Düsmetaboolne nefropaatia lastel. Puriinide ainevahetuse häired: põhjused, sümptomid ja ravi Puriinide ainevahetuse häired sümptomite ravi

William N. Kelley, Thomas D. Patella

Mõiste "podagra" viitab haiguste rühmale, mis avaldub täielikult arenedes: 1) seerumi uraadisisalduse suurenemises 2) iseloomuliku ägeda artriidi korduvate rünnakute korral, mille korral võib monohüdraatmonohüdraat naatriumuraadi tuvastada sünoviaalvedelikust pärinevates leukotsüütides 3) mononaatriumuraadi monohüdraadi (tophi) ladestused, peamiselt jäsemete liigestes ja nende ümbruses, mis mõnikord põhjustavad tugevat lonkamist ja liigeste deformatsioone 4) neerude, sealhulgas interstitsiaalsete kudede kahjustused; veresooned; 5} neerukivide moodustumine kusihappest. Kõik need sümptomid võivad ilmneda üksikult või erinevates kombinatsioonides.

Levimus ja epidemioloogia. Uraadisisalduse absoluutne tõus seerumis esineb siis, kui see ületab selles söötmes monoasendatud naatriumuraadi lahustuvuse piiri. Temperatuuril 37°C moodustub uraadi küllastunud lahus plasmas kontsentratsiooniga ligikaudu 70 mg/l. Kõrgem tase tähendab üleküllastumist füüsikalis-keemilises mõttes. Seerumi uraadikontsentratsioon on suhteliselt kõrgem, kui see ületab meelevaldselt määratletud normivahemiku ülemise piiri, mis arvutatakse tavaliselt keskmise seerumi uraadisisaldusena pluss kaks standardhälvet vanuse ja soo järgi rühmitatud tervete inimeste populatsioonis. Enamiku uuringute kohaselt on meeste ülempiir 70 ja naistel 60 mg/l. Epidemioloogilisest vaatepunktist on uraadikontsentratsioon c. seerumisisaldus üle 70 mg/l suurendab podagra artriidi või neerukivitõve riski.

Uraatide taset mõjutavad sugu ja vanus. Enne puberteeti on seerumi uraadisisaldus nii poistel kui ka tüdrukutel ligikaudu 36 mg/l, pärast puberteeti suureneb see poistel rohkem kui tüdrukutel. Meestel jõuab see platoole pärast 20. eluaastat ja jääb seejärel stabiilseks. 20-50-aastastel naistel püsib uraadisisaldus konstantsel tasemel, kuid menopausi saabudes tõuseb ja jõuab meestele omase tasemeni. Arvatakse, et need vanuse ja sooga seotud variatsioonid on seotud uraadi renaalse kliirensi erinevustega, mida ilmselt mõjutab östrogeenide ja androgeenide sisaldus. Teised füsioloogilised parameetrid, nagu pikkus, kehakaal, vere uurea lämmastiku ja kreatiniini tase ning vererõhk, on samuti korrelatsioonis seerumi uraadikontsentratsiooniga. Kõrgenenud seerumi uraaditaset seostatakse ka muude teguritega, nagu kõrge välistemperatuur, alkoholi tarbimine, kõrge sotsiaalne staatus või haridus.

Hüperurikeemiat leitakse ühe või teise määratluse järgi 2–18% elanikkonnast. Ühes uuritud hospitaliseeritud patsientide rühmas esines seerumi uraatide kontsentratsioon üle 70 mg/l 13%-l täiskasvanud meestest.

Podagra esinemissagedus ja levimus on väiksem kui hüperurikeemia. Enamikus lääneriikides on podagra esinemissagedus 0,20–0,35 juhtu 1000 inimese kohta: see tähendab, et seda esineb 0,13–0,37% kogu elanikkonnast. Haiguse levimus sõltub nii seerumi uraatide taseme tõusust kui ka selle seisundi kestusest. Sellega seoses on podagra peamiselt vanemate meeste haigus. Naised moodustavad vaid kuni 5% juhtudest. Puberteedieelsel perioodil haigestuvad mõlemast soost lapsed harva. Haiguse tavapärane vorm ilmneb harva enne 20. eluaastat ja haigestumus tipphetk saabub viiendal 10. eluaastal.

Pärand. USA-s avastatakse perekonna ajalugu 6-18% podagra juhtudest ja süstemaatilise uuringuga on see näitaja juba 75%. Täpset pärilikkust on raske määrata, kuna keskkonnategurid mõjutavad seerumi uraatide kontsentratsiooni. Lisaks viitab mitmete podagra spetsiifiliste põhjuste tuvastamine sellele, et see kujutab endast heterogeense haiguste rühma levinud kliinilist ilmingut. Sellest tulenevalt on raske analüüsida hüperurikeemia ja podagra pärimise mustrit mitte ainult elanikkonnas, vaid ka samas perekonnas. Kaks spetsiifilist podagra põhjust – hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi puudulikkus ja 5-fosforibosüül-1-pürofosfaadi süntetaasi hüperaktiivsus – on X-seotud. Teistes perekondades järgib pärand autosomaalset domineerivat mustrit. Veelgi sagedamini näitavad geneetilised uuringud haiguse multifaktoriaalset pärilikkust.

Kliinilised ilmingud. Podagra täielik loomulik areng läbib nelja etappi: asümptomaatiline hüperurikeemia, äge podagra artriit, kriitilised perioodid ja kroonilised podagra liigeseladestused. Nefrolitiaas võib areneda igal etapil, välja arvatud esimene.

Asümptomaatiline hüperurikeemia. See on haiguse staadium, kus seerumi uraaditase on tõusnud, kuid artriidi, podagra liigeste ladestumise või kusihappekivide sümptomeid veel ei esine. Klassikalisele podagrale vastuvõtlikel meestel algab hüperurikeemia puberteedieas, samas kui ka-rühma naistel tekib see tavaliselt alles menopausi ajal. Seevastu mõne ensüümi defektiga (edaspidi) tuvastatakse hüperurikeemia juba sünnihetkest. Kuigi asümptomaatiline hüperurikeemia võib püsida kogu patsiendi elu jooksul ilma ilmsete tüsistusteta, suureneb kalduvus selle progresseerumiseks ägedaks podagraartriidiks selle taseme ja kestuse funktsioonina. nefrolitiaas suureneb ka seerumi uraadisisalduse suurenedes ja korreleerub kusihappe eritumisega. Kuigi hüperurikeemiat esineb peaaegu kõigil podagraga patsientidel, tekib haigus ainult ligikaudu 5% hüperurikeemiaga inimestest.

Asümptomaatilise hüperurikeemia staadium lõpeb podagra artriidi või nefrolitiaasi esimese etapiga. Enamikul juhtudel eelneb artriit neerukivitõvele, mis areneb pärast 20-30 aastat kestnud püsivat hüperurikeemiat. Kuid 10-40% patsientidest tekivad neerukoolikud enne artriidi esimest staadiumi.

Äge podagra artriit. Ägeda podagra esmaseks ilminguks on algul äärmiselt valulik artriit, tavaliselt ühes liigeses koos väheste üldnähtudega, kuid hiljem on palaviku taustal protsessi kaasatud mitu liigest. Patsientide protsent, kellel podagra avaldub kohe polüartriidina, pole täpselt kindlaks tehtud. Mõnede autorite sõnul ulatub see 40% -ni, kuid enamik usub, et see ei ületa 3-14%. Ptupide kestus on erinev, kuid siiski piiratud, nende vahele jäävad asümptomaatilised perioodid. Vähemalt pooltel juhtudel algab esimene ptup esimese varba pöialuu liigesest. Lõppkokkuvõttes kogeb 90% patsientidest ägedat valu esimese varba liigestes (podagra).

Äge podagra artriit on peamiselt jalgade haigus. Mida distaalsem on kahjustuse asukoht, seda tüüpilisem on ptupy. Pärast esimest varvast hõlmab protsess pöialuude, pahkluude, kandade, põlvede, randmeluude, sõrmede ja küünarnukkide liigeseid. Ägedad valuhood õla- ja puusaliiges, lülisamba liigestes, ristluu-niude-, sternoklavikulaar- ja alalõualuudes tekivad harva, välja arvatud pikaajalise raske haigusega inimestel. Mõnikord areneb podagra bursiit ja kõige sagedamini on protsessi kaasatud põlve- ja küünarliigeste bursad. Enne esimest ägedat podagra rünnakut võivad patsiendid tunda pidevat valu koos ägenemistega, kuid sagedamini on esimene rünnak ootamatu ja "plahvatusliku" iseloomuga. Tavaliselt algab see öösel ja valu põletikulises liigeses on äärmiselt tugev. Ptupi võivad vallandada mitmed konkreetsed põhjused, nagu vigastused, alkoholi ja teatud ravimite tarbimine, toitumisvead või operatsioon. Mõne tunni jooksul saavutab valu intensiivsus haripunkti, millega kaasnevad progresseeruva põletiku tunnused. Tüüpilistel juhtudel on põletikuline reaktsioon nii väljendunud, et viitab mädasele artriidile. Süsteemsete ilmingute hulka võivad kuuluda palavik, leukotsütoos ja kiirenenud erütrotsüütide settimine. Syndenhami klassikalisele haigusekirjeldusele on raske midagi lisada:

“Patsient läheb magama ja jääb hea tervisega magama. Öösel kella kahe paiku ärkab ta ägedast valust esimeses varvas, harvem kannaluus, hüppeliigeses või pöialuudes. Valu on sama, mis nihestuse korral ja isegi külma duši tunne on kombineeritud. Siis algavad külmavärinad ja värinad ning kehatemperatuur tõuseb veidi. Valu, mis oli alguses mõõdukas, muutub üha tugevamaks. Selle süvenedes intensiivistuvad külmavärinad ja värinad. Mõne aja pärast saavutavad nad maksimumi, levides tarsuse ja metatarsuse luudele ja sidemetele. Tekib sidemete venitamise ja rebenemise tunne: närimisvalu, surve- ja lõhkemistunne. Haiged liigesed muutuvad nii tundlikuks, et ei talu lina puudutust ega põrutust teiste sammudest. Öö möödub piinades ja unetuses, püütakse valutavat jalga mugavamalt asetada ja pidevalt otsitakse sellist kehaasendit, mis ei tekita valu; viskamine on sama pikk kui valu kahjustatud liigeses ja tugevneb valu süvenedes, mistõttu kõik katsed muuta keha asendit ja haiget jalga on asjatud.

Podagra esimene staadium viitab sellele, et uraadi kontsentratsioon seerumis on pikka aega tõusnud niivõrd, et kudedesse on kogunenud suured kogused.

Kriitiline periood. Podagrahood võivad kesta ühe või kaks päeva või mitu nädalat, kuid tavaliselt taanduvad spontaanselt. Tagajärjed puuduvad ja paranemine näib olevat täielik. Algab asümptomaatiline faas, mida nimetatakse interkriitiliseks perioodiks. Sel perioodil patsient ei esita kaebusi, millel on diagnostiline tähendus. Kui ligikaudu 7%-l patsientidest ei esine teist etappi üldse, siis ligikaudu 60%-l haigus kordub 1 aasta jooksul. Kriitiline periood võib aga kesta kuni 10 aastat ja lõppeda korduvate hüppamistega, millest igaüks muutub järjest pikemaks ja remissioonid muutuvad üha vähem täielikuks. Järgnevate lööbe korral on protsessis tavaliselt kaasatud mitu liigest, mis muutuvad üha raskemaks ja pikemaks ning nendega kaasneb palavik. Selles etapis võib podagra olla raske eristada teist tüüpi polüartriidist, näiteks reumatoidartriidist. Harvemini areneb krooniline polüartriit ilma remissioonita kohe pärast esimest põletikku.

Uraatide ja kroonilise podagra artriidi kogunemine. Ravimata patsientidel ületab uraadi tootmise kiirus selle eliminatsiooni kiirust. Selle tulemusena suureneb selle kogus ja lõpuks tekivad kõhredesse, sünoviaalmembraanidesse, kõõlustesse ja pehmetesse kudedesse naatriumuraadikristallide kogunemine. Nende kogunemiste moodustumise kiirus sõltub hüperurikeemia astmest ja kestusest ning neerukahjustuse raskusastmest. Klassikaline, kuid kindlasti mitte kõige levinum kogunemiskoht on kõrvaklapi spiraal või antiheliks (309-1). Podagra ladestused paiknevad sageli ka piki küünarvarre küünarluu pinda küünarnuki bursa (309-2) väljaulatuvate osadena, piki Achilleuse kõõlust ja muudes surve all olevates piirkondades. Huvitav on see, et kõige rohkem väljendunud podagra ladestustega patsientidel on kõrva spiraal ja antiheliks silutud.

Podagra ladestusi on raske eristada reumatoidsetest ja muud tüüpi nahaalustest sõlmedest. Nad võivad haavanduda ja eraldada valkjat viskoosset vedelikku, mis on rikas mononaatriumuraadikristallide poolest. Erinevalt teistest nahaalustest sõlmedest kaovad podagra ladestused harva spontaanselt, kuigi nende suurus võib raviga aeglaselt väheneda. Monoasendatud naatriumuraadi tuvastamine kthallide aspiraadis (polariseeriva mikroskoobi abil) võimaldab liigitada sõlme podagraks. Podagra ladestused nakatuvad harva. Märkimisväärsete podagra sõlmedega patsientidel esineb ägedat artriiti harvemini ja see on vähem raske kui patsientidel, kellel neid ladestusi pole. Kroonilised podagra sõlmed tekivad harva enne artriidi tekkimist.

309-1.Podagra naast kõrvakesta spiraalis kõrva tuberkulli kõrval.

309-2 Küünarliigese bursa väljaulatuvus podagraga patsiendil. Samuti võite näha uraadi kogunemist nahas ja kerget põletikulist reaktsiooni.

Edukas ravi peatab haiguse loomuliku arengu. Tõhusate antihüperurikeemiliste ainete tulekuga tekivad vaid vähesel arvul patsientidel märgatavad podagra ladestused püsiva liigesekahjustuse või muude krooniliste sümptomitega.

Nefropaatia. Peaaegu 90% podagra artriidiga patsientidest täheldatakse teatud määral neerufunktsiooni häireid. Enne kroonilise hemodialüüsi kasutuselevõttu suri 17–25% podagraga patsientidest neerupuudulikkuse tõttu. Selle esialgne ilming võib olla albumiin või isostenuuria. Raske neerupuudulikkusega patsiendil on mõnikord raske kindlaks teha, kas see on tingitud hüperurikeemiast või on hüperurikeemia neerukahjustuse tagajärg.

Teada on mitut tüüpi neeru parenhüümi kahjustusi. Esiteks on see uraadi nefropaatia, mida peetakse mononaatriumuraadi kthallide ladestumise tagajärjel neerude interstitsiaalsesse koesse, ja teiseks obstruktiivne uropaatia, mis on põhjustatud kusihappe kthallide moodustumisest kogumiskanalites, neeruvaagnas või kusejuhades. , mille tagajärjel uriini väljavool on blokeeritud.

Uraatnefropaatia patogenees on intensiivsete vaidluste teema. Hoolimata asjaolust, et mõnede podagraga patsientide neerude interstitsiaalses koes leidub naatriumuraadikristalle, puuduvad need enamiku patsientide neerudes. Vastupidiselt ilmnevad uraadiladestused neerude interstitsiumis podagra puudumisel, kuigi nende ladestumise kliiniline tähtsus on ebaselge. Tegurid, mis võivad soodustada uraadiladestuste teket neerudes, ei ole teada. Lisaks esines podagraga patsientidel tihe seos neerupatoloogia arengu ja hüpertensiooni vahel. Sageli on ebaselge, kas hüpertensioon põhjustab neerupatoloogiat või kas podagra muutused neerudes põhjustavad hüpertensiooni.

Äge obstruktiivne uropaatia on ägeda neerupuudulikkuse raske vorm, mis on põhjustatud kusihappe ladestumisest kogumiskanalitesse ja kusejuhadesse. Neerupuudulikkus on aga tihedamalt seotud kusihappe eritumisega kui hüperurikeemiaga. Kõige sagedamini esineb see seisund inimestel: 1) kusihappe ületootmise korral, eriti leukeemia või lümfoomi taustal, kes läbivad intensiivset keemiaravi; 2) podagra ja kusihappe eritumise järsu suurenemisega; 3) (võimalik) pärast rasket füüsilist koormust koos rabdomüolüüsi või krambihoogudega. Aciduria soodustab halvasti lahustuva ioniseerimata kusihappe moodustumist ja võib seetõttu suurendada talgi sadenemist mõlemas nimetatud seisundis. Lahkamisel leitakse laienenud proksimaalsete tuubulite luumenist kusihappesademeid. Ravi, mille eesmärk on vähendada kusihappe moodustumist, kiirendada urineerimist ja suurendada kusihappe lahustuvama ioniseeritud vormi (mononaatriumuraadi) osakaalu, viib protsessi pöördumiseni.

Nefrolitiaas. Ameerika Ühendriikides mõjutab podagra 10–25% elanikkonnast, kusihappekividega inimeste arv on ligikaudu 0,01%. Peamine kusihappekivide moodustumist soodustav tegur on kusihappe suurenenud eritumine. Hüperurikatsiduuria võib tuleneda primaarsest podagrast, kaasasündinud ainevahetushäirest, mis põhjustab kusihappe tootmise suurenemist, müeloproliferatiivset haigust ja muid neoplastilisi protsesse. Kui kusihappe eritumine uriiniga ületab 1100 mg/päevas, ulatub kivide moodustumise esinemissagedus 50%-ni. Kusihappekivide moodustumine korreleerub ka seerumi uraadisisalduse suurenemisega: tasemel 130 mg/l ja üle selle ulatub kivide moodustumise kiirus ligikaudu 50%-ni. Kusihappekivide moodustumist soodustavad muud tegurid: 1) uriini liigne hapestumine 2) uriini koostise rikkumine (tõenäoliselt), mis mõjutab kusihappe lahustuvust;

Podagraga patsientidel leitakse sagedamini kaltsiumi sisaldavaid kive; nende esinemissagedus podagra korral ulatub 1-3%-ni, samas kui üldpopulatsioonis on see vaid 0,1%. Kuigi selle seose mehhanism jääb ebaselgeks, tuvastatakse kaltsiumikividega patsientidel hüperurikeemiat ja hüperurikatsiduuriat sageli. Kusihappekristallid võivad olla kaltsiumikivide moodustumise tuumaks.

Seotud tingimused. Podagraga patsiendid kannatavad tavaliselt rasvumise, hüpertriglütserideemia ja hüpertensiooni all. Primaarse podagra hüpertriglütserideemia on tihedalt seotud rasvumise või alkoholitarbimisega, mitte otseselt hüperurikeemiaga. Hüpertensiooni esinemissagedus inimestel, kellel pole podagra, on korrelatsioonis vanuse, soo ja rasvumisega. Kui neid tegureid arvesse võtta, selgub, et hüperurikeemia ja hüpertensiooni vahel puudub otsene seos. Diabeedi esinemissageduse tõus on tõenäoliselt seotud pigem selliste teguritega nagu vanus ja rasvumine, mitte otseselt hüperurikeemiaga. Lõpuks on ateroskleroosi suurenenud esinemissagedus omistatud samaaegsele rasvumisele, hüpertensioonile, diabeedile ja hüpertriglütserideemiale.

Nende muutujate rolli sõltumatu analüüs näitab, et ülekaalulisus on kõige olulisem. Hüperurikeemia rasvunud inimestel näib olevat seotud nii kusihappe suurenenud tootmise kui ka vähenenud eritumisega. Krooniline alkoholitarbimine toob kaasa ka selle ületootmise ja ebapiisava eritumise.

Reumatoidartriit, süsteemne erütematoosluupus ja amüloidoos esinevad harva koos podagraga. Selle negatiivse seose põhjused pole teada.

Ägedat podagra tuleks kahtlustada igal inimesel, kellel on äkiline monoartriit, eriti alajäsemete distaalsetes liigestes. Kõigil neil juhtudel on näidustatud sünoviaalvedeliku aspiratsioon. Podagra lõplik diagnoos põhineb mononaatriumuraadi kristallide tuvastamisel leukotsüütides kahjustatud liigese sünoviaalvedelikust polariseeriva valguse mikroskoopia abil (309-3). Kristallidel on tüüpiline nõelakujuline kuju ja negatiivne kaksikmurduvus. Neid võib tuvastada sünoviaalvedelikus enam kui 95% ägeda podagra artriidiga patsientidest. Suutmatus sünoviaalvedelikus uraadikristalle tuvastada põhjaliku otsingu ja vajalike tingimuste järgimisega võimaldab meil diagnoosi välistada. Intratsellulaarsetel tallidel on diagnostiline väärtus, kuid see ei välista teist tüüpi artropaatia samaaegset olemasolu.

Podagraga võib kaasneda infektsioon või pseudopodagra (kaltsiumpürofosfaatdihüdraadi ladestumine). Nakkuse välistamiseks peaks Gram määrima sünoviaalvedelikku ja proovima taimestikku kasvatada. Kaltsiumpürofosfaatdihüdraadi kristallidel on nõrgalt positiivne kahekordne murdumine ja need on ristkülikukujulisemad kui mononaatriumuraadi kristallid. Pabil on nende soolade kristallid kergesti eristatavad. Liigese punktsiooni sünoviaalvedeliku imemisega ei ole vaja järgmistel protseduuridel korrata, välja arvatud juhul, kui kahtlustatakse teistsugust diagnoosi.

Sünoviaalvedeliku aspiratsioon säilitab oma diagnostilise väärtuse asümptomaatilistel kriitilistel perioodidel. Asümptomaatilise podagraga patsientidel võib enam kui 2/3-s aspiraatidest sõrmenääre esimestest pöialuugetest avastada rakuväliseid uraadikristalle. Neid tuvastatakse vähem kui 5% -l inimestel, kellel on hüperurikeemia ilma podagrata.

Sünoviaalvedeliku analüüs on oluline ka muul viisil. Leukotsüütide koguarv selles võib olla 1-70 10 9 / l või rohkem. Domineerivad polümorfonukleaarsed leukotsüüdid. Nagu ka teistes põletikulistes vedelikes, leitakse selles mutsiini hüübeid. Glükoosi ja kusihappe kontsentratsioonid vastavad seerumis sisalduvatele.

Patsientidel, kellel ei ole võimalik saada sünoviaalvedelikku või tuvastada rakusisest talli, on podagra diagnoos võimalik, kui tuvastatakse: 1) hüperurikeemia 2) klassikaline kliiniline sündroom ja 3) väljendunud reaktsioon kolhitsiinile. Khallide või selle väga informatiivse triaadi puudumisel muutub podagra diagnoos hüpoteetiliseks. Seisundi järsk paranemine vastuseks kolhitsiinravile on tugev argument podagra artriidi diagnoosimise kasuks, kuid siiski mitte patognoomiline tunnus.

309-3. Naatriumuraadi monohüdraadi kristallid liigeseaspiraadis.

Äge podagra artriit tuleb eristada teiste etioloogiate mono- ja polüartriidist. Podagra on tavaline esialgne ilming ning paljudele haigustele on iseloomulik esimese varba hellus ja turse. Nende hulka kuuluvad pehmete kudede infektsioon, mädane artriit, liigesekapsli põletik esimese sõrme välisküljel, lokaalne trauma, reumatoidartriit, degeneratiivne artriit koos ägeda põletikuga, äge sarkoidoos, psoriaatiline artriit, pseudopodagra, äge kaltsiifiline tendiniit, palindroomne reuma, Reiteri tõbi ja sporotrichoos. Mõnikord võib podagra segi ajada tselluliidi, gonorröa, jalatalla ja kaltsineaalpindade fibroosi, hematoomi ja alaägeda bakteriaalse endokardiidiga, millega kaasneb embolisatsioon või mädanemine. Teiste liigeste (nt põlve) korral tuleb podagra eristada ägedast reumaatilisest palavikust, seerumtõvest, hemartroosist ja perifeersete liigeste kaasamisest anküloseeriva spondüliidi või soolepõletiku korral.

Kroonilist podagra artriiti tuleks eristada reumatoidartriidist, põletikulisest osteoartriidist, psoriaatilisest artriidist, enteropaatilisest artriidist ja perifeersest artriidist, millega kaasneb spondüloartropaatia. Kroonilist podagra toetab monoartriidi spontaanse leevenemise ajalugu, podagra ladestused, tüüpilised muutused röntgenpildil ja hüperurikeemia. Krooniline podagra võib sarnaneda muude põletikuliste artropaatiatega. Olemasolevad tõhusad ravimeetodid õigustavad jõupingutusi diagnoosi kinnitamiseks või ümberlükkamiseks.

Hüperurikeemia patofüsioloogia. Klassifikatsioon. Hüperurikeemia on biokeemiline märk ja see on podagra arengu vajalik tingimus. Kusihappe kontsentratsioon kehavedelikes määratakse selle tootmise ja eliminatsiooni kiiruse suhtega. See moodustub puriini aluste oksüdeerumisel, mis võib olla nii eksogeense kui ka endogeense päritoluga. Ligikaudu 2/3 kusihappest eritub uriiniga (300-600 mg/päevas) ja ligikaudu 1/3 eritub seedetrakti kaudu, kus see lõpuks bakterite poolt hävitatakse. Hüperurikeemia võib olla tingitud kusihappe tootmise suurenemisest, neerude eritumise vähenemisest või mõlemast.

Hüperurikeemia ja podagra võib jagada metaboolseks ja renaalseks (tabel 309-1). Metaboolse hüperurikeemia korral suureneb kusihappe tootmine ja neerude päritolu hüperurikeemia korral väheneb selle eritumine neerude kaudu. Alati ei ole võimalik selgelt eristada hüperurikeemia metaboolset ja renaalset tüüpi. Hoolikalt uurides saab suurel hulgal podagraga patsientidel tuvastada mõlemad hüperurikeemia tekkemehhanismid. Nendel juhtudel liigitatakse haigusseisund selle domineeriva komponendi järgi: neeru- või metaboolne. See klassifikatsioon kehtib peamiselt juhtudel, kui podagra või hüperurikeemia on haiguse peamised ilmingud, st kui podagra ei ole sekundaarne mõne teise omandatud haigusega ega kujuta endast kaasasündinud defekti kõrvalsümptomeid, mis algselt põhjustab mõnda muud tõsist haigust. mitte podagra. Mõnikord on primaarsel podagral spetsiifiline geneetiline alus. Sekundaarne hüperurikeemia või sekundaarne podagra on juhud, kui need arenevad mõne muu haiguse sümptomitena või teatud farmakoloogiliste ainete võtmise tagajärjel.

Tabel 309-1 Hüperurikeemia ja podagra klassifikatsioon

Kusihappe ületootmine. Kusihappe ületootmine tähendab definitsiooni järgi eritumist rohkem kui 600 mg päevas pärast 5-päevast piiratud puriinisisaldusega dieeti. Sellised juhtumid moodustavad vähem kui 10% kõigist haigusjuhtudest. Patsiendil on puriinide de novo süntees kiirenenud või nende ühendite ringlus suurenenud. Et kujutada ette vastavate häirete põhimehhanisme, tuleks analüüsida puriinide metabolismi mustrit (309-4).

Puriini nukleotiidid – adenüül-, inosiini- ja guaanhape (vastavalt AMP, IMP ja GMP) – on puriini biosünteesi lõpp-produktid. Neid saab sünteesida kahel viisil: kas otse puriinalustest, st GMP-st guaniinist, IMP-d hüpoksantiinist ja AMP-d adeniinist või de novo, alustades mittepuriinide prekursoritest ja läbides mitmeid etappe kuni IMP, mis toimib tavalise puriini nukleotiidina. Inosiinhapet saab muundada kas AMP-ks või HMP-ks. Kui puriini nukleotiidid on moodustunud, kasutatakse neid nukleiinhapete, adenosiintrifosfaadi (ATP), tsüklilise AMP, tsüklilise GMP ja mõnede kofaktorite sünteesimiseks.

309-4 Puriinide metabolismi skeem.

1 - amidofosforibosüültransferaas, 2 - hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaas, 3 - PRPP süntetaas, 4 - adeniinfosforibosüültransferaas, 5 - adenosiindeaminaas, 6 - puriinnukleosiidfosforülaas, 8 - daantaasi 5-nucle otienase 5-.

Erinevad puriiniühendid lagundatakse. Guaanhape muudetakse guanosiini, guaniini ja ksantiini kaudu kusihappeks, IMP laguneb inosiini, hüpoksantiini ja ksantiini kaudu samaks kusihappeks ning AMP saab deamineerida IMP-ks ja kataboliseerida inosiini kaudu edasi kusihappeks või inosiiniks. alternatiivne viis adenosiini vahepealse moodustumisega.

Hoolimata asjaolust, et puriinide metabolismi reguleerimine on üsna keerukas, näib inimestel kusihappe sünteesi kiiruse peamiseks määrajaks olevat 5-fosforibosüül-1-pürofosfaadi (PRPP) rakusisene kontsentratsioon. Reeglina, kui PRPP tase rakus tõuseb, suureneb kusihappe süntees ja kui selle tase väheneb, siis see väheneb. Vaatamata mõnele erandile on see enamikul juhtudel nii.

Liigne kusihappe tootmine vähesel arvul täiskasvanud patsientidel on kaasasündinud ainevahetushäire esmane või sekundaarne ilming. Hüperurikeemia ja podagra võivad olla hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi osalise puudulikkuse (2. reaktsioon 309-4-st) või PRPP süntetaasi aktiivsuse suurenemisest (309-4-st 3. reaktsioon). Lesch-Nyhani sündroomi korral põhjustab hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi peaaegu täielik puudulikkus sekundaarset hüperurikeemiat. Neid tõsiseid kaasasündinud kõrvalekaldeid käsitletakse üksikasjalikumalt allpool.

Mainitud kaasasündinud ainevahetushäirete (hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi puudulikkus ja PRPP süntetaasi liigne aktiivsus) korral määratakse vähem kui 15% kõigist primaarse hüperurikeemia juhtudest, mis on tingitud suurenenud kusihappe tootmisest. Selle tootmise suurenemise põhjus enamikul patsientidel jääb ebaselgeks.

Sekundaarne hüperurikeemia, mis on seotud kusihappe suurenenud tootmisega, võib olla tingitud paljudest põhjustest. Mõnedel patsientidel on kusihappe eritumise suurenemine, nagu ka primaarse podagra korral, tingitud denovo puriini biosünteesi kiirendamisest. Glükoos-6-fosfataasi puudulikkusega patsientidel (I tüüpi glükogeeni ladestumise haigus) suureneb pidevalt kusihappe tootmine, samuti kiireneb puriinide de novo biosüntees (ptk 313). Kusihappe ületootmine selle ensüümi kõrvalekaldega on tingitud mitmetest mehhanismidest. Puriinide kiirenenud de novo süntees võib osaliselt tuleneda kiirendatud PRPP sünteesist. Lisaks aitab puriini nukleotiidide kiirenenud lagunemine kaasa kusihappe eritumise suurenemisele. Mõlemad mehhanismid käivitatakse glükoosi kui energiaallika puuduse tõttu ja kusihappe tootmist saab vähendada sellele haigusele tüüpilise hüpoglükeemia pideva korrigeerimisega.

Enamikul kusihappe liigsest tootmisest tingitud sekundaarse hüperurikeemiaga patsientidel on peamine häire ilmselgelt nukleiinhapete ringluse kiirenemine. Luuüdi aktiivsuse suurenemine või muude kudede rakkude elutsükli lühenemine, millega kaasneb nukleiinhapete kiirenenud ringlus, on iseloomulik paljudele haigustele, sealhulgas müeloproliferatiivsetele ja lümfoproliferatiivsetele haigustele, hulgimüeloomile, sekundaarsele polütsüteemiale, peritsioossele aneemiale, mõnedele hemoglobinopaatiatele, talasseemiale, muudele hemolüütilistele haigustele. aneemiad, nakkuslik mononukleoos ja mitmed kartsinoomid. Nukleiinhapete kiirenenud ringlus põhjustab omakorda hüperurikeemiat, hüperurikatsiduuriat ja puriinide de novo biosünteesi kiiruse kompenseerivat suurenemist.

Vähendatud eritumine. Paljudel podagrahaigetel saavutatakse selline kusihappe eritumise kiirus ainult siis, kui plasma uraaditase on 10-20 mg/l üle normi (309-5). See patoloogia on kõige enam väljendunud normaalse kusihappe tootmisega patsientidel ja puudub enamikul selle ületootmise juhtudel.

Uraatide eritumine sõltub glomerulaarfiltratsioonist, tubulaarsest reabsorptsioonist ja sekretsioonist. Kusihape filtreeritakse ilmselt täielikult glomerulites ja reabsorbeerub proksimaalses tuubulis (st läbib presekretoorse reabsorptsiooni). Proksimaalsete tuubulite alussegmentides eritub see ja teises reabsorptsiooni kohas - proksimaalse tuubuli distaalses osas - allub see taas osalisele reabsorptsioonile (sekretsioonijärgne reabsorptsioon). Kuigi osa sellest võib tagasi imenduda nii Henle ahela tõusvas harus kui ka kogumiskanalis, peetakse neid kahte kohta kvantitatiivsest vaatepunktist vähem tähtsaks. Katsed täpsemalt selgitada nende viimaste piirkondade lokaliseerimist ja olemust ning kvantifitseerida nende rolli kusihappe transportimisel tervel või haigel inimesel reeglina ebaõnnestusid.

Teoreetiliselt võib enamiku podagraga patsientide kusihappe eritumine neerude kaudu olla põhjustatud: 1) filtreerimiskiiruse vähenemisest 2) suurenenud reabsorptsioonist või 3) sekretsiooni kiiruse vähenemisest. Puuduvad lõplikud tõendid ühegi nimetatud mehhanismi rolli kohta esmase defektina; On tõenäoline, et podagraga patsientidel esinevad kõik kolm tegurit.

Paljusid sekundaarse hüperurikeemia ja podagra juhtumeid võib pidada kusihappe neerude kaudu eritumise vähenemise tulemuseks. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine põhjustab kusihappe filtreerimiskoormuse vähenemist ja seeläbi hüperurikeemiat; Seetõttu areneb neerupatoloogiaga patsientidel hüperurikeemia. Mõnede neeruhaiguste (polütsüstiline haigus ja plii nefropaatia) puhul on oletatavasti mänginud rolli ka muud tegurid, nagu kusihappe sekretsiooni vähenemine. Podagra raskendab harva neeruhaigusest tingitud hüperurikeemiat.

Sekundaarse hüperurikeemia üks olulisemaid põhjuseid on ravi diureetikumidega. Nende põhjustatud tsirkuleeriva plasma mahu vähenemine põhjustab kusihappe suurenenud tubulaarset reabsorptsiooni, samuti selle filtreerimise vähenemist. Diureetikumide kasutamisega seotud hüperurikeemia korral võib samuti olla oluline kusihappe sekretsiooni vähenemine. Ka mitmed teised ravimid põhjustavad tundmatute neerumehhanismide kaudu hüperurikeemiat; Nende ravimite hulka kuuluvad atsetüülsalitsüülhape (aspiriin) väikestes annustes, pürasiinamiid, nikotiinhape, etambutool ja etanool.

309-5. Kusihappe eritumise määr erinevatel plasma uraaditasemetel inimestel, kellel pole podagra (mustad sümbolid) ja podagraga inimestel (avatud sümbolid).

Suured sümbolid näitavad keskmisi väärtusi, väikesed sümbolid tähistavad üksikuid andmeid mitme keskmise väärtuse kohta (hajutusaste rühmades). Uuringud viidi läbi põhitingimustes, pärast RNA allaneelamist ja pärast liitiumuraadi manustamist (autor: Wyngaarden. Reprodutseeritud AcademicPressi loal).

Arvatakse, et kusihappe eritumine neerude kaudu on paljude patoloogiliste seisunditega kaasneva hüperurikeemia oluline mehhanism. Neerupealiste puudulikkusega ja nefrogeense suhkurtõvega seotud hüperurikeemia korral võib oma osa mängida tsirkuleeriva plasmamahu vähenemine. Paljudel juhtudel peetakse hüperurikeemiat kusihappe sekretsiooni konkureeriva pärssimise tulemuseks liigsete orgaaniliste hapete poolt, mis erituvad ilmselt samade neerutuubulite mehhanismide abil nagu kusihape. Näideteks on paastumine (ketoos ja vabad rasvhapped), alkohoolne ketoos, diabeetiline ketoatsidoos, vahtrasiirupi haigus ja mis tahes põhjusega laktatsidoos. Selliste seisundite korral nagu hüperpara- ja hüpoparatüreoidism, pseudohüpoparatüreoidism ja hüpotüreoidism võib hüperurikeemia olla tingitud ka neerudest, kuid selle sümptomi esinemismehhanism on ebaselge.

Ägeda podagra artriidi patogenees. Põhjused, mis põhjustavad mononaatriumuraadi esialgse kristalliseerumise liigeses pärast ligikaudu 30-aastast asümptomaatilise hüperurikeemia perioodi, ei ole täielikult teada. Püsiv hüperurikeemia põhjustab lõpuks sünooviumi lamerakkudes mikroladestuste moodustumist ja tõenäoliselt ka naatriumuraadi akumuleerumist selle suhtes kõrge afiinsusega proteoglükaanide kõhredesse. Ühel või teisel põhjusel, sealhulgas ilmselt traumaga koos mikrolademete hävimisega ja kõhre proteoglükaanide kiirenemisega, eraldub aeg-ajalt uraadikristalle sünoviaalvedelikku. Selle ladestumist võivad kiirendada ka muud tegurid, nagu liigese madal temperatuur või ebapiisav vee ja uraadi tagasiimendumine sünoviaalvedelikust.

Kui liigeseõõnes moodustub piisav arv kthalle, provotseerivad ägedat artriiti mitmed tegurid, sealhulgas: 1) kthallide fagotsütoos leukotsüütide poolt koos kemotaksise valgu kiire vabanemisega nendest rakkudest 2) kallikreiinisüsteemi aktiveerumine 3) komplemendi aktiveerimine koos selle kemotaktiliste komponentide moodustumisega: 4) leukotsüütide lüsosoomide lõhustamise lõppstaadiumis uraadirakkude poolt, millega kaasneb nende rakkude terviklikkuse rikkumine ja lüsosoomiproduktide vabanemine rakkudesse; sünoviaalvedelik. Kuigi ägeda podagra artriidi patogeneesi mõistmisel on tehtud mõningaid edusamme, ootavad vastused küsimused ägeda podagra artriidi spontaanset lakkamist määravate tegurite ja kolhitsiini toime kohta.

Ravi. Podagra ravi hõlmab: 1) võimaluse korral ägeda artriidi kiiret ja hoolikat leevendamist 2) ägeda podagra artriidi ägenemise vältimist või taandarengut, mis on põhjustatud naatriumi uraadikristallide ladestumisest liigestesse; neerud ja muud koed 4) seotud sümptomite, nagu rasvumine, hüpertriglütserideemia või hüpertensioon, ennetamine või taandareng;

Ägeda podagra ravi. Ägeda podagra artriidi korral viiakse läbi põletikuvastane ravi. Kõige sagedamini kasutatav on kolhitsiin. See on ette nähtud suukaudseks manustamiseks, tavaliselt annuses 0,5 mg iga tunni järel või 1 mg iga 2 tunni järel ja ravi jätkatakse kuni: 1) patsiendi seisundi leevenemiseni 2) seedetrakti kõrvaltoimete ilmnemiseni või 3) ravimi koguannus ei ulatu toime puudumise tõttu 6 mg-ni. Kolhitsiin on kõige tõhusam, kui ravi alustatakse varsti pärast sümptomite ilmnemist. Ravi esimese 12 tunni jooksul paraneb seisund märkimisväärselt enam kui 75% patsientidest. Kuid 80% patsientidest põhjustab ravim seedetrakti kõrvaltoimeid, mis võivad ilmneda enne kliinilist paranemist või samaaegselt sellega. Suukaudsel manustamisel saavutatakse kolhitsiini maksimaalne tase plasmas ligikaudu 2 tunni pärast. Seetõttu võib eeldada, et selle manustamine annuses 1,0 mg iga 2 tunni järel põhjustab väiksema tõenäosusega toksilise annuse kuhjumist enne ravitoime ilmnemist. Kuna aga terapeutiline toime on seotud kolhitsiini tasemega leukotsüütides, mitte plasmas, vajab raviskeemi efektiivsus täiendavat hindamist.

Kolhitsiini intravenoossel manustamisel ei esine seedetrakti kõrvaltoimeid ja patsiendi seisund paraneb kiiremini. Pärast ühekordset manustamist suureneb ravimi tase leukotsüütides, püsides konstantsena 24 tundi ja seda saab määrata isegi 10 päeva pärast. Algannusena tuleb manustada 2 mg intravenoosselt ja seejärel korrata 1 mg manustamist kaks korda 6-tunnise intervalliga. Kolhitsiini intravenoossel manustamisel tuleb järgida erilisi ettevaatusabinõusid. Sellel on ärritav toime ja kui see siseneb veresoont ümbritsevasse koesse, võib see põhjustada tugevat valu ja nekroosi. Oluline on meeles pidada, et intravenoosne manustamisviis nõuab hoolt ja ravimit tuleb lahjendada 5-10 mahus tavalise soolalahusega ning infusiooni jätkata vähemalt 5 minutit. Kolhitsiini nii suukaudne kui ka parenteraalne manustamine võib pärssida luuüdi funktsiooni ja põhjustada alopeetsiat, maksarakkude puudulikkust, vaimset depressiooni, krampe, tõusvat halvatust, hingamisdepressiooni ja surma. Toksiline toime on tõenäolisem maksa-, luuüdi- või neerupatoloogiaga patsientidel, samuti neil, kes saavad kolhitsiini säilitusannuseid. Kõikidel juhtudel tuleb ravimi annust vähendada. Seda ei tohi määrata neutropeeniaga patsientidele.

Teised põletikuvastased ravimid on tõhusad ka ägeda podagra artriidi korral, sealhulgas indometatsiin, fenüülbutasoon, naprokseen ja fenoprofeen.

Indometatsiini võib välja kirjutada suukaudseks manustamiseks annuses 75 mg, pärast mida peab patsient saama 50 mg iga 6 tunni järel; ravi nende annustega jätkub järgmisel päeval pärast sümptomite kadumist, seejärel vähendatakse annust 50 mg-ni iga 8 tunni järel (kolm korda) ja 25 mg-ni iga 8 tunni järel (samuti kolm korda). Indometatsiini kõrvaltoimete hulka kuuluvad seedetrakti häired, naatriumipeetus ja kesknärvisüsteemi sümptomid. Kuigi need annused võivad põhjustada kõrvaltoimeid kuni 60% patsientidest, on indometatsiin üldiselt paremini talutav kui kolhitsiin ja see on tõenäoliselt valitud ravim ägeda podagra artriidi korral. Ravi efektiivsuse suurendamiseks ja patoloogia ilmingute vähendamiseks tuleb patsienti hoiatada, et põletikuvastaste ravimite võtmist tuleks alustada esimese valu tundega. Kusihappe eritumist stimuleerivad ravimid ja allopurinool on ägeda podagra korral ebaefektiivsed.

Ägeda podagra korral, eriti kui kolhitsiin ja mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on vastunäidustatud või ebaefektiivsed, on kasulik glükokortikoidide süsteemne või lokaalne (st intraartikulaarne) manustamine. Süsteemseks manustamiseks, olgu see suukaudne või intravenoosne, tuleb mõõdukaid annuseid manustada mitme päeva jooksul, kuna glükokortikoidide kontsentratsioon väheneb kiiresti ja nende toime lakkab. Pikatoimelise steroidravimi (näiteks triamsinoloonheksatsetoniid annuses 15–30 mg) intraartikulaarne manustamine võib leevendada monoartriiti või bursiiti 24–36 tunni jooksul. See ravi on eriti sobiv, kui standardset ei ole võimalik kasutada ravimi režiim.

Ärahoidmine. Pärast ägeda põletike leevendamist kasutatakse retsidiivi tõenäosuse vähendamiseks mitmeid meetmeid. Nende hulka kuuluvad: 1) kolhitsiini või indometatsiini igapäevane profülaktiline kasutamine 2) rasvunud patsientidel 3) teadaolevate vallandajate, näiteks suurte alkoholikoguste või puriinide rikaste toiduainete kasutamine;

Kolhitsiini väikeste annuste igapäevane tarbimine takistab tõhusalt järgnevate ägedate rünnakute teket. Kolhitsiin ööpäevases annuses 1-2 mg on efektiivne peaaegu 1/4 podagraga patsientidest ja ebaefektiivne ligikaudu 5% patsientidest. Lisaks on see raviprogramm ohutu ja sellel pole praktiliselt mingeid kõrvalmõjusid. Kui aga seerumi uraadisisaldus ei püsi normi piires, pääseb patsient ainult ägedast artriidist, mitte aga muudest podagra ilmingutest. Säilitusravi kolhitsiiniga on eriti näidustatud esimese 2 aasta jooksul pärast antihüperurikeemiliste ravimitega alustamist.

Monoasendatud naatriumuraadi podagra ladestumise ennetamine või stimuleerimine kudedes. Hüperurikeemilised ravimid vähendavad üsna tõhusalt seerumi uraatide kontsentratsiooni, seetõttu tuleks neid kasutada patsientidel, kellel on: 1) üks või mitu ägeda podagra artriidi episoodi 2) üks või mitu podagra ladestumist; Nende kasutamise eesmärk on hoida seerumi uraaditaset alla 70 mg/l; st minimaalsel kontsentratsioonil, mille juures uraat küllastab rakuvälist vedelikku. Seda taset on võimalik saavutada ravimitega, mis suurendavad kusihappe eritumist neerude kaudu või vähendavad kusihappe tootmist. Hüperurikeemilistel ainetel ei ole üldjuhul põletikuvastast toimet. Urikosuurilised ravimid vähendavad seerumi uraaditaset, suurendades selle eritumist neerude kaudu. Kuigi see omadus on paljudel ainetel, on USA-s kõige tõhusamad probenetsiid ja sulfiinpürasoon. Probenetsiidi määratakse tavaliselt algannusena 250 mg kaks korda päevas. Mitme nädala jooksul suurendatakse seda, et tagada seerumi uraatide kontsentratsiooni oluline vähenemine. Pooltel patsientidest on see saavutatav koguannusega 1 g päevas; maksimaalne annus ei tohi ületada 3,0 g päevas. Kuna probenetsiidi poolväärtusaeg on 6-12 tundi, tuleb seda võtta võrdsetes annustes 2-4 korda päevas. Peamised kõrvaltoimed on ülitundlikkus, nahalööve ja seedetrakti sümptomid. Vaatamata harvaesinevatele toksilisuse juhtumitele sunnivad need kõrvaltoimed peaaegu 1/3 patsientidest ravi katkestama.

Sulfiinpürasoon on fenüülbutasooni metaboliit, millel puudub põletikuvastane toime. Ravi sellega alustatakse annusega 50 mg kaks korda päevas, suurendades annust järk-järgult kuni säilitustasemeni 300-400 mg päevas 3-4 korda. Maksimaalne efektiivne ööpäevane annus on 800 mg. Kõrvaltoimed on sarnased probenetsiidi omadega, kuigi luuüdi toksilisuse esinemissagedus võib olla suurem. Ligikaudu 25% patsientidest lõpetab ühel või teisel põhjusel ravimi võtmise.

Probenetsiid ja sulfiinpürasoon on efektiivsed enamikul hüperurikeemia ja podagra juhtudel. Lisaks ravimitalumatusele võib ravi ebaõnnestumise põhjuseks olla raviskeemi rikkumine, salitsülaatide samaaegne kasutamine või neerufunktsiooni kahjustus. Atsetüülsalitsüülhape (aspiriin) blokeerib mis tahes annuses probenetsiidi ja sulfiinpürasooni urikosuurilise toime. Need muutuvad vähem tõhusaks, kui kreatiniini kliirens on alla 80 ml/min ja lakkavad toime kreatiniini kliirensi 30 ml/min juures.

Urikosuuriliste ravimitega ravist põhjustatud negatiivse uraaditasakaalu korral väheneb seerumi uraadisisaldus ja kusihappe eritumine uriiniga ületab algtaseme. Ravi jätkamine põhjustab liigse uraadi mobiliseerumist ja vabanemist, selle kogus seerumis väheneb ja kusihappe eritumine uriiniga saavutab peaaegu algväärtused. Selle eritumise mööduv suurenemine, mis kestab tavaliselt vaid paar päeva, võib 1/10 patsientidest põhjustada neerukivide moodustumist. Selle tüsistuse vältimiseks tuleks urikosuuriliste ravimitega alustada väikeste annustega, suurendades neid järk-järgult. Suurenenud uriinierituse säilitamine piisava hüdratsiooni ja uriini leelistamiseks naatriumvesinikkarbonaadi suukaudse manustamisega üksi või koos atsetasoolamiidiga vähendab kivide moodustumise tõenäosust. Ideaalne kandidaat urikouurikaraviks on alla 60-aastane, regulaarse dieediga patsient, kellel on normaalne neerufunktsioon ja kusihappe eritumine on alla 700 mg/päevas ning kellel ei ole anamneesis neerukive.

Hüperurikeemiat saab korrigeerida ka allopurinooliga, mis vähendab kusihappe sünteesi. See inhibeerib ksantiini oksüdaasi (reaktsioon 8 kuni 309-4), mis katalüüsib hüpoksantiini oksüdeerumist ksantiiniks ja ksantiini oksüdeerumist kusihappeks. Kuigi allopurinooli poolväärtusaeg organismis on vaid 2-3 tundi, muundub see peamiselt oksüpurinooliks, mis on sama tõhus ksantiinoksüdaasi inhibiitor, kuid mille poolväärtusaeg on 18-30 tundi. Enamiku patsientide puhul on efektiivne annus 300 mg päevas. Allopurinooli peamise metaboliidi pika poolväärtusaja tõttu võib seda manustada üks kord päevas. Kuna oksüpurinool eritub peamiselt uriiniga, pikeneb selle poolväärtusaeg neerupuudulikkuse korral. Sellega seoses tuleb raske neerukahjustuse korral allopurinooli annust poole võrra vähendada.

Allopurinooli tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad seedetrakti düsfunktsioon, nahalööbed, palavik, toksiline epidermaalne nekrolüüs, alopeetsia, luuüdi supressioon, hepatiit, kollatõbi ja vaskuliit. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus ulatub 20% -ni; need arenevad sageli neerupuudulikkuse korral. Ainult 5% patsientidest sunnib nende tõsidus allopurinooliravi katkestama. Selle väljakirjutamisel tuleb arvestada ravimite ja ravimite koostoimetega, kuna see pikendab merkaptopuriini ja asatiopriini poolväärtusaega ning suurendab tsüklofosfamiidi toksilisust.

Allopurinooli eelistatakse urikouurilistele ravimitele: 1) suurenenud (üle 700 mg/päevas, kui järgitakse ülddieeti) kusihappe eritumist uriiniga 2) neerufunktsiooni kahjustuse korral kreatiniini kliirensiga alla 80 ml/min; 3) podagra ladestused liigestes, sõltumata neerufunktsioonist 4) kusihappe neerukivitõbi, mis ei allu urikosuuriliste ravimite toimele nende ebaefektiivsuse või talumatuse tõttu; Harvadel juhtudel, kui iga eraldi kasutatava ravimi kasutamine on ebaefektiivne, võib allopurinooli kasutada samaaegselt mis tahes urikosuurilise ainega. See ei nõua ravimiannuse muutmist ja tavaliselt kaasneb seerumi uraatide taseme langus.

Ükskõik kui kiire ja väljendunud seerumi uraatide taseme langus on, võib ravi ajal tekkida äge podagra artriit. Teisisõnu võib ravi alustamine mis tahes antihüperurikeemilise ravimiga esile kutsuda ägeda pt. Lisaks võib suurte podagra ladestuste korral isegi hüperurikeemia raskuse vähenemise taustal aastaks või kauemaks tekkida ptupi retsidiivid. Seetõttu on enne hüperurikeemiliste ravimite alustamist soovitatav alustada profülaktilise kolhitsiiniga ja jätkata seda seni, kuni seerumi uraaditase on vähemalt aasta jooksul normi piires või kuni kõik podagra ladestused on lahustunud. Patsiendid peaksid olema teadlikud ägenemiste võimalusest ravi alguses. Enamik patsiente, kellel on suured ladestused liigestes ja/või neerupuudulikkus, peaksid järsult piirama puriinide tarbimist toidust.

Ägeda kusihappenefropaatia ennetamine ja patsientide ravi. Ägeda kusihappenefropaatia korral tuleb kohe alustada intensiivset ravi. Esialgu tuleks uriinieritust suurendada suurte vedelikukoguste ja diureetikumidega, näiteks furosemiidiga. Uriin leelistatakse nii, et kusihape muudetakse lahustuvamaks naatriummononaatriumuraadiks. Leelistamiseks kasutatakse naatriumvesinikkarbonaati - üksi või kombinatsioonis atsetasoolamiidiga. Kusihappe moodustumise vähendamiseks tuleb manustada ka allopurinooli. Nendel juhtudel on selle algannus 8 mg/kg päevas üks kord. 3-4 päeva pärast, kui neerupuudulikkus püsib, vähendatakse annust 100-200 mg-ni päevas. Kusihappe neerukivide ravi on sama, mis kusihappe nefropaatiat. Enamikul juhtudel piisab allopurinooli kombineerimisest ainult suure koguse vedeliku tarbimisega.

Hüperurikeemiaga patsientide ravi. Hüperurikeemiaga patsientide läbivaatus on suunatud: 1) selle põhjuse väljaselgitamisele, mis võib viidata muule raskele haigusele 2) kudede ja elundite kahjustuse ja selle astme hindamine; 3) kaasnevate häirete tuvastamine. Praktikas lahendatakse kõik need probleemid samaaegselt, kuna otsus hüperurikeemia ja ravi tähenduse kohta sõltub vastusest kõigile neile küsimustele.

Hüperurikeemia kõige olulisemad tulemused on kusihappe uriinianalüüsi tulemused. Kui anamneesis on urolitiaas, on näidustatud kõhuõõne uuring ja intravenoosne püelograafia. Kui avastatakse neerukivid, võib abi olla kusihappe ja muude komponentide testimisest. Liigesepatoloogia korral on soovitav uurida sünoviaalvedelikku ja teha liigestest röntgen. Kui anamneesis on kokkupuude pliiga, võib kaltsium-EDTA infusioonijärgne uriinieritus olla vajalik pliimürgistusega seotud podagra diagnoosimiseks. Kui kahtlustatakse suurenenud kusihappe tootmist, võib olla näidustatud hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi ja PRPP süntetaasi aktiivsuse määramine erütrotsüütides.

Asümptomaatilise hüperurikeemiaga patsientide ravi. Küsimusele, kas on vaja ravida asümptomaatilise hüperurikeemiaga patsiente, pole selget vastust. Tavaliselt ei ole ravi vaja, välja arvatud juhul, kui: 1) patsiendil puuduvad kaebused, 2) tema perekonnas ei ole esinenud podagra, neerukivitõve või neerupuudulikkust või 3) kusihappe eritumine ei ole liiga suur (üle 1100 mg päevas); .

Muud puriinide metabolismi häired, millega kaasneb hüperurikeemia ja podagra. Hüpoksantiinguaniinfosforibosüültransferaasi puudulikkus. Hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaas katalüüsib hüpoksantiini muundumist inosiinhappeks ja guaniini muutumist guanosiiniks (reaktsioon 2 kuni 309-4). PRPP toimib fosforibosüüli doonorina. Hüpoksantiinguanüülfosforibosüültransferaasi defitsiit põhjustab PRPP tarbimise vähenemist, mis koguneb tavapärasest suuremates kontsentratsioonides. Liigne PRPP kiirendab denovo puriini biosünteesi ja suurendab seetõttu kusihappe tootmist.

Lesch-Nyhani sündroom on X-seotud haigus. Selle iseloomulik biokeemiline häire on hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi (reaktsioon 2 kuni 309-4) väljendunud defitsiit. Patsientidel tekib hüperurikeemia ja kusihappe liigne tootmine. Lisaks tekivad neil omapärased neuroloogilised häired, mida iseloomustavad enesevigastamine, koreoatetoos, lihaste spastiline seisund, samuti kasvu ja vaimse arengu hilinemine. Selle haiguse esinemissagedus on hinnanguliselt 1:100 000 vastsündinut.

Ligikaudu 0,5–1,0% täiskasvanud patsientidest, kellel on podagra ja kusihappe tootmine liigselt, on hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi osaline puudulikkus. Tavaliselt avaldub nende podagra artriit noores eas (15-30 aastat), kusihappe neerukivitõve esinemissagedus on kõrge (75%), mõnikord on kombineeritud mõned neuroloogilised sümptomid, sealhulgas düsartria, hüperrefleksia, koordinatsioonihäired ja/või vaimne alaareng. . Haigus on päritud X-seotud tunnusena, seega kandub see meestele edasi naissoost kandjatelt.

Ensüüm, mille puudulikkus seda haigust põhjustab (hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaas), pakub geneetikutele märkimisväärset huvi. Kui globiini geenide perekond välja arvata, on hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi lookus inimestel kõige enam uuritud üksikgeen.

Inimese hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaas puhastati homogeense olekuni ja määrati selle aminohappejärjestus. Tavaliselt on selle suhteline molekulmass 2470 ja subühik koosneb 217 aminohappejäägist. Ensüüm on tetrameer, mis koosneb neljast identsest subühikust. Samuti on olemas neli hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi varianti (tabel 309-2). Igas neist põhjustab ühe aminohappe asendamine kas valgu katalüütiliste omaduste kadumise või ensüümi konstantse kontsentratsiooni vähenemise mutantse valgu sünteesi vähenemise või lagunemise kiirenemise tõttu.

Güloksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi kodeeriva messenger-RNA-ga (mRNA) komplementaarne DNA järjestus on kloonitud ja dešifreeritud. Molekulaarse sondina kasutati seda järjestust kandja staatuse tuvastamiseks rühmast ka naistel, kelle kandja staatust ei olnud võimalik tavapäraste meetoditega tuvastada. Inimese geen kanti hiirele, kasutades vektoriga retroviirusega nakatunud luuüdi siirdamist. Inimese hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi ekspressioon sel viisil töödeldud hiirel on hiljuti leitud ka hiirte transgeenne liin, milles inimese ensüüm ekspresseerub samades kudedes, mis inimestel.

Samaaegseid biokeemilisi kõrvalekaldeid, mis põhjustavad Lesch-Nyhani sündroomi väljendunud neuroloogilisi ilminguid, ei ole piisavalt dešifreeritud. Patsientide aju surmajärgsel uurimisel leiti spetsiifilise defekti tunnused tsentraalsetes dopamiinergilistes radades, eriti basaalganglionides ja nucleus accumbensis. Asjakohased in vivo andmed saadi positronemissioontomograafia (PET) abil hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi puudulikkusega patsientidel. Enamikul selle meetodiga uuritud patsientidest tuvastati 2-fluoro-desoksüglükoosi metabolismi häire sabatuumas. Seos dopamiinergilise närvisüsteemi patoloogia ja puriinide metabolismi häirete vahel jääb ebaselgeks.

Hüperurikeemiat, mis on põhjustatud hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi osalisest või täielikust puudulikkusest, saab edukalt ravida ksantiinoksüdaasi inhibiitori allopurinooliga. Sellisel juhul tekivad vähesel arvul patsientidel ksantiinikivid, kuid enamik neist, kellel on neerukivid ja podagra, on paranenud. Lesch-Nyhani sündroomiga seotud neuroloogiliste häirete jaoks ei ole spetsiifilisi ravimeetodeid.

PRPP süntetaasi variandid. Tuvastati mitu perekonda, kelle liikmetel oli suurenenud ensüümi PRPP süntetaasi aktiivsus (reaktsioon 3 kuni 309-4). Kõigil kolmel teadaoleval mutantse ensüümi tüübil on suurenenud aktiivsus, mis toob kaasa PRPP rakusisese kontsentratsiooni suurenemise, puriinide biosünteesi kiirenemise ja kusihappe suurenenud eritumise. See haigus on pärilik ka X-seotud tunnusena. Nagu hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi osalise puudulikkuse korral, tekib selle patoloogiaga podagra tavaliselt teisel või kolmandal 10 eluaastal ja sageli moodustuvad kusihappekivid. Mitmel lapsel kombineeriti PRPP süntetaasi suurenenud aktiivsus närvikurtusega.

Muud puriinide ainevahetuse häired. Adeniinfosforibosüültransferaasi puudulikkus. Adeniinfosforibosüültransferaas katalüüsib adeniini muundumist AMP-ks (reaktsioon 4 kuni 309-4). Esimene inimene, kellel leiti selle ensüümi puudus, oli selle defekti suhtes heterosügootne ja tal ei olnud kliinilisi sümptomeid. Seejärel leiti, et selle tunnuse heterosügootsus on üsna laialt levinud, tõenäoliselt sagedusega 1:100. Praeguseks on tuvastatud 11 selle ensüümi puudulikkusega homosügooti, ​​kelle neerukivid koosnesid 2,8-dioksadeniinist. Keemilise sarnasuse tõttu on 2,8-dihüdroksüadeniini lihtne segi ajada kusihappega, mistõttu diagnoositi neil patsientidel algselt kusihappe nefrolitiaas valesti.

Tabel 309-2 Struktuuri- ja funktsionaalsed häired inimese hüpoksantiinguaniini fosforibosüültransferaasi mutantsetes vormides.

Märge. PRPP tähistab 5-fosforibosüül-1-pürofosfaati, Arg tähistab arginiini, Gly glütsiini, Ser seriini. Leu - leutsiin, Asn - asparagiin. Asp-asparagiinhape,®-asendatud (Wilsoni et al. järgi).

Adenosiindeaminaasi puudulikkus ja puriinnukleosiidfosforülaasi puudulikkus 256. peatükis.

Ksantiinoksüdaasi puudulikkus. Ksantiini oksüdaas katalüüsib hüpoksantiini oksüdeerumist ksantiiniks, ksantiini kusihappeks ja adeniini oksüdeerumist 2,8-dioksadeniiniks (reaktsioon 8 kuni 309-4). Ksantiinuuria, esimene ensümaatilisel tasemel dešifreeritud puriinide metabolismi kaasasündinud häire, on põhjustatud ksantiinoksüdaasi puudulikkusest. Selle tulemusena tuvastatakse ksantinuuriaga patsientidel hüpourikeemia ja hüpourikatsiduuria, samuti oksüpuriinide - hüpoksantiini ja ksantiini - suurenenud eritumine uriiniga. Pooled patsientidest ei kurda ja 1/3-l tekivad kuseteedes ksantiinikivid. Mitmel patsiendil tekkis müopaatia ja kolmel polüartriit, mis võib olla katalliumi poolt põhjustatud sünoviidi ilming. Iga sümptomi kujunemisel omistatakse suurt tähtsust ksantiini sadenemisele.

Neljal patsiendil kombineeriti kaasasündinud ksantiinoksüdaasi puudulikkus kaasasündinud sulfaatoksüdaasi puudulikkusega. Vastsündinute kliinilises pildis domineeris raske neuroloogiline patoloogia, mis on iseloomulik isoleeritud sulfaatoksüdaasi puudulikkusele. Hoolimata asjaolust, et peamiseks defektiks peeti mõlema ensüümi toimimiseks vajaliku molübdaadi kofaktori puudust, oli ammooniummolübdaadiga töötlemine ebaefektiivne. Patsiendil, kes oli täielikult parenteraalsel toitumisel, tekkis haigus, mis simuleeris ksantiinoksüdaasi ja sulfaatoksüdaasi kombineeritud puudulikkust. Pärast ammooniummolübdaadiga töötlemist normaliseeriti ensüümi funktsioon täielikult, mis viis kliinilise taastumiseni.

Müoadenülaadi deaminaasi puudulikkus. Müoadenülaatdeaminaasi, adenülaadi deaminaasi isoensüümi, leidub ainult skeletilihastes. Ensüüm katalüüsib adenülaadi (AMP) konversiooni inosiinhappeks (IPA). See reaktsioon on puriini nukleotiidide tsükli lahutamatu osa ja näib olevat oluline skeletilihaste energia tootmise ja kasutamise protsesside säilitamiseks.

Selle ensüümi puudulikkust tuvastatakse ainult skeletilihastes. Enamik patsiente kogeb füüsilise tegevuse ajal müalgiat, lihasspasme ja väsimustunnet. Ligikaudu 1/3 patsientidest kaebavad lihasnõrkuse üle isegi treeningu puudumisel. Mõnel patsiendil pole kaebusi.

Tavaliselt avaldub haigus lapsepõlves ja noorukieas. Selle kliinilised sümptomid on samad, mis metaboolse müopaatia puhul. Kreatiniinkinaasi tase on tõusnud vähem kui pooltel juhtudest. Elektromüograafilised uuringud ja lihaste biopsiate tavapärane histoloogia võivad tuvastada mittespetsiifilisi muutusi. Arvatavasti saab adenülaatdeaminaasi puudulikkust diagnoosida isheemilise küünarvarre jõudlustesti tulemuste põhjal. Selle ensüümi puudulikkusega patsientidel väheneb ammoniaagi tootmine, kuna AMP deamineerimine on blokeeritud. Diagnoos tuleb kinnitada AMP deaminaasi aktiivsuse otsese määramisega skeletilihaste biopsias, kuna. vähenenud ammoniaagi tootmine töö ajal on iseloomulik ka teistele müopaatiatele. Haigus progresseerub aeglaselt ja põhjustab enamikul juhtudel töövõime mõningast langust. Efektiivne spetsiifiline ravi puudub.

Adenüülsuktsinaasi puudulikkus. Adenüülsuktsinaasi puudulikkusega patsientidel on vaimne areng aeglustunud ja nad kannatavad sageli autismi all. Lisaks kannatavad nad krambihoogude all, nende psühhomotoorne areng on hilinenud ja täheldatakse mitmeid liikumishäireid. Suktsinüülaminoimidasoolkarboksamiidi ribosiidi ja suktsinüüladenosiini eritumine uriiniga suureneb. Diagnoos tehakse siis, kui maksas, neerudes või skeletilihastes tuvastatakse ensüümi aktiivsuse osaline või täielik puudumine. Lümfotsüütides ja fibroblastides määratakse selle osaline puudulikkus. Prognoos on teadmata ja spetsiifilist ravi pole välja töötatud.