Kortikoszteroidok - gyógyszerek nevei, indikációk és ellenjavallatok, gyermekek és felnőttek használatának jellemzői, mellékhatások. Az inhalációs glükokortikoszteroidok a leghatékonyabb és legbiztonságosabb gyulladáscsökkentő gyógyszerek az asztma kezelésére.

Inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS)

Ezek az asztmás rohamok megelőzésére szolgáló gyógyszerek fő csoportja.

A fő előny az erős helyi gyulladáscsökkentő hatás, kifejezett szisztémás hatások nélkül. Mint minden GCS, a gyulladás korai szakaszában fejtik ki hatásukat, megzavarják mediátorai (arachidonsav, interleukinok, T- és B-limfociták együttműködése) termelődését. A gyógyszerek stabilizálják a hízósejt membránokat, gátolják a mediátorok felszabadulását a leukocitákból, erős gyulladáscsökkentő, ödémaellenes hatást fejtenek ki, javítják a mukociliáris clearance-t és helyreállítják a β-adrenerg receptorok érzékenységét a katekolaminokra. Csökkentse a hörgők hiperaktivitását, elnyomja az eozinofiliát. Használhatók a betegség meglehetősen korai szakaszában. Alkalmazhatók a szisztémás kortikoszteroidok elvonási szindrómájának megállítására.

Az első gyógyszer az volt beklometazon-dipropionát ( bekotid, beklomet, aldecin stb.). A beklometazon szokásos adagja napi 400-800 mcg 4, ritkábban 2 adagban (1 lélegzet - 50 mcg). Úgy gondolják, hogy ez körülbelül 15 mg prednizolon hatékonyságának felel meg. Gyermekeknél - 100-600 mcg. A BA enyhe lefolyása esetén vagy viszonylag alacsony dózisok hosszú távú alkalmazása lehetséges (5 vagy több évig tartó remissziót okozhat), vagy rövid távú nagy dózisok. A nagy dózisok hosszú távú beadása súlyosabb lefolyású. Ebben az esetben használhatja a gyógyszert beclocort megemelt dózissal (200 mcg 1 lélegzetben) beklometazonnal. Nagyon nagy dózisú ICS alkalmazásakor a hatás arányos növekedése nem figyelhető meg.

A mellékhatások ritkán fordulnak elő (általában ha a napi adag meghaladja az 1200 mcg-ot), és többnyire helyi jellegűek: oropharyngealis candidiasis, gyakrabban időseknél (ebben az esetben a szublingvális nystatint naponta 4 alkalommal írják fel, öblítést gyógyszerekkel, például klórhexidinnel. lehetséges), dysphonia, nyilván a gége szteroid myopathiája miatt (a dózis csökkentése, a beszédterhelés csökkentése), köhögés és a légúti nyálkahártya irritációja.

A beklometazonnak számos újabb analógja van:

budezonid ( pulmicort, benacort) - körülbelül 2-3-szor aktívabb, mint a beklometazon, jól behatol a sejtekbe; Ez egy hosszú hatású gyógyszer. A budezonid a leginkább lipofil ICS, amely növeli a hörgők nyálkahártyájában való visszatartását. Porlasztóval történő beadás esetén a gyógyszer javíthatja az akut laryngotracheobronchitis helyzetét gyermekeknél (álcsont), amelyet fulladási tünetek is kísérnek.

Minimális szisztémás felszívódás figyelhető meg flutikazon-propionát ( flixotid). Erőteljes gyógyszer. A viszonylagos biztonság miatt napi 2000 mcg-ig is felírható, súlyosabb BA esetén hatásos lehet.

Kezdetben közepes dózisokat írnak fel, amelyek azután csökkenthetők vagy növelhetők, de a jelenlegi tendencia az, hogy a kezdeti kezelést magas (hatékony) dózisú ICS-vel kezdik, majd ezt követően a fenntartóig csökkentik. Csökkentse az adagokat 25-50%-kal a beteg három hónapos stabil állapota után.

Az inhalációs kortikoszteroidok nem enyhítik az asztmás rohamot, nem hatásosak status asthmaticusban. Ha nincs hatás, a beteget szisztémás kortikoszteroidokkal kezelik az általános szabályok szerint.

Professzor A.N. Choi
Az I.M.-ről elnevezett MMA Sechenov

A bronchiális asztma (BA), függetlenül a lefolyás súlyosságától, a légutak eozinofil jellegű krónikus gyulladásos betegsége. Ezért az asztma kezelésében a nemzeti és nemzetközi irányelvekbe bevezetett egyik legfontosabb változás a bevezetés volt inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) mint első vonalbeli szerek, és javasolják azok hosszú távú használatát. Az inhalációs kortikoszteroidokat a leghatékonyabb gyulladáscsökkentő szerekként ismerik el, ezek segítségével szabályozható az asztma lefolyása. Mindazonáltal a kezdeti gyulladáscsökkentő terápiához az orvos arzenáljában vannak más gyulladáscsökkentő hatású gyógyszercsoportok is: nedokromil-nátrium, nátrium-kromoglikát, teofillin-készítmények, hosszú hatású b2-antagonisták (formoterol, szalmeterol), leukotrién. antagonisták. Ez lehetőséget ad az orvosnak arra, hogy egyéni gyógyszeres terápiához asztma elleni gyógyszereket válasszon, ami a betegség lefolyásának természetétől, életkorától, anamnézisétől, a betegség időtartamától egy adott betegnél, a klinikai tünetek súlyosságától, a tüdőgyulladás mutatóitól függ. funkcionális tesztek, a korábbi terápia hatékonysága, valamint maguknak a gyógyszereknek a fizikai-kémiai, farmakokinetikai és egyéb tulajdonságainak ismerete.

A GINA megjelenése után olyan információk kezdtek megjelenni, amelyek ellentmondásosak voltak, és a dokumentum egyes rendelkezéseinek felülvizsgálatát igényelték. Ennek eredményeként a National Heart, Lung and Blood Institute (USA) szakértői csoportja elkészítette és közzétette az "Ajánlások az asztma diagnosztizálására és kezelésére" (EPR-2) című jelentést. A jelentés a „gyulladáscsökkentő szerek” kifejezést a „tartós asztma kontrollálására és fenntartására használt hosszú távú kontroll szerekre” változtatta. Ennek egyik oka úgy tűnik, hogy az FDA-n belül nincs egyértelmű jelzés arra vonatkozóan, hogy mit jelent valójában az asztma gyulladáscsökkentő terápiájának „arany standardja”. Ami a hörgőtágítókat, a rövid hatású b2-agonistákat illeti, „akut tünetek és exacerbációk enyhítésére szolgáló gyorssegélyeknek” nevezik.

Így az asztma kezelésére szolgáló gyógyszereket 2 csoportra osztják: a hosszú távú kontrollra és a hörgőszűkület akut tüneteit enyhítő gyógyszerekre. Az asztma kezelésének elsődleges célja a betegség súlyosbodásának megelőzése és a betegek életminőségének fenntartása kell, hogy legyen, amit a betegség tüneteinek megfelelő kontrollálásával érhet el, hosszú távú ICS-terápia segítségével.

Az inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása a 2. stádiumtól (az asztma súlyossága enyhe perzisztenstől és afölött) javasolt, és a GINA ajánlástól eltérően az inhalációs kortikoszteroidok kezdő dózisának magasnak kell lennie, és meg kell haladnia a 800 mcg/napot, amikor az állapot stabilizálódott. az adagot fokozatosan csökkenteni kell a legalacsonyabb hatékony, alacsony dózisig (táblázat).

Közepesen súlyos vagy súlyosbodott asztmában szenvedő betegeknél az ICS napi adagja szükség esetén megemelhető és meghaladja a 2 mg/nap értéket, vagy kiegészíthető a kezelés hosszan tartó b2-agonistákkal - szalmeterollal, formoterollal vagy elhúzódó teofillin-készítményekkel. Példaként említhetjük egy budezoniddal (FACET) végzett multicentrikus vizsgálat eredményeit, amelyek azt mutatták, hogy súlyosbodás esetén, alacsony dózisú glükokortikoszteroid szedésének hátterében közepesen tartós asztmában szenvedő betegeknél, a tényleges előny, beleértve a csökkenést is. az exacerbációk gyakoriságában a budezonid dózisának emeléséből figyelték meg, miközben az asztmás tüneteket és a szuboptimális tüdőfunkciós értékeket megtartották, hatékonyabb volt a budezonid adagjának növelése (akár 800 mcg / nap) formoterollal kombinálva.

Összehasonlító értékelésben a korai IGCS kinevezés eredményei azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést legkésőbb a betegség kezdetétől számított 2 éven belül kezdték meg, vagy akiknek rövid a kórtörténete, 1 év budezonid-kezelés után előnyt tapasztaltak a légzésfunkció (RF) javításában és az asztmás tünetek kontrollálásában. , összehasonlítva azokkal a csoportokkal, akik a betegség kezdetétől számított 5 év elteltével kezdték meg a kezelést, vagy a hosszú asztmában szenvedő betegekkel. Ami a leukotrién antagonistákat illeti, enyhe perzisztáló asztmában szenvedő betegek számára javasoltak az ICS alternatívájaként.

Hosszú távú kezelés ICS-sel javítja vagy normalizálja a tüdőfunkciót, csökkenti a kilégzési csúcsáramlás napi ingadozásait és a szisztémás glükokortikoszteroidok (GCS) szükségességét, egészen azok teljes megszüntetéséig. Ezen túlmenően a gyógyszerek hosszú távú alkalmazásával megelőzhető az antigén által kiváltott hörgőgörcs és az irreverzibilis légúti obstrukció kialakulása, valamint csökken az exacerbációk, kórházi kezelések gyakorisága és a betegek mortalitása.

A klinikai gyakorlatban az ICS hatékonyságát és biztonságosságát a terápiás index értéke határozza meg , amely a klinikai (kívánatos) hatások súlyosságának és a szisztémás (nem kívánatos) hatások (NE) ill. szelektivitásuk a légutakra . Az ICS kívánt hatásait a gyógyszereknek a légúti glükokortikoid-receptorokra (GCR) kifejtett helyi hatása éri el, a nemkívánatos mellékhatások pedig a gyógyszereknek a szervezet teljes GCR-ére gyakorolt ​​szisztémás hatásának az eredménye. Ezért magas terápiás index mellett jobb haszon/kockázat arány várható.

Az ICS gyulladáscsökkentő hatása

A gyulladáscsökkentő hatás az ICS-nek a gyulladásos sejtekre és azok közvetítőire gyakorolt ​​gátló hatásával függ össze, beleértve a citokinek (interleukinek), a gyulladást elősegítő mediátorok termelődését és ezek kölcsönhatásait a célsejtekkel.

Az inhalációs kortikoszteroidok a gyulladás minden fázisára hatással vannak, annak természetétől függetlenül, míg a légutak hámsejtjei kulcsfontosságú sejtcélpontok lehetnek. Az IGCS közvetlenül vagy közvetve szabályozza a célsejt gének transzkripcióját. Fokozza a gyulladásgátló fehérjék (lipocortin-1) szintézisét, vagy csökkenti a gyulladást elősegítő citokinek - interleukinok (IL-1, IL-6 és IL-8), tumor nekrózis faktor (TNF-a), granulocita-szintézist. makrofág telep-stimuláló faktor (GM / CSF) stb.

Az inhalációs kortikoszteroidok jelentősen megváltoztatják a celluláris immunitást, csökkentve a T-sejtek számát, és képesek elnyomni a késleltetett típusú túlérzékenységi reakciókat anélkül, hogy megváltoztatnák a B-sejtek antitest-termelését. Az ICS fokozza az apoptózist és csökkenti az eozinofilek számát az IL-5 gátlásával. A BA-ban szenvedő betegek hosszú távú kezelésével az IGCS jelentősen csökkenti a hízósejtek számát a légutak nyálkahártyáján. Az inhalációs kortikoszteroidok csökkentik a gyulladásos fehérje gének transzkripcióját, beleértve az indukálható ciklooxigenáz-2-t és a prosztaglandin A2-t, valamint az endotelint, ami a sejtmembránok, a lizoszóma membránok stabilizálásához és az érpermeabilitás csökkenéséhez vezet.

A GCS elnyomja az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS) expresszióját. Az ICS csökkenti a bronchiális hiperaktivitást. Az inhalációs kortikoszteroidok javítják a b2-adrenerg receptorok (b2-AR) működését új b2-AR szintézisével és érzékenységük növelésével. Ezért az ICS felerősíti a b2-agonisták hatásait: hörgőtágítás, hízósejt-mediátorok és a kolinerg idegrendszer mediátorainak gátlása, hámsejtek stimulálása a mukociliáris clearance növekedésével.

IGCS tartalmazza flunisolid , triamcinolon-acetonid (TAA), beklometazon-dipropionát (BDP) és a modern generáció gyógyszerei: budezonid és flutikazon-propionát (FP). Kimért dózisú aeroszolos inhalátorként kaphatók; száraz por a használatukhoz megfelelő inhalátorokkal: turbuhaler, cyclohaler stb., valamint porlasztókhoz használható oldatok vagy szuszpenziók.

Az inhalációs kortikoszteroidok főként farmakokinetikai tulajdonságaikban különböznek a szisztémás kortikoszteroidoktól: lipofilitás, gyors inaktiváció, rövid felezési idő (T1/2) a vérplazmából. Az inhalációs használat magas koncentrációjú gyógyszereket hoz létre a légutakban, ami a legkifejezettebb helyi (kívánatos) gyulladáscsökkentő hatást és a szisztémás (nem kívánatos) hatások minimális megnyilvánulását biztosítja.

Az ICS gyulladáscsökkentő (lokális) aktivitását a következő tulajdonságok határozzák meg: lipofilitás, a gyógyszer azon képessége, hogy elhúzódjon a szövetekben; nem specifikus (nem receptor) szövetaffinitás és affinitás a HCR-hez, az elsődleges inaktiváció szintje a májban és a célsejtekkel való asszociáció időtartama.

Farmakokinetika

Az aeroszol vagy száraz por formájában a légutakba juttatott ICS mennyisége nemcsak a GCS névleges dózisától függ, hanem az inhalátor jellemzőitől is: a vizes oldatok, száraz por bejuttatására tervezett inhalátor típusától ( lásd a táblázatot.

1), a klór-fluor-szénhidrogén (Freon) hajtóanyagként való jelenléte vagy hiánya (CFC-mentes inhalátorok), a használt távtartó térfogata, valamint a betegek inhalációjának technikája. A felnőttek 30%-a és a gyermekek 70-90%-a nehézségekbe ütközik a kimért adagolású aeroszolos inhalátorok használatakor a tartály nyomásának és a légzési manőverrel való szinkronizálásának problémája miatt. A rossz technika befolyásolja a dózis légutakba jutását, és befolyásolja a terápiás index értékét, csökkentve a tüdő biohasznosulását és ennek megfelelően a gyógyszer szelektivitását. Ezenkívül a rossz technika nem kielégítő kezelési választ eredményez. Azok a betegek, akiknek nehézséget okoz az inhalátor használata, úgy érzik, hogy a gyógyszer nem javul, ezért abbahagyják a használatát. Ezért az IGCS kezelésében folyamatosan figyelemmel kell kísérni az inhaláció technikáját és a betegek oktatását.

Az IGCS gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktus és a légutak sejtmembránjaiból. A belélegzett dózisnak mindössze 10-20%-a rakódik le az oropharyngealis régióban, lenyeli és felszívódás után a máj keringésébe kerül, ahol a legtöbb (~80%) inaktiválódik, i.e. Az ICS a májon való áthaladás elsődleges hatásának van kitéve. Inaktív metabolitok formájában jutnak be a szisztémás keringésbe (kivéve a beklometazon-17-monopropionátot (17-BMP) - a BDP aktív metabolitját) és kis mennyiségben (23% TAA-tól kevesebb, mint 1% FP-ig) változatlan gyógyszer formája). Így a rendszer orális biohasznosulás(Szájon át) Az IGCS nagyon alacsony, egészen 0-ig az AF-ben.

Ezzel szemben a névlegesen elfogadott dózis körülbelül 20%-a, amely a légutakba kerül, gyorsan felszívódik, és bejut a tüdőbe, i.e. a szisztémás keringésbe, és belélegzés, tüdő biohasznosulása(A tüdő), amely extrapulmonális, szisztémás nemkívánatos eseményeket okozhat, különösen nagy dózisú ICS esetén. Ebben az esetben nagy jelentősége van az alkalmazott inhalátor típusának, mivel a budezonid száraz por turbuhaleren keresztül történő inhalálásakor a gyógyszer pulmonális lerakódása kétszeresére vagy többszörösére nőtt a mért dózisú aeroszolok belélegzéséhez képest. figyelembe kell venni a különböző ICS-ek összehasonlító dózisainak megállapításakor (1. táblázat).

Ezenkívül a BDP-t tartalmazó, mért dózisú aeroszolok biológiai hozzáférhetőségének összehasonlító vizsgálata során freon(F-BDP) vagy anélkül (BF-BDP) a helyi pulmonális felszívódás jelentős előnyt jelentett a szisztémás orálishoz képest freon nélküli gyógyszer alkalmazásakor: a „tüdő/orális frakció” biohasznosulási aránya 0,92 (BF-BDP) volt. vs. 0,27 (F-BDP).

Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az egyenértékű válaszhoz a BF-BDP-ből alacsonyabb dózisokra van szükség, mint a P-BDP-nek.

A perifériás légutakba jutó gyógyszer százalékos aránya a mért dózisú aeroszolok belélegzésével nő. a távtartón keresztül nagy térfogattal (0,75 l). Az ICS tüdőből való felszívódását befolyásolja a belélegzett részecskék mérete, a 0,3 mikronnál kisebb részecskék lerakódnak az alveolusokban és felszívódnak a tüdőkeringésbe. Az intrapulmonális légutakban történő gyógyszerlerakódás magas százaléka jobb terápiás indexet eredményez a szelektívebb ICS-k esetében, amelyek alacsony szisztémás orális biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek (pl. flutikazon és budezonid, amelyek szisztémás biohasznosulása túlnyomórészt a pulmonális felszívódás miatt van, ellentétben a BDP-vel, amely szisztémás biohasznosulása van a bélből történő felszívódás miatt). felszívódás).

Nulla orális biohasznosulású ICS esetén (flutikazon) az eszköz jellege és a beteg belélegzésének technikája csak a kezelés hatékonyságát határozza meg, és nem befolyásolja a terápiás indexet.

Másrészt az abszorbeált tüdőfrakció (L) és a teljes szisztémás biohasznosulás (C) kiszámítása alkalmas lehet egy inhalációs eszköz hatékonyságának összehasonlítására ugyanazon ICS esetén. Az ideális arány L / C = 1,0, ami azt jelenti, hogy az összes gyógyszer felszívódik a tüdőből.

Elosztási mennyiség(Vd) Az ICS a gyógyszer extrapulmonális szöveti eloszlásának mértékét jelzi, tehát a nagy Vd azt jelzi, hogy a gyógyszer nagyobb része a perifériás szövetekben oszlik el, de ez nem lehet az ICS magas szisztémás farmakológiai aktivitásának jelzője, mivel az utóbbi a GKR-rel kommunikálni képes gyógyszer szabad frakciójának mennyiségétől függ. A legmagasabb Vd értéket az EP-ben találtuk (12,1 l/kg) (2. táblázat), ami az EP magas lipofilitására utalhat.

Lipofilitás kulcsfontosságú összetevője a szövetekben a szelektivitás és a gyógyszer-retenciós idő megnyilvánulásának, mivel hozzájárul az ICS-ek légúti felhalmozódásához, lelassítja azok szövetekből való felszabadulását, növeli az affinitást és meghosszabbítja a GCR-rel való kapcsolatot. Az erősen lipofil glükokortikoszteroidok (FP, budezonid és BDP) gyorsabban és jobban felszívódnak a légúti lumenből, és hosszabb ideig megmaradnak a légutak szöveteiben, mint a nem inhalációs glükokortikoszteroidok - a hidrokortizon és a dexametazon, amelyeket inhalálva alkalmaznak. ez utóbbiak gyenge antiasztmatikus aktivitását és szelektivitását magyarázhatja.

Ugyanakkor kimutatták, hogy a kevésbé lipofil budezonid hosszabb ideig marad a tüdőszövetben, mint az AF és a BDP.

Ennek oka a budezonid észterezése és a budezonid zsírsavakkal való konjugátumok képződése, amely intracellulárisan a tüdő, a légutak és a máj mikroszómáiban fordul elő. A konjugátumok lipofilitása több tízszer nagyobb, mint az ép budezonid lipofilitása (lásd 2. táblázat), ami megmagyarázza a légúti szövetekben való tartózkodásának időtartamát. A budezonid konjugációja a légutakban és a tüdőben gyors. A budezonid konjugátumok nagyon alacsony affinitással rendelkeznek a GCR-hez, és nincs farmakológiai aktivitásuk. A konjugált budezonidot intracelluláris lipázok hidrolizálják, fokozatosan felszabadítva a szabad, farmakológiailag aktív budezonidot, ami meghosszabbíthatja a gyógyszer glükokortikoid aktivitását. A lipofilitás a legnagyobb mértékben az FP-ben nyilvánul meg, majd a BDP-ben a budezonid, valamint a TAA és a flunisolid vízoldható gyógyszerek.

A GCS kapcsolata a receptorralés a GCS + GCR komplex kialakulása az ICS elhúzódó farmakológiai és terápiás hatásának megnyilvánulásához vezet. A budezonid és a HCR asszociációja lassabb, mint az AF, de gyorsabb, mint a dexametazoné. 4 óra elteltével azonban nem volt különbség a HCR-hez való kötődés teljes mennyiségében a budezonid és az AF között, míg a dexametazon esetében ez csak 1/3-a volt az AF és a budezonid kötött frakciójának.

A receptor disszociációja a budezonid+HCR komplexről gyorsabb az AF-hez képest. A budezonid + HCR komplex fennállásának időtartama in vitro mindössze 5-6 óra, szemben az AF 10 órájával és a 17-BMP 8 órájával, de stabilabb, mint a dexametazon. Ebből az következik, hogy a budezonid, FP és BDP közötti különbségeket a lokális szöveti kommunikációban nem a receptorokkal való kölcsönhatások határozzák meg, hanem főként a GCS celluláris és szubcelluláris membránokkal való nem specifikus kommunikációjának mértékében mutatkozó különbségek, pl. közvetlenül kapcsolódik a lipofilitáshoz.

IGCS gyors engedély(CL), értéke megközelítőleg megegyezik a máj véráramlásának értékével, és ez az egyik oka a szisztémás NE minimális megnyilvánulásainak. Másrészt a gyors kiürülés magas terápiás indexet biztosít az ICS-nek. A máj véráramlás sebességét meghaladó leggyorsabb clearance a BDP-ben (3,8 l/perc vagy 230 l/h) volt (lásd 2. táblázat), ami a BDP extrahepatikus metabolizmusának jelenlétére utal (az aktív metabolit, a 17-BMP a tüdőben képződik ) .

Felezési idő (T1/2) a plazma mennyiségétől függ a megoszlási térfogat és a szisztémás clearance, és a gyógyszer koncentrációjának időbeli változását jelzi.

A T1/2 IGCS meglehetősen rövid - 1,5-2,8 óra (TAA, flunisolid és budezonid) és hosszabb - 6,5 óra a 17-BMP esetében. A T1 / 2 AF a gyógyszer beadási módjától függően változik: intravénás beadás után 7-8 óra, a perifériás kamrából történő belélegzés után pedig 10 óra. Vannak más adatok is, például ha a vérplazmából származó T1/2 intravénás beadás után 2,7 óra volt, akkor a perifériás kamrából származó T1/2, a háromfázisú modell szerint számolva, átlagosan 14,4 óra, ami a a gyógyszer viszonylag gyors felszívódása a tüdőből (T1/2 2,0 óra), összehasonlítva a gyógyszer lassú szisztémás eliminációjával. Ez utóbbi a gyógyszer felhalmozódásához vezethet hosszan tartó használat esetén. A gyógyszer 7 napos diszkhaleren keresztüli, napi kétszeri 1000 mikrogramm dózisban történő beadása után az AF koncentrációja a plazmában 1,7-szeresére nőtt az 1000 mikrogramm egyszeri adag utáni koncentrációhoz képest. A felhalmozódást az endogén kortizol szekréció fokozatos elnyomása kísérte (95% versus 47%).

Hatékonyság és biztonságosság értékelése

Számos randomizált, placebo-kontrollos és összehasonlító dózisfüggő vizsgálat az inhalációs kortikoszteroidokkal asztmás betegeken kimutatta, hogy szignifikáns és statisztikailag szignifikáns különbségek vannak az inhalációs kortikoszteroidok összes dózisának és a placebo hatásossága között. A legtöbb esetben a dózistól való hatás szignifikáns függőségét tárták fel. Nincs azonban szignifikáns különbség a kiválasztott dózisok klinikai hatásainak megnyilvánulása és a dózis-válasz görbe között. Az ICS asztmában való hatékonyságának vizsgálatának eredményei egy olyan jelenséget tártak fel, amelyet gyakran nem ismernek fel: a dózis-válasz görbe különböző paramétereknél eltérő. Az inhalációs kortikoszteroidok dózisai, amelyek jelentős hatással vannak a tünetek súlyosságára és a légzésfunkcióra, eltérnek a kilélegzett levegő nitrogén-monoxid-szintjének normalizálásához szükséges dózisoktól. Az asztma exacerbációjának megelőzéséhez szükséges ICS dózisa eltérhet attól, amely a stabil asztma tüneteinek kezeléséhez szükséges. Mindez azt jelzi, hogy az asztmás beteg állapotától és az ICS farmakokinetikai profiljától függően módosítani kell az adagolást vagy magát az ICS-t.

Információ valamiről az ICS szisztémás káros hatásai a legellentmondásosabb természetűek, hiányuktól egészen a súlyosakig, amelyek kockázatot jelentenek a betegekre, különösen a gyermekekre. Ilyen hatások közé tartozik a mellékvesekéreg működésének elnyomása, a csontanyagcserére gyakorolt ​​hatás, a bőr zúzódása és elvékonyodása, valamint a szürkehályog kialakulása.

Számos, a szisztémás hatások problémájával foglalkozó publikáció kapcsolódik a különféle szövetspecifikus markerek szintjének szabályozására, és főként 3 különböző szövet markereire vonatkozik: a mellékvesékre, a csontszövetre és a vérre. A GCS szisztémás biohasznosulásának meghatározására a legszélesebb körben használt és érzékeny markerek a mellékvesekéreg működésének elnyomása és a vérben lévő eozinofilek száma. További fontos kérdés a csontanyagcsere-folyamatokban megfigyelhető változások és az ezzel járó csonttörési kockázat a csontritkulás kialakulása miatt. A kortikoszteroidok csontanyagcseréjére gyakorolt ​​domináns hatása az oszteoblasztok aktivitásának csökkenése, amely a vérplazmában az osteocalcin szintjének mérésével határozható meg.

Így az ICS lokális adagolásával hosszabb ideig megmaradnak a légutak szöveteiben, nagy a szelektivitása, különösen a flutikazon-propionát és a budezonid esetében, jobb haszon/kockázat arány, valamint a gyógyszerek magas terápiás indexe biztosított. Mindezeket az adatokat figyelembe kell venni az ICS kiválasztásakor, a megfelelő adagolási rend és a terápia időtartamának meghatározásakor bronchiális asztmában szenvedő betegeknél.

Irodalom:

1. Bronchiális asztma. Globális stratégia. Az asztma kezelésének és megelőzésének fő irányai. A Nemzeti Szív-, Tüdő- és Vérintézet és az Egészségügyi Világszervezet közös jelentése. Az orosz változat az akadémikus A.G. általános szerkesztésében. Chuchalina // Pulmonológia. 1996 (kérelmek); 1-157.

2. Országos Asztma Nevelési és Prevenciós Program. 2. számú szakértői panel jelentés / Útmutató az asztma diagnosztizálásához és kezeléséhez. Us Dept. 7-Health & Human Services - NIH Publication No. 97-4051/.

3. Buist S. Az asztma inhalációs terápiás beavatkozásaira vonatkozó bizonyítékok kidolgozása. Eur Respir Rev. 1998; 8(58):322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Az inhalált flutikazon-propionát farmakokinetikája és szisztémás hatása egészséges alanyokban. // Brit. J. Clinic Pharmacol. 1997; 43:155-61.

5 ÓRAKOR. Ó Byrne. Az inhalált formoterol és a budezonid hatása az asztma exacerbációinak csökkentésére // Eur Rspir Rev. 1998; 8(55):221-4.

6 Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. buszok. Az inhalációs kortikoszteroidok hatékonysága és biztonságossága. új fejlesztések. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) 2. rész (Melléklet): s1-s53.

7. Tsoi A.N. A modern inhalációs glikokortikoszteroidok farmakokinetikai paraméterei. // Pulmonológia. 1999; 2:73-9.

8 Harrison L.I. A beklometazon-dipropionát (BDP) fokozott helyi elérhetősége a tüdőben egy új CFC-mentes BDP MDI-ből // Eur Respir J. 1998; 12. (28. melléklet) 624. 79-80.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. A budezonid reverzibilis zsírsavkonjugációja: új mechanizmus a helyileg alkalmazott szteroid meghosszabbítására a légúti szövetben. gyógyszer metabolikus diszpoz. 1998; 26(7): 623-30.

További információk: A hörgők átjárhatóságát befolyásoló gyógyszerek

A bronchiális asztma kezelésére alapterápiás gyógyszereket alkalmaznak, amelyek befolyásolják a betegség mechanizmusát, amelyek révén a betegek kontrollálják az asztmát, valamint tüneti gyógyszereket, amelyek csak a hörgőfa simaizmait érintik és enyhítik a rohamot.

A drogokhoz tüneti terápia beleértve a hörgőtágítókat:

β2-agonisták

xantinok

A drogokhoz alapterápia utal

• inhalációs glükokortikoszteroidok

  leukotrién receptor antagonisták

  monoklonális antitestek

Ha az alapterápiát nem veszik igénybe, idővel megnő az inhalációs hörgőtágítók (tüneteket okozó szerek) iránti igény. Ebben az esetben, és az alapvető gyógyszerek elégtelen dózisa esetén a hörgőtágítók iránti igény növekedése a betegség ellenőrizetlen lefolyásának jele.

Cromons

A kromonok közé tartozik a nátrium-kromoglikát (Intal) és az inedokromil-nátrium (Thyled). Ezeket az alapokat az időszakos és enyhe lefolyású bronchiális asztma alapvető terápiájaként javasolják. A Cromonok hatékonyságukban gyengébbek, mint az IGCS. Mivel már enyhe fokú bronchiális asztma esetén is vannak javallatok az ICS felírására, a kromonokat fokozatosan felváltják a kényelmesebb használatú ICS-ek. Az inhalációs kortikoszteroidokkal végzett kromonokra való átállás szintén nem indokolt, feltéve, hogy a tünetek minimális dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal teljesen kontrollálhatók.

Glükokortikoszteroidok

Asztmában inhalációs glükokortikoszteroidokat alkalmaznak, amelyek nem rendelkeznek a szisztémás szteroidok mellékhatásaival. Ha az inhalációs kortikoszteroidok hatástalanok, szisztémás glükokortikoszteroidokat adnak hozzá.

Inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS)

Az IGCS a bronchiális asztma kezelésére szolgáló gyógyszerek fő csoportja. A következő az inhalációs glükokortikoszteroidok osztályozása a kémiai szerkezettől függően:

Nem halogénezett

• budezonid (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)

  ciklezonid (Alvesco)

Klórozott

• beklometazon-dipropionát (Becotide, Beclodjet, Klenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)

  mometazon-furoát (Asmanex)

Fluorozott

• flunisolid (Ingacort)

  triamcenolon-acetonid

  azmocort

  flutikazon-propionát (Flixotide)

Az ICS gyulladáscsökkentő hatása összefügg a gyulladásos sejtek aktivitásának elnyomásával, a citokinek termelésének csökkenésével, az arachidonsav metabolizmusának és a prosztaglandinok és leukotriének szintézisének zavarásával, a mikrovaszkulatúra vaszkuláris permeabilitásának csökkenésével, a gyulladásos sejtek közvetlen migrációjának és aktiválásának megakadályozása, valamint a simaizom b-receptorok érzékenységének növelése. Az inhalációs kortikoszteroidok a lipocortin-1 gyulladáscsökkentő fehérje szintézisét is fokozzák, az interleukin-5 gátlásával fokozzák az eozinofilek apoptózisát, ezáltal csökkentik számukat, és a sejtmembránok stabilizálásához vezetnek. A szisztémás glükokortikoszteroidokkal ellentétben az ICS lipofil, rövid felezési idővel rendelkezik, gyorsan inaktiválódik, helyi (topikus) hatást fejt ki, aminek köszönhetően minimális szisztémás megnyilvánulásaik vannak. Legfontosabb tulajdonsága a lipofilitás, melynek köszönhetően az ICS felhalmozódik a légutakban, lelassul a szövetekből való felszabadulásuk és nő a glükokortikoid receptorhoz való affinitásuk. Az ICS pulmonális biológiai hozzáférhetősége a tüdőbe jutó gyógyszer százalékos arányától függ (amelyet a használt inhalátor típusa és a helyes inhalációs technika határoz meg), a hordozó jelenlététől vagy hiányától (a freont nem tartalmazó inhalátorok mutatják a legjobban ) és a gyógyszer felszívódása a légutakban.

Egészen a közelmúltig az inhalációs kortikoszteroidok domináns koncepciója a lépcsőzetes megközelítés volt, ami azt jelenti, hogy a betegség súlyosabb formáiban nagyobb dózisú inhalációs kortikoszteroidokat írnak fel.

A gyulladásos folyamatok hosszú távú szabályozására szolgáló terápia alapja az ICS, amelyet bármilyen súlyosságú perzisztáló bronchiális asztma esetén alkalmaznak, és a mai napig a bronchiális asztma első vonalbeli kezelését jelentik. A lépcsőzetes megközelítés koncepciója szerint: "Minél súlyosabb az asztma lefolyása, annál nagyobb dózisú inhalációs szteroidokat kell alkalmazni." Számos tanulmány kimutatta, hogy azok a betegek, akik a betegség kezdetétől számított 2 éven belül kezdték meg az ICS-kezelést, jelentős előnyökkel jártak az asztmás tünetek kontrollálásában, összehasonlítva azokkal, akik 5 év vagy több év után kezdték el ezt a kezelést.

Léteznek az inhalációs kortikoszteroidok és az elhúzódó β 2 -adrenerg agonisták fix kombinációi, amelyek egy alapterápiát és egy tüneti szert kombinálnak. A GINA globális stratégiája szerint a fix kombinációk a bronchiális asztma alapterápiájának leghatékonyabb eszközei, mivel lehetővé teszik a rohamok enyhítését és egyúttal terápiás szerek is. Oroszországban két ilyen rögzített kombináció a legnépszerűbb:

szalmeterol + flutikazon (Seretide 25/50, 25/125 és 25/250 mcg/adag, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 és 50/500 mcg/adag, Tevacomb 25/50, 25/125 és 0cg/adag /dózis)

formoterol + budezonid (Symbicort Turbuhaler 4,5 / 80 és 4,5 / 160 mcg / adag, a Seretide 25 mcg / adag szalmeterolt tartalmaz kimért dózisú aeroszolos inhalátorban és 50 mcg / adagot a Multidisk készülékben. Maximum a megengedett napi adag A szalmeterol 100 mcg, azaz a Seretide maximális alkalmazási gyakorisága 2-szer 2-szer egy adagos inhalátor és egy 1-2-szer a Multidisk készülék esetében.Ez előnyt jelent a Symbicortnak, ha szükséges az ICS adagjának növelése. A Symbicort formoterolt tartalmaz, amelynek maximálisan megengedhető napi adagja 24 mikrogramm, lehetővé teszi a Symbicort napi 8-szori belélegzését.A SMART vizsgálatban a szalmeterol használatával összefüggő kockázatot a placebóhoz képest.Ezenkívül vitathatatlan A formoterol előnye, hogy azonnal belélegzés után kezd hatni, nem pedig 2 óra múlva, mint a szalmeterol.

Az inhalációs glükokortikoszteroidok (IGCS) első vonalbeli gyógyszerek, amelyeket bronchiális asztmában (BA) szenvedő betegek hosszú távú kezelésére használnak. Hatékonyan blokkolják a légúti gyulladásos folyamatokat, és az ICS pozitív hatásának klinikai megnyilvánulása a betegség tüneteinek súlyosságának csökkenése, és ennek megfelelően az orális glükokortikoszteroidok (GCS) iránti igény csökkenése, rövid ideig ható β 2 agonisták, a gyulladásos mediátorok szintjének csökkenése a bronchoalveoláris mosófolyadékban, a tüdőfunkciós mutatók javulása, fluktuációjuk variabilitásának csökkenése. A szisztémás kortikoszteroidokkal ellentétben az inhalációs kortikoszteroidok nagy szelektivitásúak, kifejezett gyulladásgátló és minimális mineralokortikoid aktivitással rendelkeznek. Az inhalációs adagolás során a névleges dózis körülbelül 10-30%-a rakódik le a tüdőben. A lerakódás százalékos aránya függ az IGCS molekulától, valamint a légúti gyógyszerszállító rendszertől (kimért dózisú aeroszolok vagy száraz por), és száraz por alkalmazásakor a pulmonális lerakódás aránya megkétszereződik a gyógyszer alkalmazásához képest. mért dózisú aeroszolok, beleértve a távtartók használatát. Az ICS adagjának nagy részét lenyelik, felszívódik a gyomor-bél traktusból, és gyorsan metabolizálódik a májban, ami az ICS magas terápiás indexét biztosítja a szisztémás glükokortikoszteroidokhoz képest.

A helyi inhalációs gyógyszerek közé tartozik a flunisolid (ingacort), a triamcinolon-acetonid (TAA) (azmacort), a beklometazon-dipropionát (BDP) (bekotid, beklomet) és a modern generációs gyógyszerek: budezonid (pulmicort, benacort), flutikazon-propionát (FP), (mometazonid) furoát (MF) és ciklezonid. Inhalációs felhasználásra készítmények állnak rendelkezésre aeroszolok, száraz porok és megfelelő eszközökkel, valamint oldatok vagy szuszpenziók porlasztókhoz.

Tekintettel arra, hogy számos eszköz létezik az ICS inhalálására, valamint azért is, mert a betegek nem tudnak elegendő inhalátort használni, figyelembe kell venni, hogy az aeroszol vagy száraz formában a légutakba juttatott ICS mennyisége A por mennyiségét nem csak a glükokortikoszteroidok névleges dózisa határozza meg, hanem a gyógyszeradagoló eszközök jellemzői - az inhalátor típusa, valamint a páciens inhalációs technikája.

Annak ellenére, hogy az ICS lokális hatással van a légutakra, ellentmondó jelentések szólnak az ICS káros szisztémás hatásainak (NE) megnyilvánulásáról, ezek hiányától a betegek, különösen a gyermekek számára kockázatot jelentő kifejezett megnyilvánulásokig. Az ilyen NE-k közé tartozik a mellékvesekéreg működésének elnyomása, a csontanyagcserére gyakorolt ​​hatás, a bőr zúzódása és elvékonyodása, valamint a szürkehályog kialakulása.

A szisztémás hatások megnyilvánulásait elsősorban a gyógyszer farmakokinetikája határozza meg, és a szisztémás keringésbe kerülő kortikoszteroidok teljes mennyiségétől (szisztémás biohasznosulás, F) és a kortikoszteroidok clearance-ének nagyságától függ. Ez alapján feltételezhető, hogy egyes NE-k megnyilvánulásainak súlyossága nemcsak az adagolástól, hanem nagyobb mértékben a gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságaitól is függ.

Ezért az ICS hatékonyságát és biztonságosságát meghatározó fő tényező a gyógyszer légúti szelektivitása - a magas helyi gyulladásgátló aktivitás és az alacsony szisztémás aktivitás jelenléte (1. táblázat).

A klinikai gyakorlatban az inhalációs kortikoszteroidok a terápiás index értékében különböznek, ami a klinikai (kívánatos) hatások súlyossága és a szisztémás (nem kívánatos) hatások aránya, ezért magas terápiás index mellett jobb a hatás/kockázat. hányados.

Biohasznosulás

Az IGCS-ek gyorsan felszívódnak a gyomor-bélrendszerben és a légutakban. A kortikoszteroidok tüdőből történő felszívódását befolyásolhatja a belélegzett részecskék mérete, mivel a 0,3 mikronnál kisebb részecskék lerakódnak az alveolusokban és felszívódnak a tüdőkeringésbe.

A mért dózisú inhalátorokból származó aeroszolok belélegzése nagy térfogatú (0,75 l - 0,8 l) távtartón keresztül növeli a perifériás légutakba jutó gyógyszer százalékos arányát (5,2%). Aeroszolos vagy szárazporos GCS-vel diszkhaleren, turbuhaleren és egyéb eszközökön keresztül történő, kimért dózisú inhalátorok használatakor a belélegzett dózisnak csak 10-20%-a rakódik le a légutakban, míg a dózis akár 90%-a az oropharyngealisban. régióban, és lenyelték. Továbbá az ICS ezen része a gyomor-bél traktusból felszívódva a máj keringésébe kerül, ahol a gyógyszer nagy része (legfeljebb 80%-a) inaktiválódik. Az IHC-k főként inaktív metabolitok formájában jutnak be a szisztémás keringésbe, kivéve a BDP aktív metabolitját - a beklometazon-17-monopropionátot (17-BMP) (körülbelül 26%), és csak egy kis részét (23% TAA-ról kevesebbre). mint 1% FP) - változatlan gyógyszer formájában. Ezért az ICS szisztémás orális biohasznosulása (Fora1) nagyon alacsony, gyakorlatilag nullával egyenlő.

Meg kell azonban jegyezni, hogy az ICS adagjának egy része [a névlegesen bevitt mennyiség kb. 20%-a, BDP (17-BMP) esetén pedig akár 36%] a légutakba kerülve és gyorsan felszívódik, bejut a szisztémás keringés. Ezen túlmenően az adagnak ez a része extrapulmonális szisztémás NE-t okozhat, különösen nagy dózisú ICS felírásakor, és itt nem kis jelentősége van az alkalmazott ICS inhalátor típusának, mivel amikor a budezonid száraz porát turbuhaleren keresztül inhalálják, a pulmonális lerakódás a gyógyszer 2-szorosára vagy többre növekszik, mint a mért dózisú aeroszolok belélegzése esetén.

Így az intrapulmonáris légutakban történő gyógyszerlerakódás magas százaléka általában biztosítja a legjobb terápiás indexet azoknál az ICS-eknél, amelyeknek orális beadása esetén alacsony a szisztémás biohasznosulása. Ez vonatkozik például a BDP-re, amelynek szisztémás biohasznosulása a bélből történő felszívódás révén érhető el, ellentétben a budezoniddal, amelynek szisztémás biohasznosulása túlnyomórészt a pulmonális felszívódás révén érhető el.

Az orális dózis (flutikazon) beadása után nulla biohasznosulású ICS esetében az eszköz jellege és az inhaláció technikája csak a kezelés hatékonyságát határozza meg, de a terápiás indexet nem befolyásolja.

Ezért a szisztémás biohasznosulás értékelésekor figyelembe kell venni az általános biohasznosulást, azaz nemcsak az alacsony orális (flutikazonnál csaknem nulla, budezonid esetében 6-13%), hanem az inhalációs biológiai hasznosulást is. amelyek 20 (AF) és 39% (flunisolid) () között mozognak.

Az inhalációs biohasznosulás magas frakciójával (budezonid, FP, BDP) rendelkező ICS-ek esetében a szisztémás biohasznosulás fokozódhat a hörgő nyálkahártyájában gyulladásos folyamatok jelenlétében. Ezt a vérplazma kortizolszintjének csökkentésére gyakorolt ​​szisztémás hatások összehasonlító vizsgálata során állapították meg 2 mg-os budezonid és BDP egyszeri 22 órás adagolása után egészséges dohányzókban és nemdohányzókban. Meg kell jegyezni, hogy a budezonid belélegzése után a dohányosok kortizolszintje 28%-kal alacsonyabb volt, mint a nemdohányzókéban.

Ez arra a következtetésre vezetett, hogy asztma és krónikus obstruktív hörghurut esetén a légúti nyálkahártya gyulladásos folyamatainak jelenlétében a tüdőben felszívódó ICS-ek szisztémás biohasznosulása (ebben a vizsgálatban a budezonid, de nem a BDP, amely felszívódik a bélben ) megváltozhat.

Nagy érdeklődésre tarthat számot a mometazon-furoát (MF), egy új ICS, amely nagyon magas gyulladásgátló hatással rendelkezik, és nincs biológiai hozzáférhetősége. Több változat is magyarázza ezt a jelenséget. Az első szerint a tüdőből 1 MF nem kerül azonnal a szisztémás keringésbe, mint a budezonid, amely a zsírsavakkal lipofil konjugátumok képződése miatt hosszú ideig megmarad a légutakban. Ez azzal magyarázható, hogy az MF a gyógyszermolekula C17-es pozíciójában erősen lipofil furoátcsoportot tartalmaz, ezért lassan és a meghatározáshoz nem megfelelő mennyiségben kerül a szisztémás keringésbe. A második változat szerint az MF gyorsan metabolizálódik a májban. A harmadik változat szerint a laktóz-MF agglomerátumok alacsony biológiai hozzáférhetőséget okoznak az oldhatósági fok csökkenése miatt. A negyedik változat szerint az MF gyorsan metabolizálódik a tüdőben, ezért belélegezve nem jut el a szisztémás keringésbe. Végül, az a feltételezés, hogy az MF nem éri el a tüdőt, nem támasztható alá, mivel bizonyíték van az MF magas hatékonyságára 400 μg-os dózisban asztmás betegeknél. Ezért az első három változat bizonyos mértékig megmagyarázhatja azt a tényt, hogy az MF nem biológiailag hozzáférhető, de ez a kérdés további tanulmányozást igényel.

Így az ICS szisztémás biohasznosulása az inhalációs és orális biológiai hozzáférhetőség összege. A flunizolid és a beklometazon-dipropionát szisztémás biohasznosulása megközelítőleg 60%, illetve 62%, ami valamivel magasabb, mint más ICS orális és inhalációs biohasznosulásának összege.

A közelmúltban egy új IGCS gyógyszert, a ciklezonidot javasoltak, amelynek orális biohasznosulása gyakorlatilag nulla. Ez annak köszönhető, hogy a ciklezonid prodrug, affinitása a GCS receptorokhoz közel 8,5-szer alacsonyabb, mint a dexametazoné. A tüdőbe kerülve azonban a gyógyszermolekula enzimek (észterázok) hatásának van kitéve, és átmegy aktív formájába (a gyógyszer aktív formájának affinitása 12-szer nagyobb, mint a dexametazoné). Ebben a tekintetben a ciklezonid mentes számos nemkívánatos mellékreakciótól, amelyek az IGCS szisztémás keringésbe kerülésével kapcsolatosak.

Kommunikáció a vérplazmafehérjékkel

Az IGCS-nek meglehetősen erős kapcsolata van a plazmafehérjékkel (); a budezonidban és a flutikazonban ez a kapcsolat valamivel magasabb (88 és 90%), mint a flunisolid és a triamcinolon esetében - 80 és 71%. Általában a gyógyszer szabad frakciójának szintje a vérplazmában nagy jelentőséggel bír a gyógyszerek farmakológiai aktivitásának megnyilvánulása szempontjából. A modern, aktívabb ICS-ben - budezonidban és AF-ben ez 12 és 10%, ami valamivel alacsonyabb, mint a flunisolid és a TAA - 20 és 29%. Ezek az adatok arra utalhatnak, hogy a budezonid és az AF aktivitásának megnyilvánulásában a gyógyszerek szabad frakciójának mértéke mellett a gyógyszerek egyéb farmakokinetikai tulajdonságai is fontos szerepet játszanak.

Elosztási mennyiség

Az ICS megoszlási térfogata (Vd) a gyógyszer extrapulmonális szöveti eloszlásának mértékét jelzi. A nagy Vd azt jelzi, hogy a gyógyszer jelentősebb része a perifériás szövetekben oszlik el. A nagy Vd azonban nem szolgálhat az ICS magas szisztémás farmakológiai aktivitásának indikátoraként, mivel ez utóbbi a gyógyszer szabad frakciójának mennyiségétől függ, amely kölcsönhatásba léphet a HCC-vel. Az egyensúlyi koncentráció szintjén a legmagasabb Vd értéket, amely sokszorosa ennek a mutatónak a többi ICS esetében, az AF-ben találták (12,1 l / kg) (); ebben az esetben ez az EP magas lipofilitására utalhat.

Lipofilitás

Az ICS farmakokinetikai tulajdonságait szöveti szinten főként lipofilitásuk határozza meg, amely kulcsfontosságú összetevője a szövetekben a szelektivitás és a gyógyszer-retenciós idő megnyilvánulásának. A lipofilitás növeli az ICS koncentrációját a légutakban, lelassítja a szövetekből való felszabadulásukat, növeli az affinitást és meghosszabbítja a kapcsolatot a GCR-rel, bár az ICS optimális lipofilitási vonala még nem került meghatározásra.

A lipofilitás a legnagyobb mértékben az FP-ben nyilvánul meg, majd a BDP-ben a budezonid, valamint a TAA és a flunisolid vízoldható gyógyszerek. Az erősen lipofil gyógyszerek - FP, budezonid és BDP - gyorsabban szívódnak fel a légutakból, és hosszabb ideig maradnak a légutak szöveteiben, mint a nem inhalációs kortikoszteroidok - hidrokortizon és dexametazon, amelyeket inhaláció útján alkalmaznak. Talán ez a tény magyarázza az utóbbi viszonylag nem kielégítő asztmaellenes aktivitását és szelektivitását. A budezonid nagy szelektivitását bizonyítja, hogy koncentrációja a légutakban 1,6 mg gyógyszer belélegzése után 1,5 órával 8-szor magasabb, mint a vérplazmában, és ez az arány az inhaláció után 1,5-4 órán keresztül fennmarad. Egy másik vizsgálat az AF nagymértékű eloszlását tárta fel a tüdőben, mivel 6,5 órával 1 mg gyógyszer bevétele után magas AF-koncentrációt találtak a tüdőszövetben, és alacsony a plazmában, 70:1 és 165:1 arányban. .

Ezért logikus az a feltételezés, hogy több lipofil ICS rakódik le a légúti nyálkahártyán gyógyszerek "mikrodepója" formájában, ami lehetővé teszi helyi gyulladáscsökkentő hatásuk meghosszabbítását, mivel több mint 5-8 óra a feloldódása. BDP és FP kristályok a hörgőnyálkahártyában, míg a budezonid és a flunisolid, amelyek gyorsan oldódnak, ez a szám 6 perc, illetve kevesebb, mint 2 perc. Kimutatták, hogy a kristályok vízoldhatósága, amely biztosítja a kortikoszteroidok oldhatóságát a hörgőnyálkahártyában, fontos tulajdonság az ICS lokális aktivitásának megnyilvánulásában.

Az ICS gyulladáscsökkentő aktivitásának megnyilvánulásának másik kulcsfontosságú összetevője a gyógyszerek azon képessége, hogy a légutak szöveteiben megmaradjanak. A tüdőszövet-készítményeken végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az IGCS-nek a szövetekben való elhúzódási képessége meglehetősen szorosan korrelál a lipofilitással. Az AF és a beklometazon esetében magasabb, mint a budezonid, a flunisolid és a hidrokortizon esetében. Ugyanakkor az in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a budezonid és az FP tovább marad a patkányok légcső nyálkahártyáján, mint a BDP, a budezonid pedig tovább marad, mint az AF. A budezoniddal, AF-vel, BDP-vel és hidrokortizonnal végzett intubálás utáni első 2 órában a radioaktív jelölő (Ra-jelölés) felszabadulása a légcsőből a budezonidban lassú volt, és elérte a 40%-ot, szemben az AF és BDP 80%-ával és 100%-kal. hidrokortizonhoz. A következő 6 órában a budezonid felszabadulása további 25%-kal, a BDP pedig 15%-kal nőtt, míg FP-ben nem nőtt tovább a Ra-címke felszabadulása

Ezek az adatok ellentmondanak annak az általánosan elfogadott nézetnek, hogy összefüggés van az ICS lipofilitása és a szövetekhez való kötődési képessége között, mivel a kevésbé lipofil budezonid tovább marad, mint az AF és a BDP. Ez a tény azzal magyarázható, hogy az acetil-koenzim A és az adenozin-trifoszfát hatására a budezonid hidroxilcsoportja a 21-es szénatomon (C-21) zsírsav-észterre cserélődik, azaz észterezés történik. A budezonid zsírsavak konjugátumai képződésével lép fel. Ez a folyamat intracellulárisan megy végbe a tüdő és a légutak szöveteiben, valamint a máj mikroszómáiban, ahol zsírsav-észtereket (oleátok, palmitátok stb.) azonosítottak. A budezonid konjugációja a légutakban és a tüdőben gyorsan megtörténik, mivel már 20 perccel a gyógyszer alkalmazása után a Ra-jelölés 70-80%-a konjugátum formájában, 20-30%-a pedig ép budezonid formájában került meghatározásra. 24 óra elteltével már csak 3, 2%-os konjugátumot határoztunk meg a kezdeti konjugációs szintből, és ugyanilyen arányban mutatkoztak meg a légcsőben és a tüdőben, ami az azonosítatlan metabolitok hiányát jelzi. A budezonid konjugátumok nagyon alacsony affinitással rendelkeznek a GCR-hez, ezért nincs farmakológiai aktivitásuk.

A budezonid intracelluláris zsírsavkonjugációja számos sejttípusban előfordulhat, és a budezonid inaktív, de reverzibilis formában felhalmozódhat. Lipofil budezonid konjugátumok képződnek a tüdőben ugyanolyan arányban, mint a légcsőben, ami az azonosítatlan metabolitok hiányát jelzi. A budezonid konjugátumok nem mutathatók ki a plazmában és a perifériás szövetekben.

A konjugált budezonidot intracelluláris lipázok hidrolizálják, fokozatosan felszabadítva a farmakológiailag aktív budezonidot, amely meghosszabbíthatja a receptor telítettségét és meghosszabbíthatja a gyógyszer glükokortikoid aktivitását.

Ha a budezonid körülbelül 6-8-szor kevésbé lipofil, mint az FP, és ennek megfelelően 40-szer kevésbé lipofil a BDP-hez képest, akkor a budezonid és zsírsavak konjugátumainak lipofilitása több tízszer magasabb, mint az érintetlen budezonid lipofilitása (3. megmagyarázza a légutak szöveteiben való tartózkodásának időtartamát.

Tanulmányok kimutatták, hogy a budezonid zsírsav-észterezése meghosszabbítja gyulladásgátló hatását. A budezonid pulzáló adagolásakor a GCS hatás megnyúlását figyelték meg, ellentétben az AF-vel. Ugyanakkor egy in vitro vizsgálatban az EP állandó jelenlétével hatszor hatékonyabbnak bizonyult, mint a budezonid. Ez talán annak a ténynek köszönhető, hogy az FP könnyebben és gyorsabban távolítható el a sejtekből, mint a konjugáltabb budezonid, aminek következtében az FP koncentrációja és ennek megfelelően aktivitása körülbelül 50-szeresére csökken.

Így a budezonid belélegzése után egy inaktív gyógyszer "raktára" zsírsavakkal reverzibilis konjugátumok formájában képződik a légutakban és a tüdőben, ami meghosszabbíthatja gyulladáscsökkentő hatását. Ennek természetesen nagy jelentősége van az AD-s betegek kezelésében. Ami a BDP-t illeti, amely lipofilebb, mint az FP (4. táblázat), retenciós ideje a légúti szövetekben rövidebb, mint az FP-é, és egybeesik a dexametazon mutatójával, ami nyilvánvalóan a BDP 17-re történő hidrolízisének eredménye. - BMP és beklometazon, az utóbbi és a dexametazon lipofilitása megegyezik. Ezen túlmenően egy in vitro vizsgálatban a légcsőben a Ra-jelölés időtartama a BDP belégzése után hosszabb volt, mint a perfúzió után, ami az inhaláció során a légúti lumenben lerakódott BDP kristályok nagyon lassú feloldódásával jár.

Az ICS hosszú távú farmakológiai és terápiás hatását a GCS receptorhoz való kapcsolódása és a GCS + GCR komplex kialakulása magyarázza. Kezdetben a budezonid lassabban kötődik a HCR-hez, mint az AF, de gyorsabban, mint a dexametazon, azonban 4 óra elteltével a HCR-hez való kötődés teljes mennyiségében a budezonid és az AF között nem mutatták ki a különbséget, míg a dexametazonnál ez csak 1/3-a volt. az AF és a budezonid kötött frakciója.

A receptor disszociációja a GCS + GCR komplextől eltérő volt a budezonidban és az AF-ben, a budezonid gyorsabban disszociál a komplexből, mint az AF. A budezonid + receptor komplex in vitro időtartama 5-6 óra, ez a mutató alacsonyabb az AF-hez (10 óra) és a 17-BMP-hez (8 óra), de magasabb, mint a dexametazoné. Ebből az következik, hogy a budezonid, FP, BDP lokális szöveti kapcsolatának különbségei nem a receptorok szintjén határozódnak meg, és a GCS sejt- és szubcelluláris membránokkal való nem specifikus kapcsolatának mértékében mutatkozó különbségek döntően befolyásolják az indikátorok különbségét. .

Amint fentebb látható (), az AF-nek van a legnagyobb affinitása a GCR-hez (körülbelül 20-szor nagyobb, mint a dexametazoné, 1,5-szer nagyobb, mint a 17-BMP-é és 2-szer nagyobb, mint a budezonidé). Az ICS-nek a GCS-receptorhoz való affinitását a GCS-molekula konfigurációja is befolyásolhatja. Például a budezonidban jobbra és balra forgató izomerjei (22R és 22S) nemcsak eltérő affinitást mutatnak a HCR-hez, hanem eltérő gyulladásgátló aktivitást is mutatnak (4. táblázat).

A 22R affinitása a HCR-hez több mint kétszerese a 22S affinitásának, és a budezonid (22R22S) közbenső helyet foglal el ebben a fokozatban, affinitása a receptorhoz 7,8, az ödéma elnyomó ereje pedig 9,3 (dexametazon paraméterek). 1,0-nak vesszük) (4. táblázat).

Anyagcsere

A BDP 10 percen belül gyorsan metabolizálódik a májban, és egy aktív metabolitot, a 17-BMP-t és két inaktív metabolitot, a beklometazon-21-monopropionátot (21-BMN) és a beklometazont képez.

A tüdőben a BDP alacsony oldhatósága miatt, amely meghatározó tényező a 17-BMP BDP-ből történő képződésének mértékében, az aktív metabolit képződése lelassulhat. A 17-BMP metabolizmusa a májban 2-3-szor lassabb, mint például a budezonid metabolizmusa, ami korlátozó tényező lehet a BDP 17-BMP-re való átmenetében.

A TAA 3 inaktív metabolittá metabolizálódik: 6β-trioxitriamcinolon-acetonid, 21-karboxi-triamcinolon-acetonid és 21-karboxi-6β-hidroxi-triamcinolon-acetonid.

A flunisolid a fő metabolitot - a 6β-hidroxiflunizolidot - képezi, amelynek farmakológiai aktivitása háromszor nagyobb, mint a hidrokortizon aktivitása, és T1/2 4 óra.

A PP gyorsan és teljesen inaktiválódik a májban egy részlegesen aktív (az EP aktivitás 1%-a) metabolit, a 17β-karbonsav képződésével.

A budezonid gyorsan és teljesen metabolizálódik a májban a citokróm p450 3A (CYP3A) részvételével, és két fő metabolit képződik: 6β-hidroxibudezonid (mindkét izomert képez) és 16β-hidroxiprednizolon (csak 22R-t képez). Mindkét metabolitnak gyenge farmakológiai aktivitása van.

Mometazon-furoát (a gyógyszer farmakokinetikai paramétereit 6 önkéntesen vizsgálták 1000 mcg belélegzése után - 5 inhaláció radioaktív jelzéssel ellátott száraz por): a plazmában a radioaktív jelölés 11%-át határozták meg 2,5 óra elteltével, ez a szám 29%-ra nőtt 48 után. 74%, a vizeletben pedig 8%, a teljes mennyiség 168 óra elteltével elérte a 88%-ot.

A ketokonazol és a cimetidin növelheti a budezonid plazmaszintjét orális adagolást követően a CYP3A gátlása következtében.

Clearance és felezési idő

Az inhalációs kortikoszteroidok gyors clearance-űek (CL), értéke megközelítőleg egybeesik a máj véráramlásának értékével, és ez az egyik oka a szisztémás NE minimális megnyilvánulásainak. Másrészt a gyors kiürülés magas terápiás indexet biztosít az ICS-nek. Az IGCS clearance-e 0,7 l/perc (TAA) és 0,9-1,4 l/perc között mozog (AF és budezonid, utóbbi esetben a bevett dózistól függ). A szisztémás clearance a 22R esetében 1,4 l/perc, a 22S esetében pedig 1,0 l/perc. A máj véráramlásának sebességét meghaladó leggyorsabb clearance a BDP-ben volt (150 l / h, és más források szerint - 3,8 l / perc vagy 230 l / h) (), ami a BDP extrahepatikus metabolizmusának jelenlétére utal, ebben az esetben a tüdőben, ami a 17-BMP aktív metabolit képződéséhez vezet. A 17-BMP hasmagassága 120 l / h.

A vérplazmából származó felezési idő (T1/2) a megoszlási térfogattól és a szisztémás clearance nagyságától függ, és a gyógyszer koncentrációjának időbeli változását jelzi. Az IGCS-ben a vérplazmából származó T1 / 2 széles skálán mozog - 10 perctől (BDP) 8-14 óráig (AF) (). Más IGCS-ek T1/2 ideje meglehetősen rövid - 1,5-2,8 óra (TAA, flunisolid és budezonid), és 2,7 óra a 17-BMP esetében. A flutikazonban az intravénás beadás után a T1/2 7-8 óra, míg a perifériás kamrából történő belélegzés után ez az érték 10 óra. Vannak más adatok is, például ha a vérplazmából származó T1/2 intravénás beadás után 2,7 (1,4-5,4) óra volt, akkor a perifériás kamrából a háromfázisú modell szerint számított T1/2 átlag 14 . 4 óra (12,5-16,7 óra), ami a gyógyszer viszonylag gyors felszívódásával jár a tüdőből - T1 / 2 2 (1,6-2,5) óra, összehasonlítva lassú szisztémás eliminációjával. Ez utóbbi a gyógyszer felhalmozódását okozhatja a hosszú távú alkalmazása során, amit a Diskakhaler-en keresztül, napi kétszer 1000 μg-os dózisú AF hétnapos beadása után mutattak ki 12 egészséges önkéntesnél, akiknél az AF-koncentráció a vérplazmában 1,7-szeresére nőtt az 1000 mikrogrammos egyszeri dózishoz képest. A felhalmozódást a plazma kortizol-szuppresszió növekedése kísérte (95% versus 47%).

Következtetés

Az inhalációs kortikoszteroidok biohasznosulása függ a gyógyszer molekulájától, a gyógyszer légutakba juttatásának rendszerétől, az inhalálás technikájától stb. Az ICS helyi adagolásával sokkal jobb a gyógyszerfelvétel a légúti rendszerből. tractusban hosszabb ideig megmaradnak a légutak szöveteiben, és biztosított a gyógyszerek, különösen a flutikazon nagy szelektivitása, propionát és budezonid, jobb hatás/kockázat arány és magas terápiás index. A budezonid zsírsavakkal történő intracelluláris észterezése a légúti szövetekben helyi retencióhoz és inaktív, de lassan regenerálódó szabad budezonid "raktárának" kialakulásához vezet. Ezenkívül a konjugált budezonid nagy intracelluláris kínálata és a szabad budezonid fokozatos felszabadulása a konjugált formából meghosszabbíthatja a receptor telítettségét és a budezonid gyulladásgátló hatását, annak ellenére, hogy a flutikazon-propionáthoz és beklometazonhoz képest alacsonyabb affinitása a GCS-receptorhoz. monopropionát. A mai napig izolált adatok állnak rendelkezésre egy nagyon ígéretes és rendkívül hatékony gyógyszer, a mometazon-furoát farmakokinetikai vizsgálatairól, amely inhalációs biológiai hozzáférhetőség hiányában magas gyulladásgátló hatást fejt ki asztmás betegeknél.

A receptor hosszú távú expozíciója és késleltetett telítettsége meghosszabbítja a budezonid és a flutikazon gyulladáscsökkentő hatását a légutakban, ami alapul szolgálhat egyetlen gyógyszerfelíráshoz.

Szakirodalmi kérdéseivel forduljon a szerkesztőhöz

Irodalom

Asztmában inhalációs glükokortikoszteroidokat alkalmaznak, amelyek nem rendelkeznek a szisztémás szteroidok mellékhatásaival. Ha az inhalációs kortikoszteroidok hatástalanok, szisztémás glükokortikoszteroidokat adnak hozzá. Az IGCS a bronchiális asztma kezelésére szolgáló gyógyszerek fő csoportja.

Osztályozás inhalációs glükokortikoszteroidok a kémiai szerkezettől függően:

Nem halogénezett

Budezonid (Pulmicort, Benacort)

Ciklezonid (Alvesco)

Klórozott

Beclometazon-dipropionát (Becotide, Beclodjet, Clenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)

Mometazon-furoát (Asmonex)

Fluorozott

Flunisolid (Ingacort)

Triamcenolon-acetonid

Azmocourt

Flutikazon-propionát (Flixotide)

Az ICS gyulladáscsökkentő hatása összefügg a gyulladásos sejtek aktivitásának elnyomásával, a citokinek termelésének csökkenésével, az arachidonsav metabolizmusának és a prosztaglandinok és leukotriének szintézisének zavarásával, a mikrovaszkuláris erek permeabilitásának csökkenésével, a gyulladásos sejtek közvetlen migrációjának és aktiválásának megakadályozása, valamint a simaizom β-receptorok érzékenységének növelése. Az inhalációs kortikoszteroidok emellett az interleukin-5 gátlásával fokozzák a lipocortin-1 gyulladásgátló fehérje szintézisét, fokozzák az eozinofilek apoptózisát, ezáltal csökkentik számukat, és a sejtmembránok stabilizálásához vezetnek. A szisztémás glükokortikoszteroidoktól eltérően a glükokortikoszteroidok lipofilek, rövid felezési idővel rendelkeznek, gyorsan inaktiválódnak, helyi (topikus) hatást fejtenek ki, aminek köszönhetően minimális szisztémás megnyilvánulásaik vannak. Legfontosabb tulajdonsága a lipofilitás, melynek köszönhetően az ICS felhalmozódik a légutakban, lelassul a szövetekből való felszabadulásuk és nő a glükokortikoid receptorhoz való affinitásuk. Az ICS pulmonális biohasznosulása a tüdőbe jutó gyógyszer százalékos arányától függ (amelyet a használt inhalátor típusa és a helyes inhalációs technika határoz meg), a hordozó jelenlététől vagy hiányától (a freont nem tartalmazó inhalátorok a legjobb eredményt ), és a gyógyszer felszívódása a légutakban.

Egészen a közelmúltig az inhalációs kortikoszteroidok domináns koncepciója a lépcsőzetes megközelítés volt, ami azt jelenti, hogy a betegség súlyosabb formáiban nagyobb dózisú inhalációs kortikoszteroidokat írnak fel. Az ICS egyenértékű dózisai (mcg):

Nemzetközi név Alacsony dózis Közepes dózis Magas dózis

Beklometazon-dipropionát 200-500 500-1000 1000

Budezonid 200-400 400-800 800

Flunisolid 500-1000 1000-2000 2000

Flutikazon-propionát 100-250 250-500 500

Triamsinolon-acetonid 400-1000 1000-2000 2000

A gyulladásos folyamatok hosszú távú szabályozására szolgáló terápia alapja az ICS, amelyet bármilyen súlyosságú perzisztáló bronchiális asztma esetén alkalmaznak, és a mai napig a bronchiális asztma első vonalbeli kezelését jelentik. A lépcsőzetes megközelítés koncepciója szerint: "Minél súlyosabb az asztma lefolyása, annál nagyobb dózisú inhalációs szteroidokat kell alkalmazni." Számos tanulmány kimutatta, hogy azok a betegek, akik a betegség kezdetétől számított 2 éven belül kezdték meg az ICS-kezelést, jelentős előnyökkel jártak az asztmás tünetek kontrollálásában, összehasonlítva azokkal, akik 5 év vagy több év után kezdték el ezt a kezelést.

ICS és hosszú hatású β2-adrenerg agonisták kombinációi

Symbicort Turbuhaler

Léteznek az inhalációs kortikoszteroidok és az elhúzódó β2-adrenerg agonisták fix kombinációi, amelyek egy alapterápiás szert és egy tüneti szert kombinálnak. A GINA globális stratégiája szerint a fix kombinációk a bronchiális asztma alapterápiájának leghatékonyabb eszközei, mivel lehetővé teszik a rohamok enyhítését és egyúttal terápiás szerek is. A legnépszerűbb két ilyen rögzített kombináció:

szalmeterol + flutikazon (Seretide 25/50, 25/125 és 25/250 mcg/adag, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 és 50/500 mcg/adag)

formoterol + budezonid (Symbicort Turbuhaler 4,5/80 és 4,5/160 mcg/adag)

Seretide. "Multidisc"

A Seretide 25 mcg/adag szalmeterolt tartalmaz egy kimért dózisú aeroszolos inhalátorban és 50 mcg/adag szalmeterolt a Multidisk gépben. A szalmeterol maximálisan megengedhető napi adagja 100 mcg, azaz a Seretide maximális használatának gyakorisága 2 légzés 2-szer egy kimért dózisú inhalátor és 1 lélegzet 2-szer a Multidisk készülék esetében. Ez előnyt jelent a Symbicort számára abban az esetben, ha növelni kell az ICS adagját. A Symbicort formoterolt tartalmaz, amelynek maximálisan megengedhető napi adagja 24 mcg, ami lehetővé teszi a Symbicort napi 8-szori belélegzését. A SMART vizsgálat a szalmeterol alkalmazásával összefüggő kockázatot azonosított a placebóval összehasonlítva. Ezenkívül a formoterol vitathatatlan előnye, hogy azonnal belélegzés után kezd hatni, és nem 2 óra múlva, mint a szalmeterol.