Savremeni pristupi i načini prevladavanja rezistencije na antibiotike. Globalna strategija SZO za suzbijanje otpornosti na antimikrobne lijekove. O mehanizmima: nastavak teme

Prema istorijskim izvorima, pre mnogo hiljada godina, naši preci, suočeni sa bolestima izazvanim mikroorganizmima, borili su se s njima dostupnim sredstvima. S vremenom je čovječanstvo počelo shvaćati zašto određeni lijekovi korišćeni od davnina mogu utjecati na određene bolesti, te je naučilo izmišljati nove lijekove. Sada je količina sredstava koja se koriste za borbu protiv patogena dostigla posebno velike razmjere, čak iu odnosu na nedavnu prošlost. Pogledajmo kako su ljudi kroz istoriju, ponekad i ne znajući, koristili antibiotike, i kako ih, sa gomilanjem znanja, koriste i sada.

Specijalni projekat o borbi čovečanstva protiv patogenih bakterija, pojavi rezistencije na antibiotike i novoj eri u antimikrobnoj terapiji.

Sponzor specijalnog projekta je proizvođač novih visoko efikasnih binarnih antimikrobnih lijekova.

Bakterije su se na našoj planeti pojavile, prema različitim procjenama, prije otprilike 3,5-4 milijarde godina, mnogo prije eukariota. Bakterije su, kao i sva živa bića, međusobno djelovale, nadmetale se i borile. Ne možemo sa sigurnošću reći da li su već koristili antibiotike kako bi pobijedili druge prokariote u borbi za bolju okolinu ili hranljive materije. Ali postoje dokazi za gene koji kodiraju otpornost na beta-laktam, tetraciklin i glikopeptidne antibiotike u DNK bakterija koje su bile u 30.000 godina starom drevnom permafrostu.

Prošlo je nešto manje od stotinu godina od trenutka koji se smatra službenim otkrićem antibiotika, ali problem stvaranja novih antimikrobnih lijekova i korištenja već poznatih, podložnih brzom nastajanju otpornosti na njih, zabrinjava čovječanstvo više od pedeset godina. Ne bez razloga u svom Nobelovom govoru, otkrivač penicilina Alexander Fleming upozorio je da upotrebu antibiotika treba shvatiti ozbiljno.

Baš kao što je otkriće antibiotika od strane čovječanstva odgođeno za nekoliko milijardi godina od njihovog prvobitnog pojavljivanja u bakterijama, povijest ljudske upotrebe antibiotika počela je mnogo prije njihovog službenog otkrića. I ne radi se o prethodnicima Aleksandra Fleminga, koji su živeli u 19. veku, već o veoma dalekim vremenima.

Upotreba antibiotika u antici

Čak iu starom Egiptu, buđavi hleb se koristio za dezinfekciju posekotina (video 1). Hleb s plijesni se također koristio u medicinske svrhe u drugim zemljama i, očigledno, općenito u mnogim drevnim civilizacijama. Na primer, u staroj Srbiji, Kini i Indiji primenjivana je na rane da bi se sprečio razvoj infekcija. Navodno su stanovnici ovih zemalja samostalno došli do zaključka o ljekovitosti plijesni i koristili je za liječenje rana i upalnih procesa na koži. Stari Egipćani nanosili su kore pljesnivog pšeničnog kruha na pustule na tjemenu i vjerovali su da će korištenje ovih lijekova pomoći umiriti duhove ili bogove odgovorne za bolesti i patnju.

Video 1. Uzroci plijesni, njene štete i koristi, kao i medicinske primjene i izgledi za buduću upotrebu

Stanovnici Drevnog Egipta koristili su ne samo pljesnivi kruh, već i sami napravljene masti za liječenje rana. Postoji podatak da je oko 1550. godine p.n.e. pripremali su mješavinu od svinjske masti i meda, koja se nanosila na rane i vezivala posebnom tkaninom. Takve masti su imale određeni antibakterijski učinak, uključujući i zbog vodikovog peroksida sadržanog u medu. Egipćani nisu bili pioniri u upotrebi meda - smatra se da je prvi pomen njegove ljekovitosti zapis na sumerskoj ploči koja datira iz 2100.-2000. godine prije Krista. prije Krista, gdje se kaže da se med može koristiti kao lijek i melem. A Aristotel je takođe primetio da je med dobar za lečenje rana.

U procesu proučavanja kostiju mumija starih Nubijaca koji su živjeli na teritoriji modernog Sudana, naučnici su u njima pronašli veliku koncentraciju tetraciklina. Starost mumija bila je otprilike 2500 godina i, najvjerovatnije, visoke koncentracije antibiotika u kostima nisu se mogle pojaviti slučajno. Čak iu ostacima četverogodišnjeg djeteta, njegov broj je bio vrlo visok. Naučnici sugerišu da su ovi Nubijci dugo vremena konzumirali tetraciklin. Najvjerovatnije je izvor bakterija. Streptomyces ili druge aktinomicete sadržane u zrnu biljaka od kojih su stari Nubijci pravili pivo.

Ljudi širom svijeta također koriste biljke u borbi protiv infekcija. Teško je tačno shvatiti kada su neki od njih počeli da se koriste, zbog nedostatka pisanih ili drugih materijalnih dokaza. Neke biljke su korištene jer je osoba kroz pokušaje i pogreške naučila o njihovim protuupalnim svojstvima. Druge biljke su korišćene u kulinarstvu, a uz svoj ukus imale su i antimikrobno dejstvo.

To je slučaj sa lukom i belim lukom. Ove biljke se dugo koriste u kulinarstvu i medicini. Antimikrobna svojstva bijelog luka bila su poznata još u Kini i Indiji. I ne tako davno, naučnici su otkrili da tradicionalna medicina koristi bijeli luk s razlogom - njegovi ekstrakti depresivni Bacillus subtilis, Escherichia coli i Klebsiella pneumonia .

Od davnina, Schisandra chinensis se u Koreji koristila za liječenje gastrointestinalnih infekcija uzrokovanih salmonelom. Schisandra chinensis. Već danas, nakon testiranja djelovanja njenog ekstrakta na ovu bakteriju, pokazalo se da limunska trava zaista djeluje antibakterijski. Ili, na primjer, začini koji se široko koriste širom svijeta testirani su na prisutnost antibakterijskih supstanci. Pokazalo se da origano, karanfilić, ruzmarin, celer i žalfija inhibiraju patogene kao što su Staphylococcus aureus, Pseudomonas fluorescens i Listeria innocua. Na teritoriji Evroazije, narodi su često beru bobice i, naravno, koristili ih, uključujući i u lečenju. Naučne studije su potvrdile da neke bobice imaju antimikrobno djelovanje. Fenoli, posebno elagitanini koji se nalaze u bobicama i malinama, inhibiraju rast crijevnih patogena.

Bakterije kao oružje

Bolesti uzrokovane patogenim mikroorganizmima dugo se koriste za nanošenje štete neprijatelju uz minimalne troškove.

U početku, Flemingovo otkriće nije korišteno za liječenje pacijenata i nastavilo je svoj život isključivo iza vrata laboratorija. Osim toga, kako su izvještavali Flemingovi savremenici, on nije bio dobar govornik i nije mogao uvjeriti javnost u korisnost i važnost penicilina. Drugim rođenjem ovog antibiotika možemo nazvati njegovo ponovno otkriće od strane britanskih naučnika Ernsta Cheynea i Howarda Floryja 1940-1941.

U SSSR-u se koristio i penicilin, a ako se u Velikoj Britaniji koristio ne naročito produktivan soj, onda ga je sovjetska mikrobiologinja Zinaida Ermolyeva otkrila 1942. i čak je uspjela uspostaviti proizvodnju antibiotika u ratnim uvjetima. Najaktivniji soj je bio Penicillium crustosum, pa se stoga u početku izolovani antibiotik zvao penicilin-krustozin. Korišćen je na jednom od frontova tokom Velikog domovinskog rata za prevenciju postoperativnih komplikacija i lečenje rana.

Zinaida Ermolyeva napisala je kratku brošuru u kojoj je govorila o tome kako je penicilin-krustozin otkriven u SSSR-u i kako su traženi drugi antibiotici: "Biološki aktivne supstance".

U Evropi se penicilin koristio i za liječenje vojske, a nakon što je ovaj antibiotik počeo da se koristi u medicini, ostao je isključiva privilegija vojske. Ali nakon požara 28. novembra 1942. u bostonskom noćnom klubu, penicilin je počeo da se koristi za lečenje civilnih pacijenata. Sve žrtve su imale opekotine različitog stepena složenosti, a u to vrijeme takvi pacijenti su često umirali od bakterijskih infekcija uzrokovanih, na primjer, stafilokokom. Merck & Co. slali penicilin u bolnice u kojima su držane žrtve ovog požara, a uspjeh liječenja doveo je penicilin u oči javnosti. Do 1946. postao je široko korišten u kliničkoj praksi.

Penicilin je ostao dostupan javnosti do sredine 1950-ih. Naravno, budući da je bio u nekontrolisanom pristupu, ovaj antibiotik se često koristio neadekvatno. Postoje čak i primjeri pacijenata koji su vjerovali da je penicilin čudotvorni lijek za sve ljudske bolesti, pa su ga čak koristili za “liječenje” nečega što mu po svojoj prirodi ne može podleći. Ali 1946. godine, u jednoj od američkih bolnica, primijetili su da je 14% sojeva stafilokoka uzetih od bolesnih pacijenata otporno na penicilin. A krajem 1940-ih, ista bolnica je izvijestila da je postotak rezistentnih sojeva porastao na 59%. Zanimljivo je napomenuti da su se prve informacije o postojanju rezistencije na penicilin pojavile 1940. godine - čak i prije nego što se antibiotik počeo aktivno koristiti.

Prije otkrića penicilina 1928. godine, bilo je, naravno, otkrića i drugih antibiotika. Na prijelazu iz 19. u 20. stoljeće primjećeno je da plavi pigment bakterija Bacillus pyocyaneus može ubiti mnoge patogene bakterije, kao što su kolera vibrio, stafilokoki, streptokoki, pneumokoki. Nazvana je piocijanaza, ali otkriće nije predstavljalo osnovu za razvoj lijeka jer je supstanca bila toksična i nestabilna.

Prvi komercijalno dostupan antibiotik bio je Prontosil, koji je razvio njemački bakteriolog Gerhard Domagk 1930-ih. Postoje dokumentarni dokazi da je prva izliječena osoba bila njegova rođena kćerka, koja je dugo bolovala od bolesti uzrokovane streptokokom. Kao rezultat tretmana, oporavila se za samo nekoliko dana. Sulfanilamidne preparate, u koje spada i Prontosil, uveliko su koristile zemlje antihitlerovske koalicije tokom Drugog svetskog rata za sprečavanje razvoja infekcija.

Ubrzo nakon otkrića penicilina, 1943. godine, Albert Schatz, mladi zaposlenik u laboratoriji Selmana Waksmana, izolirao je iz zemljišne bakterije Streptomyces griseus tvari s antimikrobnim djelovanjem. Ovaj antibiotik, nazvan streptomicin, pokazao se aktivnim protiv mnogih uobičajenih infekcija tog vremena, uključujući tuberkulozu i kugu.

Pa ipak, otprilike do 1970-ih, niko nije ozbiljno razmišljao o razvoju rezistencije na antibiotike. Tada su viđena dva slučaja gonoreje i bakterijskog meningitisa, kada je bakterija otporna na liječenje penicilinom ili penicilinskim antibioticima uzrokovala smrt pacijenta. Ovi događaji obilježili su trenutak kada su decenije uspješnog liječenja bolesti završene.

Mora se shvatiti da su bakterije živi sistemi, stoga su promjenjivi i s vremenom mogu razviti otpornost na bilo koji antibakterijski lijek (slika 2). Na primjer, bakterije nisu mogle razviti otpornost na linezolid 50 godina, ali su se ipak uspjele prilagoditi i živjeti u njegovoj prisutnosti. Vjerovatnoća razvoja rezistencije na antibiotike kod jedne generacije bakterija je 1:100 miliona. One se na različite načine prilagođavaju djelovanju antibiotika. To može biti jačanje ćelijskog zida, što, na primjer, koristi Burkholderia multivorans koji uzrokuje upalu pluća kod imunokompromitovanih osoba. Neke bakterije kao npr Campylobacter jejuni, koji izaziva enterokolitis, vrlo efikasno „ispumpaju“ antibiotike iz ćelija pomoću specijalizovanih proteinskih pumpi, pa samim tim antibiotik nema vremena da deluje.

O metodama i mehanizmima adaptacije mikroorganizama na antibiotike već smo pisali detaljnije: Trkačka evolucija ili zašto antibiotici prestaju djelovati» . I na web stranici projekta online edukacije Coursera postoji koristan kurs o rezistenciji na antibiotike Antimikrobna rezistencija - teorija i metode. Dovoljno detaljno opisuje antibiotike, mehanizme rezistencije na njih i načine na koje se rezistencija širi.

Prvi slučaj Staphylococcus aureus otpornog na meticilin (MRSA) zabilježen je u Velikoj Britaniji 1961. godine, a u SAD nešto kasnije, 1968. godine. O Staphylococcus aureusu ćemo nešto više govoriti kasnije, ali u kontekstu brzine razvoja rezistencije kod njega, vrijedi napomenuti da se 1958. godine protiv ove bakterije počeo koristiti antibiotik vankomicin. Bio je u stanju da radi sa onim sojevima koji nisu podlegli dejstvu meticilina. I sve do kraja 1980-ih smatralo se da otpor prema njemu treba razvijati duže vrijeme ili ga uopće ne razvijati. Međutim, 1979. i 1983. godine, nakon samo nekoliko decenija, zabilježeni su i slučajevi rezistencije na vankomicin u različitim dijelovima svijeta.

Sličan trend je uočen i za druge bakterije, a neke su mogle razviti otpornost za godinu dana. Ali neko se adaptirao malo sporije, npr. 1980-ih, samo 3-5% S. pneumonia bili otporni na penicilin, a 1998. godine - već 34%.

XXI vek - "kriza inovacija"

U proteklih 20 godina, mnoge velike farmaceutske kompanije - kao što su Pfizer, Eli Lilly and Company i Bristol-Myers Squibb - smanjile su broj razvoja ili potpuno zatvorile projekte za stvaranje novih antibiotika. To se može objasniti ne samo činjenicom da je postalo teže pronaći nove tvari (jer je sve što je bilo lako pronaći već je pronađeno), već i zato što postoje i druga traženija i profitabilnija područja, npr. stvaranje lijekova za liječenje raka ili depresije.

Međutim, s vremena na vrijeme, jedna ili druga grupa naučnika ili kompanija najavi da su otkrili novi antibiotik, i navode da će “ovdje definitivno pobijediti sve bakterije / neke bakterije / određeni soj i spasiti svijet”. Nakon toga se često ništa ne dešava, a takve izjave izazivaju samo skepticizam u javnosti. Zaista, osim testiranja antibiotika na bakterijama u Petrijevoj posudi, potrebno je testirati navodnu supstancu na životinjama, a potom i na ljudima. Potrebno je puno vremena, puna je mnogih zamki, a obično se u jednoj od ovih faza otvaranje "čudotvornog antibiotika" zamjenjuje zatvaranjem.

Za pronalaženje novih antibiotika koriste se različite metode: kako klasična mikrobiologija, tako i novije - komparativna genomika, molekularna genetika, kombinatorna hemija, strukturna biologija. Neki predlažu da se odmaknemo od ovih "uobičajenih" metoda i da se okrenemo znanju akumuliranom tokom ljudske istorije. Na primjer, u jednoj od knjiga u Britanskoj biblioteci, naučnici su primijetili recept za melem za očne infekcije i pitali su se za šta je sada sposoban. Recept datira još iz 10. vijeka, pa se postavlja pitanje - hoće li uspjeti ili ne? - bilo je zaista intrigantno. Naučnici su uzeli upravo one sastojke koji su bili indicirani, pomiješali ih u pravim proporcijama i testirali na Staphylococcus aureus otporan na meticilin (MRSA). Na iznenađenje istraživača, preko 90% bakterija je ubijeno ovim melemom. No, važno je napomenuti da je takav učinak uočen samo kada su svi sastojci korišteni zajedno.

Doista, ponekad antibiotici prirodnog porijekla ne djeluju ništa lošije od modernih, ali njihov sastav je toliko složen i ovisi o mnogim faktorima da je teško biti siguran u bilo koji određeni rezultat. Takođe, nemoguće je reći da li se stopa otpora na njih usporava ili ne. Zbog toga se ne preporučuje da se koriste kao zamena za glavnu terapiju, već kao dodatak pod strogim nadzorom lekara.

Problemi otpornosti - primjeri bolesti

Nemoguće je dati potpunu sliku o otpornosti mikroorganizama na antibiotike, jer je ova tema višestruka i, uprkos donekle splasnutoj zainteresovanosti farmaceutskih kompanija, aktivno se istražuje. Shodno tome, vrlo brzo se pojavljuju informacije o sve više slučajeva rezistencije na antibiotike. Stoga ćemo se ograničiti na samo nekoliko primjera kako bismo barem površno prikazali sliku onoga što se dešava (sl. 3).

Tuberkuloza: rizik u modernom svijetu

Tuberkuloza je posebno rasprostranjena u centralnoj Aziji, istočnoj Evropi i Rusiji, a činjenica da tuberkuloza mikroba ( Mycobacterium tuberculosis) Pojava rezistencije ne samo na određene antibiotike, već i na njihove kombinacije, trebalo bi da bude alarmantno.

Kod pacijenata sa HIV-om, zbog smanjenog imuniteta, često se javljaju oportunističke infekcije uzrokovane mikroorganizmima koji inače mogu biti prisutni bez štete u ljudskom tijelu. Jedna od njih je tuberkuloza, koja se takođe navodi kao glavni uzrok smrti HIV pozitivnih pacijenata širom sveta. Prevalencija tuberkuloze po regionima sveta može se suditi iz statistike - kod pacijenata sa HIV-om koji su oboleli od tuberkuloze, ako žive u istočnoj Evropi, rizik od umiranja je 4 puta veći nego da su živeli u zapadnoj Evropi ili čak Latinskoj Americi . Naravno, vrijedno je napomenuti da na ovu brojku utječe i obim u kojem je u medicinskoj praksi u regionu uobičajeno provoditi testove na osjetljivost pacijenata na lijekove. To omogućava da se antibiotici koriste samo kada je to potrebno.

SZO takođe prati situaciju sa tuberkulozom. 2017. objavila je izvještaj o preživljavanju i praćenju tuberkuloze u Evropi. Postoji strategija SZO za eliminaciju tuberkuloze i stoga se velika pažnja posvećuje regionima sa visokim rizikom od zaraze ovom bolešću.

Tuberkuloza je odnijela živote mislilaca prošlosti kao što su njemački pisac Franz Kafka i norveški matematičar N.Kh. Abel. Međutim, ova bolest je alarmantna i danas i kada se pokušava zaviriti u budućnost. Stoga, kako na javnom tako i na državnom nivou, vrijedi poslušati strategiju SZO i pokušati smanjiti rizike od obolijevanja od tuberkuloze.

U izvještaju SZO se ističe da je od 2000. godine zabilježeno manje slučajeva zaraze tuberkulozom: između 2006. i 2015. godine broj oboljelih se smanjivao za 5,4% godišnje, a 2015. godine za 3,3%. Ipak, uprkos ovom trendu, SZO poziva da se obrati pažnja na problem rezistencije na antibiotike mikobakterija tuberkuloze, te, korištenjem higijenskih praksi i stalnim praćenjem stanovništva, smanjiti broj infekcija.

Otporna gonoreja

Stepen rezistencije kod drugih bakterija

Prije otprilike 50 godina počeli su se pojavljivati ​​sojevi Staphylococcus aureus otporni na antibiotik meticilin (MRSA). Infekcije Staphylococcus aureus otporne na meticilin su povezane s više smrtnih slučajeva nego infekcije Staphylococcus aureus otporne na meticilin (MSSA). Većina MRSA otporna je i na druge antibiotike. Trenutno su uobičajeni u Evropi, iu Aziji, iu obe Amerike i u regionu Pacifika. Ove bakterije imaju veću vjerovatnoću od drugih da postanu otporne na antibiotike i ubiju 12.000 ljudi godišnje u SAD-u. Postoji čak i činjenica da u SAD MRSA odnese više života godišnje od HIV/AIDS-a, Parkinsonove bolesti, emfizema i ubistava zajedno.

Između 2005. i 2011. godine počelo se bilježiti manje slučajeva infekcije MRSA kao bolničke infekcije. To je zbog činjenice da je poštovanje higijenskih i sanitarnih standarda uzeto pod strogu kontrolu u zdravstvenim ustanovama. Ali u opštoj populaciji ovaj trend, nažalost, ne postoji.

Veliki problem predstavljaju enterokoke otporne na antibiotik vankomicin. Nisu toliko rasprostranjeni na planeti, u poređenju sa MRSA, ali se u Sjedinjenim Državama svake godine bilježi oko 66 hiljada slučajeva infekcije. Enterococcus faecium i, rjeđe, E. faecalis. Uzročnici su širokog spektra bolesti, a posebno kod pacijenata u zdravstvenim ustanovama, odnosno uzrok su bolničkih infekcija. Kada se inficira enterokokom, oko trećine slučajeva javlja se u sojevima otpornim na vankomicin.

Pneumokok Streptococcus pneumoniae je uzrok bakterijske upale pluća i meningitisa. Najčešće se bolest razvija kod osoba starijih od 65 godina. Pojava rezistencije komplikuje liječenje i na kraju dovodi do 1,2 miliona slučajeva i 7.000 smrtnih slučajeva godišnje. Pneumokok je otporan na amoksicilin i azitromicin. Takođe je razvio otpornost na manje uobičajene antibiotike, au 30% slučajeva je otporan na jedan ili više lijekova koji se koriste u liječenju. Treba napomenuti da čak i ako postoji mali nivo rezistencije na antibiotik, to ne smanjuje efikasnost liječenja njime. Upotreba lijeka postaje beskorisna ako broj rezistentnih bakterija prelazi određeni prag. Za pneumokokne infekcije stečene u zajednici, ovaj prag je 20-30%. U posljednje vrijeme bilo je manje slučajeva pneumokoknih infekcija, jer je 2010. godine stvorena nova verzija vakcine PCV13 koja djeluje protiv 13 sojeva. S. pneumoniae.

Putevi širenja otpora

Primer kola je prikazan na slici 4.

Posebnu pažnju treba posvetiti ne samo bakterijama koje se već razvijaju ili su razvile otpornost, već i onima koje još nisu stekle otpornost. Jer s vremenom se mogu promijeniti i početi izazivati ​​složenije oblike bolesti.

Pažnja prema nerezistentnim bakterijama može se objasniti i činjenicom da te bakterije, iako se lako liječe, igraju ulogu u nastanku infekcija kod imunokompromitiranih pacijenata - HIV pozitivnih, na kemoterapiji, nedonoščadi i novorođenčadi nakon operacije, kod osoba nakon operacije. i transplantaciju. A pošto ima dovoljan broj ovih slučajeva -

• oko 120.000 transplantacija obavljeno je širom svijeta u 2014. godini;
• samo u SAD-u 650.000 ljudi se podvrgne kemoterapiji svake godine, ali nemaju svi priliku da koriste lijekove za borbu protiv infekcija;
• u SAD-u 1,1 milion ljudi je HIV-pozitivno, u Rusiji - nešto manje, zvanično 1 milion;

Odnosno, postoji šansa da će se vremenom otpor pojaviti i kod onih sojeva koji još ne izazivaju zabrinutost.

Bolničke, ili bolničke, infekcije su sve češće u naše vrijeme. To su infekcije od kojih se ljudi zaraze u bolnicama i drugim medicinskim ustanovama tokom hospitalizacije i jednostavno prilikom posjeta.

U Sjedinjenim Državama 2011. godine, više od 700.000 bolesti uzrokovanih bakterijama roda Klebsiella. To su uglavnom bolničke infekcije koje dovode do prilično širokog spektra bolesti, kao što su upala pluća, sepsa i infekcije rana. Kao iu slučaju mnogih drugih bakterija, od 2001. godine počela je masovna pojava Klebsiele otporne na antibiotike.

U jednom od naučnih radova, naučnici su pokušali da otkriju kako su geni otpornosti na antibiotike uobičajeni među sojevima roda Klebsiella. Otkrili su da 15 prilično udaljenih sojeva eksprimira metalo-beta-laktamazu 1 (NDM-1), koja je sposobna uništiti gotovo sve beta-laktamske antibiotike. Ove činjenice dobivaju na većoj snazi ​​ako se pojasni da su podaci za ove bakterije (1777 genoma) dobiveni između 2011. i 2015. od pacijenata koji su bili u različitim bolnicama s različitim infekcijama uzrokovanim Klebsiellom.

Do razvoja rezistencije na antibiotike može doći ako:

• pacijent uzima antibiotike bez lekarskog recepta;
• pacijent ne poštuje tok lijekova koji mu je propisao ljekar;
• ljekar nema potrebne kvalifikacije;
• pacijent zanemaruje dodatne preventivne mjere (pranje ruku, hrana);
• pacijent često posjećuje medicinske ustanove u kojima je povećana vjerojatnost zaraze patogenim mikroorganizmima;
• pacijent se podvrgava planiranim i neplaniranim zahvatima ili operacijama, nakon kojih je često potrebno uzimati antibiotike kako bi se izbjegao razvoj infekcija;
• pacijent konzumira mesne proizvode iz regija koje nisu u skladu sa standardima za rezidualni sadržaj antibiotika (na primjer, iz Rusije ili Kine);
• pacijent ima smanjen imunitet zbog bolesti (HIV, kemoterapija za rak);
• pacijent je podvrgnut dugoj terapiji antibioticima, na primjer, za tuberkulozu.

O tome kako pacijenti sami smanjuju dozu antibiotika možete pročitati u članku “Pridržavanje uzimanja lijekova i načini povećanja kod bakterijskih infekcija”. Nedavno su britanski naučnici izrazili prilično kontroverzno mišljenje da nije potrebno proći cijeli tok liječenja antibioticima. Američki doktori su, međutim, na ovo mišljenje reagovali sa velikom skepsom.

Sadašnjost (uticaj na ekonomiju) i budućnost

Problem otpornosti bakterija na antibiotike pokriva nekoliko područja ljudskog života odjednom. Prije svega, to je, naravno, ekonomija. Prema različitim procjenama, iznos koji država troši na liječenje jednog pacijenta sa infekcijom otpornom na antibiotike kreće se od 18.500 do 29.000 dolara.Ova cifra je izračunata za Sjedinjene Države, ali se možda može koristiti i kao prosjek za druge zemlje da bi se razumele razmere fenomena. Toliki iznos se troši na jednog pacijenta, ali ako računamo za sve, ispada da se ukupnom računu koji država godišnje izdvaja za zdravstvo treba dodati 20.000.000.000 dolara. I to je pored 35.000.000.000 dolara socijalnih troškova. U 2006. godini 50.000 ljudi umrlo je od dvije najčešće bolničke infekcije koje su dovele do sepse i upale pluća. To je koštalo američki zdravstveni sistem više od 8.000.000.000 dolara.

Ranije smo pisali o trenutnoj situaciji sa rezistencijom na antibiotike i strategijama za prevenciju: “ Suočavanje s otpornim bakterijama: naši porazi, pobjede i planovi za budućnost » .

Ako antibiotici prve i druge linije ne djeluju, onda ili povećajte doze u nadi da će djelovati ili koristite sljedeću liniju antibiotika. U oba slučaja postoji velika vjerovatnoća povećane toksičnosti lijeka i nuspojava. Osim toga, veća doza ili novi lijek vjerovatno će koštati više od prethodnog liječenja. To utiče na iznos koji država i sam pacijent troši na liječenje. A takođe i za vreme boravka pacijenta u bolnici ili na bolovanju, broj poseta lekaru i ekonomski gubici od činjenice da zaposleni ne radi. Više dana na bolovanju nisu prazne riječi. Zaista, pacijent sa bolešću uzrokovanom otpornim mikroorganizmom ima prosječno 12,7 dana za liječenje, u poređenju sa 6,4 za normalnu bolest.

Osim razloga koji direktno utiču na privredu - trošenje na lijekove, bolovanje i vrijeme provedeno u bolnici - tu su i malo prikriveni. To su razlozi koji utječu na kvalitetu života ljudi koji imaju infekcije otporne na antibiotike. Neki pacijenti - školarci ili studenti - ne mogu u potpunosti pohađati nastavu, pa stoga mogu zaostajati u obrazovnom procesu i psihičkoj demoralizaciji. Pacijenti koji uzimaju jake antibiotike mogu razviti hronične bolesti zbog nuspojava. Osim samih pacijenata, bolest moralno deprimira i njihovu rodbinu i okolinu, a neke infekcije su toliko opasne da se moraju držati u posebnom odjeljenju, gdje često ne mogu komunicirati sa svojim najbližima. Takođe, postojanje bolničkih infekcija i rizik od njih ne dozvoljavaju da se opustite tokom lečenja. Prema statistikama, oko 2 miliona Amerikanaca godišnje se zarazi bolničkim infekcijama, koje na kraju odnesu 99.000 života. To je najčešće zbog infekcije mikroorganizmima otpornim na antibiotike. Važno je naglasiti da pored navedenih i nesumnjivo značajnih ekonomskih gubitaka, uvelike trpi i kvalitet života ljudi.

Prognoze za budućnost variraju (video 2). Neki pesimistički ukazuju na 100 biliona dolara kumulativnih finansijskih gubitaka do 2030.-2040., što je jednako prosječnom godišnjem gubitku od 3 biliona dolara. Poređenja radi, cijeli godišnji budžet Sjedinjenih Država je samo 0,7 biliona više od ove brojke. Broj smrtnih slučajeva od bolesti uzrokovanih rezistentnim mikroorganizmima, prema procjenama SZO, približit će se 11-14 miliona do 2030.-2040. i premašiti smrtnost od raka.

Video 2. Predavanje Marina McKenna na TED-2015 - Šta da radimo kada antibiotici više ne deluju?

Izgledi za korištenje antibiotika u hrani za farmske životinje su također razočaravajući (video 3). U studiji objavljenoj u časopisu PNAS, procijenio je da je više od 63.000 tona antibiotika dodato u hranu širom svijeta u 2010. godini. A ovo su samo skromne procjene. Očekuje se da će se ova brojka povećati za 67% do 2030. godine, ali, što je najzabrinjavajuće, udvostručiće se u Brazilu, Indiji, Kini, Južnoj Africi i Rusiji. Jasno je da će, budući da će se povećati obim dodanih antibiotika, povećati i trošak sredstava za njih. Postoji mišljenje da svrha njihovog dodavanja u hranu uopće nije poboljšanje zdravlja životinja, već ubrzavanje rasta. To vam omogućava da brzo uzgajate životinje, profitirate od prodaje i ponovo uzgajate nove. Ali sa povećanjem rezistencije na antibiotike, ili će se morati dodati veće količine antibiotika ili će se morati stvoriti njihove kombinacije. U svakom od ovih slučajeva povećat će se troškovi poljoprivrednika i države, koja ih često subvencionira, za ove lijekove. Istovremeno, prodaja poljoprivrednih proizvoda može čak i smanjiti zbog uginuća životinja uzrokovanih nedostatkom efikasnog antibiotika ili nuspojavama novog. I zbog straha kod stanovništva koje ne želi da konzumira proizvode sa ovim „pojačanim“ lijekom. Smanjenje prodaje ili povećanje cijena proizvoda može učiniti poljoprivrednike ovisnijima o subvencijama države, koja je zainteresirana da stanovništvo obezbijedi osnovnim proizvodima koje poljoprivrednik obezbjeđuje. Takođe, veliki broj poljoprivrednih proizvođača, zbog navedenih razloga, može biti pred bankrotom, a samim tim će to dovesti do toga da će na tržištu ostati samo velika poljoprivredna preduzeća. I, kao rezultat toga, postojaće monopol velikih gigantskih kompanija. Ovakvi procesi će negativno uticati na socio-ekonomsku situaciju svake države.

Video 3: BBC govori o opasnostima razvoja rezistencije na antibiotike kod domaćih životinja

Širom svijeta aktivno se razvijaju područja nauke vezana za utvrđivanje uzroka genetskih bolesti i njihovo liječenje, sa zanimanjem pratimo šta se dešava s metodama koje će pomoći čovječanstvu da se „oslobodi štetnih mutacija i postane zdravo“, kao ljubitelji Prenatalne metode skrininga kao što je spomenuto, CRISPR-Cas9 i metoda genetske modifikacije embriona koja se tek počinje razvijati. Ali sve to može biti uzaludno ako se ne možemo oduprijeti bolestima uzrokovanim otpornim mikroorganizmima. Potreban je razvoj koji će omogućiti prevazilaženje problema otpora, inače će cijeli svijet biti nesretan.

Moguće promjene u običnom životu ljudi u narednim godinama:

• prodaja antibiotika samo na recept (isključivo za liječenje bolesti opasnih po život, a ne za prevenciju banalnih „prehlada“);
• brzi testovi na stepen otpornosti mikroorganizama na antibiotike;
• preporuke za liječenje potvrđene drugim mišljenjem ili umjetnom inteligencijom;
• dijagnozu i liječenje na daljinu bez posjećivanja prepunih mjesta bolesnih ljudi (uključujući mjesta gdje se prodaju lijekovi);
• testiranje na prisutnost bakterija otpornih na antibiotike prije operacije;
• zabrana kozmetičkih procedura bez odgovarajuće provjere;
• smanjenje potrošnje mesa i povećanje njegove cijene zbog povećanja troškova uzgoja bez uobičajenih antibiotika;
• povećana smrtnost rizičnih osoba;
• povećanje mortaliteta od tuberkuloze u rizičnim zemljama (Rusija, Indija, Kina);
• ograničena distribucija najnovije generacije antibiotika širom svijeta kako bi se usporio razvoj rezistencije na njih;
• diskriminacija u pristupu takvim antibioticima na osnovu finansijskog statusa i lokacije.

Zaključak

Prošlo je manje od jednog veka od raširene upotrebe antibiotika. U isto vrijeme, trebalo nam je manje od jednog stoljeća da rezultat toga dosegne grandiozne razmjere. Prijetnja rezistencije na antibiotike dostigla je globalni nivo i bilo bi glupo poricati da smo mi sami sebi stvorili takvog neprijatelja. Danas svako od nas osjeća posljedice već nastale rezistencije i rezistencije koja se razvija kada dobijemo od ljekara propisane antibiotike koji ne spadaju u prvu, već u drugu ili čak posljednju liniju. Sada postoje opcije za rješavanje ovog problema, ali sami problemi nisu ništa manji. Naši napori u borbi protiv brzo razvijajućih rezistentnih bakterija su poput utrke. Šta će biti sledeće - vreme će pokazati.

Nikolaj Durmanov, bivši šef RUSADA-e, govori o ovom problemu u predavanju „Kriza medicine i biološke pretnje“.

A vrijeme zaista sve stavlja na svoje mjesto. Počinju se pojavljivati ​​alati za poboljšanje performansi postojećih antibiotika, naučne grupe naučnika (do sada naučnici, ali iznenada će se ovaj trend ponovo vratiti u farmaceutske kompanije) neumorno rade na stvaranju i testiranju novih antibiotika. O svemu tome možete pročitati i razveseliti se u drugom članku serije.

Superbug Solutions je sponzor specijalnog projekta o rezistenciji na antibiotike

Kompanija Superbug Solutions UK Ltd. ("Superbug Solutions", UK) jedna je od vodećih kompanija koja se bavi jedinstvenim istraživačkim i razvojnim rješenjima u oblasti stvaranja visoko efikasnih binarnih antimikrobnih sredstava nove generacije. U junu 2017. godine, Superbug Solutions je dobio sertifikat Horizon 2020, najvećeg istraživačkog i inovativnog programa u istoriji Evropske unije, koji potvrđuje da su tehnologije i razvoj kompanije proboj u istoriji istraživanja za proširenje upotrebe antibiotika.

Nazad na broj

Savremeni pogledi na problem rezistencije na antibiotike i njeno prevazilaženje u kliničkoj pedijatriji

Znamo da je otpornost na antibiotike uvijek postojala. Do sada nije postojao (a vjerovatno teško da će ikada postojati) antibiotik djelotvoran protiv svih patogenih bakterija.

Rezistencija mikroorganizama na antibiotike može biti istinska i stečena. Pravu (prirodnu) rezistenciju karakterizira odsustvo antibiotske mete u mikroorganizmima ili nepristupačnost mete zbog početno niske permeabilnosti ili enzimske inaktivacije. Kada su bakterije prirodno otporne, antibiotici su klinički nedjelotvorni.

Stečena rezistencija se podrazumijeva kao svojstvo pojedinačnih sojeva bakterija da ostanu održivi pri onim koncentracijama antibiotika koje potiskuju većinu mikrobne populacije. Pojava stečene rezistencije kod bakterija ne mora nužno biti praćena smanjenjem kliničke učinkovitosti antibiotika. Formiranje rezistencije u svim slučajevima je genetski uvjetovano – stjecanje novih genetskih informacija ili promjena u nivou ekspresije vlastitih gena.

Poznati su sljedeći biohemijski mehanizmi otpornosti bakterija na antibiotike: modifikacija mete djelovanja, inaktivacija antibiotika, aktivno uklanjanje antibiotika iz mikrobne stanice (efluks), poremećena permeabilnost vanjskih struktura mikrobne stanice, stvaranje metabolički šant.

Razlozi za razvoj rezistencije mikroorganizama na antibiotike su različiti, među njima značajno mjesto zauzima neracionalnost, a ponekad i zabluda upotrebe lijekova.

1. Nerazumno propisivanje antibakterijskih sredstava.

Indikacija za imenovanje antibakterijskog lijeka je dokumentirana ili sumnjiva bakterijska infekcija. Najčešća greška u ambulantnoj praksi, uočena u 30-70% slučajeva, je propisivanje antibakterijskih lijekova za virusne infekcije.

2. Greške u odabiru antibakterijskog lijeka.

Antibiotik treba odabrati uzimajući u obzir sljedeće glavne kriterije: spektar antimikrobne aktivnosti lijeka in vitro, regionalni nivo rezistencije patogena na antibiotik, dokazanu efikasnost u kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

3. Greške u odabiru režima doziranja antibakterijskog lijeka.

Greške u odabiru optimalne doze antibakterijskog sredstva mogu biti kako u nedovoljnim i prevelikim dozama propisanog lijeka, tako iu pogrešnom odabiru intervala između injekcija. Ako je doza antibiotika nedovoljna i ne stvara koncentracije u krvi i tkivima respiratornog trakta koje prelaze minimalne inhibitorne koncentracije glavnih infektivnih agenasa, što je uslov za eradikaciju odgovarajućeg patogena, onda to postaje ne samo jedan razlozima neefikasnosti terapije, ali i stvara realne preduslove za formiranje rezistencije mikroorganizama.

Pogrešan odabir intervala između primjene antibakterijskih lijekova obično je posljedica ne toliko teškoća parenteralne primjene lijekova na ambulantnoj osnovi ili negativnog raspoloženja pacijenata, koliko neznanja praktičara o nekim farmakodinamičkim i farmakokinetičkim karakteristikama lijekova. to bi trebalo da odredi njihov režim doziranja.

4. Greške u kombinovanom propisivanju antibiotika.

Jedna od grešaka antibiotske terapije kod respiratornih infekcija stečenih u zajednici je nerazumno propisivanje kombinacije antibiotika. U trenutnoj situaciji, sa širokim arsenalom visoko efikasnih antibakterijskih lijekova širokog spektra, indikacije za kombiniranu antibiotsku terapiju su značajno sužene, a prioritet u liječenju mnogih infekcija ostaje monoterapija.

5. Greške povezane sa trajanjem antibiotske terapije.

Konkretno, trenutno se u nekim slučajevima kod djece provodi nerazumno duga antibiotska terapija. Ovakva pogrešna taktika prvenstveno je posljedica nedovoljnog razumijevanja svrhe same antibiotske terapije, a to je prvenstveno iskorenjivanje patogena ili suzbijanje njegovog daljeg rasta, tj. usmjerena na suzbijanje mikrobne agresije.

Pored ovih grešaka u propisivanju antibakterijskih lijekova, razvoju rezistencije na antibiotike doprinosi i društveni problem neadekvatnog pristupa lijekovima, što dovodi do pojave na tržištu nekvalitetnih ali jeftinih lijekova, brzog razvoja rezistencije na njih. i, kao rezultat, produženje bolesti.

Generalno, razvoj otpornosti mikroorganizama na antibiotike povezan je s biohemijskim mehanizmima koji su se razvili tokom evolucije. Postoje sljedeći načini ostvarivanja rezistencije na antibiotike kod bakterija: modifikacija mete antibiotskog djelovanja, inaktivacija samog antibiotika, smanjenje permeabilnosti vanjskih struktura bakterijskih stanica, stvaranje novih metaboličkih puteva i aktivno uklanjanje antibiotik iz bakterijske ćelije. Različite bakterije imaju svoje mehanizme razvoja otpornosti.

Rezistencija bakterija na beta-laktamske antibiotike se razvija kada se normalni proteini koji vežu penicilin (PBP) promijene; sticanje sposobnosti za proizvodnju dodatnog PVR sa niskim afinitetom za beta-laktame; prekomjerna proizvodnja normalnih PBP (PBP-4 i -5) sa nižim afinitetom za beta-laktamske antibiotike od PBP-1, -2, -3. Kod gram-pozitivnih mikroorganizama, citoplazmatska membrana je relativno porozna i direktno uz matriks peptidoglikana, te stoga cefalosporini prilično lako dospiju do RVR. Nasuprot tome, vanjska membrana gram-negativnih mikroorganizama ima mnogo složeniju strukturu: sastoji se od lipida, polisaharida i proteina, što je prepreka prodiranju cefalosporina u periplazmatski prostor mikrobne stanice.

Smanjenje afiniteta PVR za beta-laktamske antibiotike smatra se vodećim mehanizmom za formiranje rezistencije. Neisseria gonorrhea i S treptococcus pneumoniae na penicilin. Sojevi otporni na meticilin Staphylococcus aureus(MRSA) proizvode PBP-2 (PBP-2a), koji se karakteriziraju značajnim smanjenjem afiniteta za penicilin rezistentne peniciline i cefalosporine. Sposobnost ovih "novih" PBP-2a da zamjene esencijalne PBP (sa većim afinitetom za beta-laktame) na kraju rezultira rezistencijom MRSA na sve cefalosporine.

Nesumnjivo, objektivno, klinički najznačajniji mehanizam za razvoj rezistencije gram-negativnih bakterija na cefalosporine je proizvodnja beta-laktamaze.

Beta-laktamaze su široko rasprostranjene među gram-negativnim mikroorganizmima, a proizvode ih i brojne gram-pozitivne bakterije (stafilokoki). Do danas je poznato više od 200 vrsta enzima. Nedavno je do 90% rezistentnih sojeva bakterija izoliranih u klinici sposobno proizvoditi beta-laktamaze, što određuje njihovu otpornost.

Ne tako davno otkrivene su i takozvane beta-laktamaze proširenog spektra kodirane plazmidima (beta-laktamaze proširenog spektra - ESBL). ESBL su izvedeni iz TEM-1, TEM-2 ili SHV-1 zbog tačkaste mutacije u aktivnom mjestu enzima i pretežno se proizvode Klebsiella pneumoniae. Proizvodnja ESBL-a povezana je sa visokim nivoom rezistencije na aztreonam i cefalosporine treće generacije - ceftazidim i druge.

Proizvodnja beta-laktamaza je pod kontrolom kromosomskih ili plazmidnih gena, a njihova proizvodnja može biti inducirana antibioticima ili posredovana konstitucijskim faktorima u rastu i distribuciji bakterijske rezistencije kojom plazmidi nose genetski materijal. Geni koji kodiraju otpornost na antibiotike ili nastaju kao rezultat mutacija ili ulaze u mikrobe izvana. Na primjer, kada su otporne i osjetljive bakterije konjugirane, geni otpornosti se mogu prenijeti pomoću plazmida. Plazmidi su mali genetski elementi u obliku lanaca DNK zatvorenih u prsten, koji mogu prenijeti s jednog na nekoliko gena otpornosti ne samo među bakterijama iste vrste, već i među mikrobama različitih vrsta.

Osim plazmida, geni otpornosti mogu ući u bakterije uz pomoć bakteriofaga ili biti zarobljeni od strane mikroba iz okoline. U potonjem slučaju, slobodna DNK mrtvih bakterija su nosioci gena otpornosti. Međutim, uvođenje gena otpornosti od strane bakteriofaga ili hvatanje slobodne DNK koja sadrži takve gene ne znači da je njihov novi domaćin postao otporan na antibiotike. Za stjecanje rezistencije potrebno je da se geni koji je kodiraju ugrade u plazmide ili u bakterijske hromozome.

Inaktivacija beta-laktamskih antibiotika beta-laktamazom na molekularnom nivou prikazana je na sljedeći način. Beta-laktamaze sadrže stabilne kombinacije aminokiselina. Ove grupe aminokiselina formiraju šupljinu u koju beta-laktam ulazi tako da serin u centru prekida beta-laktamsku vezu. Kao rezultat reakcije slobodne hidroksilne grupe aminokiseline serina, koja je dio aktivnog mjesta enzima, s beta-laktamskim prstenom nastaje nestabilan kompleks acil estera koji brzo prolazi kroz hidrolizu. Kao rezultat hidrolize, oslobađaju se aktivni molekul enzima i uništeni molekul antibiotika.

Sa praktične tačke gledišta, prilikom karakterizacije beta-laktamaza, mora se uzeti u obzir nekoliko parametara: specifičnost supstrata (sposobnost hidrolize pojedinačnih beta-laktamskih antibiotika), osetljivost na inhibitore i lokalizacija gena.

Općenito prihvaćena klasifikacija Richmonda i Sykesa dijeli beta-laktamaze u 5 klasa ovisno o djelovanju na antibiotike (prema Yu.B. Belousovu, razlikuje se 6 tipova). Klasa I uključuje enzime koji razgrađuju cefalosporine, klasa II uključuje peniciline, a klase III i IV uključuju različite antibiotike širokog spektra. Klasa V uključuje enzime koji razgrađuju izoksazolilpeniciline. Beta-laktamaze povezane s hromozomima (I, II, V) cijepaju peniciline, cefalosporine, a plazmidne (III i IV) cijepaju peniciline širokog spektra. U tabeli. 1 prikazuje klasifikaciju beta-laktamaze prema K. Bushu.

Pojedinačni članovi porodice Enterobacteriaceae(Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia spp.), kao i Pseudomonasaeruginosa pokazuju sposobnost proizvodnje inducibilnih hromozomskih cefalosporinaza, koje karakterizira visok afinitet za cefamicine i cefalosporine treće generacije. Indukcija ili stabilna "derepresija" ovih hromozomskih beta-laktamaza tokom perioda "pritiska" (upotrebe) cefamicina ili cefalosporina treće generacije će na kraju dovesti do stvaranja rezistencije na sve dostupne cefalosporine. Širenje ovog oblika rezistencije se povećava u slučajevima liječenja infekcija, prvenstveno uzrokovanih Enterobacter cloaceae i Pseudomonas aeruginosa, cefalosporini širokog spektra.

Kromosomske beta-laktamaze koje proizvode gram-negativne bakterije dijele se u 4 grupe. 1. grupa uključuje hromozomske cefalosporinaze (I klasa enzima prema Richmond-Sykesu), 2. grupa enzima cijepa cefalosporine, posebno cefuroksim (cefuroksimaze), 3. grupa uključuje beta-laktamaze širokog spektra djelovanja, 4. grupa - Enzimi koje proizvode anaerobi.

Hromozomske cefalosporinaze se dijele na dva podtipa. U prvu grupu spadaju beta-laktamaze koje proizvode E.coli, Shigella, P. mirabilis; u prisustvu beta-laktamskih antibiotika, ne povećavaju proizvodnju beta-laktamaze. U isto vrijeme P.aeruginosae, P. rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Serratia spp. može proizvesti velike količine enzima u prisustvu beta-laktamskih antibiotika (drugi podtip).

Za uzrokovanu infekciju P.aeruginosae, proizvodnja beta-laktamaze nije glavni mehanizam rezistencije, tj. samo 4-5% rezistentnih oblika nastaje zbog proizvodnje plazmida i beta-laktamaza povezanih s hromozomima. U osnovi, rezistencija je povezana s kršenjem propusnosti bakterijskog zida i abnormalnom strukturom PSP-a.

Kromosomske cefuroksimaze su spojevi male molekularne težine koji su in vitro aktivni protiv cefuroksima i djelomično su inaktivirani klavulanskom kiselinom. Nastaju cefuroksimaze P. vulgaris, P. cepali, P. pseudomallei. Labilni cefalosporini prve generacije stimulišu proizvodnju ove vrste beta-laktamaze. Moguća indukcija cefuroksimaza i stabilnih cefalosporina. Klebsiella sintetizira hromozomski određene beta-laktamaze klase IV, koje uništavaju penicilin, ampicilin, cefalosporine prve generacije (beta-laktamaze širokog spektra) i druge cefalosporine.

hromozomske beta-laktamaze gram-negativnih bakterija ( Morganella, Enterobacter, Pseudomonas) se intenzivnije proizvode u prisustvu ampicilina i cefoksitina. Međutim, njihovu proizvodnju i aktivnost inhibira klavulanska kiselina, a posebno sulbaktam.

Beta-laktamaze povezane s plazmidom koje proizvode gram-negativne bakterije, prvenstveno E. coli i P.aeruginosae, određuju ogroman broj bolničkih sojeva otpornih na savremene antibiotike. Brojni beta-laktamazni enzimi inaktiviraju ne samo peniciline, već i oralne cefalosporine i lijekove prve generacije, kao i cefomandol, cefazolin i cefoperazon. Enzimi kao što su PSE-2, OXA-3 hidroliziraju i određuju nisku aktivnost ceftriaksona i ceftazidima. Opisana je stabilnost cefoksitina, cefotetana i laktamocefa na enzime kao što su SHV-2 i CTX-1.

Budući da beta-laktamaze igraju važnu ulogu u ekologiji brojnih mikroorganizama, one su široko rasprostranjene u prirodi. Dakle, u hromozomima mnogih vrsta gram-negativnih mikroorganizama, geni beta-laktamaze nalaze se u prirodnim uvjetima. Očigledno je da je uvođenje antibiotika u medicinsku praksu radikalno promijenilo biologiju mikroorganizama. Iako su detalji ovog procesa nepoznati, može se pretpostaviti da su neke od hromozomskih beta-laktamaza mobilizirane u mobilne genetske elemente (plazmide i transpozone). Selektivne prednosti koje se mikroorganizmima daju posjedovanjem ovih enzima dovele su do brzog širenja potonjih među klinički relevantnim patogenima.

Najčešći enzimi sa hromozomskom lokalizacijom gena su beta-laktamaze klase C (grupa 1 prema Bushu). Geni za ove enzime nalaze se na hromozomima gotovo svih gram-negativnih bakterija. Beta-laktamaze klase C sa hromozomskom lokalizacijom gena karakterišu određene karakteristike ekspresije. Neki mikroorganizmi (npr. E.coli) hromozomske beta-laktamaze su konstantno izražene, ali na vrlo niskom nivou, nedovoljno čak ni za hidrolizu ampicilina.

Za mikroorganizme grupe Enterobacter, Serratia, Morganella i drugi, karakterističan je inducibilan tip izražavanja. U nedostatku antibiotika u okolini, enzim se praktički ne proizvodi, ali nakon kontakta s nekim beta-laktamima, brzina sinteze se naglo povećava. Kršenjem regulatornih mehanizama moguća je stalna prekomjerna proizvodnja enzima.

Unatoč činjenici da je već opisano više od 20 beta-laktamaza klase C lokaliziranih na plazmidima, ovi enzimi još nisu postali široko rasprostranjeni, ali u bliskoj budućnosti mogu postati pravi klinički problem.

Hromozomske beta-laktamaze K.pneumoniae, K.oxytoca, C. diversus i P. vulgaris pripadaju klasi A, karakterišu ih i razlike u ekspresiji. Međutim, čak i u slučaju hiperprodukcije ovih enzima, mikroorganizmi ostaju osjetljivi na neke cefalosporine treće generacije. Kromosomske beta-laktamaze Klebsiella pripadaju 2be grupi prema Bushu, a beta-laktamaze C. diversus i P. vulgaris- u grupu 2e.

Iz razloga koji nisu sasvim jasni, mobilizacija beta-laktamaza klase A na pokretne genetske elemente je efikasnija od enzima klase C. Dakle, postoji svaki razlog za pretpostavku da su SHV1 plazmid beta-laktamaze, koje su rasprostranjene među gram-negativnim mikroorganizmi i njihovi derivati ​​potiču iz hromozomskih beta-laktamaza K.pneumoniae.

Istorijski gledano, prve beta-laktamaze koje su izazvale ozbiljne kliničke probleme bile su stafilokokne beta-laktamaze (Bush grupa 2a). Ovi enzimi efikasno hidroliziraju prirodne i polusintetičke peniciline, moguća je i djelomična hidroliza cefalosporina prve generacije, osjetljivi su na djelovanje inhibitora (klavulanat, sulbaktam i tazobaktam).

Enzimski geni su lokalizirani na plazmidima, što osigurava njihovu brzu intra- i međuvrstsku distribuciju među gram-pozitivnim mikroorganizmima. Već sredinom 1950-ih, u brojnim regijama, više od 50% stafilokoknih sojeva proizvodi beta-laktamazu, što je dovelo do naglog smanjenja djelotvornosti penicilina. Do kraja 1990-ih, učestalost proizvodnje beta-laktamaze među stafilokokama je skoro svuda premašila 70-80%.

U gram-negativnim bakterijama, prva klasa A plazmid beta-laktamaza (TEM-1) opisana je početkom 1960-ih, ubrzo nakon uvođenja aminopenicilina u medicinsku praksu. Zbog plazmidne lokalizacije gena, TEM-1 i još dvije beta-laktamaze klase A (TEM-2, SHV-1) proširile su se u kratkom vremenu među članovima porodice Enterobacteriaceae i drugi gram-negativni mikroorganizmi skoro svuda.

Ovi enzimi se nazivaju beta-laktamazama širokog spektra. Beta-laktamaze širokog spektra su grupa 2b prema Bushovoj klasifikaciji. Praktično važna svojstva beta-laktamaza širokog spektra su sljedeća:

- Cefalosporini i karbapenemi III-IV generacije su otporni na njih;

- sposobnost hidrolize prirodnih i polusintetičkih penicilina, cefalosporina prve generacije, djelomično cefoperazona i cefamandola;

Period od kasnih 60-ih do sredine 80-ih obilježen je intenzivnim razvojem beta-laktamskih antibiotika, u praksu su uvedeni karboksi- i ureidopenicilini, kao i tri generacije cefalosporina. U pogledu nivoa i spektra antimikrobnog djelovanja, kao i farmakokinetičkih karakteristika, ovi lijekovi su bili značajno bolji od aminopenicilina. Osim toga, većina cefalosporina II i III generacije bila je otporna na beta-laktamaze širokog spektra.

Neko vrijeme nakon uvođenja cefalosporina II-III generacije u praksu, praktički nije bilo stečene otpornosti na njih među enterobakterijama. Međutim, već početkom 1980-ih pojavila su se prva izvješća o sojevima s plazmidnom lokalizacijom determinanti rezistencije na ove antibiotike. Vrlo brzo je ustanovljeno da je ova rezistencija povezana sa proizvodnjom enzima od strane mikroorganizama genetski povezanih sa beta-laktamazama širokog spektra (TEM-1 i SHV-1), novi enzimi su nazvani beta-laktamazama proširenog spektra (ESBL). .

Prvi identifikovan enzim proširenog spektra je TEM-3 beta-laktamaza. Do danas je poznato oko 100 derivata enzima TEM-1. TEM tipa beta-laktamaze se najčešće nalaze među E.coli i K.pneumoniae, međutim, njihovo otkrivanje je moguće kod gotovo svih predstavnika Enterobacteriaceae i niz drugih gram-negativnih mikroorganizama.

Prema Bush-ovoj klasifikaciji, beta-laktamaze tipa TEM i SHV pripadaju grupi 2be. Praktično važna svojstva BLRS-a su sljedeća:

- sposobnost hidrolize cefalosporina I-III i, u manjoj mjeri, IV generacije;

— karbapenemi su otporni na hidrolizu;

- cefamicini (cefoksitin, cefotetan i cefmetazol) su otporni na hidrolizu;

- osjetljivost na djelovanje inhibitora;

— plazmidna lokalizacija gena.

Među beta-laktamazama TEM i SHV tipa opisani su enzimi sa posebnim fenotipom. Nisu osjetljivi na djelovanje inhibitora (klavulanat i sulbaktam, ali ne i tazobaktam), ali je njihova hidrolitička aktivnost prema većini beta-laktama niža od one kod prekursora enzima. Enzimi, nazvani "TEM otporni na inhibitore" (IRT), uključeni su u grupu 2br prema Bushovoj klasifikaciji. U praksi, mikroorganizmi koji posjeduju ove enzime pokazuju visoku otpornost na zaštićene beta-laktame, ali su samo umjereno otporni na cefalosporine I-II generacije i osjetljivi na cefalosporine III-IV generacije. Međutim, treba napomenuti da neke beta-laktamaze kombinuju otpornost na inhibitore i prošireni spektar hidrolitičke aktivnosti.

Enzimi, čiji se broj predstavnika prilično brzo povećava posljednjih godina, uključuju beta-laktamaze tipa CTX (cefotaksimaze), koje predstavljaju jasno definiranu grupu koja se razlikuje od ostalih enzima klase A. Poželjni supstrat ovih enzima, za razliku od TEM- i SHV-derivatima, nije ceftazidim ili cefpodoksim, već cefotaksim. Cefotaksimaze se nalaze kod raznih predstavnika Enterobacteriaceae(uglavnom za E.coli i Salmonella enterica) u geografski udaljenim regijama svijeta. U isto vrijeme, distribucija sojeva povezanih s klonom opisana je u istočnoj Europi. Salmonella typhimurium proizvodeći enzim CTX-M4. Prema Bushovoj klasifikaciji, beta-laktamaze tipa CTX pripadaju 2be grupi. Podrijetlo enzima tipa CTX nije jasno. Značajan stepen homologije je pronađen sa hromozomskim beta-laktamazama K.oxytoca, C. diversus, P. vulgaris, S.fonticola. Nedavno je utvrđen visok stepen homologije sa hromozomskom beta-laktamazom. Kluyvera ascorbata.

Također je poznato da određeni broj rijetkih enzima klase A ima fenotip karakterističan za ESBL (sposobnost hidrolize cefalosporina treće generacije i osjetljivost na inhibitore). Ovi enzimi (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 i VEB-1) izolovani su iz ograničenog broja sojeva različitih vrste mikroorganizama u raznim regijama, od Južne Amerike do Japana. Navedeni enzimi se razlikuju po preferiranim supstratima (pojedini predstavnici cefalosporina III generacije). Većina ovih enzima opisana je nakon objavljivanja Busha et al., te stoga njihov položaj u klasifikaciji nije utvrđen.

ESBL također uključuje enzime klase D. Njihovi prekursori, beta-laktamaze širokog spektra, koje hidroliziraju pretežno penicilin i oksacilin, slabo su osjetljive na inhibitore, rasprostranjeni su uglavnom u Turskoj i Francuskoj među P.aeruginosa. Geni za ove enzime obično su lokalizirani na plazmidima. Većina enzima koji pokazuju fenotip proširenog spektra (preferencijalna hidroliza cefotaksima i ceftriaksona - OXA-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28) su izvedeni iz beta- laktamaza OXA-ten. Prema Bushovoj klasifikaciji, beta-laktamaze tipa OXA pripadaju grupi 2d.

Bush identificira još nekoliko grupa enzima koji se značajno razlikuju po svojstvima (uključujući spektar djelovanja), ali se obično ne smatraju beta-laktamazama proširenog spektra. Za enzime iz grupe 2, preovlađujući supstrati su penicilini i karbenicilin, nalaze se među P.aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, Vibrio cholerae, Acinetobacter calcoaceticus i nekih drugih gram-negativnih i gram-pozitivnih mikroorganizama, geni su češće lokalizirani na hromozomima.

Za enzime grupe 2e, cefalosporini su dominantni supstrat, a hromozomski inducibilne cefalosporinaze se smatraju tipičnim primjerom. P. vulgaris. Beta-laktamaze ove grupe su takođe opisane u Bacteroides fragilis i, rjeđe, drugi mikroorganizmi.

Grupa 2f uključuje rijetke enzime klase A koji mogu hidrolizirati većinu beta-laktama, uključujući karbapeneme. Livermore klasifikuje ove enzime kao beta-laktamaze proširenog spektra, drugi autori ne.

Pored navedenih beta-laktamaza, potrebno je spomenuti i posljednje dvije grupe enzima uključenih u Bushovu klasifikaciju. Enzimi grupe 3 uključuju rijetke, ali potencijalno izuzetno važne metalo-beta-laktamaze klase B, koje se redovno nalaze među Stenotrophomonas maltophilia i rijetko se nalazi u drugim mikroorganizmima ( B. fragilis, A. hydrophila, P.aeruginosa i sl.). Posebnost ovih enzima je sposobnost hidrolize karbapenema. Grupa 4 uključuje slabo proučavane penicilinaze P.aeruginosa potisnuta klavulanskom kiselinom.

Incidencija ESBL-a uvelike varira u određenim geografskim regijama. Dakle, prema multicentričnoj studiji MYSTIC, u Evropi se najveća incidencija ESBL konstantno bilježi u Rusiji i Poljskoj (više od 30% svih proučavanih sojeva enterobakterija). U nekim medicinskim ustanovama Ruske Federacije učestalost proizvodnje ESBL među Klebsiella spp. prelazi 90%. U zavisnosti od specifičnosti zdravstvene ustanove, u njoj mogu biti najčešći različiti mehanizmi rezistencije (rezistencija na meticilin, rezistencija na fluorokinolone, hiperprodukcija hromozomskih beta-laktamaza itd.).

ESBL, kao što je već spomenuto, imaju širok spektar djelovanja; u jednoj ili drugoj mjeri hidroliziraju gotovo sve beta-laktamske antibiotike, s izuzetkom cefamicina i karbapenema.

Međutim, prisustvo u mikroorganizmu determinante rezistencije na bilo koji antibiotik ne znači uvijek klinički neuspjeh u liječenju ovim lijekom. Dakle, postoje izvještaji o visokoj efikasnosti cefalosporina III generacije u liječenju infekcija uzrokovanih sojevima koji proizvode ESBL.

U cijelom svijetu, kako bi se poboljšala efikasnost i sigurnost antibakterijskih i antivirusnih sredstava i spriječio razvoj rezistencije na antibiotike, stvaraju se društva i udruženja, usvajaju deklaracije, razvijaju edukativni programi o racionalnoj antibiotskoj terapiji. Najvažnije od njih uključuju:

- “Plan akcije javnog zdravlja za borbu protiv rezistencije na antibiotike”, koji su predložili Američko društvo za mikrobiologiju i nekoliko američkih agencija, 2000;

— Globalna strategija Svjetske zdravstvene organizacije za suzbijanje rezistencije na antibiotike, 2001.

Osim toga, Kanada (2002.) je usvojila Svjetsku deklaraciju o borbi protiv antimikrobne rezistencije, u kojoj se navodi da je otpornost na antibiotike povezana s njihovim kliničkim neuspjehom, da je čovjek napravio i samo čovjek može riješiti ovaj problem, a nerazumna upotreba antibiotika od strane stanovništva , zablude i potcjenjivanje problema rezistencije od strane liječnika i farmaceuta koji propisuju antibiotike mogu dovesti do širenja rezistencije.

U našoj zemlji je 2002. godine, u skladu sa naredbom Ministarstva zdravlja Ukrajine br. 489/111 od 24. decembra 2002. godine, osnovana komisija za kontrolu racionalne upotrebe antibakterijskih i antivirusnih sredstava.

Glavni zadaci u proučavanju osjetljivosti na antibiotike i rezistencije na antibiotike su sljedeći:

— razvoj lokalnih i regionalnih standarda za prevenciju i liječenje bolničkih infekcija i infekcija stečenih u zajednici;

- obrazloženje mjera za ograničavanje širenja rezistencije na antibiotike u bolnicama;

— identificiranje početnih znakova formiranja novih mehanizama održivosti;

— utvrđivanje obrazaca globalnog širenja pojedinih determinanti otpora i razvoj mjera za njegovo ograničavanje.

— implementacija dugoročne prognoze širenja individualnih mehanizama rezistencije i obrazloženje pravaca razvoja novih antibakterijskih lijekova.

Rezistencija na antibiotike i osjetljivost na antibiotike proučavaju se kako „tačkastim” metodama (unutar iste ustanove, okruga, države), tako i kroz dinamička posmatranja širenja rezistencije.

Teško je uporediti podatke dobijene korištenjem komercijalnih sistema za testiranje osjetljivosti na antibiotike različitih proizvođača. Situaciju dodatno komplikuje postojanje različitih nacionalnih kriterija osjetljivosti. Tako samo među evropskim zemljama nacionalni kriterijumi osjetljivosti postoje u Francuskoj, Velikoj Britaniji, Njemačkoj i nizu drugih. U pojedinim ustanovama i laboratorijama metode prikupljanja materijala i procjene kliničkog značaja izolata često se značajno razlikuju.

Međutim, treba napomenuti da upotreba antibiotika ne dovodi uvijek do rezistencije na antibiotike (dokaz za to je osjetljivost Enterococcus faecalis na ampicilin, koji se decenijama nije menjao) i, štaviše, ne zavisi od trajanja upotrebe (rezistencija se može razviti tokom prve dve godine upotrebe ili čak u fazi kliničkih ispitivanja).

Postoji nekoliko načina za prevazilaženje otpornosti bakterija na antibiotike. Jedna od njih je zaštita poznatih antibiotika od uništavanja bakterijskim enzimima ili od uklanjanja iz ćelije pomoću membranskih pumpi. Tako su se pojavili "zaštićeni" penicilini - kombinacije polusintetičkih penicilina sa bakterijskim inhibitorima beta-laktamaze. Postoji niz spojeva koji inhibiraju proizvodnju beta-laktamaze, a neki od njih su našli svoju primjenu u kliničkoj praksi:

- klavulanska kiselina;

- penicilanske kiseline;

- sulbaktam (sulfon penicilanske kiseline);

- 6-kloropenicilanska kiselina;

- 6-jodopenicilanska kiselina;

- 6-brompenicilanska kiselina;

- 6-acetilpenicilanska kiselina.

Postoje dvije vrste inhibitora beta-laktamaze. U prvu grupu spadaju antibiotici koji su otporni na enzime. Takvi antibiotici, pored antibakterijske aktivnosti, imaju inhibiciona svojstva beta-laktamaze, koja se javljaju pri visokim koncentracijama antibiotika. To uključuje meticilin i izoksazolilpeniciline, monociklične beta-laktame kao što je karbapenem (tienamicin).

Drugu grupu čine inhibitori beta-laktamaze, koji pokazuju inhibitornu aktivnost pri niskim koncentracijama i antibakterijska svojstva pri visokim koncentracijama. Primjeri uključuju klavulansku kiselinu, halogenirane penicilanske kiseline, sulfon penicilanske kiseline (sulbaktam). Klavulanska kiselina i sulbaktam blokiraju hidrolizu penicilina od strane stafilokoka.

Najrasprostranjeniji inhibitori beta-laktamaze su klavulanska kiselina i sulbaktam, koji imaju hidrolitičku aktivnost. Sulbaktam blokira beta-laktamaze II, III, IV i V klase, kao i cefalosporinaze I klase posredovane hromozomima. Klavulanska kiselina ima slična svojstva. Razlika između lijekova je u tome što u mnogo nižim koncentracijama sulbaktam blokira stvaranje beta-laktamaza posredovanih hromozomima, a klavulanska kiselina blokira stvaranje enzima povezanih s plazmidom. Osim toga, sulbaktam ima ireverzibilno inhibitorno djelovanje na brojne laktamaze. Uključivanje inhibitora beta-laktamaze klavulanske kiseline u medijum povećava osetljivost stafilokoka rezistentnih na penicilin sa 4 na 0,12 μg/ml.

Čini se da su kombinacije antibiotika obećavajući pristupi za prevladavanje rezistencije bakterija na antibiotike; provođenje ciljane i usko ciljane antibiotske terapije; sinteza novih spojeva koji pripadaju poznatim klasama antibiotika; traganje za fundamentalno novim klasama antibakterijskih lijekova.

Kako bi se spriječio razvoj rezistencije mikroorganizama na lijekove, treba se pridržavati sljedećih principa:

1. Provesti terapiju upotrebom antibakterijskih lijekova u maksimalnim dozama dok se bolest potpuno ne prevlada (naročito u teškim slučajevima); preferirani put primjene lijeka je parenteralni (uzimajući u obzir lokalizaciju procesa).

2. Povremeno zamijeniti široko rasprostranjene lijekove sa novonastalim ili rijetko prepisanim (rezervnim) lijekovima.

3. Teoretski, kombinovana upotreba većeg broja lekova je opravdana.

4. Lijekove na koje mikroorganizmi razvijaju rezistenciju tipa streptomicina ne treba propisivati ​​kao monoterapija.

5. Ne zamjenjujte jedan antibakterijski lijek drugim, na koji postoji unakrsna rezistencija.

6. Na antibakterijske lijekove koji se propisuju profilaktički ili eksterno (posebno u obliku aerosola), otpornost se razvija brže nego kada se daju parenteralno ili oralno. Lokalnu upotrebu antibiotika treba svesti na minimum. U ovom slučaju, u pravilu se koriste sredstva koja se ne koriste za sistemsko liječenje i s malim rizikom od brzog razvoja rezistencije na njih.

7. Procijeniti vrstu antibakterijskog lijeka (otprilike jednom godišnje) koji se najčešće koristi u terapijske svrhe i analizirati rezultate liječenja. Potrebno je razlikovati najčešće korištene antibakterijske lijekove, au teškim slučajevima rezervu i duboku rezervu.

8. Sistematizirati bolesti u zavisnosti od lokacije žarišta upale i težine stanja pacijenta; birati antibakterijske lijekove za primjenu u relevantnom području (organ ili tkivo) i za primjenu u izuzetno teškim slučajevima, a njihovo korištenje mora biti odobreno od strane kompetentnih osoba koje se posebno bave antibakterijskom terapijom.

9. Periodično procijeniti vrstu patogena i otpornost sojeva mikroorganizama koji kruže bolničkim okruženjem, odrediti mjere kontrole za sprječavanje bolničke infekcije.

10. Nekontroliranom upotrebom antibakterijskih sredstava povećava se virulentnost infektivnih agenasa i pojavljuju se oblici rezistentni na lijekove.

11. Ograničiti upotrebu u prehrambenoj industriji i veterini onih lijekova koji se koriste za liječenje ljudi.

12. Kao način smanjenja rezistencije mikroorganizama preporučuje se upotreba lijekova uskog spektra djelovanja.

DEKLARACIJA

o borbi protiv antimikrobne rezistencije, usvojen na Svjetski dan otpornosti (16. septembar 2000., Toronto, Ontario, Kanada)

Pronašli smo neprijatelja, a neprijatelj smo mi.

Prepoznat:

1. Antimikrobna sredstva (AP) su neobnovljivi resursi.

2. Otpornost je u korelaciji s kliničkim neuspjehom.

3. Otpor stvara čovjek i samo čovjek može riješiti ovaj problem.

4. Antibiotici su društvene droge.

5. Prekomjerna upotreba AP od strane stanovništva, zablude i potcjenjivanje problema rezistencije od strane ljekara i farmaceuta koji propisuju AP, dovode do širenja rezistencije.

6. Upotreba AP u poljoprivredi i veterini doprinosi akumulaciji otpornosti u okolini.

Akcije:

1. Praćenje rezistencije i epidemiološki nadzor treba da postanu rutinski kako na klinici tako iu bolnici.

2. Širom svijeta, upotreba antibiotika kao promotora rasta kod stoke mora se zaustaviti.

3. Racionalna upotreba AP je glavna mjera za smanjenje otpornosti.

4. Kreiranje edukativnih programa za ljekare i farmaceute koji propisuju AP.

5. Izrada novog AP.

nudi:

1. Potrebno je stvoriti specijalizovane institucije za uvođenje novih AP i kontrolu razvoja otpora.

2. Trebalo bi osnovati komisije za kontrolu AP kako u svim zdravstvenim ustanovama u kojima je propisan AP, tako iu zemljama i regionima koji bi razvili i implementirali politike za njihovu upotrebu.

3. Trajanje tretmana i režime doziranja AP treba pregledati u skladu sa strukturom rezistencije.

4. Preporučljivo je provesti studije za određivanje najaktivnijeg lijeka u grupama antibiotika za kontrolu razvoja rezistencije.

5. Potrebno je preispitati pristupe primjeni AP u preventivne i terapeutske svrhe u veterinarskoj medicini.

7. Razvoj antibiotika koji specifično djeluju na patogene ili su tropski za različite organe i sisteme ljudskog tijela.

9. Obratiti više pažnje na vaspitni rad među stanovništvom.

Globalna strategija SZO za suzbijanje otpornosti na antimikrobne lijekove

Svjetska zdravstvena organizacija je 11. septembra 2001. objavila Globalnu strategiju za suzbijanje antimikrobne rezistencije. Ovaj program ima za cilj da osigura efikasnost lijekova koji spašavaju živote, kao što su antibiotici, ne samo za sadašnju generaciju ljudi, već iu budućnosti. Bez usklađene akcije svih zemalja, mnoga velika otkrića medicinskih naučnika u proteklih 50 godina mogu izgubiti na značaju zbog širenja rezistencije na antibiotike.

Antibiotici su jedno od najznačajnijih otkrića 20. veka. Zahvaljujući njima, postalo je moguće liječiti i izliječiti one bolesti koje su ranije bile smrtonosne (tuberkuloza, meningitis, šarlah, upala pluća). Ako čovječanstvo ne uspije zaštititi ovo najveće dostignuće medicinske nauke, ući će u post-antibiotsku eru.

U proteklih 5 godina, farmaceutska industrija je potrošila više od 17 miliona dolara na istraživanje i razvoj lijekova koji se koriste za liječenje zaraznih bolesti. Ako se kod mikroorganizama brzo razvije otpornost na lijekove, većina ovih ulaganja može biti izgubljena.

Strategija Svjetske zdravstvene organizacije za suzbijanje rezistencije na antimikrobne lijekove tiče se svih koji su na ovaj ili onaj način uključeni u upotrebu ili propisivanje antibiotika, od pacijenata do liječnika, od administratora bolnica do ministara zdravlja. Ova strategija je rezultat trogodišnjeg rada stručnjaka iz SZO i saradničkih organizacija. Cilj mu je promovirati razumnu upotrebu antibiotika kako bi se smanjila rezistencija i omogućila budućim generacijama da koriste efikasne antimikrobne lijekove.

Upućeni pacijenti će moći da ne vrše pritisak na lekare da prepišu antibiotike. Edukovani liječnici će propisati samo one lijekove koji su zaista potrebni za liječenje pacijenta. Administratori bolnica će moći da sprovedu detaljno praćenje efikasnosti lekova na terenu. Ministri zdravlja će moći osigurati da većina lijekova koji su zaista potrebni budu dostupni za upotrebu, dok se neefikasni lijekovi ne koriste.

Rastu rezistencije na antibiotike doprinosi i upotreba antibiotika u prehrambenoj industriji. Do danas se 50% svih proizvedenih antibiotika koristi u poljoprivredi ne samo za liječenje bolesnih životinja, već i kao stimulansi rasta goveda i ptica. Otporni mikroorganizmi se mogu prenijeti sa životinja na ljude. Da bi se ovo spriječilo, SZO preporučuje niz akcija, uključujući obavezno prepisivanje svih antibiotika koji se koriste kod životinja i postupno ukidanje antibiotika koji se koriste kao promotori rasta.

Otpornost na antibiotike je prirodni biološki proces. Sada živimo u svijetu u kojem se rezistencija na antibiotike brzo širi, a sve veći broj lijekova koji spašavaju živote postaje nedjelotvoran. Rezistencija mikroba je sada dokumentirana protiv antibiotika koji se koriste za liječenje meningitisa, spolno prenosivih bolesti, bolničkih infekcija, pa čak i nove klase antiretrovirusnih lijekova koji se koriste za liječenje HIV infekcije. U mnogim zemljama, Mycobacterium tuberculosis je otporna na najmanje dva najefikasnija lijeka koji se koriste za liječenje tuberkuloze.

Ovaj problem se podjednako odnosi i na visoko razvijene i na industrijalizovane zemlje i zemlje u razvoju. Prekomjerna upotreba antibiotika u mnogim razvijenim zemljama, kratko trajanje liječenja kod siromašnih - na kraju stvara istu prijetnju za čovječanstvo u cjelini.

Otpornost na antibiotike je globalni problem. Ne postoji zemlja koja si može priuštiti da to ignoriše, niti zemlja koja može sebi priuštiti da ne odgovori na to. Samo istovremene akcije na suzbijanju rasta rezistencije na antibiotike u svakoj pojedinačnoj zemlji moći će da proizvedu pozitivne rezultate u cijelom svijetu.

Bibliografija

1. Antibakterijska terapija: praktični vodič / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlov. - M.: RC "Pharmedinfo", 2000.

2. Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. Klinička farmakologija i farmakoterapija: Vodič za liječnike. - M., 1997.

3. Bereznjakov I.G. Otpornost mikroba na antibiotike // Klinička antibiotska terapija. - 1999. - br. 1 (1).

4. Volosovets A.P., Krivopustov S.P. Cefalosporini u praksi savremene pedijatrije. - Harkov: Prapor, 2007. - 184 str.

5. Posokhova K.A., Viktorov O.P. Antibiotici (vlast, zastosuvannya, vzaemodiya): Navch. pomagač. - Ternopil: TDMU, 2005.

6. Praktični vodič za antiinfektivnu hemoterapiju / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlov. — M.: Borges, 2002.

7. Yakovlev S.V. Antimikrobna kemoterapija. - M.: AD "Farmarus", 1997.

8. Bush K. Karakterizacija beta-laktamaza // Antimicrob. Agents Chemother. - 1989. - 33.

9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimikrobna rezistencija u jedinicama intenzivne njege // Clinics in Chest Medicine. - 1999. - 20.

10. Vodič za antimikrobnu terapiju / J.A. Sanford et al. (Godišnji priručnik).

11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. Beta-laktamaze proširenog spektra // Antimicrob. Agents Chemother. - 1991. - 35.

12. Klugman K.P. Pneumokokna rezistencija na antibiotike // Clin. microbiol. Rev. - 1990. - V. 3.

13. Livermore D.M. Mehanizmi rezistencije na beta-laktamske antibiotike // J. Infect. Dis. - 1991. - 78 (suppl.).

14. McGowan J.E.J. Antimikrobna rezistencija u bolničkim organizmima i njena veza sa upotrebom antibiotika, Rev. Zaraziti. Dis. - 1983. - V. 5 (6).

15 Norrby S.R. Rezistencija na antibiotike: problem koji sam sebi nanese // J. Intern. Med. - 1996. - V. 239.

16. Poole K. Bakterijska rezistencija na više lijekova - naglasak na mehanizmima efluksa i Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. Chemother. - 1994. - 34.

17. Crvena knjiga. Izvještaj Komiteta za infektivne bolesti / Američka akademija za pedijatriju (godišnja).

18. Racionalna upotreba droga. Izvještaj Konferencije eksperata. Najrobi, 25-29. novembar. — Ženeva: SZO, 1987.

19. Kiper D.J. Način djelovanja beta-laktamskih antibiotika // Pharmacol. Ther. - 1985. - 27.

20. Svjetska zdravstvena organizacija. Zbrinjavanje djeteta sa ozbiljnom infekcijom ili teškom pothranjenošću: smjernice za njegu na nivou prvog upućivanja u zemljama u razvoju. — Ženeva, 2000.

Posljednjih godina značajno raste značaj proučavanja mikroorganizama koji mogu uzrokovati patološke promjene u ljudskom tijelu. Aktuelnost teme određena je sve većom pažnjom na problem rezistencije mikroorganizama na antibiotike, koji postaje jedan od faktora koji dovode do obuzdavanja široke upotrebe antibiotika u medicinskoj praksi. Ovaj članak je posvećen proučavanju ukupne slike izoliranih patogena i otpornosti na antibiotike najčešćih. U toku rada proučavani su podaci bakterioloških studija biološkog materijala pacijenata Kliničke bolnice i antibiogrami za 2013-2015. Prema dobijenim opštim informacijama, broj izolovanih mikroorganizama i antibiograma u stalnom je porastu. Prema rezultatima dobijenim tokom proučavanja rezistencije izolovanih mikroorganizama na antibiotike različitih grupa, prije svega vrijedi istaći njegovu varijabilnost. Da bi se propisala adekvatna terapija i spriječili neželjeni ishodi, potrebno je pravovremeno dobiti podatke o spektru i nivou antibiotske rezistencije patogena u svakom pojedinom slučaju.

Mikroorganizmi

rezistencija na antibiotike

liječenje infekcija

1. Egorov N.S. Osnove doktrine antibiotika - M.: Nauka, 2004. - 528 str.

2. Kozlov R.S. Trenutni trendovi rezistencije na antibiotike patogena bolničkih infekcija u ruskoj intenzivnoj intenzivnoj nezi: šta nas čeka? // Intenzivna terapija. br. 4-2007.

3. Smjernice MUK 4.2.1890-04. Određivanje osjetljivosti mikroorganizama na antibakterijske lijekove - Moskva, 2004.

4. Sidorenko S.V. Istraživanje širenja rezistencije na antibiotike: praktične implikacije za medicinu//Infekcije i antimikrobna terapija.-2002, 4(2): P.38-41.

5. Sidorenko S.V. Klinički značaj antibiotske rezistencije gram-pozitivnih mikroorganizama // Infekcije i antimikrobna terapija. 2003, 5(2): str.3–15.

Posljednjih godina značajno raste značaj proučavanja mikroorganizama koji mogu uzrokovati patološke promjene u ljudskom tijelu. Otkrivaju se i proučavaju nove vrste, njihova svojstva, utjecaj na integritet tijela, biohemijski procesi koji se u njemu odvijaju. A uz to, sve je veća pažnja i na problem rezistencije mikroorganizama na antibiotike, koji postaje jedan od faktora koji dovode do obuzdavanja široke upotrebe antibiotika u medicinskoj praksi. Razvijaju se različiti pristupi praktičnoj upotrebi ovih lijekova kako bi se smanjila pojava rezistentnih oblika.

Cilj našeg rada bio je proučavanje ukupne slike izolovanih patogena i antibiotske rezistencije najčešćih.

U toku rada proučavani su podaci bakterioloških studija biološkog materijala pacijenata Kliničke bolnice i antibiogrami za 2013-2015.

Prema dobijenim opštim podacima, broj izolovanih mikroorganizama i antibiograma je u stalnom porastu (tabela 1).

Tabela 1. Opće informacije.

U osnovi, izolovani su sljedeći patogeni: oko trećine - Enterobacteria, trećina - Staphylococcus, ostatak (streptokoki, nefermentirajuće bakterije, gljivice Candida) su nešto manje. Istovremeno, gram-pozitivna kokna flora je češće izolirana iz gornjih dišnih puteva, ORL organa, rana; gram-negativni štapići - češće iz sputuma, rana, urina.

Obrazac rezistencije S. aureus na antibiotike tokom godina proučavanih ne dozvoljava nam da identifikujemo nedvosmislene obrasce, što je sasvim očekivano. Tako, na primjer, otpornost na penicilin ima tendenciju smanjenja (međutim, ona je na prilično visokom nivou), a na makrolide raste (tabela 2).

Tabela 2. Rezistencija S.aureus.

U skladu sa rezultatima dobijenim u lečenju ovog patogena, efikasni lekovi (otpornost na koje opada) su: Cefalosporini I-II generacije, „Zaštićeni“ penicilini, Vankomicin, Linezolid, Aminoglikozidi, Fluorokinoloni, Furan; nepoželjni - penicilini, makrolidi.

Što se tiče proučavanih streptokoka, piogeni streptokok grupe A zadržava visoku osjetljivost na tradicionalne antibiotike, odnosno njihovo liječenje je prilično učinkovito. Varijacije se javljaju među izolovanim streptokokom grupe B ili C, gdje se rezistencija postepeno povećava (Tabela 3). Za liječenje treba koristiti peniciline, cefalosporine, fluorohinolone, a ne koristiti makrolide, aminoglikozide, sulfonamide.

Tabela 3. Rezistencija streptokoka.

Enterokoki su po prirodi otporniji, pa je raspon izbora lijekova u početku vrlo uzak: "Zaštićeni" penicilini, vankomicin, linezolid, furan. Rast otpornosti, prema rezultatima studije, nije uočen. "Jednostavni" penicilini, fluorokinoloni ostaju nepoželjni za upotrebu. Važno je uzeti u obzir da enterokoki imaju otpornost vrsta na makrolide, cefalosporine, aminoglikozide.

Trećina izolovanih klinički značajnih mikroorganizama su enterobakterije. Izolovani od pacijenata hematoloških, uroloških, nefroloških odeljenja, često su slabo rezistentni, za razliku od onih koji su posejani kod pacijenata na jedinicama intenzivne nege (tabela 4), što je potvrđeno i u sveruskim studijama. Prilikom propisivanja antimikrobnih lijekova treba napraviti izbor u korist sljedećih efikasnih grupa: "zaštićeni" amino- i ureido-penicilini, "zaštićeni" cefalosporini, karbapenemi, furan. Nepoželjno je koristiti peniciline, cefalosporine, fluorohinolone, aminoglikozide, na koje se otpornost povećala u posljednjih godinu dana.

Tabela 4. Otpornost enterobakterija.

Prema rezultatima dobijenim tokom proučavanja rezistencije izolovanih mikroorganizama na antibiotike različitih grupa, prije svega vrijedi istaći njegovu varijabilnost. Shodno tome, vrlo važna tačka je periodično praćenje dinamike i primjena dobijenih podataka u medicinskoj praksi. Da bi se propisala adekvatna terapija i spriječili neželjeni ishodi, potrebno je pravovremeno dobiti podatke o spektru i nivou antibiotske rezistencije patogena u svakom konkretnom slučaju. Neracionalno propisivanje i upotreba antibiotika može dovesti do pojave novih, otpornijih sojeva.

Bibliografska veza

Posljednjih godina bolničke infekcije sve češće uzrokuju gram-negativni mikroorganizmi. Najveći klinički značaj dobili su mikroorganizmi koji pripadaju porodicama Enterobacteriaceae i Pseudomonas. Iz familije enterobakterija, mikroorganizmi iz rodova Escherichia, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Serratia – često su spominjani u literaturi kao uzročnici postoperativnih komplikacija, sepse, meningitisa. Većina enterobakterija su oportunistički mikroorganizmi, jer su te bakterije (s izuzetkom roda Serratia) u pravilu obavezni ili prolazni predstavnici crijevne mikroflore, uzrokujući infektivne procese pod određenim uvjetima kod oslabljenih pacijenata.

Intestinalni gram-negativni bacili otporni na cefalosporine treće generacije prvi put su identificirani sredinom 1980-ih u zapadnoj Europi. Većina ovih sojeva (Klebsiella pneumoniae, druge vrste Klebsiella i Escherichia coli) bila je otporna na sve beta-laktamske antibiotike, s izuzetkom cefamicina i karbapenema. Geni koji kodiraju informacije o beta-laktamazama proširenog spektra lokalizirani su u plazmidima, što olakšava mogućnost diseminacije beta-laktamaza proširenog spektra među gram-negativnim bakterijama.

Studije epidemija bolničkih infekcija uzrokovanih enterobakterijama proširenog spektra koje proizvode beta-laktamazu pokazale su da su ovi sojevi nastali kao odgovor na intenzivnu upotrebu cefalosporina treće generacije.

Prevalencija beta-laktamaza proširenog spektra u gram-negativnim bacilima varira između zemalja i institucija unutar iste zemlje, uz čestu ovisnost o rasponu antibiotika koji se koriste. U velikoj američkoj studiji, 1,3 do 8,6% kliničkih sojeva E. coli i K. pneumoniae bilo je otporno na ceftazidim. Neki od izolata u ovoj studiji su detaljnije proučavani i ustanovljeno je da je u skoro 50% sojeva rezistencija nastala zbog proizvodnje beta-laktamaze proširenog spektra. Do sada je identifikovano preko 20 beta-laktamaza proširenog spektra.

Klinička ispitivanja antimikrobne terapije za infekcije uzrokovane bakterijama proširenog spektra koje proizvode beta-laktamazu praktički ne postoje, a kontrolna baza podataka za ove patogene sastoji se samo od anegdotskih izvještaja o slučajevima i ograničenih retrospektivnih informacija iz epidemioloških studija. Podaci o liječenju bolničkih epidemija uzrokovanih gram-negativnim bakterijama koje proizvode ove enzime ukazuju na to da se neke infekcije (npr. infekcije urinarnog trakta) mogu liječiti cefalosporinima i karbapenemima četvrte generacije, ali teške infekcije nisu uvijek podložne takvom liječenju.

Dolazi do naglog povećanja uloge enterobaktera kao patogena. Enterobacter spp. ozloglašena zbog sposobnosti sticanja rezistencije na beta-laktamske antibiotike tokom terapije, a nastaje zbog inaktivacije enzima (beta-laktamaza). Pojava sojeva rezistentnih na više lijekova odvija se kroz dva mehanizma. U prvom slučaju, mikroorganizam je izložen induktoru enzima (kao što je beta-laktamski antibiotik) i dolazi do povećanog nivoa rezistencije sve dok je induktor (antibiotik) prisutan. U drugom slučaju, spontana mutacija se razvija u mikrobnoj ćeliji do stabilno derepresivnog stanja. Ovim se klinički objašnjavaju gotovo sve manifestacije neuspjeha liječenja. Indukovane beta-laktamaze uzrokuju razvoj multirezistencije tokom terapije antibioticima, uključujući drugu (cefamandol, cefoksitin) i treću (ceftriakson, ceftazidim) generaciju cefalosporina, kao i antipseudomonalne peniciline (tikarcilin i piperacilin).

Izvještaj o izbijanju bolničkih infekcija na odjelu intenzivne njege novorođenčadi pokazuje kako rutinska upotreba cefalosporina širokog spektra može dovesti do pojave rezistentnih organizama. Na ovom odjeljenju, gdje su 11 godina ampicilin i gentamicin bili standardni empirijski lijekovi za sumnju na sepsu, počele su se pojavljivati ​​ozbiljne infekcije uzrokovane sojevima K. pneumoniae otpornim na gentamicin. Gentamicin je zamijenjen cefotaksimom i epidemija je iskorijenjena. Ali drugo izbijanje teških infekcija uzrokovanih E.cloacae otpornim na cefotaksim dogodilo se 10 sedmica kasnije.

Heusser et al. upozoravaju na opasnosti empirijske upotrebe cefalosporina kod infekcija centralnog nervnog sistema uzrokovanih gram-negativnim mikroorganizmima, koji mogu imati inducibilne beta-laktamaze. U tom smislu predlažu se alternativni lijekovi koji nisu osjetljivi na beta-laktamaze (trimetoprim/sulfametoksazol, hloramfenikol, imipenem). Kombinirana terapija s dodatkom aminoglikozida ili drugih antibiotika može biti prihvatljiva alternativa monoterapiji cefalosporinom u liječenju bolesti uzrokovanih Enterobacterom.

Sredinom 1980-ih, infekcije klebsiellom postale su terapijski problem u Francuskoj i Njemačkoj, jer su se sojevi K.pneumoniae pojavili otporni na cefotaksim, ceftriakson i ceftazidim, za koje se smatralo da su apsolutno stabilni na hidrolitičko djelovanje beta-laktamaza. U ovim bakterijama otkrivene su nove vrste beta-laktamaza. Visoko rezistentna Klebsiella može uzrokovati bolničke epidemije infekcija rana i sepse.

Pseudomonas nije izuzetak u pogledu razvoja rezistencije na antibiotike. Svi sojevi P.aeruginosa imaju gen za cefalosporinazu u svom genetskom kodu. Za zaštitu od antipseudomonas penicilina, u njih se mogu uvesti plazmidi koji nose TEM-1-beta-laktamazu. Takođe, geni za enzime koji hidroliziraju antipseudomonas peniciline i cefalosporine se prenose preko plazmida. Enzimi koji aktiviraju aminoglikozidin također nisu neuobičajeni. Čak je i amikacin, najstabilniji od svih aminoglikozida, nemoćan. Sve je više sojeva P. aeruginosa otpornih na sve aminoglikozide, a za liječnike u liječenju cistične fibroze i pacijenata sa opekotinama to se često pokazuje kao nerješiv problem. P.aeruginosa je sve otpornija i na imipenem.

Haemophilus influenzae - koliko dugo će cefalosporini djelovati?

Borba protiv rezistencije bakterija na antibiotike

Sinteza antibiotika novih hemijskih struktura na koje ne utiču beta-laktamaze (na primer, kinoloni), ili hemijska transformacija poznatih prirodnih struktura;

Potraga za novim beta-laktamskim antibioticima otpornim na hidrolitičko djelovanje beta-laktamaza (novi cefalosporini, monobaktami, karbapenemi, tienamicin);

Sinteza inhibitora beta-laktamaze.

Upotreba inhibitora beta-laktamaze čuva prednosti poznatih antibiotika. Iako je ideja da beta-laktamske strukture mogu inhibirati beta-laktamazu nastala još 1956. godine, klinička upotreba inhibitora je počela tek 1976. nakon otkrića. klavulanska kiselina. Klavulanska kiselina djeluje kao "samoubilački" inhibitor enzima, uzrokujući nepovratnu supresiju beta-laktamaza. Ova inhibicija beta-laktamaze se javlja reakcijom acilacije, sličnoj reakciji u kojoj se beta-laktamski antibiotik vezuje za proteine ​​koji vezuju penicilin. Strukturno, klavulanska kiselina je beta-laktamsko jedinjenje. Zbog nedostatka antimikrobnih svojstava, nepovratno veže beta-laktamaze i onemogućuje ih.

Nakon izolacije klavulanske kiseline, naknadno su dobijeni drugi inhibitori beta-laktamaze (sulbaktam i tazobaktam). U kombinaciji sa beta-laktamskim antibioticima (ampicilin, amoksicilin, piperacilin, itd.), pokazuju širok spektar aktivnosti protiv mikroorganizama koji proizvode beta-laktamazu.

Drugi način borbe protiv rezistencije mikroorganizama na antibiotike je organiziranje praćenja prevalencije rezistentnih sojeva kroz stvaranje međunarodne mreže upozorenja. Identifikacija patogena i utvrđivanje njihovih svojstava, uključujući osjetljivost ili rezistenciju na antibiotike, mora se provesti u svim slučajevima, a posebno kod registracije bolničke infekcije. Rezultati takvih studija moraju se sumirati za svako porodilište, bolnicu, mikrookrug, grad, regiju itd. Dobivene podatke o epidemiološkom stanju treba povremeno obavještavati ljekari koji prisustvuju. To će vam omogućiti da u liječenju djeteta odaberete pravi lijek na koji je osjetljiva većina sojeva, a ne da propisujete onaj na koji je u datom području ili zdravstvenoj ustanovi većina sojeva otporna.

Ograničavanje razvoja rezistencije mikroorganizama na antibakterijske lijekove može se postići pridržavanjem određenih pravila, među kojima su:

Sprovođenje racionalno zasnovane antibiotske terapije, uključujući indikacije, ciljanu selekciju na osnovu osetljivosti i nivoa rezistencije, doze (mala doza je opasna!), trajanja (u skladu sa slikom bolesti i individualnim stanjem) - sve to podrazumeva naprednu obuku lekara;

Razumno je pristupiti kombinovanoj terapiji, koristeći je strogo prema indikacijama;

Uvođenje ograničenja upotrebe lijekova („politika barijera“), što podrazumijeva dogovor kliničara i mikrobiologa o upotrebi lijeka samo u nedostatku djelotvornosti već korištenih lijekova (stvaranje grupe rezervnih antibiotika) .

Razvoj rezistencije je neizbježna posljedica raširene kliničke upotrebe antimikrobnih sredstava. Raznolikost mehanizama pomoću kojih bakterije stiču otpornost na antibiotike je zapanjujuća. Sve to zahtijeva napore da se pronađu efikasniji načini korištenja dostupnih lijekova za minimiziranje razvoja rezistencije i utvrđivanje najefikasnijih metoda liječenja infekcija uzrokovanih mikroorganizmima otpornim na više lijekova.

ANTIBIOTICI I HEMOTERAPIJA, 1998-N4, str. 43-49.

LITERATURA

2. Gold H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335: 1445-1453.

3. Novi antimikrobni agensi odobreni od strane SAD-a Uprava za hranu i lijekove 1994. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1010.

4. Cohen M.L. Science 1992; 257:1050-1055.

5 Gibbons A. Ibid 1036-1038.

6 Hoppe J.E. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:108-113.

7. Leggiadro R.J. Curr Probl Pediatr 1993; 23:315-321.

9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H.P.Jr., Rauch A.M. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1208-1213.

10. Klugman K.R. Clin Microbiol Rev 1990; 3:171-196.

11. Munford R.S., Murphy T.V. J Invest Med 1994; 42:613-621.

12. Kanra G.Y., Ozen H., Secmeer G. et al. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:490-494.

13. Friedland I.R., Istre G.R. Ibid 1992; 11:433-435. 14. Jacobs M.R. Clin Infect Dis 1992; 15:119-127.

15. Schreiber J.R., Jacobs M.R. Pediatr Clinics North Am 1995; 42:519-537.

16. Bradley J.S., Connor J.D. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:871-873.

17. Catalan M. J., Fernandez M., Vasquez A. et al. Clin Infect Dis 1994; 18:766-770.

18. Sloas M.M., Barret F.F., Chesney P.J. et al. Pediatr Infect Dis J 1992; 11:662-666.

19. Webby P.L., Keller D.S., Cromien J.L. et al. Ibid 1994; 13:281-286.

20. Mason E.O., Kaplan S.L., Lamberht L.B. et al. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1703-1707.

21. Rice L.B., Shlaes D.M. Pediatric Clin Nothing Am 1995; 42:601-618.

22. Christie C., Hammond J., Reising S. et al. J Pediatr 1994; 125:392-400.

23. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Pediatric Clin North Am 1995; 42:703-716.

24. Gaines R., Edwards J. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Suppl: 18.

25. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992; 268:2563-2564.

26. Shay D.K., Maloney S.A., Montecalvo M. et al. J Infect Dis 1995; 172:993-1000.

27. Landman D., Mobarakai N.V., Quale J.M. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1904-1906.

28. Shlaes D.M., Etter L., Guttman L. Ibid 1991; 35:770-776.

29. Centri za Diskontr i Prevenciju 1994; 59: 25758-25770.

30. Hospital Infect Contr Pract Advisory Comm. Infect Control Hosp Epid 1995; 16:105-113.

31. Jones R.N., Kehrberg E.N., Erwin M.E., Anderson S.C. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19:203-215.

32. Veasy G.L., Tani L.Y., Hill H.R. J Pediatr 1994; 124:9-13.

33. Gerber M.A. Pediatric Clin North Am 1995; 42:539-551.

34. Miyamoto Y., Takizawa K., Matsushima A. et al. Antimicrob Agents Chemother 1978; 13:399-404.

35. Gerber M.A. Pediatrics 1996; 97: Suppl: Dio 2: 971-975.

36. Voss A., Milatović D., Wallrauch-Schwarz C. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:50-55.

37. Moreira B.M., Daum R.S. Pediatric Clin North Am 1995; 42:619-648. 38. Meyer R. Pädiatr Prax 1994; 46:739-750.

39. Naquib M.H., Naquib M.T., Flournoy D.J. Chemotherapy 1993; 39:400-404.

40. Walsh T.J., Standiford H.C., Reboli A.C. et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1334-1342.

41. Hill R.L.R., Duckworth G.J., Casewell M.W. J Antimicrob Chemother 1988; 22:377-384.

42. Toltzis P., Blumer J.L. Pediatric Clin North Am 1995; 42:687-702.

43. Philippon A., Labia R., Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:1131-1136.

44 Sirot D., De Champs C., Chanal C. et al. Ibid 1991; 35: 1576-1581.

45. Meyer K.S., Urban C., Eagan J.A. et al. Ann Intern Med 1993; 119:353-358.

46. ​​Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1211-1233.

47. Dever C.A., Dermody T.S. Arch Intern Med 1991; 151: 886-895.

48. Bryan C.S., John J.F., Pai M.S. et al. Am J Dis Child 1985; 139:1086-1089.

49. Heusser M.F., Patterson J.E., Kuritza A.P. et al. Pediatr Infect Dis J 1990; 9:509-512.

50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. et al. J Hosp Infect 1992; 22:197-205.

51. Reish O., Ashkenazi S., Naor N. et al. Ibid 1993; 25:287-294.

52. Moellering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Suppl A: 1-8.

53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42:717-735.

54. Schaad U.B. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:1135-1144.

Dana 19. septembra 2017. godine objavljen je izvještaj Svjetske zdravstvene organizacije o problemu teške situacije sa antibioticima na našoj planeti.

Pokušaćemo detaljnije govoriti o problemu, koji ne treba potcijeniti, jer predstavlja ozbiljnu prijetnju ljudskom životu. Ovaj problem se naziva rezistencija na antibiotike.

Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, situacija na planeti je u osnovi ista u svim zemljama. Odnosno, rezistencija na antibiotike se razvija svuda i nije bitno da li su u pitanju SAD ili Rusija.

Kada kažemo otpornost na antibiotike, moramo shvatiti da je to neka vrsta žargona. Rezistencija na antibiotike ne odnosi se samo na otpornost na antibiotike, već i na virusne lijekove, antifungalne lijekove i lijekove protiv protozoa.

Dakle, odakle dolazi otpornost na antibiotike?

Sve je prilično jednostavno. Ljudi žive na planeti koja je u vlasništvu mikroorganizama tri i po milijarde godina. Ovi organizmi ratuju jedni protiv drugih, pokušavajući da prežive. I naravno, u procesu evolucije, razvili su ogroman broj načina da se odbrane od bilo koje vrste napada.

Izvor rezistentnih mikroorganizama u našem svakodnevnom životu su medicina i poljoprivreda. Medicina jer se od 1942. godine, već 3 generacije ljudi, antibiotici koriste za liječenje svih mogućih bolesti. Naravno, bez antibiotika se ne može. Svaka operacija, bilo kakvo liječenje infekcije zahtijeva imenovanje antibakterijskog lijeka. Svakim unosom takvog lijeka dio mikroorganizama umire, ali preživjeli dio ostaje. To je ono što prenosi otpor na sljedeću generaciju. I s vremenom se pojavljuju superbakterije ili super infekcije - mikroorganizmi koji su imuni na gotovo svaki antibiotik. Takve superbakterije već su se pojavile u našem svakodnevnom životu i, nažalost, ubiru bogatu žetvu žrtava.

Drugi izvor problema je poljoprivreda. Između 80 i 90% svih antibiotika se ne koristi u medicini ili za ljude. Goveda se praktično hrane antibioticima, inače nema debljanja i životinja se razboli. Drugačije i ne može, jer na ograničenom prostoru sakupljamo milione goveda, držimo ih u neprirodnim uslovima i hranimo ih onim stočnim namirnicama koje priroda ne daje za ovu vrstu organizma. Antibiotici su svojevrsna garancija da se Scott neće razboljeti i da će se udebljati. Kao rezultat toga, desetine hiljada tona antibiotika završi u prirodi i tamo počinje selekcija rezistentnih sojeva koji nam se vraćaju hranom.

Naravno, nije sve tako jednostavno, a nije stvar samo u medicini i poljoprivredi. Turizam i globalna ekonomija ovde igraju veoma važnu ulogu (kada se hrana, neke sirovine, đubrivo transportuju iz jedne zemlje u drugu). Sve to onemogućuje nekako blokiranje širenja superbakterica.

U stvari, živimo u jednom velikom selu, tako da neka vrsta supermikroba koja se pojavila u jednoj zemlji postaje veliki problem u drugim zemljama.

Vrijedi spomenuti tako važan razlog za razvoj rezistencije na antibiotike kao što je upotreba lijekova bez liječničkog recepta. Prema američkoj statistici, oko 50% slučajeva uzimanja antibiotika povezano je s virusnim infekcijama. Odnosno, svaka prehlada i osoba počinje koristiti antibakterijski lijek. Ne samo da je neefikasan (antibiotici ne djeluju na viruse!!!), nego dovodi i do pojave otpornijih vrsta infekcija.

I na kraju, problem, koji će za mnoge izgledati iznenađujuće. Nemamo više novih antibiotika. Farmaceutske kompanije jednostavno nisu zainteresirane za razvoj novih antibakterijskih lijekova. Za razvoj je obično potrebno i do 10 godina mukotrpnog rada, dosta ulaganja, a na kraju, čak i ako se ovaj lijek pojavi na tržištu, ne daje nikakvu garanciju da se rezistencija neće pojaviti za godinu-dvije.

Zapravo, u našem medicinskom arsenalu postoje antibiotici razvijeni prije mnogo godina. Fundamentalno novi antibiotici nisu se pojavili u našoj medicinskoj praksi već 30 godina. Ono što imamo su modificirane i prerađene stare verzije.

A sada imamo prilično ozbiljnu situaciju. Drsko smo se obavezali da se takmičimo s ogromnim brojem mikroorganizama koji imaju vlastito razumijevanje kako živjeti, kako preživjeti i kako reagirati na najneočekivanije okolnosti. Štaviše, naši antibiotici, čak i oni najhemijskiji, nisu velika vijest za mikrosvijet. To je zato što, u njihovoj masi, antibiotici, to je iskustvo samog mikrokosmosa. Zavirujemo kako se mikrobi bore jedni protiv drugih i, izvodeći zaključke, stvaraju antibakterijski lijek (na primjer, penicilin). Ali čak je i sam izumitelj antibiotika, Sir Alexander Fleming, upozorio da bi aktivna upotreba antibiotika sigurno izazvala pojavu sojeva mikroorganizama otpornih na njih.

U vezi s gore navedenim, možemo izvući jednostavna pravila za ličnu sigurnost pri korištenju antibakterijskih lijekova:

1. Nemojte žuriti da koristite antibiotik ako vi ili neko vama blizak kašlje.
2. Koristite samo antibiotike koje Vam je lekar propisao.
3. Kupujte lijekove samo u ljekarnama.
4. Ako ste počeli uzimati lijek, obavezno dovršite cijeli tok liječenja.
5. Ne pravite zalihe antibiotika, svaki lijek ima svoj rok trajanja.
6. Nemojte dijeliti antibiotike sa drugim ljudima. Svaka osoba pojedinačno bira jedan ili drugi lijek.