ÚJ Molekuláris onkológia. Milyen betegség: rák. Molekuláris diagnosztika. A pajzsmirigy rákja

NÁL NÉL utóbbi évek molekuláris és genetikai kutatási módszereket dolgoztak ki és alkalmaztak a gyakorlatban rosszindulatú sejtek. Ezek a vizsgálatok lehetővé teszik, hogy meghatározzuk a daganat agresszivitásának mértékét, és ennek eredményeként a legmegfelelőbb rákkezelés kijelölését Németországban.

Bizonyos esetekben érdemes csak műtéti beavatkozásra szorítkozni, és a betegség kemoterápia és sugárkezelés nélkül sem tér vissza. Lehetőség van specifikus növekedési receptorok elemzésére is rákos sejtek, melyek blokkolása speciális antitestekkel megakadályozhatja további szaporodásukat.

Ezenkívül a modern onkológiában lehetőség nyílik a tumorsejtek enzimjeinek mutációinak (genetikai károsodásának) meghatározására, amelyek felelősek azért, hogy egy adott daganat alkalmas-e bizonyos kemoterápiára vagy sem.

Felajánljuk, hogy küldjön nekünk postai úton egy blokkot biopsziája vagy műtétje patológiájával anélkül is, hogy Izraelbe vagy Németországba jönne. A ‹‹Genomics›› laboratórium alapján elvégezzük az anyag genetikai és molekuláris elemzését, amely után a daganat jellege alapján Izrael és Németország vezető onkológusai adnak konkrét ajánlásokat a daganatok kezelésében. rák, hogy a leghatékonyabb eredményt érje el a szervezetnek a legkevesebb kárral.

Az ‹‹OncotypeDX›› nem kísérleti tanulmányok. E tesztek eredményei 8 évnél idősebb betegek megfigyelésén alapulnak. Széles körben használják őket a világ legnagyobb rákos központjaiban, és emberek százezreit mentették meg a hatástalan kemoterápia alkalmazásától.

Milyen tesztek léteznek és kire alkalmasak?

Onkotípus DX mellrák esetén

1.a) Onkotípus DX ® mell

Az ‹‹Oncotype DX ® mell›› egy diagnosztikai teszt, amelyet emlőrák műtéti kezelése után végeznek. Alkalmas menopauzás nők számára invazív rák emlő, ösztrogén - receptor - pozitív (ER +) és HER 2 -negatív daganat, érintetlen nyirokcsomókkal.

Az ‹‹Oncotype DX emlő›› teszt további információkkal szolgál, amelyek alapján az orvosok döntenek a tanfolyamról. további kezelés.

Ez annak köszönhető, hogy a vizsgálat eredményei meghatározzák a daganat agresszivitásának mértékét, a kiújulás esélyét és a kemoterápia szükségességét.

Az ‹‹Oncotype DX›› teszt bemutatja szükséges információ a szokásos tumorjellemző mérések mellett, mint például a daganat mérete, a tumor fokozata és a nyirokcsomó-státusz, amelyeket a klinikusok hagyományosan használnak az értékeléshez. Korábban ezen paraméterek alapján döntöttek a további kezelés taktikájáról. A 21 génre vonatkozó teszt – ‹‹Oncotype DX mell›› – megjelenésével az orvosok hatékony eszközzel rendelkeznek, amely jelzi a kemoterápia vagy a hormonális kezelés hatékonyságát.

Az Oncotype teszt eredménye a mai napig a legfontosabb teszt annak eldöntésében, hogy alkalmazzuk-e a kemoterápiát az emlőrák kezelésében, alapjaiban változtatja meg a döntést ahhoz képest, amit korábban anélkül alkalmaztak. Mivel a daganatok típusai mindenkinél eltérőek, néha előfordul, hogy egy kis, érintetlen nyirokcsomójú daganat nagyon agresszív lehet. Ezért intenzív kemoterápia szükséges. Másrészt azokban az esetekben, amikor ez nem így van, az ‹‹Oncotype›› teszttel megkímélheti magát a felesleges kemoterápiától és az azzal járó mellékhatásoktól.

Az alábbiakban több olyan beteg történetét mutatjuk be, akiknek haszna származott az „Oncotype DX” tesztből.

Az 59 éves Susan rutinszerű mammográfiája rákot mutatott ki.

A daganat eltávolítása és a nyirokcsomók biopsziája után Susan egy sor vizsgálaton esett át, köztük PET/CT-n, hogy felmérjék a rák terjedésének mértékét. Megkönnyebbült, amikor az összes teszt negatív lett, de Susan meg akart bizonyosodni arról, hogy a betegsége nem tér vissza. Miután egy barátjától hallott az ‹‹Oncotype DX ®››-ről, Susan megkérdezte orvosát, hogy a teszt megfelelő-e számára. A kezdeti daganatleletek alkalmasak voltak a vizsgálatra, mivel daganata ösztrogénreceptor pozitív és nyirokcsomó negatív volt. Susan orvosa nagyon meglepődött, amikor meglátta az ‹‹Oncotype DX›› eredményét, ami -31 volt, ami azt jelzi, nagy kockázat a rák kiújulását, és ebben az esetben a kemoterápia szükséges kiegészítő kezelés. Az ‹‹Oncotype DX›› teszt eredménye alapján Susan orvosa több körös kemoterápiát javasolt, amelyet azonnal megkezdett, hogy elkerülje a betegség esetleges kiújulását. A vizsgálat előtt Susan orvosa biztos volt abban, hogy nincs szükség kemoterápiára, de miután tudomást szerzett a betegség visszatérésének nagy kockázatáról, meggondolta magát.

Egy 27 éves tapasztalattal rendelkező kereskedelmi légitársaság pilóta, az 50 éves Diana önvizsgálat során egy kis csomót fedezett fel a bal mellében.

A szövetbiopszia megerősítette a legrosszabb félelmeit. Diana rákja több, a mellén szétszórt kis daganat formájában jelentkezett. Azonnal megműtötték – az egész mellet eltávolították. Bár maguk a daganatok nagyon kicsik voltak, Diana orvosa nem tudta magabiztosan kizárni a kemoterápia szükségességét olyan standard mérések alapján, mint a daganat mérete és stádiuma. Diana aggódott jövőbeli egészsége és munkabiztonsága miatt. "Mivel kicsi vagyok, aggodalomra ad okot, hogy kevésbé tudok ellenállni a kemoterápia súlyos mellékhatásainak" - mondta Diana. "Emellett a légitársaság éberen figyeli pilótái egészségét, és a rákdiagnózis a repülés végleges felfüggesztését jelentheti."

Diana orvosa információkat keresve az Oncotype DX-hez fordult betegségének genomiális elemzése érdekében. Körülbelül egy héttel később Diana megtudta, hogy eredménye 13, ami arra utal, hogy kisebb a kockázata a visszaesésnek (a betegség visszatérésének). Az orvosával folytatott beszélgetések során biztos volt benne, hogy elkerülheti a kemoterápiát és őt mellékhatások anélkül, hogy növelte volna a betegség kiújulásának valószínűségét, így folytathatta karrierjét és aktív életmódját. Ráadásul meg tudta tartani hosszú haját, amit 23 éves korától növesztett. "Tizenhárom az enyém szerencseszám jelenleg” – mondta Diana.

A teszt alkalmas invazív emlőrákos, ösztrogénreceptor pozitív (ER+) és HER-2 negatív daganatos, normál nyirokcsomójú menopauzás nőknél. A műtét során eltávolított daganat szövetmintáján hajtják végre.

1.b) ER, PR, HER-2 receptorok immunhisztokémiai vizsgálata tumorsejtekben

Genetikai elemzés Halak válasza a ‹‹trastuzumab›› (Herceptin) antitestre.

Immunhisztokémiai vizsgálat: speciális fehérjék - a tumorsejtek felszínén elhelyezkedő receptorok, valamint a gyógyszerek célpontjaként - a daganat ellenőrzése.

Az ösztrogén, progeszteron, HER-2 receptorok elemzése lehetővé teszi a hormonterápia és egy specifikus antitest (biológiai gyógyszer, nem kémia, az onkológiai gyógyszerek új generációja) iránti érzékenységük megállapítását.

Tumor DNS-teszt, amely a tumorsejtek génjeinek ellenanyag-érzékenységét vizsgálja. A Herceptin (Fish-reakció) az emlőrákos betegek 20-25%-ában alkalmazható. Ez a gyógyszer jelentősen megnöveli a várható élettartamot áttétes betegségben, és megakadályozza a betegség visszatérését a műtét után.

A fenti vizsgálatok alkalmasak bármely stádiumú primer daganatra és áttétes daganatokra is.

1.c) CYP2D6 teszt

A műtét után sok nőnek profilaktikus kezelést kapnak a további visszaesés megelőzése érdekében. Ha a daganatos szövetekben ösztrogénreceptorok és progeszteronreceptorok vannak, akkor a menopauzás betegeket gyakran írják fel. hormonterápia, tabletta ‹‹Tamoxifen›› 5 évig.

A közelmúltban végzett vizsgálatok egy specifikus enzimet találtak a májsejtekben, amely aktiválja a ‹‹tamoxifen›› nevű gyógyszert. hatóanyag‹‹Endoxifen››, amely elpusztítja a rákos sejteket.

Ezért a gyógyszer hatékonyságát nagymértékben a CYP2D6 májenzim aktivitásának mértéke, az enzim aktivitását pedig a beteg génjei határozzák meg.

Ez a genetikai teszt kimutatja a CYP2D6 enzimmel kapcsolatos gének mutációit, és lehetővé teszi az enzimaktivitás mértékének és a Tamoxifen ›› gyógyszer hatékonyságának pontos felmérését.

A CYP2D6 genetikai kód meghatározása segít a megfelelő hormonkezelés kiválasztásában, és lehetőséget ad a ‹‹Tamoxifen›› alkalmazásának hatékonyságának előrejelzésére minden egyes beteg esetében.

Tól től orvosi irodalom Ismeretes, hogy Európa és az USA lakosságának 7-10%-a rendelkezik hatástalan enzimmel, ezekben az esetekben a ‹‹tamoxifen›› hatástalan gyógyszer.
Nagyon fontos megtalálni azokat a nőket, akiknek a ‹‹Tamoxifen›› kezelés nem megfelelő a CYP2D6 alacsony enzimaktivitása miatti nem hatékony gyógyszermetabolizmus miatt. Ezeknél a betegeknél fokozott az emlőrák kiújulásának kockázata a „Tamoxifen››” szedése során, és más hormonális gyógyszereket kell szedniük.

A tesztet olyan betegeknek szánták, akiknek a betegség korai vagy metasztatikus stádiumában várhatóan „tamoxifent” fognak felírni. Az elemzést a páciens nyálával végezzük.

2. Oncotype DX ® vastagbél vastagbélrák esetén

2A. Onkotípus DX®colon egy diagnosztikai vizsgálat, amelyet a vastagbélrák műtéti eltávolítása után végeznek. Az ‹‹Oncotype DX vastagbél›› segít a vastagbélrákos férfiaknak és nőknek többet megtudni biológiai jellemzők daganatokat, és meghatározza a kiújulás valószínűségét. Az ‹‹Oncotype DX colon›› vizsgálatok eredményei – más információkkal kombinálva – segíthetnek a betegeknek és orvosaiknak személyre szabott döntéseket hozni arról, hogy alkalmazzák-e a kemoterápiát. komplex kezelés vastagbél rák.

A vastagbélrákos betegek kezelésében az egyik fő probléma a betegség műtét utáni kiújulásának kockázatának meghatározása, valamint a posztoperatív kemoterápia szükségességének felmérése a kiújulás esélyének csökkentése érdekében.

Az onkotípus DX új módszert kínál a 2. stádiumú vastagbélrák kiújulásának kockázatának felmérésére (nyirokcsomó-érintettség nélkül), és javítja a megalapozott egyéni döntések meghozatalának képességét.

A közelmúltban II. stádiumú vastagbélrákot diagnosztizáltak nálad nyirokcsomó-érintés nélkül, és műtéti reszekción esett át. Önnek és orvosának döntenie kell a kemoterápia mellett?

Az ‹‹Oncotype DX›› teszt megadja a szükséges, a daganat genomikai sajátosságai alapján további információkat, amelyeket az orvosok a kezelési taktikai döntések meghozatalakor felhasználnak. Ez is jelzi a megismétlődés valószínűségét. Az „Oncotype DX colon” ​​teszt a szokásos adatokon, például a daganat stádiumára és a nyirokcsomók állapotára vonatkozó információkon túlmenően nyújt információkat, amelyeket az orvosok és pácienseik hagyományosan annak felmérésére használnak, hogy valószínű-e a betegség kiújulása. Az esetek 15%-ában a vastagbél daganata abszolút nem agresszív, és ebben az esetben a kemoterápia csak kárt okoz a szervezetben, mert. a betegség soha nem tér vissza.

Az alábbiakban válaszokat találunk az „Oncotype DX colonnal” kapcsolatos leggyakrabban feltett kérdésekre››

1. Mi az az ‹‹Oncotype DX vastagbél›› teszt?

‹‹DX onkotípusú vastagbél›› – 12 humán gén aktivitásának vizsgálatával teszteli a vastagbélrák sejteket, hogy felmérje a vastagbélrák visszatérésének valószínűségét ép nyirokcsomókkal rendelkező, korai stádiumú vastagbélrákban szenvedő betegeknél.

2. Kinek alkalmas az ‹‹Oncotype DX vastagbél››?

Férfiak és nők újonnan diagnosztizált II. stádiumú vastagbélrákban.

3. Hogyan működik az ‹‹Oncotype DX colon›› teszt?

A sejtet alkotó DNS-t tumormintákból vonják ki, majd elemzik, hogy meghatározzák mind a 12 gén aktivitási fokát. Az analízis eredményeit egy matematikai egyenlet segítségével számítják ki, amely az értéket számszerű eredményké alakítja át.
Ez az eredmény megfelel a vastagbélrák kiújulásának valószínűségének a kezdeti diagnózistól számított 3 éven belül a korai stádiumú (második stádiumú) vastagbélrákban szenvedő egyéneknél, akiknél az elsődleges daganat eltávolítása céljából műtéten estek át.

4. Mennyi ideig tart a tesztelés?

Általában 10-14 óráig tart naptári napok, a patológia laboratóriumba érkezése óta. A vizsgálat eredményei egy 0-tól 100-ig terjedő skálán lévő számok formájában jelennek meg, és jelzik a visszaesés valószínűségét.

Az ‹‹Oncotype DX vastagbél›› az orvos fejlett eszköze a vastagbélrák súlyosságának felmérésére és a személyre szabott kezelés segítésére.

2B. A mutációteszt a K-RAS-tesztben alkalmas áttétes vastag- és végbélrákos betegek számára

Az egyik receptor, amely a vastagbéldaganatokra jellemző, az epithelialis növekedési faktor receptor vagy az epidermális növekedési receptor EGFR. Ezek a növekedési faktorok egy specifikus növekedési receptorral olyan reakcióláncot váltanak ki, amely elősegíti a tumorsejt fejlődését és osztódását. Változások, mutációk (a receptor szerkezetét meghatározó kód genetikai meghibásodása), az EGFR receptorok aktiválódása, tartós, kontrollálatlan sejtosztódáshoz vezethet - ezek a megjelenés szükséges előfeltételei rosszindulatú daganatok. Az EGFR receptor (egy gén, amely rákos átalakuláshoz vezethet) meghatározása a célreceptor a vastag- és végbél daganatok célzott kezelésében.

A gyógyszer – az ‹‹Erbitux›› (Setuximab) antitest blokkolja ezeket a receptorokat, és így megakadályozza a rosszindulatú sejtek további osztódását és növekedését.

Mi az a K-RAS?

Az események láncolatában érintett „szereplők” egyike. A hatás az EGFR család fehérjéjének aktiválása után következik be, amely a K-RAS receptor, ez a fehérje egy láncszem a sejtosztódási jelek láncában, amely a sejtmagban végződik.

Ha mutáció történik a K-RAS receptorban, akkor is előfordul, még ha az EGFR receptort blokkolja is az Erbitux›› antitest. láncreakció sejtosztódás, megkerülve az EGFR receptor kapcsolatot, más szóval az antitest teljesen hatástalan lesz.

Másrészt, ha a K-RAS-ban nincs mutáció, akkor az ‹‹Erbitux›› biológiai gyógyszer statisztikailag szignifikánsan javítja az áttétes betegségben szenvedő betegek túlélését. Az esetek 55-60%-ában nem figyelhető meg mutáció, vagyis lehetséges az antitesttel történő kezelés.

Az ‹‹Erbitux›› kemoterápiával kombinált komplex kezelés lehetővé teszi a metasztázisok csökkentését, és a jövőben bizonyos esetekben előfordulhatnak. műtéti eltávolítás ami a teljes gyógyuláshoz vezethet.

Ha 10 évvel ezelőtt a vastagbélbetegség negyedik metasztatikus stádiumában szenvedő betegek átlagosan egy évet éltek, most 3-5 évig élnek, és az esetek 20-30%-ában lehetséges a teljes gyógyulás.

Így a K-RAS-ban lévő mutáció jelenlétére vonatkozó teszt segít felmérni a kezelés hatékonyságának mértékét. biológiai készítményekáttétes vastagbélrákban.

A teszt metasztatikus vastag- és végbélrákos betegek számára alkalmas.

A vizsgálat elvégzéséhez biopsziás daganatból származó szövettel vagy eltávolított daganatból vett mintára van szüksége.

3. EGFR mutációk ellenőrzése - nem kissejtes tüdőrák

A daganatsejteken kissejtes rák tüdőben vannak olyan növekedési receptorok, amelyek felelősek a sejtosztódás folyamatáért.

A sejtosztódáshoz szükséges jeleket továbbító speciális enzimeket tirozin-kináznak nevezik.
A tirozin-kináz inhibitorok olyan célzott gyógyszeres terápiák, amelyek blokkolják a tumor növekedését elősegítő jeleket. Ezeket az új gyógyszereket, a kis molekulájú tirozin kináz és epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) gátlókat (Erlotinib (Erlotinib), Gefitinib (Gefetinib) eredetileg a kemoterápia sikertelensége utáni második vonalbeli terápiaként fejlesztették ki.

Ilyen körülmények között az Erlotinib a túlélési arány növekedését mutatta, a második vonalbeli kemoterápiához hasonló kimenetelű, de súlyos mellékhatások nélkül. Mivel ez egy célzott terápia, bizonyos rákos sejteket érintenek anélkül, hogy károsítanák a normál sejteket, ezáltal nem károsítanák a szervezetet.

A klinikai vizsgálatok összefüggést mutattak ki az EGFR receptor T3 régiójában lévő specifikus mutációk jelenléte, aktiválása és a kis molekulájú gyógyszerek - az Erlotinib és a Gefitinib - aktivitásának növekedése között. A betegek 15-17%-ánál találtak mutációt, és a mellékhatásokkal járó súlyos kemoterápia helyett a tablettában lévő antitest alkalmas számukra. Az antitest a metasztatikus betegség kezelésének első vonalaként adható. Ez a gyógyszer évekig gátolja a daganat növekedését, mivel blokkolja a tumor növekedési receptorát.

A teszt alkalmas metasztázisos nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek számára, mind a kemoterápia megkezdése előtt, mind a kezelés során a betegség előrehaladtával. A biopsziás blokkon vagy a műtét során kapott anyagon végzik el.

4. Új felmérés – Célzás most (Célellenőrzés)

Mint ahogy különbség is van aközött különböző emberek, létezik különböző rosszindulatú daganatok között is, még akkor is, ha azonos eredetűek, ugyanabból a szervből származnak.
Így például az emlőrák reagálhat a hormonkezelésre egy nőnél, egy másik nő pedig nem reagál rá. Mára az orvostudomány fejlődésével olyan teszteket fejlesztettek ki, amelyek segítségével az orvosok minden egyes betegre egyénileg választják ki a kezelést, ezáltal jelentősen növelik a kezelés hatékonyságát és csökkentik a nem kívánt mellékhatások kockázatát.

Mi az a Target Now?

Ez egy olyan vizsgálat, amelyet a műtét vagy biopszia során eltávolított rákos szövet anyagán végeznek.

Kutatási ellenőrzések potenciális célpontok daganatsejtekben különböző gyógyszerekhez.
E célokkal összhangban (bizonyos receptorok jelenléte vagy hiánya, mutációk vagy hiányuk) lehetővé teszi az orvos számára, hogy olyan gyógyszert válasszon, amely egy adott daganatot elpusztít.

A teszt rákos sejtekben határozza meg nagy szám olyan molekulák, amelyek cselekvési helyként vagy célpontként használhatók, vegyszerekés/vagy különféle biológiai antitestek. A molekuláris változások jelezhetik az adott kezelés várható jó hatásosságát vagy eredménytelenségét.

eredmények ez a tanulmány 2009-ben jelentek meg az Amerikai Rákkutató Szövetség éves találkozóján. A vizsgálatot 66 betegen végezték el metasztatikus rák. A Target Now teszt eredményei alapján választották ki a betegeket szükséges kezelést, után standard kezelés, amelyet betegségükre használnak, hatástalan volt.

A tanulmány megállapította, hogy a molekuláris célpontok az esetek 98%-ában kimutathatók.

Ezenkívül a betegek egyharmadánál a „Target Now” teszt eredményein alapuló korrigált kezelés 30%-kal meghosszabbította a betegség progressziójáig eltelt időt a célteszt előtti kezeléshez képest. Sok beteg élete több hónapig, sőt évekig meghosszabbodott. Hangsúlyozni kell, hogy olyan betegekről van szó, akiknek a betegségükre általánosan elfogadott séma szerint felírt sok gyógyszer nem segített.

A célzott tesztelés eredményeiből kiderült, hogy az adott daganatukat gyakran olyan gyógyszerekkel kezelik, amelyek általában nem alkalmasak az általános csoportban előforduló ráktípusukra.

Ez a tanulmány azt jelzi, hogy a Target Now teszt képes kimutatni azokat a gyógyszereket, amelyek személy szerint megfelelnek egy adott daganatnak, amit ma nehéz más módon meghatározni. A célzott teszt most lehetővé teszi az egyes gyógyszerek optimális beállítását a rákkezelés megkezdése előtt.

Ez a vizsgálat bármely szervben metasztatikus betegségben szenvedő betegek számára alkalmas, akik nem reagáltak a korábbi kezelésre.

A vizsgálat elvégzéséhez biopsziából vagy műtét utáni szövetre van szükség.

5. Mamma Print - teszt a mellrák kiújulásának kockázatának meghatározására

A MammaPrint egy diagnosztikai teszt a kiújulás valószínűségének felmérésére, amely képes előre jelezni az emlőrák esetleges kiújulását az elsődleges daganat kezelését követő 10 éven belül.

A MammaPrint az egyetlen ilyen teszt, amely 2007 februárjában megkapta az FDA jóváhagyását.

Ennek a tesztnek az eredménye lehetővé teszi a technika kiválasztását sebészeti kezelés. Ha nagy a kiújulás kockázata, kemoterápia javasolt.

Alapján FDA irányelvek, ez a teszt 61 év alatti, érintett nyirokcsomók nélküli, 5 cm-nél kisebb daganatméretű betegek számára javasolt A MamaPrint hormonfüggő emlőrák és egyéb rosszindulatú daganatok esetén is hatásos.

Ez a teszt 70 emlőrákkal kapcsolatos onkogén elemzésén alapul. Ezeknek a géneknek az elemzése lehetővé teszi, hogy nagy pontossággal megjósolják, hogyan fog viselkedni egy adott rosszindulatú daganat a jövőben, ez lehetővé teszi a kezelőorvos számára, hogy nagy pontossággal válassza ki a szükséges kezelést.
A vizsgálatot a biopszia során vagy műtéti eltávolítás után vett daganatszöveten végzik.

A MamaPrint az első rendkívül személyre szabott diagnosztikai teszt.
Ma ez a módszer nagyon népszerű, a diagnosztika érdekében a FÁK országokból sok beteg érkezik Izraelbe.
A teszt elvégzéséhez néhány napra Izraelbe kell jönni, biopszián kell átesni, ill sebészeti beavatkozás mivel a vizsgálathoz friss szövetmintákra van szükség. Ezt követően mehet haza, vagy Izraelben várhatja a diagnosztikai eredményeket. Körülbelül 10 napig kell várni.

Az izraeli kezelés a "Cancermed" központtal a magas színvonalú orvosi ellátás megszervezése.

A molekuláris biológia, a molekuláris genetika és a molekuláris genetika új tudományterületeinek fejlődése következtében génmanipulációóriási előrelépés történt, amivel most olyan természeti kérdéseket is feltehetünk, amelyeket korábban lehetetlen volt feltenni. Arról van szó, hogy megértsük az olyan jelenségek legalapvetőbb alapjait, mint sejtosztódásés differenciálódása, valamint megsértésük mechanizmusának okai.

Egy konkrét alkalmazásban az emberiség egyik legaktuálisabb és legizgalmasabb problémájára - a rosszindulatú daganatok problémájára - beszélhetünk a megjelenésről. új tudomány- molekuláris onkológia. Az onkogenezis molekuláris mechanizmusainak és a rákfenotípus molekuláris alapjainak vizsgálata terén elért feltűnő sikerei a benne rejlő egyedi kutatási módszerek alkalmazásához köthetők.

A könyv megjelent és az olvasók rendelkezésére áll" Molekuláris onkológia” célja az első eredmények összegzése és ennek a fiatal tudománynak az eredményeinek bemutatása. Világosan nyomon követi a klasszikus elméleti onkológia alapelveinek és posztulátumainak folytonosságát, elsősorban a fő kérdésekben: a daganatok megjelenésének polietiológiájában és e folyamat többlépcsős jellegében.

A megoldások azonban már adottak az élő anyag szerveződésének egy másik szintjén - a molekuláris szinten. Ezt a könyvet- az első és eddig egyetlen hazánkban. Közvetlenül és aktívan ezen a területen dolgozó szerzők írták, ami előre meghatározta az adott konkrét tények megértésének mélységét és az általánosítások konstruktivitását. Az onkogenezis molekuláris mechanizmusainak egyetemességének gondolata végigfut a könyvön.

Ez az elgondolás természetesen következik a karcinogenezis főbb típusairól: kémiai, fizikai, biológiai, legújabb tanulmányok szerzőinek elemzéséből, amelyeknek az alapja, mint a szerzők meggyőzően mutatják, egy és alapvetően általános molekuláris kifejezésekkel fejezhető ki.

Az onkogenezis ezen típusainak külön fejezeteket szentelünk. Az 1. fejezet az elméleti onkológia eredetéhez, a század eleji klasszikus tanulmányokhoz kalauzolja az olvasót. A 2. és 3. fejezet a kémiai, illetve a víruskarcinogenezis molekuláris mechanizmusaival foglalkozik.

Az említett első három fejezet logikusan megelőzi az utolsó 4. és 5. fejezetet, a könyv igazi magját.

Ezekben a fejezetekben a tények és gondolatok koncentrált formában kerülnek bemutatásra, szimbolizálva a modern elméleti onkológia - molekuláris onkológia - lényegét és szellemét. Eredményei bizalmat keltenek az emberi elme végső győzelmében egy súlyos betegség felett.

"Molekuláris onkológia"
HA. Seitz, P.G. Knyazev

Egy kritikusan gondolkodó szemlélő számára a modern elméleti onkológia virágzó fának tűnhet, de nem gyümölcsözőnek. Ez a benyomás bizonyos mértékig jogos, és egyrészt a hatalmas szellemi erőfeszítések és anyagi befektetések, másrészt a szerény gyakorlati eredmények egyértelmű egyensúlytalanságából adódik. Még mindig nem tisztázott mind a rosszindulatú daganatok természete, mind az elsődleges inger, amely elindítja az elkerülhetetlen láncot...

Az idő múlásával a vegyi anyagok karcinogén tulajdonságainak azonosítása már csak technológiai kérdéssé vált, és a kutatási fókusz egyértelműen eltolódott a rákkeltő hatás rutinvizsgálatairól az onkogén hatásmechanizmusok vizsgálatára. Ebben az esetben a jelentős sikerek mellett jelentős nehézségekre is fény derült. A sikerek a probléma tisztán kémiai oldalára vonatkoztak: megállapították az eredeti rákkeltő anyagok aktiválásának szükségességét, tanulmányozták az anyagcserét, a kölcsönhatásokat ...

Hogyan eredményez a kémiai rákkeltő anyagok töredékeinek DNS-be való behatolása a sejtek ellenőrizetlen növekedését és átalakulását? A kémiai karcinogenezis elméletének ahhoz, hogy új és döntő lépést tegyen előre, valamilyen tudományos eseményre van szüksége, amely hasonló jelentőségű, mint az onkovirológiában a reverz transzkriptáz felfedezése. A kémiai karcinogenezis elméletében ilyen esemény még nem fordult elő. Arra azonban számíthatsz…

Az onkovirológia fő sikerének manapság az onkogének felfedezését kell tekinteni – az emberi és állati rosszindulatú daganatok kiváltásáért felelős sejtek DNS-szerkezetében található diszkrét anyagi genetikai elemeket. Ez a kutatási irány a legígéretesebb a modern elméleti onkológiában. Az onkogéneket nemcsak állatok, hanem emberek genomiális DNS-ében is találták, és annak valószínűségét, hogy részt vesznek a tumor indukciójában…

Még I. M. Sechenov is 1860-ban doktori disszertációjának téziseiben azt írta, hogy a természettudományok mai állása szerint a patológia egyetlen lehetséges elve a molekuláris. Most már csak ámulni lehet ezen a gondviselésen. Ma a molekuláris onkológia a rák titkai küszöbén áll. Ő az, aki az elmúlt évek legkiemelkedőbb sikereit birtokolja az elméleti onkológia területén. Ezek közé tartozik a következő…

Ha a molekuláris biológia a legtömörebb értelmezésben olyan tudományként jellemezhető, amely komplex általános biológiai jelenségeket fejez ki és magyaráz a molekulák tulajdonságaival és kölcsönhatásaival, akkor a molekuláris onkológia természetesen arra hivatott, hogy feltárja a molekuláris folyamatok molekuláris mechanizmusait. karcinogenezis és a daganatok jellemzői. Ez a könyv megpróbálja összefoglalni ennek a fiatal tudománynak a fejlődését. A daganatokkal kapcsolatos ismeretek terén elért hatalmas fejlődés a mi...

A géntranszfer és a molekuláris klónozási technikák alkalmazása lehetővé tette a rákos folyamat néhány legfontosabb, központi meghatározójának megállapítását. Ezek a determinánsok az onkogének, termékeik pedig az onkoproteinek, amelyek egyaránt hatnak a sejtek szerkezetére és funkcióira, és befolyásolják a biokémiai reakciók szabályozó mechanizmusait. Az onkogének és onkoproteinek ezen funkciói közül sok még mindig ismeretlen, azonban a jelenlegi tudásszinttel...

A p21cras onkoprotein a sejttranszformációs folyamat során láthatóan jelentősen befolyásolja a sejt bioenergetikáját és a szabályozó jelek átvitelét a sejtmembránból a sejtmagba. Az sem kétséges, hogy a p2jcras onkoproteint tartalmaz többfunkciós művelet a célsejt rosszindulatú daganatos megbetegedésének folyamatában együttműködik más aktivált proto-onkogén funkcióival. Néhány szteroid hormonok, mint például a glükokortikoidok, egy mechanizmust hoztak létre információik továbbítására egy adott ...

Molekuláris gyógyászat a rák kezelésében

A markergéneken és markerfehérjéken alapuló gyógyszerek létrehozása lehetővé teszi, hogy csak azokra ható hordozóik szelektíven, mellékhatások nélkül elpusztuljanak. Ez molekuláris vagy genetikai gyógyászat.

A 21. század következő éveiben ennek a gyógyszernek fel kell váltania a meglévőt, amelyet ma "réginek" neveznek. Valójában a "régi" gyógyszernél a gyógyszer a "próba és hiba" módszerével jön létre, ezért gyakran súlyos mellékhatásokat okoznak a betegeknél. Ebben az értelemben a standard rákkemoterápia ma nehéz helyzetben van.
Ennek fő okai a következők: 1) a rákos sejt eukarióta az emberi test normál sejtjei között, az eukarióták között is; 2) a tudomány elmúlt évekig lemaradása a karcinogenezis forrásairól és molekuláris okairól.

A standard kemoterápiás gyógyszerek önmagukban nem tudnak különbséget tenni a rákos sejt és a normál sejtek között, és céljuk a túl gyorsan osztódó sejtek elpusztítása, amelyekhez az egyes rákos sejteket rendelték.

Nemrég kiderült, hogy a karcinogenezis két forrásból származik: 1) egy normális szöveti sejtből, amely őssejtté vált, vagy 2) egy szöveti őssejtből.

Az is kiderült, hogy a rákos sejtek összetételében a sejtek nem azonosak:

A sejtek nagy része nem rákos sejtek: gyorsan osztódnak, és a szövet funkcióinak ellátása után maguk is elpusztulnak apoptózis útján; ezek a sejtek a standard kemoterápiás gyógyszerek célpontjai;
- jóval kisebb részét a rákos sejtek teszik ki: ezek olyan rákos őssejtek, amelyek aszimmetrikus osztódással másolják magukat, és a rákos sejtek részeként nem rákos sejteket generálnak.

Ugyanakkor a rákos őssejtek ritkán és lassan osztódnak. Ez az oka annak, hogy a hagyományos kemoterápiás gyógyszerek hatástalanok a rákos őssejtekkel szemben (J.E. Trosko et al., 2005).
Eddig a klinikai gyakorlatban túlsúlyban vannak a rákos tünetekkel rendelkező betegek, a rákos betegek pedig rendkívül ritkák – „in situ”, azaz. a helyén.

Már túl késő elkezdeni a tünetekkel járó rák kezelését. Hiszen a rákos sejtek akkor kezdenek el terjedni az egész testben, amikor a rák mérete bármely szerv szövetében már csak 2 mm átmérőjű, azaz. az angiogenezis és lymphangiogenesis megindulásával a csomóban.

Most, amikor eljött az eramolekuláris medicina, a beteget még a betegség első tüneteinek, köztük a rák megjelenése előtt kezelik: a legelején - az első rákos sejt és annak első leszármazottai szintjén, sőt még a kezdete előtt - rákmegelőző sejtek szintjén.

A betegség markergénjének meghatározása után meghatározható, hogy melyik fehérje okozza azt, ami azt jelenti, hogy e fehérje vagy génje ellen gyógyszert kell készíteni - ez az a „varázsgolyó”, amelyről P. Ehrlich álmodott. . Erre fog épülni a jövő farmakológiája.
Az új gyógyszerek, valamint egy adott betegség markergénjein és markerfehérjéin alapuló gyógyszerek csak a hibás sejteket veszik célba, és elpusztítják azokat anélkül, hogy károsítanák az egészséges sejteket. Ezért - nem lesznek mellékhatásai a gyógyszereknek a betegben.

Rák őssejt normál sejtből vagy szöveti őssejtből származik a benne lévő magzati fehérje gének derepressziója és a szupresszor gének egyidejű repressziója e gének promóterének CpG dinukleotidjainak metilációjával vagy a gének mutációival. Ugyanakkor szívósabbá válik, mint egy azonos típusú normál sejt.
A rákos sejt számos trükköt hordoz magában, amelyek sebezhetetlenné és önálló létezésre képessé teszik a páciens szervezetében. Azok. ez a hibás sejt nem csak egy sejt, hanem egy egész egysejtű szervezet.

1. Betegség.

Bármely betegség egy sejt vagy sejtek patológiájával kezdődik. Egy sejt egy adott génjében vagy génjeiben bekövetkező változások nem egy betegség diagnózisát jelentik, hanem csak egy valószínű hajlam megállapítását.
A csírasejt ilyen változásainál ezt a kifejezést használják - hajlam a betegségre, és a szomatikus sejtben gyakran mondják - betegség.
Betegség előtt ilyen gén még nem nyilvánul meg, mivel a sejtben még nem történik meg a géntermék, a fehérjék szintézise. Amikor ilyen génváltozások következnek be egy normál sejtben, ez egy rákmegelőző sejt.
Egy ilyen gén vagy gének "javítása", vagy normál génnel való helyettesítése egy sejtben, a rákos sejt tulajdonságainak génjeinek "kikapcsolása" megszünteti a betegség előéletét.

2. Betegség.

Ha egy gén vagy gének irányítása alatt álló sejtben már megtörténik a termék - fehérjék - szintézise, ​​akkor ez annak a jele, hogy a gén már elkezdett romboló munkát végezni a sejtben, ami betegséghez vezet.
Itt a gén vagy gének változásai jelentik a sejt megbetegedésének kiváltó okát, a sejt tulajdonságainak változását pedig a gén terméke, azaz. fehérjéi. Ezek a tulajdonságok aztán egy adott betegség tüneteit alkotják.
A sejtben lévő ok gén a marker gén, fehérje pedig a marker fehérje. A kórokozó gén és termékeinek, a sejtben lévő fehérjéknek a gátlása megállíthatja a betegséget.

3. A betegség korai diagnózisa.

Mostanáig számos betegséget, köztük a súlyosakat is, beleértve a rákot is, a tünetek stádiumában diagnosztizálják. Számos betegség kezelése ebben a szakaszban rendkívül nehéz, vagy akár lehetetlen is.
Most bármely betegség, beleértve a legveszélyesebb betegséget - a rákot is - diagnosztizálása lehetővé válik a tünetmentes időszakban.

"A kezdet előtt". Ez úgy történik, hogy a páciens sejtjében vagy sejtjeiben kimutatják egy adott betegség markergénjét. A rákkal kapcsolatban ez egy rák előtti sejt vagy sejtek diagnózisa lenne.

"A legelejétől". Ez úgy történik, hogy egy sejtben vagy sejtekben nemcsak egy markergént, hanem egy adott betegség markerfehérjét is kimutatnak. A rákkal kapcsolatban ez lesz az első rákos sejt és közeli leszármazottainak kimutatása a páciens testében.
E vizsgálatok anyagai lehetnek: szövetminták háttérfolyamat a megfelelő szervről - biopszia, valamint a beteg vére és egyéb biológiai folyadékai.

A rák bármely vérbeli lokalizációja esetén a rákos csomó kapillárisainak mozaikossága miatt maguk a rákos sejtek és azok markerei is kimutathatók: a vérplazmában a markergének, a vérben pedig a rákos őssejtekből származó markerfehérjék. szérum.
A vérplazmában lehetnek rákmegelőző sejtekből származó markergének, valamint rákos sejtekből származó markergének is, de szinte lehetetlen megkülönböztetni őket.
Elméletileg ezek a különbségek MS-PCR és PCR-MMC, valamint fehérje microarray-ek segítségével fedezhetők fel.

Ha egy beteg vérplazmájában rákos sejtre jellemző markergének találhatók, és a megfelelő markerfehérjék ugyanannak a vérmintának a szérumából hiányoznak, ez rákot megelőző sejtek jelenlétére utalhat.
A rákos sejtből származó markergének kimutatása a páciens vérplazmájában a korai rákdiagnózis I. szintjének nevezhető, mivel a génzavarok a kiváltó okai annak, hogy egy normális sejt rákos sejtté alakul. Ekkor a rákos sejtekből származó markerfehérjék kimutatása a beteg vérszérumában a korai rákdiagnózis II. szintje, mivel a marker fehérje géntermék.

4. A betegség kezelése.

Ennek érdekében az egyes betegségek markergénjeit és sejtmarker fehérjéit a gyógyszerek és gyógyszerek célpontjaként fogják használni.
Ezek új gyógyszerek és szerek, amelyek csak a hibás sejteket célozzák meg, és a rák esetében ezek a rákos őssejtek, miközben nem befolyásolják a normál őssejteket. Vagyis ezek a gyógyszerek és gyógyszerek szelektívek és egyediek lesznek egy adott beteg számára (A.I. Archakov, 2000).

5. A betegség gyógyításának és ellenőrzésének kritériumai.

A markergének és markerfehérjék lehetővé teszik a hibás sejtek kimutatását bármely betegségben, ha azokat más módszerrel még nem lehet kimutatni a páciens szervezetében.
Lehetővé teszik a rák kimutatását egy 2 mm átmérőjű szövetben lévő rákos sejtcsomó méretű páciensben (A.S. Belokhvostov, 2000).
Egy adott betegség hibás sejtjeiből vagy rákos őssejtekből származó markergének és markerfehérjék mennyisége vagy titere lehetővé teszi a betegség kezelési folyamatának és a beteg kezelésének eredményének nyomon követését.
Ha a markerek titere nem csökken a kezelés során, a kezelési taktikát meg kell változtatni. A markerek teljes hiánya a kezelés befejezése után két-három héttel annak a jele, hogy a beteg felépült a betegségből.

Nagyon kényelmes lesz az ilyen ellenőrzést biochipekkel végezni: DNS-chipek a markergénekhez, és fehérje chipek egy adott betegség hibás sejtjei és a rákos őssejtek markerfehérjéihez.

A tüdőrák molekuláris patológiája a daganat morfológiai és molekuláris genetikai jellemzőinek összességét vizsgálja. Ugyanakkor a legtöbbet fontos szempontok problémát jelent a rák biomolekuláris és hisztogenetikai markereinek meghatározása, valamint a tüdőrák apoptózisának patológiája.

A tüdőrák biomolekuláris markerei sokfélék, látszólag egybeesnek a nem sugárzásos tüdőrák markereivel, és különböző gének, fehérjék, hormonok és más molekulák képviselik őket.

Sejtes onkogének tüdőrákban. A tüdőrák patogenezisében legmagasabb érték négy családba tartozó sejtes onkogénekkel rendelkeznek: myc, ras, bcl, erb-B.

A sejtes onkogének myc családját - c-myc, L-myc, N-myc - azonnal reagáló gének képviselik, és olyan sejtszabályozó fehérjéket kódolnak, amelyek proliferációt indukálnak és elnyomják a differenciálódást. Azt találták, hogy növekedési faktorok hiányában a c-myc expresszió növekedése nem sejtosztódáshoz, hanem apoptózishoz vezet, amit a bcl-2 gátolhat. A c-myc amplifikációja a tüdőrákok 10-25%-ában, míg az L-myc és N-myc csak a neuroendokrin tüdődaganatokban (10-30%) található meg. A myc onkoproteinin fokozott expressziójának meghatározását sokkal gyakrabban rögzítik.

Az L-myc expresszió csak a neuroendokrin tüdődaganatok csoportjában található, és a c-myc expresszió mind a kissejtes, mind a nem-kissejtes tüdőrák csoportjában. A kissejtes tüdőrák csoportjában az L-myc és c-myc expresszió szignifikáns korrelációját állapították meg a metasztázisok jelenlétével és a tumor méretével.

A sejtes onkogének ras családja gyakran változik a daganat növekedése során. A gének a p21 fehérjék szintézisét kódolják, amelyek GTPáz aktivitással rendelkeznek, és GTP-hez kötődnek, és ezáltal befolyásolják a növekedési jel átvitelét a sejtbe. Leírják azokat a mutációkat, amelyek aktiválják a ras géneket és a 12., 13. és 61. kodonban lokalizálódnak. Leggyakrabban tüdőrákban találhatók K-ras mutációk, amelyek csak a nem kissejtes tüdőrákban jellemzőek, ellentétben a kissejtes tüdőrák. A K-ras mutációk gyakorisága tüdő adenocarcinomákban akár 30%, laphámrákban pedig csak 3%. Kimutatták a K-ras mutációk és a dohányzás összefüggését.

K-ras mutációkat találtak a tüdő prekancerában - az alveoláris epitélium atipikus hiperpláziájában. A p53 expresszióját ugyanezekben a gócokban írták le. Összefüggést találtak ennek az onkoproteinnek a magasabb expressziója és a tüdőrák mirigydifferenciálódása között. A ras fehérjetermékek magas expresszióját a tüdő adenomatosis gócaiban, valamint a hegek ovális és résszerű hámstruktúráiban is észlelték.

A bcl-2 családot a bcl-2, bax, bak, bclXL, bclXS alkotja, melyek fehérjetermékei képesek homo- és heterodimerek kialakítására, amelyek esetenként homlokegyenest ellenkező hatást fejtenek ki a tumorsejtek proliferációjára és apoptózisára. E családból a legtöbbet tanulmányozott bcl-2 a mitokondriumok belső membránján, valamint a sejtmagban található, serkenti a sejtproliferációt és gátolja az apoptózist, valószínűleg antioxidáns aktivitása miatt. Éppen ellenkezőleg, a bax fehérjék, amelyek transzkripcióját és szintézisét a p53 szabályozza, blokkolják a proliferációt és serkentik a tumorsejtek apoptózisát. A BclXL gátolja az apoptózist és serkenti a proliferációt, míg a bclXS éppen ellenkezőleg, apoptózist indukál. Így a bcl-2 - bax, bclXL-bclXS fehérjetermékek közötti egyensúly és meghatározza az egyensúly eltolódását a proliferáció vagy apoptózis felé a daganatban.

Szupresszor gének a tüdőrákban. A szupresszor gének szerepe a daganatok kialakulásában az apoptózis blokkolására és a sejtes onkogénekre gyakorolt ​​szuppresszív hatásuk megszüntetésére redukálódik, ami végső soron a proliferáció aktiválásával zárul. A szupresszor gének károsodásának hatásának felismeréséhez a változásoknak a gén mindkét alléljára kell hatniuk, mivel a mutált szupresszor gént mindig épként kezeljük, mint recesszívet a dominánshoz képest. Például egy szupresszor gén egyik alléljának mutációját vagy delécióját a másik allél elvesztésével vagy megváltozásával kell kísérnie.

A tüdőrák szuppresszor génjei viszonylag jól ismertek. A leggyakoribb kromoszómadeléciók ismertek, amelyek a következő régiókat érintik: 3p21-24, 17p13, 13q14, 9p21-22 és 5q21. A 3p21-24 deléció leggyakrabban fordul elő: kissejtes rákban - 100%-ban, nem kissejtes - az esetek 85%-ában. De egyetlen szupresszor gén sem lokalizálódik ebben a zónában. Más helyek az ismert szupresszor géneknek felelnek meg. Így például a p53 a 17p13-ban, a retinoblasztóma gén a 13q14-ben, a p16 INK4B(MTS1) és a p15 INK4B(MTS2)-9p21-22-ben található. A legtöbb ilyen gének funkciója jól ismert, és a mitotikus ciklus G1 fázisának és/vagy apoptózisának szabályozásához kapcsolódik. Inaktiválásuk apoptózis kialakulásához vezet. A genomkárosodás kimutatása a szupresszor gének lokalizációjának területén a rákmegelőző változások szakaszában azt jelzi, hogy ezek a gének részt vesznek a korai szakaszaiban daganat növekedése. Jelenleg számos új szuppresszor gént írtak le, amelyek fontosnak tűnnek a tüdőrák kialakulásában, és az 1. és 16. kromoszómán lokalizálódnak.

Leginkább a p53 gén van kitéve gyakori változások daganat növekedésével. A vad típusú p53 (természetes) egy transzkripciós faktor, amely többféle funkcióval rendelkezik, beleértve a sejt G1-ből S-fázisba való átmenet szabályozását, a DNS-javítást és a genomkárosodást követő apoptózist. Az egyik allél (17p13) deléciója a másik allél pontmutációjával kombinálva a legtöbb rosszindulatú daganatban megfigyelt genetikai átrendeződés. A mutált p53 valójában sejt onkogénként működik, serkenti a daganatos sejtek proliferációját, és indukálja a betegek vérében kimutatható antitestek képződését. Ez utóbbi szolgált alapul a tüdőrák immundiagnosztikájának és immunterápiájának kidolgozásához.

A mutáció a p53 fehérjében konformációs változásokat okoz, és felhalmozódik a sejtmagokban, ami lehetővé teszi annak immunhisztokémiai módszerekkel történő meghatározását. Éppen ellenkezőleg, a vad típusú p53 felezési ideje nagyon rövid (20 perc), ezért immunhisztokémiailag nem határozható meg. A p53 inaktiválása tüdőrákban az esetek körülbelül 70%-ában fordul elő. A p53 expresszió és a túlélés közötti összefüggést vizsgáló tanulmányok ellentmondásosak. Általában, ha létezik ilyen akció, az nagyon jelentéktelen. A p53 és a rosszindulatú transzformáció közötti kapcsolat szintén nem világos. Ugyanakkor a kísérleti adatok azt mutatják, hogy a vad típusú p53 aktiválásakor a növekedés lelassul és apoptózis alakul ki, ami a malignus fenotípus megfordulásához vezethet.

Bizonyíték van a p53 mutáció jelentőségére a tüdőkarcinogenezis korai szakaszában. A p53 mutáns formáit soha nem mutatják ki tartalék bazális sejthiperpláziában vagy laphámsejtes metapláziában diszplázia jelei nélkül. A p53 diszpláziában az esetek 12-53%-ában, in situ rákban pedig 60-90%-ban mutatnak ki mutációt a tüdőrákot körülvevő szövetek vizsgálatai során. A p53 kimutatása a dysplasia gócokban lévő sejtek több mint 20%-ában visszafordíthatatlan rákmegelőző változások markere. A p53 mutáció azonban nem szükséges jelenség tüdőrákban, ezért a p53 hiánya nem kedvező prognosztikai tényező. Ráadásul sem a p53 felhalmozódása, sem mutációja nem meríti ki azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek révén a p53 inaktiválható daganatokban. A p53 működésének megzavarása akkor következik be, amikor kölcsönhatásba lép más, a mitotikus ciklust szabályozó fehérjékkel - p21, Mdm2, bax.

Az Rb gén a 13q14 helyen lokalizálódik, amely a kissejtes tüdőrákos esetek 80%-ában törlődik (olyan gyakran, mint a retinoblasztómában), 110 kDa-os nukleáris foszfoproteint kódol, és szabályozza a sejt kilépését a G1 fázisból. Az Rb hipofoszforilációja sejtblokádhoz vezet a G1 stádiumban és apoptózishoz. Az Rb inaktiválása tumorokban az egyik allél elvesztésével és a gén második alléljának mutációjával érhető el.

Így a p53 és Rb szuppresszor gének inaktiválása fontosabb a kissejtes tüdőrák kialakulásában és progressziójában.

Növekedési faktorok, növekedési faktor receptorok és kötőfehérjék tüdőrákban. A növekedési faktorok fontos szerepet játszanak a tüdőrák progressziójában, autokrin és parakrin stimuláció segítségével biztosítják a tumor növekedését.

Tapadó molekulák és extracelluláris mátrix tüdőrákban. Az adhezív molekulák, az integrin receptorok és a tüdőrák extracelluláris mátrixa moduláló hatást fejtenek ki a tumorsejtekre, és biztosítják a daganat növekedését, invázióját és áttétképződését, amint arról az előadás korábbi részeiben is szó volt.

A tumorinvázió első fázisát a sejtek közötti kapcsolatok gyengülése jellemzi, amit az intercelluláris kontaktusok számának csökkenése, a CD44 családba tartozó egyes tapadó molekulák koncentrációjának csökkenése stb. bizonyít, és fordítva, a tumorsejtek mobilitását és az extracelluláris mátrixszal való érintkezését biztosító mások expressziójának növekedése. A sejtfelszínen a kalciumionok koncentrációja csökken, ami a daganatsejtek negatív töltésének növekedéséhez vezet. Fokozódik az integrin receptorok expressziója, amelyek biztosítják a sejt kötődését az extracelluláris mátrix összetevőihez - lamininhez, fibronektinhez és kollagénekhez. A második fázisban a tumorsejt proteolitikus enzimeket és azok aktivátorait választja ki, amelyek biztosítják az extracelluláris mátrix lebomlását, ezáltal megnyílik az út az invázió előtt. Ugyanakkor a fibronektin és a laminin bomlástermékei kemoattraktánsai azoknak a tumorsejteknek, amelyek az invázió harmadik fázisában a degradációs zónába vándorolnak, majd a folyamat ismét megismétlődik.

Különböző típusú tüdőrák hisztogenetikai markerei. A tüdőrákot különböző hisztogenezisű daganatok képviselik. Az elmúlt években a tüdőrák minden szövettani típusát kissejtes és nem kissejtes részekre osztják, amelyek nemcsak morfológiai megnyilvánulásaiban, hanem klinikailag, a kemoterápiára adott válaszban és a betegek életének prognózisában is különböznek.

A kissejtes tüdőrákot a sejtes onkogének, szuppresszor gének és növekedési faktorok csoportjából származó specifikus biomolekuláris markerek is jellemzik. Ezenkívül a kissejtes karcinómát a neuroendokrin differenciálódás jelei is megkülönböztetik. Az esetek több mint 90%-ában a tumorsejtek kromogranint és pancitokeratinokat egyaránt expresszálnak. A kromogranin granulátum formájában található meg a tumorsejtek citoplazmájában. A kromogranin-pozitív sejtek száma és az expresszió szintje a tumor érettségi fokától függően változik.

A nem-kissejtes tüdőrák a daganatok heterogén csoportja, amely különböző hisztogenetikai csoportokhoz tartozik: laphámsejtes karcinóma(markerek a citokeratinek és a keratohyalin), az adenokarcinóma (nyálkacitokeratinek, felületaktív anyag), valamint a nagysejtes karcinóma, amelyet mind a rosszul differenciált adenokarcinóma, mind a rosszul differenciált laphámsejtes karcinóma képviselhet.

Előadó berendezés

Súlyos készítmények: bronchiectasia és pneumosclerosis, krónikus obstruktív tüdőtágulat, cor pulmonale, méhsejt tüdő idiopátiás fibrózisos alveolitisben, tüdő szilikózisban, központi tüdőrákban, tüdőrák áttétek a mellékvesékben.

Mikropreparátumok: krónikus obstruktív bronchitis, bronchiectasia és pneumoszklerózis, krónikus obstruktív tüdőemphysema, cor pulmonale, szerkezetátalakítás tüdőerek másodlagos pulmonális hipertónia, idiopátiás fibrózisos alveolitis, sarcoidosis, tüdő szilikózis, perifériás tüdőrák, laphámsejtes tüdőrák, tüdő adenokarcinóma, kissejtes tüdőrák.

Elektronogramok: krónikus obstruktív tüdőemphysema (alveoláris kapilláris obliteráció), tüdő adenocarcinoma, kissejtes tüdőrák.

Elkészül az onkológiai betegségekről szóló cikksorozatunk. Ma az Atlas részletesen elmondja, mi a molekuláris tesztelés, és hogyan befolyásolja a diagnózist.

Ahhoz, hogy megértsük, hogyan működik a molekuláris diagnosztika, és milyen helyet foglal el az onkológiában, először meg kell érteni a daganatban előforduló mechanizmusokat.

Molekuláris folyamatok daganatban

A sejtosztódásért és -halálért felelős proto-onkogén és szuppresszor gének mutációi miatt a sejt abbahagyja az utasítások követését, és helytelenül szintetizálja a fehérjéket és az enzimeket. A molekuláris folyamatok nem szabályozhatók: a sejt folyamatosan osztódik, nem hajlandó meghalni, és genetikai és epigenetikai mutációkat halmoz fel. Ezért a rosszindulatú daganatokat gyakran a genom betegségének nevezik.

A daganatsejtekben több százezer mutáció fordulhat elő, de csak néhány járul hozzá a daganat növekedéséhez, genetikai sokféleségéhez és fejlődéséhez. Ezeket sofőröknek hívják. A fennmaradó mutációk, "passenger" (passenger), önmagukban nem teszik rosszindulatúvá a sejtet.

Az illesztőprogram-mutációk különböző sejtpopulációkat hoznak létre, ami biztosítja a tumorok sokféleségét. Ezek a populációk vagy klónok eltérően reagálnak a kezelésre: némelyik rezisztens és visszaesik. Ráadásul a klónok eltérő terápiás érzékenysége a kezelés során a molekuláris profil gyökeres megváltozásához vezethet: még a populáció kezdetén jelentéktelen sejtek is előnyhöz juthatnak, és a kezelés végén dominánssá válhatnak, ami rezisztencia és daganat kialakulása.

Molekuláris diagnosztika

A meghajtó mutációit, a fehérjék számának vagy szerkezetének változásait biomarkerként használják – célpontként, amelyre a kezelést választják. Minél több célt ismerünk, annál pontosabb lehet a választás hatékony rendszerek kezelés.

Nem könnyű elkülöníteni a vezetőmutációkat a többitől és meghatározni a daganat molekuláris profilját. Ehhez a szekvenálás, a fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH), a mikroszatellit elemzés és az immunhisztokémia technológiáját alkalmazzák.

A következő generációs szekvenálási módszerek azonosíthatják a vezetőmutációkat, beleértve azokat is, amelyek érzékennyé teszik a daganatot a célzott terápiára.

A FISH technológia segítségével a kromoszómák azon részeit színezik, amelyeken egy bizonyos gén található. Két összefüggő többszínű pont kiméra vagy fuzionált gén: amikor a kromoszómák átrendeződése következtében különböző gének szakaszai kapcsolódnak egymáshoz. Ez oda vezethet, hogy az onkogén egy másik aktívabb gén szabályozásának hatása alá kerül. Például az EML4 és az ALK gének fúziója kulcsfontosságú tüdőrák esetén. Az ALK proto-onkogén átrendeződési partnere hatására aktiválódik, ami kontrollálatlan sejtosztódáshoz vezet. Az onkológus, tekintettel az átrendeződésre, olyan gyógyszert adhat be, amely az aktivált ALK génterméket (crizotinib) célozza meg.

Fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH).

A mikroszatellit elemzés megmutatja a DNS-javító rendszer és az immunhisztokémia károsodásának mértékét - a felszínen, a citoplazmában és a tumorsejtek magjaiban található fehérje biomarkerek.

Mindezek a tanulmányok szerepelnek Új termék orvosbiológiai holding "Atlas" - Szóló teszt. Ezzel a teszttel az onkológus információkat szerez a daganat molekuláris profiljáról, és arról, hogy az hogyan befolyásolja a rákellenes gyógyszerek széles körének potenciális hatékonyságát.

Egyedülálló kutatók akár 450 gént és biomarkert vizsgálnak, hogy felmérjék, hogyan reagálhat egy daganat a célzottabb rákgyógyszerekre. Némelyikük esetében a biomarker elemzést a gyártó diktálja. Mások számára használjon adatokat klinikai kutatás valamint az onkológusok nemzetközi közösségeinek ajánlásai.

A célzott terápia célpontjainak kiválasztásán túl a molekuláris profilalkotás segít kimutatni azokat a mutációkat, amelyek éppen ellenkezőleg, a daganatot rezisztenssé teszik egy adott kezeléssel szemben, vagy olyan genetikai jellemzőket, amelyek fokozott toxicitással járnak, és a gyógyszeradag egyéni kiválasztását igénylik.

A kutatáshoz biopsziás anyagot vagy paraffinozott posztoperatív anyagblokkokat használnak.

A molekuláris profilalkotás további információkkal szolgál a betegségről, de nem mindig alkalmazható a kezelés megválasztására. Például olyan helyzetekben, amikor a standard terápia kellően hatékony, vagy műtéti kezelés szükséges. Lehetőség van olyan klinikai helyzetek azonosítására, amelyekben egy ilyen vizsgálat a leghasznosabb lehet:

• A daganat ritka típusa;
• Azonosítatlan daganatok elsődleges fókusz(nem ismert, hogy eredetileg hol jelent meg az áttétet adó daganat);
• Azok az esetek, amikor több lehetőség közül kell választani a célzott terápia alkalmazásához;
• A standard terápia lehetőségei kimerültek, és szükség van rá kísérleti kezelés vagy a beteg bevonása klinikai vizsgálatokba.

A Solo projekt szakemberei onkológusokkal vagy betegekkel konzultálnak, és javasolják, hogy ebben az esetben szükség van-e vizsgálatra.

Precíziós orvostudomány és klinikai kutatás

Általában be orvosi gyakorlatáltalános stratégiákat alkalmazzon a specifikus diagnózissal rendelkező betegek kezelésére. A kissejtes tüdőrák esetében az egyik stratégiát alkalmazzák, a nem kissejtes tüdőrák esetében egy másikat. Onkológiai betegségek esetén ez a módszer nem mindig alkalmas. A molekuláris szintű különbségek miatt akár azonos típusú daganat esetén is előfordulhat, hogy a betegek hatástalan vagy szükségtelen kezelésben részesülnek.

A kutatás növekedésével és a célzott gyógyszerek feltalálásával a rákkezelés megközelítése megváltozott. A relapszusmentes időszak és a beteg várható élettartamának növelése érdekében figyelembe kell venni a daganat molekuláris profilját, a szervezet válaszát gyógyszereketés a kemoterápia (farmakogenomika), a fő biomarkerek ismerete.

A precíziós orvoslás jelentősen javíthatja az adott beteg prognózisát, elkerülheti az onkológiai gyógyszerek súlyos mellékhatásait, és jelentősen javíthatja a beteg életminőségét. De ennek a módszernek vannak hátrányai is.

A célzott gyógyszerek száma egyre növekszik, és két fő korlátjuk van: a legtöbb molekulárisan célzott ágens csak részlegesen gátolja a jelátviteli útvonalakat, és sok túlságosan mérgező ahhoz, hogy kombinációban alkalmazzák.

Képzelje el, hogy Ön Moszkva építésze. Ön előtt állva nem könnyű feladat- Egy híd építésével oldja meg a forgalmi dugók problémáját a csúcsforgalomban. A molekuláris mechanizmusok a gépek mozgásához hasonlíthatók, és a híd a fő gyógyszer, amelynek meg kell oldania a fő problémát. Úgy tűnik, hogy számos gyógyszer (hidak sorozata), amelyek a főbb molekuláris zavarokat célozzák, megoldhatja ezt a problémát. De a gyógyszerek toxicitása nő, és kiszámíthatatlan lehet.

Jobban megértettük a rosszindulatú daganatok molekuláris folyamatait, de a precíziós onkológia jelenlegi bevezetésének módszereit klinikai gyakorlat messze elmaradnak. A célzott terápia tanulmányozásának felgyorsítása érdekében a tudósok két új megközelítést fejlesztettek ki - a kosár és az esernyő.

A Basket módszer lényege, hogy egy bizonyos biomarkerrel rendelkező betegeket választanak ki a vizsgálatra, függetlenül a daganat helyétől és nevétől. 2017 májusában az FDA jóváhagyta a nagy mikroszatellit-instabilitásnak (MSI-H) vagy a dMMR-nek nevezett biomarker kezelését.

A molekuláris rendellenességek nemcsak abban különböznek különböző betegek hanem ugyanazon a daganaton belül is. A heterogenitás nagy probléma az onkológiában, erre fejlesztették ki az Umbrella vizsgálati tervet. Az Umbrella módszernél először a betegeket a rosszindulatú daganatok típusa szerint választják ki, majd a genetikai mutációkat veszik figyelembe.

Az ilyen tanulmányok nemcsak a célzott gyógyszerek hatásáról gyűjtenek információkat – néha azt is az egyetlen lehetőség olyan betegek számára, akik nem reagálnak a törzskönyvezett gyógyszerekkel végzett standard kezelésre.

Klinikai példa

Úgy döntöttünk, hogy szemléltető példát adunk arra, hogyan nézhet ki a fejlett molekuláris profilalkotás alkalmazása.

Egy bőrmelanómás és májmetasztázisos beteg onkológushoz fordult. Az orvos és a páciens molekuláris profilalkotás mellett döntött, hogy teljesebb információt szerezzen a betegségről. A betegből biopsziát vettek, és szövetmintákat küldtek elemzésre. A diagnosztika eredményeként számos fontos genetikai rendellenességet találtak a daganatban:

• Mutáció a BRAF génben. A RAS-RAF-MEK onkogén jelátviteli útvonal aktiválását jelzi, amely részt vesz a sejtdifferenciálódásban és a túlélésben.
• Mutáció az NRAS génben. A RAS-RAF-MEK jelzőkaszkád további aktiválását jelzi.
• A TPMT gén öröklött változata. Az anyagcsere jellemzőit jelzi rákellenes gyógyszer"Ciszplatin".

A klinikai vizsgálatok eredményei és az ajánlások alapján a következő következtetésekre juthatunk:

• A BRAF-inhibitorok (Vemurafenib) potenciálisan hatásosak lehetnek, sőt, egy NRAS-mutáció jelenléte további okként szolgálhat a jelátviteli kaszkád kettős blokádjának – MEK-inhibitorokkal (Trametinib) való kombinációjának – felírásához.
• Bár nincs olyan jóváhagyott terápia, amely közvetlenül az NRAS onkogént célozza meg, a benne lévő mutációkról ismert, hogy növelik az immunterápia (ipilimumab és pembrolizumab) sikeres kezelésének esélyét.
• A TPMT génben lévő örökletes genetikai variáns a ciszplatin fokozott egyéni toxicitását jelzi, ami dózismódosítást tesz szükségessé a platinatartalmú terápia felírásakor.

A képen: Vladislav Mileiko, az Atlas Biomedical Holding osztályvezetője.

Így az orvos lehetőséget kap az eligazodásra lehetőségek a kezelés nem csak a beteg klinikai paraméterei alapján történik, hanem a daganat molekuláris jellemzőit is figyelembe véve.

Molekuláris diagnosztika Ez nem csodaszer minden rák esetében. De ez egy fontos eszköz az onkológus számára, amely lehetővé teszi a rosszindulatú daganatok kezelésének új nézőpontból való megközelítését.

Köszönjük, hogy elolvasta onkológiával kapcsolatos anyagainkat, és kommentálta azokat. Itt teljes lista cikkek: