Рецидивираща вирусна инфекция. Причини за чести цистити при жените. Лечение на тежък VVC
А.В. ЗАЙЦЕВ, д-р, професор, Н.В. ТУПИКИНА,Московски държавен университет по медицина и стоматология, Катедра по урология
Инфекцията на пикочните пътища е една от най-честите бактериални инфекции, която се среща предимно при жените. В същото време постигането на бързо облекчаване на симптомите чрез оптимален избор на антимикробна терапия с едновременен контрол на патогена и превантивни мерки за рецидив на заболяването в момента е трудна задача. В епохата на нарастваща микробна резистентност към антимикробни средства е необходима тяхната внимателна и балансирана употреба, като се вземат предвид възможните рискови фактори за развитие на резистентност.
Тази статия предоставя преглед на съвременната литература по етиология и патогенеза, ключови аспекти на диагностиката и лечението на рецидивиращи инфекции на пикочните пътища. Представените клинични ръководства трябва да допринесат за по-адекватното предписване на антибиотици при пациенти с инфекции на пикочните пътища. Според тях трябва да се предпочитат антибиотици с по-малък потенциален риск от повишаване нивото на резистентност. Флуорохинолоните и други широкоспектърни антибиотици трябва да бъдат запазени за терапия от втора линия. Необходимо е също така да се сведе до минимум употребата на профилактични антибиотици при пациенти с повтарящи се инфекции на пикочните пътища, да се опитаме да елиминираме съществуващите рискови фактори за рецидив при пациентите и да продължим да търсим алтернативни методи за лечение и профилактика на инфекции на пикочните пътища.
Въведение и епидемиология
Инфекцията на пикочните пътища (UTI) е една от най-честите бактериални инфекции, предимно при жените. Според редица автори 50-60% от възрастните жени имат един клиничен епизод на UTI през живота си. Като правило, UTI се проявява под формата на остър цистит, с оплаквания от често уриниране и позиви за уриниране, дизурия и в някои случаи кръв в урината. В същото време постигането на бързо облекчаване на симптомите чрез оптимален избор на антимикробна терапия с едновременен контрол на патогена и превантивни мерки за рецидив на заболяването в момента е трудна задача.
Рецидивираща инфекция на пикочните пътища (UTI) се определя като 2 неусложнени UTI подред в рамките на 6 месеца. или, по-традиционно, като получаване на 3 положителни култури при бактериологичен анализ на урина през предходните 12 месеца. . Повечето рецидиви настъпват през първите 3 месеца. след първична инфекция, често придружена от групиране на инфекции. Mabeck и др. (1972) е установено, че около половината от жените след спонтанно разрешаване на неусложнена UTI развиват рецидив на това заболяване през следващата година. При жени на възраст от 17 до 82 години с анамнеза за UTI, рецидив е отбелязан в 44% от случаите по време на 1 година проследяване (53% при жени над 55 години и 36% при по-млади жени). Резултатите от проспективно проучване на 1140 жени от Haylen et al. показаха, че общото разпространение на рецидивираща UTI е средно 19%.
Етиология и патогенеза
Повечето рецидиви на UTI възникват в резултат на реинфекция, въпреки че в някои случаи процесът се дължи на персистирането на микроорганизми върху уротелиума (образуване на вътреклетъчни бактериални общности, IBC) или наличието на огнища на инфекция, като камъни, чужди тела, уретрални дивертикули, инфектирани бъбреци. По правило заболяванията на горните и долните пикочни пътища имат възходящ тип инфекция поради локалното разпространение на фекална флора от перианалната област към пикочно-половата област, където организмите се разпространяват нагоре през уретрата. Въпреки това, в почти 85% от случаите Ешерихия колие причинителят на това заболяване Staphylococcus saprophyticusсе среща в 10-15% от случаите и само малка част се пада на такива представители Enterobacteriaceae, как Протейи Klebsiella spp..
Ешерихия колие основният причинител на UTI поради наличието на вирулентни фактори, които не само засягат афинитета на патогена към уротелиума (адхезия към епителните клетки поради наличието на фимбрии и вили), но също така предотвратяват развитието на имунната система на пациента отговор. Разбира се, освен вирулентността и концентрацията на патогена, т.нар. рискови фактори за развитие на екзацербация на UTI, които включват:
1) анатомични и физиологични особености на женското тяло (къса и широка уретра, близост до естествени резервоари на инфекция - анус, вагина; клиторо-уретрално разстояние, хипермобилност на уретрата, уретро-хименални сраствания; вродени аномалии на развитие - ектопия на пикочен мехур, уретери; дистопия на външния отвор на уретрата, ишиална хипоплазия, включително неврологични състояния при пациенти в напреднала възраст, свързани с увреждане на гръбначния мозък или диабетна невропатия). Също така към тази група могат да бъдат приписани такива патологични състояния като релаксация и изразен пролапс на тазовото дъно, което води до увеличаване на обема на остатъчната урина, което също е риск от развитие на повтарящи се UTI;
2) чести съпътстващи гинекологични заболявания - възпалителни процеси във влагалището, хормонални нарушения (включително хипоестрогенемия - алкализиране на pH на влагалището и намаляване на броя на Lactobacillus), водещи до вагинална дисбиоза и размножаване на патогенна микрофлора в нея, т.к. както и цервикално-вагинални антитела;
3) поведенчески аспекти - честотата на полов акт (наличие на ППИ) и естеството на използваните контрацептиви (спермициди), които могат да увеличат скоростта на вагинална и периуретрална колонизация на Escherichia coli.
Наличието на хематурия и спешно уриниране, според някои изследователи, показва наличието на силно вирулентна микрофлора. Рисковите фактори за развитие на RITI включват предишен сексуален контакт, нов сексуален партньор и употребата на спермициди. Ноноксинол-9, най-често използваният спермицид, е токсичен за лактобацилите, особено за тези, които произвеждат H2O2, включително Lactobacillus crispatus. Токсичният ефект на спермицидите е по-слабо изразен по отношение на E. coli, докато неговите адхезивни свойства могат дори да бъдат подобрени. Има по-честа колонизация на влагалището E. coliпри жени, използващи спермициди.
В допълнение, рискът е повишен при пациенти на възраст под 15 години и при наличие на UTI в историята на майката. Продължават изследванията върху индивидуалните генетични характеристики при пациенти с RITI, включително кръвната група Lewis, въз основа на параметрите на 4 антигена, кодирани от гена Le (разположен на хромозома 19) и полиморфизъм на toll-подобен рецептор.
Тъй като E. coliостава най-честият уропатоген, съставляващ 65–95% от микроорганизмите, изолирани от пикочните пътища, много епидемиологични проучвания се фокусират върху изследването на резистентността E. coli. Днес се обръща голямо внимание на връзката между предписването на антибиотици, техния страничен увреждащ ефект и развитието на резистентност към уропатогените. В региони с високо ниво на предписване на флуорохинолони, според различни показания, има и високо ниво на резистентност към тях в сравнение с региони, където лекарствата от тази група се предписват по-рядко. Въпреки съществуващите одобрени насоки за лечение на инфекции на пикочните пътища, проучвания, проведени в различни страни, показват злоупотреба с антибиотици както в болничната, така и в извънболничната практика.
Микроорганизмите имат различни механизми за развитие на резистентност към антибиотици. Придобитата резистентност се характеризира със способността на отделните щамове бактерии да останат жизнеспособни при тези концентрации на антибиотици, които потискат по-голямата част от микробната популация. Възможни са ситуации, когато голяма част от микробната популация проявява придобита резистентност. Появата на придобита резистентност при бактериите не е непременно придружена от намаляване на клиничната ефективност на антибиотика. Формирането на резистентност във всички случаи е генетично обусловено: придобиване на нова генетична информация или промяна в нивото на експресия на собствените гени. Известни са следните биохимични механизми на бактериална резистентност към антибиотици: модификация на мишената на действие, инактивиране на антибиотика, активно отстраняване на антибиотика от микробната клетка (ефлукс), нарушаване на пропускливостта на външните структури на микробната клетка, и образуването на метаболитен "шънт". Важен елемент на резистентност е локализирането на кодиращите гени: плазмидни или хромозомни. Тази характеристика определя епидемиологията на резистентността. При плазмидна локализация на гени се наблюдава бързо интра- и междувидово разпространение на резистентност, при хромозомна локализация се наблюдава разпространение на резистентен клон.
Пример за развитие на плазмидна резистентност е резистентността към карбапенеми. Klebsiella pneumoniaeи резистентност към флуорохинолони Enterobacteriaceae. Плазмидите често съдържат гени, кодиращи резистентност към различни лекарства, така че микроорганизмите, които са резистентни към едно антимикробно лекарство, могат да бъдат резистентни към други.
Най-често срещаният механизъм на резистентност на микроорганизмите към β-лактами е тяхното ензимно инактивиране в резултат на хидролиза от β-лактамазни ензими. Към днешна дата са описани около 200 такива ензими, сред които специално внимание се обръща на бета-лактамазите с разширен спектър (ESBLs), които се срещат в E. coliи Klebsiella pneumoniae. Честотата на експресията на ESBL варира според региона, но не винаги е възможно да се получат точни национални и международни данни. Известно е, че плазмидите сега се откриват в региони, където не са били откривани преди.
Карбапенемите остават ефективни срещу ESBL-продуциращи организми в повечето случаи. В същото време се наблюдава увеличение на случаите на резистентни към карбапенем Enterobacteriaceaeпоради експресията на карбапенемазни ензими. Клинично най-значимите карбапенемази са Klebsiella pneumoniaeкарбапенемаза (KPC) и New Delhi metalo-β-lactamase-1 (NDM-1).
KPC изразът е открит в много Enterobacteriaceae, включително E. coliи Протей, както и в микроорганизми, които не принадлежат към този клас Pseudomonas aeruginosa. В допълнение към β-лактамите (цефалоспорини и карбапенеми), тези щамове микроорганизми обикновено са резистентни към хинолони и аминогликозиди. Дълго време се смяташе, че резистентността към KPC се среща само в САЩ, където беше идентифицирана за първи път през 2001 г., но през 2005 г. KPC беше открита във Франция при пациент, наскоро хоспитализиран в САЩ. Този ензим е хромозомен сегмент, способен да се вмъкне в различни плазмиди, което улеснява бързото и междувидово предаване. Друг проблем е ненадеждността на определянето на съпротивлението чрез стандартни методи. Не винаги е възможно да се открие in vitro резистентност към карбапенеми чрез тестване на чувствителността към меропенем и имипенем, тъй като някои носители остават в зоната на чувствителност. Тестването за чувствителност към ертапенем дава по-добри резултати от другите карбапенеми. При повишаване на минималната инхибиторна концентрация (MIC) към карбапенеми трябва да се използва модифициран тест на Hodge за по-нататъшно идентифициране на резистентност. Вярно е, че тази ad hoc техника е трудна за прилагане и е възможно много лаборатории да не успеят да открият експресията на KPC.
Carbapenemase NDM-1 е идентифициран за първи път при пациент, хоспитализиран в Ню Делхи, Индия през 2007 г. Разпространението му в този регион в момента се оценява на 5% до 18%. През 2010 г. резистентност поради наличието на NDM-1 се наблюдава в целия свят, с изключение на Централна и Южна Америка. През 2012 г. в САЩ са регистрирани 13 подобни случая. Микроорганизмите, експресиращи NDM-1, обикновено са чувствителни към колистин и могат да бъдат чувствителни към тигециклин и фосфомицин. Генът NDM-1 се прехвърля с различни плазмиди, често силно подвижни, между грам-отрицателни микроорганизми. Те могат да колонизират хората и да замърсят водата и околната среда.
Определянето на местното съпротивление е трудна задача. Много болници наблюдават резистентността в своите микробиологични лаборатории. Тези данни може да отразяват по-голяма част от спектъра на нозокомиалните инфекции, отколкото тези, открити при амбулаторни пациенти. Следователно болничните антибиограми показват по-високо ниво на резистентност в този регион. Въпреки това, IDSA препоръчва да се избягва употребата на антимикробни средства, когато местната резистентност към тях е 20%, като признава, че амбулаторните клиницисти може не винаги да следват тези препоръки. Изследването на устойчивостта на микроорганизмите в извънболничната практика е от голямо практическо значение.
Урокултурата остава златен стандарт за потвърждаване на инфекции на пикочните пътища, но получаването на резултатите отнема повече от 24 часа.В повечето случаи диагнозата се основава на клинична история, физикални находки и анализ на урината. Използването на тест ленти за това е бърз и рентабилен метод, който ви позволява да определите естеразата на левкоцитите и наличието на нитрити в урината. Този метод има ниска чувствителност, не всички уропатогени могат да превърнат нитратите в нитрити. Дори при отрицателни показатели не винаги е възможно да се изключи UTI. Вероятността от UTI се увеличава при наличие на хематурия и съдържание на нитрити в урината. Наличието на симптоми, характерни за UTI, остава решаващо, въпреки че при жени с уринарни нарушения бактериурията може да липсва в 30-50% от случаите. В същото време ниската бактериурия от 102 CFU на фона на симптомите на UTI има определена диагностична стойност.
Когато диагнозата не е напълно ясна, се допуска отложено приложение на антибиотици. В тези случаи се извършва култура на урина, при положителен резултат се предписва антимикробна терапия след 48 часа. В рандомизирано контролирано проучване на този подход беше установено, че пациентите в групата на отложените антибиотици са получавали лекарството по-рядко, въпреки че в случай на потвърдена инфекция на пикочните пътища техните симптоми персистират 37% по-дълго в сравнение с групата пациенти, които са получавали незабавно антимикробна терапия. Тежестта на симптомите в двете групи не се различава значително и не се наблюдава прогресиране на UTI и развитие на пиелонефрит при пациенти, получаващи забавена терапия.
Поради трудността при определяне на точното ниво на географска резистентност, много проучвания са изследвали индивидуалните рискови фактори за развитие на резистентни UTI. Тези фактори включват възраст над 60 години, скорошно международно пътуване, история на UTI, хронично заболяване, скорошна хоспитализация и предходна антибиотична терапия. Тези рискови фактори трябва да се имат предвид при предписване на емпирично лечение и, ако има такива, трябва да се обмисли изследване на културата преди избора на антибиотик.
Диагностика
Пациентите с повтарящи се инфекции на пикочните пътища трябва да имат задълбочена анамнеза, включително възможната връзка на епизодите на инфекции на пикочните пътища със сексуалния контакт и контрацепцията. Необходимо е да се проведе гинекологичен преглед, за да се изключат възпалителни заболявания на репродуктивната система, заболявания на уретрата, да се оцени топографската и анатомична връзка на долните пикочни пътища и гениталните органи, наличието на вагинална атрофия или тежък пролапс на тазовите органи. (цистоцеле или пролапс на матката). Възможното наличие на остатъчна урина се изключва чрез ултразвук или катетеризация на пикочния мехур. За изключване на анатомични аномалии и неоплазми на пикочно-половата система се извършва ултразвук на пикочните пътища и уретроцистоскопия. При наличие на съпътстващи рискови фактори е показан скрининг за наличие на захарен диабет, последван от консултация с ендокринолог. Лабораторните изследвания за усложнен или рецидивиращ цистит, в допълнение към общия анализ на урината (с определяне на нитрити и левкоцити), включват:
Бактериологично изследване на урината, което се извършва за точно идентифициране на патогена и неговата чувствителност към антибактериални лекарства; както и изследване за полово предавани инфекции (PCR от два локуса - уретра, цервикален канал);
изследване за вирусни инфекции (ELISA за определяне на имуноглобулини за херпес, цитомегаловирус), цитонамазка и култура на вагинално течение с количествено определяне на лактобацили), за да се изключи дисбиоза.
Лечение
Изборът на антимикробни лекарства за лечение на неусложнен цистит се извършва, като се вземат предвид съществуващите препоръки за лечение на инфекции на пикочните пътища (EAU, AUA, IDSA, Russian National Guidelines 2014), които се основават на принципите на медицината, основана на доказателства и резултатите от проучванията. Понастоящем няколко лекарства са с доказана ефикасност при лечението на пациенти с NSP инфекция.
Нитрофурантоин.Нитрофурантоинът е неактивен антисептик, който се активира в урината от микроорганизми.
Микрокристалната форма на нитрофурантоин (Фурадантин) се абсорбира бързо и причинява стомашно-чревни смущения, поради което се използва рядко. Макрокристалният нитрофурантоин (Macrodantin) има по-голяма молекула и се абсорбира по-бавно. Третата форма на нитрофурантоин, монохидратни макрокристали или нитрофурантоин с модифицирано освобождаване (Macrobid), се състои от 75% нитрофурантоин монохидрат и 25% макрокристали, докато в стомаха се образува гелообразна матрица и лекарството се освобождава бавно. Биоеквивалентността се увеличава, когато лекарството се приема с храна. Поради бързата бъбречна екскреция, терапевтичната концентрация в кръвта рядко достига оптимални стойности и лекарството не се използва за лечение на пиелонефрит или простатит. Клирънсът на лекарството е пропорционален на клирънса на креатинина, поради което при наличие на бъбречна недостатъчност е необходима корекция на дневната доза.
Сравнителни проучвания на ефективността на нитрофурантоин показват, че 3-дневен курс на лечение с ципрофлоксацин води до по-високо ниво на унищожаване на микроорганизми, отколкото при лечение с нитрофурантоин, но клиничната ефикасност е същата. Петдневен курс на лечение с нитрофурантоин е сравним по резултати със 7-дневен курс на лечение с триметоприм-сулфаметоксазол. Уропатогените рядко отново придобиват резистентност към нитрофурантоин, така че лекарството се предписва в случаи на вероятен риск от резистентност към други микробни антимикробни лекарства. Въпреки това, Proteus, Pseudomonas, Enterobacter и Klebsiella, които са по-рядко срещани при инфекции на долните пикочни пътища, обикновено са резистентни към нитрофурантоин.
Най-често наблюдаваните нежелани реакции (AE) при приема на лекарството са свързани със стомашно-чревния тракт: гадене, повръщане и диария. По-рядко наблюдавани реакции на свръхчувствителност: втрисане, треска, промени в клетъчния състав на кръвта и хепатит. Макрокристалният нитрофурантоин се понася по-добре от пациентите. Антиацидите, съдържащи магнезий, могат да повлияят на абсорбцията на нитрофурантоин и да намалят концентрацията му в урината. Има съобщения за развитие на фона на лечение на невропатии и пулмонити. Хроничните белодробни реакции при приемане на нитрофурантоин в Обединеното кралство, Швеция и Холандия през последните 30 години възлизат на 2,0%, 5,3% и 3,4%. Не се препоръчва да се предписва нитрофурантоин заедно с флуконазол поради повишени токсични ефекти върху черния дроб и белите дробове. Наскоро Френската агенция за безопасност на лекарствата (AFSAPPS) препоръча нитрофурантоин да не се използва за дългосрочна профилактика на URTI, дължащи се на нежелани реакции в черния дроб и белите дробове, така че пациентите, приемащи това лекарство, трябва да бъдат наблюдавани и информирани за възможни усложнения. .
В Русия широко се използва фуразидин калиева сол с основен магнезиев бикарбонат (Furamag), което се дължи на високата чувствителност на основните уропатогени (E. Coli - 96,8%; Enterococcus spp. - 100%; Staphylococcus spp. - 100%, Дармис, 2011 г.). За разлика от други нитрофурани, лекарството създава по-високи концентрации на активното вещество в урината.
Триметоприм-сулфаметоксазол.Комбинирано лекарство, появило се в клиничната практика през 70-те години на миналия век. Има бактериостатичен ефект, бързо се абсорбира в стомашно-чревния тракт, има полуживот около 10 часа, а бъбречната екскреция е 25-60% през първите 24 часа.Това лекарство традиционно се използва като първа линия лечение в Съединени щати. Оттогава се наблюдава значително увеличение на резистентността към това лекарство. В Канада нивото на резистентност в момента е около 16%, достигайки 21,4% при жени на възраст ≤50 години. В Европа проучването ECO-SENS показа тази устойчивост E. coliкъм триметоприм-сулфаметоксазол при неусложнени UTI в Португалия е 26,7%, докато в Австрия е само 9,5%. В Испания през 2004 г. сред 3013 уропатогена резистентност към лекарството е отбелязана в 33,8% от случаите. Според проучването Darmis, в Русия нивото на резистентност E. coliкъм триметоприм-сулфаметоксазол надвишава 20%. Съгласно препоръките на Европейската асоциация по урология и Руските национални насоки, триметоприм-сулфаметоксазол не се счита за лекарство от първа линия при лечението на неусложнен цистит.
Фосфомицин.Фосфомицинът е инхибитор на синтеза на клетъчната стена на микроорганизмите, структурно различен от другите антибиотици и показващ активност срещу много уропатогени. Биоеквивалентността на лекарството е около 40%, а полуживотът е 4 часа.Поради активната бъбречна екскреция се създава висока концентрация на фосфомицин в урината, надвишаваща MIC за повечето уропатогени.
За лечение на неусложнени LUTI се препоръчва единична доза фосфомицин от 3,0 g. Фосфомицин не се свързва с плазмените протеини, поради което на първия ден от лечението се появява в урината, надвишаваща 440 пъти MIC E. coli.Тази концентрация се поддържа 80 ч. Не се налага промяна на дозата при нарушена бъбречна или чернодробна функция. Нежеланите реакции включват гадене, повръщане, диария, главоболие и коремна болка, вагинит. При наблюдение на повече от 800 пациенти умерените нежелани реакции са отбелязани само в 6,1% от случаите. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че след еднократна доза от лекарството симптомите регресират бавно в продължение на 2-3 дни и това не означава неговата неефективност. Употребата на балсалазид и метоклопрамид може да доведе до намаляване на серумните и уринарните концентрации на фосфомицин. Фосфомицинът е безопасен по време на бременност.
Резистентността към фосфомицин е рядка и се дължи на нарушен транспорт на лекарството в бактериалната клетка или ензимна модификация на лекарството. Въпреки това, много микроорганизми, резистентни към други антибиотици, включително тези, произвеждащи ESBL E. Coli, остават чувствителни към фосфомицин. При тестване на 47 щама Klebsiella пневмонияпроизвеждащи ESBL (в 79% от случаите KPC и/или CTX-M β-лактамази), които са изолирани от пикочните пътища при амбулаторни пациенти, е установено, че около 90% от микроорганизмите са резистентни към триметоприм-сулфаметоксазол и левофлоксацин, и 40 % са били резистентни към карбапенеми. В същото време в 92% от случаите се наблюдава чувствителност на тези микроорганизми към полимиксин В, в 87% към тигециклин и в 79% към фосфомицин.
Сравнителни проучвания на ефикасността на фосфомицин при лечението на неусложнени LUTI показват, че единична доза от лекарството има същата клинична ефикасност в сравнение с 5-дневен курс на триметоприм-сулфаметоксазол. Клиничната ефикасност на фосфомицин е сравнима със 7-дневен курс на лечение с нитрофурантоин, ликвидирането на патогена е 78% и 86% в ранните етапи и след 4-6 седмици. след края на терапията - съответно 96% и 91%.
Флуорохинолони.Ципрофлоксацин и левофлоксацин се използват широко (и често неподходящо) при лечението на инфекции на пикочните пътища. Бактерицидният ефект на тези лекарства е свързан с ефект върху ДНК гиразата и топоизомераза IV. Флуорохинолоните се абсорбират добре, когато се приемат през устата, имат полуживот от около 4 часа и са лекарства, зависими от времето и дозата. Приемът на флуорохинолони предизвиква нежелани реакции предимно от стомашно-чревния тракт, като нивото им достига 17%. Сред флуорохинолоните ципрофлоксацин е по-вероятно да причини развитие на колит поради Clostridium difficile. Понякога има симптоми от страна на централната нервна система (умерено главоболие, рядко - епилептични припадъци, особено когато се използва заедно с НСПВС и теофилин) и алергични реакции (обрив). Има известни случаи на разкъсване на сухожилие (особено на ахилесовото сухожилие) по време на лечение с флуорохинолони, честотата на тези усложнения е 3,2 случая на 1000 пациенти, предимно на възраст над 60 години.
Резистентността към флуорохинолоните нараства бързо и зависи от честотата на употребата им. Резистентността може да се прехвърли на микроорганизми с гени чрез плазмиди. При преминаване поради повишена резистентност от триметоприм-сулфаметоксазол към левофлоксацин при лечението на UTI, нивото на резистентност към последния в Съединените щати се повишава от 1% на 9% в рамките на 6 години.
Анализ на 11 799 предписания за антибиотици за инфекции на пикочните пътища при амбулаторни пациенти в Швейцария през 2006-2008 г. показа, че причината за назначаването на лечение при 10 674 (90%) пациенти е бактериален цистит. TMP-SMX е предписан при 2537 (22%) пациенти, а хинолоните са избрани за лечение в 78% от случаите.
Честотата на резистентност към флуорохинолони в Русия надвишава 15%, така че те не се препоръчват като лекарства на първи избор. Флуорохинолоните, като лекарства с добро проникване в тъканите, са запазени за лечение на по-сериозни инфекции на паренхимните органи.
други антибиотици.Проучване на трето поколение цефалоспорин цефподоксим за лечение на инфекции на пикочните пътища установи, че той е по-малко ефективен от ципрофлоксацин и еднакво ефективен от триметоприм-сулфаметоксазол. При сравняване на амоксицилин/клавуланат с ципрофлоксацин беше установено, че неговата ефективност е по-ниска дори при наличие на чувствителност на уропатогени към амоксицилин/клавуланат. В препоръките на IDSA употребата на β-лактамни антибиотици е ограничена поради риска от повишаване на резистентността поради селекцията на щамове микроорганизми, които произвеждат ESBL и страничния увреждащ ефект на тези лекарства. В същото време проучванията за устойчивост на микроорганизми в Испания през 2002-2004 г. показват, че чувствителността на основните уропатогени (E. Coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae) към цефиксим е 95,8–98,6%. Според проучването на Darmis, чувствителността на E. coli към cefikism в Руската федерация остава на относително високо ниво (87,5%), надвишавайки нивото на чувствителност към ципрофлоксацин (70,9%). По този начин може да се заключи, че ако е невъзможно да се използват препоръчаните лекарства, β-лактамните антибиотици: цефалоспорини 2-3-то поколение или аминопеницилини, защитени от инхибитори, са лекарствата по избор за лечение на LUTI.
Продължителността на лечението с тези лекарства трябва да бъде най-малко 5 дни. Препоръчва се: цефиксим 400 mg перорално веднъж дневно, цефуроксим 250 mg перорално два пъти дневно, цефтибутен 400 mg перорално веднъж или амоксицилин/клавуланат 500 mg/125 mg два пъти дневно.
Лечението на рецидивиращи неусложнени UTI е подобно на това на острите епизоди. При чести рецидиви се препоръчва продължителна употреба на антимикробни лекарства в ниски дози с профилактична цел. Понастоящем е доказана ефективността на такива дългосрочни курсове, които за триметоприм-котримоксазол са 2-5 години, за други лекарства - до 6-12 месеца. В същото време дългосрочната употреба на антимикробни лекарства в субинхибиторни дози води до селекция на резистентни щамове на уропатогени, развитие на AE и дисбиоза. За съжаление, след спиране на поддържащото лечение в 30-50% от случаите в рамките на 3-6 месеца. има рецидив на UTI. Руските национални насоки гласят, че жените, които ясно свързват повтарящи се инфекции на пикочните пътища със сексуален контакт, трябва да получат посткоитална антимикробна профилактика или лечение на повтарящи се инфекции на пикочните пътища с пълни дози антимикробни средства.
Орални контрацептиви и антибиотици.Тъй като пациентите с UTI често са жени в детеродна възраст, много от които приемат орални контрацептиви (ОКП), въпросът за тяхното взаимодействие с антибиотиците остава открит. Въпреки публикуването на повече от 200 статии по тази тема, в много случаи е трудно да се установи точното им взаимодействие. Някои антибиотици (особено рифампицин), които значително инхибират цитохром 3A4, могат да увеличат метаболизма на OCPs, но те не се използват за лечение на неусложнени UTI. Въпреки това, като се има предвид сериозното естество на тези ефекти, се препоръчва използването на алтернативни методи за контрацепция в допълнение към OCP до първия менструален цикъл след антибиотично лечение.
Интравезикална фармакотерапия.Проведени са редица проучвания за изследване на ефективността на различни лекарства за интравезикално приложение, които имат защитен ефект върху уротелиума и предотвратяват адхезията на уропатогени. Torella и др. (2013) сравняват броя на епизодите на RIMP за 6-12 месеца. при 69 пациенти, разделени в три групи в зависимост от вида на профилактиката. Група 1 получи интравезикално приложение на 1,6% хиалуронова киселина и 2% хондроитин сулфат (Ialuril 1; IBSA). Разтворът се влива в пикочния мехур веднъж седмично в продължение на 4 седмици, след това веднъж на всеки 15 дни в продължение на 2 месеца, след това веднъж на всеки 30 дни в продължение на 2 месеца. Във втората група пациенти прилагането на лекарството по тази схема се комбинира с назначаването на 3,0 g фосфомицин. на всеки 10 дни в продължение на 6 месеца, а в третата група пациентите са получавали само фосфомицин. По време на периода на наблюдение епизодите на RIMP липсват при 72,7% от пациентите в група 1, при 75% от пациентите в група 2 и при 30,4% от пациентите в група 3. Авторите считат интравезикалната фармакотерапия с разтвор на хиалуронова киселина и хондроитин сулфат за ефективен метод за лечение и профилактика на RITI. Въпреки това, необходимостта от редовна катетеризация на пикочния мехур и цената на тази група лекарства ограничават широкото клинично приложение на този метод.
Алтернативни методи за лечение и профилактика на РИМП.Поради забавянето на създаването на нови антибиотици и нарастването на антибиотичната резистентност на микроорганизмите, необходимостта от тяхното по-рационално използване вече е очевидна. Насоките на Европейската асоциация по урология (EAU, 2012) за лечение на повтарящи се неусложнени инфекции на долните пикочни пътища (UTI) при жени предполагат, че първо трябва да се обмисли неантибиотична профилактика и антибиотична профилактика трябва да се обмисли само ако неантибиотичната профилактика е неуспешна (LE:1a, GR: A).
Резултатите от рандомизирано контролирано проучване за ефикасността на антибиотик (ципрофлоксацин) и симптоматично лечение (ибупрофен) при 79 пациенти с NSP инфекция показват, че времето на регресия на симптомите на заболяването е почти еднакво и в двете групи. На 4-ия ден от лечението 58,3% от пациентите, лекувани с ципрофлоксацин, и 51,5% от пациентите, лекувани с ибупрофен, отбелязват пълна регресия на симптомите (сума от резултатите на симптомите = 0), а на 7-ия ден от лечението техният брой е 75% и 60,6% съответно (P-стойност 0,306). На 7-ия ден от лечението, отрицателна урокултура (бактериурия<102 КОЕ) выявлена у 71,9% больных в группе ципрофлоксацина и у 48,5% больных в группе ибупрофена. Лишь 33% больных, получавшим ибупрофен, в дальнейшем была назначена антимикробная терапия в связи с рецидивом заболевания. В остальных случаях наблюдалась асимптоматическая бактериурия, не требовавшая применения антибиотиков .
Най-проучваният вариант за неантибактериална профилактика на UTI е имуноактивната профилактика, при която антигени на патогенни микроорганизми се прилагат орално или локално и стимулират увеличаване на имунния отговор на местата на инфекция, като пикочните пътища. Лиофилизат от бактериален лизат 18 щама E. coli(Uro-Vaxom) активира неспецифичния имунитет на лигавиците и специфичния имунен отговор на организма. Лекарствената форма е представена в капсули от 6 mg за перорално приложение. Базирани на доказателства клинични изпитвания показват 35% до 65% намаление на рецидивите на цистит с Uro-Vaxom в сравнение с плацебо, както и намаляване на консумацията на антибиотици. В мета-анализ на 11 слепи контролирани проучвания, лекарството показва значително намаляване на честотата на RIMP. За пет години клинична употреба повече от милион пациенти са получили лечение с това лекарство. Употребата на лекарството Uro-Vaxom е включена в препоръките на Европейската асоциация по урология от 2011 г. за лечение и профилактика на рецидив на UTI, независимо от вида на патогена (степен на препоръките - B, ниво на доказателства - 1A ).
Има съобщения за използването на имуноактивни лекарства като лонгидаза, галавит в комплексното лечение на пациенти с RIMP с положителен клиничен ефект.
Естествен интерес е използването на фитопрепарати при лечението и профилактиката на RIMP. Наскоро публикуван анализ на проучвания, проведени в Източна Европа (включително Русия) и Централна Азия за ефективността на комбинираното лекарство Canephron (състоящо се от трева от столетник, корен от ловеца и листа от розмарин) потвърди, че поради диуретичното, спазмолитичното, противовъзпалителното действие, антиоксидантни, антимикробни и нефропротективни ефекти лекарството има положителна клинична стойност в RIMP. Необходимо е по-нататъшно проучване на неговото действие в добре проектирани, проспективни, рандомизирани клинични проучвания.
Алтернативен метод за предотвратяване на RIMP е също използването на препарати от червена боровинка (активното вещество е проантоцианидин А). Механизмът на действие е да потисне синтеза на фимбрии, при продължително излагане на E. Coli, неговата адхезивна способност намалява. Ежедневният прием на продукти от червена боровинка, съдържащи най-малко 36 mg проантоцианидин А, може да се препоръча за профилактика на RITI.
Използването на пробиотици за предотвратяване на RUTI е популярна и дългогодишна тема. Суспензии от непатогенни щамове на Lactobacillus, Bifidobacteria или Saccharomyces се инжектират във влагалището, за да колонизират епитела, да предотвратят адхезията и да изгонят патогените. Вагината при пациенти с RITI съдържа по-малко H2O2-продуциращи лактобацили и по-често се колонизира от Е. coli. В скорошно проучване в Сиатъл 48 жени с анамнеза за UTI са получили интравагинално Lactobacillus crispatus (Lactin-V) в продължение на 10 седмици. Това лечение значително намалява степента на рецидив на UTI в сравнение с плацебо контролите (стр<0, 01) . В другом рандомизированном исследовании эффективность H2O2-продуцирующих лактобактерий оказалась ниже, чем эффективность антимикробной профилактики триметоприм-сульфаметаксозолом . Необходимо проведение дальнейших, более крупных рандомизированных исследований. В руководстве Европейской ассоциации урологов отмечено, что регулярное интравагинальное применение пробиотиков, содержащих лактобактерии, может быть рекомендовано для профилактики РИМП (степень рекомендаций – С) .
Друг подход за RUTI без антибиотици е да се използват нисковирулентни щамове на микроорганизми за колонизиране на MEPs и потискане на тяхната инфекция с патогенни щамове, което е показано в някои клинични проучвания.
Препаратите от бактериофаг имат добри перспективи за използване като антимикробна терапия за RIMP. Тези терапевтични и профилактични средства съдържат широкоспектърни поликлонални фаги, чиято активност се простира по-специално върху бактерии, резистентни към антибиотици. Основните предимства на бактериофагите са: висока чувствителност на опортюнистичната микрофлора към бактериофагите, съвместимост с всички видове традиционна антибиотична терапия, липса на противопоказания.
Алтернативното лечение за жени след менопауза включва локална естрогенна заместителна терапия. Локалното приложение на естриол може да доведе до значително намаляване на честотата на ИПП и повишаване на нивото на лактобацилите във влагалището, което спомага за подобряване на вагиналната биоценоза.
При пациенти с чести посткоитални цистити, наличието на изразени уретрохименални сраствания, хипермобилност или вагинална ектопия на дисталната уретра, патогенетичното лечение, в допълнение към посткоиталната антимикробна профилактика (особено в случаите на ниска ефективност), може да включва хирургична корекция на анатомични нарушения: транспозиция на дисталната уретра, дисекция на уретро-хименални сраствания без обостряне на хроничен възпалителен процес.
Заключение
В заключение трябва да се отбележи, че в ерата на нарастваща резистентност на микроорганизмите към антимикробни лекарства е необходимо тяхното внимателно и балансирано използване, като се вземат предвид възможните рискови фактори за развитие на резистентност. Клиничните насоки трябва да насърчават по-подходящото предписване на антибиотици при пациенти с инфекции на пикочните пътища. Предпочитание трябва да се даде на антибиотици с по-нисък потенциален риск от повишаване на нивата на резистентност. Флуорохинолоните и други широкоспектърни антибиотици трябва да бъдат запазени за терапия от втора линия. Необходимо е да се сведе до минимум употребата на профилактични антибиотици за RUTI, да се опитаме да елиминираме съществуващите рискови фактори за рецидив при пациентите и да продължим да търсим алтернативни методи за лечение и профилактика на RUTI.
Литература
1. Khunda A, Elneil S. Повтарящи се инфекции на пикочните пътища, свързани с гинекологични заболявания. Curr Bladder Dysfunct Rep., 2012, 7 (2): 131-140.
2. ХудонTM. Рецидивиращи инфекции на пикочните пътища при жени. Int JAntimicrob Agents, 2001, 17(4): 259-68.
3. Mabeck C.E. Лечение на неусложнена инфекция на пикочните пътища при небременни жени. Postgrad Med J., 1972, 48 (556): 69-75.
4. Ikaheimo R et al. Рецидив на инфекция на пикочните пътища в заведение за първична помощ: анализ на 1-годишно проследяване на 179 жени. Clin Infect Dis., 1996, 22 (1): 91-9.
5. Haylen BT и др. Повтарящи се инфекции на пикочните пътища при жени със симптоми на дисфункция на тазовото дъно. Int Urogynecol J Дисфункция на тазовото дъно, 2009, 20 (7): 837-42.
6. Hooton TM, Stapleton AE, Roberts PL et al. Перинеална анатомия и характеристики на отделяне на урина при млади жени с и без повтарящи се инфекции на пикочните пътища. Clin Infect Dis., 1999, 29: 1600-160.
7. Hernandez-Rey AE, Vitenson J, McGovern PG. Дублиран ектопичен хидроуретер, представящ се като хидросалпинкс, с хронична болка в таза и повтарящи се инфекции на пикочните пътища. Fertil Steril., 2007, 88 (6): 1677.
8. ZimmerM et al. Бременност при жена с лекувана екстрофия на пикочния мехур, раздвоен таз и хипоплазия на седалищните кости. доклад за случай. Neuro Endocrinol Lett., 2008, 29(3):292-4.
9. Szucs K, O'Neil KM, Faden H. Находки в урината при асимптоматични субекти със спина бифида, лекувани с интермитентна катетеризация. Pediatr Infect Dis J., 2001, 20 (6): 638-9.
10. Gupta K, Stamm W.E. Патогенеза и лечение на рецидивиращи инфекции на пикочните пътища при жени. World J Urol., 1999, 17 (6): 415-20.
11. Стейми Т.А., Тимъти М.М. Изследвания на интраитална колонизация при жени с повтарящи се инфекции на пикочните пътища. III. Концентрации на вагинален гликоген. J Urol., 1975, 114 (2): 268-70.
12. Stamey TA и др. Имунологичната основа на повтарящата се бактериурия: ролята на цервиковагиналното антитяло в ентеробактериалната колонизация на интраиталната лигавица. Медицина (Балтимор), 1978, 57 (1): 47-56.
13. Raz R et al. Рецидивиращи инфекции на пикочните пътища при жени след менопауза. Clin Infect Dis., 2000, 30 (1): 152-6.
14 Scholes D et al. Рискови фактори за рецидивиращи инфекции на пикочните пътища при млади жени. J Infect Dis., 2000, 182(4): 1177-82.
15. Foxman B. Повтаряща се инфекция на пикочните пътища: честота и рискови фактори. Am J Public Health, 1990, 80 (3): 331-3.
16. Stamm WE, McKevitt M, Roberts PL et al. Естествена история на повтарящи се инфекции на пикочните пътища при жени. Rev Infect Dis, 1991, 13(1): 77-84.
17. Foxman B, Gillespie B, Koopman J et al. Рискови фактори за втора инфекция на пикочните пътища сред жените в колежа. Am J Epidemiol, 2000, 151 (12): 1194-205.
18. Scholes D, Hooton TM, Roberts PL et al. Рискови фактори за рецидивиращи инфекции на пикочните пътища при млади жени. J Infect Dis, 2000, 182(4): 1177-82.
19 Hooton TM, Scholes D, Hughes JP et al. Проспективно проучване на рисковите фактори за симптоматична инфекция на пикочните пътища при млади жени. N Engl J Med, 1996, 335(7): 468-74.
20. Fihn SD, Latham RH, Roberts P et al. Връзка между употребата на диафрагма и инфекция на пикочните пътища. JAMA, 1985, 254 (2): 240-5.
21. Scholes D, Hawn TR, Roberts PL et al. Фамилна анамнеза и риск от рецидивиращ цистит и пиелонефрит при жените. J Urol, 2010, 184 (2): 564-9.
22. Ikaheimo R, Siitonen A, Heiskanen T et al. Рецидив на инфекция на пикочните пътища в заведение за първична помощ: анализ на 1-годишно проследяване на 179 жени. Clin Infect Dis, 1996, 22(1): 91-9.
23. McGroarty JA, Tomeczek L, Pond DG et al. Производство на водороден пероксид от видовете Lactobacillus: корелация с чувствителността към спермицидното съединение ноноксинол-9. J Infect Dis, 1992, 165(6): 1142-4.
24. Klebanoff SJ. Ефекти на спермицидния агент ноноксинол-9 върху вагиналната микробна флора. J Infect Dis, 1992, 165 (1): 19-25.
25. Sheinfeld J, Schaeffer AJ, Cordon-Cardo C et al. Асоциация на фенотипа на кръвната група на Луис с повтарящи се инфекции на пикочните пътища при жени. N Engl J Med, 1989, 320 (12): 773-7.
26. Hawn TR, Scholes D, Li SS et al. Тол-подобни рецепторни полиморфизми и чувствителност към инфекции на пикочните пътища при възрастни жени. PLoS One, 2009, 4(6): e5990.
27. Naber KG, Schito G, Botto H, Palou J, Mazzei T. Проучване за наблюдение в Европа и Бразилия върху клиничните аспекти и епидемиологията на антимикробната резистентност при жени с цистит (ARESC): последици за емпиричната терапия. Eur Urol., 2008, ноември 54 (5): 1164-75.
28 Kahlmeter G, Poulsen HO. Антимикробна чувствителност на Escherichia coli от придобити в обществото инфекции на пикочните пътища в Европа: преразгледано проучването ECO$SENS. Int J Antimicrob Agents, 2012, 39 (1): 45-51.
29 Johnson L, Sabel A, Burman WJ et al. Поява на резистентност към флуорохинолони в амбулаторни изолати на Escherichia coli в урината. Am J Med, 2008, 121 (10): 876-84.
30. Grover ML, Bracamonte JD, Kanodia AK et al. Оценяване на спазването на основани на доказателства насоки за диагностика и лечение на неусложнена инфекция на пикочните пътища. Mayo Clin Proc, 2007, 82 (2): 181-5.
31. Shepherd AK, Paul S. Pottinger PS. Управление на инфекции на пикочните пътища в ерата на нарастваща антимикробна резистентност. Med Clin N Am, 2013, 97: 737-757.
32 Tenover F.C. Механизми на антимикробна резистентност при бактериите. Am J Med, 2006, 119 (6 Suppl 1): S3-10.
33 Gupta N, Limbago BM, Patel JB et al. Устойчиви на карбапенем Enterobacteriaceae: епидемиология и превенция. Clin Infect Dis, 2011, 53(1):60-7.
34. Naas T, Nordmann P, Vedel G et al. Плазмидно медиирано карбапенемхидролизиране - лактамаза KPC в изолат на Klebsiella pneumoniae от Франция. Антимикробни агенти Chemother, 2005, 49(10): 4423-4.
35. Устойчиви на карбапенем Enterobacteriaceae, съдържащи New Delhi metallo-betalactamase при двама пациенти–Rhode Island, март 2012 г. Достъпно на: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6124a3.htm. Достъп до 27 декември 2012 г.
36. Nordmann P, Poirel L, Walsh TR и др. Появяващите се NDM карбапенемази. Trends Microbiol, 2011, 19 (12): 588-95.
37. Miller LG, Tang AW. Лечение на неусложнени инфекции на пикочните пътища в ерата на нарастваща антимикробна резистентност. Mayo Clin Proc, 2004, 79(8): 1048-53.
38. Deville' WL, Yzermans JC, Van Duijn NP et al. Тестът с пръчка е полезен за изключване на инфекции на урината. Мета-анализ на точността. БМК Урол, 2004, 4:4.
39 Little P, Turner S, Rumsby K et al. Валидиране на прогнозата за инфекция на долните пикочни пътища в първичната медицинска помощ: чувствителност и специфичност на тестовите пръчици за урина и клинични резултати при жени. Br J Gen Pract, 2010, 60 (576): 495-500.
40. Kunin CM, White LV, Hua TH. Преоценка на значението на бактериурията с „нисък брой“ при млади жени с остри уринарни симптоми. Ann Intern Med, 1993, 119 (6): 454-60.
41. Little P, Moore MV, Turner S, et al. Ефективност на пет различни подхода при лечение на инфекция на пикочните пътища: рандомизирано контролирано проучване. BMJ, 2010, 340: c199.
42. Vellinga A, Murphy AW, Hanahoe B et al. Многостепенен анализ на предписването на триметоприм и ципрофлоксацин и резистентността на уропатогенната ешерихия коли в общата практика. J Antimicrob Chemother, 2010, 65 (7): 1514-20.
43. Zhanel GG, Hisanaga TL, Laing NM et al. Антибиотична резистентност при амбулаторни уринарни изолати на Escherichia coli: окончателни резултати от Северноамериканския алианс за сътрудничество при инфекции на пикочните пътища (NAUTICA). Int J Antimicrob Agents, 2006, 27(6): 468-75.
44. Vellinga A, Tansey S, Hanahoe B et al. Резистентност към триметоприм и ципрофлоксацин и предписване при инфекция на пикочните пътища, свързана с Escherichia coli: многостепенен модел. J Antimicrob Chemother, 2012, 67 (10): 2523-30.
45 Насоки на Европейската асоциация по урология за урологични инфекции 2013 г www.uroweb.org
46. Антимикробна терапия и профилактика на инфекции на бъбреците, пикочните пътища и мъжките полови органи. Руските национални препоръки, М., 2014 г.
47 Hooton TM, Bradley SF, Cardenas DD, Colgan R, Geerlings SE, Rice JC, Saint S, Schaeffer AJ, Tambayh PA, Tenke P, Nicolle LE. Диагностика на обществото по инфекциозни болести на Америка. Превенция и лечение на свързана с катетър инфекция на пикочните пътища при възрастни: Международни насоки за клинична практика от 2009 г. от Американското дружество по инфекциозни болести. Clin Infect Dis., 2010, 1 март, 50(5): 625-63.
48. Iravani A, Klimberg I, Briefer C et al. Проучване, сравняващо ниска доза, кратък курс на ципрофлоксацин и стандартна 7-дневна терапия с ко-тримоксазол или нитрофурантоин при лечението на неусложнена инфекция на пикочните пътища. J Antimicrob Chemother, 1999, 43 (Допълнение A): 67-75.
49. Gupta K, Hooton TM, Roberts PL, et al. Нитрофурантоин с кратък курс за лечение на остър неусложнен цистит при жени. Arch Intern Med, 2007, 167 (20): 2207-12.
50. Penn RG, Griffin JP. Нежелани реакции към нитрофурантоин в Обединеното кралство, Швеция и Холандия. Br Med J (Clin Res Ed), 1982, 284 (6327): 1440-2.
51. AFSSAPS (Agence française de securité sanitaire des produits de santé). Restriction d'utilisation de la nitrofurantoïne en raison d'un risque de survenue d'effets indésirables graves hepatiques et pulmonaires - Lettre aux professionnels (12/03/2012).
52. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Ейделщайн М.В., Шевелев А.Н., Гринев А.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С., изследователска група "ДАРМИС". Текущото състояние на антибиотична резистентност при патогени на инфекции на пикочните пътища, придобити в обществото в Русия: резултати от проучването DARMIS (2010-2011 г.).
53. McIsaac WJ, Moineddin R, Meaney C, Mazzulli T. Устойчива на антибиотици Escherichia coli при жени с остър цистит в Канада. Can J Infect Dis Med Microbiol., 2013, Есен, 24(3): 143-9.
54. Deck D, Winston L. Бета-лактам и други антибиотици, активни върху клетъчната стена и мембраната. В: Основна и клинична фармакология. 12-то изд. Ню Йорк: McGraw-Hill; 2012 г.
55. Michalopoulos AS, Livaditis IG, Gougoutas V. Възраждането на фосфомицин. Int J Infect Dis, 2011, 15 (11): e732-9.
56 Naber KG. Фосфомицин трометамол при лечение на неусложнени инфекции на долните пикочни пътища при възрастни жени - преглед. Инфекция, 1992, 20 (Допълнение 4): S310-2.
57 Falagas ME, Kastoris AC, Kapaskelis AM et al. Фосфомицин за лечение на мултирезистентни, включително бета-лактамаза с разширен спектър, инфекции на Enterobacteriaceae: систематичен преглед. Lancet Infect Dis, 2010, 10 (1): 43-50.
58. Minassian MA, Lewis DA, Chattopadhyay D et al. Сравнение между еднократна доза фосфомицин трометамол (Monuril) и 5-дневен курс на триметоприм при лечението на неусложнена инфекция на долните пикочни пътища при жени. Int J Antimicrob Agents, 1998, 10(1): 39-47.
59. Stein G.E. Сравнение на еднократна доза фосфомицин и 7-дневен курс на нитрофурантоин при жени с неусложнена инфекция на пикочните пътища. Clin Ther, 1999, 21 (11): 1864-72.
60 Van der Linden PD, Sturkenboom MC, Herings RM et al. Флуорохинолони и риск от нарушения на ахилесовото сухожилие: проучване случай-контрола. BMJ, 2002, 324 (7349): 1306-7.
61 Johnson L, Sabel A, Burman WJ et al. Поява на резистентност към флуорохинолони в амбулаторни изолати на Escherichia coli в урината. Am J Med, 2008, 121 (10): 876-84.
62 Stuck A et al. Детерминанти на употребата на хинолон срещу триметоприм-сулфаметоксазол при амбулаторна инфекция на пикочните пътища. Антимикробни агенти Chemother., 2012, март, 56 (3): 1359-1363.
63 Hooton TM, Roberts PL, Stapleton AE. Цефподоксим срещу ципрофлоксацин за краткосрочно лечение на остър неусложнен цистит: рандомизирано проучване. JAMA, 2012, 307(6):583-9.
64 Kavatha D, Giamarellou H, Alexiou Z et al. Цефподоксим-проксетил срещу триметоприм-сулфаметоксазол за краткосрочна терапия на неусложнен остър цистит при жени. Антимикробни агенти Chemother, 2003, 47(3): 897-900.
65. Garcia Garcia MI, Munoz Bellido JL, Garcia Rodriguez JA. Испанска кооперативна група за изследване на антимикробната чувствителност на уропатогени от Общността. In vitro чувствителност на патогени на пикочните пътища, придобити в обществото, към често използвани антимикробни агенти в Испания: сравнително многоцентрово проучване (2002–2004).
66. Dickinson B, Altman R, Nielsen N et al. Лекарствени взаимодействия между орални контрацептиви и антибиотици. Obstet Gynecol, 2001, 98 (5 Pt 1): 853-60.
67. Damiano R et al. Предотвратяване на повтарящи се инфекции на пикочните пътища чрез интравезикално приложение на хиалуронова киселина и хондроитин сулфат: плацебо-контролирано рандомизирано проучване. Eur Urol., 2011, април 59 (4): 645-51.
68 Torella M et al. Интравезикална терапия при рецидивиращ цистит: многоцентров опит. J Infect Chemother, 2013, октомври, 19 (5): 920-5.
69. Bleidorn J et al. Симптоматично лечение (ибупрофен) или антибиотици (ципрофлоксацин) за неусложнена инфекция на пикочните пътища? - Резултати от рандомизирано контролирано пилотно изпитване. BMC Med., 2010, 8:30.
70 Naber KG и др. Имуноактивна профилактика на повтарящи се инфекции на пикочните пътища: мета-анализ. Международен журнал за антимикробни агенти, 2009, 33: 111-119.
71. Пушкар Д.Ю., Зайцев А.В., Мацаев А.Б. Ефективност на лонгидаза за инжектиране 3000 IU в комплексното лечение на хроничен цистит при жени. XII Руски национален конгрес "Човекът и лекарството". Резюмета на доклади. С. 664.
72. Усовецки И.А. Използването на нов домашен имуномодулатор Галавит при лечението на урогенитални инфекции. Consilium Medicum, 2004, 3:25-27.
73. Naber K. Ефикасност и безопасност на фитотерапевтичното лекарство Canephron® N при профилактика и лечение на урогенитални и гестационни заболявания: преглед на клиничния опит в Източна Европа и Централна Азия. Изследвания и доклади в урологията, 2013, 5:39-46.
74 Vasileiou I et al. Текущо клинично състояние на превантивните ефекти от консумацията на червена боровинка срещу инфекции на пикочните пътища. Nutr Res., 2013, 33 (8): 595-607.
75. Falagas ME, Betsi GI, Tokas T et al. Пробиотици за предотвратяване на повтарящи се инфекции на пикочните пътища при жени: преглед на доказателствата от микробиологични и клинични проучвания. Наркотици, 2006, 66 (9): 1253-61.
76 Karlsson M, Scherbak N, Khalaf H et al. Веществата, освободени от пробиотика Lactobacillus rhamnosus GR-1, потенцират NF-kB активността в Escherichia colistimulated клетки на пикочния мехур. FEMS Immunol Med Microbiol, 2012, 66(2): 147-56.
77. Stapleton AE, Au-Yeung M, Hooton TM et al. Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 2 на пробиотик Lactobacillus crispatus, прилаган интравагинално за предотвратяване на рецидивиращи инфекции на пикочните пътища. Clin Infect Dis, 2011, 52 (10): 1212-7.
78 Beerepoot MA, Ter Riet G, Nys S et al. Лактобацили срещу антибиотици за предотвратяване на инфекции на пикочните пътища: рандомизирано, двойно-сляпо, неинфериорно проучване при жени в постменопауза. Arch Intern Med, 2012, 172 (9): 704-12.
79. Sundén F, Håkansson L, Ljunggren E, Wullt B. Escherichia coli 83972 бактериурия предпазва от повтарящи се инфекции на долните пикочни пътища при пациенти с непълно изпразване на пикочния мехур. J Urol., 2010, юли, 184 (1): 179-85.
80 Sillankorva S et al. Ефикасност на литичен бактериофаг с широк кръг гостоприемници срещу Е. coli, прилепнали към уротелиума. Curr Microbiol., 2011, април 62 (4): 1128-32.
81. Захарова Ю.А. et al. Терапевтични и профилактични препарати на бактериофаги при лечение на бременни жени с пиелонефрит: практически опит, дългосрочни резултати. Медицински съвет, 2013, 8:58-62.
82. Perrotta C, Aznar M, Mejia R et al. Естрогени за предотвратяване на рецидивиращи инфекции на пикочните пътища при жени в постменопауза. Cochrane Database Syst Rev, 2008, 2: CD005131.
83 Ronzoni G et al. Транспониране на уретралния меатус при лечение на рецидивиращ и посткоитален цистит при жени с хипоспадия. BJU Int., 2001, 87(9): 894-6.
84. Гвоздев М, Лоран О, Гумин Л, Яков В. Транспозиция на дисталната уретра при хирургично лечение на рецидивиращи инфекции на долните пикочни пътища при жени. Урология, 2000, 3: 24-7.
УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ
L.A.SINYAKOVA, доктор на медицинските науки, професор, M.L.SHTEINBERG, A.M.PLESOVSKY, RMAPE, Москва
Повтарящи се инфекции на долните пикочни пътища:
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
Проблемът с повтарящите се инфекции на долните пикочни пътища (LUTI) при жените, засягащи не само физическото здраве на жените, но и сексуалния живот на семейната двойка, раждането на деца, в момента не само придобива социален характер, но е и интердисциплинарен . RUT са чести (всеки 10 жени страдат от хроничен, често рецидивиращ цистит), но само 40% от жените с дизурия развиват хроничен цистит. Недостатъчното познаване на етиологията и патогенезата на RURTI, липсата на алгоритъм за диагностика и лечение и единни подходи към този сериозен проблем сред различни специалисти (уролози, гинеколози, терапевти, дерматовенеролози) водят до неефективност на терапията.
и висок процент на рецидиви.
Ключови думи: рецидивиращи инфекции на долните пикочни пътища, дисбактериоза, дизурия, хроничен цистит
В по-голямата част от случаите RUTs са вторични, развиват се на фона на инфекции, предавани по полов път, аномалии в местоположението на външния отвор на уретрата, хипоестрогенемия, възпалителни заболявания на тазовите органи (PID), ендометриоза, тазова венозна плетора. За съжаление, лечението най-често се свежда до назначаването на различни антибактериални лекарства, а лекарите не отчитат ролята на ендометриозата, салпингоофорита, херпеса в генезиса на оплакванията на пациента. Неадекватното изследване на пациенти с RURTI (по-специално от терапевти, които не трябва да участват в изследването и лечението на тези пациенти) изостря проблема, води до развитие на дисбактериоза, вагинална дисбиоза. Хроничният цистит с чести рецидиви може да доведе до развитие на възходящ пиелонефрит, нарушаване на затварящия апарат на уретерните отвори с поява на везикоуретерални рефлукси, което е много по-сериозен проблем. Грешките при лечението на тези заболявания струват скъпо на пациентите. Често в клиничната практика лекарите, които не получават ефекта от антибиотичната терапия, вместо да се опитват да открият причината за развитието и рецидива на заболяването, предписват дългосрочни непрекъснати курсове на лечение с лекарства от различни групи. продължава при неадекватно лечение.
диспареуния, принуждаваща жените да отказват сексуални отношения, което затруднява планирането на бременност. Друг проблем е лечението само на жената и липсата на преглед и лечение на половия партньор.
През 2005 г. предложихме алгоритъм за диагностика и лечение на рецидивиращи инфекции на пикочните пътища, според който е необходимо пациентите да се изследват за наличие на ППИ, аномалии в местоположението на външния отвор на уретрата, което налага диференциран подход за лечение на тази категория пациенти и провеждане не само на етиологична, но и на патогенетична терапия (Таблица 1).
Наскоро видяхме, че този алгоритъм е непълен. От 200 пациенти с дизурия, прегледани в клиниката през последните 3 години, 5 пациенти са диагностицирани с интерстициален цистит, потвърден чрез цистоскопия и морфологично. В същото време някои от тези пациенти никога не са попълвали дневници за уриниране преди постъпване в клиниката и им е назначена антибиотична терапия за хроничен цистит. Това показва, че лекарите не познават алгоритмите за изследване на пациенти с определени заболявания. Друг проблем е, че при наличие на ясни клинични признаци на интерстициален цистит, цистоскопията се извършва без адекватна (обща) анестезия поради непознаване на препоръките на Европейската асоциация по урология, препоръките, разработени от Националния институт по здравеопазване на САЩ, както и неразбиране на същността на проблема.
■ Хроничният цистит с чести рецидиви може да доведе до развитие на асцендентен пиелонефрит, нарушаване на затварящия апарат на устията на уретера с поява на везикоуретерални рефлукси, което е проблем.
И медицински
съвет #7-8 2011
Напоследък все по-често има пациенти с хроничен уретрит и рецидивиращ цистит, които се развиват на фона на вирусни инфекции. Увреждането на органите на отделителната система е вторично, а нарушенията на уринирането в някои случаи възникват на фона на изразено нарушение на нормалната микрофлора на влагалището. Ето защо смятаме, че алгоритъмът за изследване на пациенти с дизурия трябва да включва попълване на дневници за уриниране (най-малко два дни предварително), намазки от уретрата, влагалището, цервикалния канал, сеитба от влагалището за флора и чувствителност към антибиотици със задължително количествено изследване определяне на лактобацили, ензимен имуноанализ (ELISA) с определяне на имуноглобулини G и M към херпес тип 1 и 2 и цитомегаловирус.
Често срещана грешка е, че амбулаторните лекари правят цистоскопия и ако се открие левкоплакия, не вземат биопсия.
Пациентът е с диагноза "левкоплакия на пикочния мехур" и това е ограничено. Въпреки това, в зависимост от резултатите от морфологичното изследване, тактиката се променя фундаментално, т.к и плоскоклетъчен папилом, изискващ трансуретрална резекция на пикочния мехур, и истинска левкоплакия на пикочния мехур (плоскоклетъчна метаплазия с кератинизация - предрак) външно изглеждат еднакви. За сквамозната метаплазия на епитела на пикочния мехур без кератинизация, която е резултат от хронично възпаление, най-често на фона на урогенитални инфекции, е характерно разрушаването на гликозаминогликановия слой на лигавицата на пикочния мехур. Патогенетична терапия в този случай
чай, както при интерстициален цистит, трябва да бъде насочен към възстановяване на мукополизахаридния слой. Предвид гореизложеното, предлагаме следния алгоритъм за диагностициране на рецидивиращ цистит (Таблица 2).
Има две субективни причини за увеличаване на дисбиотичните и инфекциозно-възпалителни заболявания на половите органи:
1. Нерационално, често неразумно антимикробно лечение на несъществуващи заболявания, поради неправилно тълкуване на резултатите от лабораторните изследвания от лекарите, по-специално висококачествена PCR.
2. Самолечение с различни антимикробни лекарства без рецепта и с рецепта.
Лекарствата на избор за лечение на остър цистит, според препоръките на Европейската асоциация по урология от 2010 г., са фосфомицин трометамол, нирофурантоин, триметоприм-сулфаметоксазол (само в региони, където има резистентност).<20%) (табл.
В тези насоки флуорохинолоните се класифицират като алтернативни лекарства; предписването на лекарства за остър неусложнен цистит не се препоръчва, т.к. в световен мащаб има прогресивно нарастване на резистентността към флуорохинолони. Антибактериалната терапия за повтарящи се инфекции на долните пикочни пътища не може да бъде емпирична, поради което е показана целенасочена употреба на антибиотици, като се вземат предвид резултатите от бактериологичното изследване на урината. Назначаването на уроантисептици не е ефективно, поради ниската
■ Алгоритъмът за изследване на пациенти с дизурия трябва да включва попълване на дневници за уриниране (поне два дни предварително), тампони от уретрата, влагалището, цервикалния канал, посявка от влагалището за флора и чувствителност към антибиотици със задължително количествено определяне на лактобацили, ензимен имуноанализ (ELISA) с определяне на имуноглобулини G и M към херпес тип 1 и 2 и цитомегаловирус.
Таблица 1. Алгоритъм за диагностика и лечение на рецидивиращи инфекции на пикочните пътища
Алгоритъм за диагностика на рецидивиращ цистит
Алгоритъм за диагностика на необструктивен пиелонефрит
Внимателно снемане на анамнеза! Идентифициране на рискови фактори: ранно начало на полов живот, честа смяна на сексуални партньори, наличие на инвазивни манипулации, съпътстващи хронични гинекологични заболявания, вагинална дисбиоза
Вагинален преглед
Общ анализ на урината
Анализ на урината, пълна кръвна картина, биохимичен кръвен тест
Култура на урина
Тестване за ППИ
Ултразвуково изследване на бъбреци, пикочен мехур с определяне на остатъчна урина
Ултразвуково изследване на бъбреци с цветен доплер, пауър доплер, пикочен мехур
Цистоскопия с биопсия
Рентгенови изследвания
Преглед от гинеколог
УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ
УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ
Таблица 2. Алгоритъм за диагностициране на рецидивиращ цистит
Алгоритъм за диагностициране на рецидивиращ цистит. Анализ на оплакванията на пациентите
Внимателно снемане на анамнеза! Идентифициране на рискови фактори: ранно започване на полов живот, честа смяна на сексуални партньори, наличие на инвазивни манипулации, съпътстващи хронични гинекологични заболявания, вирусни инфекции
(херпес, цитомегаловирус), влагалищна дисбиоза Попълване на дневници за уриниране Вагинален преглед Пълен анализ на урина Уринокултура за флора и чувствителност към антибиотици Натривка: уретра, влагалище, цервикален канал Изследване за наличие на ППИ (PCR - уретра, цервикален канал)
ELISA с определяне на имуноглобулини G и M за херпес тип 1 и 2 и цитомегаловирус Засяване на вагинален секрет за флора и чувствителност към антибиотици с количествено определяне на лактобацили Ултразвуково изследване на бъбреците, пикочния мехур с определяне на остатъчна урина, матка, придатъци, доплерография на тазовите съдове Цистоскопия с биопсия Преглед от гинеколог
Диагноза Най-честият причинител Първоначална емпирична терапия (2003) Първоначална емпирична терапия (2010)
Остър цистит, неусложнена E. coli, Klebsiella, Proteus, Staphylococci Флуорохинолони Триметоприм-сулфаметоксазол* (само в региони, където има резистентност<20% для E. т1л)
Фосфомицин трометамол Нитрофурантоин
Ампицилин Фосфомицин Трометамол
Нитрофурантоин Флуорохинолон (алтернатива) (избягвайте при неусложнен цистит, когато е възможно)
Таблица 4. Опортюнистична микрофлора на проби от биопсия на пикочния мехур
103-105 ROLMP (n=34) Способност за образуване на биофилми (n=12)
Staphylococcus spp. 6 4
Kocuria spp. 5 4
Acinetobacter spp. 4 2
Klebsiella pneumoniae 4
Proteus mirabilis 4
Pseudomonas spp. 3
Burkholderia cepacia 3 2
Flavimonas oryzihabitans 2
Brevundimonas vesicularis 3
тъканни концентрации на лекарства и висока резистентност към тях на основните причинители на RUT.
И РОЛЯТА НА БИОФИЛМА В ЕТИОПАТОГЕНЕЗАТА НА РЪТ
В момента в целия свят е признато, че основната форма на съществуване на бактериите в естествени условия е биофилмът. Те се срещат в повече от 80% от случаите на хронични инфекциозни и възпалителни заболявания, което ни позволява да изложим концепцията за хроничните заболявания като болести на биофилма.
До 60% от инфекциите (инфекции на дихателните и пикочните пътища, остеомиелит, ендокардит, инфекциозни усложнения при кистозна фиброза и др.) се причиняват от сесилни фор-
мами бактерии. Образуването на биофилми във фокуса на възпалението води до хронизиране на инфекциозния процес и е придружено от незадоволителни резултати от антибиотичната терапия. Най-подходящите видове бактерии,
И медицински
СЪВЕТ #7-i 2011
които образуват биофилми при инфекции са стафилококи, представители на семейство Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и др., както и различни видове микоплазми.
Друго доказателство е наблюдението по време на бактериологично изследване на биопсични проби от лигавицата на пикочния мехур, получени в нашата клиника по време на цистоскопия при пациенти с RURTI.
При изследването на 38 биопсии на пикочния мехур в 89% от случаите (n=34) е получен растеж на опортюнистична микрофлора 103-105 CFU (Таблица 4).
Биофилмът е структурирана общност от бактериални клетки, затворени в самостоятелно произведена полимерна матрица и залепени към инертни или живи повърхности. Съдържа голям брой бактерии, потопени в междуклетъчния матрикс, покрити с мембрана, състояща се от двулипиден компонент, полизахариди и протеини. Билипидният слой на повърхностната обвивка на съобществата съдържа повече кардиолипин и по-малко лизофосфолипиди от мембраните на бактериалните клетки, което придава на тази структура повишена здравина.
Образуването на биофилми е сложен комплексен динамичен процес, състоящ се от няколко етапа: първият е фиксирането на планктонните бактериални клетки към повърхността - адхезия, вторият е пролиферацията на прилепналите клетки с образуването на първични колонии, както и абсорбцията на планктонни клетки във филма, а третият е колонизацията на биотопа и образуването на матрица с отделянето на бактериалните клетки от биофилма с последващото им разпределение.
Адхезията към биологични повърхности (тъканни клетки, съдови стени) се дължи на специфичното взаимодействие на адхезинови протеини или пилилектини на екзоплазмения компартмент на бактериална клетка с рецептори или определени домени на повърхността на мембраната на клетката гостоприемник.
Матрицата на биофилма е в състояние да предотврати скоростта на разпространение на някои антибиотици и други биоцидни лекарства, в зависимост от неговия биохимичен състав и метаболитната активност на населението. Например, аминогликозидите дифундират през матрицата за доста дълго време, докато флуорохинолоните лесно проникват през тази бариера. Проблемът с повишената резистентност на биофилмите към действието на антимикробни агенти има няколко аспекта: дифузионна бариера; способността на бактериите да натрупват в матрицата извънклетъчни ензими, които унищожават антибиотиците; агрегиращият характер на биофилмите, свързан с намаляване на площта на откритата повърхност на клетките - физическата недостъпност на молекулите; резистентен клетъчен фенотип. Намаленият метаболизъм на микроорганизмите в биофилма води до поява на антибиотична толерантност.
Образуването, растежът и миграцията на планктонни клетъчни форми за колонизация в биофилми се регулират от
УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ
УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ
популационно ниво чрез механизмите на междуклетъчната комуникация. "Quorum sensing" (QS) е процес на колективна координация на генната експресия в бактериална популация, която медиира специфично клетъчно поведение. Комуникационните механизми за трансфер на мобилни генетични елементи в инфекциозни лезии позволяват да се разпространяват гени на антибиотична резистентност, вирулентност и допълнителни физиологични способности с максимална скорост.
Всички фактори на имунната защита допринасят за елиминирането на бактериални клетки извън биофилмите (планктонни форми), но антителата, комплементните протеини и фагоцитните клетки не са в състояние да проникнат през екзополизахаридния слой. Антибиотиците са в състояние да проникнат през тази бариера и да унищожат микроорганизмите в самия биофилм, но оцелелите персистерни клетки, с тяхната висока толерантност и способност за оцеляване, остават непокътнати.
Известно време след прекратяване на антибиотичната терапия започва синтезът и натрупването на антитоксини в персистерните клетки, цитотоксините се неутрализират и всички биологични процеси се активират. За макроорганизма този процес е придружен от хронична инфекция, появата на манифестиращи признаци на заболяването, свързани с реактивирането на имунната система и действието на вирулентни фактори на бактериални клетки.
Получените данни отчасти обясняват причините за неефективността на антибиотичната терапия, тъй като повечето антибактериални лекарства, използвани за лечение на RUT, не проникват в биофилмите, но действат
само върху планктонни форми на бактерии. Системните флуорохинолони и фосфомицин трометамол имат доказана способност да проникват през биофилми. Нарастването на резистентността на основните патогени на RTI към флуорохинолони ги принуждава да ограничат употребата им и следователно показанията за употреба на фосфомицин трометамол с дълги курсове (1 път на 10 дни в продължение на 3 месеца) се разширяват.
Лечението на RURTI трябва да бъде патогенетично обосновано и да включва:
■ корекция на анатомични нарушения;
■ лечение на ППИ;
■ корекция на хормонални нарушения;
■ посткоитална профилактика;
■ лечение на възпалителни и дисбиотични гинекологични заболявания;
■ корекция на хигиенни и сексуални фактори;
■ корекция на имунни нарушения;
■ локално лечение.
Спазването на принципите на патогенетичната терапия е доказано ефективно. Въпреки това е необходимо да се помни и предупреждава пациентите, че транспонирането на външния отвор на уретрата при пациенти с вагинална ектопия на уретрата не облекчава уретрита, а само създава анатомични условия, които допринасят за по-ефективно лечение.
Като се има предвид, че в по-голямата част от случаите при млади пациенти, страдащи от RURTI за дълго време, особено на фона на урогенитални инфекции, по време на биопсия се открива плоскоклетъчна метаплазия на епитела без кератинизация, е необходимо да се включат методи за лечение, насочени към възстановяване на гликозаминогликановият слой на лигавицата на пикочния мехур в алгоритъма на патогенетична терапия: инстилации на хепарин в пикочния мехур в дълги курсове (3 месеца), интравезикално приложение на Uro-Gial, използване на Longidase. Препоръчително е да се извършват инстилации на фона на пациенти, приемащи Canephron®N, който, като има многопосочен ефект (антибактериален, противовъзпалителен, спазмолитичен, диуретичен), е доказал своята ефективност и добра поносимост като терапевтично и противорецидивно средство. Продължителността на употребата на Kanefron®N за RUT трябва да бъде 3 месеца. Едно от важните предимства на лекарството е неговата висока безопасност, потвърдена от експериментални и клинични данни, вкл. и по време на бременност (Sterner W., Korn W.D., Volkmann P., 1988).
След адекватно проведено лечение на RURTI е необходим дългосрочен, индивидуално подбран профил.
■ Образуването на биофилми във фокуса на възпалението води до хронизиране на инфекциозния процес и е придружено от незадоволителни резултати от антибиотичната терапия. Най-важните видове бактерии, които образуват биофилми при инфекции, са стафилококи, представители на семейство Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и др., както и различни видове микоплазми.
И медицински
СЪВЕТ #7-i 2011
Промяната на разработените алгоритми позволява успешното им прилагане в клиничната практика, намалява броя на диагностичните грешки и подобрява резултатите от лечението.
ЛИТЕРАТУРА
1. Косова И.В. Ролята на урогениталните инфекции в етиологията на цистита и необструктивния пиелонефрит при жените: дис. ... канд. пчелен мед. науки. - М., 2005.
2. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Косова И.В. Повтарящи се инфекции на пикочните пътища. Алгоритъм за диагностика и лечение. - М., МВР. - 2008, стр. 29.
3. Бланго М.Г. Устойчивост на уропатогенна Escherichia coli в лицето на множество антибиотици / M. G. Blango, M. A. Mulvey // Antimicrob. Агенти Chemother. - 2010. - кн. 54, № 5. - С. 855-1863.
4. Киров С.М. Диференциация и разпръскване на биофилм в мукоидни изолати на Pseudomonas aeruginosa от пациенти с кистозна фиброза / С. М. Киров, // Микробиология. - 2007. - № 153. - С. 3264-3274.
5. McAuliffe L. Образуване на биофилм от микоплазмени видове и неговата роля в устойчивостта и оцеляването на околната среда / L. McAuliffe, // Microbiology. - 2006. - № 152. - С. 913-922.
6. Биофилми, инфекция и антимикробна терапия / изд. J.L. Темпо,. - Boca Raton: Taylor & Francis Group, 2006. - 495 p.
7. Донлан Р.М. Биофилми: Механизми за оцеляване на клинично значими микроорганизми / R.M. Донлан, Дж. Costerton // CLIN. MIC. REV. - 2002. - кн. 15, № 2. - С. 167-193.
8. Луис К. Загадката на устойчивостта на биофилм / К. Луис // J. Antimicrob. Chemother. - 2001. - кн. 45, № 4. - С. 999-1007.
9. H.ibya N. Антибиотична резистентност на бактериални биофилми / Niels H.ibya, // Int. J. of Antimic. агенти. - 2010. - № 35. - С. 322-332.
10. Jian L. Бактериална резистентност към антимикробни средства: Механизми, генетика, медицинска практика и обществено здраве / L. Jian, // Biot. Позволявам. - 2002. - Том 24, № 10. - С. 801-805.
11. Moker N. Pseudomonas aeruginosa увеличава образуването на мултилекарствени толерантни персистерни клетки в отговор на кворум-чувствителни сигнални молекули / N. Moker, // J. of Bact. - 2010. - кн. 192, № 7. - С. 1946-1955.
УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ
Поне през първите години от живота е съвсем нормално да носите няколко респираторни инфекции. Тези инфекции (както и други ранни инфекции) помагат за структурирането и обучението на имунната система. Определянето на естеството на патологията може да стане само във връзка с тежестта на инфекцията и средната честота, установена по време на наблюдението на кохортата. Така че шест до десет епизода на назофарингит са правилото през първите години от живота с пикова честота между шест и 18 месеца. Също така за отит на средното ухо, епидемиологични проучвания от Питсбърг убедително показват, че повече от две трети от децата, които посещават лекар през първите три години от живота си, са имали поне един епизод на отит на средното ухо и че една трета от децата са имали три епизода или по.
Респираторните рецидивиращи инфекции често се приемат зле от семействата и плашат практикуващите. За много пациенти тези повтарящи се инфекции не са нищо повече от поредица от вирусни инфекции, до голяма степен определени от възрастта, съзряването на имунната система, факторите на околната среда (братя и сестри, детска градина, дефицит на желязо и др.) За други те са доказателство за първата проява на атопия. Връзката между алергиите и респираторните инфекции е много трудна за установяване. И двете патологии са чести, популацията от пациенти е както алергична, така и лекувана с повтарящи се инфекции, а вирусите са известни като най-честата причина за обостряне на заболяването при респираторни алергии; и, обратно, атопичният регион обяснява тежестта на вирусните инфекции. Освен това, ако няма съмнение, че дефицитът на желязо повишава чувствителността към инфекции, тогава повтарящите се инфекции могат да попречат на приема на желязо. За някои пациенти инфекциите могат да бъдат първият признак на основно, по-тежко заболяване (локално или понякога имунно). Изключително рядко е имунната недостатъчност да се проявява само чрез повтарящи се респираторни инфекции без връзка с други инфекции с различна локализация. В същото време при някои пациенти са описани по-фини имунни недостатъци. Prellner и др. показват, че децата с рецидивиращ отит имат по-ниски нива на антитела срещу определени пневмококови серотипове, отколкото здравите контролни деца на същата възраст. Същите резултати са получени от Yamanaka et Faden за нетипизиращия H. influenzae P6 протеин. Факторите на околната среда очевидно играят известна по-голяма роля от действителния имунен дефицит.
Лечението на такива деца никога не трябва да крие факта, че естественият ход сам по себе си води до излекуване в по-голямата част от случаите. Също Alho et al. Финландия съобщава за двугодишно проследяване на кохорта от 222 деца, отговарящи на международно приетата дефиниция за рецидивиращ среден отит и не получаващи специфично лечение; само 4% от тях са развили хроничен среден отит, а 12% са продължили да развиват рецидивиращ остър среден отит. Също така по отношение на респираторните инфекции на долните дихателни пътища, вече е известно, че по-голямата част от бебетата с епизоди на повтарящи се хрипове, свързани с вируси, не се развиват към астматично заболяване.
Определения
Най-често срещаната международна дефиниция на рецидивиращ среден отит е три епизода в рамките на шест месеца или четири епизода годишно. За сформирането на група определението четири пъти в годината не е достатъчно дискриминационно, особено по отношение на малките деца, които са в група. Всъщност тези дефиниции трябва да се тълкуват в зависимост от увереността в диагнозата на предишни епизоди, възраст, контекст (детска стая, присъствие на братя и сестри ...), от местното състояние между епизодите.
Международно приетото определение за рецидивиращ тонзилит е седем или повече епизода в рамките на една година или десет през последните две или три години. В допълнение, съпоставянето на диагнозата с предишни случаи може да представлява проблем. Разпространението във Франция на бързи диагностични тестове за стрептококи от група А (TDR) вероятно ще бъде напредък в разграничаването на стрептококови инфекции от други.
Няма международно приети дефиниции за назофарингит, но "повече от шест епизода на фебрилен назофарингит годишно, започващи на възраст от три години" изглежда приемливо за групиране.
Синузитът създава още по-сложен проблем. Ако има дефиниция за рецидивиращ синузит (повторна поява на симптомите след свободен интервал от два дни), тогава трудността при диагностицирането на всеки епизод е общопризната и няма консенсусна дефиниция за рецидивиращ синузит. Единственият открит в литературата е производно на възпаление на средното ухо (три от шест или четири за една година).
Няма международно приета дефиниция за пневмонии; два епизода за една година или три епизода за неизвестен период трябва да се считат за рецидивиращи пневмонии, при условие че рентгенографията е била нормална между епизодите. Повторната поява на паренхимна инфекция в същата област определено трябва да ви накара да търсите локална причина.
По отношение на бронхиолита, три епизода през първите две години от живота предполагат инфантилна астма; всъщност трябва да се тълкува в зависимост от атопичния личен и семеен контекст. Що се отнася до ларингита и бронхита, няма международно приети определения.
Какво ще кажете за практиката?
Резултатът, изразен в тази глава, е отражение на консенсусна група от експерти. Те вероятно ще бъдат приложени изцяло към всички пациенти, но трябва да бъдат интегрирани стъпка по стъпка в допълнение към предоставянето на лечение.
Почти всички прегледи трябва да включват обща кръвна картина, алергологичен преглед, т.е. откриване на атопия при тези заболявания:
Същността на общата кръвна формула е да се открие неутропения или лимфопения, да се определи липсата на желязо (ниво на хемоглобина и среден обем на еритроцитите);
Алергологичният преглед се предлага да се извърши в зависимост от анамнезата, възможностите и навиците на различни лекари; схематично в зависимост от възрастта на пациентите и контекста:
· До три години: общ IgE, специфичен или целеви IgE, разпределени в комплекти (Trophatop, Phadiatop, например);
· След три години: кожни тестове (прик тест) или търсене на специфичен IgE (Phadiatop).
Други изследвания са показани при различни рецидивиращи респираторни инфекции:
· Назофарингеална фиброскопия: това не е необходимо, ако има клинични признаци на обструкция или постоянен серозен среден отит между епизодите на остър среден отит (OMA), тъй като е показана аденоидектомия. Ако е необходимо, тогава неговата цел е да изясни състоянието на растителността и да идентифицира медиираните признаци на гастроезофагеален рефлукс;
PH-метрията има за цел да идентифицира гастроезофагеален рефлукс (RGO), който не се проявява външно;
· Дозата на имуноглобулините (по-специално IgG, IgA) често е трудно да се интерпретира през първата година от живота;
· Оценката на отговора към антигените на ваксината (тетанус, дифтерия, Hib) може да бъде по-полезна;
· Дозата на подкласове IgG (IgG2) не трябва да се прилага до навършване на две години и в случай на нормални резултати от предишни изследвания.
При рецидивиращ отит първоначалният преглед включва пълна кръвна картина и алергологично изследване. Едва след това можем да обсъдим провеждането на назофарингеална фиброскопия. PH-метрията и имунологичният анализ трябва да се разглеждат като трета стъпка само ако предишните тестове са отрицателни и ако съществува инфекция. При рецидивиращ назофарингит може да се извърши същия вид изследване, завършено с рентгенова снимка на гръдния кош.
По отношение на рецидивиращия тонзилит никакви прегледи не са полезни. Всъщност изключително рядко е тази ситуация да доведе до идентифициране на допълнителна причина.
При риносинузит индивидуалният преглед включва освен обща кръвна картина и алергологичен преглед, рентгенография на белите дробове и потни проби. След това може да се извърши имунологичен преглед, pH-метрия и сканиране за костни дефекти или минимална полипоза. И накрая, отрицателните предходни прегледи и персистиращият характер на риносинуита трябва да доведат до бросаж или назална биопсия, за да се изключи примитивна цилиарна дискинезия.
При повтарящи се респираторни инфекции на долните дихателни пътища определянето на причината е от основно значение. Схеми 1, 2 и 3 предлагат дърво на решенията за пневмония, бронхиолит и рецидивиращ бронхит, включително управлението и провеждането на различни проучвания. Често изследването води до идентифициране на множество причини или различни рискови фактори за повтарящи се респираторни инфекции.
Какво е лечението?
Всеки път, когато се установи терапевтична или хирургична причина, трябва да започне специфично лечение: специфично лечение на респираторни алергии, гастроезофагеален рефлукс (RGO), имунна недостатъчност с инжектиране на поливалентни имуноглобулини ... Също така във всички случаи на родителите трябва да се предложи контрол на всички фактори добре - благоприятна за рецидив среда (тютюн, детска стая, алергична среда...). Предложени са олигоелементи, имуностимуланти и други имуномодулатори за лечение на инфекции на горните дихателни пътища. Нито едно контролирано проучване, сравняващо достатъчен брой пациенти, не е открило полза.
Ползата от прилагането на спрей на бета-хемолитични стрептококи за стимулиране на ефекта на тренировъчната бариера между инфекциозните епизоди е потвърдена от много клинични проучвания, проведени от шведски групи при ангина и OMA. Тези продукти не се предлагат във Франция и в момента не са в превантивния терапевтичен арсенал на никоя от страните. Предложени са и антиадхезионни молекули (лекарства) (олигозахариди като ксилитол) с противоречиви резултати.
За повтарящи се ORL инфекции се препоръчва медикаментозно или хирургично лечение, независимо от причината.
По отношение на ангината, тестовете за диагностика на стрептококи от група А (TDR) трябва в близко бъдеще да разграничават рецидивиращите ангини, тези, причинени от стрептококи от група А и др. За първото антибиотичното лечение по-специално се оказа ефективно в благоприятстването на по-добра ерадикация или намаляване на рецидивите (цефалоспорини от второ и трето поколение, амоксилин-ацид клавуник, клиндамицин, рифампицин).
С изключение на децата с обструктивни явления или усложнения като аденофлегмон, амигдалектомията трябва да остане изключение, а търпението като основно оръжие трябва да се набива в главите на родителите. Наистина, скорошно проучване потвърди, че скромната полза, наблюдавана след амигдалектомия при умерено засегнати деца, не оправдава този тип интервенция в сравнение с риска от заболеваемост, причинена от самата операция.
За рецидивираща ОМА най-широко са изследвани неспецифичните видове лечение: дългосрочна профилактична антибиотична терапия, аденоидектомия, транстимпанална аерация и ваксини.
· Профилактичната ежедневна антибиотична терапия с ниски дози е доказано в двойно-слепи срещу плацебо (en двойно срещу плацебо) контролирани проучвания, че е ефективна за предотвратяване на рецидив на OMA. Ефективността е умерена (намаление от 0,12 епизода на OMA на месец и на дете), но значителна. Най-често използваното лекарство е амоксицилин. Развитието на резистентността на бактериите, а именно на пневмококите, показва по-ниска ефективност и най-вече неблагоприятно въздействие върху околната среда. Поради това привържениците на този метод или са изоставили, или са ограничили показанията за най-тежките случаи.
· Хирургията (аденоидектомия с или без аератори) е ефективна в случаи на назална обструкция или серозен перманентен среден отит между епизодите на OMA. При липса на тежък серозен среден отит между OIA, ползата от операцията е ограничена. Всъщност, нито аденоидектомията/амигдалектомията, нито аераторите значително намаляват броя на острите епизоди в лекуваната група в сравнение с контролните групи. Обратно, аераторите намаляват броя на дните с OMA. Скромните ползи трябва да се претеглят спрямо присъщите недостатъци на този метод: обща анестезия, кървене (аденоидектомия/амигдалектомия), белези по тъпанчето (аератори) и накрая цена.
· Противогрипните ваксини, като инактивирани инжекционни ваксини и живи атенюирани (атенюирани) ваксини, могат да намалят честотата на OMA. Три проучвания демонстрират намаление с една трета на честотата на OMA във ваксинирани групи при деца без специфичен предходен OMA, посещаващи детски ясли или други институции. Обратно, скорошно рандомизирано проучване en double insu на почти 800 пациенти на възраст от шест до 24 месеца не откри намаляване на OMA във ваксинираната група. В същото време трябва да се отбележи, че през последните две години от проучването честотата на грип е особено ниска при деца, получаващи плацебо: 15,9% през първата година и 3,3% през втората. Италианско проучване, използващо вирозомна (не се предлага във Франция) ваксина, установи същата ефикасност при деца, отговарящи на условията за рецидивиращ среден отит. Въпреки че децата с рецидивиращ отит не са включени в популацията, за която ваксинацията срещу грип се препоръчва във Франция от ваксинационния комитет, тази имунизация вероятно е едно от профилактичните лечения, показващи най-доброто съотношение полза/риск/цена за предотвратяване на OMA.
· Пневмококовата конюгирана ваксина е теоретично едно от най-обещаващите лечения за деца с рецидивиращ отит на средното ухо; препоръчва се за тези пациенти от Американската академия по педиатрия в САЩ. Наистина, тези деца често имат анти-пневмококови антитела (IgA, IgG2) срещу серотипове, често присъстващи в OMA, на по-ниски нива от контролите. Освен това синтезът на антитела при тях след въвеждането на антипневмококова полизахаридна ваксина е чувствително по-слаб, отколкото при нормалните деца от контролната група. Много големи двойно-слепи контролирани проучвания, използващи конюгатна ваксина при здрави кърмачета на възраст от два месеца, показват значително намаляване на броя на пациентите с рецидивиращ ОМА в групата на конюгатната ваксина (10% намаление на рецидивиращия среден отит и повече от 20% намаление в настройки на транстимпанален аератор). Също така, много проучвания показват, че при деца с рецидивиращ отит на средното ухо, които не реагират на полисарадни ваксини, конюгираните ваксини са имуногенни. Естествено, имуногенността е по-малко добра, отколкото при здрави деца без среден отит, но това се оказва достатъчно за повечето пациенти и популацията от серотипове (нивата на антитела се повишават с 4 или повече от 1 mgr/ml след ваксинация).
Скорошно двойно-сляпо контролирано проучване при пациенти с предшестващи OMA, ваксинирани след средно 18 месеца (Prevenar на първо място, след това полизахаридна ваксина на напомняне), не показва намаляване на отита в групата на пневмококова ваксина. Бяха изложени различни хипотези в опит да се обяснят подвеждащите резултати. Най-вероятно при тези изтощени пациенти е имало заместване в назофаринкса на съдържащите се във ваксината пневмококови серотипове с други бактерии (други пневмококови серотипове или други видове). Дори пневмококовите ваксини да не намалят честотата на епизодите на ОМА при деца, отговарящи на критериите за рецидивираща ОМА, все пак могат да бъдат идентифицирани два благоприятни ефекта: намаляване на риска от системни инфекции и намаляване на антибиотичната резистентност на съществуващите бактерии. Всъщност серотиповете, съдържащи се в пневмококовата конюгатна ваксина във Франция, представляват по-голямата част от устойчивите на антибиотици видове. Чрез намаляване на носителството и участието на тези видове в OMA, това намалява риска от наличие на резистентен вид.
Ползата от противогрипните ваксини и пневмококовите конюгатни ваксини не трябва да се ограничава до рецидивиращи OMA, но трябва да се разшири и при деца с рецидивираща пневмопатия.
Заключение
Респираторните нерецидивиращи инфекции са често срещан проблем в педиатрията. Предизвикателството е да се идентифицират деца със съпътстващи заболявания, без да се умножава мащабът и лечението на „нормалните“ деца: интервюта, клинични прегледи и няколко допълнителни прегледа са незаменими. Съотношенията полза/риск/цена на медицинското и предложеното хирургично лечение трябва да се претеглят спрямо перспективите за предоставяне на ваксини, а именно противогрипни и конюгирани антипневмококови ваксини.
Вирусните инфекции обикновено се разделят на антропонози (заразяват само хора) и зоонози (болести по животните, които се предават на хората, като бяс). Механизмът на вирусна инфекция от членестоноги се нарича трансмисивен. Болестта може да се предава от животно на човек чрез кръвосмучещи комари, кърлежи. Възможно е инфекцията да не е с един определен вирус, а с няколко наведнъж, като в този случай инфекцията ще бъде смесена.
Вирусните инфекции биват остри, както и рецидивиращи (хронични). Нека поговорим повече за второто. Поради честите им безсимптомни рецидивиращи инфекции не се разпознават от пациентите в ранен стадий, те могат да бъдат латентни дълго време и да доведат до по-сериозни нарушения на вътрешните органи. Например хроничният хепатит В води до цироза на черния дроб.
Има няколко вида повтарящи се вирусни инфекции, включително вируса на варицела-зостер (Varicella Zoster), херпес зостер (Herpes zoster), генитален херпес (Herpes simplex II), вирус на Epstein-Barr (EBV). Доста често днес в клиничната картина на такива заболявания има общо влошаване на състоянието на пациента, както и различни други оплаквания. Нека да разгледаме някои видове.
Вирус Варицела-Зостер (Вирус Варицела Зостер)
Такъв поливалентен вирус е причината за варицела, както и за херпес зостер. Може да засегне кожата и лигавиците на хората. Усложненията обикновено засягат нервната система. Лечението се провежда стриктно по лекарско предписание с ациклични нуклеозиди.
Вирус на Епщайн-Бар
Това е доста често срещан вирус, който присъства (но не се проявява по никакъв начин) в тялото на повечето от нас. Често протича безсимптомно. Предаването на вируса става по въздушно-капков път (с целувка - със слюнка). Понякога човек се заразява чрез кръвопреливане.
Хроничен хепатит (CH)
Много лекари са съгласни, че хроничният хепатит трябва да се разглежда само като хронична вирусна инфекция, поради което методите на лечение са станали предимно антивирусни. Основните видове са хепатит B и C.
Патологичният процес се развива в съединителната тъкан (черен дроб). Настъпва некроза на чернодробния паренхим. Обща слабост, тежест в десния хипохондриум, субфебрилна температура - това са основните признаци на хроничен хепатит. Лечението се свежда до назначаването на специална диета, спазването на дневния режим, както и приемането на интерферон-α, нуклеозидни аналози (ламивудин, адефовир, ентекавир), както и пегилиран интерферон α-2a (pegasis).
Цитомегаловирус (CMV)
Цитомегаловирусът е широко разпространено заболяване. Предаването става по различни начини (от болен човек, главно чрез сексуален контакт). Ако имунната система на човека е достатъчно силна, тогава протичането на вируса може да протече безсимптомно. В противен случай то приема генерализирани форми. При бременни жени такъв вирус може да провокира инфекция на плацентата, както и на детето при раждане. Понякога в тежки случаи се развива патология на плода.
Такъв вирус засяга и вътрешните органи - черния дроб, бъбреците, сърцето. Основното лечение е антивирусни лекарства и имуномодулатори, предписани от лекар.
херпес симплекс вирус
Почти 90% от населението на света е заразено с херпес симплекс, но за мнозина той е в "спящо" състояние, а за някои появата се провокира от някои неблагоприятни фактори (хипотермия, настинки). Екзацербациите в този случай средно ще се появят няколко пъти годишно.
Има херпес симплекс вирус 1 (локализиран на устните, по лицето), както и херпес симплекс вирус 2 (в областта на гениталиите). Въпреки че в момента такава локализация по тип вирус не е задължителна. Сезонността (есенно-пролетният период) играе важна роля в картината на рецидивите.
Основното лечение на екзацербация е антивирусните лекарства (ацикловир, валацикловир, фамцикловир). При хроничен рецидивиращ курс на всяка локализация, на първо място, се извършва цялостен преглед за диагностициране и след това отстраняване на всички възможни причини, които могат да доведат до неправилно функциониране на имунната система.
Синдром на хроничната умора (CFS)
Проявява се с нощно изпотяване, мускулна слабост, болки в ставите, генерализирано увеличение на лимфните възли, както и неврологични промени, от които общата слабост е на преден план. Към днешна дата най-вероятната теория за появата на този синдром е изразена от американски учени (D. Goldstein и J. Salamon). Тя казва, че основната причина за CFS е вирусно увреждане на централната нервна система (настъпва дисрегулация на темпоро-лимбичната област) при генетично предразположени индивиди, както и на фона на вторични имунодефицити. Освен това основно значение се отдава на изброените по-горе невротропни вируси (HSV-1,2, HSV-6,7,8, EBV, CMV).
