Клинический случай лекарственного гепатита у беременной с ожирением. Просмотр полной версии. УЗИ диагностика доплером при беременности: что это такое

Гепатит A - острая циклическая вирусная инфекция с фекально-оральной передачей возбудителя, характеризующаяся нарушением функций печени.

Синонимы
Hepatitis А.
КОД ПО МКБ-10
B15 Острый гепатит A.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Гепатит A - кишечная инфекция, строгий антропоноз. Источник инфекции - больные инаппарантными и манифестными формами гепатита A. Наибольшее эпидемиологическое значение имеют лица с субклиническими, стёртыми и безжелтушными формами заболевания, число которых может многократно превышать число больных с желтушными формами гепатита А. Инфицирование контактных лиц возможно уже с конца инкубационного периода, наиболее интенсивно продолжается во время продромального (преджелтушного) периода и сохраняется в первые дни разгара болезни (желтухи). Общая продолжительность выделения вируса с фекалиями обычно не превышает 2– 3 нед. В последние годы показано, что вирусемия при гепатите А может быть более продолжительной (78–300 дней и более).

Фекально- оральный механизм передачи возбудителя реализуется водным, пищевым и контактно-бытовым путём с безусловным преобладанием водного пути, который и обеспечивает вспышки и эпидемии гепатита А. Доказана возможность гемоконтактного (парентерального) пути передачи вируса гепатита А (около 5%) от больных манифестными и инаппарантными формами инфекции (посттранфузионное заражение гепатитом А больных гемофилией, инфицирование внутривенных потребителей наркотических средств).

Не исключается половой путь передачи возбудителя, которому способствует промискуитет, наличие других ИППП, нетрадиционное проведение полового акта (прежде всего оральноанальные контакты).

Встречается преимущественно у детей и молодых людей; в последние годы заметно участились случаи гепатита А у людей старше 30 лет и даже 40 лет. Для заболевания характерна сезонность (в основном, летнеосенний период).

Периодичность подъёмов и спадов заболевания колеблется от 5 до 20 лет.

Восприимчивость к гепатиту А высокая.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют инаппарантную (субклиническую) и манифестную формы гепатита А. Последняя включает стёртую, безжелтушную и желтушную формы. По тяжести течения различают лёгкую, средней тяжести и тяжёлую формы, по течению - острую и затяжную. Хронические формы гепатита А не наблюдают.

ЭТИОЛОГИЯ (ПРИЧИНЫ) ГЕПАТИТА А

Возбудитель - Hepatitis A virus (HAV) - относят к семейству Picornaviridae, роду Hepatovirus. Открыт в 1973 году С. Фейнстоуном. HAV - мелкий вирус, содержащий рибонуклеиновую кислоту (РНК), имеет один специфический Аг (HAAg), обладающий высокой иммуногенностью. Известны четыре генотипа HAV, которые принадлежат к одному серотипу, что служит причиной развития перекрёстного иммунитета. АнтиHAV IgM циркулируют в крови с первых дней болезни короткое время (2–4 мес), а появляющиеся позже HAV IgG сохраняются в организме длительное время.

Вирус гепатита А весьма устойчив в окружающей среде, однако чувствителен к ультрафиолетовому облучению и кипячению (погибает через 5 мин).

ПАТОГЕНЕЗ

Входные ворота - слизистые оболочки ЖКТ. В эндотелии сосудов тонкой кишки и мезентеральных лимфатических узлах происходит первичная репликация вируса. Затем следует вирусемия (в клинической картине проявляется интоксикационным синдромом), вслед за которой происходит диссеминация возбудителя в печень (следствие гепатотропности вируса). Репликация HAV в гепатоцитах приводит к нарушению функций клеточных мембран и внутриклеточного обмена с развитием цитолиза и дистрофии клеток печени. Одновременно с цитопатическим действием вируса (при гепатите А ведущий) определённую роль отводят иммунным повреждающим механизмам. В результате развиваются характерные для гепатитов клиникобиохимические синдромы - цитолитический, мезенхимальновоспалительный, холестатический.

Патогенез осложнений гестации

Патогенез осложнений гестации при гепатите А изучен недостаточно, в том числе из-за их большой редкости.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА (СИМПТОМЫ) ГЕПАТИТА А У БЕРЕМЕННЫХ

Гепатит А отличается полиморфизмом клинических проявлений и самолимитирующим характером с обратимыми структурно-функциональными изменениями печени.

По частоте преобладает инаппарантная форма, диагностика её возможна только с помощью ИФА при обследовании контактных и больных лиц (в эпидемических очагах).

Манифестные формы протекают с последовательной сменой периодов: инкубационного, продромального (преджелтушного при желтушной форме заболевания), разгара (желтушного при наличии желтухи), реконвалесценции. Нечасто, но возможны рецидивы и осложнения инфекции.

Продолжительность инкубационного периода в среднем составляет 15–45 дней. Продромальный период продолжается 5–7 дней, протекает с разнообразной клинической симптоматикой. По ведущему синдрому принято выделять гриппоподобный (лихорадочный), диспепсический, астеновегетативный и наиболее часто наблюдаемый смешанный вариант продрома с соответствующими клиническими проявлениями.

Через 1–4 дня после первых признаков заболевания изменяется цвет мочи (до коричневого цвета разной интенсивности), обесцвечивается кал (ахолия), приобретая консистенцию и цвет белой (серой) глины. Уже в продромальный период возможна гепатомегалия с болезненностью печени при пальпации. Иногда незначительно увеличивается и селезёнка.

Период разгара продолжается в среднем 2–3 нед (с колебаниями от 1 нед до 1,5–2 мес, при развитии рецидива - до 6 мес и более). Начало этого периода при желтушной форме знаменуется желтушным прокрашиванием видимых слизистых оболочек и кожи. При этом самочувствие больных заметно улучшается, признаки продромального периода смягчаются или исчезают совсем. Вместе с тем увеличение печени может продолжаться - больных беспокоят тяжесть и распирание в эпигастральной области, умеренные боли в правом подреберье. В 1/3 случаев в этот период отмечают спленомегалию.

С исчезновением желтухи, восстановлением нормального цвета мочи и кала наступает период реконвалесценции. Его длительность колеблется от 1–2 до 8–12 мес (в зависимости от наличия или отсутствия рецидивов, обострений и особенностей течения заболевания).

Стёртые и безжелтушные формы гепатита А протекают обычно легко, малосимптомно, с быстрым выздоровлением.

Частота затяжных манифестных форм не превышает 5–10%, в этих случаях отмечают увеличение либо периода разгара, либо периода реконвалесценции (с рецидивами, обострениями или без них) с последующим клинико- лабораторным выздоровлением.

Гепатит А у беременных протекает так же, как у небеременных. Риска антенатальной передачи возбудителя нет.

Осложнения гестации

При редких тяжёлых и затяжных формах гепатита А возможны преждевременные роды, в единичных случаях - самопроизвольные выкидыши. Возможны угроза прерывания беременности, преждевременное или раннее излитие ОВ. У беременных, болеющих гепатитом А, как и при других экстрагенитальных заболеваниях, несколько чаще, чем в популяции, развиваются ранний токсикоз, гестоз (в том числе в родах).

ДИАГНОСТИКА ГЕПАТИТА А ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Анамнез

Диагноз гепатита устанавливают на основании эпидемиологических предпосылок (контакт с больным гепатитом А), анамнестических данных (симптомокомплексы продромального периода), указаний на потемнение мочи и ахолию кала.

Физикальное исследование

При объективном обследовании основными симптомами выступают желтушность видимых слизистых оболочек (уздечка языка, склеры), кожных покровов, незначительное или умеренное увеличение и чувствительность/болезненность печени при пальпации, значительно реже - небольшая спленомегалия.

Лабораторные исследования

Наиболее постоянным и диагностически значимым биохимическим признаком гепатита считают повышение активности печёночноклеточного фермента АЛТ в 10 раз и более по сравнению с нормой. Гипертрансфераземия - главный маркёр синдрома цитолиза. Нарастание активности АЛТ начинается уже в конце продромального периода, достигает максимума в период разгара гепатита, постепенно снижается и нормализуется в период реконвалесценции, свидетельствуя о выздоровлении. Гиперферментемия свойственна не только желтушным, но и безжелтушным формам гепатита. Нарушение пигментного обмена знаменуется появлением уробилиногена и желчных пигментов в моче, увеличением содержания билирубина в крови, главным образом, конъюгированного (связанный, прямой билирубин). Мезенхимально-воспалительный синдром выявляют определением белковоосадочных проб. При гепатитах тимоловая проба повышается, а сулемовый титр снижается. Степень их отклонения от нормы пропорциональна тяжести течения инфекции. Во многих случаях отмечают гипохолестеринемию из-за снижения его синтеза повреждёнными гепатоцитами. Для гепатитов, протекающих без бактериальных наслоек, характерна лейкопения, нейтропения, относительные и абсолютные лимфоцитоз и моноцитоз, нормальная СОЭ (нередко 2– 3 мм/ч).

Верификация гепатита А достигается использованием ИФА. Диагноз гепатита А считают подтверждённым при определении в сыворотке крови анти-HAV IgM в продромальный период и в период разгара. АнтиHAV IgG обнаруживают обычно уже в период реконвалесценции.

Инструментальные исследования

При проведении ультразвукового сканирования иногда определяют диффузные изменения печени и повышение её эхогенности. Характерных признаков гепатитов при УЗИ нет.

Дифференциальная диагностика

Гепатит А дифференцируют прежде всего с другими этиологическими формами гепатита (В и С, микстгепатиты), поскольку в 40–70% случаев желтухи у беременных имеют вирусную природу. Основа их разграничения - использование и правильная трактовка результатов ИФА. Иногда возникает необходимость дифференцировать вирусные гепатиты, в том числе гепатит А, от так называемых гепатитовспутников (при инфекционном мононуклеозе, псевдотуберкулёзе, кишечном иерсиниозе, лептоспирозе и т.д.). В этих случаях основа разграничения поражения печени - правильная оценка симптомов, не просто сопутствующих гепатиту-спутнику, а определяющих клинический облик заболеваний. Окончательное решение проблемы дифференциации вирусных гепатитов и других инфекционных поражений печени - использование соответствующих специфических бактериологических и серологических методов исследования.

В ряде случаев более трудна дифференциальная диагностика вирусных гепатитов и желтух, непосредственно связанных с беременностью. При ХГБ на первый план выходит кожный зуд различной интенсивности при обычно мало выраженной желтухе. Гепатоспленомегалии при ХГБ не бывает, равно как интоксикации. Для гепатоза характерен лейкоцитоз и увеличение СОЭ. Содержание конъюгированного билирубина в сыворотке повышается незначительно, гиперферментемии (АЛТ) в большинстве случаев нет. Однако у некоторых беременных активность АЛТ всё-таки бывает повышенной - такие варианты наиболее сложны для дифференциальной диагностики. Содержание холестерина, как правило, повышено. Наконец, при ХГБ отсутствуют маркёры вирусных гепатитов (исключения из этого правила возможны, если ХГБ развивается на фоне хронических гепатитов В и С, т.е. при сочетанной патологии, частота которой в последние годы возрастает повсеместно).

Наибольшие трудности возникают при разграничении тяжёлых форм гепатитов (чаще гепатита В) и синдрома Шихана - острого жирового гестоза беременных. Их клиническое сходство может быть очень значительным.

Правильной дифференциации гепатитов и острого жирового гестоза беременных больше всего способствует развёрнутое биохимическое исследование, особенно при указаниях на лечение беременной антибиотиками тетрациклинового ряда в больших дозах в III триместре гестации. Печень при остром жировом гестозе беременных обычно не увеличена, отмечают признаки ДВС-синдрома, гипопротеинемию (часто с асцитом), азотемию, высокий лейкоцитоз. Содержание прямого (конъюгированного) билирубина повышается умеренно или мало, активность маркёров цитолиза (АЛТ, АСТ) невелика. Активность ЩФ повышена, сулемовая проба снижена, однако эти показатели не имеют дифференциальнодиагностической ценности, поскольку характерны и для гепатитов, равно как и снижение протромбина. Напротив, высоко информативны гипогликемия, почти не поддающаяся коррекции, и декомпенсированный метаболический ацидоз, свойственные острому жировому гестозу беременных и нехарактерные для гепатитов. Маркёры гепатитов отсутствуют, если речь не идёт о сочетанной патологии.

В настоящее время редкий вариант дифференциальной диагностики - гепатиты и гестоз с поражением печени. Последний - крайняя степень выраженности гестоза со всеми его проявлениями, неуклонно нарастающими по времени при неадекватной терапии тяжёлой нефропатии. Биохимические признаки цитолиза, пигментных нарушений выражены при гестозе умеренно или мало и не коррелируют с тяжестью других проявлений осложнения беременности и общего состояния больной.

Изредка возникают ошибки диагностики вирусных гепатитов, в первую очередь гепатита А, у беременных с желтухой, возникающей при тяжёлом раннем токсикозе. В этом случае на первый план выступает многократная «чрезмерная» рвота и обезвоживание. Течение осложнения, в отличие от гепатита, не имеет цикличности, желтуха выражена слабо, интоксикационный синдром представлен незначительно, печень и селезёнка остаются в пределах обычных размеров. Содержание билирубина редко превышает норму больше чем в 2 раза и увеличивается обычно за счёт неконъюгированной (непрямой, несвязанной) фракции. Повышения активности АЛТ обычно нет, как нет и ДВС- синдрома. Нередко при токсикозе развивается ацетонурия, чего не бывает при гепатитах. Наконец, при раннем токсикозе не определяются иммуносерологические маркёры гепатитов.

При дифференциации гепатита А (и других гепатитов) с HELLP-синдромом опорными моментами считают наличие при последнем гемолитической анемии, тромбоцитопении, повышения уровня неконъюгированного (непрямого, свободного) билирубина. АГ может помочь в дифференциальной диагностике, так как при гепатите А отмечают тенденцию к гипотонии (если больной не страдает гипертонической болезнью или почечной патологией).

Отягощающее влияние на течение HELLP-синдрома гепатит А не оказывает.

Показания к консультации других специалистов

При появлении синдрома желтухи (желтушное прокрашивание видимых слизистых оболочек и кожных покровов, потемнение мочи, ахолия кала, повышенное содержание билирубина), гепатомегалии, спленомегалии, интоксикационного синдрома и лихорадки, повышения активности печёночноклеточных ферментов (АЛТ) на фоне лейкопении и нормальной/сниженной СОЭ показана консультация инфекциониста и его совместное с акушером наблюдение за беременной.

Пример формулировки диагноза

Вирусный гепатит А, желтушная форма, тяжёлое течение. Рецидив от 05.05.2007. Беременность 32–34 недели.

ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА А ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Немедикаментозное лечение

Большинство больных гепатитом А, в том числе беременных, не нуждаются в активной медикаментозной терапии. Основой лечения больных считают щадящий режим и рациональную диету. В период разгара инфекции показан постельный режим. Важен объём потребляемой жидкости (лучше щёлочной минеральной) - не менее 2–3 л в сутки. В течение 6 мес после выздоровления ограничивают физические нагрузки и рекомендуют щадящую (механически и термически) диету с исключением острых, жирных продуктов и алкоголя.

Медикаментозное лечение

При выраженной интоксикации проводят внутривенную дезинтоксикацию (солевые растворы, 5% раствор глюкозы, декстраны, альбумин). Хороший эффект дают дезинтоксиканты для приёма внутрь: полифепан©, повидон, регидрон© и др.

В период реконвалесценции для восстановления нарушенного метаболизма назначают поливитамины, гепатопротекторы (силибинин, эссенциале© и т.п.). При постгепатитных дискинезиях желчевыводящих путей назначают спазмолитики (лучше атропинового ряда, в т.ч. красавку, беладонну) и желчегонные средства.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение гепатита А не проводят. Прерывание беременности при гепатитах не показано, поскольку может ухудшить прогноз заболевания. Исключения - возникновение отслойки плаценты с кровотечением, угроза разрыва матки.

Профилактика и прогнозирование осложнений гестации

В последние 10–15 лет госпитализация больных с гепатитом А необязательна. Больные могут пребывать в домашних условиях под наблюдением врача амбулаторной службы (исключение - лица, проживающие в общежитиях, что продиктовано противоэпидемическими соображениями).

Что касается беременных с гепатитом А, то их следует госпитализировать в инфекционный стационар для контроля и своевременного выявления угрозы возникновения осложнений гестации и предупреждения неблагоприятных исходов беременности. В стационаре беременную должны наблюдать два лечащих врача - инфекционист и акушер.

Особенности лечения осложнений гестации

Осложнения гестации, возникшие у больной гепатитом А в любом триместре, корригируют по принятым в акушерстве принципам соответствующими методами и средствами. Сказанное относится и к осложнениям в родах и в послеродовой период.

Показания к госпитализации

Беременных, больных гепатитами, в том числе гепатитом А, госпитализируют в инфекционный стационар по клиническим показаниям (для наблюдения за ходом гестации, профилактики и своевременной коррекции возможных осложнений беременности).

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Терапия гепатита А разработана достаточно хорошо, большинство больных полностью выздоравливают. Летальность не превышает 0,2–0,4% и связана с тяжёлой сопутствующей патологией.

При адекватной тактике ведения беременной и должном совместном наблюдении акушера и инфекциониста исходы беременности у женщин при гепатите А также благоприятны (для матери, плода и новорождённого).

ВЫБОР СРОКА И МЕТОДА РОДОРАЗРЕШЕНИЯ

Наилучшей тактикой в отношении родоразрешения больной гепатитом А считают срочные роды per vias naturalis.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ

Гепатит А - острая кишечная инфекция, следовательно, одно из главных условий собственной защиты от него - неукоснительное соблюдение правил личной гигиены. Во избежание полового заражения (весьма редкого) необходимо исключить оральноанальные сексуальные контакты. При развитии заболевания у беременной госпитализация обязательна. Определение у новорождённого анти-HAV IgM в течение 3–6 мес не свидетельствует об его инфицированности, поскольку они передаются от матери. Кормление грудью разрешается при условии соблюдения всех правил гигиены (уход за сосками и т.п.). Применение гормональных контрацептивов допустимо не ранее чем через 8–12 мес после заболевания. Противопоказаний для других контрацептивов нет. Повторная беременность возможна через 1–2 года после перенесённого гепатита.

Гипертермия - это защитная физиологическая реакция организма. Её появление в начале беременности обусловлено замедленной теплоотдачей в результате гормональных изменений. В большинстве случаев повышение температуры в этот период означает следующее:

• Первый триместр - физиологическое повышение, простудные заболевания.
• Второй триместр - воспаление почек, инфекционное заражение органов дыхания.
• Третий триместр - наличие вирусных инфекций, острый аппендицит, нарушение функции печени.

Такая классификация позволяет разделить причины гипертермии на:

• физиологические;
• болезни, допускающие амбулаторное лечение;
• болезни, требующее лечения в условиях стационара.

Симптомы

Клинические проявления гипертермии выражаются в повышении температуры тела. Её показатели имеют прямую взаимосвязь с причиной. При гипертермии беременных показания термометра оказываются между 37 и 37,5 градусов. Сопутствующих симптомов не наблюдается. Такое повышение обусловлено действием гормона прогестерона, выработка которого во время беременности увеличивается.

Температура, вызванная заболеванием инфекционного характера, сопровождается различными симптомами.

Распространёнными признаками наличия инфекции в организме являются:

• общее недомогание;
• насморк;
• боль, отдающая в глаза;
• головная боль;
• боль в горле;
• осиплость голоса;
• кашель;
• отдышка;
• бледность кожных покровов;
• раздражительность;
• боли в пояснице;
• частые болезненные мочеиспускания.
• умственная отсталость;
• гипотония мышц.

Диагностика гипертермии при беременности

Любое повышение температуры требует врачебной консультации и обследования. Чтобы установить диагноз, будущей маме необходимы исследования:

• общий анализ крови;
• общий анализ мочи;
• биохимический анализ крови;
• анализ на вирус иммунодефицита человека, сифилис, гепатит В и С;
• копрограмма;
• флюорография;
• определение гормонов в крови;
• ультразвуковая диагностика органов.

Осложнения

Гипертермия является защитной функцией организма. Однако в период беременности может вызвать нарушения в развитии плода. Это зависит от продолжительности повышения температуры, её показателей и срока беременности. Гипертермия при беременности представляет опасность в случае, если температурный показатель превышает 38 градусов и удерживается в течение нескольких дней. Гипертермия провоцирует:

• Нарушение работы сердца и сосудов матери вследствие интоксикации.
• Пагубное воздействие на плаценту - развивается плацентарная недостаточность и задержка развития плода.
• Повышенный тонус матки, что чревато самопроизвольным абортом.
• Врождённые патологии развития. Повышенная температура в первой половине беременности чревата следующими патологическими нарушениями: аномальному развитию ЦНС, сердца и сосудов; недоразвитию любой части тела; умственной отсталости; мышечным гипотонусом.

Лечение

Что можете сделать вы

В ряде случаев понизить температуру можно без медикаментов. Для этого необходимо:

• Соблюдать постельный режим.
• Не кутаться.
• Проветривать помещение.
• Использовать влажный компресс на лоб и крупные вены (локтевые и коленные сгибы). Нельзя, чтобы вода была слишком холодной или горячей.
• Обтирать кожные покровы.
• Обильно пить.

Что делает врач

Лечение гипертермии основано на устранении её причин. Лечение основного заболевания осуществляется под контролем врача. Температуру необходимо понижать, если:

• показатель колеблется свыше 38 градусов в первых триместрах беременности;
• 38 градусов сопровождают третий триместр беременности, что является существенной нагрузкой на сердце и сосуды;
• 37,5 градусов держится постоянно при сопутствующих заболеваниях, её понижение избавить от обострений.

Приём жаропонижающих при беременности осуществляется по рекомендации врача. При необходимости назначаются противовирусные и антибактериальные препараты.

Профилактика

Специфических мер, чтобы предотвратить повышение температуры, не существует. Единственным правилом, выполнение которого поможет избежать гипертермии, является сохранение здоровья в период беременности. Поэтому не стоит посещать места большого скопления людей, контактировать с заражёнными людьми и переохлаждаться. Необходимо придерживаться соблюдения санитарно - гигиенических норм, организовать рациональный пищевой рацион и питьевой режим.

Изобретение относится к медицине, а именно к методам диагностики. Сущность способа: исследуют сыворотку крови больного, нанесенную на предметное стекло, покрытую покровным и высушенную при 37-38 o С в течение 1,5-2 ч. Образовавшиеся в сыворотке крови больного кристаллы сопоставляют с кристаллами модельных композитов, которые предварительно получают путем обогащения сыворотки крови здорового человека ферментами трипсином, амилазой, липазой. При наличии кристаллов в виде ячеистой или дендритной сеток диагностируют гипертрипсинемию, при наличии субпараллельных ламелей - гиперамилаземию, при наличии пузырьковых камер с отростками - гиперлипаземию. Способ обеспечивает высокую информативность и достоверность. 11 ил., 1 табл.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в лечении заболеваний поджелудочной железы. Своевременное определение нарушения ферментопродукции поджелудочной железой, диагностика гиперферментемии (выброс липазы, амилазы, трипсина) продолжают вызывать затруднения в практике врачей различных специальностей (терапевтов, гастроэнтерологов, хирургов, эндокринологов и др.). Нередко приступ острого панкреатита своевременно не распознается, а трактуется как клиника острого живота, обусловленная перфорацией язвы желудка, приступом острого холецистита, острого аппендицита, кишечной непроходимости. Это приводит к тактическим ошибкам (Хендерсон Дж. Патофизиология органов пищеварения. - С. -Петербург, 1997, с.197-224). Нарушение внешней секреции поджелудочной железы (ПЖ) может наблюдаться и при хроническом панкреатите, а также при других заболеваниях органов желудочно-кишечного тракта, при которых вторично страдает ПЖ, при развитии осложнений после операций на ПЖ и близлежащих органах. Известны случаи нарушения внешней секреции ПЖ (в первую очередь, увеличение содержания в крови ферментов липазы, амилазы, трипсина) при кардиоваскулярном шунтировании, трансплантации сердца, почек. Нарастание болевого синдрома при остром панкреатите и обострении хронического панкреатита сопровождается повышением содержания в крови ферментов амилазы, липазы, трипсина (Циммерман Я.С. Хронический панкреатит. Методические рекомендации. - Пермь, 1990; Логинов А.С., Сперанский М.Д., Асташенкова К. Ю. Скрининговые методы экспресс-диагностики заболеваний печени и поджелудочной железы. Методические рекомендации. - М., 1987; Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. - М.: Медицина, 1996). Диагностика гиперферментемии позволяет получить ценную информацию о нарушении внешней секреции поджелудочной железы. Наиболее важным в диагностическом процессе является исследование содержания ферментов в плазме сыворотки крови (СК), определение содержания α-амилазы, липазы, трипсина. α-амилаза образуется поджелудочной железой, слюнными железами. Гиперамилаземия наблюдается при многих заболеваниях, но наиболее выражена при остром панкреатите. Липаза катализирует расщепление глицеридов, высших жирных кислот. Она образуется в поджелудочной железе, легких, кишечнике. Повышение активности сывороточной липазы может быть следствием патологии поджелудочной железы, легких, кишечника, желудка, лейкоцитарного ростка крови. Трипсин вырабатывается в поджелудочной железе, из которой в составе поджелудочного сока (в виде трипсиногена) поступает в двенадцатиперстную кишку и участвует в переваривании белков пищи. При поражении поджелудочной железы активность трипсина резко повышается, особенно при остром панкреатите. Диагностику нарушения ферментообразовательной функции поджелудочной железы осуществляют путем количественного определения содержания ферментов в сыворотке крови - α-амилазы, липазы, трипсина, а также и в других биологических жидкостях. При этом используют различные способы количественного определения ферментов (Медицинские лабораторные технологии. Справочник. Т.2. - С. -Петербург, 1999; Биохимические методы исследования в клинике. - М., 1969). Активность липазы определяют в большинстве способов на основании титрометрического определения количества освободившихся под действием фермента жирных кислот. Эти способы отличаются используемым субстратом: оливковое масло, твин, тербутирин (Биохимические методы исследования в клинике. Справочник. - М., 1969, с.186-191). Недостатком этих способов является их невысокая специфичность, т.к. эти субстраты гидролизируются не только липазой, но и другими эстеразами печеночного происхождения. Титрометрический способ определения липазы основан на титровании жирных кислот, освобождающихся в результате ферментативного гидролиза, фотометрический - связан с введением в реакционную смесь особых реактивов. В качестве унифицированого способа используют турбидиметрический, в котором в качестве субстрата используют оливковое масло (Справочник. Медицинские лабораторные технологии. Т.2. - С.-Петербург, 1999, с.39-41). Принцип: спектрофотометрическое определение изменения мутности суспензии оливкового масла под действием липазы. Реактивы: оливковое масло, оксид алюминия, сульфат меди, этиловый спирт, натриевая соль дезоксихолевой кислоты, соляная кислота. Специальное оборудование: спектрофотометр с термостатируемой кюветой. Ход определения: Перед определением исследуемую сыворотку крови и реактивы прогревают до температуры измерения. В кювету приливают 3 мл рабочей эмульсии оливкового масла, добавляют 0,1 мл сыворотки крови, смешивают (без встряхивания) и ставят в термостат при 30 o С или 37 o С, через 2 минуты измеряют экстинкцию (Е1) против дистилированной воды или воздуха при длине волны 340 нм в кювете с длиной оптического пути 10 мм, затем кювету снова помещают в термостат при той же температуре и через 5 минут измеряют экстинкцию (Е2), рассчитывая ΔЕ за 1 мин. Расчет активности липазы производят по формуле

Недостатки способа:
- нарушение нативности СК (подогревание, соединение с реактивом);
- использование реактивов, требующих дополнительной обработки;
- применение дорогостоящей аппаратуры;
- косвенное определение наличия липазы.

Трипсин определяют в сыворотке крови путем определения его активности по Эрлангеру с сотр. в модификации В.А. Шорникова (Биохимические методы исследования в клинике. - Л., 1969, с.206-208). Способ основан на расщеплении трипсином синтетического бесцветного субстрата - бензоиларгинин-р-нитроанилид - с образованием окрашенного р-нитроанилина, количество которого определяют калибриметрически. Недостаток способа:
- использование реактивов сопровождается трудоемкостью и дороговизной способа;
- использование спектрофотометра;
- проведение расчетов;
- недостоверность результатов. Наиболее распространено в последнее время определение трипсина с помощью набора Био-LA СНЕМА-тест (Kasafirek Е., Chavko M., Bartik M.: Coll. Czechisiov. Chem. Commum. 36, 4070, 1971) - фотометрическим способом. В основе способа лежит способность трипсина гидролизировать хромогенный субстрат. N-альфа-тозил-L-аргинин-4-нитроанилид. Образовавшийся 4-нитроанилид определяют фотометрически (кинетический способ). Кинетический способ. Реактивы: трис буфер 3,4 ммоль, хлорид кальция 1,7 ммоль/флакон, субстрат L-тара 10 ммоль/л, стандартный раствор 4-нитроанилин 500 мкмоль/л. Состав инкубационной смеси:
Трис буфер, рН 8,2 (25 o С) - 40,6 ммоль/л,
L-TAPA - 0,94 ммоль/л,
СaCl - 20,6 ммоль/л. Объемное соотношение сыворотка:инкубационная смесь - 1:16. Вспомогательный реактив:
раствор уксусной кислоты - 1,75 ммоль/л. Ход определения:
1. Готовят буферный раствор с реактивом. 2. Готовят рабочий раствор (смешивают реактив - 1 доля реактива 2 и 9 долей буферного раствора). Измеряют оптическую плотность в интервале 30-90 секунд и вычисляют изменение оптической плотности за минуту (ΔА). Измеряют оптическую плотность стандарта против бланка (А2). Расчет по формуле

Недостатки способа:
1. Нарушение нативности сыворотки.

2. Использование фотометра. 3. Приготовление рабочего и буферного растворов. Способ определения активности α-амилазы
В биологических жидкостях делится на три основные группы:
1. Редуктометрические, основанные на определении образующихся из крахмала сахаров. 2. Амилокластические, основанные на определении количества нерасщепленного крахмала по его реакции с йодом. 3. Хромолитические, основанные на использовании комплексов субстрат-краситель, которые под действием α-амилазы распадаются с образованием водорастворимого красителя (Справочник. Медицинские лабораторные технологии. Т.2. - С.-Петербург, 1993, с.19 и 20). Недостатки вышеупомянутых способов:
- использование субстратов;
- нарушение нативности сыворотки крови;
- использование косвенной реакции (крахмал+йод);
- трудоемкость и недостоверность. Нами в качестве прототипа использован унифицированный амилокластический способ со стойким крахмальным субстратом (способ Каравея) (Справочник. Медицинские лабораторные технологии. Т.2. - С.-Петербург, 1999, с.20 и 21). Принцип: α-амилаза гидролизует расщепление крахмала с образованием конечных продуктов, не дающих цветной реакции с йодом. Об активности α-амилазы судят по уменьшению интенсивности окраски. Реактивы:
1. Бензойная кислота. 2. Гидрофосфат натрия (Na 2 HPО 4). 3. Крахмал, растворимый для нефелометрии или по Lintner (выпускается специально в качестве субстрата). 4. 154 мМ (0,9%) раствор хлорида натрия: 9 г NaCl растворяют в небольшом количестве дистиллированной воды в мерной колбе емкостью 1 л, затем доводят до метки. 5. Субстратно-буферный раствор, рН 7,0: 13,3 г гидрофосфата натрия и 2 г бензойной кислоты растворяют в 250 мл 154 мМ раствора хлорида натрия и доводят до кипения. Суспендируют 0,2 г растворимого крахмала в небольшом количестве холодной дистиллированной воды и вводят в кипящий буферный раствор. Кипятят 1 минуту, охлаждают и доводят объем дистиллированной водой до 500 мл. Субстратно-буферный раствор должен быть прозрачным, он стабилен при комнатной температуре в течение 10-12 дней. 6. Йодид калия (KI). 7. Йодат калия (KIO 3). 8. Фторид калия(КF). 9. Концентрированная HCl. 10. 0,01 н. раствор йода: 0,036 г KIО 3 + 0,45 г KI растворяют в 40 мл дистиллированной воды и медленно при помешивании добавляют 0,09 мл концентрированной НСl. 5 г фторида калия растворяют в 50 мл дистиллированной воды, фильтруют в мерную колбу, приливают 40 мл раствора йода и доливают дистилированной водой до объема 100 мл. Хранят в посуде из темного стекла. Годен в течение месяца. Если в рабочий раствор йода не добавляют фторид калия, то его следует готовить ежедневно из 0,1 н. раствора I. Ход определения:
- 0,5 мл субстратно-буферного раствора помещают в пробирку, нагревают 5 минут при температуре 37 o С, добавляют 0,01 мл сыворотки крови. - Инкубируют 7,5 минут при температуре 37 o С. Время инкубации необходимо точно отсчитывать по секундомеру с момента добавления биологической жидкости (сыворотки крови) в крахмальный субстрат. Тотчас же после инкубации добавляют 0,5 мл 0,01 н. раствора йода и доводят объем дистиллированной водой до 5 мл. - Фотометрируют в кювете с длиной оптического пути 10 мм при длине волны N (3,3-8,9 мг/с л) 630-690 нм (красный светофильтр) против дистиллированной воды. Производят расчет:
Активность α-амилазы выражают в миллиграммах или граммах 1 крахмала, гидролизованного 1 л биологической жидкости за 1 с инкубации при 37 o С. Расчет производят по формуле

,
где А - активность α-амилазы, мг/с л;
Ек - экстинкция контрольной пробы,
Ео - экстинкция опытной пробы;
0,2 - количество крахмала, введенного в опытную и контрльную пробы, мг;
10 5 - коэффициент пересечения на 1 литр сыворотки крови;
7,5 60 - коэффициент пересечения на 1 с инкубации.

Недостатки способа:
1. Трудоемкость. 2. Использование (приготовление) сложных реактивов. 3. Длительность исследования. 4. Воздействие токсических веществ. 5. Нарушение нативности исследуемого фермента. 6. Использование фотометра (сложность прибора). 7. Недостоверность определения. Задачи:
1. Упростить способ приготовления пробы. 2. Повысить информативность за счет выделения микротипов кристаллов, характерных для селективной гиперферментемии. 3. Повысить точность и качество диагностики нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Сущность изобретения заключается в том, что для диагностики нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы (гиперферментемии) сыворотку крови наносят на предметное стекло, накрывают покровным стеклом, сушат при температуре 37-38 o С, выдерживают на открытом воздухе 1,5-2 часа, затем последуют в проходящем свете и при наличии ячеистой или дендритной сеток - диагностируют гипертрипсинемию, субпараллельных ламелей - гиперамилаземию, пузырьковых камер с отростками - гиперлипаземию. Способ осуществляется следующим образом:
1. Производят забор крови из вены - 3,0 мл, центрифугируют для получения сыворотки. 2. Сыворотку в виде капель объемом 0,01-0,02 мл каждая наносят на предметное стекло, накывают покровным стеклом. 3. Высушивают в термостате при температуре 37-38 o С на протяжении 1,5-2 часов. 4. Выдерживают на открытом воздухе 1,5-2 часа. 5. Под микроскопом в проходящем свете изучают картину кристаллизации и при наличии в препарате кристаллов в виде ячеистой или дендритной сеток - диагностируют гипертрипсинемию, субпараллельных ламелей - гиперамилаземию, пузырьковых камер с отростками - гиперлипаземию. Нами предварительно были обследованы эталонные кристаллограммы, для чего сыворотку крови здорового человека, помещенную в емкость из кварца, обогащали ферментами - амилазой, липазой, трипсином. На фото 1 (а-г) представлены эталонные кристаллограммы (КГ) сыворотки крови здорового человека, обогащенной ферментами. КГ выполнены кристаллами в виде ячеистой сетки и дендритной сетки при пересыщении сыворотки крови (СК) ферментом - трипсином; модельный композит гипертрипсинемии, концентрация трипсина соответственно составила 1200 и 1800 ммоль/л, фото 1 (а, б); кристаллами из субпараллельных ламелей при пересыщении СК ферментом амилазой, модельный композит гиперамилаземии, концентрация амилазы составила 94 ммоль/л ч, фото 1 в; кристаллами из пузырьковых камер с отростками при пересыщении СК ферментом липазой, модельный композит гиперлипаземии, концентрация липазы - 5,4 у.е., фото 1 г. Способ апробирован на 800 больных. Примеры
Пример 1, фото 2 (а, в). Больной И., история болезни (ИБ) 1819. Диагноз: острый панкреатит. На фото 2 a-в приведены КГ сыворотки крови больного И., присутствуют пузырьковые камеры с отростками (а, б), дендритная сетка (в). Технология: из вены больного И. осуществлен забор крови в количестве 3 мл, кровь отцентрифугирована для получения сыворотки. Капли СК (5) объемом 0,01 мл каждая нанесли на предметное стекло, каждую каплю накрыли покровным стеклом и высушили в термостате на протяжении 1,5 часов при температуре +37 o С. Препарат выдержали на открытом воздухе 2 часа, затем изучили в проходящем свете под микроскопом. Найдены кристаллы, представленные пузырьковыми камерами с отростками, дендритной сеткой. Одновременно в СК пациента определили уровень липазы и трипсина, которые оказались повышенными и составили соответственно - 3,4 у.е. (норма 0,8 у.е.), 630 ммоль/л (норма 220 ммоль/л). Предполагаемая гиперферментемия (гиперлипаземия и гипертрипсинемия) подтвердилась. Пример 2, фото 3 (а, б). Больная Ж., история болезни 9680. Диагноз: хронический рецидивирующий панкреатит, болевая форма. На фото 3 a, б приведена КГ сыворотки крови больной Ж., присутствуют дендритная сетка (а), субпараллельные ламели (б). Технология: из вены больной Ж. взято 3 мл крови, которая отцентрифугирована для получения СК. Капли СК (3) объемом 0,02 мл каждая нанесли на предметное стекло, каждую накрыли покровным стеклом и высушили в термостате на протяжении 2 чacoв пpи тeмперaтype +38 o С. Препарат выдержали на открытом воздухе 1,5 часа, затем микроскопировали. Обнаружили кристаллы - дентритную сетку и субпараллельные ламели. Одновременно в СК пациента определили уровень трипсина и амилазы, которые оказались повышенными и соответственно составили 780 ммоль/л (норма 220 ммоль/л) и 72 ммоль/л.ч. (норма 18,5 ммоль/л. ч.). Предполагаемая гиперферментемия (гипертрипсинемия и гиперамилаземия) подтвердилась. Пример 3, фото 4 (а, б). Больной Г., история болезни 10620. Диагноз: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, осложненная рубцовой деформацией луковицы, подозрение на хронический панкреатит. На фото 4 а, б приведена КГ сыворотки крови больного Г., присутствуют дендритная сетка (а) и ячеистая сетка (б). Технология: из вены больного Г. взято 3 мл крови, которая отценрифугирована. Капли СК (4) объемом 0,02 мл каждая нанесли на предметное стекло, каждую накрыли покровным стеклом и высушили в термостате на протяжении 2 часов при температуре +38 o С. Препарат выдержали на открытом воздухе 1,5 часа, затем изучили в проходящем свете. Найдены кристаллы - дендритная сетка и ячеистая сетка. Одновременно в СК пациента определили уровень трипсина, который оказался повышен и составил 630 ммоль/л (норма 220 ммоль/л). Предполагаемая гиперферментемия подтвердилась. Пример 4, фото 5 (а, б). Больная М., история болезни 10972. Диагноз: хронический рецидивирующий панкреатит, стадия затухающего обострения, эрозивный рефлюкс-эзофагит, хронический гастродуоденит. На фото 5 а, б приведены КГ сыворотки крови больной М., присутствуют пузырьковые камеры с отростками. Технология: из вены больной М. произведен забор крови в количестве 3 мл, кровь центрифугирована. Капли СК (3) объемом 0,02 мл каждая нанесли на предметное стекло и высушили в термостате на протяжении 2 часов при температуре +38 o С. Препарат выдержали на открытом воздухе 2 часа, затем микроскопировали. Найдены кристаллы в виде пузырьковых камер с отростками. Одновременно в СК определили уровень липазы, который оказался повышенным и составил 2,1 у.е. (норма 0,8 у.е.). Предполагаемая гиперферментемия (гиперлипаземия) подтвердилась. Пример 5, фото 6 (а, б). Больная О., история болезни 9418. Диагноз: хронический гастродуоденит, постхолецистэктомический синдром. Хронический панкреатит, болевая форма. На фото 6 а, б приведена КГ сыворотки крови больной О., присутствуют субпараллельные ламели (а) и ячеистая сетка (б). Технология: из вены больной О. взяли 3 мл крови, которая отценрифугирована. Капли СК (5) объемом 0,01 мл каждая нанесли на предметное стекло, каждую каплю накрыли предметным стеклом и высушили в термостате при температуре +37 o С на протяжении 2 часов. Препарат выдержали на открытом воздухе 1,5 часа, затем микроскопировали. Найдены кристаллы - субпараллельные ламели и ячеистая сетка. Одновременно в СК определяли содержание амилазы и трипсина, которое оказалось повышенным и соответственно составило 28,5 ммоль/л. ч. и 290 ммоль/л. Предполагаемая гиперферментемия (гиперамилаземия и гипертрипсинемия) подтвердилась. Пример 6, фото 7. Больная В. , история болезни 1443. Диагноз: хронический гастродуоденит, хронический холецистит, подозрение на хронический панкреатит. На фото 7 приведена КГ сыворотки крови больной В., присутствует дендритная сетка. Технология: капли СК больной В. нанесли на предметное стекло (5 капель), каждая объемом 0,02 мл. Каждую каплю накрыли покровным стеклом и высушили в термостате на протяжении 1,5 часов при температуре +38 o С. Образец выдержали на открытом воздухе 1,5 часа и изучили под микроскопом. Найдены кристаллы в виде дендритной сетки. Одновременно в СК определили уровень трипсина, который оказался повышен и составил 285 ммоль/л (норма 220 ммоль/л). Предполагаемая гиперферментемия (гипертрипсинемия) подтвердилась. Пример 7, фото 8 (а, б). Больной Б., история болезни 9389. Диагноз: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии неполной ремиссии. Катаральный рефлюкс-эзофагит. Хронический рецидивирующий панкреатит, болевая форма. На фото 8 а, б приведена КГ сыворотки крови, присутствуют пузырьковые камеры с отростками (а) и субпараллельные ламели (б). Технология: 4 капли СК больного Б., каждая объемом 0,01 мл, нанесли на предметное стекло, каждую накрыли покровным стеклом и высушили в термостате при температуре +37 o С на протяжении 1,5 часов. Образец выдержали на открытом воздухе 1,5 часа и микроскопировали. Найдены кристаллы: пузырьковые камеры с отростками и субпараллельные ламели. Одномоментно в СК определили уровень липазы и амилазы, которые оказались повышены и составили соответственно 1,2 у. е. (норма 0,8 у.е.) и 39,8 ммоль/л.ч. (норма 18,5 ммоль/л.ч.) Предполагаемая гиперферментемия (гиперамилаземия и гиперлипаземия) подтвердилась. Пример 8, фото 9 (а, б). Больной Ж., история болезни 13200. Диагноз: хронический панкреатит, период обострения. На фото 9 (а, б) приведены КГ сыворотки крови больного Ж., присутствуют субпараллельные ламели. Технология: кровь из вены в количестве 3 мл взята у больного Ж., отцентрифугирована. Капли СК (4) каждая объемом 0,01 мл нанесли на предметное стекло. Каждую каплю накрыли покровным стеклом и высушили в термостате на протяжении 1,5 часов при температуре +38 o С. Образец выдержали на открытом воздухе 1,5 часа, затем исследовали под микроскопом в проходящем свете. Найдены кристаллы в виде субпараллельных ламелей. Одновременно определили в СК уровень амилазы, который оказался повышен и составил 45 ммоль/л.ч. Предполагаемая гиперферментемия (гиперамилаземия) подтвердилась, что свидетельствует о нарушении внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Пример 9, фото 10 (а, б). Больная Б., история болезни 12228. Диагноз: хронический панкреатит, стадия неполного обострения. Хронический эрозивный гастрит, катаральный бульбит. На фото 10 а, б приведена КГ сыворотки крови больной Б., видны субпараллельные ламели (а) и пузырьковые камеры с отростками (б). Технология: капли СК (3) больной Б. нанесли на предметное стекло, каждая объемом 0,01 мл. Каждую каплю накрыли покровным стеклом и высушили в термостате при температуре +37 o С на протяжении 1,5 часов. Образец выдержали на открытом воздухе 2 часа и микроскопировали. Найдены субпараллельные ламели и пузырьковые камеры с отростками. Одновременно в СК больной определили уровень амилазы и липазы, которые оказались повышены и соответственно составили 78 ммоль/л.ч. и 3,8 у.е. (норма амилазы - 18,5 ммоль/л.ч. и липазы - 0,8 y. e.). Предпологаемая гиперферментемия (гиперамилаземия и гиперлипаземия) подтвердилась. Пример 10, фото 11. Больной Ш., история болезни 10767. Диагноз: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки с локализацией язвы на задней стенке луковицы двенадцатиперстной кишки, НР-ассоциированная, стадия обострения. Реактивный панкреатит. На фото 11 приведена КГ сыворотки крови больного Ш, присутствуют субпараллельные ламели. Технология: капли СК больного Ш. нанесли на предметное стекло (5 капель), каждая объемом 0,01 мл. Каждую каплю накрыли покровным стеклом и высушили в термостате на протяжении 2 часов при температуре +38 o С, образец держали на открытом воздухе 1,5 часа и микроскопировали. Найдены субпараллельные ламели. Одновременно в СК определили уровень амилазы, который оказался повышен и составил 48 ммоль/л.ч. (норма - 18,5 ммоль/л.ч.). Предполагаемая гиперферментемия (гиперамилаземия) подтвердилась. Способ при осуществлении позволяет:
1. Упростить определение гиперферментемии. 2 Исключить использование сложных химических реактивов и приборов. 3. Снизить себестоимость диагностики. 4. Создает возможность проведения экспресс-диагностики нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы. 5. Обеспечивает высокую информативность. 6. Повышает достоверность получения результатов.

Формула изобретения

Способ диагностики нарушения внешней секреторной функции поджелудочной железы, включающий исследование сыворотки крови больного, нанесенной на предметное стекло, покрытое покровным, высушенной 37-38 o С в течение 1,5-2 ч с последующим изучением кристаллов, отличающийся тем, что предварительно создают модельные композиты путем обогащения сыворотки крови здорового человека ферментами, с кристаллами которых сопоставляют кристаллы сыворотки крови больного, и осуществляют диагностику гиперферментемии: при наличии кристаллов в виде ячеистой или дендритной сеток диагностируют гипертрипсинемию, при наличии субпараллельных ламелей - гиперамилаземию, при наличии пузырьковых камер с отростками - гиперлипаземию.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Гиперферментемию (с преимущественным повышением активности АЛТ в 30-50 раз) регистрируют в течение всего желтушного периода, затем происходит постепенное снижение её уровня. Белково-синтетическая функция печени при ВГВ нарушается при тяжёлом течении болезни, что проявляется снижением показателя сулемовой пробы, содержания альбумина, протромбинового индекса, активности (3-липопротеидов. Показатель тимоловой пробы обычно не повышается.

В периферической крови каких-либо существенных отклонений от нормы нет. количество лейкоцитов нормальное или понижено.

Период реконвалесценции может продолжаться до полугода. Клинико-биохимические изменения исчезают медленно. Относительно быстро нормализуется содержание билирубина в сыворотке крови (в течение 2-4 нед), а повышенная активность ферментов сохраняется от 1 до 3 мес. У ряда больных можно наблюдать волнообразный характер гиперферментемии в период реконвалесценции. Необходимо учитывать, что рецидив заболевания с ферментативным обострением и гипербилирубинемией требует исключения HDV-инфекции.

Клинические варианты ВГВ могут быть самыми разнообразными: желтушный, безжелтушный, стёртый, инаппарантный (субклинический). Судить о частоте каждого из них сложно, так как диагностируют и соответственно регистрируют обычно только желтушный вариант. Между тем. по данным эпидемиологических исследований, безжелтушный вариант встречают в 20-40 раз чаще желтушного.

Одна из особенностей желтушного варианта ВГВ - выраженность в ряде случаев холестатического синдрома. При этом интоксикация незначительная, основная жалоба пациентов зуд кожи; желтуха интенсивная, с зеленоватым или серо-зелёным оттенком кожи, сохраняется длительно. Печень значительно увеличена, плотная. Кал ахоличный, моча тёмная в течение длительного времени. В сыворотке крови - высокая билирубинемия. повышенное содержание холестерина и активности ЩФ. а уровень гииералатемим относительно невысок (5-10 норм). Желтушный период может затягиваться до 2-4 мес, полная нормализация биохимических сдвигов происходит ещё позже.

ВГВ может протекать в лёгкой, среднетяжёлой или тяжёлой форме.

Наиболее информативным для оценки тяжести вирусного гепатита признают синдром печёночной интоксикации, который проявляется слабостью, адинамией, снижением аппетита, вегетососудистыми нарушениями, а в отдельных случаях и нарушением сознания. Именно выраженность интоксикации (в сочетании с результатами лабораторного исследования, прежде всего нротромбиновой активностью) характеризует тяжесть гепатита.

59. Breslau N., Lipton R.B., Stewart W.F. et al. Comorbidity of migraine and depression: Investigating potential etiology and prognosis. Neurology. 2003; 60: 1308-12.

60. Lake A.E., Saper J.R., Hamel R.L. Comprehensive inpatient treatment of refractory chronic daily headache. Headache. 2009; 49: 555-62.

61. Saper J.R., Lake A.E. Inpatient strategies for refractory migraine. In: Shulman E.A., Levin M., Lake A.E. et al. Refractory migraine. Mechanisms and management. New York: Oxford University Press; 2010: 314-41.

62. Franzini A., Messina G., Leone M. et al. Occipital nerve stimulation (ONS). Surgical technique and prevention of late electrode migration. Acta Neurochir. (Wien). 2009; 151: 861-5.

63. Silberstein S.D., Dodick D.W., Saper J. et al. Safety and efficacy of peripheral nerve stimulation of the occipital nerves for the management of chronic migraine: results from a randomized, multicenter, double-blinded, controlled study. Cephalalgia. 2012; 32: 1165-79.

Поступила 12.04.14 Received 12.04.14

УДК 616.153.1-008.61-02:616.37]-036.1

Красновский А.Л.1, Григорьев С.П.1, Золкина И.В.1, Лошкарева Е.О.1, Бруцкая Л.А.2, Быкова Е.А.1 БЕССИМПТОМНАЯ ПАНКРЕАТИЧЕСКАЯ ГИПЕРФЕРМЕНТЕМИЯ

‘Кафедра внутренних болезней ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова». 117997, Москва; 2ФГБУЗ «Центральная клиническая больница РАН». 117593, Москва, Россия

Для корреспонденции: Красновский Александр Леонидович, канд. мед. наук, ассистент кафедры внутренних болезней медико-биологического факультета. E-mail:

Correspondence to: Aleksandr Krasnovskiy - MD, PhD, assistant of department of internal diseases of medicobiologic faculty. E-mail:

♦ Бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы часто приводит к ошибочному диагнозу «хронический панкреатит» и к назначению ненужного лечения. Между тем, во многих подобных случаях гиперферменте-мия носит доброкачественный характер. В статье описаны возможные причины панкреатической гиперферментемии у практически здоровых людей и предложен алгоритм диагностического поиска в этой клинической ситуации.

Ключевые слова: бессимптомная панкреатическая гиперферментемия; синдром Гулло; поджелудочная железа;

гиперамилаземия; макроамилаземия; амилаза; липаза; трипсин; хронический панкреатит

Krasnovskiy A.L.1, GrigoriyevS.P.1, Zolkina I.V.1, Loshkareva E.O.1, Brutskaya E.O.2, Bykova E.A.1

THE ASYMPTOMATIC PANCREATIC HYPERFERMENTATION

‘The N.I. Pirogov Russian national research medical university Minzdrav of Russia, 117997 Moscow, Russia

2The central clinical hospital of the Russian academy of sciences, 117593 Moscow, Russia

♦ The asymptomatic increase of level of enzymes of pancreas often results in such incorrect diagnosis as chronic pancreatitis and in prescription of unnecessary treatment. Meanwhile, in many similar cases hyperenzymemia has a benevolent nature. The article discusses possible causes of pancreatic hyperenzymemia in healthy persons. The algorithm of diagnostic search in this clinical situation is proposed.

Keywords: asymptomatic pancreatic hyperenzymemia; Gullo’s Syndrome; pancreas; hyperamylasemia; macroamylasemia; amylase; lipase; trypsin; chronic pancreatitis

Повышение сывороточного уровня панкреатических ферментов обычно расценивается как проявление заболеваний поджелудочной железы, в первую очередь воспалительной или опухолевой природы, реже - как проявление патологии других органов (см. таблицу).

В последние годы исследование уровня панкреатических ферментов вошло в скрининговую панель биохимических анализов, в связи с этим все чаще случайно выявляется бессимптомная панкреатическая гиперферментемия, причем стандартные методы диагностики (сбор анамнеза, физикальное обследование, трансабдоминальное УЗИ органов брюшной полости) не выявляют какой-либо патологии, объясняющей лабораторные отклонения. Общепринятого алгоритма диагностического поиска в таких случаях на сегодня нет. В то же время результаты ряда исследований, которые легли в основу рекомендаций ведущих экспертов в области панкреатологии, могут помочь клиницисту в принятии тактических решений.

В 1978 г. A. Warshaw и K. Lee описали 17 наблюдений с хронической гиперамилаземией без клинических проявлений и других признаков заболевания поджелудочной железы. В 1988 г. эта же группа авторов описала уже 117 аналогичных случаев, предположив, что лабораторные отклонения у этих больных не связаны с патологией поджелудочной железы.

В 1996 г. L. Gullo (Лучио Гулло) описал серию из 18 случаев повышения активности панкреатических ферментов (изолированное или комбинированное 2-15-кратное повышение содержания общей амилазы, панкреатической амилазы, липазы или трипсина) у практически здоровых людей. Выявленная случайно гиперфер-ментемия явилась поводом для углубленного обследования, однако при подробном сборе анамнеза, тщательном физикальном и ла-бораторно-инструментальном обследовании, включавшем УЗИ и компьютерную томографию, органов брюшной полости, а также

выполнение эндоскопической ретроградной холангиопанкреато-графии (ЭРХПГ), патологию, объясняющую повышение активности ферментов поджелудочной железы, выявить не удалось. Проф. Гулло продолжал наблюдение за большинством из этих пациентов с 1987 по 2006 г. и констатировал, что за этот период сохранялась персистирующая гиперферментемия в отсутствие явного заболевания поджелудочной железы или других известных причин. Автор пришел к выводу, что повышение активности панкреатических ферментов у этих больных носит доброкачественный характер, в связи с чем описанную аномалию он назвал хронической непатологической панкреатической гиперферменте-мией, или доброкачественной панкреатической гиперферменте-мией, или синдромом Гулло. В большинстве случаев при этом синдроме повышен уровень как минимум двух панкреатических ферментов, в остальных случаях отмечается изолированное повышение активности амилазы или липазы, чаще небольшое (в 1,5-4 раза). После стимуляции секретином отмечается дальнейшее нарастание исходно увеличенных уровней панкреатических ферментов, при этом вирсунгов проток расширяется в той же степени, что у здоровых добровольцев без гиперферментемии. Следовательно, связать доброкачественную гиперферментемию со стенозом протоков поджелудочной железы нельзя.

В 2000 г. проф. Гулло описал несколько семей, в которых минимум у двух кровных родственников, в том числе у детей, отмечалось бессимптомное повышение активности ферментов поджелудочной железы. Такое состояние он обозначил как «семейная панкреатическая гиперферментемия» . Позже он описал еще 15 случаев доброкачественной панкретической гиперферментемии у детей. В этом контексте интересны результаты исследования Е. Tsianos и соавт. . Они измеряли уровень общей амилазы, а также изоферментов (Б- и Р-изоамилазы) у 92 добровольцев в Англии, разделенных на 3 этнические подгруп-

Причины панкреатической гиперферментемии с клиническими проявлениями

Группа состояний

Заболевания и провоцирующие факторы

Патология поджелудочной железы и других органов брюшной полости

Злокачественные новообразования

Мультисистемные заболевания

Заболевания других органов и другие состояния

Прием лекарственных препаратов

Острый панкреатит или обострение хронического панкреатита, обструкция протока поджелудочной железы (камни, опухоли), острый холецистит, последствия эндоскопической ретроградной холангиопанкреатогра-фии, операции на органах брюшной полости, кардиохирургические операции, трансплантация печени, вторичный панкреатит при заболеваниях органов брюшной полости и малого таза (перфорация язвы желудка, кишечная непроходимость, мезентериальный тромбоз, перитонит, обструкция приводящей петли тонкой кишки после гастрэктомии, периампулярные дивертикулы, воспалительные заболевания кишечника, гастроэнтерит, сальпингит, внематочная беременность, эндометриоз), расслаивающаяся аневризма нисходящей аорты, травмы живота, заболевания печени (вирусные гепатиты, цирроз печени)

Рак легких, яичников, щитовидной железы, толстой кишки, предстательной железы, почек, молочных желез, гемобластозы

СПИД, критические состояния у реанимационных больных (в том числе различные виды шока, ацидоза, внутричерепные кровоизлияния), острая порфирия, СКВ и другие ревматические заболевания, токсический эпидермальный некролиз, лептоспироз, саркоидоз

Заболевания слюнных желез (паротит, камни протоков и опухоли слюнных желез, болезнь Шегрена), макро-амилаземия и макролипаземия, почечная недостаточность (снижение клиренса ферментов поджелудочной железы), алкоголизм (острая алкогольная интоксикация), феохромоцитома, тромбозы

Парацетамол, кортикостероиды, азатиоприн, эфедрин, ритодрин, цитостатики, рокситромицин, циклоспорин, клозапин, пентамидин, диданозин, опиаты

Примечание. СКВ - системная красная волчанка.

пы: коренных англичан, азиатов и субъектов вест-индийского происхождения.Было выявлено, что активность сывороточной амилазы у иммигрантов выше, чем у коренных англичан. Авторы пришли к выводу, что эти различия в активности сывороточной амилазы могут быть генетически детерминированы, и назвали это состояние этнической гиперамилаземией. Они также акцентировали внимание на том, что необходимо разработать этнические нормативы во избежание диагностических и тактических ошибок.

В специально спланированном исследовании ежедневно в течение пяти последовательных дней активность панкреатических ферментов (липазы, общей амилазы, панкреатической амилазы, трипсина) определяли у 42 пациентов с диагностированным синдромом Гулло. У всех больных отмечались выраженные колебания содержания ферментов, а у 33 (78,6%) из них в течение нескольких дней оно нормализовалось, затем вновь повышалось. Такую вариабельность Гулло предложил рассматривать в качестве диагностического критерия доброкачественной панкреатической гиперферментемии, а ежедневное на протяжении пяти дней определение уровня соответствующих ферментов включить в план обследования таких пациентов.

В настоящее время готовится к печати сообщение по исследованию Е. ОаИа881 и соавт. . Они обобщили результаты 5-летнего наблюдения за 183 пациентами с доброкачественной панкреатической гиперферментемией. У 74,9% из них были повышены уровни липазы и обоих изоферментов амилазы, у 7,2% - только липазы, у 6,3% - только амилазы, причем уровень липазы повышался в большей степени. Они также констатировали существенную вариабельность активности ферментов вплоть до их временной нормализации.

В то же время Гулло обращал внимание на тот факт, что в нескольких случаях бессимптомное повышение активности панкреатических ферментов сочеталось с синдромом Жильбера, с бессимптомным повышением уровня КФК или трансаминаз в отсутствие очевидного заболевания печени. Он также наблюдал пациента с доброкачественной гиперамилаземией, у которого клинически, а также по данным УЗИ и КТ органов брюшной полости патологии поджелудочной железы выявлено не было. Спустя 8 лет в возрасте 56 лет у этого пациента развилась желтуха и был диагностирован рак поджелудочной железы. Обсуждая такие случаи, проф. Гулло указывал, что ни подтвердить, ни опровергнуть наличие или отсутствие причинно-следственных связей между обнаруживаемой патологией и панкреатической гиперферменте-мией не представляется возможным. В связи с этим он предложил взять за правило наблюдение за больными с предположительно доброкачественной панкреатической гиперферментемией не менее 1-2 лет, прежде чем диагноз при отсутствии клинических и лабораторно-инструментальных данных, подтверждающих другое заболевание, может быть установлен окончательно.

Я. Ре77ДН и соавт. показали, что хроническая бессимптомная панкреатическая гиперферментемия только в половине случаев оказывается истинно доброкачественной, т.е. не имеет под собой выявляемого морфологического субстрата. Они подробно обследовали 75 пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, у которых минимум в течение полугода выявлялось бессимптомное повышение активности одного или нескольких панкреатических

ферментов (критериями исключения было наличие почечной недостаточности и целиакии). План обследования включал (одно или несколько исследований): МСКТ органов брюшной полости с контрастным усилением (44 пациента), магнитно-резонансную холангиопанкреатографию (МРХПГ - 50 пациентов), эндоскопическое УЗИ (16 пациентов). Лабораторное обследование включало клинический анализ крови, определение уровня транс-аминаз, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), общего билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ), общего белка, альбумина, глобулинов, холестерина, триглицеридов, кальция, СА 19-9, а также исследование на макроамилаземию методом селективной преципитации. Хронический панкреатит диагностирован у 20 (26,7%) пациентов, у 5 (5,7%) пациентов выявлены внутрипро-токовые папиллярные муцинозные опухоли, у 3 - протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, у 2 - болезнь Крона, у 4 - хронический вирусный гепатит, у 3 - макроамилаземия, по 1 случаю - аутоиммунный панкреатит и доброкачественная киста поджелудочной железы, 2 случая - серозная цистаденома. Только в 4 случаях выявлена семейная гиперферментемия и в 31 (41,3%) - хроническая непатологическая гиперферментемия. Авторы пришли к выводу, что тактика «наблюдай и жди» при хронической бессимптомной панкреатической гиперферменте-мии неприемлема, необходим тщательный диагностический поиск для выявления причины, которая может быть обнаружена у большей части таких пациентов.

В исследование A. Amodio и соавт. вошло 160 пациентов (возраст 49,6±13,6 года), у которых длительно (более полугода) отмечалось повышение активности панкреатических ферментов в отсутствие клинических проявлений. Критерии исключения были составлены с учетом известных причин панкреатической гиперферментемии: ранее диагностированные заболевания поджелудочной железы, цирроз печени, целиакия, почечная недостаточность, эндометриоз, желчно-каменная болезнь с клиническими проявлениями, сахарный диабет, ранее выполнявшиеся эндоскопические процедуры с вовлечением Фатерова сосочка, оперативные вмешательства на желудке, двенадцатиперстной кишке или желчевыводящих путях в анамнезе, а также употребление алкоголя >40 г в день. Всем вошедшим в заключительный анализ пациентам проводилась МРТ органов брюшной полости, МРХПГ со стимуляцией секретином. Лабораторное обследование включало определение уровня общей амилазы, панкреатической амилазы и липазы (обследовали также родственников первой степени), основных почечных и печеночных показателей, анализы на вирусные гепатиты В и С, серологические тесты на целиакию, определение уровня холестерина и триглицеридов. Изолированное повышение активности амилазы было выявлено у 59 пациентов, липазы - у одного, сочетанное повышение активности обоих ферментов - у 100 пациентов. Нормальные данные по результатам МРХПГ до введения секретина определялись у 117 (73%) пациентов, в то время как после стимуляции секретином - только у 80 (50%). Патологические изменения, выявленные после стимуляции секретином: кисты (4 пациента; 2,5%), диффузное расширение вирсунгова протока (31; 19,4%), сегментарное расширение вирсунгова протока (11; 6,9%), диффузное расширение мелких протоков (41; 25,6%), фокальное расширение мелких протоков (17; 10,6%), санторини-

целе (5; 3,1%), опухоли (5; 3,1%). В 14,4% случаев выявленные изменения расценены как клинически значимые, так как повлияли на тактику ведения этих больных. Так, 5 пациентов были прооперированы по поводу выявленных эндокринных опухолей (3 больных), рака поджелудочной железы (1) и внутрипрото-ковой папиллярной муцинозной опухоли (1), еще 18 пациентов оставались под наблюдением в связи с выявленными внутрипро-токовыми опухолями (17) или эндокринной опухолью (1). В 20% случаев изменения протоков поджелудочной железы расценены как ранние проявления хронического панкреатита. В 26 (19,5%) случаях выявлена семейная бессимптомная панкреатическая гиперферментемия, однако частота аномалий протоковой системы по результатам МРХПГ со стимуляцией секретином в этой подгруппе больных не отличалась от таковой у остальных пациентов. У 11 (6,9%) пациентов впервые были диагностированы вирусные гепатиты, почечная недостаточность или целиакия, которые могли обусловить панкреатическую гиперферменте-мию. Таким образом, только у половины пациентов с бессимптомной панкреатической гиперферментемией после тщательного обследования был установлен синдром Гулло, в остальных случаях выявлялись специфические причины. По мнению авторов, результаты их исследования свидетельствуют о том, что в случаях бессимптомной панкреатической гиперферментемии необходимо выполнение МРХПГ со стимуляцией секретином, а также обследование для исключения экстрапанкреатических причин гиперферментемии. К таким же выводам пришли авторы других исследований по оценке информативности МРХПГ со стимуляцией секретином при бессимптомной панкреатической гиперферментемии. Тактика наблюдения с выполнением повторного УЗИ органов брюшной полости через 3-6 мес не оправдывает себя: хотя в большинстве случаев за это время не возникнет клинически значимых осложнений возможно имеющихся заболеваний, диагностическая ценность УЗИ спустя 3-6 мес будет минимальной.

F. Gallucd и соавт. сравнили исходные и заключительные диагнозы у 51 пациента с бессимптомной гиперамилаземией (изолированной или в сочетании с гиперлипаземией). Исходно хронический панкреатит диагностировался у 31 пациента, рецидивирующий - у 13, а у 7 больных диагноз оставался неясным. Все больные обследовались минимум трижды с интервалом не менее полугода. Помимо сбора жалоб и анамнеза, всем больным проводилось лабораторное (общая амилаза, слюнная и панкреатическая изоамилазы, панкреатическая липаза, суточная ами-лазурия, липидный профиль, клиренс креатинина, уровень СА 19-9) и инструментальное обследование (УЗИ органов брюшной полости, в среднем по 3 исследования за период наблюдения; КТ органов брюшной полости с контрастным усилением, в 34 случаях - повторно). Кроме того, в 21 случае выполнялась ЭРХПГ, в 25 - МРХПГ, в 11 - эндоскопическое УЗИ. У всех больных указанные инструментальные исследования не выявили какой-либо клинически значимой патологии. Заключительные диагнозы распределились следующим образом: слюнная гиперамила-земия - 13 (25,4%) случаев, макроамилаземия - 18 (35,2%), доброкачественная панкреатическая гиперамилаземия - 20 (39,2%). Критерии диагностики доброкачественной панкреатической гиперамилаземии соответствовали описанным ранее Гулло. Диагноз слюнной гиперамилаземии выставлялся в случае повышения активности общей амилазы сыворотки в основном за счет слюнной изоамилазы (60%). В таком случае авторы рекомендуют направлять пациента на консультацию к стоматологу, выполнение УЗИ и/или сцинтиграфии слюнных желез для поиска причины (сиалолитиаз, опухоли слюнных желез, паротит, синдром Шегрена). Макроамилаземия констатировалась при повышении общего уровня амилазы при нормальном уровне липазы и нормальной или сниженной амилазурии (норма 400-600 Ед/л) в сочетании со снижением соотношения клиренс амилазы/ клиренс креатинина менее 1%.

Макроамилаземия представляет собой состояние, при котором в крови циркулируют комплексы нормальной сывороточной амилазы с белками или углеводами (возможно также наличие полимерных форм ферментов или аномальной амилазы, однако существование таких форм не доказано). Следует также сказать, что в литературе встречаются упоминания макролипаземии. Клинические проявления могут отсутствовать, иногда возможны боли в животе. В 1964 г. P. Wilding и соавт. описали клинику у пациента с длительной бессимптомной гиперамилаземией, которую объяснили связыванием амилазы сывороточными глобулинами. Затем J. Berk и соавт. опубликовали данные, полученные при наблюдении за тремя пациентами с таким же феноменом, и предложили термин «макроамилаземия». Эта патология подробно описана в обзоре Н.Б. Губергрица и соавт. . Данное состояние возникает вследствие появления в кро-

вотоке активных в ферментном отношении макромолекулярных комплексов белков или углеводов с амилазой (преимущественно слюнной, S-амилазой). Чаще всего макроамилаза - это комплекс амилазы с высокомолекулярным белком, обычно IgA, реже IgG. Эти комплексы вследствие большого размера плохо фильтруются почками и задерживаются в кровотоке. Частота ма-кроамилаземии, по данным разных авторов, колеблется от 0,4% у здоровых людей до 8,4% у пациентов с гиперамилаземией. Выделяют три типа макроамилаземии. Тип 1 - устойчивая гипер-амилаземия, высокое содержание макроамилазного комплекса в сыворотке и снижение уровня амилазы в моче; тип 2 - также гиперамилаземия, незначительное снижение уровня амилазы в моче, соотношение макроамилазы и обычной амилазы в сыворотке гораздо меньше, чем при макроамилаземии типа 1; тип 3 - нормальная активность амилазы в сыворотке, моче, а также низкое соотношение макроамилазы и обычной амилазы в сыворотке. Простым и доступным методом диагностики макро-амилаземии является определение соотношения клиренсов амилазы (Ка) и креатинина (Кк). Для этого определяется концентрация креатинина и амилазы в суточной моче, а также креатинина и амилазы в крови (анализ сдается утром натощак).

Показатель вычисляют по следующей формуле:

Ка/Кк = А мочи/А кровиК крови/К мочи100%,

где А мочи - уровень амилазы в моче; А крови - уровень амилазы в крови; К мочи - уровень креатинина в моче; К крови - уровень креатинина в крови. Нужно обратить особое внимание на то, чтобы единицы измерения каждого показателя в моче и крови были приведены в соответствие. Снижение соотношения клиренсов амилазы и креатинина менее 1% при сохранной функции почек с высокой вероятностью подтверждает диагноз макроамилаземии, для других форм гиперамилаземии характерно повышение этого соотношения более 1% (в пределах нормы, 1-4% или выше нормы).

С целью демонстрации возможностей верификации причины панкреатической гиперферментемии приводим наше наблюдение за 28-летним пациентом, у которого во время обследования перед операцией по поводу искривления перегородки носа была случайно выявлена изолированная гиперамилаземия, вследствие чего пациенту отказали в выполнении операции до выяснения причин повышения активности амилазы. Хорошее самочувствие, отсутствие сопутствующих заболеваний или привычных интоксикаций, отклонений при физикальном обследовании, нормальные результаты лабораторных тестов, кроме амилазы, а также отсутствие патологии по данным УЗИ органов брюшной полости не проясняли ситуацию. При повторном обследовании уровень альфа-амилазы в крови 360 Ед/л, в моче - 200 Ед/л, концентрация креатинина в крови 80 мкмоль/л, в моче - 17,7 ммоль/л (что равно 17 700 мкмоль/л - перевод в те же единицы измерения, в которых указан креатинин в крови). Соотношение Ка/Кк у нашего пациента составило:

Ка/Кк = (200/360)(80/17700) 100% = 0,26%.

На основании указанных выше данных был поставлен диагноз макроамилаземии типа 1, что в отсутствие других отклонений и заболеваний не является противопоказанием для выполнения планового оперативного вмешательства.

Случай длительного (12 лет) наблюдения за пациенткой, страдавшей макроамилаземией, описан Д.И. Абдулганиевой и соавт. . Диагноз был установлен на 5-й год стабильного повышения активности амилазы, однако даже после этого пациентка продолжала периодически проходить обследование и лечение по поводу хронического панкреатита, что привело к развитию анафилактического шока на фоне введения ненужного ей препарата (контри-кала). Таким образом, своевременная постановка правильного диагноза у больных с бессимптомными лабораторными отклонениями на самом деле может оказать существенное влияние на их дальнейшее обследование, лечение и благополучие.

К сожалению, снижение отношения клиренсов амилазы и креатинина встречается не только при макроамилаземии, аналогичные изменения наблюдаются также при гиперамилаземии S-типа. Кроме того, макроамилаземия типов 2 и 3 может не сопровождаться изменением клиренса амилазы и ее содержания в моче. Поэтому для достоверного диагноза макроамилаземии необходимы дополнительные обследования. Для диагностики макроамилаземии используют хроматографию - колоночную, ускоренную жидкостную, тонкослойную, ультрацентрифугирование, электрофорез, изоэлектрическое фокусирование, осаждение полиэтиленгликолем, оценку тепловой чувствительности амилазы, иммунологические методы (реакция с моноклональ-ными антителами, использование антисыворотки к иммуноглобулинам - компонентам макроамилазного комплекса). Наибо-

Диагностический алгоритм при бессимптомной панкреатической гиперферментемии.

лее простыми и быстрыми методами диагностики макроамила-земии являются электрофорез и тест с полиэтиленгликолем. К сожалению, в доступных нам лабораториях ни один из перечисленных выше тестов не выполняется. По всей видимости, с аналогичной проблемой сталкиваются как отечественные, так и зарубежные клиницисты, поэтому макроамилаземия часто констатируется только на основании отсутствия клинических проявлений в сочетании со снижением отношения клиренсов амилазы и креатинина. В то же время нужно помнить о том, что макроамилаземия иногда может сосуществовать с заболеваниями поджелудочной железы. Поэтому подозрение на макроамилаземию не отменяет необходимость дальнейшего обследования пациента для исключения патологии поджелудочной железы и для поиска других возможных причин макроами-лаземии (целиакии, болезни Крона, НЯК, ревматоидного артрита, СКВ, заболеваний печени, ВИЧ, лимфомы, рака щитовидной железы, почечно-клеточного рака; кроме того, макроамилаземия нередко ассоциирована с синдромом Жильбера) .

Наконец, нельзя забывать о том, что бессимптомная гипер-амилаземия может быть проявлением паранеопластического синдрома или эктопической продукции амилазы (чаще S-типа) злокачественными опухолями. Так, описана продукция амилазы опухолями легких, при миеломной болезни, феохромоцитоме и других опухолях (см. таблицу) . В связи с этим в диагностически неясных случаях панкреатической гиперферментемии следует рассмотреть вопрос о проведении развернутого онкопо-иска.

На основании данных литературы предлагаем алгоритм диагностики при бессимптомном повышении уровня ферментов поджелудочной железы (см. рисунок). На первом этапе необходимо выполнение скрининговых лабораторных тестов для исключения гепатитов, целиакии, почечной недостаточности в качестве причин повышения уровня панкреатических ферментов. Увеличение содержания СА 19-9 повышает настороженность относительно возможного рака поджелудочной железы, для исключения выраженных структурных изменений поджелудочной железы выполняется УЗИ органов брюшной полости. Одновременно определяется уровень общей амилазы, S- и P-изоамилазы, липазы и трипсина, а также суточная экскреция амилазы с мочой с расчетом отношения клиренса амилазы и клиренса креатинина. В случае изолированной гипер-амилаземии за счет слюнной фракции необходимо исключение патологии слюнных желез. В связи с тем что изолированное повышение активности S-амилазы может не сопровождаться возрастанием амилазурии и уменьшением соотношения клиренсов амилазы и креатинина, после исключения патологии слюнных желез необходимо обследование для диагностики возможной макроамилаземии, а также выполнение развернутого онкопои-ска, так как часто гиперамилаземия в рамках паранеопластиче-ского синдрома представлена S-амилазой.

Снижение суточной амилазурии в сочетании с уменьшением соотношения клиренсов амилазы и креатинина при отсутствии жалоб и других отклонений при обследовании позволяет диагностировать макроамилаземию. Дальнейший диагностический поиск в этом случае зависит от возможностей лабораторного обследования для подтверждения макроамилаземии и выявления заболеваний, ассоциированных с развитием макроамилаземии. Кроме того, наличие макроамилаземии не исключает сопутствующего заболевания поджелудочной железы, поэтому независимо от того, подтверждена макроамилаземия или нет, показано продолжение инструментального обследования.

При повышенной амилазурии в сочетании с нормальным отношением клиренсов амилазы и креатинина у больных с панкреатической гиперферментемией необходимо детальное обследование поджелудочной железы. Наиболее чувствительным методом является МРХПГ со стимуляцией секретином, при невозможности выполнения этого метода может применяться эндоскопическое УЗИ или КТ с контрастированием. Рекомендуется исследование уровней ферментов поджелудочной железы у родственников первой степени для выявления семейной панкреатической гиперферментемии, а также ежедневное определение уровня панкреатических ферментов у пациента на протяжении пяти последовательных дней. При отсутствии структурной патологии поджелудочной железы по результатам инструментальных исследований в сочетании с выраженными колебаниями активности панкреатических ферментов день ото дня наиболее вероятным становится диагноз доброкачественной панкреатической гиперферментемии (синдром Гулло). Если в течение 2-летнего периода наблюдения при повторных лабораторных и инструментальных обследованиях другой патологии не выявлено, диагноз синдрома Гулло становится окончательным.

ЛИТЕРАТУРА (ПП. 1-2 1, 24, 25 СМ. В REFERENCES)

22. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Загореко Ю.А. Макроамилаземия - безобидное заблуждение или опасное незнание? Су-часна гастроентерологiа. 2006; 32(6): 93-9.

23. Абдулганиева Д.И., Одинцова А.Х., Черемина Н.А., Хафизова А.Х. и др. Всегда ли гиперамилаземия связана с хроническим панкреатитом? Практическая медицина. 2011; 55(7): 157-9.

1. Siegenthaler W., ed. Differential Diagnosis in Internal Medicine: From Symptom to Diagnosis. 1st English Ed. Stuttgart; New York: Thieme; 2007.

2. Frulloni L., Patrizi F., Bernardoni L., Cavallini G. Pancreatic hy-perenzymemia: clinical significance and diagnostic approach. JOP. 2005; 6(6): 536-51.

3. Warshaw A.L., Lee K.H. Macroamylasemia and other chronic nonspecific hyperamylasemias: chemical oddities or clinical entities? Am. J. Surg. 1978; 135(4): 488-93.

4. Warshaw A.L., Hawboldt M.M. Puzzling persistent hyperamylasemia, probably neither pancreatic nor pathologic. Am. J. Surg. 1988; 155(3): 453-6.

5. Gullo L. Chronic nonpathologicalhyperamylasemia of pancreatic origin. Gastroenterology. 1996; 110(6): 1905-8.

6. Gullo L. Benign pancreatic hyperenzymemia. Dig. Liver Dis. 2007; 39(7): 698-702.

7. Gullo L., Ventrucci M., Barakat B., Migliori M., Tomassetti P., Pez-zilli R. Effect of secretin on serum pancreatic enzymes and on the Wirsung duct in chronic nonpathological pancreatic hyperenzyme-mia. Pancreatology. 2003; 3(3): 191-4.

8. Gullo L. Familial pancreatic hyperenzymemia. Pancreas. 2000; 20(2): 158-60.

9. Gullo L., Migliori M. Benign pancreatic hyperenzymemia in children. Eur. J. Pediatr. 2007; 166(2): 125-9.

10. Tsianos E.B., Jalali M.T., Gowenlock A.H., Braganza J.M. Ethnic ‘hyperamylasaemia’: clarification by isoamylase analysis. Clin. Chim. Acta. 1982; 124(1): 13-21.

11. Gullo L. Day-to-day variations of serum pancreatic enzymes in benign pancreatic hyperenzymemia. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 5(1): 70-4.

12. Galassi E., Birtolo C., Migliori M., Bastagli L. et al. A 5-year experience of benign pancreatic hyperenzymemia. Pancreas. 2014 Apr 16. .

13. Pezzilli R., Morselli-Labate A.M., Casadei R., Campana D. et al. Chronic asymptomatic pancreatic hyperenzymemia is a benign condition in only half of the cases: a prospective study. Scand. J. Gastro-enterol. 2009; 44(7): 888-93.

14. Amodio A., Manfredi R., Katsotourchi A.M., Gabbrielli A. et al. Prospective evaluation of subjects with chronic asymptomatic pancreatic hyperenzymemia. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(7): 1089-95.

15. Testoni P.A., Mariani A., Curioni S., Giussani A. et al. Pancreatic ductal abnormalities documented by secretin-enhanced MRCP in asymptomatic subjects with chronic pancreatic hyperenzymemia. Am. J. Gastroenterol. 2009; 104(7): 1780-6.

16. Donati F., Boraschi P., Gigoni R., Salemi S. et al. Secretin-stimulated MR cholangio-pancreatography in the evaluation of asymptomatic patients with non-specific pancreatic hyperenzymemia. Eur. J. Ra-diol. 2010; 75(2): e38-44.

17. Gallucci F., Buono R., Ferrara L., Madrid E. et al. Chronic asymptomatic hyperamylasemia unrelated to pancreatic diseases. Adv. Med. Sci. 2010; 55(2): 143-5.

18. Bode C., Riederer J., Brauner B., Bode J. C. Macrolipasemia: a rare cause of persistently elevated serum lipase. Am. J. Gastroenterol. 1990; 85(4): 412-6.

19. Oita T., Yamashiro A., Mizutani F., Tamura A. et al. Simultaneous presence of macroamylase and macrolipase in a patient with celiac disease. RinshoByori. 2003; 51(10): 974-7.

20. Wilding P., Cooke W.T., Nicholson G.I. Globulin-bound amylase: a cause of persistently elevated levels in serum. Ann. Intern. Med. 1964; 60(6): 1053-9.

21. Berk J.E., Kizu H., Wilding P., Searcy R.L. Macroamylasemia: a newly recognized cause for elevated serum amylase activity. N. Engl. J. Med. 1967; 277(18): 941-6.

22. Gubergrits N.B., Lukashevich G.M., Zagoreko Yu.A. Macroamy-lasemia: is it harmless delusion or dangerous ignorance? Сучасна гастроентерологiа. 2006; 32(6): 93-9. (in Ukrainian)

23. Abdulganieva D.I., Odintsova A.Kh., Cheremina N.A., Khafizova A.Kh. et al. Whether always the hyperamylasemia is consequence of chronic pancreatitis? Prakticheskaya meditsina. 2011; 55(7): 157-9. (in Russian)

24. Crook M.A. Hyperamylasaemia: don’tforgetundiagnosedcarcino ma. Ann. Clin. Biochem. Published online before print November 5, 2013, doi: 10.1177/0004563213510490

25. Mariani A. Chronic asymptomatic pancreatic hyperenzymemia: is it a benign anomaly or a disease? JOP. 2010; 11(2): 95-8.

Поступила 25.05.14 Received 25.05.14

Увеличение скорости синтеза фермента в клетках.

Увеличение количества клеток, синтезирующих фермент.

Повышение проницаемости клеточных мембран.

Некроз (гибель) клеток.

Применение ферментов в медицине

Для скрининг-диагностики - выборочные тесты.

Для диагностики заболеваний (аспарагиновая трансаминаза - для диагностики инфаркта миокарда, аланиновая трансаминаза - для диагностики заболеваний печени).

Для дифференциальной диагностики (кислая фосфатаза - рак предстательной железы, щелочные фосфатазы - костная ткань, метастазы рака).

Для лечения заболеваний:

а) заместительная терапия (при заболеваниях ЖКТ используют пепсин, панкреатин, фестал, панзинорм, мезим-форте - это гидролитические ферменты; при панкреатите могут использоваться ингибиторы ферментов);

б) для лечения заболеваний и устранения патологических процессов используют ферменты с целью:

разрушения омертвевшей ткани (при лечении ожогов, язв, абсцессов - трипсин, химотрипсин, нуклеаза);

разжижения вязких секретов при лечении бронхитов (трипсин, химотрипсин, бронхолитин);

для сглаживания послеоперационных рубцов (протеазы, лидаза, нуклеазы);

для разрушения тромбов (стрептокиназа, фибринолизин).

Использование ферментов в стоматологии: для лечения кариеса, пульпита, перидонтита, гингивита, афтозного стоматита, язв полости рта.

Ферменты могут использоваться как самостоятельно (таблетки, порошки, аэрозоли, растворы), так и на носителе, т. е. в иммобилизованной форме (гели, мази, пасты). Иммобилизованные ферменты обладают пролонгированным эффектом.

ВВЕДЕНИЕ В МЕТАБОЛИЗМ. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПУТИ.

Метаболизм - совокупность химических реакций, протекающих в клетках организма с момента поступления пищевых веществ в организм до образования конечных продуктов обмена.

Функции метаболизма:

набжение клеток химической энергией;

превращение молекул пищи в строительные блоки;

сборка из этих блоков компонентов клетки (белки, липиды, нуклеиновые кислоты);

синтез и разрушение специализированных биологических молекул (гем, холин).

Метаболический путь - последовательность химических превращений вещества. Метаболические пути многоэтапны, взаимосвязаны, регулируемы, скоординированы в пространстве. Они бывают линейными (распад и синтез гликогена, гликолиз и др.) и циклическими (цикл трикарбоновых кислот, орнитиновый цикл):

P - пример линейного метаболического пути, где S - исходный субстрат, Р - конечный продукт, А, В, С, D - метаболиты (промежуточные продукты).

Ферменты (фермент), которые определяют скорость всего процесса в целом, называются ключевыми , катализируют необратимые реакции, имеют четвертичную структуру и легко регулируются.

2 Стороны метаболизма

Катаболизм - процесс расщепления сложных молекул до более простых, идущий с выделением энергии.

Анаболизм процесс синтеза сложных веществ из более простых, идущий с затратой энергии в виде АТФ.

Анаболизм и катаболизм тесно взаимосвязаны:

на уровне субстратов (источников углерода)

на уровне источников энергии

катаболизм  АТФ  анаболизм.

Прямое преобразование химической энергии субстратов в энергию макроэргических связей АТФ невозможно. Этот процесс разбит на две стадии:

S  химическая энергия  АТФ

Высвобождение Преобразование

Рассмотрим 1 этап - высвобождение энергии на примере общей схемы катаболизма.

Конечные продукты обмена :

- образуется путем дезаминирования;

СО - образуется путем декарбоксилирования;

О - образуется путем окисления водорода кислородом в дыхательной цепи (тканевое дыхание).

 этап катаболизма происходит в желудочно-кишечном тракте и сводится к реакциям гидролиза пищевых веществ. Химическая энергия рассеивается в виде тепла.

 этап (внутриклеточный катаболизм) происходит в цитоплазме и митохондриях. Химическая энергия частично рассеивается в виде тепла, частично накапливается в виде восстановленных коферментных форм, частично запасается в макроэргических связях АТФ (субстратное фосфорилирование).

 заключительный этап катаболизма протекает в митохондриях и сводится к образованию конечных продуктов обмена СО2 и Н2О. Химическая энергия частично рассеивается в виде тепла, 40–45 % ее запасается в виде АТФ (окислительное фосфорилирование).