ефективност, но са потенциално токсични; използването им е оправдано само за специфични ситуации, в които други средства не са били ефективни. Хидроксиуреята е ефективна за елиминиране на левкоцитоза и тромбоцитоза, но може да изостри анемията.

Нито интерферонът, нито иматинибът са показали ефективност при идиопатична миелофиброза - и двете лекарства са токсични при тази група пациенти. Доказано е, че талидомид в ниски дози в комбинация с преднизолон е ефективен за подобряване на анемията, както и при идиопатична тромбоцитопения, и намалява размера на далака средно с 20%.

При някои пациенти може да се наложи спленектомия. Лъчетерапиясе използва в случай на противопоказания за операция и е доста ефективен, но са възможни фатални усложнения поради миелосупресия.

Андрогени като даназол са били изпробвани със скромен успех, но тези лекарства са странични ефектикоито правят дълготрайното им използване непривлекателно.

Миелофиброза- миелопролиферативно заболяване, което се характеризира с анемия с различна тежест - от умерена до тежка, много разнообразни промени в периферната кръв, фиброза на костния мозък и миелоидна метаплазия на далака, черния дроб и други органи. Заболяването е резултат от пролиферацията на мутантен клонинг, получен от хематопоетична стволова клетка, способна да се диференцира към еритроцити, гранулоцити и тромбоцити. Често има и пролиферация на остеобласти и образуване на нова костна тъкан. Не е известно дали фиброзата на костния мозък е реакция на нарушения в пролиферативната активност на хемопоетичните клетки или компонент на такива патологични пролиферативни реакции. Миелоидната метаплазия на далака, черния дроб и други органи обикновено се разглежда като компенсаторен процес; възможно е обаче да е резултат от пролиферация на стволови клетки.

Клинични прояви на миелофиброза

Миелофиброзата може да възникне на фона на полицитемия вера или тромбоцитемия, но обикновено се развива като първичен процес. Трябва още веднъж да се подчертае, че това е заболяване на хора на средна и напреднала възраст: максималната честота се наблюдава при възрастова група 50-70 години. Хората от двата пола боледуват еднакво често.

Заболяването прогресира бавно и поради латентното начало диагнозата често се поставя, когато пациентът се изследва по съвсем друга причина. Често се наблюдават симптоми, свързани с анемия: сънливост, слабост и задух по време на физическа дейност. Понякога първите прояви на заболяването са симптоми, причинени от увеличения далак, а именно подуване на корема, дискомфорт след хранене, киселини и дори подуване на глезените. Спленомегалия - почти постоянен знак, далакът в някои случаи е леко увеличен, в други достига огромни размери, като всъщност заема цялата коремна кухина. придружен инфаркт на далака остра болкав левия хипохондриум и шум от перитонеално триене. Често се наблюдава хепатомегалия. Порталната хипертония е резултат от тромбоза на далачната вена, образуването на екстрамедуларни инфилтрати от пролифериращи клетки по дължината на порталния тракт или повишеното му кръвоснабдяване. Пациентите с портална хипертония могат да получат кървене разширени венивени на хранопровода и асцит.
Често има признаци на подагра. Пациентите също страдат от сърбеж, който става особено болезнен при топлина. Пристъпите се появяват в мускулите на прасеца, болки в костите и всички тези симптоми могат много лесно да се отдадат на възрастта на пациента.

Среща се понякога функционални нарушениятромбоцитите са причина за интрадермални кръвоизливи и стомашно-чревни кръвоизливи. Приблизително 1/3 от пациентите с миелофиброза имат фокална остеосклероза, обикновено засягаща костите. аксиален скелети проксималните епифизи на раменната кост и бедрени кости. Понякога други части на скелета, като черепа, също са засегнати.

Лабораторни данни

Към момента на кандидатстване за медицински грижианемия се открива при 2/3 от всички пациенти. Тъй като е лека или умерена в ранните стадии на заболяването, с напредването си то става по-тежко. Отбелязват се полихромазия, анизоцитоза, пойкилоцитоза, появяват се капковидни клетки. Ядрените еритроцити често се откриват в периферната кръв. незрели гранулоцити. Често има дефицит на фолиева киселина, причинен от недостатъчния й прием с храната и повишен обмен на кръвни клетки. При кръвозагуба настъпва недостиг на желязо. Броят на левкоцитите често се увеличава, те са представени предимно от зрели левкоцити, обикновено се срещат и незрели форми.

Броят на тромбоцитите може да бъде намален или увеличен в зависимост от стадия на заболяването. На ранни фазитехният брой може да достигне 1000·10 9 /l. Морфологията на тромбоцитите се променя, в натривката от периферна кръв се откриват гигантски форми и фрагменти от циркулиращи мегакариоцити. С напредването на заболяването и увеличаването на далака броят на тромбоцитите намалява.

Пункциите на костния мозък обикновено са неуспешни („суха пункция“), но поради фокалния характер на лезиите при миелофиброза, понякога е възможно да се получат пункции на хиперпластични области. За точна диагнозатрябва да се направи трепанобиопсия илиум. Активността на хемопоетичните клетки и степента на фиброза на костния мозък са променливи. С помощта на метода на сребърно покритие може да се открие увеличение на броя на ретикулиновите влакна дори в хиперпластичните фрагменти.
Ниво пикочна киселинав кръвта с миелофиброза обикновено е висока.

Протичане и прогноза на миелофиброзата

Състоянието на много пациенти дълги годиниостава стабилен при нормално нивохемоглобин и минимална спленомегалия. При някои пациенти заболяването е по-малко доброкачествено, характеризиращо се с постепенно влошаване на здравето, прогресиране на анемия и спленомегалия. Среден срокживотът от момента на диагностицирането е 3 години, но много пациенти живеят по-дълго. Лошите прогностични признаци включват тежка анемия, която не може да бъде коригирана с кръвопреливания, тежка левкопения, спонтанно кървене и бърза загубателесно тегло. Всички тези симптоми може да се дължат на дефицит на фолиева киселина. Причината за смъртта най-често е прогресивна анемия, приблизително 20% от пациентите умират от остра миелоидна левкемия.

Лечение на миелофиброза

Няма специфично лечение. Пациенти с умерена тежки симптоминеобходима е само периодична проверка. Анемията е основна причина за започване на терапия. Дефицитът на фолат, който често възниква, се повлиява добре от лечение с фолиева киселина. Миелофиброзата е едно от малкото заболявания, при които е показан продължителен профилактичен прием на фолиева киселина в доза от 5 mg / ден. Трябва да се гарантира, че пациентът няма нарушена абсорбция на витамин B 12 . На много пациенти се предписват андрогени, но последните не винаги са ефективни, ако състоянието се подобри, тогава само след няколко седмици.
Ако анемията е толкова тежка, че причинява сърдечно-съдови нарушения, тогава е необходимо да се прелее кръв, опитвайки се да поддържа хемоглобина на ниво от 90-100 g / l. Въпреки това, преди да се започне програма за повторна трансфузия, общото състояние на пациента трябва да бъде внимателно оценено. След кръвопреливане повишаването на нивата на хемоглобина често е по-малко от очакваното и в крайна сметка увеличението му става по-малко и по-кратко във времето, а подобрението продължава само 1-2 седмици. Това може да се дължи на разрушаването на трансфузирани червени кръвни клетки в далака.

Отлагането на кръв в далака е важна причинаразвитие на анемия, степента на отлагане трябва да се определи с помощта на 51 Cr. Силно ефективен инструментнамаляване на размера на далака е миелозан - кратък курс на лечение с това лекарство води до дългосрочно подобрение на състоянието на пациента.
За намаляване на размера на далака се използва и неговото облъчване, резултатите от което са двусмислени. Не се препоръчва да се прибягва до спленектомия при пациенти в напреднала възраст поради висока смъртност и множество усложнения, както и поради възможно реактивно повишаване на броя на тромбоцитите. Методът на емболизация чрез интраартериален катетър е по-безопасен.
Лечението на пациенти с хиперурикемия е описано по-горе.

Хематология: национално ръководство / изд. О. А. Рукавицына. - М. : GEOTAR-Media, 2015. - 776 с.

В.П. Поп

Първичната миелофиброза (PMF, идиопатична миелофиброза, сублевкемична миелоза, остеомиелофиброза, остеомиелосклероза, агногенна миелоидна метаплазия с миелофиброза, идиопатична миелоидна метаплазия, миелосклероза) е хронично клонално миелопролиферативно заболяване, което е резултат от трансформацията на миелопоезисните прекурсорни клетъчни хематопоезни огнища на екстрамедула. миелоидна метаплазия на далака с тежка спленомегалия и поява на левкоеритробластна картина на периферна кръв, капкообразна форма на еритроцитите в периферната кръв, симптоми на цитопения или цитоза.

Код по МКБ-10: D47.1 (Хронична миелопролиферативна болест): миелофиброза (с миелоидна метаплазия); миелопролиферативно заболяване, неуточнено; миелосклероза (мегакариоцитна) с миелоидна метаплазия.

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ

Годишната честота на PMF е 0,5-1,5 случая на 100 000 жители (в САЩ). Заболяването е малко по-често при мъжете, обикновено през втората половина на живота: средната възраст на пациентите надвишава 50 години със средна стойност от около 65 години, броят на случаите се увеличава с възрастта. В същото време има съобщения за поява на PMF при възрастни под 30-годишна възраст и дори в юношеска и детска възраст (по-често при момичета).

ОСНОВНИ ПАТОГЕНЕТИЧНИ МЕХАНИЗМИ НА ПЪРВИЧНО

МИЕЛОФИБРОЗА

Миелофиброзата се разглежда като комбинация от два различни, но взаимосвързани патогенетични процеса: клонална миелопролиферация като основен двигател на заболяването и възпалително състояние, характеризиращо се с промени в MJ стромата с повишена експресия на провъзпалителни цитокини. При 60% от пациентите с PMF е открита JAK2V617F тирозин киназна мутация, но JAK2 киназа-медиирано увреждане на сигналния път и активиране на транскрипционни фактори присъстват при всички пациенти, независимо от статуса на JAK2 киназна мутация. В 5-20% се откриват и мутации на други гени: MPL(5-10%),ТЕТ2и ASXL1-до 17%, CBL-на 6%, LNK(по-малко от 5%), IDH1/2-до 4%, и IKZF1или EZH2.В същото време фибробластите на костния мозък са поликлонални. Причината за прекомерната фиброза на CM остава неясна. Самата миелофиброза е неспецифичен възпалителен отговор към възпалителни медиатори и цитокини, продуцирани от трансформирания клон и клетки от микросреда. Разграничават се следните механизми на развитие

1. Отвъд мутацията JAK2V617Fи други гени, 30-40% от пациентите с PMF имат различни хромозомни аномалии, което често показва лоша прогноза (най-честите са делеция на дългото рамо на хромозоми 20 и 13, тризомия 8 и 9, дублиране на части 1q и тризомия 1q). Тризомия 1q, del(13q), del(20q) и тризомия 8 се откриват при 2/3 от пациентите с хромозомни аберации. Реципрочната транслокация t (6; 10) (q27; q11) при PMF се комбинира с еозинофилия, тризомия 13 се счита за възможен предиктор за бърз фатален изход. Прогностичната система DIPSS Plus за неблагоприятен кариотип при PMF взема предвид откриването (самостоятелно или в комбинация) на тризомия 8, монозомия 7/7q-, изохромозома, инверсия, 5/5q- делеция, 12p- или 11q23 пренареждане.

2. Различни механизми, водещи до инхибиране на апоптозата, могат да допринесат за автономната пролиферация на мегакариоцити в PMF и IP.

3. Пролиферация на фибробласти и остеобласти поради излагане на растежни фактори, освободени от мегакариоцитите и тромбоцитите, и последващо ранно развитиемиелофиброза и често остеомиелосклероза - трансформиращ растежен фактор β, матриксна металопротеиназа 9, както и други цитокини (тромбоцитен растежен фактор, основен фибробластен растежен фактор b-FGF, IL-1, циркулиращи васкуларни фактори, фактори, стимулиращи колониите). Това се подкрепя от факта, че на фона на придобитата недостатъчност на съхранението на цитокини в плътни тромбоцитни гранули може да се развие и PMF (така наречената "болест на съхранението"). Важна роля в прогресията на PMF играе повишената ангиогенеза, дължаща се на съдовия ендотелен растежен фактор VEGF, както и на хепатоцитния растежен фактор HGF. При 70% от пациентите има повишена плътност на микросъдовете както в СМ, така и в екстрамедуларните огнища.

4. Миелофиброзата се насърчава и от нарушение на имунния статус - при пациенти с PMF, повишено нивоимунни комплекси и IgG в периферната кръв, моноклонална гамапатия, повишаване на съдържанието на имунокомпетентни клетки в хистоморфологични препарати на BM. Важна е не само пролиферацията на мегакариоцитен зародиш с дефект на узряване, но и хиперплазията на моноцитите-макрофаги, както и пролиферацията на мастоцитите и базофилите.

5. Пролиферацията на мегакариоцитен зародиш не е само от костномозъчен произход. Има доказателства, че значително увеличение на промегакариобластите в CM при PMF може да има екстрамедуларен произход, вероятно поради хематопоеза в далака: в далака е открито повишено съдържание на CD34+ в сравнение с CM. При пациенти с PMF, броят на циркулиращите CD34+ също е значително повишен в периферната кръв в сравнение с други cMPD, което предсказва еволюцията на заболяването към бластна криза или остра левкемия.

КЛИНИЧНИ И ЛАБОРАТОРНИ ДАННИ

При 25% от пациентите с PMF заболяването е безсимптомно и се диагностицира чрез случайно откриване на спленомегалия или промени в периферната кръв. Прогресията на миелофиброзата корелира с клинични и лабораторни данни: увеличаване на анемията и увеличаване на размера на далака. Друга характерна особеност е развитието на екстрамедуларни огнища на хематопоеза, предимно в далака и черния дроб, по-рядко в белите дробове (хемоптиза, белодробна хипертония, дихателна недостатъчност), стомашно-чревния тракт (с кървене), плеврален и перикарден излив, асцит. Има огнища в медиастинума, централната нервна система - компресия гръбначен мозък, фокални припадъци; компресионна болка (или неврологичен дефект) в долните и горните крайници, устойчиви на аналгетици, както и в бъбреците и пикочния мехур (с появата на хематурия), периферна

лимфни възли, мезентериални или ретроперитонеални лимфни възли, кожа. Клиничните прояви могат да бъдат:

1) свързани със значителна спленомегалия (от чувство на тежест в корема до периодична остра болка, причинена от инфаркт на далака и периспленит);

2) причинени от прекомерен клетъчен катаболизъм (така наречените общи инвалидизиращи конституционални симптоми - немотивирана загуба на тегло, повишена слабост, необяснима субфебрилна температура и треска, обилно нощно изпотяване, значителен принос за развитието на които е повишеното ниво на тумора некрозис фактор TNF, хиперурикемия);

3), възникващи във връзка с недостатъчност на CM (анемия, тромбоцитопения).

PMF е единственото заболяване сред CMPD с най-разнообразни симптоми. В зависимост от преобладаването на клиничните и лабораторните симптоми са идентифицирани 6 варианта на PMF: класически, тромбоцитемичен, еритремичен, анемичен без ретикулоцитоза, анемичен с ретикулоцитоза и тромбоцитопеничен. Като се има предвид еволюцията на PMF като cMPD - от хиперцелуларност на CM, която е почти неразличима в началото на заболяването от тази при CML, до недостатъчност на CM, клинични и хистологични различия, както и свързаните с тях лечебни тактики, препоръчително е да се разграничават следните фази в развитието на PMF за практически дейности:

1) пролиферативна (префиброзна, ранна);

2) фиброзни (фиброзно-склеротични, напреднали);

3) трансформация в OL (бластна фаза на PMF). Сред основните хематологични прояви про-

жизнена фаза PMF е най-честата лека левкоцитоза. Обикновено броят на левкоцитите в кръвта е в диапазона от 3x10 9 /l до 25x10 9 /l. Може да се появи еритроцитоза с плеторични прояви, постепенно прогресираща до резистентна на лечение анемия, лека спленомегалия и/или хепатомегалия и често тромбоцитоза, която може да наподобява ЕТ. При 15% от пациентите се откриват лабораторни признаци на дисеминирана коагулация на кръвта (повишени продукти на разграждане на фибрин). Сравнително рядко в пролиферативната фаза се откриват признаци на миелофтиза в периферната кръв (еритроидни и миелоидни предшественици - левкоеритробластна картина и капковидна пойкилоцитоза). Има значително повишено ниво на алкалната фосфатаза (АР) на неутрофилите. CM се характеризира с повишена клетъчност, хиперплазия на три растежа с изразено изместване вляво на неутрофилната гранулопоеза и е възможна начална ретикулинова миелофиброза. При диференциалната диагноза на плеторични прояви при пациенти с PMF с PV, ранното и значително увеличение на далака поради миелоидна метаплазия при PMF, особеностите на мегакариопоезата при PMF и откриването на железен дефицит в хистологичните препарати при пациенти с PV са важни .

Фиброзна фаза PMF означава прогресия на заболяването с развитие на значителни

миелофиброза и миелоидна метаплазия. При пациенти на този етап, поради миелофиброза, не е лесно да се аспирира BM (възможна е „суха пункция“), развива се хипоцелуларност на BM, изразена пролиферация на мегакариоцити и техния атипизъм и увеличаване на признаците на остеосклероза. Симптомите, възникнали поради дефицит на CM (анемия, тромбоцитопения), както и тези, свързани с тежка спленомегалия поради миелоидна метаплазия, излизат на преден план. Спленомегалия (определена при 97-100% от пациентите с PMF) може да бъде открита 10 години преди развитата клинична и хематологична картина, а при някои пациенти може да служи като своеобразен маркер за "предразположение" към PMF дори от детството - в форма на откриваема спленомегалия. Хепатомегалията също е често срещан симптом на PMF и се среща при повече от половината пациенти по време на диагнозата, но значително увеличение на черния дроб обикновено се наблюдава при пациенти със спленектомия. При хепатомегалия понякога има възможност за развитие на портална хипертония поради повишен кръвен поток в черния дроб и интрахепатална обструкция, до тромботичен блок, подобно на синдрома на Budd-Chiari. Анемичният синдром често излиза на преден план в късния стадий на заболяването. Възможни патогенетични механизми на анемия, различни по стойност, са: дефицит на CM, хиперволемия, хиперспленизъм, автоимунна хемолиза на еритроцитите, ускорена хемолиза на еритроцитите в резултат на синдром на пароксизмална нощна хемоглобинурия, ензимни дефекти, повишена липидна пероксидация, дефицит на желязо и фолиева киселина. С хода на PMF, анемия, спленомегалия (може да се наблюдават спонтанни разкъсвания на далака), хеморагичен синдром, прогресивна дисфункция на вътрешните органи, повтарящи се

инфекциозни усложнения. Някои пациенти развиват белодробна хипертония с последваща смърт от кардиопулмонални нарушения.

Пролиферативната и фиброзната фаза са хронични фази на PMF. Еволюцията на PMF като заболяване на кръвоносната система се характеризира с постепенно нарастване на левкоцитозата с първоначално различен брой левкоцити. При 5-20% от пациентите над 10 години от курса на PMF може да се развие вторичен OL,устойчиви на лечение. Развитието на АЛ се наблюдава както при прогресивна левкоцитоза, така и при левкопения, но повечето пациенти не доживяват до развитието на типична АЛ.

ДИАГНОСТИКА

За диагностициране на PMF е необходимо да се извърши клиничен кръвен тест, рентгенова снимка или ЯМР на костите (хетерогенно увеличение на плътността), ЯМР (КТ, ултразвук) на далака и черния дроб, аспирация и биопсия на BM, цитогенетично изследване на BM и/или периферна кръв (FISH за откриване на цитогенетични аномалии), PCR на левкоцити от периферна кръв (или BM) за откриване на мутация JAK2V617F,(също за изключване bcr/abl).Преди това класическите критерии за диагностициране на PMF бяха спленомегалия, колагенова миелофиброза и левкоеритробластна картина на периферна кръв. В съответствие с критериите на СЗО (2008), съвременната диагноза на PMF се основава на оценка на клинични, морфологични, цитогенетични и молекулярни данни (Таблица 22.1).

Въз основа на европейската консенсусна класификация според градацията на миелофиброзата (2005 г.) се разграничават три степени на миелофиброза (Таблица 22.2).

Необходимо е също така да се прави разлика между миелофиброза, свързана с прогресията на PV и ET (Таблица 22.3.).

Таблица 22.1.Критерии за диагностика на първична миелофиброза (Световна здравна организация, 2008)

Таблица 22.2.Европейска консенсусна класификация според степенуването на миелофиброзата (Thiele J. et al., 2005)

Таблица 22.3.Критерии за диагностика на постполитемична/посттромбоцитна миелофиброза (Международна работна група за критерии за изследване и лечение на миелофиброза, 2008 г.)

*Изисква ≥2 критерия.

При диференциалната диагноза трябва да се изключат заболявания, които могат да бъдат причина за миелофиброза. Някои автори отбелязват намаляване на тежестта клинични симптомипри пациенти с PMF за период от 15 години. По този начин пациентите, диагностицирани преди 1987 г., са по-склонни да имат конституционални симптоми (треска, нощно изпотяване, загуба на тегло), по-висока честота на спленомегалия и хепатомегалия и по-честа фаза на остеосклероза при поставяне на диагнозата, отколкото тези, които са били диагностицирани през 90-те години. Въпреки това, не е открита значима разлика в прогностичните фактори и преживяемостта между тези групи пациенти.

Един от основните методи за диагностициране на PMF остава трепанобиопсията, последвана от хистологично и/или хистоморфометрично изследване на BM. Във връзка с клиничните и хистологични различия между началната префиброзна фаза на PMF и напредналите фази с развитие на колагенова фиброза на CM се използва термин, който отразява хистологичните особености на ранната (пролиферативна) фаза на PMF - есенциална мегакариоцитна- гранулоцитна метаплазия. При есенциална мегакариоцитно-гранулоцитна метаплазия се наблюдава неопластична пролиферация на нарушени мегакариоцитни и гранулоцитни линии. Миелоидната метаплазия може вече да се появи в тази фаза. Хистопатологично, CM както в есенциалната мегакариоцитно-гранулоцитна метаплазия, така и в класическата PMF е доминиран от атипични, уголемени и незрели мегакариоцити с подобни на облак незрели диспластични ядра, които не се наблюдават при ET и PV. Характеристиките на мегакариопоезата могат да бъдат отличителен белег на пролиферативната (префиброзна) фаза на PMF, като се прави разлика между PMF и други cMPD.

Миелофиброзата при PMF, както при всички cMPDs, е генерализиран процес, който прогресира с различна скорост с различна степен на тежест в различни области на CM - в илиума, прешлените и гръдната кост. Еволюцията на CM фиброзата е до голяма степен свързана с преобладаването на големи атипични, вероятно дълготрайни и хиперплоидни мегакариоцити, а не с увеличаване на прогениторните клетки. В същото време, при PMF-асоциирана миелоидна метаплазия на далака, мега-кариоцитопоезата на далака има значителни разлики.

чиа: мегакариоцитите са намалени по размер, тяхното ядрено-цитоплазмено съотношение е нарушено, определя се относително увеличение на честотата на промегакариобластите; Като цяло екстрамедуларната мегакариоцитопоеза се характеризира с по-висока степен на незрялост от мегакариоцитопоезата на костния мозък при PMF.

Миелофиброзата съпътства развитието на всички миелопролиферативни заболявания и се проявява в различна степен на тежест с различни заболявания, а данните за неговата прогресия остават силно разнородни. В работата на М. Адамков и др. (1998) при първичната диагноза, базирана на хистологично полуколичествено измерване на импрегнирани ретикулинови влакна, миелофиброзата е открита при повече от 94,4% от пациентите с PMF, при 27,3% от пациентите с PV, при 21% от пациентите с ET, а също и при 48% от пациентите с ХМЛ. При повторни биопсии най-честата е прогресията на миелофиброзата при PMF.

Миелофиброза на СМ може да възникне не само при ПМФ, но и като резултат при други цМПД - ИП, ЕТ. В същото време, тъй като BM фиброзата е нетуморна реакция на BM стромални клетки, тя може да се развие и при други заболявания, които не са свързани с CMPD. Вторична CM фиброза се среща и при някои други онкохематологични заболявания: ХМЛ, косматоклетъчна левкемия, по-рядко - с АЛ, остра миелофиброза - рядко злокачествено заболяване на кръвоносната система с лоша прогноза; с MDS ("кръстосан синдром"), злокачествени лимфоми. Фиброза на BM се отбелязва и при солидни тумори с метастази на BM (рак на простатата, гърдата и белите дробове). Много често CM фиброзата се развива при дифузни заболявания на съединителната тъкан (SLE, системна склеродермия) - като автоимунна CM фиброза, а понякога и като съжителство на две заболявания - тежка CM фиброза и SLE. Описани са няколко случая на свързване на BM фиброза с висцерална лейшманиоза, миелоидна метаплазия при туберкулоза и дефицит на витамин D при рахит.

СТРАТИФИКАЦИЯ НА РИСКА НА ПАЦИЕНТИ С ПЪРВИЧНА МИЕЛОФИБРОЗА

Поради различната тежест на заболяването и различната комбинация от лоши прогнозни фактори

Разработени са няколко прогностични системи за оценка на преживяемостта и избора на лечение при пациенти с PMF. Според B. Dupriez и сътр. (1996), неблагоприятните прогностични фактори включват: възраст над 60 години, хепатомегалия, загуба на тегло, ниско ниво на хемоглобин, ниско или много високо ниво на левкоцити, висок процент на циркулиращи бласти, мъжки пол и тромбоцитопения. В изследването на S. Ozen и сътр. (1997) основните показатели, които значително съкращават преживяемостта, са анемия (хематокрит по-малък от 30%) и тромбоцитопения (брой на тромбоцитите по-малък от

Основните настоящи системи за стадиране на пациенти с PMF са международният прогностичен индекс IPSS, който може да се използва при диагностициране, динамичен IPSS (DIPSS), подходящ за оценка на преживяемостта във всеки момент от заболяването, коригиран по възраст индекс aaDIPSS (коригиран по възраст DIPSS) за малки пациенти. Индексът IPSS се основава на резултатите от проучване за преживяемост от Международната работна група за изследване и лечение на миелофиброза критерии, базирани на данни от 1054 пациенти с PMF от 7 международни центрове, в зависимост от наличието на следните пет фактора за лоша прогноза: възраст над 65 години (или липсваща - за пациенти под 65 в индекса aaDIPSS), наличие на конституционални симптоми, ниво на хемоглобина под 100 g/l, левкоцитоза над 25x10 9 /l, наличие на циркулиращи бласти ≥1% В същото време 525 пациенти са имали

точното количество данни от наблюдения, от които се разработва скалата DIPSS и aaDIPSS. Когато се вземат предвид още три фактора с лоша прогноза - тромбоцитопения под 100x10 9 /l, необходимостта от трансфузия на еритроцити и идентифицирането на неблагоприятен кариотип (+8, -7 / 7q-, i (17q), inv (3) , -5 / 5q-, 12p - или пренареждане 11q23) - за група от 793 пациенти, подобрено

DIPSS скала - DIPSS Plus, виж таблицата. 22.4). С изключение

В допълнение, в DIPSS Plus, въз основа на ново проучване (n=884), е идентифицирана допълнителна група с много висок риск, в която фактори като монозомен кариотип, inv (3) / i (17q), циркулиращи бласти> 9 %, левкоцити> 40x10 9/l значително скъсяват преживяемостта в сравнение с групата с висок риск: средната преживяемост е съответно 9 и 23 месеца (скала DIPSS Plus 2). Други рискови фактори в тези системи (например размер на далака, както и различни генни мутации, включително JAK2, TET2, IDH)не е показано отрицателно влияниеза оцеляване или трансформация в остра левкемия.

ЛЕЧЕНИЕ

Текущото лечение на PMF все още незначително подобрява общата преживяемост и също така не е лечебно, въпреки че наскоро се появиха обещаващи изследователски лекарства, които променят хода на заболяването и насърчават

Таблица 22.4.Прогностични показатели за пациенти с първична миелофиброза

schee пълна ремисия. В исторически план лечението на тази категория пациенти е било предимно поддържащо. Алотрансплантацията на хематопоетични стволови клетки се е превърнала в потенциално лечебна терапия за PMF, но рискът от свързани с трансплантация смъртни случаи или тежки усложнения е висок, независимо от интензивността на режимите на кондициониране. Понастоящем, както традиционните подходи (хемокомпонентна терапия, андрогени, глюкокортикоиди, талидомид*, хидроксиурея*, спленектомия, лъчева терапия), така и изследователски антимиелопролиферативни подходи (инхибитори на JAK2 кинази, хистон деацетилаза, PI3K/AKT/ mTOR и протеини на топлинен шок ) и лекарства против фиброза (фрезолимумаб*, симтузумаб♠), много от които (напр. руксолитиниб) вече са одобрени за PMF. Поради подчертаните разлики в клинично протичане PMF, в зависимост от фазата на заболяването, както и в зависимост от идентифицираните рискови групи, има значителна вариабилност в общата преживяемост, което води до нееднакви подходи към лечението, предвид често значимите странични ефекти от терапията. Въз основа на данните за стратификация на риска по системата DIPSS Plus (DIPSS Plus 2) е предложена адаптирана към риска терапия за пациенти с PMF.

Алгоритъм за избор на стратегия за лечение на пациенти с PMF, базиран на рисковата група според скалата DIPSS Plus 2, е показан на фиг. 22.1.

Ревизираните критерии за отговор, предложени през 2013 г. от Международната работна група за изследване и лечение на миелопролиферативни неоплазми и Европейската мрежа за левкемия, могат да се използват за оценка на отговора на лечението (вижте Таблица 22.5).

За група малък риск(резултат 0) и някои пациенти с междинен 1 риск (скор 1) могат да бъдат наблюдавани без никаква терапевтична интервенция. При някои пациенти със симптоми, свързани с наличието на спленомегалия, екстрамедуларна хематопоеза, белодробна хипертония (като прояви на нехепатоспленична екстрамедуларна хематопоеза), слабост, болка в костите, пруритус или тромбоцитоза с тромбоза, както и признаци на симптоматична анемия, тежка левкоцитоза , или конституционални симптоми [обилно нощно изпотяване, треска или загуба на тегло (кахексия)], може вече да е индикация за започване традиционна терапия, въпреки че е по-подходящ за група пациенти с междинен 2 риск (DIPSS Plus - 2-3 точки) или висок риск(4 или повече DIPSS Plus точки).

Един от традиционни методие лечение на симптоматична анемия. При малка част от независещите от кръвопреливане пациенти с хемоглобин под 100 g/l при липса на значителна спленомегалия (палпиращ се далак под 5 cm под ръба на лявата ребрена дъга), EPO може да се използва с ниско ниво на серума EPO (в проучване на F. Cervantes et al., 2004, това ниво е по-малко от 125 IU/L). При спленомегалия повече от 5 cm под левия ръб на ребрената дъга, използването на EPO е опасно поради възможността за ятрогенен растеж

спленомегалия и левкемична трансформация. Това може да се дължи на факта, че обикновено ЕРО, свързващ се с неговия рецептор, също води до активиране на JAK2 кинази.

По-традиционното лечение на анемия при PMF е с андрогени (напр. тестостерон енантат* 400-600 mg IM веднъж седмично, флуоксиместерон* 10 mg 2-3 пъти дневно през устата или даназол 600 mg/ден през устата) и преднизолон ( 0,5 mg/kg на ден). Андрогените обикновено се използват за анемия с нисък брой ретикулоцити и неуспех на терапията с преднизолон. Пациентите с хромозомни аномалии са по-малко чувствителни към андрогенното лечение. Преднизолон per osИзползва се и за лечение на хемолитична анемия. Също така ефективни при анемия са талидомид* 50 mg/ден с или без преднизолон или леналидомид (10 mg/ден) с или без преднизолон (10 mg/ден). Степента на отговор за всеки споменат метод е 15-25%, продължителността на отговора е 1-2 години. Трябва да се отбележи, че леналидомидът е най-ефективен в присъствието на del (5q): по време на терапията тези пациенти показват пълна ремисия, така че откриването на 5q при пациенти може да послужи като основа за диференцирано ранно предписване на това лекарство в присъствието на Симптоми на PMF. Друго съвременно производно на талидомид*, лекарството помалидомид*, също е ефективно при анемия, но главно при JAK2V617F-положителни пациенти с тежка спленомегалия. Основните нежелани реакции: хепатотоксичност и вирилизиращи ефекти при андрогените, периферна невропатия при талидомид * и миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения) при леналидомид, склонност към тромбоза (едновременното приложение на ацетилсалицилова киселина е показано). Талидомид* с лена-лидомид е противопоказан при жени в детеродна възраст. Глюкокортикоидите трябва да се избягват при диабет и остеопороза, андрогените или даназолът трябва да се избягват при повишаване на нивото на простатно-специфичния антиген или анамнеза за рак на простатата. Преливането на червени кръвни клетки е показано при пациенти с клинични прояви на анемичен синдром, за да се поддържа нивото на хемоглобина на ниво, при което симптомите, причинени от анемия, изчезват. Циклоспорин А може също да се използва за лечение на трансфузионно-зависима анемия при пациенти с PMF.