НОВО Молекулярна онкология. Какъв вид заболяване: рак. Молекулярна диагностика. Рак на щитовидната жлеза

AT последните годинибяха разработени и внедрени в практиката методи на молекулярно-генетични изследвания злокачествени клетки. Тези изследвания ни позволяват да определим степента на агресивност на тумора и в резултат на това да назначим най-подходящото лечение на рак в Германия.

В някои случаи си струва да се ограничите само до хирургическа намеса и болестта няма да се върне дори без използването на химиотерапия и радиация. Също така е възможно да се анализират специфични растежни рецептори ракови клетки, чието блокиране със специални антитела може да предотврати по-нататъшното им размножаване.

Освен това в съвременната онкология е възможно да се определят мутации (генетични увреждания) в ензимите на туморните клетки, които отговарят за това дали даден тумор е податлив на определена химиотерапия или не.

Предлагаме ви да ни изпратите по пощата блок с патологията на вашата биопсия или операция дори без да идвате в Израел или Германия. На базата на лаборатория ‹‹Genomics›› извършваме генетичен и молекулярен анализ на материала, след което, въз основа на естеството на тумора, водещи онколози в Израел и Германия ще Ви дадат конкретни препоръки при лечението на рак за постигане на най-ефективния резултат с най-малко увреждане на тялото.

‹‹OncotypeDX›› не е експериментални изследвания. Резултатите от тези тестове се основават на наблюдение на пациенти в продължение на 8 години. Те се използват широко в най-големите онкологични центрове в света и са спасили стотици хиляди хора от използването на неефективна химиотерапия.

Какви тестове съществуват и за кого са подходящи?

Онкотип DX за рак на гърдата (гърдата).

1.a) Онкотип DX ® гърда

‹‹Oncotype DX ® dojke›› е диагностичен тест, който се извършва след оперативно лечение на рак на гърдата. Подходящ за жени в менопауза инвазивен ракгърда, с естроген - рецептор - положителен (ER +) и HER 2 -отрицателен тумор с незасегнати лимфни възли.

Тестът ‹‹Oncotype DX за гърди›› предоставя допълнителна информация, с която лекарите вземат решения за курса по-нататъшно лечение.

Това се дължи на факта, че резултатите от изследването определят степента на агресивност на тумора, вероятността от рецидив и необходимостта от химиотерапия.

Тестът ‹‹Oncotype DX›› представя необходимата информацияв допълнение към стандартните измервания за характеризиране на тумора като размер на тумора, степен на тумора и статус на лимфните възли, които традиционно се използват от клиницистите за оценка. В миналото въз основа на тези параметри беше взето решение за тактиката на по-нататъшното лечение. С появата на теста за 21 гена - ‹‹Онкотип DX на гърдата››, лекарите разполагат с ефективен инструмент, който показва степента на ефективност на химиотерапевтичното или хормоналното лечение.

Към днешна дата резултатите от Oncotype теста са най-важният тест при вземането на решение дали да се използва химиотерапия при лечението на рак на гърдата, той коренно променя решението в сравнение с това, което е било използвано в миналото без нейното използване. Тъй като видовете тумори са различни за всеки, понякога се случва малък тумор с незасегнати лимфни възли да бъде много агресивен. Затова е необходима интензивна химиотерапия. От друга страна, в случаите, когато това не е така, с теста ‹‹Oncotype›› можете да се спасите от ненужната химиотерапия и страничните ефекти, свързани с нея.

По-долу представяме историите на няколко пациенти, които са се възползвали от теста ‹‹Oncotype DX››.

Сюзън, на 59 години, рутинна мамография разкри рак.

След операция за отстраняване на тумора и биопсия на лимфните възли, Сюзън се подлага на серия от прегледи, включително PET/CT, за да оцени степента на разпространение на рака. Изпита облекчение, когато всички тези тестове се оказаха отрицателни, но Сюзън искаше да е сигурна, че болестта й няма да се върне отново. След като чула за ‹‹Oncotype DX ®›› от приятел, Сюзън попитала своя лекар дали тестът е подходящ за нея. Първоначалните открития на тумора бяха подходящи за теста, тъй като нейният тумор беше положителен за естрогенен рецептор и отрицателен за лимфни възли. Лекарят на Сюзън беше много изненадан, когато видя резултата от ‹‹Oncotype DX››, той беше - 31, което показва висок рискрецидив на рак и химиотерапията е необходимо допълнително лечение в този случай. Въз основа на резултата от теста ‹‹Oncotype DX››, лекуващият лекар на Сюзън препоръча няколко курса химиотерапия, които тя започна незабавно, за да избегне възможен рецидив на заболяването. Преди теста лекарят на Сюзън беше сигурен, че химиотерапията не е необходима, но след като научи за високия риск от връщане на болестта, промени решението си.

50-годишната Даяна, пилот на търговска авиокомпания с 27-годишен опит, откри малка бучка в лявата си гърда по време на самоизследване.

Тъканна биопсия потвърди най-лошите й страхове. Ракът на Даяна е под формата на множество малки тумори, разпръснати по гърдите й. Веднага е оперирана - отстранена е цялата гърда. Въпреки че самите тумори бяха много малки, лекарят на Диана не можеше да изключи с увереност необходимостта от химиотерапия въз основа на стандартни мерки като размер и стадий на тумора. Даяна се тревожеше за бъдещото си здраве и безопасност на работа. „Тъй като съм малка, има притеснения, че съм по-малко способна да издържа на тежките странични ефекти от химиотерапията“, каза Даяна. „Освен това авиокомпанията е била бдителна за здравето на своите пилоти и диагнозата рак може да означава окончателно спиране от полети.“

Търсейки информация, лекарят на Диана се обърна към Oncotype DX за геномен анализ на нейното заболяване. Около седмица по-късно Даяна научи, че резултатът й е 13, което предполага, че тя има по-малък риск от рецидив (връщане на болестта). По време на разговорите с нейния лекар тя се чувстваше уверена, че може да избегне химиотерапията и нея странични ефектибез да увеличава вероятността от рецидив на заболяването и тя успя да продължи кариерата си и активния си начин на живот. Освен това тя успя да запази дългата си коса, която отгледа от 23-годишна възраст. „Тринадесет е мой късметлийско числов момента", каза Диана.

Тестът е подходящ за жени в менопауза с инвазивен рак на гърдата, положителни за естрогенен рецептор (ER+) и HER-2 отрицателни тумори, с нормални лимфни възли. Извършва се върху тъканна проба от отстранен тумор по време на операция.

1.b) Имунохистохимичен тест на ER, PR, HER-2 рецептори в туморни клетки

Генетичен анализ Отговор на риба към антитялото ‹‹Trastuzumab›› (Herceptin).

Имунохистохимично изследване: проверка на тумора за специални протеини - рецептори, разположени на повърхността на туморните клетки и които са мишена за лекарства.

Анализът на естроген, прогестерон, HER-2 рецептори ви позволява да установите тяхната чувствителност към хормонална терапия и към специфично антитяло (биологично лекарство, а не химия, ново поколение онкологични лекарства).

Туморен ДНК тест, който тества гените в туморните клетки за чувствителност към антитела. Herceptin (реакция на Fish) е подходящ при 20-25% от пациентите с рак на гърдата. Това лекарство значително увеличава продължителността на живота при метастатично заболяване и предотвратява връщането на заболяването след операция.

Горните тестове са подходящи както за първични тумори във всеки стадий, така и за метастатични тумори.

1.c) CYP2D6 тест

След операцията на много жени е показано профилактично лечение, за да се предотврати по-нататъшен рецидив. Ако в туморните тъкани има естрогенни рецептори и прогестеронови рецептори, тогава често се предписват пациенти в менопауза хормонална терапия, таблетки ‹‹Тамоксифен›› от 5г.

Скорошни проучвания са открили специфичен ензим в чернодробните клетки, който активира лекарството ‹‹Tamoxifen›› в активно вещество‹‹Ендоксифен››, който унищожава раковите клетки.

Следователно ефективността на лекарството до голяма степен се определя от степента на активност на чернодробния ензим CYP2D6, а активността на ензима се определя от гените на пациента.

Този генетичен тест открива мутации в гени, свързани с ензима CYP2D6, и ви позволява точно да оцените степента на ензимната активност и ефективността на лекарството Tamoxifen ››.

Определянето на генетичния код на CYP2D6 помага при избора на правилното хормонално лечение и дава възможност за прогнозиране на ефективността от употребата на ‹‹Tamoxifen›› индивидуално за всеки пациент.

от медицинска литератураизвестно е, че 7-10% от населението на Европа и САЩ имат неефективен ензим, в тези случаи ‹‹Tamoxifen›› е неефективно лекарство.
Много е важно да се намерят онези жени, за които лечението с ‹‹Tamoxifen›› не е подходящо поради неефективен лекарствен метаболизъм, причинен от ниската активност на ензима CYP2D6. Тези пациенти са изложени на повишен риск от рецидив на рак на гърдата, когато приемат ‹‹Tamoxifen›› и трябва да приемат други хормонални лекарства.

Тестът е предназначен за пациенти, на които се очаква да им бъде предписан ‹‹Tamoxifen›› в ранен или метастатичен стадий на заболяването. Анализът се извършва с помощта на слюнката на пациента.

2. Онкотип DX ® колон за рак на дебелото черво

2А. Онкотип DX® дебело червое диагностичен тест, който се извършва след хирургично отстраняване на рак на дебелото черво. ‹‹Oncotype DX colon›› помага на мъжете и жените с рак на дебелото черво да научат повече за биологични особеноститумори и определяне на вероятността от рецидив. Комбинирани с друга информация, резултатите от проучванията „Oncotype DX colon›› могат да помогнат на пациентите и техните лекари да вземат персонализирани решения дали да използват или не химиотерапия при комплексно лечениерак на дебелото черво.

Един от основните проблеми при лечението на пациенти с рак на дебелото черво е да се определи рискът от рецидив на заболяването след операция и да се прецени необходимостта от следоперативна химиотерапия, за да се намали вероятността от рецидив.

Oncotype DX предоставя нов начин за оценка на риска от рецидив при рак на дебелото черво в стадий 2 (без засягане на лимфните възли) и подобрява способността за вземане на информирани решения на индивидуална основа.

Наскоро сте били диагностицирани с рак на дебелото черво в стадий II без засягане на лимфните възли и сте претърпели хирургична резекция. Трябва ли вие и вашият лекар да вземете решение относно химиотерапията?

Тестът ‹‹Oncotype DX›› предоставя необходимата допълнителна информация, базирана на геномните особености на тумора, която лекарите използват при вземането на решения относно тактиката на лечение. Той също така показва вероятността от рецидив. Тестът ‹‹Oncotype DX colon›› предоставя информация в допълнение към стандартните данни като стадий на тумора и статус на лимфните възли, които лекарите и техните пациенти традиционно използват, за да преценят дали има вероятност заболяването да се повтори. В 15% от случаите туморът на дебелото черво е абсолютно неагресивен и в този случай химиотерапията носи само вреда на тялото, т.к. болестта никога няма да се върне.

По-долу са отговорите на най-често задаваните въпроси относно ‹‹Oncotype DX colon››

1. Какво представлява тестът ‹‹Oncotype DX colon››?

‹‹Oncotype DX colon››- тества ракови клетки на дебелото черво, като разглежда активността на 12 човешки гена, за да оцени вероятността от връщане на рак на дебелото черво при пациенти с ранен стадий на рак на дебелото черво с непокътнати лимфни възли.

2. За кого е подходящ ‹‹Oncotype DX colon››?

Мъже и жени с новодиагностициран рак на дебелото черво в стадий II.

3. Как работи тестът ‹‹Oncotype DX colon››?

ДНК, която изгражда клетката, се извлича от туморни проби и след това се анализира, за да се определи степента на активност на всеки от 12-те гена. Резултатите от анализа се изчисляват с помощта на математическо уравнение за преобразуване на стойността в числен резултат.
Този резултат съответства на вероятността от рецидив на рак на дебелото черво в рамките на 3 години от първоначалната диагноза сред индивиди с ранен стадий (втори стадий) на рак на дебелото черво, които са претърпели операция за отстраняване на първичния тумор.

4. Колко време отнема тестването?

Обикновено отнема от 10 до 14 календарни дни, от пристигането на патология в лабораторията. Резултатите от изследването са под формата на число по скала от 0 до 100 и показват степента на вероятност от рецидив.

‹‹Oncotype DX colon›› е усъвършенстван инструмент на лекаря за оценка на тежестта на рака на дебелото черво и подпомагане на персонализирано лечение.

2B. Изследването на мутации в K-RAS-теста е подходящо за пациенти с метастатичен рак на дебелото черво и ректума

Един рецептор, който е характерен за туморите на дебелото черво, е рецепторът на епителния растежен фактор или епидермалния растежен рецептор EGFR. Тези растежни фактори със специфичен растежен рецептор предизвикват верига от реакции, които насърчават развитието и деленето на туморната клетка. Промени, мутации (генетични повреди в кода, който определя структурата на рецептора), активиране на EGFR рецептори, могат да доведат до постоянно неконтролирано делене на клетките - това са необходимите предпоставки за появата злокачествени тумори. Определянето на EGFR рецептора (ген, който може да доведе до ракова трансформация) е целевият рецептор за целево лечение на тумори на дебелото черво и ректума.

Лекарството - антитялото ‹‹Erbitux›› (Setuximab) блокира тези рецептори и по този начин предотвратява по-нататъшното делене и растеж на злокачествените клетки.

Какво е K-RAS?

Един от "актьорите", участващи във веригата от събития. Действието настъпва след активирането на протеина от фамилията EGFR.K-RAS рецепторът, този протеин е връзка във веригата от сигнали за делене в клетките, която завършва в клетъчното ядро.

Когато има мутация в K-RAS рецептора, дори ако EGFR рецепторът е блокиран от Erbitux›› антитялото, тя пак ще се появи верижна реакцияклетъчно делене, заобикаляйки EGFR рецепторната връзка, с други думи, антитялото ще бъде абсолютно неефективно.

От друга страна, ако няма мутация в K-RAS, тогава биологичното лекарство ‹‹Erbitux›› дава статистически значимо подобрение в преживяемостта на пациенти с метастатично заболяване. В 55-60% от случаите не се наблюдава мутация, тоест е възможно лечение с антитяло.

Комплексното лечение с ‹‹Erbitux›› в комбинация с химиотерапия позволява намаляване на метастазите, а в бъдеще, в някои случаи, те могат хирургично отстраняванекоето може да доведе до пълно възстановяване.

Ако преди 10 години пациентите с четвърти метастатичен стадий на заболяване на дебелото черво са живели средно една година, сега живеят 3-5 години, като в 20-30% от случаите е възможно пълно възстановяване.

По този начин тестът за наличие на мутация в K-RAS помага да се оцени степента на ефективност на лечението. биологични препаратипри метастатичен рак на дебелото черво.

Тестът е подходящ за пациенти с метастатичен рак на дебелото черво и ректума.

За провеждане на теста ви е необходим блок с тъкан от биопсичен тумор или проба от отстранен тумор.

3. Проверка за EGFR мутации - недребноклетъчен рак на белия дроб

На туморни клетки дребноклетъчен ракбелия дроб, има рецептори за растеж, отговорни за процеса на клетъчно делене.

Специални ензими, които предават сигнали за клетъчно делене, се наричат ​​тирозин киназа.
Инхибиторите на тирозин-киназата са целеви лекарствени терапии, които блокират сигнали, които насърчават туморния растеж. Тези нови лекарства, малки молекули тирозин киназа и инхибитори на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) (Erlotinib (Erlotinib), Gefitinib (Gefetinib)) първоначално са разработени за използване като терапия от втора линия след неуспех на химиотерапията.

При тези условия Erlotinib показа увеличение на процента на преживяемост, с мащаб на резултата, подобен на химиотерапията от втора линия, но без тежки странични ефекти. Тъй като това е таргетна терапия, специфични ракови клетки се засягат, без да се увреждат нормалните клетки, като по този начин не се уврежда тялото.

Клиничните проучвания показват корелация между наличието, активирането на специфични мутации в Т3 областта на EGFR рецептора и повишаването на активността на нискомолекулните лекарства - Erlotinib и Gefitinib. Наличието на мутация е установено при 15-17% от пациентите и вместо тежка химиотерапия със странични ефекти, за тях е подходящо антитяло в таблетки. Антитялото може да се прилага като първа линия на лечение за метастатично заболяване. Това лекарство може да инхибира растежа на тумора в продължение на години, тъй като блокира рецептора за туморен растеж.

Изследването е подходящо за пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб с метастази, както преди започване на всяка химиотерапия, така и при прогресиране на заболяването по време на лечението. Извършва се върху биопсичния блок или върху материала, получен по време на операцията.

4. Ново проучване - Target Now (Target check)

Точно както има разлика между различни хора, съществува и между различни злокачествени тумори, дори и да са с еднакъв произход, от един и същи орган.
Така например ракът на гърдата може да реагира на хормонално лечение при една жена, а друга жена няма да реагира на тях. Днес, с развитието на медицината, са разработени тестове, които помагат на лекарите да избират индивидуално лечение за всеки пациент, като по този начин значително повишават ефективността на лечението и намаляват риска от нежелани странични ефекти.

Какво е Target Now?

Това е изследване, проведено върху материал от ракова тъкан, отстранен по време на операция или биопсия.

Изследователски проверки потенциални целив туморни клетки за различни лекарства.
В съответствие с тези цели (наличието или отсъствието на определени рецептори, мутации или тяхното отсъствие) позволяват на лекаря да избере едно или друго лекарство, което убива конкретен тумор.

Тестът определя в раковите клетки голямо числомолекули, които могат да се използват като място на действие или цел, химикалии/или различни биологични антитела. Молекулярните промени могат да показват очакваната добра ефикасност или неефективност на дадено лечение.

резултати това учениебяха публикувани през 2009 г. на годишната среща на Американската асоциация за изследване на рака. Тестът е проведен върху 66 пациенти, страдащи от метастатичен рак. Въз основа на резултатите от теста Target Now бяха избрани пациенти необходимо лечение, след стандартно лечение, използван за тяхното заболяване, беше неефективен.

Проучването установи, че молекулярните цели могат да бъдат открити в 98% от случаите.

В допълнение, установено е, че коригираното лечение въз основа на резултатите от теста ‹‹Target Now›› при една трета от пациентите удължава времето до прогресиране на заболяването с 30% в сравнение с предишно лечение преди теста Target. Много пациенти са удължавали живота си с много месеци и дори години. Трябва да се подчертае, че става дума за пациенти, на които не са помогнали много лекарства, предписани по общоприетата за тяхното заболяване схема.

От резултатите от целенасоченото тестване беше установено, че конкретният им тумор често се лекува с лекарства, които обикновено не са подходящи за техния тип рак в общата група.

Това проучване показва, че тестът Target Now може да открие лекарства, които са подходящи за даден тумор, което днес е трудно да се определи по друг начин. Целеви тест вече позволява оптимално регулиране на отделните лекарства преди започване на лечение на рак.

Това изследване е подходящо за пациенти с метастатично заболяване на всеки орган, които не са се повлияли от предишно лечение.

За провеждане на изследването е необходима тъкан от биопсия или след операция.

5. Mamma Print - тест за определяне на риска от рецидив на рак на гърдата

MammaPrint е диагностичен тест за оценка на вероятността от рецидив, който може да предскаже възможната поява на рецидив на рак на гърдата в рамките на 10 години след лечението на първичния тумор.

MammaPrint е единственият тест от този вид, който получи одобрение от FDA през февруари 2007 г.

Резултатите от този тест ви позволяват да изберете техника след хирургично лечение. Ако има висок риск от рецидив, е показана химиотерапия.

Според Насоки на FDA, този тест е показан за пациенти под 61 години, без засегнати лимфни възли, с размер на тумора под 5 см. MamaPrint е ефективен и при хормонално зависим рак на гърдата и при други видове злокачествени тумори.

Този тест се основава на анализа на 70 онкогена, свързани с рака на гърдата. Анализът на тези гени позволява да се предвиди с голяма точност как ще се държи даден злокачествен тумор в бъдеще, което ще позволи на лекуващия лекар да избере необходимото лечение с голяма точност.
Изследването се извършва върху туморна тъкан, взета по време на биопсия или след хирургично отстраняване.

MamaPrint е първият силно индивидуализиран диагностичен тест.
Днес този метод е много популярен, в името на диагностиката с неговото използване много пациенти от страните от ОНД идват в Израел.
За да направите този тест, трябва да дойдете в Израел за няколко дни, да се подложите на биопсия или хирургична операциятъй като тестът изисква свежи тъканни проби. След това можете да се приберете вкъщи или да изчакате резултатите от диагностиката в Израел. Чакането ще отнеме около 10 дни.

Лечение в Израел с център "Cancermed" - организиране на висококачествена медицинска помощ.

В резултат на развитието на нови научни области на молекулярната биология, молекулярната генетика и генното инженерствобеше направена огромна крачка напред, която сега ни позволява да задаваме въпроси на природата, които преди това беше невъзможно да се зададат. Става въпрос за разбирането на най-фундаменталните основи на такива явления като клетъчно деленеи диференциация, както и причините за механизма на техните нарушения.

В конкретно приложение към един от най-актуалните и вълнуващи проблеми пред човечеството – проблемът със злокачествените тумори – можем да говорим за появата нова наука- молекулярна онкология. Нейният забележителен успех в областта на изучаването на молекулярните механизми на онкогенезата и молекулярната основа на раковия фенотип е свързан с използването на уникални изследователски методи, присъщи на нея.

Книгата е издадена и предлагана на читателите " Молекулярна онкология” е посветен на обобщаване на първите резултати и представяне на постиженията на тази млада наука. Той ясно проследява приемствеността на основните принципи и постулати на класическата теоретична онкология, предимно в основните въпроси: полиетиологията на появата на тумори и многоетапния характер на този процес.

Но вече се дават решения на друго ниво на организация на живата материя – молекулярното. Тази книга- първият и единствен засега у нас. Написана е от автори, които пряко и активно работят в тази област, което предопредели дълбочината на разбиране на дадените конкретни факти и градивността на обобщенията. Идеята за универсалността на молекулярните механизми на онкогенезата минава през цялата книга.

Тази идея естествено следва от анализа на авторите на най-новите изследвания на основните видове канцерогенеза: химична, физическа, биологична, чиято основа, както авторите убедително показват, е една и може да се изрази в принципно общи молекулярни термини.

На всеки от тези видове онкогенеза са посветени отделни глави. Първата глава насочва читателя към произхода на теоретичната онкология, към нейните класически изследвания от началото на този век. Глави 2 и 3 са посветени съответно на молекулярните механизми на химичната и вирусната канцерогенеза.

Първите три споменати глави логично предшестват последните глави 4 и 5, истинската сърцевина на книгата.

Именно в тези глави са представени в концентриран вид факти и идеи, символизиращи същността и духа на съвременната теоретична онкология – молекулярната онкология. Нейните постижения вдъхват увереност в окончателната победа на човешкия ум над тежко заболяване.

"Молекулярна онкология"
И.Ф. Seitz, P.G. Князев

За един критично мислещ наблюдател съвременната теоретична онкология може да изглежда като цъфтящо дърво, но не и плодоносно. Подобно впечатление е до известна степен оправдано и се дължи на явен дисбаланс между огромни интелектуални усилия и материални инвестиции, от една страна, и скромни практически резултати, от друга. Все още остават неясни както природата на злокачествените новообразувания, така и първичният стимул, който инициира неизбежната верига ...

С течение на времето идентифицирането на канцерогенните свойства на химичните агенти се е превърнало само във въпрос на технология и е налице ясно изместване на изследователския фокус от рутинни тестове за канцерогенност към изследване на механизма на онкогенното действие. В този случай, наред със значителни успехи, бяха разкрити значителни трудности. Успехите се отнасят до чисто химическата страна на проблема: установена е необходимостта от активиране на първоначалните канцерогени, изследван е метаболизмът, взаимодействията ...

Как инвазията на фрагменти от химически канцерогени в ДНК води до неконтролиран растеж и трансформация на клетките? Теорията за химическата канцерогенеза, за да направи нова и решителна крачка напред, се нуждае от някакво научно събитие, подобно по значение на откриването на обратната транскриптаза в онковирусологията. В теорията за химическата канцерогенеза такова събитие все още не се е случило. Въпреки това можете да очаквате…

Основният успех на онковирусологията днес трябва да се счита за откриването на онкогени - отделни материални генетични елементи в структурата на ДНК на клетките, отговорни за индуцирането на злокачествени тумори при хора и животни. Тази линия на изследване е най-обещаващата в съвременната теоретична онкология. Онкогени са открити в геномната ДНК не само на животни, но и на хора и вероятността те да участват в индуцирането на тумори...

Дори И. М. Сеченов през 1860 г. в тезите на докторската си дисертация пише, че при сегашното състояние на естествените науки единственият възможен принцип на патологията е молекулярният. Сега човек може само да се чуди на това провидение. Днес молекулярната онкология стои на прага на мистериите на рака. Именно тя притежава най-забележителните успехи в областта на теоретичната онкология през последните години. Те включват следните...

Ако молекулярната биология в най-кратката интерпретация може да се характеризира като наука, която изразява и обяснява сложни общи биологични явления по отношение на свойствата и взаимодействията на молекулите, тогава молекулярната онкология, разбира се, е предназначена да разкрие молекулярните механизми на процеса на канцерогенезата и характеристиките на туморите. Тази книга се опитва да обобщи напредъка на тази млада наука. Цялото величие на напредъка в познаването на туморите в нашата ...

Използването на техники за генен трансфер и молекулярно клониране направи възможно установяването на някои от най-важните, централни детерминанти на раковия процес. Тези детерминанти са онкогени и техните продукти са онкопротеини, които действат както върху структурата, така и върху функциите на клетките и влияят върху регулаторните механизми на биохимичните реакции. Много от тези функции на онкогените и онкопротеините все още не са известни, но при сегашното ниво на познание те ...

Онкопротеинът p21cras по време на процеса на клетъчна трансформация, очевидно, значително влияе върху биоенергетиката на клетката и предаването на регулаторния сигнал от клетъчната мембрана към ядрото. Също така няма съмнение, че онкопротеинът p2jcras в неговия многофункционално действиев процеса на злокачествено заболяване на таргетната клетка, той си сътрудничи с функциите на други активирани протоонкогени. За някои стероидни хормони, като глюкокортикоидите, е създаден механизъм за предаване на информацията им от определен ...

Молекулярна медицина при лечение на рак

Създаването на лекарства на базата на маркерни гени и маркерни протеини дава възможност, въздействайки само върху тях, селективно да се унищожават техните носители, без да дават странични ефекти. Това е молекулярна или генетична медицина.

През следващите години на 21 век това лекарство трябва да замени съществуващото, което сега се нарича "старо". Наистина, при "старите" лекарства лекарствата се създават по метода "проба-грешка", поради което те често причиняват тежки странични ефекти при пациентите. В този смисъл стандартната химиотерапия на рак днес е в трудна позиция.
Основните причини за това са: 1) раковата клетка е еукариот сред нормалните клетки на човешкото тяло, също еукариоти; 2) изоставането на науката до последните години относно източниците на канцерогенезата и нейните молекулярни причини.

Стандартните лекарства за химиотерапия сами по себе си не могат да разграничат ракова клетка от нормални клетки и имат за цел да убият твърде бързо делящите се клетки, към които е приписана всяка ракова клетка.

Наскоро беше установено, че канцерогенезата идва от два източника: 1) от нормална тъканна клетка, която е станала стволова клетка, или 2) от тъканна стволова клетка.

Оказа се също, че в състава на раковите клетки клетките не са еднакви:

По-голямата част от клетките са неракови клетки: те бързо се делят и след като изпълняват функциите на тъканта, самите те умират чрез апоптоза; именно тези клетки са мишени за стандартните лекарства за химиотерапия;
- много по-малка част се състои от ракови клетки: това са ракови стволови клетки, които се копират чрез асиметрично делене и генерират неракови клетки като част от раковите клетки.

В същото време раковите стволови клетки се делят рядко и бавно. Това е причината, поради която конвенционалните лекарства за химиотерапия са неефективни срещу ракови стволови клетки (J.E. Trosko et al., 2005).
Досега в клиничната практика преобладават пациентите със симптоми на рак, а пациентите с рак са изключително редки - "in situ", т.е. на място.

Вече е твърде късно да се започне лечение на рак със симптоми. В края на краищата раковите клетки започват да се разпространяват в тялото, когато размерът на рака в тъканта на всеки орган е само 2 mm в диаметър, т.е. с началото на ангиогенеза и лимфангиогенеза в нодула.

Сега, когато ерамолекулярната медицина е настъпила, пациентът ще бъде лекуван още преди да са се появили първите симптоми на заболяването, включително рак: в самото начало - на нивото на първата ракова клетка и нейните първи потомци и дори преди да започне - на ниво предракови клетки.

След като се определи маркерният ген на заболяването, е възможно да се определи кой протеин го причинява, което означава, че е необходимо да се създаде лекарство срещу този протеин или неговия ген - това е „магическият куршум“, за който П. Ерлих толкова мечтае . На това ще се основава фармакологията на бъдещето.
Новите лекарства и лекарствата, базирани на маркерни гени и маркерни протеини за конкретно заболяване, ще са насочени само към дефектни клетки, като ги унищожават, без да увреждат здравите клетки. Следователно - няма да има странични ефекти от лекарствата при пациента.

Ракова стволова клеткавъзниква от нормална клетка или тъканна стволова клетка поради дерепресия на фетални протеинови гени в нея и едновременно репресия на супресорни гени чрез метилиране на CpG динуклеотидите на промотора на тези гени или мутации в гените. В същото време тя става по-издръжлива от нормална клетка от същия тип.
Раковата клетка носи редица трикове, които я правят неуязвима и способна да съществува самостоятелно в тялото на пациента. Тези. тази дефектна клетка не е просто клетка, а цял едноклетъчен организъм.

1. Предзаболяване.

Всяко заболяване започва с патология на клетка или клетки. Промените в определен ген или гени на клетка не са диагноза на заболяване, а само установяване на вероятна предразположеност към него.
При такива промени в зародишната клетка се използва терминът - предразположение към заболяване, а в соматичната клетка често се казва - предразположение.
В периода преди заболяването такъв ген все още не се проявява, тъй като в клетката все още няма синтез на генния продукт, протеини. Когато такива промени в гените настъпят в нормална клетка, това е предракова клетка.
"Ремонтът" на такъв ген или гени или заместването му в клетка с нормален ген, "изключване" на гените на свойствата на раковата клетка елиминират предболяването.

2. Болест.

Когато в клетка под контрола на ген или гени вече има синтез на негов продукт – протеини, то това е знак, че генът вече е започнал разрушителна работа в клетката, водеща до заболяване.
Тук промените в гена или гените са основната причина за заболяването на клетката, а промените в свойствата на клетката са причинени от продукта на гена, т.е. неговите протеини. След това тези свойства формират симптомите на определено заболяване.
Генът-причина в клетката е маркерният ген, а неговият протеин е маркерният протеин. Инхибирането на гена-причинител и неговите продукти, протеините в клетката, може да спре заболяването.

3. Ранна диагностика на заболяването.

Досега много заболявания, включително тежки, включително рак, се диагностицират на етапа на техните симптоми. Лечението на много заболявания на този етап е изключително трудно от гледна точка на излекуване или дори невъзможно.
Сега диагностицирането на всяко заболяване, включително най-опасното заболяване - ракът, ще стане възможно в предсимптомния период.

"Преди началото". Това ще стане чрез откриване в клетка или клетки на пациент на маркерен ген за специфично заболяване. Във връзка с рака това би било диагнозата на предракова клетка или клетки.

"От самото начало". Това ще стане чрез откриване в клетка или клетки не само на маркерен ген, но и на маркерен протеин за определено заболяване. По отношение на рака това ще бъде откриването в тялото на пациента на първата ракова клетка и нейните близки потомци.
Материали за тези изследвания могат да бъдат: тъканни проби фонов процесна съответния орган - биопсия, както и кръв и други биологични течности от пациента.

При всяка локализация на рак при пациент в кръвта, поради мозаичността на капилярите на раковия възел, могат да бъдат открити както самите ракови клетки, така и техните маркери: маркерни гени в кръвната плазма и маркерни протеини от ракови стволови клетки в кръвта серум.
Може да има маркерни гени от предракови клетки в кръвната плазма, както и маркерни гени от ракови клетки, но е почти невъзможно да се направи разлика между тях.
Теоретично тези разлики могат да бъдат открити с помощта на MS-PCR и PCR-MMC и протеинови микрочипове.

Ако в кръвната плазма на пациент се открият маркерни гени, характерни за ракова клетка, и съответните маркерни протеини отсъстват в серума на същата кръвна проба, това може да показва наличието на предракови клетки.
Откриването на маркерни гени от ракова клетка в кръвната плазма на пациент може да се нарече ниво I на ранна диагностика на рака, тъй като генните нарушения са основната причина за трансформацията на нормална клетка в ракова клетка. Тогава откриването на маркерни протеини от ракови клетки в кръвния серум на пациента е II ниво на ранна диагностика на рака, тъй като маркерният протеин е генен продукт.

4. Лечение на заболяването.

За да направите това, маркерните гени и клетъчните маркерни протеини за всяка болест ще бъдат използвани като мишени за лекарства и лекарства.
Това са нови лекарства и агенти, които ще са насочени само към дефектни клетки, а за рака това са ракови стволови клетки, без да засягат нормалните стволови клетки. Това означава, че тези лекарства и лекарства ще бъдат селективни и индивидуални за конкретен пациент (A.I. Archakov, 2000).

5. Критерии за излекуване на заболяването и контрол.

Маркерните гени и маркерните протеини ще направят възможно откриването на дефектни клетки при всяко заболяване, когато те все още не могат да бъдат открити в тялото на пациента с други методи.
Те ще направят възможно откриването на рак при пациент с размер на възел от ракови клетки в тъкан с диаметър 2 mm (A.S. Belokhvostov, 2000).
Количеството или титърът на маркерни гени и маркерни протеини в кръвта от дефектни клетки на дадено заболяване или от ракови стволови клетки ще позволи да се наблюдава процеса на лечение на дадено заболяване и резултата от лечението на пациента.
Ако титърът на маркерите не намалява по време на лечението, трябва да се промени тактиката на лечение. Пълната липса на маркери две до три седмици след края на лечението е знак, че пациентът се е възстановил от заболяването.

Ще бъде много удобно да се извършва такъв контрол с помощта на биочипове: ДНК чипове за маркерни гени и протеинови чипове за маркерни протеини на дефектни клетки на конкретно заболяване и ракови стволови клетки.

Молекулярната патология на рака на белия дроб изучава съвкупността от морфологични и молекулярно-генетични характеристики на този тумор. В същото време най важни аспектипроблеми са определянето на биомолекулярни и хистогенетични маркери на рак, както и патологията на апоптозата при рак на белия дроб.

Биомолекулните маркери на рак на белия дроб са разнообразни, очевидно съвпадат с маркерите на нерадиационен рак на белия дроб и са представени от различни гени, протеини, хормони и други молекули.

Клетъчни онкогени при рак на белия дроб. В патогенезата на рака на белия дроб най-висока стойностимат клетъчни онкогени от четири семейства: myc, ras, bcl, erb-B.

Семейството myc от клетъчни онкогени - c-myc, L-myc, N-myc - е представено от незабавно реагиращи гени и кодира клетъчни регулаторни протеини, които индуцират пролиферация и потискат диференциацията. Установено е, че при липса на растежни фактори, увеличаването на експресията на c-myc не води до клетъчно делене, а до апоптоза, която може да бъде инхибирана от bcl-2. Амплификация на c-myc се открива при 10-25% от белодробните ракови заболявания, докато L-myc и N-myc се откриват само при невроендокринни белодробни тумори (10-30%). Определянето на повишена експресия на myc онкопротеинини се записва много по-често.

Експресията на L-myc се открива само в групата на невроендокринните тумори на белия дроб, а експресията на c-myc както в групата на дребноклетъчния, така и в недребноклетъчния рак на белия дроб. В групата на дребноклетъчния рак на белия дроб е установена значима корелация на експресията на L-myc и c-myc с наличието на метастази и размера на тумора.

Ras семейството на клетъчните онкогени често претърпява промени по време на растежа на тумора. Гените кодират синтеза на p21 протеини, които имат GTPase активност и се свързват с GTP и по този начин влияят на предаването на сигнала за растеж към клетката. Описани са мутации, които активират ras гените и са локализирани в кодони 12, 13 и 61. Най-често при рак на белия дроб се откриват мутации на K-ras, които са присъщи само на недребноклетъчния рак на белия дроб, за разлика от дребноклетъчния рак на белия дроб. Честотата на K-ras мутациите при белодробните аденокарциноми е до 30%, а при плоскоклетъчния рак на белия дроб само 3%. Доказана е връзката на K-ras мутациите с тютюнопушенето.

K-ras мутации са открити при белодробен предрак - атипична хиперплазия на алвеоларния епител. Експресията на р53 е описана в същите огнища. Намерени са корелации между по-високата експресия на този онкопротеин с жлезистата диференциация на рак на белия дроб. Висока експресия на ras протеинови продукти също беше регистрирана в огнища на белодробна аденоматоза и в овални и подобни на прорези епителни структури в белези.

Семейството bcl-2 се състои от bcl-2, bax, bak, bclXL, bclXS, чиито протеинови продукти са в състояние да образуват хомо- и хетеродимери, които понякога имат диаметрално противоположен ефект върху пролиферацията и апоптозата на туморните клетки. Най-изследваният от това семейство, bcl-2, е локализиран върху вътрешната мембрана на митохондриите, както и в ядрото, стимулира клетъчната пролиферация и инхибира апоптозата, вероятно поради антиоксидантна активност. Напротив, протеините bax, чиято транскрипция и синтез се регулират от р53, блокират пролиферацията и стимулират апоптозата на туморните клетки. BclXL инхибира апоптозата и стимулира пролиферацията, докато bclXS, напротив, индуцира апоптоза. По този начин балансът между протеиновите продукти bcl-2 - bax, bclXL-bclXS и определя изместването на баланса към пролиферация или апоптоза в тумора.

Супресорни гени при рак на белия дроб. Ролята на супресорните гени в развитието на тумори се свежда до блокиране на апоптозата и премахване на техния супресивен ефект върху клетъчните онкогени, което в крайна сметка завършва с активиране на пролиферацията. За да се реализира ефектът от увреждането на супресорните гени, промените трябва да засегнат и двата алела на гена, тъй като мутиралият супресорен ген винаги се третира като непокътнат като рецесивен към доминантен. Например, мутация или делеция на един от алелите на супресорния ген трябва да бъде придружена от загуба или промяна в другия алел.

Супресорните гени при рак на белия дроб са сравнително добре разбрани. Известни са най-честите хромозомни делеции, които засягат следните региони: 3p21-24, 17p13, 13q14, 9p21-22 и 5q21. Делецията 3p21-24 се среща най-често: при дребноклетъчен рак - в 100% и при недребноклетъчен - в 85% от случаите. Но нито един супресорен ген не е локализиран в тази зона. Други места съответстват на известни супресорни гени. Така, например, p53 е локализиран в 17p13, генът на ретинобластома е разположен в 13q14, p16 INK4B(MTS1) и p15 INK4B(MTS2) - 9p21-22. Функциите на повечето от тези гени са добре известни и са свързани с контрола на G1 фазата на митотичния цикъл и/или апоптозата. Тяхното инактивиране предизвиква развитие на апоптоза. Откриването на увреждане на генома в областта на локализацията на супресорните гени на етапа на предраковите промени показва участието на тези гени в ранни стадиитуморен растеж. Понастоящем са описани редица нови супресорни гени, които изглеждат важни за развитието на рак на белия дроб и са локализирани на хромозоми 1 и 16.

Генът p53 е изложен на най-много чести променис туморен растеж. Дивият тип p53 (естествен) е транскрипционен фактор с множество функции, включително регулиране на клетъчния преход от G1 към S-фаза, възстановяване на ДНК и апоптоза след увреждане на генома. Делеция на един от алелите (17p13) в комбинация с точкова мутация в другия алел е генетично пренареждане, наблюдавано при повечето злокачествени тумори. Мутиралият p53 всъщност действа като клетъчен онкоген, стимулира пролиферацията на туморни клетки и индуцира образуването на антитела, които се откриват в кръвта на пациентите. Последното послужи като основа за развитието на имунодиагностиката и имунотерапията на рака на белия дроб.

Мутацията причинява конформационни промени в протеина p53 и той се натрупва в клетъчните ядра, което позволява определянето му чрез имунохистохимични методи. Напротив, смята се, че дивият тип p53 има много кратък полуживот (20 минути) и следователно не може да бъде определен имунохистохимично. Инактивирането на р53 при рак на белия дроб се наблюдава в около 70% от случаите. Проучванията върху корелацията на експресията на p53 с преживяемостта са противоречиви. Като цяло, ако има такова действие, то е много незначително. Връзката на p53 със злокачествена трансформация също е неясна. В същото време експерименталните данни показват, че при активиране на див тип p53 растежът се забавя и се развива апоптоза, което може да доведе до обръщане на злокачествения фенотип.

Има доказателства за значението на мутацията p53 в ранните етапи на белодробната карциногенеза. Мутантни форми на р53 никога не се откриват при резервна базалноклетъчна хиперплазия или сквамозна метаплазия без признаци на дисплазия. При p53 дисплазия мутациите се откриват в 12-53% от случаите, а при рак in situ - в 60-90% от случаите при изследвания на тъкан около рак на белия дроб. Откриването на p53 в повече от 20% от клетките в огнищата на дисплазия е маркер за необратими предракови промени. Въпреки това, мутацията на p53 не е необходимо явление при рак на белия дроб и следователно липсата на p53 не е благоприятен прогностичен фактор. Освен това, нито натрупването на р53, нито неговата мутация изчерпват молекулярните механизми, чрез които р53 може да бъде инактивиран в тумори. Нарушаването на функцията на p53 възниква, когато той взаимодейства с други протеини, които регулират митотичния цикъл - p21, Mdm2, bax.

Rb генът е локализиран в мястото 13q14, което се изтрива в 80% от случаите на дребноклетъчен рак на белия дроб (толкова често, колкото при ретинобластом), кодира 110 kDa ядрен фосфопротеин и контролира излизането на клетката от G1 фазата. Хипофосфорилирането на Rb води до клетъчна блокада на етап G1 и апоптоза. Инактивирането на Rb в туморите се постига чрез загуба на един от алелите и мутация на втория алел на гена.

По този начин, инактивирането на p53 и Rb супресорните гени е по-важно за развитието и прогресията на дребноклетъчен рак на белия дроб.

Растежни фактори, рецептори на растежен фактор и свързващи протеини при рак на белия дроб. Факторите на растежа играят важна роля в прогресията на рака на белия дроб, осигурявайки туморен растеж с помощта на автокринна и паракринна стимулация.

Адхезивни молекули и извънклетъчен матрикс при рак на белия дроб. Адхезивните молекули, интегриновите рецептори и извънклетъчната матрица на белодробния рак имат модулиращ ефект върху туморните клетки и осигуряват растежа, инвазията и метастазите на тумора, както беше обсъдено в предишните раздели на лекцията.

Първата фаза на туморна инвазия се характеризира с отслабване на контактите между клетките, което се доказва от намаляване на броя на междуклетъчните контакти, намаляване на концентрацията на някои адхезивни молекули от семейството на CD44 и т.н., и, обратно, повишаване на експресията на други, които осигуряват мобилността на туморните клетки и техния контакт с екстрацелуларния матрикс. На клетъчната повърхност концентрацията на калциеви йони намалява, което води до увеличаване на отрицателния заряд на туморните клетки. Повишава се експресията на интегринови рецептори, които осигуряват прикрепването на клетката към компонентите на извънклетъчния матрикс - ламинин, фибронектин и колагени. Във втората фаза туморната клетка секретира протеолитични ензими и техните активатори, които осигуряват разграждането на извънклетъчния матрикс, като по този начин освобождават пътя за инвазия. В същото време продуктите на разграждане на фибронектин и ламинин са хемоатрактанти за туморни клетки, които мигрират към зоната на разграждане по време на третата фаза на инвазия и след това процесът се повтаря отново.

Хистогенетични маркери на различни видове рак на белия дроб. Ракът на белия дроб е представен от тумори с различна хистогенеза. През последните години всички хистологични видове рак на белия дроб се разделят на дребноклетъчен и недребноклетъчен, които се различават не само по морфологични прояви, но и клинично, отговор на химиотерапия и прогноза за живота на пациентите.

Дребноклетъчният рак на белия дроб също се характеризира със специфични биомолекулярни маркери от групата на клетъчните онкогени, супресорни гени и растежни фактори. В допълнение, дребноклетъчният карцином се отличава и с признаци на невроендокринна диференциация. В повече от 90% от случаите туморните клетки експресират както хромогранин, така и панцитокератин. Хромогранинът се намира под формата на гранули в цитоплазмата на туморните клетки. Броят на хромогранин-позитивните клетки и нивото на експресия варира в зависимост от степента на зрялост на тумора.

Недребноклетъчният рак на белия дроб е хетерогенна група от тумори, принадлежащи към различни хистогенетични групи: плоскоклетъчен карцином(маркери са цитокератини и кератохиалин), аденокарцином (мукусни цитокератини, сърфактант), както и едроклетъчен карцином, който може да бъде представен както от слабо диференциран аденокарцином, така и от слабо диференциран плоскоклетъчен карцином.

Лекционно оборудване

Брутни препарати: бронхиектазии и пневмосклероза, хроничен обструктивен белодробен емфизем, белодробно сърцебелодробна форма на пчелна пита при идиопатичен фиброзиращ алвеолит, белодробна силикоза, централен рак на белия дроб, метастази на рак на белия дроб в надбъбречните жлези.

Микропрепарати: хронични обструктивен бронхит, бронхиектазии и пневмосклероза, хроничен обструктивен белодробен емфизем, cor pulmonale, преструктуриране белодробни съдовесъс средно белодробна хипертония, идиопатичен фиброзиращ алвеолит, саркоидоза, белодробна силикоза, периферен белодробен рак, плоскоклетъчен белодробен рак, белодробен аденокарцином, дребноклетъчен белодробен рак.

Електронограми: хроничен обструктивен белодробен емфизем (облитерация на алвеоларните капиляри), белодробен аденокарцином, дребноклетъчен белодробен рак.

Завършваме поредицата от статии за онкологичните заболявания. Днес Atlas ще ви разкаже подробно какво е молекулярно изследване и как то влияе на диагнозата.

За да разберем как работи молекулярната диагностика и какво място заема в онкологията, първо трябва да разберем механизмите, които се случват в тумора.

Молекулярни процеси в тумора

Мутации в протоонкогени и супресорни гени, отговорни за клетъчното делене и смърт, карат клетката да спре да следва инструкциите и да синтезира протеини и ензими неправилно. Молекулярните процеси са извън контрол: клетката непрекъснато се дели, отказва да умре и натрупва генетични и епигенетични мутации. Поради това злокачествените новообразувания често се наричат ​​болест на генома.

Стотици хиляди мутации могат да възникнат в туморните клетки, но само няколко допринасят за растежа на тумора, генетичното разнообразие и развитието. Те се наричат ​​шофьори. Останалите мутации, "пътник" (пътник), сами по себе си не правят клетката злокачествена.

Мутациите на водача създават различни популации от клетки, което осигурява туморно разнообразие. Тези популации или клонинги реагират различно на лечението: някои са резистентни и рецидивират. В допълнение, различната чувствителност на клонингите към терапията може да доведе до радикална промяна в молекулярния профил по време на лечението: дори клетки, които са незначителни в началото на популацията, могат да получат предимство и да станат доминиращи в края на лечението, което ще доведе до резистентност и развитие на тумори.

Молекулярна диагностика

Мутациите на водачите, промените в броя или структурата на протеините се използват като биомаркери - цели, за които се избира лечение. Колкото повече цели са известни, толкова по-точен може да бъде изборът от потенциално ефективни схемилечение.

Не е лесно да се отделят драйверните мутации от останалите и да се определи молекулярният профил на тумора. За това се използва технологията на секвениране, флуоресцентна in situ хибридизация (FISH), микросателитен анализ и имунохистохимия.

Методите за секвениране от следващо поколение могат да идентифицират драйверни мутации, включително тези, които правят тумора чувствителен към таргетна терапия.

С помощта на технологията FISH се оцветяват участъци от хромозоми, върху които се намира определен ген. Две свързани многоцветни точки са химерен или слят ген: когато в резултат на пренареждане на хромозоми участъци от различни гени се съединяват. Това може да доведе до факта, че онкогенът ще попадне под влиянието на регулирането на друг по-активен ген. Например сливането на гените EML4 и ALK е от ключово значение в случай на рак на белия дроб. Протоонкогенът ALK се активира под въздействието на неговия партньор по пренареждане, което води до неконтролирано делене на клетките. Онкологът, като се има предвид пренареждането, може да приложи лекарство, което е насочено към активирания ALK генен продукт (кризотиниб).

Флуоресцентна in situ хибридизация (FISH).

Микросателитният анализ показва степента на увреждане на системата за възстановяване на ДНК, а имунохистохимичният - протеинови биомаркери, разположени на повърхността, в цитоплазмата и ядрата на туморните клетки.

Всички тези изследвания са включени в Нов продуктбиомедицински холдинг "Атлас" - Самостоятелен контрол. С този тест онкологът получава информация за молекулярния профил на тумора и как той влияе върху потенциалната ефикасност на широк спектър от противоракови лекарства.

Самостоятелни експерти изследват до 450 гена и биомаркери, за да оценят как един тумор може да реагира на по-насочени лекарства за рак. За някои от тях биомаркерният анализ е продиктуван от производителя. За други използвайте данни клинични изследванияи препоръки на международни общности от онколози.

В допълнение към избора на цели за таргетна терапия, молекулярното профилиране помага за откриване на мутации, които, напротив, правят тумора резистентен на определено лечение, или генетични характеристики, които са свързани с повишена токсичност и изискват индивидуален избор на дозата на лекарството.

За изследване се използва биопсичен материал или парафинизирани блокове от следоперативен материал.

Молекулярното профилиране дава допълнителна информация за заболяването, но не винаги е приложимо при избора на лечение. Например, в ситуации, когато стандартната терапия е достатъчно ефективна или е показано хирургично лечение. Възможно е да се идентифицират клинични ситуации, при които такова изследване може да бъде най-полезно:

• Рядък вид тумор;
• Тумори с неидентифицирани основен фокус(не е известно къде се е появил туморът, който е метастазирал първоначално);
• Тези случаи, когато е необходим избор на няколко възможности за използване на целева терапия;
• Възможностите на стандартната терапия са изчерпани и тя се налага експериментално лечениеили включване на пациента в клинични изпитвания.

Специалистите по соло проекта консултират онколози или пациенти и предлагат дали е необходимо изследване в този случай.

Прецизна медицина и клинични изследвания

Обикновено в медицинска практикаприлагат общи стратегии за лечение на пациенти със специфична диагноза. При дребноклетъчния рак на белия дроб се използва една стратегия, при недребноклетъчния рак на белия дроб - друга. При онкологични заболявания този метод не винаги е подходящ. Поради разлики на молекулярно ниво, дори при един и същи тип тумор, пациентите могат да получат неефективно или ненужно лечение.

С увеличаването на изследванията и изобретяването на таргетни лекарства, подходът към лечението на рака започна да се променя. За да се увеличи периодът без рецидив и продължителността на живота на пациента, е необходимо да се вземе предвид молекулярният профил на тумора, реакцията на организма към лекарстваи химиотерапия (фармакогеномика), да познава основните биомаркери.

Прецизната медицина може значително да подобри прогнозата на конкретен пациент, да избегне сериозните странични ефекти на онкологичните лекарства и значително да подобри качеството на живот на пациента. Но този метод има и недостатъци.

Таргетните лекарства се увеличават и имат две основни ограничения: повечето молекулярно насочени агенти осигуряват само частично потискане на сигналните пътища и много от тях са твърде токсични, за да се използват в комбинация.

Представете си, че сте архитект на Москва. Стои пред теб не е лесна задача- Решете проблема със задръстванията по време на час пик, като построите един мост. Молекулярните механизми могат да бъдат сравнени с движението на машините, а мостът е основното лекарство, което трябва да реши основния проблем. Изглежда, че няколко лекарства (поредица от мостове), насочени към основните молекулярни смущения, могат да решат този проблем. Но токсичността на лекарствата се увеличава и може да бъде непредсказуема.

Постигнахме по-добро разбиране на молекулярните процеси на злокачествените тумори, но настоящите методи за въвеждане на прецизна онкология в клинична практикаса много назад. За да ускорят изучаването на таргетната терапия, учените са разработили два нови подхода – Basket и Umbrella.

Същността на метода Basket е, че за изследването се избират пациенти с определен биомаркер, независимо от местоположението и името на тумора. През май 2017 г. FDA одобри такова лечение за биомаркер, наречен висока микросателитна нестабилност (MSI-H) или дефект при ремонт на несъответствие (dMMR).

Молекулярните нарушения се различават не само по различни пациентино и в рамките на същия тумор. Хетерогенността е голям проблем в онкологията, за който е разработен дизайнът на изследването Umbrella. За метода Umbrella пациентите първо се подбират според вида на злокачествените новообразувания, а след това се вземат предвид генетичните мутации.

Такива проучвания помагат не само за събиране на информация за ефекта на таргетните лекарства - понякога го единствената възможностза пациенти, които не се повлияват от стандартно лечение с регистрирани лекарства.

Клиничен пример

Решихме да дадем илюстративен пример за това как може да изглежда използването на усъвършенствано молекулярно профилиране.

Пациент с кожен меланом и чернодробни метастази се консултира с онколог. Лекарят и пациентът решават да направят молекулярно профилиране, за да получат по-пълна информация за заболяването. На пациента е направена биопсия и тъканни проби са изпратени за анализ. В резултат на диагностиката са открити няколко важни генетични нарушения в тумора:

• Мутация в гена BRAF. Показва активиране на онкогенния сигнален път RAS-RAF-MEK, който участва в клетъчната диференциация и оцеляване.
• Мутация в гена NRAS. Показва допълнително активиране на сигналната каскада RAS-RAF-MEK.
• Наследствен вариант на гена TPMT. Показва характеристиките на метаболизма противораково лекарство"цисплатин".

Въз основа на резултатите от клиничните проучвания и препоръките можем да стигнем до следните заключения:

• BRAF инхибиторите (Vemurafenib) могат да бъдат потенциално ефективни, освен това наличието на NRAS мутация може да послужи като допълнителна причина за предписване на двойна блокада на сигналната каскада - комбинация с MEK инхибитори (Trametinib).
• Въпреки че няма одобрена терапия, която да е насочена директно към онкогена NRAS, е известно, че мутациите в него увеличават шанса за успешно лечение с имунотерапия (ипилимумаб и пембролизумаб).
• Наследственият генетичен вариант в гена TPMT показва повишена индивидуална токсичност на Cisplatin, което налага корекция на дозата при предписване на терапевтични схеми, съдържащи платина.

На снимката: Владислав Милейко, ръководител на направлението, биомедицински холдинг Атлас.

Така лекарят получава възможност да се ориентира между тях настроикилечение, базирано не само на клиничните параметри на пациента, но и като се вземат предвид молекулярните характеристики на тумора.

Молекулярна диагностикаНе е панацея за всички видове рак. Но това е важен инструмент за онколога, който ви позволява да подходите към лечението на злокачествени тумори от нова гледна точка.

Благодарим ви, че прочетохте и коментирахте нашите материали за онкологията. Тук пълен списъкстатии: