Kasvaja molekulaarne profiilide koostamine on samm isikupärastatud vähiravi suunas. Kilpnäärme follikulaarne vähk. Anaplastiline kilpnäärmevähk

Kopsuvähi molekulaarne patoloogia uurib selle kasvaja morfoloogilisi ja molekulaargeneetilisi tunnuseid. Samal ajal kõige rohkem olulisi aspekte probleemideks on vähi biomolekulaarsete ja histogeneetiliste markerite määramine, samuti kopsuvähi apoptoosi patoloogia.

Kopsuvähi biomolekulaarsed markerid on mitmekesised, ilmselt langevad kokku mittekiirguse kopsuvähi markeritega ning neid esindavad erinevad geenid, valgud, hormoonid ja muud molekulid.

Rakulised onkogeenid kopsuvähi korral. Kopsuvähi patogeneesis kõrgeim väärtus neil on nelja perekonna rakulised onkogeenid: myc, ras, bcl, erb-B.

Rakuliste onkogeenide myc perekonda - c-myc, L-myc, N-myc - esindavad koheselt reageerivad geenid ja see kodeerib raku reguleerivaid valke, mis kutsuvad esile proliferatsiooni ja pärsivad diferentseerumist. Leiti, et kasvufaktorite puudumisel ei põhjusta c-myc ekspressiooni suurenemine mitte rakkude jagunemist, vaid apoptoosi, mida saab inhibeerida bcl-2 abil. C-myc amplifikatsiooni leitakse 10-25% kopsuvähkidest, L-myc ja N-myc aga ainult neuroendokriinsete kopsukasvajate puhul (10-30%). Myc onkoproteiinide suurenenud ekspressiooni määramine registreeritakse palju sagedamini.

L-myc ekspressiooni leidub ainult kopsu neuroendokriinsete kasvajate rühmas ja c-myc ekspressiooni nii väikerakulise kui ka mitteväikerakk-kopsuvähi rühmas. Väikerakulise kopsuvähi rühmas tuvastati L-myc ja c-myc ekspressiooni oluline korrelatsioon metastaaside olemasolu ja kasvaja suurusega.

Rakuliste onkogeenide perekond Ras muutub kasvaja kasvu ajal sageli. Geenid kodeerivad p21 valkude sünteesi, millel on GTPaasi aktiivsus ja mis seonduvad GTP-ga ning mõjutavad seeläbi kasvusignaali ülekandumist rakku. Kirjeldatakse mutatsioone, mis aktiveerivad ras geene ja paiknevad koodonites 12, 13 ja 61. Kõige sagedamini leitakse kopsuvähi puhul K-ras mutatsioone, mis on erinevalt väikerakk-kopsuvähist omased ainult mitteväikerakk-kopsuvähile. kopsuvähk. Kopsu adenokartsinoomide K-ras mutatsioonide esinemissagedus on kuni 30%, lamerakulise kopsuvähi korral vaid 3%. Kuvatud suhtlus K-ras mutatsioonid suitsetamisega.

K-ras mutatsioonid leiti kopsu eelvähi - alveolaarse epiteeli ebatüüpilise hüperplaasia korral. Samades fookustes on kirjeldatud p53 ekspressiooni. Leiti seos selle onkoproteiini kõrgema ekspressiooni ja kopsuvähi näärmete diferentseerumise vahel. Ras-valguproduktide kõrge ekspressioon registreeriti ka kopsu adenomatoosi koldeides ning armide ovaalsetes ja pilulaadsetes epiteelistruktuurides.

Bcl-2 perekond koosneb bcl-2, bax, bak, bclXL, bclXS, valgutooted mis on võimelised moodustama homo- ja heterodimeere, millel on mõnikord diametraalselt vastupidine mõju kasvajarakkude proliferatsioonile ja apoptoosile. Sellest perekonnast enim uuritud, bcl-2, paikneb mitokondrite sisemembraanil, aga ka tuumas, stimuleerib rakkude proliferatsiooni ja pärsib apoptoosi, tõenäoliselt antioksüdantse aktiivsuse tõttu. Vastupidi, bax-valgud, mille transkriptsiooni ja sünteesi reguleerib p53, blokeerivad kasvajarakkude proliferatsiooni ja stimuleerivad apoptoosi. BclXL inhibeerib apoptoosi ja stimuleerib proliferatsiooni, samas kui bclXS, vastupidi, indutseerib apoptoosi. Seega tasakaal valguproduktide bcl-2 - bax, bclXL-bclXS ja määrata tasakaalu nihkumise suunas proliferatsiooni või apoptoosi kasvaja.

Supressorgeenid kopsuvähi korral. Supressorgeenide roll kasvajate arengus taandub apoptoosi blokeerimisele ja nende supresseeriva toime eemaldamisele raku onkogeenidele, mis lõpuks lõpeb proliferatsiooni aktiveerimisega. Supressorgeenide kahjustuse mõju realiseerimiseks peavad muutused mõjutama geeni mõlemat alleeli, kuna muteerunud supressorgeeni käsitletakse alati puutumatuna kui domineeriva suhtes retsessiivset. Näiteks supressorgeeni ühe alleeli mutatsiooni või deletsiooniga peab kaasnema teise alleeli kadumine või muutumine.

Kopsuvähi supressorgeenid on suhteliselt hästi mõistetavad. Teada on kõige levinumad kromosoomide deletsioonid, mis mõjutavad järgmisi piirkondi: 3p21-24, 17p13, 13q14, 9p21-22 ja 5q21. 3p21-24 deletsioon esineb kõige sagedamini: väikerakulise vähi korral - 100% ja mitteväikerakk-vähi korral - 85% juhtudest. Kuid selles tsoonis pole lokaliseeritud ühtegi supressorgeeni. Teised saidid vastavad teadaolevatele supressorgeenidele. Näiteks p53 paikneb 17p13-s, retinoblastoomi geen paikneb 13q14-s, p16 INK4B(MTS1) ja p15 INK4B(MTS2) - 9p21-22. Enamiku nende geenide funktsioonid on hästi teada ja seotud mitootilise tsükli G1 faasi ja/või apoptoosi kontrollimisega. Nende inaktiveerimine põhjustab apoptoosi arengut. Genoomikahjustuste tuvastamine supressorgeenide lokaliseerimise piirkonnas vähieelsete muutuste staadiumis näitab nende geenide kaasamist kasvaja kasvu varases staadiumis. Praegu on kirjeldatud mitmeid uusi supressorgeene, mis näivad olevat olulised kopsuvähi tekkeks ning paiknevad kromosoomides 1 ja 16.

P53 geen puutub kokku kõige rohkem sagedased muutused kasvaja kasvuga. Metsiktüüpi p53 (looduslik) on transkriptsioonifaktor, millel on mitu funktsiooni, sealhulgas rakkude ülemineku reguleerimine G1-faasist S-faasi, DNA parandamine ja genoomikahjustusele järgnev apoptoos. Ühe alleeli (17p13) deletsioon kombinatsioonis teise alleeli punktmutatsiooniga on enamiku pahaloomuliste kasvajate puhul täheldatud geneetiline ümberkorraldus. Muteeritud p53 toimib tegelikult raku onkogeenina, stimuleerib kasvajarakkude proliferatsiooni ja indutseerib patsientide veres tuvastatavate antikehade moodustumist. Viimane oli aluseks kopsuvähi immunodiagnostika ja immunoteraapia väljatöötamisele.

Mutatsioon põhjustab p53 valgu konformatsioonilisi muutusi ja see akumuleerub raku tuumadesse, mis võimaldab seda määrata immunohistokeemiliste meetoditega. Vastupidi, metsikut tüüpi p53 poolväärtusaega peetakse väga lühikeseks (20 minutit) ja seetõttu ei saa seda immunohistokeemiliselt määrata. P53 inaktiveerimine kopsuvähi korral esineb umbes 70% juhtudest. Uuringud p53 ekspressiooni ja ellujäämise korrelatsiooni kohta on vastuolulised. Üldiselt, kui selline tegevus on olemas, on see väga ebaoluline. Samuti on ebaselge p53 seos pahaloomulise transformatsiooniga. Samas näitavad katseandmed, et metsiktüüpi p53 aktiveerimisel kasv aeglustub ja areneb apoptoos, mis võib viia pahaloomulise fenotüübi pöördumiseni.

On tõendeid p53 mutatsiooni olulisuse kohta kopsu kantserogeneesi varases staadiumis. P53 mutantseid vorme ei tuvastata kunagi reservbasaalrakkude hüperplaasia või lamerakk-metaplaasia korral ilma düsplaasia tunnusteta. P53 düsplaasia korral tuvastatakse ümbritsevate kudede uuringutes mutatsioonid 12–53% juhtudest ja in situ vähi korral 60–90% juhtudest. kopsuvähk. P53 tuvastamine enam kui 20% rakkudest düsplaasiakolletes on pöördumatute vähieelsete muutuste marker. Kuid p53 mutatsioon ei ole kopsuvähi puhul vajalik nähtus ja seetõttu ei ole p53 puudumine soodne prognostiline tegur. Veelgi enam, ei p53 akumuleerumine ega selle mutatsioon ei ammenda molekulaarseid mehhanisme, mille kaudu p53 saab kasvajates inaktiveerida. P53 funktsiooni häire tekib siis, kui see interakteerub teiste mitootilist tsüklit reguleerivate valkudega – p21, Mdm2, bax.

Rb geen lokaliseerub 13q14 saidil, mis kustutatakse 80% väikerakulise kopsuvähi juhtudest (sama sageli kui retinoblastoomi korral), kodeerib 110 kDa tuumafosfoproteiini ja kontrollib raku väljumist G1 faasist. Rb hüpofosforüülimine põhjustab raku blokaadi G1 staadiumis ja apoptoosi. Rb inaktiveerimine kasvajates saavutatakse ühe alleeli kadumise ja geeni teise alleeli mutatsiooniga.

Seega on p53 ja Rb supressorgeenide inaktiveerimine väikerakulise kopsuvähi tekkeks ja progresseerumiseks olulisem.

Kasvufaktorid, kasvufaktori retseptorid ja siduvad valgud kopsuvähi korral. Kasvufaktorid mängivad kopsuvähi progresseerumisel rolli oluline roll, tagades kasvaja kasvu autokriinse ja parakriinse stimulatsiooni abil.

Kleepmolekulid ja ekstratsellulaarne maatriks kopsuvähi korral. Kopsuvähi kleepuvad molekulid, integriini retseptorid ja ekstratsellulaarne maatriks omavad kasvajarakke moduleerivat toimet ning tagavad kasvaja kasvu, invasiooni ja metastaaside moodustumise, nagu oli juttu loengu eelmistes osades.

Kasvaja invasiooni esimest faasi iseloomustab rakkudevaheliste kontaktide nõrgenemine, mida tõendab rakkudevaheliste kontaktide arvu vähenemine, mõnede CD44 perekonnast pärit kleepuvate molekulide kontsentratsiooni vähenemine jne ning vastupidi teiste ekspressiooni suurenemine, mis tagavad kasvajarakkude liikuvuse ja nende kontakti rakuvälise maatriksiga. Rakupinnal kaltsiumiioonide kontsentratsioon väheneb, mis toob kaasa kasvajarakkude negatiivse laengu suurenemise. Integriini retseptorite ekspressioon, mis tagavad raku kinnitumise rakuvälise maatriksi komponentidega - laminiini, fibronektiini ja kollageenidega, suureneb. Teises faasis sekreteerib kasvajarakk proteolüütilisi ensüüme ja nende aktivaatoreid, mis tagavad ekstratsellulaarse maatriksi lagunemise, vabastades seeläbi tee invasioonile. Samal ajal on fibronektiini ja laminiini lagunemissaadused kemoatraktandid kasvajarakkudele, mis migreeruvad invasiooni kolmandas faasis lagunemistsooni ja seejärel korratakse protsessi uuesti.

Erinevat tüüpi kopsuvähi histogeneetilised markerid. Kopsuvähki esindavad erineva histogeneesi kasvajad. Viimastel aastatel on kõik kopsuvähi histoloogilised tüübid jagatud väikerakulisteks ja mitteväikerakulisteks, mis erinevad mitte ainult morfoloogiliste ilmingute, vaid ka kliiniliselt, keemiaravi vastuse ja patsientide eluea prognoosi poolest.

Väikerakk-kopsuvähki iseloomustavad ka spetsiifilised biomolekulaarsed markerid raku onkogeenide, supressorgeenide ja kasvufaktorite rühmast. Pealegi, väikerakuline kartsinoom erineb neuroendokriinse diferentseerumise tunnuste poolest. Rohkem kui 90% juhtudest ekspresseerivad kasvajarakud nii kromograniini kui ka pantsütokeratiine. Kromograniini leidub graanulite kujul kasvajarakkude tsütoplasmas. Kromograniin-positiivsete rakkude arv ja ekspressioonitase varieerub sõltuvalt kasvaja küpsusastmest.

Mitteväikerakk-kopsuvähk on heterogeenne kasvajate rühm, mis kuuluvad erinevatesse histogeneetilistesse rühmadesse: lamerakuline kartsinoom (markeriteks on tsütokeratiinid ja keratohüaliin), adenokartsinoom (lima tsütokeratiinid, surfaktant), samuti suurrakuline kartsinoom, mida võivad esindada mõlemad. madala astme adenokartsinoom ja madala astme lamerakk-kartsinoom vähk.

Loengutehnika

Rasked preparaadid: bronhektaasia ja pneumoskleroos, krooniline obstruktiivne kopsuemfüseem, cor pulmonale, kärgkops idiopaatilise fibroseeriva alveoliidi korral, kopsu silikoos, tsentraalne kopsuvähk, kopsuvähi metastaasid neerupealistes.

Mikropreparaadid: krooniline obstruktiivne bronhiit, bronhektaasia ja pneumoskleroos, krooniline obstruktiivne kopsuemfüseem, cor pulmonale, kopsuveresoonte ümberstruktureerimine sekundaarses pulmonaalne hüpertensioon, idiopaatiline fibroosne alveoliit, sarkoidoos, kopsu silikoos, perifeerne kopsuvähk, lamerakk-kopsuvähk, kopsu adenokartsinoom, väikerakuline kopsuvähk.

Elektronogrammid: krooniline obstruktiivne kopsuemfüseem (alveolaarsete kapillaaride hävimine), kopsu adenokartsinoom, väikerakk-kopsuvähk.

Vabariiklik onkoloogia ja meditsiinilise radioloogia teaduslik ja praktiline keskus, mis sai nime A.I. N. N. Alexandrova viib praegu ellu 56 teadusprojekti, millest 23 on seotud molekulaargeneetilise uuringuga. Need viiakse läbi vabariiklikus kantserogeneesi molekulaargeneetilises laboris (geneetika, raku- ja biokiibitehnoloogia, viroloogia, immunoloogia ja proteoonika onkoloogia osakond).

Traditsioonilised diagnostikavahendid ammendavad oma potentsiaali, - ütleb direktori asetäitja teaduslik töö Vabariiklik Teadus- ja Praktikakeskus, Valgevene Riikliku Teaduste Akadeemia korrespondentliige, Dr. med. teadused, professor Sergei Krasnõi. - On aeg kasutada sellist reservi molekulaargeneetiliseks uuringuks. Need võimaldavad kasvajaid suure täpsusega testida, et määrata kemosensitiivsust, teha kindlaks haiguse pärilikkus patsiendi geneetilise portree järgi ning tegutseda sihipäraselt enne kõverat, määrates sihipärase ravi.

2016. aastal läbis vabariiklikust teadus- ja praktikakeskusest ligikaudu 10 000 patsienti, neist ligikaudu 7000-le tehti molekulaarbioloogilised uuringud; laiaulatuslik kasvajaprofiilide koostamine teraapia individualiseerimiseks viidi läbi umbes sajale inimesele. Molekulaarbioloogiliste markerite põhjal diagnoositi kesknärvisüsteemi, pehmete kudede ja luude kasvajad, lümfoom, viidi läbi uuringud pärilike haigestumise riskide hindamiseks. pahaloomulised kasvajad, ravimite kontsentratsiooni jälgimine kehavedelikes ravimi annuse individuaalseks kohandamiseks, töötati välja ja rakendati rakuteraapia tehnoloogiaid.

Molekulaarbioloogia saavutuste rakendamiseks kodukliinikus on juba saadud esimesed rahvusvahelised sertifikaadid, soetatud kaasaegne aparatuur fluorestseeruva in situ hübridisatsiooni, molekulaarsekveneerimise, polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR), immunohistokeemia, kromatoomi-massispektromeetria teostamiseks, voolutsütomeetria, ensüümi immuunanalüüs.

Bioloog Victoria Mayorova valmistab proovid ette PCR reaktsiooni jaoks.

Uued arengud

Prognoosi hindamismeetod kliiniline kulg põievähk kasvaja kliiniliste ja morfoloogiliste parameetrite ning FGFR3 geeni molekulaargeneetilise seisundi põhjaliku analüüsi kaudu.

Selle analüüsi põhjal loodi põievähi patogeneesi molekulaarsete radade mudel. Sõltuvalt teatud mutatsiooni olemasolust võib patoloogia areneda kahel viisil: nn pindmine vähk, mida iseloomustab madal pahaloomulisus ja soodne prognoos (mutatsioonid FGFR3 ja HRAS geenides); agressiivsem lihaste invasiivne vähk, mis metastaaseerub varakult ja mida iseloomustab halb prognoos (geenide TP53 ja RUNX3 mutatsioonid).

Seda meetodit kasutades tuvastati väga kõrge haiguse progresseerumisriskiga patsientide rühm, kellel esinesid mutatsioonid TP53 ja RUNX3 geenides. See on oluline haiguse kulgu ennustamiseks ja ravi agressiivsuse määramiseks. Teades, et patsiendil tekib pindmine kasvaja, kontrollitakse pärast ravi peamiselt põit.

Kui on oodata haiguse progresseerumist, siis metastaaside suhtes jälgitakse teiste siseorganite seisundit. Lisaks võib tuvastada patsiente, kes peavad viivitamatult läbima põie radikaalse eemaldamise, vastasel juhul tekivad metastaasid.

Eesnäärmevähi molekulaargeneetilise ja kiiritusdiagnostika mitteinvasiivne kompleksmeetod.

Selline uuring tuleks läbi viia, kui patsiendil on kõrge tase eesnäärme spetsiifilise antigeeni (PSA) sisaldust veres, tehti esmane biopsia, mis osutus negatiivseks. Tavaliselt tehakse kuus kuud hiljem teine ​​biopsia, millele järgneb teine ​​(ja nii 10–15 korda), kuid see on agressiivne uuring, mistõttu oli vaja lahendust, mis võimaldaks piirduda ainult ühe sellise sekkumisega. Teadlased on leidnud viisi. Avastades PCA3 onkogeeni ja kimäärse TMPRSS2-ERG geeni ekspressiooni uriinis, on võimalik isoleerida patsiente, kes tõesti vajavad biopsiat (ülejäänu võib edasi lükata).

Koetehnoloogiliste hingamisteede siirdamise meetodi väljatöötamine ja rakendamine koos nende kasvajate või tsikatritiaalse etioloogiaga kahjustustega.

Me räägime patsientide kategooriast, kes surevad 2-5 kuu jooksul. Pakuti välja meetod surnukeha hingetoru detsellulariseerimiseks maatriksi valmistamisega, seejärel kondrotsüütidega ja seejärel epiteelirakkudega. Lisaks näeb tehnoloogia ette hingetoru revaskularisatsiooni koos järgneva siirdamisega patsientidele. Seda kõike tehakse hingetoru defekti asendamiseks pärast kasvaja või armi eemaldamist. Hetkel on tehtud 3 operatsiooni. Kõik patsiendid on elanud rohkem kui kuus kuud – seda peetakse julgustavaks tulemuseks.

Laboratoorse diagnostika arst Irina Vladimirovna Stukalova ja vanemlaborant Natalia Zakharovna Pishchik valmistavad analüsaatorit ette inimese papilloomiviiruse DNA eraldamiseks.

Koos Valgevene Riikliku Teaduste Akadeemia geneetika ja tsütoloogia instituudiga on kavas teemaks “Korektaalvähi kasvaja tüvirakkude (SSC) proteoomilised ja molekulaargeneetilised uuringud uute sihitud rakuteraapia meetodite väljatöötamiseks” (programm liiduriigist" tüvirakk- 2").

Kasutades 5-fluorouratsiili suhtes resistentset kolorektaalse vähi rakuliini mudelit, on kavas uurida KSK-de rolli kasvaja progresseerumise mehhanismides ning valida võimalikud molekulaarsed sihtmärgid otseseks toimeks COC-dele vaktsiinipõhiste rakuteraapia meetoditega, kasutades dendriitrakke ja / või dendriitrakud ja lümfokiiniga aktiveeritud tapjad. See on uus etapp pahaloomuliste kasvajate immunoteraapias.

Bioloog Igor Severin kasvajarakuliinide krüopangas.

Teine projekt on “Riski tuvastamise tehnoloogia arendamine onkoloogilised haigused molekulaargeneetilistel ja epigeneetilistel markeritel” (liiduriigi programm “DNA-identifitseerimine”). Plaanis on välja töötada uuenduslik DNA-tehnoloogia haiguse kordumise või progresseerumise riski molekulaargeneetiliste ja epigeneetiliste markerite tuvastamiseks kolorektaalvähiga patsientidel. Ekspertide sõnul võimaldab uus tehnoloogia õigeaegset ennetavat ravi ja hoiab ära metastaaside ilmnemise.

Paljutõotav uurimisvaldkond on reguleerimise epigeneetiliste mehhanismide uurimine, st protsessid, mis ei mõjuta geenide struktuuri, kuid muudavad nende aktiivsuse taset. Üks neist on RNA interferents – mehhanism geeniekspressiooni mahasurumiseks translatsiooni staadiumis, kui RNA sünteesitakse, kuid ei avaldu valguses. Ja kui tuvastatakse mõne mikroRNA kõrge ekspressioonitase, võib eeldada, et selles organis on probleem.

MiRNA geeniperekond moodustab veidi üle 1% kogu inimese genoomist, kuid reguleerib peaaegu kolmandiku kõigi geenide ekspressiooni. Mitmed käimasolevad teadusprojektid on pühendatud miRNA-de uurimisele erinevates kasvajates. Osakonnas töötatakse välja mitteinvasiivne diagnostiline meetod sugurakkude kasvajad munandis, mis põhineb mikroRNA paneeli ekspressiooni määramisel veres. Sama molekulide perekonda kasutatakse lisaks haiguste diagnoosimisele ka onkoloogiliste haiguste kulgu ennustamiseks ja individuaalse ravimteraapia valimiseks.

Uuringu ülesandeks on markerite tuvastamine halb prognoos(saate valida selliste patsientide rühma ja valida täiendava ravi). Samuti on oluline määrata miRNA spekter. See näitab tundlikkust teatud keemiaravi režiimide suhtes (me räägime rinnavähist, mille jaoks leiti markerite paneel).

Uurides ravi ajal molekulaarseid omadusi, on võimalik täiendavate mutatsioonide ilmnemisel raviskeemi kohandada. Meetodit nimetatakse "vedelaks" biopsiaks: vereanalüüsiga saab jälgida geneetilisi muutusi ja soovitada haiguse progresseerumist palju varem.

Raviks kasutatavad ravimid on kallid ja väga mürgised, mistõttu on oluline kindlaks teha ravimiresistentsus varajases staadiumis ja leida asendaja.

Molekulaarne profiilide koostamine hõlmab igale konkreetsele kasvajale iseloomulike geneetiliste häirete määramist, kuna on teada, et samad nosoloogilised vormid erinevad molekulaarsete omaduste poolest. Kasvaja molekulaarportree tundmine on vajalik ka onkoloogilise protsessi kulgemise ennustamiseks ja ravi individualiseerimiseks. Personaalne lähenemine vähihaigete tsütotoksiliste ravimite väljakirjutamisele ja sihtravile, võttes arvesse tundlikkuse ja toksilisuse molekulaarseid biomarkereid, tagab kõige täpsema ravimite valiku.

Osana molekulaarne profileerimine Maailma väljaannete andmete laiaulatusliku analüüsi põhjal on välja töötatud rinnavähi, munasarjavähi, kolorektaalse vähi, mitteväikerakk-kopsuvähi ja melanoomi biomarkerite mitmeplatvormilised paneelid, mis on kavandatud süsteemse kasvajavastase ravi valimiseks.

Keemik Olga Konstantin Kolos käivitab oligonukleotiidide sünteesi.

Kas uurimistöö geograafiat on vaja laiendada?

Anna Portjanko,

vabariiklaste juht

molekulaargeneetiline

kantserogeneesi labor,

arst med. Teadused:

Praeguses staadiumis on glioblastoomide rühmast tuvastatud variandid, mida iseloomustab erinev prognoos. Morfoloogilisest vaatenurgast on glioblastoomi ja anaplastilist oligodendroglioomi lihtne segi ajada: hematoksüliin-eosiiniga värvides näevad need välja peaaegu ühesugused. Kuid tänu geneetilistele testidele leiame erinevusi. Lisaks tehakse seda meie patoloogiaosakonnas rutiinselt.

Sarnaselt "paljunesid" ka lümfoomid. Näiteks on Hodgkini lümfoomist molekulaargeneetilise testimise teel eraldatud mitu lümfoomi. Varem klassifitseeriti need hematoksüliin-eosiini histoloogia põhjal Hodgkini lümfoomiks ja kui ilmnes T-raku retseptori molekulaargeneetiline analüüs, selgus, et tegemist on follikulaarse T-rakulise lümfoomiga.

Kuidas see ravi mõjutab? Esiteks on võimalik anda täpsem prognoos. Kui inimesel on glioblastoom, siis keskmine elulemus on 1 aasta ja kui me räägime anaplastilisest oligodendroglioomist, siis 10 aastat.

Arendame kontakte Euroopa parimate teaduskeskuste välisekspertidega. Püüame koos kolleegidega Saksamaalt arendada olulisi proteoomika valdkondi – mitte ainult ühe valgu, vaid kogu proteoomi analüüsi. Loodud on kogu tsükkel, alustades tsütoloogilisest preparaadist, on mikroskoobi baasil laser mikrodissekteerimise süsteem, mis võimaldab isoleerida kasvajarakud suurest kasvajast, seejärel teha massispektromeetria ja määrata kõigi selle kasvaja valkude spekter. .

Kas uurimistöö geograafiat on vaja laiendada? Arvan, et riigile piisab ühest sellisest keskusest - vabariiklikust kantserogeneesi molekulaargeneetilisest laborist, kus saab kiiresti läbi viia kõik vajalikud molekulaarbioloogilised uuringud (sh. histoloogiline materjal saadud piirkondadest).

Meil on võimalus läbi viia mitte ainult histoloogiline diagnostika, vaid ka eeldiagnostika voolutsütomeetri abil. Sõna otseses mõttes ühe tunni jooksul pärast inimese lümfisõlmede eemaldamist saame esialgselt öelda, kas tegemist on lümfoomiga (ja kui jah, siis millise). See on arstidele suureks abiks.

Bioloog Anastasia Paškevitš laadib proovid geenianalüsaatorisse.

Mida Angelina Jolie kartis?

Uurime kasvaja arengu käigus tekkivaid geneetilisi kahjustusi, - ütleb vabariikliku kantserogeneesi molekulaargeneetilise labori onkoloogilise geneetika osakonna juhataja Elena Suboch. - Praegune suund on onkoloogiliste haiguste väljakujunemise pärilike riskide hindamine. Pärilikud kasvajavormid moodustavad 1–2% kõigist onkopatoloogiatest ning siin tuleks rakendada eriravi ja kirurgilisi režiime. Perekondlike kasvajate sündroomide tuvastamise oluline eesmärk on tuvastada patsiendi veel terved sugulased, kellel on patogeensed mutatsioonid. Selle tulemusena on võimalik välja töötada meetmete komplekt, mille eesmärk on vältida onkopatoloogia ebasoodsat tulemust.

Kuuldub näide: Ameerika näitlejanna Angelina Jolie, kellel on BRCA1 geeni mutatsioon, mis suurendab riski haigestuda rinnavähki, käis radikaalsel operatsioonil, et vältida pahaloomulise kasvaja teket.

Vabariikliku kantserogeneesi molekulaargeneetilise labori teadlased tegelevad selle patoloogiaga.

Valgevene Vabariikliku Fondi toetusel fundamentaaluuringud aastatel 2015-2017 viidi läbi töö "BRCA1 ja BRCA2 geenide mutatsioonistaatuse alleelse diskrimineerimise süsteem inimese rinnanäärme pahaloomulistes kasvajates". Viidi läbi populatsiooniuuring, millest selgus, et geenide BRCA1 ja BRCA2 mutatsioonide esinemissagedus on naiste seas ligikaudu 2,5% (mutatsioonide sagedusspekter erineb naaberriikide elanikel täheldatust).

Igal populatsioonil on oma geneetiliste häirete spekter. Teades iseloomulikke mutatsioone, saate neid esmalt testida ja seejärel otsida muid võimalusi. Teadusprojekti tulemuseks oli reaalajas polümeraasi ahelreaktsiooni abil BRCA1/BRCA2 geenide mutatsiooniseisundi alleelse diskrimineerimise süsteemi väljatöötamine. On tuvastatud 5 peamist mutatsiooni, mis on leitud Valgevene naistel.

Geneetika onkoloogiaosakonna spetsialistid testivad ka suurt markerite paneeli, et hinnata munasarja-, endomeetriumi-, kilpnäärme-, neeru-, kolorektaalvähi, melanoomi ja polüpoosi sündroomide tekkeriski.

Tänaseks on uued rahvusvahelised klassifikatsioonid ajukasvajad ja lümfoomid, mis nõuavad kohustuslikke molekulaargeneetilisi uuringuid. Seetõttu töötatakse geneetika ja rakutehnoloogia osakondades välja algoritm selliste haiguste diagnoosimiseks biomarkerite abil.

Viimastel aastatel on meetodid molekulaarsed ja geneetilised uuringud pahaloomulised rakud. Need uuringud võimaldavad meil määrata kasvaja agressiivsuse astme ja selle tulemusena määrata Saksamaal kõige sobivama vähiravi.

Mõnel juhul tasub seda piirata kirurgiline sekkumine ja haigus ei taastu isegi ilma keemiaravi ja kiiritusravi kasutamata. Samuti on võimalik analüüsida teatud vähirakkude kasvu retseptoreid, mille blokeerimine spetsiaalsete antikehadega võib takistada nende edasist paljunemist.

Lisaks on tänapäevases onkoloogias võimalik kindlaks teha kasvajarakkude ensüümide mutatsioonid (geneetilised kahjustused), mis vastutavad selle eest, kas antud kasvaja on teatud keemiaravi alluvuses või mitte.

Pakume Teile saata meile posti teel plokk oma biopsia või operatsiooni patoloogiaga ka ilma Iisraeli või Saksamaale tulemata. ‹‹Genoomika›› laboratooriumi baasil viime läbi materjali geneetilise ja molekulaarse analüüsi, mille järel annavad Iisraeli ja Saksamaa juhtivad onkoloogid vastavalt kasvaja olemusele Sulle konkreetseid soovitusi haiguste raviks. vähk, et saavutada kõige tõhusam tulemus ja kehale kõige vähem kahju.

‹‹OncotypeDX›› ei ole eksperimentaalne uuring. Nende testide tulemused põhinevad üle 8-aastaste patsientide vaatlusel. Neid kasutatakse laialdaselt maailma suurimates vähikeskustes ja need on säästnud sadu tuhandeid inimesi ebatõhusa keemiaravi kasutamisest.

Millised testid on olemas ja kellele need sobivad?

Onkotüüp DX rinnavähi (rinnavähi) jaoks

1.a) Onkotüüp DX ® rind

‹‹Oncotype DX ® rinnad›› on diagnostiline test, mis tehakse pärast rinnavähi kirurgilist ravi. Sobib menopausijärgses eas naistele, kellel on invasiivne rinnavähk, östrogeeniretseptor-positiivsed (ER+) ja HER 2 negatiivsed kasvajad, millel on terved lümfisõlmed.

‹‹Oncotype DX rindade›› test annab Lisainformatsioon, millega arstid rakendavad otsust edasise ravikuuri kohta.

See on tingitud asjaolust, et uuringu tulemused määravad kindlaks kasvaja agressiivsuse astme, retsidiivi võimaluse ja keemiaravi vajaduse.

Test "Oncotype DX" annab olulist teavet lisaks standardsetele kasvaja iseloomustuse mõõtmistele, nagu kasvaja suurus, kasvaja aste ja lümfisõlmede staatus, mida arstid traditsiooniliselt hindamiseks kasutavad. Varem otsustati nende parameetrite põhjal edasise ravi taktika. 21 geeni testi – ‹‹onkotüüp DX rinnad›› tulekuga on arstidel olemas tõhus vahend, mis näitab kemoterapeutilise või hormonaalse ravi efektiivsuse astet.

Siiani on rinnavähi ravis keemiaravi kasutamise üle otsustamisel tähtsaimaks testiks Oncotype testi tulemused, see muudab otsust põhimõtteliselt võrreldes sellega, mida kasutati varem ilma seda kasutamata. Kuna kasvajate tüübid on igaühel erinevad, siis mõnikord juhtub, et väike, mõjutamata lümfisõlmedega kasvaja võib olla väga agressiivne. Seetõttu on vajalik intensiivne keemiaravi. Teisest küljest, kui see nii ei ole, saate ‹‹Oncotype›› testiga säästa end tarbetust keemiaravist ja sellega kaasnevatest kõrvalmõjudest.

Allpool tutvustame mitme patsiendi lugusid, kes on saanud kasu "Oncotype DX" testist.

59-aastasel Susanil tehti rutiinsel mammograafial vähk.

Pärast kasvaja eemaldamise operatsiooni ja lümfisõlmede biopsiat tehti Susanile mitmeid uuringuid, sealhulgas PET/CT, et hinnata vähi leviku ulatust. Ta tundis kergendust, kui kõik need testid olid negatiivsed, kuid Susan tahtis olla kindel, et tema haigus ei taastuks. Kuulnud sõbralt ‹‹Oncotype DX ®›› kohta, küsis Susan oma arstilt, kas test on tema jaoks õige. Esialgsed kasvajaleiud olid testi jaoks sobivad, kuna tema kasvaja oli östrogeeniretseptor-positiivne ja lümfisõlmede negatiivne. Susani arst oli väga üllatunud, kui ta nägi ‹‹Oncotype DX›› tulemust – 31, mis näitab kõrge riskiga vähi kordumine ja vajalik on keemiaravi täiendav ravi sel juhul. ‹‹Oncotype DX›› testi tulemuse põhjal soovitas Susani raviarst mitut keemiaravi kuuri, millega ta alustas kohe, et vältida haiguse võimalikku kordumist. Enne testi oli Susani arst kindel, et keemiaravi pole vaja, kuid pärast haiguse taastumise suurest riskist teada saamist muutis ta meelt.

27-aastase kogemusega ärilennufirma piloot Diana (50) avastas enesekontrolli käigus vasakust rinnast väikese tüki.

Kudede biopsia kinnitas tema halvimaid hirme. Diana vähk tekkis mitme väikese kasvaja kujul, mis olid laiali üle tema rindade. Teda opereeriti koheselt – kogu rind eemaldati. Kuigi kasvajad ise olid väga väikesed, ei saanud Diana arst keemiaravi vajadust standardnäitajate, nagu kasvaja suurus ja staadium, põhjal kindlalt välistada. Diana oli mures oma tulevase tervise ja tööohutuse pärast. "Kuna ma olen väike, on olnud muret, et suudan keemiaravi rasketele kõrvalmõjudele vähem vastu pidada," rääkis Diana. "Lisaks on lennufirma olnud valvsalt oma pilootide tervise suhtes ning vähidiagnoos võib tähendada püsivat lendamise peatamist."

Infot otsides pöördus Diana arst Oncotype DX poole, et saada tema haiguse genoomianalüüs. Umbes nädal hiljem sai Diana teada, et tema punktisumma oli 13, mis viitab sellele, et tal oli rohkem madal risk retsidiiv (haiguse taastumine). Arstiga vesteldes tundis ta end kindlalt, et suudab vältida keemiaravi ja teda kõrvalmõjud suurendamata haiguse kordumise tõenäosust ning ta sai jätkata karjääri ja aktiivset elustiili. Lisaks suutis ta teda hoida pikad juuksed, mida ta kasvatas alates 23. eluaastast. "Kolmteist on minu oma õnnenumber praegu," rääkis Diana.

Test sobib menopausis naistele, kellel on invasiivne rinnavähk, östrogeeniretseptor-positiivsed (ER+) ja HER-2-negatiivsed kasvajad, normaalsete lümfisõlmedega. See viiakse läbi operatsiooni ajal eemaldatud kasvaja koeprooviga.

1.b) ER, PR, HER-2 retseptorite immunohistokeemiline test kasvajarakkudes

Geneetiline analüüs Kala vastus antikehale ‹‹trastuzumab›› (Herceptin).

Immunohistokeemiline uuring: kasvaja kontrollimine spetsiaalsete valkude suhtes – retseptorid, mis paiknevad kasvajarakkude pinnal ja on ravimite sihtmärgiks.

Östrogeeni, progesterooni ja HER-2 retseptorite analüüs võimaldab meil kindlaks teha nende tundlikkust hormoonravi ja spetsiifilisele antikehale (bioloogiline ravim, mitte keemia, uue põlvkonna onkoloogilised ravimid).

Kasvaja DNA test, mis testib kasvajarakkude geene antikehade tundlikkuse suhtes. Herceptin (Fish reaktsioon) sobib 20-25% rinnavähiga patsientidest. See ravim pikendab oluliselt metastaatilise haiguse eeldatavat eluiga ja takistab haiguse taastumist pärast operatsiooni.

Ülaltoodud testid sobivad nii primaarsete kasvajate igas staadiumis kui ka metastaatiliste kasvajate korral.

1.c) CYP2D6 test

Pärast operatsiooni näidatakse paljudele naistele profülaktilist ravi, et vältida edasist retsidiivi. Kui kasvaja kudedes on östrogeeni retseptoreid ja progesterooni retseptoreid, siis sageli määratakse menopausis patsientidele hormoonravi, Tamoksifeeni tabletid 5 aastaks.

Hiljutised uuringud on leidnud maksarakkudes spetsiifilise ensüümi, mis aktiveerib ravimi ‹‹tamoksifeen›› toimeaineks ‹‹endoksifeen››, mis hävitab vähirakke.

Seetõttu määrab ravimi efektiivsuse suuresti maksaensüümi CYP2D6 aktiivsuse määr ja ensüümi aktiivsuse määravad patsiendi geenid.

The geneetiline test tuvastab mutatsioonid CYP2D6 ensüümiga seotud geenides ja võimaldab täpselt hinnata ensüümi aktiivsuse astet ja ravimi ‹‹tamoksifeen›› efektiivsuse astet.

CYP2D6 geneetilise koodi määramine aitab valida õiget hormonaalset ravi ning annab võimaluse prognoosida ‹‹tamoksifeeni›› kasutamise efektiivsust iga patsiendi puhul individuaalselt.

Meditsiinikirjandusest on teada, et 7-10% Euroopa ja USA elanikkonnast on ebaefektiivne ensüüm, nendel juhtudel on ‹‹tamoksifeen›› ebaefektiivne ravim.
Väga oluline on leida üles need naised, kellele ‹‹tamoksifeen››-ravi ei sobi CYP2D6 ensüümi madalast aktiivsusest tingitud ebaefektiivsete ravimite metabolismi tõttu. Nendel patsientidel on „tamoksifeeni” võtmisel suurem risk rinnavähi kordumise tekkeks ja nad peavad võtma muid hormonaalseid ravimeid.

Test on mõeldud patsientidele, kellele määratakse haiguse varases või metastaatilises staadiumis eeldatavasti ‹‹tamoksifeen››. Analüüs viiakse läbi patsiendi sülje abil.

2. Onkotüüp DX ® käärsool käärsoolevähi korral

2A. Onkotüüp DX® koolon on diagnostiline test, mis tehakse pärast käärsoolevähi kirurgilist eemaldamist. ‹‹Oncotype DX käärsoole›› test aitab käärsoolevähki põdevatel meestel ja naistel rohkem teada saada kasvaja bioloogilistest omadustest ja määrata kordumise tõenäosust. Koos muu teabega võivad "Oncotype DX colon" uuringute tulemused aidata patsientidel ja nende arstidel teha isikupäraseid otsuseid selle kohta, kas kasutada keemiaravi või mitte. kompleksne ravi käärsoolevähi.

Üks peamisi probleeme käärsoolevähiga patsientide ravis on haiguse kordumise riski kindlakstegemine pärast operatsiooni ja operatsioonijärgse keemiaravi vajaduse hindamine, et vähendada haiguse kordumise võimalust.

Onkotüüp DX annab uue võimaluse hinnata 2. staadiumi käärsoolevähi kordumise riski (ilma lümfisõlmede kaasamiseta) ja suurendab võimet teha individuaalselt teadlikke otsuseid.

Teil on hiljuti diagnoositud II staadiumi käärsoolevähk ilma lümfisõlmedeta ja teile on tehtud kirurgiline resektsioon. Kas teie ja teie arst peate tegema otsuse keemiaravi kohta?

Test ‹‹Oncotype DX›› annab vajaliku, kasvaja genoomsetest iseärasustest lähtuva lisainformatsiooni, mida arstid kasutavad ravitaktika üle otsustamisel. See näitab ka kordumise tõenäosust. "Oncotype DX käärsoole" test annab lisaks standardandmetele, nagu kasvaja staadium ja lümfisõlmede staatus, teavet, mida arstid ja nende patsiendid traditsiooniliselt kasutavad haiguse kordumise tõenäosuse hindamiseks. 15% juhtudest on käärsoole kasvaja absoluutselt mitteagressiivne ja sel juhul toob keemiaravi kehale ainult kahju, sest. haigus ei naase kunagi.

Allpool on vastused korduma kippuvatele küsimustele ‹‹Oncotype DX käärsoole kohta››

1. Mis on ‹‹Oncotype DX käärsoole›› test?

‹‹DX käärsoole onkotüüp››- testib käärsoolevähi rakke, vaadeldes 12 inimese geeni aktiivsust, et hinnata käärsoolevähi taastumise tõenäosust varajases staadiumis käärsoolevähiga ja tervete lümfisõlmedega patsientidel.

2. Kellele ‹‹Oncotype DX käärsool›› sobib?

Mehed ja naised, kellel on äsja diagnoositud II staadiumi käärsoolevähk.

3. Kuidas ‹‹Oncotype DX käärsoole›› test töötab?

DNA, mis moodustab raku, ekstraheeritakse kasvajaproovidest ja seejärel analüüsitakse, et määrata iga 12 geeni aktiivsusaste. Analüüsi tulemused arvutatakse matemaatilise võrrandi abil, et teisendada väärtus arvuliseks tulemuseks.
See tulemus vastab käärsoolevähi kordumise tõenäosusele 3 aasta jooksul pärast esmast diagnoosimist inimestel, kellel on varajases staadiumis(teine ​​staadium) käärsoolevähk, kellele tehti operatsioon primaarse kasvaja eemaldamiseks.

4. Kui kaua testimine aega võtab?

Tavaliselt kulub patoloogia laborisse jõudmisest 10–14 kalendripäeva. Uuringu tulemused on arvu kujul skaalal 0 kuni 100 ja näitavad retsidiivi tõenäosuse astet.

‹‹Oncotype DX käärsool›› on arsti täiustatud tööriist käärsoolevähi raskusastme hindamiseks ja isikupärastatud ravi abistamiseks.

2B. K-RAS-testi mutatsioonide testimine sobib metastaatilise käärsoole- ja pärasoolevähiga patsientidele

Üks käärsoole kasvajatele iseloomulik retseptor on epiteeli kasvufaktori retseptor või epidermise kasvu retseptor EGFR. Need spetsiifilise kasvuretseptoriga kasvufaktorid käivitavad reaktsioonide ahela, mis soodustab kasvajaraku arengut ja jagunemist. Muutused, mutatsioonid (retseptori struktuuri määrava koodi geneetilised tõrked), EGFR-i retseptorite aktiveerumine võivad põhjustada pidevat kontrollimatut rakkude jagunemist – need on vajalikud eeldused pahaloomuliste kasvajate tekkeks. EGFR-i retseptori (geen, mis võib põhjustada vähkkasvaja transformatsiooni) määramine on käärsoole ja pärasoole kasvajate sihipärase ravi sihtretseptor.

Ravim – antikeha ‹‹Erbitux›› (Setuksimab) blokeerib need retseptorid ja takistab seega pahaloomuliste rakkude edasist jagunemist ja kasvu.

Mis on K-RAS?

Üks sündmusteahelasse kaasatud "näitlejatest". Toime ilmneb pärast EGFR-i perekonna valgu aktiveerimist.K-RAS-retseptor on valk, mis on lüliks rakkude jagunemissignaalide ahelas, mis lõpeb raku tuumas.

Kui K-RAS-i retseptoris esineb mutatsioon, siis isegi kui EGFR-i retseptor on Erbitux››-antikeha poolt blokeeritud, tekib see ikkagi. ahelreaktsioon raku jagunemine, EGFR-i retseptori lingist mööda minnes, teisisõnu on antikeha absoluutselt ebaefektiivne.

Teisest küljest, kui K-RAS-is mutatsiooni ei esine, parandab bioloogiline ravim ‹‹Erbitux›› metastaatilise haigusega patsientide elulemust statistiliselt oluliselt. 55-60% juhtudest ei täheldata mutatsiooni, see tähendab, et on võimalik ravida antikehaga.

Kompleksne ravi ‹‹Erbitux››-ga kombinatsioonis keemiaraviga võimaldab vähendada metastaase ning edaspidi on teatud juhtudel võimalik neid ka kirurgiliselt eemaldada, mis võib viia täieliku paranemiseni.

Kui 10 aastat tagasi elasid käärsoolehaiguse neljanda metastaatilise staadiumiga patsiendid keskmiselt aasta, siis praegu elavad nad 3-5 aastat ja 20-30% juhtudest on võimalik täielik paranemine.

Seega aitab K-RAS-i mutatsiooni olemasolu test hinnata metastaatilise käärsoolevähi bioloogiliste ravimitega ravi efektiivsuse astet.

Test sobib metastaatilise käärsoole- ja pärasoolevähiga patsientidele.

Testi läbiviimiseks vajate biopsiast pärit kasvaja koega blokki või eemaldatud kasvaja proovi.

3. EGFR-i mutatsioonide kontrollimine – mitteväikerakk-kopsuvähk

Mitteväikerakk-kopsuvähi kasvajarakkudel on kasvuretseptorid, mis vastutavad rakkude jagunemise protsessi eest.

Spetsiaalseid ensüüme, mis edastavad rakkude jagunemise signaale, nimetatakse türosiinkinaasiks.
Türosiinkinaasi inhibiitorid on suunatud ravimteraapiad, mis blokeerivad kasvaja kasvu soodustavaid signaale. Need uued ravimid, väikese molekuliga türosiinkinaasi ja epidermise kasvufaktori retseptori (EGFR) inhibiitorid (erlotiniib (erlotiniib), gefitiniib (gefetiniib) töötati algselt välja kasutamiseks teise valiku ravina pärast keemiaravi ebaõnnestumist.

Nendel tingimustel suurenes erlotiniib elulemus, mille tulemuse suurus oli sarnane teise valiku keemiaraviga, kuid ilma tõsiste kõrvaltoimeteta. Kuna tegemist on sihipärase raviga, mõjutatakse spetsiifilisi vähirakke normaalseid rakke kahjustamata, seega ei kahjustata keha.

Kliinilised uuringud on näidanud seost EGFR-i retseptori T3 piirkonna spetsiifiliste mutatsioonide olemasolu, aktiveerumise ja väikese molekuliga ravimite – erlotiniibi ja gefitiniibi – aktiivsuse suurenemise vahel. Mutatsiooni olemasolu leiti 15-17%-l patsientidest ning neile sobib raske kõrvalmõjudega keemiaravi asemel hoopis tablettides olev antikeha. Antikeha võib manustada metastaatilise haiguse esimese ravivalikuna. See ravim võib aastaid pärssida kasvaja kasvu, kuna see blokeerib kasvaja kasvu retseptori.

Test sobib metastaasidega mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele nii enne mistahes keemiaravi algust kui ka haiguse progresseerumisel ravi ajal. See viiakse läbi biopsiaplokil või operatsiooni käigus saadud materjalil.

4. Uus küsitlus – sihtige kohe (sihtmärgi kontroll)

Nii nagu on erinevus erinevatel inimestel, on erinevus ka erinevatel pahaloomulistel kasvajatel, isegi kui need on sama päritoluga, samast organist.
Näiteks võib ühel naisel rinnavähk reageerida hormoonravile ja teine ​​naine ei reageeri sellele. Tänapäeval on koos meditsiini arenguga välja töötatud testid, mis aitavad arstidel iga patsiendi jaoks individuaalselt ravi valida, suurendades seeläbi oluliselt ravi efektiivsust ja vähendades soovimatute kõrvaltoimete riski.

Mis on Target Now?

See on uuring, mis viiakse läbi operatsiooni või biopsia käigus eemaldatud vähikoe materjaliga.

Uuringus testitakse erinevate ravimite potentsiaalseid sihtmärke kasvajarakkudes.
Vastavalt nendele eesmärkidele (teatud retseptorite olemasolu või puudumine, mutatsioonid või nende puudumine) võimaldavad arstil valida ühe või teise ravimi, mis tapab konkreetse kasvaja.

Test tuvastab vähirakkudes suure hulga molekule, mida saab kasutada toimekoha või sihtmärgina, kemikaale ja/või erinevaid bioloogilisi antikehi. Molekulaarsed muutused võivad viidata antud ravi eeldatavale heale efektiivsusele või ebaefektiivsusele.

Selle uuringu tulemused avaldati 2009. aastal Ameerika Vähiuuringute Ühingu aastakoosolekul. Katse viidi läbi 66 metastaatilise vähi all kannataval patsiendil. Target Now testi (Target check) tulemuste kohaselt valiti patsiendid vajalikule ravile pärast seda, kui nende haiguse puhul kasutatud standardravi osutus ebaefektiivseks.

Uuring näitas, et molekulaarseid sihtmärke on võimalik tuvastada 98% juhtudest.

Lisaks leiti, et korrigeeritud ravi, mis põhineb testi „Target Now“ tulemustel, ühel kolmandikul patsientidest pikendas haiguse progresseerumiseni kuluvat aega 30% võrreldes varasema raviga enne sihttesti. Paljude patsientide eluiga on pikendatud mitu kuud ja isegi aastaid. Tuleb rõhutada, et me räägime patsientide kohta, keda ei aidanud paljud nende haiguse puhul üldiselt aktsepteeritud skeemi järgi välja kirjutatud ravimid.

Sihttestimise tulemuste põhjal oli selge, et nende konkreetset kasvajat ravitakse sageli ravimitega, mis tavaliselt ei sobi nende vähitüübile üldrühmas.

See uuring näitab, et Target Now test suudab tuvastada ravimeid, mis sobivad konkreetse kasvaja jaoks, mida on tänapäeval raske muul viisil määrata. Suunatud test võimaldab nüüd enne vähiravi alustamist üksikuid ravimeid optimaalselt kohandada.

See uuring sobib patsientidele, kellel on ükskõik millise organi metastaatiline haigus, kes ei ole varasemale ravile allunud.

Uuringu läbiviimiseks on vaja kudet biopsiast või pärast operatsiooni.

5. Mamma Print - test rinnavähi kordumise riski määramiseks

MammaPrint on diagnostiline test retsidiivi tõenäosuse hindamiseks, mis võimaldab ennustada rinnavähi võimalikku retsidiivi esinemist 10 aasta jooksul pärast primaarse kasvaja ravi.

MammaPrint on ainus omataoline test, mis sai FDA heakskiidu 2007. aasta veebruaris.

Selle testi tulemused võimaldavad teil pärast kirurgilist ravi valida tehnika. Kui on suur kordumise oht, on näidustatud keemiaravi.

Vastavalt FDA juhised, see test on näidustatud alla 61-aastastele patsientidele, kellel puuduvad kahjustatud lümfisõlmed ja kelle kasvaja suurus on alla 5 cm MamaPrint on efektiivne ka hormoonsõltuva rinnavähi ja muud tüüpi pahaloomuliste kasvajate korral.

See test põhineb 70 rinnavähiga seotud onkogeeni analüüsil. Nende geenide analüüs võimaldab suure täpsusega ennustada, kuidas konkreetne pahaloomuline kasvaja tulevikus käitub, see võimaldab raviarstil valida vajaliku ravi väga täpselt.
Uuring tehakse kasvajakoega, mis on võetud biopsia käigus või pärast kirurgilist eemaldamist.

MamaPrint on esimene väga individuaalne diagnostiline test.
Tänapäeval on see meetod väga populaarne, selle kasutamise diagnostika huvides tulevad paljud SRÜ riikidest pärit patsiendid Iisraeli.
Selle testi tegemiseks tuleb tulla mõneks päevaks Iisraeli, teha biopsia või kirurgiline operatsioon kuna test nõuab värskeid koeproove. Pärast seda võite minna koju või oodata Iisraelis diagnostika tulemusi. Ootamiseks kulub umbes 10 päeva.

Ravi Iisraelis "Cancermed" keskusega on kvaliteetse arstiabi korraldamine.

Meil on valmimas onkoloogiliste haiguste teemaline artiklite sari.
Täna räägin teile üksikasjalikult, mis on molekulaarne testimine ja kuidas see diagnoosimist mõjutab.

Fotol osakonnajuhataja Vladislav Mileiko,
biomeditsiiniline majand "Atlas".

Et mõista, kuidas molekulaardiagnostika toimib ja millise koha see onkoloogias hõivab, tuleb esmalt mõista kasvajas esinevaid mehhanisme.

Molekulaarsed protsessid kasvajas

Mutatsioonid proto-onkogeenides ja supressorgeenides, mis vastutavad rakkude jagunemise ja surma eest, lõpetavad raku juhiste järgimise ning sünteesivad valke ja ensüüme valesti. Molekulaarsed protsessid on kontrolli alt väljas: rakk jaguneb pidevalt, keeldub suremast ning kuhjub geneetilisi ja epigeneetilisi mutatsioone. Seetõttu nimetatakse pahaloomulisi kasvajaid sageli genoomi haiguseks.

Kasvajarakkudes võib esineda sadu tuhandeid mutatsioone, kuid ainult vähesed aitavad kaasa kasvaja kasvule, geneetilisele mitmekesisusele ja arengule. Neid nimetatakse autojuhtideks. Ülejäänud mutatsioonid, "passenger" (passenger), iseenesest ei muuda rakku pahaloomuliseks.

Juhtmutatsioonid loovad erinevaid rakupopulatsioone, mis tagab kasvaja mitmekesisuse. Need populatsioonid või kloonid reageerivad ravile erinevalt: mõned on resistentsed ja retsidiivid. Lisaks võib kloonide erinev tundlikkus teraapia suhtes viia ravi käigus radikaalse molekulaarse profiili muutumiseni: isegi populatsiooni alguses ebaolulised rakud võivad saada eelise ja muutuda ravi lõpus domineerivaks, mis toob kaasa resistentsus ja kasvaja areng.

Molekulaardiagnostika

Biomarkeritena kasutatakse juhi mutatsioone, muutusi valkude arvus või struktuuris - sihtmärke, mille jaoks ravi valitakse. Mida rohkem sihtmärke on teada, seda täpsem on potentsiaalselt tõhusate ravirežiimide valik.

Juhtmutatsioonide eraldamine ülejäänutest ja kasvaja molekulaarse profiili määramine pole lihtne. Selleks kasutatakse sekveneerimise, fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH), mikrosatelliidi analüüsi ja immunohistokeemia tehnoloogiat.

Järgmise põlvkonna sekveneerimismeetodid võivad tuvastada draiveri mutatsioonid, sealhulgas need, mis muudavad kasvaja sihtravi suhtes tundlikuks.

FISH-tehnoloogia abil toonitakse kromosoomide lõigud, millel asub teatud geen. Kaks ühendatud mitmevärvilist täppi on kimäärne või liitgeen: kui kromosoomide ümberpaigutamise tulemusena on erinevate geenide lõigud omavahel ühendatud. See võib viia selleni, et onkogeen langeb mõne teise aktiivsema geeni reguleerimise mõju alla. Näiteks on kopsuvähi puhul võtmetähtsusega geenide EML4 ja ALK liitmine. Proto-onkogeen ALK aktiveerub selle ümberkorralduspartneri mõjul, mis viib kontrollimatu rakkude jagunemiseni. Arvestades ümberkorraldust, võib onkoloog manustada ravimit, mis on suunatud aktiveeritud ALK geeniproduktile (krisotiniib).

Fluorestseeruv in situ hübridisatsioon (FISH).

Mikrosatelliidi analüüs näitab DNA parandussüsteemi kahjustuse astet ja immunohistokeemiat - valkude biomarkereid, mis paiknevad kasvajarakkude pinnal, tsütoplasmas ja tuumades.

Kõik need uuringud on lisatud Uus toode biomeditsiiniline osalus "Atlas" - Soolotest. Selle testiga saab onkoloog teavet kasvaja molekulaarse profiili ja selle kohta, kuidas see mõjutab paljude vähivastaste ravimite potentsiaalset efektiivsust.

Üksikuurijad uurivad kuni 450 geeni ja biomarkerit, et hinnata, kuidas kasvaja võib reageerida sihipärasematele vähiravimitele. Mõne puhul dikteerib biomarkeri analüüsi tootja. Teiste jaoks kasutavad nad kliiniliste uuringute andmeid ja rahvusvaheliste onkoloogide kogukondade soovitusi.

Lisaks sihtravi sihtmärkide valimisele aitab molekulaarne profiilide koostamine tuvastada mutatsioone, mis, vastupidi, muudavad kasvaja teatud ravi suhtes resistentseks, või geneetilisi tunnuseid, mis on seotud suurenenud toksilisusega ja nõuavad ravimi annuse individuaalset valikut.

Uurimiseks kasutatakse biopsia materjali või postoperatiivse materjali parafineeritud plokke.

Molekulaarne profiilide koostamine annab haiguse kohta lisateavet, kuid see ei ole alati rakendatav ravi valikul. Näiteks olukordades, kus standardravi on piisavalt tõhus või näidustatud kirurgia. On võimalik kindlaks teha kliinilised olukorrad, kus selline uuring võib olla kõige kasulikum:

• Haruldane kasvaja tüüp;
• Tuvastamata primaarse fookusega kasvajad (ei ole teada, kus metastaseerunud kasvaja algselt tekkis);
• Need juhud, kus sihtravi kasutamiseks on vaja valida mitme võimaluse vahel;
• Standardteraapia võimalused on ammendatud ja vajalik on eksperimentaalne ravi või patsiendi kaasamine kliinilistesse uuringutesse.

Sooloprojekti spetsialistid konsulteerivad onkoloogide või patsientidega ja soovitavad, kas sel juhul on vaja testi teha.

Täppismeditsiin ja kliinilised uuringud

Tavaliselt kasutatakse meditsiinipraktikas konkreetse diagnoosiga patsientide raviks üldstrateegiaid. Väikerakulise kopsuvähi puhul kasutatakse üht strateegiat, mitteväikerakk-kopsuvähi puhul teist. Onkoloogiliste haiguste korral ei ole see meetod alati sobiv. Molekulaarsete erinevuste tõttu võivad patsiendid isegi sama tüüpi kasvaja korral saada ebaefektiivset või mittevajalikku ravi.

Seoses teadusuuringute suurenemisega ja sihipäraste ravimite leiutamisega on lähenemine vähiravile hakanud muutuma. Patsiendi retsidiivivaba perioodi ja eluea pikendamiseks on vaja arvestada kasvaja molekulaarset profiili, organismi reaktsiooni ravimid ja keemiaravi (farmakogenoomika), et teada saada peamisi biomarkereid.

Täppismeditsiin võib oluliselt parandada konkreetse patsiendi prognoosi, vältida onkoloogiliste ravimite tõsiseid kõrvalmõjusid ja oluliselt parandada patsiendi elukvaliteeti. Kuid sellel meetodil on ka puudusi.

Sihtravimid on tõusuteel ja neil on kaks peamist piirangut: enamik molekulaarselt suunatud aineid pärsivad ainult osaliselt signaaliülekanderadu ja paljud on liiga mürgised, et neid kombineerida.

Kujutage ette, et olete Moskva arhitekt. Seisab teie ees pole kerge ülesanne- Lahendage tipptunnil tekkivate ummikute probleem ühe silla ehitamisega. Molekulaarseid mehhanisme saab võrrelda masinate liikumisega ja silda - peamine ravim mis peaks lahendama põhiprobleemi. Näib, et mitmed ravimid (sillade seeria), mis on suunatud peamistele molekulaarsetele häiretele, võivad selle probleemi lahendada. Kuid ravimite toksilisus suureneb ja võib olla ettearvamatu.

Oleme saanud parema arusaama pahaloomuliste kasvajate molekulaarsetest protsessidest, kuid praegused meetodid täppisonkoloogia juurutamiseks kliiniline praktika on kaugel maha jäänud. Sihtteraapia uurimise kiirendamiseks on teadlased välja töötanud kaks uut lähenemisviisi – Basket ja Umbrella.

Basketi meetodi olemus seisneb selles, et uuringusse valitakse kindla biomarkeriga patsiendid, sõltumata kasvaja asukohast ja nimetusest. 2017. aasta mais kiitis FDA heaks sellise biomarkeri ravi, mida nimetatakse suureks mikrosatelliidi ebastabiilsuseks (MSI-H) või sobimatuse parandamise defektiks (dMMR).

Molekulaarsed häired erinevad mitte ainult erinevatel patsientidel, vaid ka sama kasvaja piires. Heterogeensus - suur probleem onkoloogias, mille jaoks töötati välja Umbrella uuringukava. Umbrella meetodi puhul valitakse patsiendid esmalt välja pahaloomuliste kasvajate tüübi järgi ja seejärel võetakse arvesse geneetilisi mutatsioone.

Sellised uuringud ei aita mitte ainult koguda teavet sihtravimite mõju kohta – mõnikord on see ainus võimalus patsientidele, kes ei allu standardravile registreeritud ravimitega.

Kliiniline näide

Otsustasime tuua illustreeriva näite selle kohta, kuidas täiustatud molekulaarse profiili koostamise kasutamine võib välja näha.

Naha melanoomi ja maksa metastaasidega patsient pöördus onkoloogi poole. Arst ja patsient otsustasid teha molekulaarse profiili, et rohkem saada täielik teave haiguse kohta. Patsiendilt võeti biopsia ja koeproovid saadeti analüüsiks. Diagnostika tulemusena leiti kasvajal mitmeid olulisi geneetilisi häireid:

• Mutatsioon BRAF geenis. Näitab RAS-RAF-MEK onkogeeni signaaliraja aktiveerimist, mis on seotud rakkude diferentseerumise ja ellujäämisega.
• Mutatsioon NRAS geenis. Näitab RAS-RAF-MEK signaalikaskaadi täiendavat aktiveerimist.
• TPMT geeni päritud variant. Näitab ainevahetuse iseärasusi vähivastane ravim"Tsisplatiin".

Kliiniliste uuringute tulemuste ja soovituste põhjal võime jõuda järgmistele järeldustele:

• BRAF-i inhibiitorid (Vemurafeniib) võivad olla potentsiaalselt tõhusad, pealegi võib NRAS-i mutatsiooni olemasolu olla täiendav põhjus signaalikaskaadi topeltblokaadi määramisel - kombinatsioonis MEK-i inhibiitoritega (Trametiniib).
• Kuigi puudub heakskiidetud ravi, mis oleks otseselt suunatud NRAS-i onkogeenile, suurendavad selle mutatsioonid teadaolevalt immunoteraapiaga (ipilimumab ja pembrolizumab) eduka ravi võimalust.
• TPMT geeni pärilik geneetiline variant viitab tsisplatiini suurenenud individuaalsele toksilisusele, mis nõuab plaatinat sisaldavate raviskeemide määramisel annuse kohandamist.

Nii saab arst võimaluse navigeerida võimalike ravivõimaluste vahel, alustades mitte ainult patsiendi kliinilistest näitajatest, vaid võttes arvesse ka kasvaja molekulaarseid iseärasusi.

Molekulaardiagnostika ei ole imerohi kõigi vähivormide puhul. Kuid see on onkoloogi jaoks oluline tööriist, mis võimaldab teil läheneda pahaloomuliste kasvajate ravile uuest vaatenurgast.

Täname, et lugesite ja kommenteerisite meie onkoloogiat käsitlevaid materjale. Siin on täielik artiklite loend.