Kasvaja molekulaarne portree. Materjalid ja meetodid. Diferentseeritud kilpnäärmevähk
"Me suudame oma armastatust harva loobuda
kliiniline hüpotees ja jätkata patsientide ravi nii, et
kuidas neid on aastakümneid koheldud...
Vahepeal on aeg olemasolevaid paradigmasid muuta.
Richard Schilsky, ASCO president
“Kõige raskemate haiguste puhul kõige rohkem tugevaid ravimeid, täpselt rakendatud ..."
Hippokrates
Vähiravi prognoos sõltub kliiniline staadium haigus (TNM), kasvaja bioloogia ja ravi. Kaasaegsed saavutused kliiniline onkoloogia vaieldamatu. Ja ometi vaatamata ilmsetele edusammudele uue loomisel vähivastased ravimid, iga päev võtavad tuhanded vähihaiged ravimeid, mis neid ei aita. Mõne patsiendi jaoks on empiiriline ravi kasulik ja ohutu. Kuid paljude teiste patsientide jaoks võib ravi olla nii kasutu kui ka mürgine.
90ndate lõpuks. XX art. tsütotoksiline keemiaravi on jõudnud oma piirini. Molekulaarbioloogia areng ja keskendumine isikupärastatud meditsiinile on viinud põhimõtteliselt uue lähenemiseni patsientide ravimisel, kasutades uue põlvkonna molekulaarseid sihtravimeid. Levimise blokaad vähirakk saavutati selle peamiste signaaliradade - ligandide, membraaniretseptorite, rakusiseste valkude - selektiivse inhibeerimisega.
Hoolimata uue lähenemisviisi ilmsetest edusammudest tekkis aga postgenoomilise ajastu esimese kümnendi lõpus tungiv vajadus see uus terapeutiline paradigma läbi vaadata, mis oli tingitud suur kogus kliinilised ebaõnnestumised, mis on tingitud kasvaja omandatud resistentsuse kujunemisest.
Suunatud ravi eesmärgid ja resistentsuse mehhanismid
Kõige terviklikum vaade vähi arengule ja evolutsioonile esitati kahes õpikuartiklis, mille autorid on D. Hanaan ja R. Weinberg (Cell, 2000, 2011). Tuginedes omadustele, ei tohiks ravi sihtmärkideks olla ainult ebastabiilse genoomiga vähirakud, eritüüp ainevahetus, aktiivne neoangiogenees ja omandatud võime vältida kasvusignaale, ringleda vereringes ja anda metastaase. Teraapia sihtmärgid peaksid olema ka kasvaja mikrokeskkond, vähi tüvirakud ja kõik metastaatilise kaskaadi komponendid.
Ilmselgelt on lihtsalt võimatu sellist programmi konkreetse patsiendi raviprotokolli raames rakendada isegi mitme sihipärase ravimi kombinatsiooni kasutamisel. Üksik ravim, isegi unikaalse molekulaarse toimemehhanismiga, ei saa olla efektiivne geneetiliselt heterogeense progresseeruva kasvaja ravis, mille puhul ilmnevad ja kinnistuvad mitmed resistentsusmehhanismid.
Erinevate sihtravimite suhtes resistentsuse erimehhanismid on hästi uuritud. Nende hulka kuuluvad alternatiivsete EGFR-i radade aktiveerimine, mis soodustavad rakkude ellujäämist vastusena ravimikahjustustele, onkogeense möödaviigu ja autokriinse ahela moodustumine, membraaniretseptori rakuvälise domeeni kadu (kärbitud retseptori moodustumine – kärbitud), kinoomi ümberprogrammeerimine, autofagia, epiteeli-mesenhümaalne üleminek, epigeneetilised mehhanismid jne.
Progreseerimisel ja teraapia mõjul tekivad kasvajas täiendavad onkogeensed mutatsioonid, muutub selle molekulaarne maastik ja tekib genoomi ebastabiilsus, mida tänapäeval nimetatakse tavaliselt genoomse kaoseks (W. George, Jr. Sledge, 2011).
Mitte ainult vähirakke iseloomustab individuaalsus ja varieeruvus. Lisaks epiteelirakkudele toimuvad muutused ka kasvajaga seotud stroomas. Stroomarakud alluvad ka molekulaarsele evolutsioonile, kuigi need on geneetiliselt stabiilsemad komponendid. tahke kasvaja.
healoomuliste stroomarakkude mikrokeskkond immuunsussüsteem ja põletikulised rakud, mõjutab ka pahaloomulise klooni evolutsiooni ja sekundaarse resistentsuse teket ravi suhtes.
Heterogeensus kui vähivastase ravi ebaefektiivsuse põhjus
Madala efektiivsuse peamine põhjus empiiriline teraapia on kasvaja heterogeensus.
Histoloogid on aastakümneid klassifitseerinud vähki vastavalt morfoloogilised tunnused kirjeldades erinevad tüübid vähirakud ja nende seos kasvaja stroomaga.
Molekulaaranalüüsi meetodid, mis arenesid eriti kiiresti postgenoomilisel ajastul, on näidanud kasvaja heterogeensuse tegelikku ulatust.
Individuaalne (intertumoraalne) heterogeensus
Mikrokiibi tehnoloogia tuhandete geenide ekspressioonitaseme analüüsimiseks võimaldas alguses (2000) vähki klassifitseerida piimanääre(BCG) luminaali A, luminaali B, HER/2 ja basaalini. Mõnevõrra hiljem molekulaarse taksonoomia täpsustus rõhuasetusega basaalvähk paljastas täiendavad alatüübid. Nende hulgas on näiteks Claudin-low (mida iseloomustab rinna tüvirakkudega sarnane geeniekspressioon), mesenhümaalsete kasvajate alatüübid (geenid, mis reguleerivad epiteeli-mesenhümaalset üleminekut), apokriinsete kasvajate alatüübid, millel on androgeeniretseptori ekspressioon ja vastavate kasvajate aktiveerimine. signaalirada, immuunvastust reguleerivate aktiivsusgeenidega alatüübid.
Rinnavähi edasised molekulaarsed uuringud olid seotud projekti METABRIC (Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium) elluviimisega. On leitud, et molekulaarsed sündmused, nagu punktmutatsioonid, insertsioonid, deletsioonid, amplifikatsioonid, dubleerimised, translokatsioonid ja inversioonid, võivad mõjutada kasvaja genoomset maastikku. Selgus, et somaatilised mutatsioonid võivad esineda nii geenides, mis ei ole seotud kantserogeneesiga, kui ka geenides, mille mutatsioonid esinevad sageli vähi arengu ajal (GATA3, TP53 ja PIK3CA). Lisaks rinnavähi genoomikahjustustele leiti erinevaid epigenoomilisi häireid (DNA metüülimine), kahjustusi transkriptsiooni ja mikroRNA tasemel. Nende uuringute tulemusena klassifitseeriti ainult luminaalses A-alatüübis veel 10 erinevat molekulaarset integreerivat klastrit, mis mõjutavad haiguse tulemust. Samuti on kindlaks tehtud, et BC kõigil neljal "peamisel" alamklassil ja uutel "täiendavatel" molekulaarsetel alatüüpidel on vähivastaste ravimite suhtes erinev tundlikkusprofiil.
Molekulaargeneetilised klassifikatsioonid, mis mõjutavad ravi omadusi, luuakse maovähi, kolorektaalse kartsinoomi, munasarjavähi ja muude lokalisatsioonide jaoks.
Intratumoraalne (intratumoraalne) heterogeensus
Onkoloogia palju suurem põhiprobleem on intratumoraalne heterogeensus. Mitme subklooni kooseksisteerimine kasvajas, millel on erinevad molekulaarsed aberratsioonid ja erinev ravimitundlikkus, muudab ühe rakufraktsiooni allasurumise kogu kasvaja suhtes ebaefektiivseks. Lisaks ebasoodne tegur on muutus kasvaja bioloogias selle arengu käigus.
Intratumoraalne heterogeensus jaguneb tavaliselt ruumiliseks (geograafiliseks) ja ajaliseks (evolutsiooniline).
Ruumiline heterogeensus viitab molekulaarsete geneetiliste erinevuste esinemisele kasvaja teatud piirkondades, geneetilistele erinevustele primaarse kasvaja ja selle metastaaside vahel, samuti erinevustele erinevate anatoomiliste asukohtade metastaaside vahel.
Sõltuvalt geneetilise heterogeensuse tasemest täheldatakse monogenoomseid (samad geneetilised profiilid erinevates geograafilistes piirkondades) ja polügenoomseid kasvajaid (erinevad rakkude subklonaalsed populatsioonid erinevates osakondades).
Põhilised muutused genoomis kasvaja arengu ajal toimuvad kolmel ajahetkel: in situ vähi ülemineku hetkel invasiivseks vähiks, primaarse vähi aeglase evolutsiooni ajal. invasiivne vähk ja metastaatilise progresseerumise ajal.
On palju põhjusi arvata, et vähk käitub avatud, ebastabiilse ökosüsteemina, mis sõltub selliste keskkonnategurite survest nagu immuunsüsteem ja hüpoksia. Primaarse kasvaja evolutsioonilise (ajalise) heterogeensuse teket mõjutab aktiivselt ka käimasolev kasvajavastane ravi.
Tahkes kasvajas on alati haruldane kriitilise tähtsusega rakkude subkloon, mis määrab haiguse lõpptulemuse. Patsiendi surma täheldatakse kõige sagedamini selle rakuklooni organismiga kokkupuute tagajärjel, mis hetkel esmane diagnoos ei olnud domineeriv ja moodustas mitte rohkem kui 1% kõigist kasvajarakkudest. Selliste rakkude olemasolu on tõestatud pahaloomulise müeloomi, vähi näitel eesnäärme ja muu lokaliseerimisega kasvajate korral. Haiguse ajaloo jooksul mitu korda tehtud seeriabiopsiate analüüs (alates hetkest esmane diagnoos kuni patsiendi surmani) näitas, et teraapia tulemusel ellujäänud rakkude kloon ei olnud alguses domineeriv ja tekkis pärast teiste, “põhiliste”, kiiresti vohavate kloonide ravimite elimineerimist.
Selle surmava rakuklooni tuvastamine ja likvideerimine, mis viib patsientide surma, on vajalik ravistrateegia.
Kasvaja heterogeensus raku tasemel
Enamus kaasaegsed uuringud molekulaarsed aberratsioonid viidi läbi rakkudel, mis esindavad peamist kasvajapopulatsiooni. Samal ajal toimuvad DNA struktuursed muutused varajased staadiumid kasvaja arengut ja põhjustades genoomse evolutsiooni puhanguid (nn "suur mutatsioonikell"). Nende meetodite puuduseks oli see, et uurimisprotsessis ei võetud arvesse haruldaste subkloonide olemasolu, millel on peidetud ainulaadsed geneetilised mutatsioonid. kogumass peamised rakud. Just nendes rakkudes toimub punktmutatsioonide järkjärguline kuhjumine, mis aitab kaasa ulatuslikule subklonaalsele geneetilisele lahknemisele ("väikesed mutatsioonikellad").
Praegu püütakse seda puudust ületada (kasvaja uurimine ühe juhtiva pahaloomulise klooni tasemel). Kaasaegsed molekulaarse profiili koostamise meetodid võimaldavad seda teha. Leiti, et kasvaja sisaldab nn. juhi mutatsioonid ja reisijate mutatsioonid. Juhtmutatsioonid annavad selliseid mutatsioone kandvatele rakkudele selektiivse kasvueelise. Reisijate mutatsioonidel seda mõju ei ole.
Tavaliselt on terapeutiliste sihtmärkidena uuritud ainult draiveri mutatsioone. Reisijate mutatsioonid on aga viimasel ajal pälvinud ka teadlaste tähelepanu, kuna neist sõltuvad sellised mõjud nagu immuunvastuse esilekutsumine ja proteotoksiline stress. Reisijate mutatsioonid võivad olla ka vähivastaste strateegiate sihtmärgiks.
Arvukate mutatsioonide kuhjumine, mis on iseloomulik genoomse ja kromosomaalse ebastabiilsusega kasvajatele, võib põhjustada mutatsioonikriisi. Genoomilise ebastabiilsuse optimaalse läve ületamisel on elujõulisuse rikkumine ja kogu süsteemi elementide arvu vähenemine.
Analüüsimeetodid kasvajakude
Kasvajakoe molekulaaranalüüsi meetodid on äärmiselt mitmekesised ja ulatuvad kaugele klassikalise histoloogia piiridest. Tänapäeval hõlmavad need meetodid: mikrokiibi, Southern blot, Northern blot, Western blot, in situ hübridisatsiooni, polümeraasi ahelreaktsioon(PCR), reaalajas pöördtranskriptaasi PCR, immunohistokeemia, immunofluorestsentsmikroskoopia, maldi-massispektromeetria.
Kasvajarakkude analüüsi saab läbi viia genoomi tasemel (fluorestsents in situ hübridisatsioon, spektraalne karüotüüpimine, võrdlev genoomne hübridisatsioon), transkriptsioonil (mikrokiibi tehnoloogia: geeni- ja RNA ekspressiooniprofiil), proteoomil (2D geelelektroforees, massispektromeetria, pinnaga täiustatud laserdesorptsioon). ionisatsioon TOF-režiimis: maatrikstehnoloogia + massispektromeetria).
Kasvajate kudede molekulaartomograafia võimaldab visualiseerida valkude, peptiidide, ravimühendite, metaboliitide, aga ka ennustavate molekulaarsete biomarkerite ruumilist jaotumist.
Molekulaaranalüüs peaks hõlmama primaarseid tahke kasvaja kudesid, realiseeritud hematogeensete metastaaside kudesid (kiiresti kasvavad ja kliiniliselt olulised), samuti ringlevaid kasvajarakke ja tsirkuleerivat kasvaja DNA-d ("uinuvate" metastaaside olemasolu indikaator). Kasvaja ja metastaaside biopsiad tuleks võtta sama tahke kasvaja erinevatest geograafilistest asukohtadest. Arvatakse, et vedel biopsia on informatiivsem (ja ohutum).
Empiirilisest isikupärase teraapiani
Kasvaja, mis on avatud ebastabiilne bioloogiline süsteem, ei näita mitte ainult individuaalset heterogeensust, vaid muudab ka selle molekulaarseid omadusi kogu evolutsiooni vältel ja eriti metastaatilise progresseerumise ajal. Muutused toimuvad nii tahkete kasvajarakkude peamised kui ka mittedomineerivad kloonid, aga ka kasvaja mikrokeskkonna rakud.
Kõigi kasvajarakkude proliferatsiooni pärssimiseks kasutatakse strateegiat kombineeritud ravi. Kombineeritud (samaaegse või järjestikuse) ravi kontseptsiooni pakkusid esmakordselt välja Goldie ja Coldman rohkem kui 30 aastat tagasi. Mõiste ühendas selliseid mõisteid nagu kasvaja kasv, selles esinevate mutatsioonide sageduse suurenemine, resistentsete rakukloonide teke ja resistentsuse kujunemine.
Tänane strateegia kaasaegne teraapia vähk hõlmab tsütostaatikumide, tsütostaatikumide ja sihtravimite kombinatsioonide kasutamist ning isegi kahe sihitud ravimi (türosiinkinaasi inhibiitorid ja monoklonaalsed antikehad) kombinatsiooni. See strateegia põhineb kasvaja supressioonil ravimid mis mõjutavad kiiresti prolifereeruvate põhirakkude kogumit. Eluring nende rakkude arvu määrab juhi mutatsioonide aktiivsus. Üldiselt on süsteemi stabiilsus seletatav paljude teguritega, sealhulgas reisijate mutatsioonide aktiivsusega, mille rolli raviprotokollides ei arvestata.
Personaalse ravi strateegia, mis on tänapäeval vähivastase ravi peamine paradigma, võtab arvesse kogu "kasvajavälja" pidevalt muutuvat maastikku: primaarsete tahkete kasvajate kloonide heterogeensust, ringlevate kasvajarakkude heterogeensust, aga ka "uinuvate" vähirakkude fenotüübiline ja metaboolne heterogeensus paljudes metastaatilistes nišides. luuüdi ja vistseraalsed organid.
Carise molekulaarluureteenused
Idee tuvastada individuaalsed ennustavad kasvajamarkerid, mis võiksid ennustada kasvajavastase ravi tulemusi, tekkis 2008. aastal, kui professor Daniel D. Von Hoff lõi ainulaadse Caris Molecular Intelligence Services (USA) labori. Tänapäeval kasutatakse kasvajakudede molekulaarseks profileerimiseks laboris meetodite kombinatsiooni – IHC, CISH, FISH, Next-Generation Sequencing, Sanger Sequencing, Pyro Sequencing, PCR (cobas ®), Fragment Analysis.
Juba mitu aastat on selles laboris molekulaartomograafiat tehtud 65 000 patsiendile, kellel on üle 150 histopatoloogilise alatüübi. pahaloomulised kasvajad. Kompleksne lähenemine mitte ühe meetodi (näiteks ainult immunohistokeemilise), vaid molekulaarsete meetodite kombinatsiooni kasutamisel võimaldab teil tuvastada konkreetse patsiendi individuaalsed ennustavad kasvajamarkerid ja selle analüüsi põhjal teha otsuseid personaliseeritud ravi kohta.
Mõnede valkude ekspressioon (või geeni amplifikatsioon) eeldab vastavate ravimite väljakirjutamist, teiste valkude ekspressioon välistab konkreetse ravimi väljakirjutamise. Seega on irinotekaani määramisel eelistatav TOPO1 ekspressioon, gemtsitabiini määramisel RRM1 ekspressioon, MGMT ekspressioon on aluseks temosolomiidi või dakarbasiini väljakirjutamisel, TOPO2A ekspressioon koos HER2 samaaegse amplifikatsiooniga võimaldab ravida doksorubiini, doksorubitsiini ja liposubibiiniga.
Trastuzumabi määramiseks on lisaks HER/2 ekspressiooni/amplifikatsiooni tuvastamisele, ravimiresistentsuse ennustamiseks vaja uurida PTEN-i (IHC) ja PIK3CA-d (NGS).
Teisest küljest nõuab TS-i ekspressioon fluorouratsiili, kapetsitabiini, pemetrekseedi vältimist; SPARC (IHC), TLE3 (IHC), Pgp (IHC) ekspressioon nõuab dotsetakseeli, paklitakseeli, nab-paklitakseeli vältimist.
Sellise kasvajamarkerite kombinatsiooniga nagu ER (IHC), HER2 (IHC), HER2 (CISH), PIK3CA (NGS), everoliimust ja temsiroliimust ei tohi välja kirjutada.
Kombinatsioon kaasaegsed meetodid bioloogiline pildistamine võimaldab tuvastada molekulaarseid ennustavaid kasvajamarkereid iga tuntud tsütosaatilise või sihipärase ravimi jaoks, mida tänapäeval kliinilises onkoloogias kasutatakse. Selline lähenemine, mis põhineb esmalt kasvajakudede molekulaarsel profiilil, selles üksikute ennustavate kasvajamarkerite tuvastamisel ja alles seejärel ravistrateegia kava väljatöötamisel, on saanud tõendeid mitmel viisil. kliinilised uuringud. Üks neist on Bisgrove'i uuring, kuhu kuulusid TGen, Scottsdale Healthcare ja Caris Dx.
Selle uuringu ülesehitus oli revolutsiooniline. Arvestades asjaolu, et iga kasvaja on individuaalne, keeldusid uuringukava autorid patsiente randomiseerimast mitmesse rühma. anatoomiline lokaliseerimine kasvaja või ainult üks immunohistokeemiline tunnus. AT see uuring võrdlusrühmi ei olnud – iga patsient tegutses oma kontrollina.
Kokku osales uuringus 66 patsienti 9 USA vähikeskusest: 27% - rinnavähk, 17% - CRC, 8% - OC, 48% - muud lokalisatsioonid. Kõiki patsiente raviti metastaatiline vähk vastavalt üldtunnustatud standarditele - ainult 2 kuni 6 rida. Pärast viimast progresseerumist jätkati molekulaarsel profiilil põhinevat ravi.
Uuringu tulemused näitasid, et BC-ga patsientidel suurenes progresseerumiseni kuluv aeg 44%, CRC-ga - 36%, OC-ga - 20%, muude lokalisatsioonidega - 16%. Tuleb märkida, et kõigil patsientidel tekkis uuringusse kaasamise ajal sekundaarne resistentsus ravimteraapia ja nende jaoks üldtunnustatud soovitused edasine ravi ei olnud. Seega järeldatakse, et agressiivsete, haruldaste kasvajate, samuti arenenud resistentsusega progresseeruvate kasvajate puhul ei ole molekulaarsele profiilile ja ravi personaliseerimisele alternatiivi.
Kliiniliste uuringute kujunduse muutmine
Eraldi tuleb märkida, et onkoloogia personaliseeritud ravi paradigma muudab aktiivselt kliiniliste uuringute üldtunnustatud ülesehitust. Üha enam on kuulda, et kliiniliste uuringute tulemused, mis põhinevad patsientide randomiseerimisel ja kihistumisel mitmesse populatsiooni ja kohorti, tuleks uuesti läbi vaadata, et võtta arvesse individuaalset intra- ja intertumoraalset heterogeensust. Selle tulemusena muutub kaasaegsete kliiniliste uuringute disain üha isikupärasemaks.
Selliste uusimate moodsate kujunduste näideteks on põhiprotokollid, korvikatsetused, kohanduv katsekujundus ja lõpuks N-of-1 uuringud. Uute kujunduste põhiidee on järgmine. Uuringu rahastajateks on korraga mitu ravimifirmat, kellel on selle lokaliseerimisega vähi raviks erineva sihtmärgi ja erineva molekulaarse toimemehhanismiga ravimid. Patsiendid kaasatakse uuringusse pärast kasvaja võimalikku täielikku molekulaarset profileerimist. Ühes uuringus osaledes saab patsient, sõltuvalt sobivate sihtvalkude olemasolust, vaheldumisi kõige rohkem tõhusad ravimid. Ravi ajal võib ravimit individuaalselt kohandada vastavalt annusele või kasutada kombinatsioonist kokteilisegu. erinevad ravimid, mille vajadus tekkis ravi käigus. Kasvaja progresseerumine ja toksilisus ei ole põhjus ravi katkestamiseks, vaid ainult raviviisi muutmiseks. Kliinilist otsust mõjutavad kasvaja molekulaarse profileerimise tulemused, mis viiakse läbi vahetult pärast kasvaja progresseerumist või järgmist ravikuuri. Seega võib patsient uuringu käigus saada hoopis teistsugust ravimit, mis talle algselt välja kirjutati.
Lõpuks on juba tehtud katseid ainult ühe patsiendi jaoks – N-of-1 uuringud. See disain sobib kõige paremini isikupärastatud teraapia paradigmaga. Selline lähenemine võimaldab lähitulevikus luua individuaalsed ettevalmistused vähiravi jaoks.
Kuid isegi tänapäeval kasutatakse laialdaselt kasvaja molekulaarsel profiilil põhinevaid isikupärastatud raviprotokolle kliiniline praktika juhtivad vähikeskused USA-s, Euroopas ja Jaapanis, mis võimaldab teil saada kliinilised tulemused uus tase. Selliste ülemaailmsete keskuste hulka kuuluvad Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Harvardi personaliseeritud geneetilise meditsiini keskus, MD Andersoni personaliseeritud meditsiini instituut, Ohio osariigi ülikooli personaliseeritud tervishoiu keskus.
Alates 2014. aasta jaanuarist on Ukrainas saadaval Caris Molecular Intelligence Services platvormil põhinev kasvajakudede molekulaarne profileerimine. See sai võimalikuks tänu AmaxaPharmale, mis on Caris Life Sciencesi ametlik partner kasvajakoe molekulaarse profileerimise valdkonnas Ida-Euroopas. Alates 2014. aasta jaanuarist on tänu sellele koostööle Ukrainas juba läbinud molekulaarse intelligentsuse molekulaarse profiilianalüüsi kümned patsiendid, kellel on haruldased kasvajad, mille ravistandardid puuduvad, ning ka esmase ja omandatud kemoresistentsusega vähipatsiendid. Saadakse esimesed tulemused, mis erinevad oluliselt empiirilise lähenemise tulemustest.
Molekulaarse profileerimise rakendamise võimalus meie riigis on võimaldanud läheneda personaliseeritud vähiravi probleemi lahendamisele.
Järeldus
Kasvaja heterogeensus on sügav kliinilised tagajärjed vähihaigetele. Õigete kliiniliste otsuste tegemiseks on vajalik võimalikult täielik pilt vähiraku bioloogiast ja selle mikrokeskkonnast. Molekulaarne profileerimine primaarsed kasvajakoed, hematogeensed metastaasid, ringlevad kasvajarakud ja metastaatilised niširakud võimaldavad meil astuda suure sammu personaliseeritud vähiravi programmi elluviimise suunas.
STATISTIKA TEEMADE KOHTA Onkoloogia ja hematoloogia
06.01.2019 Onkoloogia ja hematoloogia Promeneva munasarjavähi diagnoos: praeguste diagnostiliste piltide võimalus Mikafungiini kasutamine hematoloogias
Invasiivne seeninfektsioonid(IGI) suurendavad raske immuunpuudulikkusega hematoloogiliste patsientide haigestumust, suremust, haiglaravi kestust ja sellega seotud kulusid. Nendel patsientidel on suur hulk omavahel seotud IHI riskifaktorid, nagu anatoomiliste barjääride kahjustus, immuunvastuse pärssimine, kemoteraapiast põhjustatud neutropeenia, neeru- või maksapuudulikkus, hüperglükeemia ja transplantaat-peremehe vastu haigus, samuti antibiootikumravi lai valik toime või kortikosteroidid, tsentraalveenikateetrite paigaldamine....
06.01.2019 Onkoloogia ja hematoloogia Koosoleku resolutsioon onkoloogide ja hematoloogide praktikas esineva trombotsütopeenia probleemi ekspertide huvides
Trombotsütopeenia on haiguste ja sündroomide rühm, mida ühendab ühine märk: hemorraagilise sündroomi ilming, mis areneb perifeerses veres vereliistakute arvu vähenemise tagajärjel.<150×109/л....
Molekulaarbioloogia, molekulaargeneetika ja geenitehnoloogia uute teadusvaldkondade edenemise tulemusena on tehtud tohutu samm edasi, mis võimaldab nüüd esitada loodusküsimusi, mida varem oli võimatu küsida. Me räägime selliste nähtuste nagu rakkude jagunemise ja diferentseerumise kõige olulisemate aluste mõistmisest, samuti nende rikkumiste mehhanismide põhjustest.
Konkreetse rakendusena ühele kõige aktuaalsemale ja põnevamale inimkonna ees seisvale probleemile – pahaloomuliste kasvajate probleemile – saame rääkida uue teaduse – molekulaarse onkoloogia – tekkest. Tema silmatorkav edu onkogeneesi molekulaarsete mehhanismide ja vähi fenotüübi molekulaarse aluse uurimisel on seotud talle omaste ainulaadsete uurimismeetodite kasutamisega.
Ilmus olev ja lugejatele pakutav raamat "Molekulaarne onkoloogia" on pühendatud selle noore teaduse esimeste tulemuste kokkuvõttele ja saavutuste tutvustamisele. See jälgib selgelt klassikalise teoreetilise onkoloogia aluspõhimõtete ja postulaatide järjepidevust, eelkõige põhiküsimustes: kasvajate tekke polüetioloogia ja selle protsessi mitmeastmelisus.
Lahendusi antakse aga juba teisel elusaine organiseerituse tasandil – molekulaarsel. See raamat on esimene ja seni ainus meie riigis. Selle kirjutasid selles valdkonnas otseselt ja aktiivselt tegutsevad autorid, mis määras ette antud konkreetsete faktide mõistmise sügavuse ja üldistuste konstruktiivsuse. Onkogeneesi molekulaarsete mehhanismide universaalsuse idee läbib kogu raamatu.
See idee tuleneb loomulikult autorite viimaste uuringute analüüsist peamiste kantserogeneesi tüüpide kohta: keemiline, füüsikaline, bioloogiline, mille alus, nagu autorid veenvalt näitavad, on üks ja mida saab väljendada põhimõtteliselt üldistes molekulaarsetes terminites.
Igale sellisele onkogeneesi tüübile on pühendatud eraldi peatükid. 1. peatükk suunab lugeja teoreetilise onkoloogia päritolu, selle sajandi alguse klassikaliste uurimuste juurde. 2. ja 3. peatükk on pühendatud vastavalt keemilise ja viirusliku kantserogeneesi molekulaarsetele mehhanismidele.
Esimesed kolm mainitud peatükki eelnevad loogiliselt viimasele 4. ja 5. peatükile, mis on raamatu tõeline tuum.
Just nendes peatükkides esitatakse faktid ja ideed kontsentreeritud kujul, sümboliseerides tänapäevase teoreetilise onkoloogia – molekulaarse onkoloogia – olemust ja vaimu. Tema saavutused õhutavad usku inimmõistuse lõplikku võitu raske haiguse üle.
"Molekulaarne onkoloogia"
I.F. Seitz, P.G. Knjazev
Kriitiliselt mõtlevale vaatlejale võib kaasaegne teoreetiline onkoloogia tunduda õitsva puuna, kuid mitte viljakana. Selline mulje on mingil määral õigustatud ja tuleneb ühelt poolt tohutute intellektuaalsete jõupingutuste ja materiaalsete investeeringute ning teiselt poolt tagasihoidlike praktiliste väljundite selgest tasakaalustamatusest. Endiselt on ebaselge nii pahaloomuliste kasvajate olemus kui ka esmane stiimul, mis paratamatu ahela käivitab ...
Aja jooksul on keemiliste mõjurite kantserogeensete omaduste kindlakstegemine muutunud vaid tehnoloogia küsimuseks ning teadusuuringute fookus on selgelt nihkunud rutiinselt kantserogeensuse testimiselt onkogeense toimemehhanismi uurimisele. Sel juhul ilmnesid koos märkimisväärsete edusammudega märkimisväärsed raskused. Edu puudutas probleemi puhtalt keemilist poolt: tehti kindlaks algsete kantserogeenide aktiveerimise vajadus, uuriti ainevahetust, koostoimeid ...
Kuidas põhjustab keemiliste kantserogeenide fragmentide tungimine DNA-sse rakkude kontrollimatut kasvu ja transformatsiooni? Keemilise kantserogeneesi teooria vajab selleks, et astuda uus ja otsustav samm edasi, mingit teaduslikku sündmust, mis oma tähenduselt sarnaneks pöördtranskriptaasi avastamisega onkoviroloogias. Keemilise kantserogeneesi teoorias pole sellist sündmust veel toimunud. Siiski võite oodata…
Onkoviroloogia peamiseks eduks tänapäeval tuleks pidada onkogeenide – diskreetse materjali geneetiliste elementide avastamist inimestel ja loomadel pahaloomuliste kasvajate esilekutsumise eest vastutavate rakkude DNA struktuuris. See uurimissuund on kaasaegse teoreetilise onkoloogia kõige lootustandvam. Onkogeenid on leitud mitte ainult loomade, vaid ka inimeste genoomsest DNA-st ja nende osalemise tõenäosus kasvaja indutseerimises…
Isegi I. M. Sechenov kirjutas 1860. aastal oma doktoritöö teesides, et loodusteaduste praeguses seisus on patoloogia ainus võimalik põhimõte molekulaarne. Nüüd võib seda ettenägelikkust vaid imestada. Tänapäeval seisab molekulaarne onkoloogia vähi müsteeriumide lävel. Just tema omab viimaste aastate silmapaistvamaid saavutusi teoreetilise onkoloogia valdkonnas. Nende hulka kuuluvad järgmised…
Kui molekulaarbioloogiat saab kõige kokkuvõtlikumas tõlgenduses iseloomustada kui teadust, mis väljendab ja selgitab keerulisi üldbioloogianähtusi molekulide omaduste ja vastastikmõjude kaudu, siis molekulaaronkoloogia on loomulikult loodud selleks, et paljastada protsessi molekulaarsed mehhanismid. kantserogenees ja kasvajate omadused. See raamat püüab kokku võtta selle noore teaduse edusammud. Kõik meie kasvajatealaste teadmiste edusammud ...
Geeniülekande ja molekulaarse kloonimise tehnikate kasutamine on võimaldanud kindlaks teha mõned vähiprotsessi kõige olulisemad kesksed tegurid. Need determinandid on onkogeenid ja nende saadused onkoproteiinid, mis mõjutavad nii rakkude struktuuri kui ka funktsioone ning mõjutavad biokeemiliste reaktsioonide regulatsioonimehhanisme. Paljud neist onkogeenide ja onkoproteiinide funktsioonidest on siiani teadmata, kuid praeguse teadmiste tasemega on nad ...
Onkoproteiin p21cras mõjutab raku transformatsiooni protsessis ilmselt oluliselt raku bioenergeetikat ja regulatiivse signaali edastamist rakumembraanilt tuuma. Samuti pole kahtlust, et p2jcras onkoproteiin oma multifunktsionaalses toimes sihtraku pahaloomulise kasvaja protsessis teeb koostööd teiste aktiveeritud proto-onkogeenide funktsioonidega. Mõnede steroidhormoonide, näiteks glükokortikoidide jaoks on loodud mehhanism nende teabe edastamiseks konkreetselt ...
Allikas: Venemaa kolmanda iga-aastase vähikonverentsi materjalid
29. november - 1. detsember 1999, Peterburi
ONKOLOOGIA MOLEKULAARDIAGNOOSI VÄLJAVAATED. K.P. Hanson
Onkoloogia Uurimisinstituut. prof. N.N. Petrova
Viimaste aastakümnete geneetika ja molekulaarbioloogia saavutused on avaldanud suurt mõju pahaloomuliste kasvajate initsialiseerimise ja progresseerumise olemuse mõistmisele. Lõpuks on kindlaks tehtud, et vähk on heterogeenne haiguste rühm, millest igaüks on põhjustatud geneetiliste häirete kompleksist, mis määrab kontrollimatu kasvu omaduse ja metastaaside tekkevõime. Need kaasaegsed teadmised on avanud põhimõtteliselt uued võimalused pahaloomuliste kasvajate diagnoosimisel ja ravil.
Kasvaja kasvu aluseks olevate spetsiifiliste geneetiliste häirete mõju võimaldas tuvastada spetsiifilisi molekulaarseid markereid ja töötada nende põhjal välja testid kasvaja varaseks diagnoosimiseks.
On teada, et rakkude neoplastiline transformatsioon toimub pärilike (germinaalsete) ja omandatud (somaatiliste) mutatsioonide akumuleerumise tagajärjel proto-onkogeenides või supressorgeenides. Just neid geneetilisi häireid saab ennekõike kasutada pahaloomuliste rakkude tuvastamiseks kliinilises materjalis.
Molekulaardiagnostika jaoks on sobivaim substraat DNA, sest seda säilitatakse pikka aega koeproovides ja seda saab hõlpsasti paljundada, kasutades nn. polümeraasi ahelreaktsioon (PCR). See võimaldab diagnostikat läbi viia isegi minimaalse koguse uuritava materjali juuresolekul.
Lisaks onkogeenide ja supressorgeenide mutatsioonide määramisele kasutatakse diagnostilistel eesmärkidel muutusi, mis tuvastatakse korduvates DNA järjestustes, nn. mikrosatelliidid.
Kasvaja ja normaalsete kudede paarisproovide võrdlemisel saab tuvastada ühe kasvaja alleeli kadu (heterosügootsuse (LH) kadu), mis peegeldab supressorgeenide inaktiveerimise aluseks olevate kromosomaalsete deletsioonide olemasolu.
Viimastel aastatel on välja töötatud ja praktikas kasutusele võetud meetodid pahaloomuliste rakkude molekulaarseks ja geneetiliseks uurimiseks. Need uuringud võimaldavad meil määrata kasvaja agressiivsuse astme ja selle tulemusena määrata Saksamaal kõige sobivama vähiravi.
Mõnel juhul tasub piirduda vaid kirurgilise sekkumisega ja haigus ei taastu ka ilma keemia- ja kiiritusravi kasutamata. Samuti on võimalik analüüsida teatud vähirakkude kasvu retseptoreid, mille blokeerimine spetsiaalsete antikehadega võib takistada nende edasist paljunemist.
Lisaks on tänapäevases onkoloogias võimalik kindlaks teha kasvajarakkude ensüümide mutatsioonid (geneetilised kahjustused), mis vastutavad selle eest, kas antud kasvaja on teatud keemiaravi alluvuses või mitte.
Pakume Teile saata meile posti teel plokk oma biopsia või operatsiooni patoloogiaga ka ilma Iisraeli või Saksamaale tulemata. ‹‹Genoomika›› laboratooriumi baasil viime läbi materjali geneetilise ja molekulaarse analüüsi, mille järel annavad Iisraeli ja Saksamaa juhtivad onkoloogid kasvaja olemusest lähtuvalt Sulle konkreetseid soovitusi haiguste raviks. vähk, et saavutada kõige tõhusam tulemus ja kehale kõige vähem kahju.
‹‹OncotypeDX›› ei ole eksperimentaalne uuring. Nende testide tulemused põhinevad üle 8-aastaste patsientide vaatlusel. Neid kasutatakse laialdaselt maailma suurimates vähikeskustes ja need on säästnud sadu tuhandeid inimesi ebatõhusa keemiaravi kasutamisest.
Millised testid on olemas ja kellele need sobivad?
Onkotüüp DX rinnavähi (rinnavähi) jaoks
1.a) Onkotüüp DX ® rind
‹‹Oncotype DX ® rinnad›› on diagnostiline test, mis tehakse pärast rinnavähi kirurgilist ravi. Sobib menopausijärgses eas naistele, kellel on invasiivne rinnavähk, östrogeeniretseptor-positiivsed (ER+) ja HER 2 negatiivsed kasvajad, millel on terved lümfisõlmed.
"Oncotype DX rindade" test annab lisateavet, mida arstid saavad kasutada raviotsuste tegemisel.
See on tingitud asjaolust, et uuringu tulemused määravad kindlaks kasvaja agressiivsuse astme, retsidiivi võimaluse ja keemiaravi vajaduse.
Test "Oncotype DX" annab olulist teavet lisaks standardsetele kasvaja iseloomustuse mõõtmistele, nagu kasvaja suurus, kasvaja aste ja lümfisõlmede staatus, mida arstid traditsiooniliselt kasutavad hindamiseks. Varem otsustati nende parameetrite põhjal edasise ravi taktika. 21 geeni testi – ‹‹onkotüüp DX rinnad›› tulekuga on arstidel olemas tõhus vahend, mis näitab keemiaravi või hormoonravi efektiivsuse astet.
Siiani on rinnavähi ravis keemiaravi kasutamise üle otsustamisel kõige olulisemad Oncotype testi tulemused, see muudab otsust põhimõtteliselt võrreldes sellega, mida varem ilma seda kasutamata kasutati. Kuna kasvajate tüübid on igaühel erinevad, siis mõnikord juhtub, et väike lümfisõlmedega kasvaja võib olla väga agressiivne. Seetõttu on vajalik intensiivne keemiaravi. Teisest küljest, kui see nii ei ole, saate ‹‹Oncotype›› testiga säästa end tarbetust keemiaravist ja sellega kaasnevatest kõrvalmõjudest.
Allpool tutvustame mitme patsiendi lugusid, kes on saanud kasu "Oncotype DX" testist.
59-aastasel Susanil tehti rutiinsel mammograafial vähk.
Pärast kasvaja eemaldamise operatsiooni ja lümfisõlmede biopsiat tehti Susanile mitmeid uuringuid, sealhulgas PET/CT, et hinnata vähi leviku ulatust. Ta tundis kergendust, kui kõik need testid olid negatiivsed, kuid Susan tahtis olla kindel, et tema haigus ei taastuks. Kuulnud sõbralt ‹‹Oncotype DX ®›› kohta, küsis Susan oma arstilt, kas test on tema jaoks õige. Esialgsed kasvajaleiud olid testi jaoks sobivad, kuna tema kasvaja oli östrogeeniretseptor-positiivne ja lümfisõlmede negatiivne. Susani arst oli väga üllatunud, kui nägi ‹‹Oncotype DX›› tulemust, mis oli 31, mis viitab suurele vähi kordumise riskile ning keemiaravi on sel juhul vajalik lisaravi. Tema ‹‹Oncotype DX›› testi tulemuse põhjal soovitas arst Susanile mitu keemiaravi ringi, millega ta alustas kohe, et vältida haiguse võimalikku kordumist. Enne testi oli Susani arst kindel, et keemiaravi pole vaja, kuid pärast haiguse taastumise suurest riskist teada saamist muutis ta meelt.
27-aastase kogemusega ärilennufirma piloot Diana (50) avastas enesekontrolli käigus vasakust rinnast väikese tüki.
Kudede biopsia kinnitas tema halvimaid hirme. Diana vähk tekkis mitme väikese kasvaja kujul, mis olid laiali üle tema rindade. Teda opereeriti koheselt – kogu rind eemaldati. Kuigi kasvajad ise olid väga väikesed, ei saanud Diana arst keemiaravi vajadust standardnäitajate, nagu kasvaja suurus ja staadium, põhjal kindlalt välistada. Diana oli mures oma tulevase tervise ja tööohutuse pärast. "Kuna ma olen väike, on olnud muret, et suudan keemiaravi rasketele kõrvalmõjudele vähem vastu pidada," rääkis Diana. "Lisaks on lennufirma olnud valvsalt oma pilootide tervise suhtes ning vähidiagnoos võib tähendada püsivat lendamise peatamist."
Infot otsides pöördus Diana arst Oncotype DX poole, et saada tema haiguse genoomianalüüs. Umbes nädal hiljem sai Diana teada, et tema tulemus oli 13, mis viitab sellele, et tal on väiksem retsidiivi (haiguse taastumise) risk. Vestlustel arstiga tundis ta end kindlalt, suutis vältida keemiaravi ja selle kõrvalmõjusid, suurendamata haiguse kordumise tõenäosust ning jätkata karjääri ja aktiivset elustiili. Lisaks suutis ta hoida oma pikad juuksed, mida ta kasvatas alates 23. eluaastast. "Kolmteist on hetkel minu õnnenumber," ütles Diana.
Test sobib menopausis naistele, kellel on invasiivne rinnavähk, östrogeeniretseptor-positiivsed (ER+) ja HER-2-negatiivsed kasvajad, normaalsete lümfisõlmedega. See viiakse läbi operatsiooni ajal eemaldatud kasvaja koeprooviga.
1.b) ER, PR, HER-2 retseptorite immunohistokeemiline test kasvajarakkudes
Geneetiline analüüs Kala vastus antikehale ‹‹trastuzumab›› (Herceptin).
Immunohistokeemiline uuring: kasvaja kontrollimine spetsiaalsete valkude suhtes – retseptorid, mis paiknevad kasvajarakkude pinnal ja on ravimite sihtmärgiks.
Östrogeeni, progesterooni, HER-2 retseptorite analüüs võimaldab teil kindlaks teha nende tundlikkuse hormoonravi ja spetsiifilise antikeha suhtes (bioloogiline ravim, mitte keemia, uue põlvkonna onkoloogilised ravimid).
Kasvaja DNA test, mis testib kasvajarakkude geene antikehade tundlikkuse suhtes. Herceptin (Fish reaktsioon) sobib 20-25% rinnavähiga patsientidest. See ravim pikendab oluliselt metastaatilise haiguse eeldatavat eluiga ja takistab haiguse taastumist pärast operatsiooni.
Ülaltoodud testid sobivad nii primaarsete kasvajate igas staadiumis kui ka metastaatiliste kasvajate korral.
1.c) CYP2D6 test
Pärast operatsiooni näidatakse paljudele naistele profülaktilist ravi, et vältida edasist retsidiivi. Kui kasvaja kudedes on östrogeeni retseptoreid ja progesterooni retseptoreid, siis sageli määratakse menopausis patsientidele hormoonravi, Tamoksifeeni tabletid 5 aastaks.
Hiljutised uuringud on leidnud maksarakkudes spetsiifilise ensüümi, mis aktiveerib ravimi ‹‹tamoksifeen›› toimeaineks ‹‹endoksifeen››, mis hävitab vähirakke.
Seetõttu määrab ravimi efektiivsuse suuresti maksaensüümi CYP2D6 aktiivsuse määr ja ensüümi aktiivsuse määravad patsiendi geenid.
See geneetiline test tuvastab CYP2D6 ensüümiga seotud geenide mutatsioonid ja võimaldab teil täpselt hinnata ensüümi aktiivsuse astet ja ravimi Tamoksifeeni efektiivsust ››.
CYP2D6 geneetilise koodi määramine aitab valida õiget hormonaalset ravi ning annab võimaluse prognoosida ‹‹tamoksifeeni›› kasutamise efektiivsust iga patsiendi puhul individuaalselt.
Meditsiinikirjandusest on teada, et 7-10% Euroopa ja USA elanikkonnast on ebaefektiivne ensüüm, nendel juhtudel on ‹‹tamoksifeen›› ebaefektiivne ravim.
Väga oluline on leida üles need naised, kellele ‹‹tamoksifeen››-ravi ei sobi CYP2D6 ensüümi madalast aktiivsusest tingitud ebaefektiivsete ravimite metabolismi tõttu. Nendel patsientidel on „tamoksifeeni” võtmisel suurem risk rinnavähi kordumise tekkeks ja nad peavad võtma muid hormonaalseid ravimeid.
Test on mõeldud patsientidele, kellele määratakse haiguse varases või metastaatilises staadiumis eeldatavasti ‹‹tamoksifeen››. Analüüs viiakse läbi patsiendi sülje abil.
2. Onkotüüp DX ® käärsool käärsoolevähi korral
2A. Onkotüüp DX® koolon on diagnostiline test, mis tehakse pärast käärsoolevähi kirurgilist eemaldamist. ‹‹Oncotype DX käärsoole›› test aitab käärsoolevähki põdevatel meestel ja naistel rohkem teada saada kasvaja bioloogilistest omadustest ja määrata kordumise tõenäosust. Koos muu teabega võivad "Oncotype DX käärsoole" uuringute tulemused aidata patsientidel ja nende arstidel teha isikupäraseid otsuseid selle kohta, kas kasutada keemiaravi osana käärsoolevähi terviklikust ravist või mitte.
Üks peamisi probleeme käärsoolevähiga patsientide ravis on haiguse kordumise riski kindlakstegemine pärast operatsiooni ja operatsioonijärgse keemiaravi vajaduse hindamine, et vähendada haiguse kordumise võimalust.
Onkotüüp DX annab uue võimaluse hinnata 2. staadiumi käärsoolevähi kordumise riski (ilma lümfisõlmede kaasamiseta) ja suurendab võimet teha individuaalselt teadlikke otsuseid.
Teil on hiljuti diagnoositud II staadiumi käärsoolevähk ilma lümfisõlmedeta ja teile on tehtud kirurgiline resektsioon. Kas teie ja teie arst peate tegema otsuse keemiaravi kohta?
‹‹Onkotüüp DX›› test annab vajaliku, kasvaja genoomsetest iseärasustest lähtuva lisainformatsiooni, mida arstid kasutavad ravitaktika osas otsuste tegemisel. See näitab ka kordumise tõenäosust. "Oncotype DX käärsoole" test annab teavet lisaks standardandmetele, nagu kasvaja staadium ja lümfisõlmede staatus, mida arstid ja nende patsiendid traditsiooniliselt kasutavad haiguse kordumise tõenäosuse hindamiseks. 15% juhtudest on käärsoole kasvaja absoluutselt mitteagressiivne ja sel juhul toob keemiaravi kehale ainult kahju, sest. haigus ei naase kunagi.
Allpool on vastused korduma kippuvatele küsimustele ‹‹Oncotype DX käärsoole kohta››
1. Mis on ‹‹Oncotype DX käärsoole›› test?
‹‹DX käärsoole onkotüüp››- testib käärsoolevähi rakke, vaadeldes 12 inimese geeni aktiivsust, et hinnata käärsoolevähi taastumise tõenäosust varajases staadiumis käärsoolevähiga ja tervete lümfisõlmedega patsientidel.
2. Kellele ‹‹Oncotype DX käärsool›› sobib?
Mehed ja naised, kellel on äsja diagnoositud II staadiumi käärsoolevähk.
3. Kuidas ‹‹Oncotype DX käärsoole›› test töötab?
DNA, mis moodustab raku, ekstraheeritakse kasvajaproovidest ja seejärel analüüsitakse, et määrata iga 12 geeni aktiivsusaste. Analüüsi tulemused arvutatakse matemaatilise võrrandi abil, et teisendada väärtus arvuliseks tulemuseks.
See tulemus vastab käärsoolevähi kordumise tõenäosusele 3 aasta jooksul pärast esialgset diagnoosimist varases staadiumis (teise staadiumiga) käärsoolevähiga isikutel, kellele tehti esmase kasvaja eemaldamiseks operatsioon.
4. Kui kaua testimine aega võtab?
Tavaliselt kulub patoloogia laborisse jõudmisest 10–14 kalendripäeva. Uuringu tulemused on arvu kujul skaalal 0 kuni 100 ja näitavad retsidiivi tõenäosuse astet.
‹‹Oncotype DX käärsool›› on arsti täiustatud tööriist käärsoolevähi raskusastme hindamiseks ja isikupärastatud ravi abistamiseks.
2B. K-RAS-testi mutatsioonide testimine sobib metastaatilise käärsoole- ja pärasoolevähiga patsientidele
Üks käärsoole kasvajatele iseloomulik retseptor on epiteeli kasvufaktori retseptor või epidermise kasvu retseptor EGFR. Need spetsiifilise kasvuretseptoriga kasvufaktorid käivitavad reaktsioonide ahela, mis soodustab kasvajaraku arengut ja jagunemist. Muutused, mutatsioonid (retseptori struktuuri määrava koodi geneetilised tõrked), EGFR-i retseptorite aktiveerumine võivad põhjustada pidevat kontrollimatut rakkude jagunemist – need on vajalikud eeldused pahaloomuliste kasvajate tekkeks. EGFR-i retseptori (geen, mis võib põhjustada vähkkasvaja transformatsiooni) määramine on käärsoole ja pärasoole kasvajate sihipärase ravi sihtretseptor.
Ravim – antikeha ‹‹Erbitux›› (Setuksimab) blokeerib need retseptorid ja takistab seega pahaloomuliste rakkude edasist jagunemist ja kasvu.
Mis on K-RAS?
Üks sündmusteahelasse kaasatud "näitlejatest". Toime toimub pärast EGFR perekonna valgu aktiveerumist.K-RAS retseptor, see valk on lüli rakkude jagunemissignaalide ahelas, mis lõpeb raku tuumas.
Kui K-RAS-retseptoris esineb mutatsioon, isegi kui EGFR-retseptor on ‹‹Erbitux››-antikeha poolt blokeeritud, toimub raku jagunemise ahelreaktsioon ikkagi, möödudes EGFR-i retseptori lingist, teisisõnu antikehast. on täiesti ebaefektiivne.
Teisest küljest, kui K-RAS-is mutatsiooni ei esine, parandab bioloogiline ravim ‹‹Erbitux›› metastaatilise haigusega patsientide elulemust statistiliselt oluliselt. 55-60% juhtudest ei täheldata mutatsiooni, see tähendab, et on võimalik ravida antikehaga.
Kompleksne ravi ‹‹Erbitux››-ga kombinatsioonis keemiaraviga võimaldab vähendada metastaase ning edaspidi on teatud juhtudel võimalik neid ka kirurgiliselt eemaldada, mis võib viia täieliku paranemiseni.
Kui 10 aastat tagasi elasid käärsoolehaiguse neljanda metastaatilise staadiumiga patsiendid keskmiselt aasta, siis praegu elavad nad 3-5 aastat ja 20-30% juhtudest on võimalik täielik paranemine.
Seega aitab K-RAS-i mutatsiooni olemasolu test hinnata metastaatilise käärsoolevähi bioloogiliste ravimitega ravi efektiivsuse astet.
Test sobib metastaatilise käärsoole- ja pärasoolevähiga patsientidele.
Testi läbiviimiseks vajate biopsiast pärit kasvaja koega blokki või eemaldatud kasvaja proovi.
3. EGFR-i mutatsioonide kontrollimine – mitteväikerakk-kopsuvähk
Mitteväikerakk-kopsuvähi kasvajarakkudel on kasvuretseptorid, mis vastutavad rakkude jagunemise protsessi eest.
Spetsiaalseid ensüüme, mis edastavad rakkude jagunemise signaale, nimetatakse türosiinkinaasiks.
Türosiinkinaasi inhibiitorid on suunatud ravimteraapiad, mis blokeerivad kasvaja kasvu soodustavaid signaale. Need uued ravimid, väikese molekuliga türosiinkinaasi ja epidermise kasvufaktori retseptori (EGFR) inhibiitorid (erlotiniib (erlotiniib), gefitiniib (gefetiniib) töötati algselt välja kasutamiseks teise valiku ravina pärast keemiaravi ebaõnnestumist.
Nendel tingimustel suurenes erlotiniib elulemus, mille tulemuse suurus oli sarnane teise valiku keemiaraviga, kuid ilma tõsiste kõrvaltoimeteta. Kuna tegemist on sihipärase raviga, mõjutatakse spetsiifilisi vähirakke normaalseid rakke kahjustamata, mis ei kahjusta keha.
Kliinilised uuringud on näidanud seost EGFR-i retseptori T3 piirkonna spetsiifiliste mutatsioonide olemasolu, aktiveerumise ja väikese molekuliga ravimite – erlotiniibi ja gefitiniibi – aktiivsuse suurenemise vahel. Mutatsiooni olemasolu leiti 15-17%-l patsientidest ning neile sobib raske kõrvalmõjudega keemiaravi asemel hoopis tablettides olev antikeha. Antikeha võib manustada metastaatilise haiguse esimese ravivalikuna. See ravim võib aastaid pärssida kasvaja kasvu, kuna see blokeerib kasvaja kasvu retseptori.
Test sobib metastaasidega mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele nii enne mistahes keemiaravi algust kui ka haiguse progresseerumisel ravi ajal. See viiakse läbi biopsiaplokil või operatsiooni käigus saadud materjalil.
4. Uus küsitlus – sihtige kohe (sihtmärgi kontroll)
Nii nagu on erinevus erinevatel inimestel, on erinevus ka erinevatel pahaloomulistel kasvajatel, isegi kui need on sama päritoluga, samast organist.
Näiteks võib ühel naisel rinnavähk reageerida hormoonravile ja teine naine ei reageeri sellele. Tänapäeval on koos meditsiini arenguga välja töötatud testid, mis aitavad arstidel valida ravi iga patsiendi jaoks individuaalselt, suurendades seeläbi oluliselt ravi efektiivsust ja vähendades soovimatute kõrvaltoimete riski.
Mis on Target Now?
See on uuring, mis viiakse läbi operatsiooni või biopsia käigus eemaldatud vähikoe materjaliga.
Uuringus testitakse erinevate ravimite potentsiaalseid sihtmärke kasvajarakkudes.
Vastavalt nendele eesmärkidele (teatud retseptorite olemasolu või puudumine, mutatsioonid või nende puudumine) võimaldavad arstil valida ühe või teise ravimi, mis tapab konkreetse kasvaja.
Test tuvastab vähirakkudes suure hulga molekule, mida saab kasutada toimekoha või sihtmärgina, kemikaale ja/või erinevaid bioloogilisi antikehi. Molekulaarsed muutused võivad viidata antud ravi eeldatavale heale efektiivsusele või ebaefektiivsusele.
Selle uuringu tulemused avaldati 2009. aastal Ameerika Vähiuuringute Ühingu aastakoosolekul. Katse viidi läbi 66 metastaatilise vähi all kannataval patsiendil. Target Now testi (Target check) tulemuste kohaselt valiti patsiendid vajalikule ravile pärast seda, kui nende haiguse puhul kasutatud standardravi osutus ebaefektiivseks.
Uuring näitas, et molekulaarseid sihtmärke on võimalik tuvastada 98% juhtudest.
Lisaks leiti, et korrigeeritud ravi, mis põhineb testi "Target Now" tulemustel, pikendas kolmandikul patsientidest haiguse progresseerumiseni kuluvat aega 30% võrreldes varasema raviga enne sihttesti. Paljude patsientide eluiga on pikendatud mitu kuud ja isegi aastaid. Tuleb rõhutada, et jutt käib patsientidest, keda ei aidanud paljud nende haiguse puhul üldtunnustatud skeemi järgi välja kirjutatud ravimid.
Sihttestimise tulemuste põhjal leiti, et nende konkreetset kasvajat ravitakse sageli ravimitega, mis tavaliselt ei sobi nende vähitüübile üldrühmas.
See uuring näitab, et Target Now test suudab tuvastada ravimeid, mis sobivad konkreetse kasvaja jaoks, mida on tänapäeval raske muul viisil määrata. Suunatud test võimaldab nüüd optimaalselt kohandada üksikuid ravimeid enne vähiravi alustamist.
See uuring sobib patsientidele, kellel on ükskõik millise organi metastaatiline haigus, kes ei ole varasemale ravile allunud.
Uuringu läbiviimiseks on vaja kudet biopsiast või pärast operatsiooni.
5. Mamma Print - test rinnavähi kordumise riski määramiseks
MammaPrint on diagnostiline test retsidiivi tõenäosuse hindamiseks, mis võimaldab ennustada rinnavähi võimalikku retsidiivi esinemist 10 aasta jooksul pärast primaarse kasvaja ravi.
MammaPrint on ainus omataoline test, mis sai FDA heakskiidu 2007. aasta veebruaris.
Selle testi tulemused võimaldavad teil pärast kirurgilist ravi valida tehnika. Kui on suur kordumise oht, on näidustatud keemiaravi.
Vastavalt FDA soovitustele on see test näidustatud alla 61-aastastele patsientidele, kellel puuduvad kahjustatud lümfisõlmed ja kelle kasvaja suurus on alla 5 cm. MamaPrint on efektiivne hormoonsõltuva rinnavähi ja muud tüüpi pahaloomuliste kasvajate korral.
See test põhineb 70 rinnavähiga seotud onkogeeni analüüsil. Nende geenide analüüs võimaldab suure täpsusega ennustada, kuidas konkreetne pahaloomuline kasvaja tulevikus käitub, see võimaldab raviarstil valida vajaliku ravi väga täpselt.
Uuring tehakse kasvajakoega, mis on võetud biopsia käigus või pärast kirurgilist eemaldamist.
MamaPrint on esimene väga individuaalne diagnostiline test.
Tänapäeval on see meetod väga populaarne, selle kasutamise diagnostika huvides tulevad paljud SRÜ riikidest pärit patsiendid Iisraeli.
Selle testi tegemiseks tuleb tulla mõneks päevaks Iisraeli, teha biopsia või operatsioon, kuna testi tegemiseks on vaja värskeid koeproove. Pärast seda võite minna koju või oodata Iisraelis diagnostika tulemusi. Ootamiseks kulub umbes 10 päeva.
Ravi Iisraelis "Cancermed" keskusega on kvaliteetse arstiabi korraldamine.
Molekulaarmeditsiin vähiravis
Markergeenidel ja markervalkudel põhinevate ravimite loomine võimaldab, toimides ainult neile, nende kandjaid valikuliselt hävitada ilma kõrvaltoimeid tekitamata. See on molekulaarne või geneetiline meditsiin.
Lähiaastatel 21. sajandil peaks see ravim asendama olemasoleva, mida nüüd nimetatakse "vanaks". Tõepoolest, "vana" ravimiga luuakse ravim "katse-eksituse meetodil", seetõttu põhjustavad need patsientidel sageli tõsiseid kõrvaltoimeid. Selles mõttes on tavaline vähi keemiaravi tänapäeval raskes olukorras.
Selle peamised põhjused on: 1) vähirakk on eukarüoot inimorganismi normaalsete rakkude, ka eukarüootide hulgas; 2) teaduse mahajäämus viimaste aastateni kantserogeneesi allikate ja selle molekulaarsete põhjuste kohta.
Standardsed keemiaravi ravimid üksi ei suuda vähirakke ja normaalseid rakke eristada ning nende eesmärk on tappa liiga kiiresti jagunevad rakud, millele iga vähirakk oli määratud.
Hiljuti leiti, et kantserogenees pärineb kahest allikast: 1) normaalsest koerakust, millest on saanud tüvirakk, või 2) koe tüvirakust.
Samuti selgus, et vähirakkude koostises ei ole rakud samad:
Põhiosa rakkudest on mittevähirakud: nad jagunevad kiiresti ja pärast koe funktsioonide täitmist surevad ise apoptoosi kaudu; just need rakud on standardsete keemiaravi ravimite sihtmärgid;
- palju väiksema osa moodustavad vähirakud: need on vähi tüvirakud, mis kopeerivad end asümmeetrilise jagunemise teel ja genereerivad vähirakkude osana mitte-vähirakke.
Samal ajal jagunevad vähi tüvirakud harva ja aeglaselt. See on põhjus, miks tavapärased keemiaravi ravimid on vähi tüvirakkude vastu ebaefektiivsed (J.E. Trosko et al., 2005).
Seni on kliinilises praktikas ülekaalus vähisümptomitega patsiendid ja vähihaiged on üliharva – „in situ“, s.t. kohas.
Sümptomiga vähiravi alustamiseks on juba hilja. Vähirakud hakkavad ju kogu kehas levima siis, kui vähi suurus mis tahes organi koes on vaid 2 mm läbimõõduga, s.o. angiogeneesi ja lümfangiogeneesi algusega sõlmes.
Nüüd, kui eramolekulaarmeditsiin on tulnud, hakatakse patsienti ravima juba enne haiguse, sealhulgas vähi esimeste sümptomite ilmnemist: päris alguses - esimese vähiraku ja selle esimeste järglaste tasemel ning isegi enne selle algust. - vähieelsete rakkude tasemel.
Pärast haiguse markergeeni määramist on võimalik kindlaks teha, milline valk seda põhjustab, mis tähendab, et selle valgu või selle geeni vastu on vaja luua ravim - see on “võlukuul”, millest P. Ehrlich nii unistas. . Sellest lähtub tuleviku farmakoloogia.
Uued ravimid ja ravimid, mis põhinevad konkreetse haiguse markergeenidel ja markervalkudel, on suunatud ainult defektsetele rakkudele, hävitades need terveid rakke kahjustamata. Seega - patsiendil ei kaasne ravimite kõrvaltoimeid.
Vähi tüvirakk tekib normaalsest rakust või koe tüvirakust selles sisalduvate lootevalgu geenide derepressiooni ja supressorgeenide samaaegse represseerimise tõttu nende geenide promootori CpG dinukleotiidide metüülimise või geenide mutatsioonide tõttu. Samal ajal muutub see vastupidavamaks kui tavaline sama tüüpi rakk.
Vähirakk kannab endas mitmeid nippe, mis muudavad selle haavamatuks ja võimeliseks patsiendi kehas iseseisvalt eksisteerima. Need. see defektne rakk ei ole ainult rakk, vaid terve ainurakne organism.
1. Eelhaigus.
Iga haigus algab raku või rakkude patoloogiaga. Konkreetse geeni või raku geenide muutused ei ole haiguse diagnoos, vaid üksnes tõenäolise eelsoodumuse tuvastamine selle tekkeks.
Selliste muutuste korral sugurakkudes kasutatakse terminit - eelsoodumus haigusele ja somaatilises rakus öeldakse sageli - eelhaigus.
Eelhaiguse korral selline geen veel ei avaldu, kuna rakus ei toimu veel geeniprodukti, valkude sünteesi. Kui sellised muutused geenides toimuvad normaalses rakus, on tegemist vähieelse rakuga.
Sellise geeni või geenide "parandamine" või asendamine rakus normaalse geeniga, vähiraku omaduste geenide "väljalülitamine" kõrvaldab eelhaiguse.
2. Haigus.
Kui geeni või geenide kontrolli all olevas rakus toimub juba selle produkti - valkude süntees, siis on see märk sellest, et geen on juba alustanud rakus hävitavat tööd, mis viib haiguseni.
Siin on muutused geenis või geenides raku haiguse algpõhjuseks ja muutused raku omadustes on põhjustatud geeni produktist, s.o. selle valgud. Need omadused moodustavad siis konkreetse haiguse sümptomid.
Raku põhjustav geen on markergeen ja selle valk on markervalk. Põhjustava geeni ja selle saaduste, rakus leiduvate valkude pärssimine võib haiguse peatada.
3. Haiguse varajane diagnoosimine.
Seni diagnoositakse paljusid haigusi, sealhulgas raskeid, sealhulgas vähki, nende sümptomite staadiumis. Paljude haiguste ravi selles etapis on ravi seisukohalt äärmiselt raske või isegi võimatu.
Nüüd on võimalik ennesümptomaatilisel perioodil diagnoosida mis tahes haigus, sealhulgas kõige ohtlikum haigus - vähk.
"Enne algust". Seda tehakse, tuvastades patsiendi rakus või rakkudes konkreetse haiguse markergeeni. Seoses vähiga oleks see vähieelse raku või rakkude diagnoos.
"Päris algusest". Seda tehakse, tuvastades rakus või rakkudes mitte ainult markergeeni, vaid ka konkreetse haiguse markervalgu. Seoses vähiga on see esimese vähiraku ja selle lähijärglaste tuvastamine patsiendi kehas.
Nende uuringute materjalid võivad olla: vastava organi taustprotsessi koeproovid - biopsia, samuti patsiendi veri ja muud bioloogilised vedelikud.
Vähi mistahes lokaliseerimisel patsiendil saab vähisõlme kapillaaride mosaiiksuse tõttu verest tuvastada nii vähirakke endid kui ka nende markereid: vereplasmas markergeene ja veres vähi tüvirakkude markervalke. seerum.
Vereplasmas võib olla vähieelsete rakkude markergeene, aga ka vähirakkude markergeene, kuid nende vahel on peaaegu võimatu vahet teha.
Teoreetiliselt saab neid erinevusi leida MS-PCR ja PCR-MMC ning valgu mikrokiipide abil.
Kui patsiendi vereplasmast leitakse vähirakule iseloomulikke markergeene ja sama vereproovi seerumis vastavad markervalgud puuduvad, võib see viidata vähieelsete rakkude olemasolule.
Vähirakust pärit markergeenide tuvastamist patsiendi vereplasmas võib nimetada varajase vähidiagnoosi I tasemeks, kuna geenihäired on normaalse raku vähirakuks muutumise algpõhjus. Siis on vähirakkude markervalkude tuvastamine patsiendi vereseerumis varajase vähidiagnoosi II tase, kuna markervalk on geeniprodukt.
4. Haiguse ravi.
Selleks kasutatakse ravimite ja ravimite sihtmärkidena iga haiguse markergeene ja rakumarkervalke.
Need on uued ravimid ja ained, mis sihivad ainult defektseid rakke ja vähi puhul on need vähi tüvirakud, kuid ei mõjuta normaalseid tüvirakke. See tähendab, et need ravimid ja ravimid on konkreetse patsiendi jaoks selektiivsed ja individuaalsed (A.I. Archakov, 2000).
5. Haiguse ravimise ja tõrje kriteeriumid.
Markergeenid ja markervalgud võimaldavad tuvastada defektseid rakke mis tahes haiguse korral, kui neid ei ole veel võimalik tuvastada patsiendi kehas muude meetoditega.
Need võimaldavad tuvastada vähki patsiendil, kelle vähirakkude sõlme suurus on 2 mm läbimõõduga koes (A.S. Belokhvostov, 2000).
Konkreetse haiguse defektsete rakkude või vähi tüvirakkude markergeenide ja markervalkude kogus või tiiter veres võimaldab jälgida haiguse raviprotsessi ja patsiendi ravitulemusi.
Kui ravi ajal markerite tiiter ei vähene, tuleb ravitaktikat muuta. Markerite täielik puudumine kaks kuni kolm nädalat pärast ravi lõppu on märk sellest, et patsient on haigusest paranenud.
Väga mugav on sellist kontrolli läbi viia biokiipide abil: DNA kiibid markergeenide jaoks ja valgukiibid konkreetse haiguse defektsete rakkude ja vähi tüvirakkude markervalkude jaoks.
