Kábítószer-teszt. Szakasz. A klinikai vizsgálatok tervezésének koncepciója. A gyógyszerek klinikai vizsgálatai. A vizsgálatok cél szerinti osztályozása Klinikai gyógyszervizsgálatok Szakorvosok Résztvevő

3. fejezet A GYÓGYSZEREK KLINIKAI VIZSGÁLATAI

3. fejezet A GYÓGYSZEREK KLINIKAI VIZSGÁLATAI

Az új gyógyszerek megjelenését hosszú vizsgálati ciklus előzi meg, melynek feladata egy új gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának bizonyítása. A laboratóriumi állatokon végzett preklinikai kutatások elvei optimálisan alakultak ki, de az 1930-as években világossá vált, hogy az állatkísérletek során kapott eredményeket nem lehet közvetlenül az emberre átvinni.

Az első klinikai vizsgálatokat embereken az 1930-as évek elején végezték (1931 - az első randomizált vak vizsgálat a sanocrisinről ** 3, 1933 - az első placebo-kontrollos vizsgálat angina pectorisban szenvedő betegeken). Jelenleg több százezer klinikai vizsgálatot (évente 30 000-40 000) végeztek világszerte. Minden új gyógyszert átlagosan 80 különböző vizsgálat előz meg, amelyekben több mint 5000 beteg vesz részt. Ez jelentősen meghosszabbítja az új gyógyszerek fejlesztési időszakát (átlagosan 14,9 év), és jelentős költségeket igényel: a gyártó cégek átlagosan 900 millió dollárt költenek csak klinikai vizsgálatokra, azonban csak a klinikai vizsgálatok garantálnak pontos és megbízható információkat a gyógyszer biztonságosságáról és hatékonyságáról. új gyógyszer, gyógyszer.

A Good Clinical Practice nemzetközi irányelvei (International Standard for Clinical Research: ICH / GCP) szerint klinikai vizsgálat„a vizsgálati készítmény biztonságosságának és/vagy hatékonyságának emberen végzett vizsgálata, amelynek célja egy vizsgálati készítmény klinikai, kívánatos farmakodinámiás tulajdonságainak azonosítása vagy megerősítése, és/vagy amelyet mellékhatásainak azonosítása és/vagy vizsgálata céljából végeznek. felszívódása, eloszlása, biotranszformációja és kiválasztódása” .

A klinikai vizsgálat célja- megbízható adatok beszerzése a gyógyszer hatásosságáról és biztonságosságáról, anélkül, hogy feltárnák

míg a betegek (a vizsgálat alanyai) indokolatlan kockázatot jelentenek. Pontosabban, a tanulmány célja lehet a gyógyszer emberre gyakorolt ​​farmakológiai hatásainak tanulmányozása, a terápiás (terápiás) hatékonyság megállapítása vagy a hatékonyság megerősítése más gyógyszerekkel összehasonlítva, valamint a terápiás felhasználás meghatározása – ez a rés, amelyet ez a gyógyszer elfoglalhat a modern korban. farmakoterápia. Ezen túlmenően egy tanulmány lehet egy gyógyszer regisztrációs előkészítésének állomása, elősegítheti egy már regisztrált gyógyszer forgalomba hozatalát, vagy tudományos problémák megoldásának eszköze lehet.

3.1. SZABVÁNYOK A KLINIKAI KUTATÁSBAN

A klinikai vizsgálatok egységes standardjainak megjelenése előtt az új gyógyszereket kapó betegek gyakran komoly kockázatnak voltak kitéve a nem kellően hatékony és veszélyes gyógyszerek szedésével összefüggésben. Például a huszadik század elején. számos országban a heroint köhögés elleni gyógyszerként használták; 1937-ben az Egyesült Államokban több tucat gyerek halt meg a mérgező etilénglikolt tartalmazó paracetamolszirup* bevétele után; az 1960-as években pedig Németországban és az Egyesült Királyságban a terhesség alatt talidomidot* szedő nők körülbelül 10 000 súlyos végtagfejlődési rendellenességgel küzdő gyermeket szültek. A hibás kutatástervezés, az eredmények elemzési hibái és a nyílt hamisítások számos humanitárius katasztrófát okoztak, amelyek felvetették a kutatásban részt vevő betegek és a potenciális kábítószer-fogyasztók érdekeinek jogszabályi védelmét.

Ma már lényegesen kisebb az új gyógyszerek felírásának potenciális kockázata, hiszen az alkalmazásukat engedélyező állami hatóságoknak lehetőségük van arra, hogy az egységes szabvány szerint végzett klinikai vizsgálatok során több ezer betegnél értékeljék egy új gyógyszer alkalmazásának eredményeit.

Jelenleg minden klinikai vizsgálat egyetlen nemzetközi szabvány, a GCP szerint zajlik. , amelyet a Kábítószer-ellenőrzési Hivatal dolgozott ki

az Egyesült Államok kormányának, a WHO-nak és az Európai Uniónak az 1980-1990-es évekbeli pénzeszközei és élelmiszertermékei. A GCP szabvány szabályozza a klinikai vizsgálatok tervezését és lebonyolítását, valamint rendelkezik a betegbiztonság és a kapott adatok pontosságának többlépcsős ellenőrzéséről is.

A GCP szabvány figyelembe veszi az emberek bevonásával végzett kutatások etikai követelményeit, amelyeket megfogalmazott Az Orvosi Világszövetség Helsinki Nyilatkozata"Ajánlások emberrel végzett orvosbiológiai kutatásban részt vevő orvosok számára". A klinikai vizsgálatokban való részvétel különösen önkéntes lehet, a vizsgálatok során a betegek nem részesülhetnek pénzjutalomban. A vizsgálatban való részvételhez való hozzájárulásának aláírásával a páciens pontos és részletes tájékoztatást kap az egészségét veszélyeztető lehetséges kockázatokról. Ezenkívül a beteg bármikor, indoklás nélkül kiléphet a vizsgálatból.

A klinikai farmakológia, amely közvetlenül beteg emberben vizsgálja a gyógyszerek farmakokinetikáját és farmakodinamikáját, nagy jelentőséggel bírt a GCP szabványok és a gyógyszerklinikai vizsgálatok teljes modern koncepciójának megalkotásában.

Az ICH GCP nemzetközi szabvány előírásait tükrözi Szövetségi törvény "A gyógyszerek forgalmáról"(2010. április 12-i 61-FZ sz.) és Állami szabvány "Helyes klinikai gyakorlat"(GOST R 52379-2005), amely szerint hazánkban a gyógyszerek klinikai vizsgálatait végzik. Így van jogi alapja a klinikai vizsgálatok eredményeinek különböző országok általi kölcsönös elismerésének, valamint a nagy nemzetközi klinikai vizsgálatoknak.

3.2. KLINIKAI VIZSGÁLATOK TERVEZÉSE ÉS VÉGZÉSE

A klinikai vizsgálat megtervezése több lépésből áll.

Kutatási kérdés meghatározása. Például az X gyógyszer valóban jelentősen csökkenti a vérnyomást magas vérnyomásos betegeknél, vagy az X gyógyszer valóban hatékonyabban csökkenti a vérnyomást, mint az Y gyógyszer?

kérdések, például: csökkentheti-e a Z gyógyszer a magas vérnyomásos betegek halálozási arányát (fő kérdés), hogyan befolyásolja a Z gyógyszer a kórházi ápolás gyakoriságát, milyen arányban van a közepesen magas vérnyomású betegek aránya, akiknél a Z gyógyszer képes megbízhatóan szabályozni a vérnyomást (további kérdések) ). A kutatási kérdés tükrözi azt a feltételezést, amelyből a kutatók kiindulnak. (kutatási hipotézis); példánkban a hipotézis az, hogy a Z gyógyszer vérnyomáscsökkentő képességgel csökkentheti a magas vérnyomással, betegségekkel kapcsolatos szövődmények kockázatát, és ezáltal csökkentheti a halálozási gyakoriságot.

A tanulmányterv megválasztása. A vizsgálat több összehasonlító csoportot is tartalmazhat (A gyógyszer és placebo, vagy A gyógyszer és B gyógyszer). Azok a vizsgálatok, amelyekben nincs összehasonlító csoport, nem adnak megbízható információt a gyógyszerek hatásáról, és jelenleg gyakorlatilag nem végeznek ilyen vizsgálatokat.

A minta méretének meghatározása. A protokoll készítőinek pontosan meg kell határozniuk, hogy a kiinduló hipotézis bizonyításához hány betegre lesz szükség (a minta nagyságát a statisztika törvényei alapján matematikailag számítják ki). A vizsgálat néhány tucattól (ha a gyógyszer hatása jelentősen kifejezett) 30 000-50 000 betegig terjedhet (ha a gyógyszer hatása kevésbé kifejezett).

A vizsgálat időtartamának meghatározása. A vizsgálat időtartama a hatás kezdetének időpontjától függ. Például a hörgőtágítók a hörgő asztmában szenvedő betegek állapotát a bevételük után néhány percen belül javítják, és ezeknél a betegeknél csak néhány hét elteltével lehet regisztrálni az inhalációs glükokortikoidok pozitív hatását. Emellett számos tanulmány megköveteli a viszonylag ritka események megfigyelését: ha egy vizsgált gyógyszer várhatóan képes csökkenteni a betegség súlyosbodásának számát, akkor ennek a hatásnak a megerősítéséhez hosszú távú követés szükséges. A modern vizsgálatokban a követési idő több órától 5-7 évig terjed.

A betegpopuláció kiválasztása. A bizonyos jellemzőkkel rendelkező betegek vizsgálatához a fejlesztők világos kritériumokat határoznak meg. Ide tartozik az életkor, a nem, a betegség időtartama és súlyossága, valamint az előző természete

kezelés, kísérő betegségek, amelyek befolyásolhatják a gyógyszerek hatásának megítélését. A felvételi kritériumoknak biztosítaniuk kell a betegek homogenitását. Például, ha enyhe (borderline) magas vérnyomásban szenvedő betegeket és nagyon magas vérnyomású betegeket egyidejűleg vonnak be egy hipertóniás vizsgálatba, a vizsgált gyógyszer eltérően hat ezekre a betegekre, ami megnehezíti a megbízható eredmények elérését. Ezenkívül a vizsgálatok általában nem vonnak be terhes nőket és olyan súlyos betegségben szenvedőket, akik hátrányosan befolyásolják a beteg általános állapotát és prognózisát.

A kezelés hatékonyságának értékelési módszerei. A fejlesztőknek meg kell választaniuk a gyógyszer hatékonyságának mutatóit, példánkban tisztázni kell, hogyan fogják pontosan értékelni a vérnyomáscsökkentő hatást - egyetlen vérnyomásméréssel; a vérnyomás átlagos napi értékének kiszámításával; A kezelés hatékonyságát a beteg életminőségére gyakorolt ​​hatás vagy a gyógyszerek azon képessége alapján fogják értékelni, hogy a gyógyszerek képesek-e megelőzni a magas vérnyomás szövődményeinek megjelenését.

Biztonságértékelési módszerek. Mérlegelni kell a kezelés biztonságosságának értékelését és a vizsgálati készítményekre vonatkozó mellékhatások regisztrálásának módját.

A tervezési szakasz a jegyzőkönyv megírásával zárul - ez a fő dokumentum, amely előírja a tanulmány lefolytatásának eljárását és az összes kutatási eljárást. És így, vizsgálati protokoll"leírja a vizsgálat céljait, módszertanát, statisztikai szempontjait és felépítését." A jegyzőkönyvet felülvizsgálatra benyújtják az állami szabályozó hatóságokhoz és egy független etikai bizottsághoz, amelyek jóváhagyása nélkül a vizsgálatot nem lehet folytatni. A vizsgálat lebonyolításának belső (monitoring) és külső (audit) ellenőrzése elsősorban azt értékeli, hogy a vizsgálók tevékenysége megfelel-e a jegyzőkönyvben leírt eljárásnak.

A betegek bevonása a vizsgálatba- tisztán önkéntes. A felvétel előfeltétele, hogy a pácienst megismertessük a vizsgálatban való részvételből származó lehetséges kockázatokkal és előnyökkel, valamint az aláírással. tájékozott beleegyezés. Az ICH GCP szabályai nem teszik lehetővé anyagi ösztönzők alkalmazását a betegek bevonzására a vizsgálatban való részvételre (kivételt képeznek az egészséges önkéntesek, akik részt vesznek a gyógyszerek farmakokinetikájának vagy bioekvivalenciájának vizsgálatában). A betegnek meg kell felelnie a befogadási/kizárási kritériumoknak. Általában

nem engedélyezik terhes nők, szoptató anyák, olyan betegek vizsgálatában való részvételt, akiknél a vizsgált gyógyszer farmakokinetikája megváltozhat, alkoholizmusban vagy kábítószer-függőségben szenvedő betegek. Cselekvőképtelen betegeket nem szabad bevonni a vizsgálatba gondozók, katonaszemélyzet, fogvatartottak, a vizsgált gyógyszerre allergiás személyek vagy olyan betegek beleegyezése nélkül, akik egyidejűleg más vizsgálatban vesznek részt. A betegnek joga van indoklás nélkül bármikor kilépni a vizsgálatból.

Dizájnt tanulni. A kapott eredmények kevés bizonyítéka miatt jelenleg gyakorlatilag nem végeznek olyan vizsgálatokat, amelyekben minden beteg ugyanazt a kezelést kapja. A leggyakoribb összehasonlító vizsgálat párhuzamos csoportokban (beavatkozási csoport és kontrollcsoport). Kontrollként placebo (placebo-kontrollos vizsgálat) vagy más aktív gyógyszer használható.

Összehasonlító tervezési tanulmányok szükségesek véletlenszerűsítés- a résztvevők véletlenszerű beosztása a kísérleti és kontrollcsoportokba, ami minimálisra csökkenti a torzítást és a torzítást. A vizsgáló elvileg hozzáférhet ahhoz az információhoz, hogy a beteg melyik gyógyszert kapja (erre szükség lehet, ha súlyos mellékhatások lépnek fel), de ebben az esetben a beteget ki kell zárni a vizsgálatból.

Egyéni regisztrációs kártya. Egyéni regisztrációs kártya alatt "olyan nyomtatott, optikai vagy elektronikus dokumentumot értünk, amely a vizsgálat egyes tárgyairól a jegyzőkönyvben előírt összes információ rögzítésére szolgál". Egyéni regisztrációs kártya alapján kutatási adatbázis készül az eredmények statisztikai feldolgozására.

3.3. EGY KLINIKAI GYÓGYSZERPRÓBA FÁZISAI

A gyártó és a lakosság egyaránt érdekelt abban, hogy az előzetes regisztrációs vizsgálatok során a legpontosabb és legteljesebb információkhoz jusson egy új gyógyszer klinikai farmakológiájáról, terápiás hatékonyságáról és biztonságosságáról. Készítmény

A regisztrációs dosszié nem lehetséges a kérdések megválaszolása nélkül. Emiatt egy-egy új gyógyszer törzskönyvezését több tucat különböző vizsgálat előzi meg, és évről évre mind a vizsgálatok száma, mind a résztvevők száma növekszik, és egy új gyógyszer teljes vizsgálati ciklusa általában meghaladja a 10 évet. Így új gyógyszerek kifejlesztése csak a nagy gyógyszergyárakban lehetséges, és egy kutatási projekt összköltsége átlagosan meghaladja a 900 millió dollárt.

Az első, preklinikai vizsgálatok röviddel egy új, potenciálisan hatékony molekula szintézise után kezdődnek. Lényege egy új vegyület javasolt farmakológiai hatásával kapcsolatos hipotézis tesztelése. Ezzel párhuzamosan vizsgálják a vegyület toxicitását, onkogén és teratogén hatásait. Mindezeket a vizsgálatokat laboratóriumi állatokon végzik, és teljes időtartamuk 5-6 év. A munka eredményeként 5-10 ezer új vegyület közül körülbelül 250 kerül kiválasztásra.

Valójában a klinikai vizsgálatok feltételesen négy időszakra vagy fázisra oszlanak.

A klinikai vizsgálatok I. szakasza,általában 28-30 egészséges önkéntesen végezték el. Ennek a szakasznak az a célja, hogy információkat szerezzünk egy új gyógyszer tolerálhatóságáról, farmakokinetikájáról és farmakodinámiájáról, tisztázzuk az adagolási rendet és adatokat szerezzünk a gyógyszer biztonságosságáról. A gyógyszer terápiás hatásának vizsgálata ebben a fázisban nem szükséges, mivel egészséges önkéntesekben az új gyógyszer számos klinikailag fontos tulajdonságát általában nem figyelik meg.

Az I. fázisú vizsgálatok egyetlen dózis biztonságosságának és farmakokinetikájának vizsgálatával kezdődnek, amelynek kiválasztása biológiai modellekből származó adatok alapján történik. A jövőben vizsgálják a gyógyszer farmakokinetikáját ismételt adagolással, egy új gyógyszer kiválasztódását, metabolizmusát (a kinetikai folyamatok sorrendjét), folyadékokban, testszövetekben való eloszlását, farmakodinamikáját. Általában ezeket a vizsgálatokat különféle dózisokra, dózisformákra és beadási módokra vonatkozóan végzik. Az I. fázisú vizsgálatok során lehetőség nyílik más gyógyszerek egy új gyógyszer farmakokinetikájára és farmakodinamikájára gyakorolt ​​hatásának, a szervezet funkcionális állapotának, táplálékfelvételének stb.

Az I. fázisú klinikai vizsgálatok fontos célja a lehetséges toxicitás és mellékhatások azonosítása, de ezek a vizsgálatok rövidek és korlátozott számú résztvevővel zajlanak, ezért ebben a fázisban csak a legtöbb

új gyógyszer használatával kapcsolatos gyakori és súlyos nemkívánatos események.

Egyes esetekben (onkológiai gyógyszerek, HIV-fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerek) fázis I. vizsgálatok végezhetők betegeken. Ez lehetővé teszi, hogy felgyorsítsa egy új gyógyszer létrehozását, és ne tegye ki az önkénteseket indokolatlan kockázatnak, bár ez a megközelítés inkább kivételnek tekinthető.

I. fázisú tanulmányok lehetővé teszi:

Felméri egy új gyógyszer tolerálhatóságát és biztonságosságát;

Egyes esetekben, hogy képet kapjunk a farmakokinetikáról (egészséges embereknél, aminek természetesen korlátozott az értéke);

Határozza meg a fő farmakokinetikai állandókat (C max ,

C1);

Hasonlítsa össze egy új gyógyszer farmakokinetikáját különböző adagolási formák, beadási módok és módszerek használatával.

fázisú vizsgálatok- az első betegeken végzett vizsgálatok. E vizsgálatok volumene jóval nagyobb, mint az I. fázisban: 100-200 beteg (néha akár 500 is). A II. fázisban tisztázzák az új gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát, valamint a betegek kezelésére szolgáló dózistartományt. Ezek a tanulmányok elsősorban egy új gyógyszer farmakodinámiájáról nyújtanak információt. Az összehasonlító tervezés és a kontrollcsoport bevonása (ami nem jellemző az I. fázisú vizsgálatokra) a II. fázisú vizsgálatok elvégzésének kötelező feltétele.

III. fázisú vizsgálatok nagy számú betegre (maximum 10 000 fő vagy több) terveznek, és megvalósításuk feltételei a lehető legközelebb állnak az egyes betegségek kezelésében szokásos feltételekhez. Az ebben a fázisban végzett vizsgálatok (általában több párhuzamos vagy egymást követő vizsgálat) nagy (teljes léptékű), randomizált és összehasonlító jellegűek. A vizsgálat tárgya nem csupán egy új gyógyszer farmakodinámiája, hanem annak klinikai hatékonysága is 1 .

1 Például egy új vérnyomáscsökkentő gyógyszer I-II fázisban történő vizsgálatának célja annak bizonyítása, hogy képes csökkenteni a vérnyomást, egy fázis III vizsgálatban pedig a gyógyszerek magas vérnyomásra gyakorolt ​​hatásának vizsgálata. Ez utóbbi esetben a vérnyomás csökkenésével együtt a hatás értékelésére más szempontok is megjelennek, különösen a szív- és érrendszeri betegségekből eredő mortalitás csökkenése, a magas vérnyomás szövődményeinek megelőzése, a betegek életminőségének javulása stb. .

A III. fázisú vizsgálatok során a gyógyszert a hatékonyság és a biztonságosság szempontjából placebóval (placebo-kontrollos vizsgálat) és/vagy más marker gyógyszerrel (ebben a klinikai helyzetben általánosan használt és jól ismert terápiás tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerrel) hasonlítják össze.

Az, hogy a cég-fejlesztő gyógyszerbejegyzési kérelmet nyújt be, nem jelenti a kutatás befejezését. A pályázat benyújtását megelőzően befejezett III. fázisú tanulmányokat III. fázisú tanulmányoknak, a pályázat benyújtását követően befejezetteket pedig III. fázisú vizsgálatoknak nevezzük. Ez utóbbiakat azért végezzük, hogy teljesebb információkat szerezzenek a gyógyszerek klinikai és farmakoökonómiai hatékonyságáról. Az ilyen vizsgálatok kiterjeszthetik az új gyógyszer kinevezésére vonatkozó javallatokat. A regisztrációs folyamatért felelős állami hatóságok további vizsgálatokat kezdeményezhetnek, ha a korábbi vizsgálatok eredményei nem teszik lehetővé, hogy egy új gyógyszer tulajdonságairól, biztonságosságáról egyértelműen beszéljünk.

A III. fázisú vizsgálatok eredményei döntőek egy új gyógyszer törzskönyvezéséről való döntéskor. Ilyen döntés meghozható, ha a gyógyszer:

Hatékonyabb, mint a már ismert hasonló hatású gyógyszerek;

Olyan hatásai vannak, amelyek nem jellemzőek a meglévő gyógyszerekre;

Előnyösebb adagolási formája van;

Farmakoökonómiai szempontból előnyösebb, vagy egyszerűbb kezelési módszerek alkalmazását teszi lehetővé;

Előnyei vannak más gyógyszerekkel kombinálva;

Van egy egyszerűbb módja a használatának.

IV. fázisú vizsgálatok. Az új gyógyszerekkel való versengés arra kényszerít bennünket, hogy egy új gyógyszer regisztrációja után is folytassuk a kutatást (utómarketing vizsgálatok), hogy megerősítsük a gyógyszer hatékonyságát és a gyógyszeres terápiában elfoglalt helyét. Ezen túlmenően a IV. fázisú vizsgálatok lehetővé teszik a gyógyszerhasználat során felmerülő néhány kérdés megválaszolását (a kezelés optimális időtartama, egy új gyógyszer előnyei és hátrányai másokhoz képest, beleértve az újabb gyógyszereket, a felírás sajátosságai időseknél, gyermekeknél , a kezelés hosszú távú hatásai, új javallatok stb.).

Néha a IV. fázisú vizsgálatokat sok évvel a gyógyszerregisztráció után végzik. Egy példa az ilyenre több mint 60 évet késett

Az összes fázis klinikai vizsgálatát 2, állami ellenőrző szervek által hivatalosan hitelesített központban (orvosi központok, kórházak, poliklinikák) végzik, amelyek rendelkeznek a megfelelő tudományos és diagnosztikai felszereléssel, és képesek az ADR-ben szenvedő betegek minősített orvosi ellátására.

Bioekvivalencia vizsgálatok. A legtöbb gyógyszer a gyógyszerpiacon generikus (generikus) gyógyszer. Az ezen gyógyszerek részét képező gyógyszerek farmakológiai hatását és klinikai hatékonyságát általában jól tanulmányozták. A generikumok hatékonysága azonban jelentősen változhat.

A generikus gyógyszerek regisztrációja egyszerűsíthető (a vizsgálatok idejét és mennyiségét tekintve). Ezen alapok minőségére vonatkozó szigorúan indokolt következtetések levonása lehetővé teszi a bioekvivalencia-vizsgálatokat. Ezekben a vizsgálatokban a generikus gyógyszert összehasonlítják az eredeti gyógyszerrel a biohasznosulás szempontjából (összehasonlítják a szisztémás keringésbe jutó gyógyszer arányát és ennek a folyamatnak a sebességét). Ha két gyógyszer biológiai hozzáférhetősége azonos, akkor biológiailag egyenértékűek. Ugyanakkor feltételezhető, hogy a bioekvivalens gyógyszerek ugyanolyan hatásosak és biztonságosak 3 .

A bioekvivalenciát kis számú egészséges önkéntesen (20-30) vizsgálják, miközben a farmakokinetikai vizsgálathoz standard eljárásokat alkalmaznak (farmakokinetikai görbe felépítése, az AUC, T max , C max értékeinek tanulmányozása).

max max

1 Körülbelül 100 éve bevezették a klinikai gyakorlatba ezek a gyógyszerek egy időben nem mentek keresztül a regisztrációs és klinikai vizsgálatok folyamatán, ami több mint 60 év után átfogó vizsgálatokat igényelt. Az új gyógyszerek modern regisztrációs rendszere a XX. század 60-as éveiben jelent meg, ezért a ma használt gyógyszerek 30-40%-át nem vizsgálták meggyőzően. A farmakoterápiában elfoglalt helyük vita tárgya lehet. Az angol nyelvű szakirodalomban ezekre a gyógyszerekre az „orphan drug” kifejezést használják, mivel ritkán lehet finanszírozási forrást találni az ilyen gyógyszerek kutatására.

2 Hazánkban - az Orosz Föderáció Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériuma.

3 Nem vitatható azonban, hogy két gyógyszerészetileg egyenértékű gyógyszer (azonos hatékonysággal és biztonságossággal) mindig azonos farmakokinetikával és összehasonlítható biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik.

3.4. A KLINIKA ETIKAI SZEMPONTJAI

KUTATÁS

Az orvosetika legfontosabb alapelve közel 2500 évvel ezelőtt fogalmazódott meg. A hippokratészi eskü így szól: "Vállalom, hogy mindezt képességem és tudásom szerint teszem a beteg javára, és tartózkodom mindentől, ami árthat neki." Az orvosi deontológia követelményei különösen fontosak a kábítószerek klinikai vizsgálatai során, mivel azokat embereken végzik, és befolyásolják az egészséghez és az élethez való emberi jogokat. Ezért az orvosi-jogi és orvosi-deontológiai problémák nagy jelentőséggel bírnak a klinikai farmakológiában.

A (új és már vizsgált, de új indikációra használt) gyógyszerek klinikai vizsgálatakor elsősorban a beteg érdekeit kell figyelembe venni. A gyógyszerek klinikai vizsgálatának lefolytatását az illetékes hatóságok (az Orosz Föderációban - Oroszország Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériuma) adják meg a gyógyszer preklinikai vizsgálata során kapott adatok összességének részletes tanulmányozása után. A tanulmányt azonban az állami hatóságok engedélyétől függetlenül az etikai bizottságnak is jóvá kell hagynia.

A klinikai vizsgálatok etikai felülvizsgálatát az Orvosi Világszövetség Helsinki Nyilatkozata „Ajánlások az embereket érintő orvosbiológiai kutatásokban részt vevő orvosok számára” elveivel összhangban végzik (először a 18. Orvosi Világgyűlés fogadta el Helsinkiben 1964-ben, majd ezt követően került elfogadásra). többször kiegészítve és átdolgozva).

A Helsinki Nyilatkozat kimondja, hogy az embereken végzett orvosbiológiai kutatások célja a diagnosztikai, terápiás és megelőző eljárások javítása, valamint a betegségek etiológiájának és patogenezisének tisztázása kell, hogy legyen. Az Orvosi Világgyűlés ajánlásokat készített az orvos számára a klinikai vizsgálatok elvégzése során.

A Helsinki Nyilatkozat követelményeit figyelembe vették az Orosz Föderáció "A gyógyszerek forgalmáról szóló" szövetségi törvényében. Különösen a következőket erősítik meg jogilag.

A betegek klinikai gyógyszervizsgálatokban való részvétele csak önkéntes lehet.

A páciens írásos beleegyezését adja a gyógyszerek klinikai vizsgálatában való részvételhez.

A beteget tájékoztatni kell a vizsgálat természetéről és az egészségét veszélyeztető lehetséges kockázatokról.

A betegnek joga van megtagadni a klinikai gyógyszervizsgálatokban való részvételt magatartásának bármely szakaszában.

Az etikai követelmények szerint a gyógyszer klinikai vizsgálata kiskorúakkal (kivéve azokat az eseteket, amikor a vizsgált gyógyszer kizárólag gyermekkori betegségek kezelésére szolgál) és terhes nőkkel kapcsolatban elfogadhatatlan. Tilos klinikai kábítószer-vizsgálatot végezni kiskorúakon szülők nélkül, cselekvőképtelen személyeken, fogvatartottakon, katonai személyzeten stb. A klinikai vizsgálatokban részt vevő valamennyi résztvevőnek biztosítással kell rendelkeznie.

A klinikai vizsgálatok etikai felülvizsgálatának kérdéseivel hazánkban az Oroszországi Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztérium etikai bizottsága, valamint az egészségügyi és tudományos egészségügyi intézmények helyi etikai bizottságai foglalkoznak. Az Etikai Bizottságot a klinikai vizsgálatok lefolytatásának főbb nemzetközi alapelvei, valamint az Orosz Föderáció jelenlegi jogszabályai és rendeletei vezérlik.

3.5. ÚJ GYÓGYSZEREK BEJEGYZÉSI ELJÁRÁSA

A "Gyógyszerek forgalmáról" szóló szövetségi törvény (2010. április 12-i 61-FZ) szerint "A gyógyszerek az Orosz Föderáció területén előállíthatók, értékesíthetők és felhasználhatók, ha azokat a szövetségi gyógyszerminőség nyilvántartásba vette. ellenőrző hatóság." Az alábbiak állami regisztrációhoz kötöttek:

Új gyógyszerek;

Korábban regisztrált gyógyszerek új kombinációi;

Korábban bejegyzett, de más adagolási formában vagy új dózisban előállított gyógyszerek;

generikus gyógyszerek.

A gyógyszerek állami nyilvántartását Oroszország Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériuma végzi, amely jóváhagyja a gyógyszerek használati utasítását is, és a regisztrált gyógyszerek bekerülnek az állami nyilvántartásba.

Klinikai farmakológia és farmakoterápia: tankönyv. - 3. kiadás, átdolgozva. és további / szerk. V. G. Kukes, A. K. Starodubtsev. - 2012. - 840 p.: ill.

A gyógyszerek alkalmazása során a hatékonyságnak meg kell haladnia a mellékhatások (mellékhatások) lehetséges kockázatát. A gyógyszer hatékonyságáról alkotott „klinikai benyomás” félrevezető lehet, részben az orvos és a beteg szubjektivitása, valamint az értékelési kritériumok torzítása miatt.

A gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatok szolgálják a bizonyítékokon alapuló farmakoterápia alapját. Klinikai vizsgálat - a gyógyszer biztonságosságának és hatékonyságának bizonyítására végzett bármely vizsgálat, emberek, mint alanyok részvételével, és amelynek célja a farmakológiai hatás, a mellékhatások azonosítása vagy megerősítése, valamint a farmakokinetikai vizsgálat. A klinikai vizsgálatok megkezdése előtt azonban egy potenciális gyógyszer a preklinikai vizsgálatok nehéz szakaszán megy keresztül.

Preklinikai vizsgálatok

Függetlenül a beérkezés forrásától, a biológiailag aktív anyag (BAS) vizsgálata annak farmakodinamikáját, farmakokinetikáját, toxicitását és biztonságosságát határozza meg.

Az anyag aktivitásának és szelektivitásának meghatározására különféle szűrővizsgálatokat alkalmaznak, amelyeket a referencia gyógyszerrel összehasonlítanak. A tesztek kiválasztása és száma a vizsgálat céljaitól függ. Tehát a potenciális vérnyomáscsökkentő gyógyszerek tanulmányozásához, amelyek feltehetően az erek a-adrenerg receptorainak antagonistáiként hatnak, in vitro kötődését vizsgálják ezekhez a receptorokhoz. Ezt követően a vegyület vérnyomáscsökkentő hatását, valamint a lehetséges mellékhatásokat kísérleti artériás hipertónia állatmodelljein tanulmányozták. E vizsgálatok eredményeként szükségessé válhat az anyag molekuláinak kémiai módosítása a kívánatosabb farmakokinetikai vagy farmakodinámiás tulajdonságok elérése érdekében.

Ezt követően a legaktívabb vegyületek toxikológiai vizsgálatára kerül sor (akut, szubkrónikus és krónikus toxicitás meghatározása), rákkeltő tulajdonságaikra. A reprodukciós toxicitás meghatározása három szakaszban történik: a termékenységre és a szervezet szaporodási tulajdonságaira gyakorolt ​​összhatás vizsgálata; a gyógyszerek lehetséges mutagén, teratogén tulajdonságai és az embriotoxicitás, valamint a beágyazódásra és az embriogenezisre gyakorolt ​​hatások; hosszú távú tanulmányok a peri- és posztnatális fejlődésről. A gyógyszerek toxikus tulajdonságainak meghatározásának lehetőségei korlátozottak és költségesek. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a megszerzett információk nem extrapolálhatók teljes mértékben az emberekre, és a ritka mellékhatásokat általában csak a klinikai vizsgálatok szakaszában észlelik. Jelenleg a sejttenyészeteket (mikroszómák, hepatociták vagy szövetminták) néha alternatívaként használják a gyógyszerek biztonságosságának és toxicitásának kísérleti preklinikai értékelése helyett.

A preklinikai vizsgálatok végső feladata egy vizsgálati gyógyszer előállításának módszerének kiválasztása (pl. kémiai szintézis, génmanipuláció). A preklinikai gyógyszerfejlesztés kötelező eleme a gyógyszerforma kidolgozása és stabilitásának felmérése, valamint az analitikai ellenőrzési módszerek.

Klinikai kutatások

A klinikai farmakológia hatása az új gyógyszerek létrehozásának folyamatára a legnagyobb mértékben a klinikai vizsgálatokban nyilvánul meg. Az állatokon végzett farmakológiai vizsgálatok számos eredménye automatikusan átkerült az emberre. Aztán, amikor mindenki felismerte a humán vizsgálatok szükségességét, általában a betegek beleegyezése nélkül végeztek klinikai vizsgálatokat. Szociálisan nem védett személyeken (fogvatartottak, elmebetegek stb.) végzett szándékosan veszélyes kutatás ismert esetei. Hosszú időbe telt, mire a tanulmány összehasonlító felépítése (egy "kísérleti" csoport és egy összehasonlító csoport jelenléte) általánosan elfogadottá vált. Valószínű, hogy a kutatástervezésben és az eredmények elemzésében elkövetett hibák, néha az utóbbiak meghamisítása okozott számos humanitárius katasztrófát, amelyek a mérgező gyógyszerek, például a szulfanilamid etilénglikolos oldata (1937) felszabadulásával kapcsolatosak. ), valamint a talidomidot (1961), amelyet a terhesség korai szakaszában hányáscsillapítóként írtak fel. Ekkor az orvosok nem tudtak a talidomid angiogenezist gátló képességéről, ami több mint 10 000 fokoméliában (az alsó végtagok veleszületett anomáliájában) szenvedő gyermek születéséhez vezetett. 1962-ben a talidomid gyógyászati ​​felhasználását betiltották. 1998-ban az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (Food and Drug Administration) jóváhagyta a talidomidot a lepra kezelésére, és jelenleg klinikai vizsgálatok folynak a refrakter myeloma multiplex és glioma kezelésére. Az első kormányzati ügynökség, amely szabályozta a klinikai vizsgálatokat, az amerikai FDA volt, amely 1977-ben javasolta. a jó klinikai gyakorlat (Good Clinical Practice, GCP) koncepciója. A klinikai vizsgálatokban résztvevők jogait és kötelezettségeit meghatározó legfontosabb dokumentum az Orvosi Világszövetség Helsinki Nyilatkozata (1968). Számos átdolgozás után megjelent a végleges dokumentum – a Good Clinical Practice Irányelvek (ICH Guidelines for Good Clinical Practice, ICH GCP). Az ICH GCP rendelkezései összhangban vannak az Orosz Föderációban a gyógyszerek klinikai vizsgálatainak lefolytatására vonatkozó követelményekkel, és tükröződnek a "Gyógyszerekről szóló" szövetségi törvényben (86-FZ, 06/22/98, módosított 01/01/). 02/2000). Egy másik hivatalos dokumentum, amely szabályozza a klinikai vizsgálatok lefolytatását az Orosz Föderációban, az iparági szabvány "Az Orosz Föderációban végzett magas színvonalú klinikai vizsgálatok végrehajtásának szabályai".

E dokumentumok szerint a helyes klinikai gyakorlat alatt „a klinikai vizsgálatok tervezésének, végrehajtásának, monitorozásának, auditálásának és dokumentálásának, valamint eredményeik feldolgozásának és jelentésének szabványát kell érteni; szabvány, amely garanciát jelent a társadalom számára a kapott adatok és a bemutatott eredmények megbízhatóságára és pontosságára, valamint a kutatási alanyok jogainak, egészségének és anonimitásának védelmére.

A helyes klinikai gyakorlat elveinek megvalósítása biztosítja a következő alapfeltételek betartását: szakképzett vizsgálók részvétele, a felelősség megosztása a vizsgálatban résztvevők között, a vizsgálati tervezés tudományos megközelítése, a bemutatott eredmények adatrögzítése és elemzése.

A klinikai vizsgálatok végrehajtása annak minden szakaszában a vizsgálat megrendelőjének, az auditnak, az állami ellenőrző testületeknek és egy független etikai bizottságnak a többoldalú ellenőrzése alá tartozik, és minden tevékenységet összességében a Nyilatkozat elveinek megfelelően hajtanak végre. Helsinki.

Az embereken végzett klinikai vizsgálatok során a kutató három fő feladatot old meg:

1. Határozza meg, hogy az állatkísérletekben azonosított farmakológiai hatások hogyan felelnek meg a gyógyszerek emberben történő alkalmazása során nyerhető adatoknak;

2. Mutassuk meg, hogy a gyógyszerek alkalmazása jelentős terápiás hatással bír;

3. Bizonyítsa be, hogy az új gyógyszer elég biztonságos ahhoz, hogy embereken is alkalmazzák.

A klinikai kutatás etikai és jogi normái. A betegek jogainak és az etikai megfelelésnek a biztosítása összetett kérdés a klinikai vizsgálatok során. Ezeket a fenti dokumentumok szabályozzák, a betegek jogai betartásának garanciájaként az Etikai Bizottság szolgál, melynek jóváhagyását a klinikai vizsgálatok megkezdése előtt be kell szerezni. A bizottság fő feladata az alanyok jogainak és egészségének védelme, valamint biztonságuk garantálása. Az etikai bizottság felülvizsgálja a gyógyszerekkel kapcsolatos információkat, értékeli a klinikai vizsgálati protokoll felépítését, a beleegyezés tartalmát és a vizsgálók életrajzát, majd értékeli a betegeket érintő lehetséges kockázatokat, valamint garanciáik és jogaik betartását.

A beteg csak teljes és tájékozott önkéntes hozzájárulásával vehet részt a klinikai vizsgálatokban. Minden beteget teljes körűen tájékoztatni kell egy adott klinikai vizsgálatban való részvételének lehetséges következményeiről. Tájékoztatott írásbeli beleegyező nyilatkozatot ír alá, amelyben rögzíti a vizsgálat céljait, a vizsgálatban való részvétel esetén a betegre gyakorolt ​​hasznot, a vizsgált gyógyszerrel összefüggő nem kívánt mellékhatásokat, a vizsgálati alanynak a szükséges orvosi ellátást, ha azokat észlelik a vizsgálat során. a tárgyalás, a biztosítással kapcsolatos információk. A betegek jogainak védelmében fontos szempont a titoktartás betartása.

Klinikai vizsgálat résztvevői. A klinikai vizsgálatokban az első láncszem a gyógyszerfejlesztő vagy szponzor (általában gyógyszergyár), a második az egészségügyi intézmény, amely alapján a vizsgálatot elvégzik, a harmadik pedig a beteg. A szerződéses kutatószervezetek összekötőként működhetnek a megrendelő és az egészségügyi intézmény között, átvállalva a megbízó feladatait és felelősségét, és ellenőrzést gyakorolva e tanulmány felett.

Klinikai vizsgálatok lefolytatása. A klinikai vizsgálatok eredményeinek megbízhatósága teljes mértékben attól függ, hogy mennyire gondosan tervezik, hajtják végre és elemezték őket. Minden klinikai vizsgálatot szigorúan meghatározott terv (kutatási protokoll) szerint kell elvégezni, amely minden abban részt vevő egészségügyi központban azonos.

A vizsgálati protokoll tartalmazza a vizsgálat céljának és tervének leírását, a vizsgálatba való bevonás (és a kizárás) kritériumait, valamint a kezelés hatékonyságának és biztonságosságának értékelését, a vizsgálati alanyok kezelési módszereit, valamint az értékelés módszereit és időzítését. , hatékonysági és biztonsági mutatók rögzítése és statisztikai feldolgozása.

A teszt céljait egyértelműen meg kell határozni. Egy gyógyszer tesztelésekor általában ez a válasz a következő kérdésre: „Mennyire hatékony ez a terápiás megközelítés bizonyos körülmények között más terápiás módszerekkel összehasonlítva, vagy egyáltalán nem alkalmazzák?”, valamint az előny/kockázat arány értékelése. (legalábbis a mellékhatások gyakoriságának bejelentése tekintetében) . Egyes esetekben a cél szűkebb, például a gyógyszer optimális adagolási rendjének meghatározása. A céltól függetlenül egyértelműen meg kell fogalmazni, hogy milyen végeredmény lesz számszerűsítve.

Az ICH GCP szabályai nem teszik lehetővé anyagi ösztönzők alkalmazását a betegek bevonzására a vizsgálatban való részvételre (kivéve a gyógyszerek farmakokinetikájának vagy bioekvivalenciájának vizsgálatában részt vevő egészséges önkénteseket). A betegnek meg kell felelnie a kizárási kritériumoknak.

Általában nem vehetnek részt a vizsgálatokban terhesek, szoptatók, súlyos máj- és veseelégtelenségben szenvedő betegek, akiket súlyosbít az allergiás anamnézis. Elfogadhatatlan, hogy a vizsgálatba a megbízottak beleegyezése nélkül cselekvőképtelen betegeket, valamint katonai személyzetet, foglyokat vonjanak be.

Fiatalkorú betegeken csak akkor végeznek klinikai vizsgálatokat, ha a vizsgált gyógyszert kizárólag gyermekkori betegségek kezelésére szánják, vagy a vizsgálatot a gyógyszer gyermekek számára optimális adagolásával kapcsolatos információk megszerzése céljából végzik. Előzetes vizsgálatokra van szükség ennek a gyógyszernek a felnőtteknél vagy hasonló betegségben szenvedő felnőtteknél, amelyek eredményei alapul szolgálnak a gyermekeknél végzett vizsgálatok tervezéséhez. A gyógyszerek farmakokinetikai paramétereinek tanulmányozásakor emlékezni kell arra, hogy a gyermek növekedésével a gyermek testének funkcionális paraméterei gyorsan változnak.

A vizsgálatba egyértelműen igazolt diagnózissal rendelkező betegeket kell bevonni, és kizárni kell azokat a betegeket, akik nem felelnek meg a diagnózis előre meghatározott kritériumainak.

Általában a mellékhatások bizonyos kockázatával rendelkező betegeket kizárják a vizsgálatból, például a bronchiális asztmában szenvedő betegeket új teszteléskor (3-blokkolók, peptikus fekély - új NSAID-ok).

A gyógyszerek hatásának tanulmányozása idős betegeknél bizonyos problémákkal jár, mivel bennük a gyógyszeres kezelést igénylő egyidejű betegségek jelenléte okozza. Ebben az esetben gyógyszerkölcsönhatások léphetnek fel. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy idős betegeknél a mellékhatások korábban és alacsonyabb dózisok mellett jelentkezhetnek, mint a középkorú betegeknél (például csak az NSAID benoxaprofén széles körű alkalmazása után állapították meg, hogy viszonylag biztonságos adagokban mérgező az idős betegekre fiatalabb betegek számára).

Az egyes alanyok csoportjaira vonatkozó vizsgálati protokollnak tájékoztatást kell adnia a gyógyszerekről, dózisokról, beadási módokról és módszerekről, kezelési időszakokról, olyan gyógyszerekről, amelyek használatát a protokoll engedélyezi (beleértve a sürgősségi terápiát is) vagy kizárja.

A jegyzőkönyv „Hatékonyság értékelése” részében fel kell sorolni a hatékonyság értékelésének szempontjait, a mutatóinak regisztrálásának módjait és feltételeit. Például egy új vérnyomáscsökkentő gyógyszer artériás hipertóniában szenvedő betegeknél történő tesztelésekor hatékonysági kritériumként (a klinikai tünetek dinamikája mellett) a 24 órás vérnyomás monitorozás, a szisztolés és diasztolés nyomás mérése a beteg fekvő és ülő helyzetében. , míg az átlagos diasztolés nyomás a páciens testhelyzetében hatékonynak tekinthető. 90 Hgmm-nél kisebb ülve Művészet. vagy ennek a mutatónak a csökkenése 10 Hgmm-rel. Művészet. és több a kezelés befejezése után az eredeti adatokhoz képest.

A gyógyszerek biztonságosságát a vizsgálat során a fizikai adatok, anamnézis elemzésével, funkcionális vizsgálatok, EKG, laboratóriumi vizsgálatok, farmakokinetikai paraméterek mérésével, egyidejű terápia és mellékhatások rögzítésével értékelik. A vizsgálat során észlelt összes mellékhatásra vonatkozó információt be kell írni az egyéni regisztrációs kártyára és a nemkívánatos esemény kártyájára. Nemkívánatos esemény - a beteg állapotában a kezelés megkezdése előtti állapottól eltérő nemkívánatos változás, amely a vizsgálati gyógyszerhez vagy bármely más, az egyidejű gyógyszeres terápiában alkalmazott gyógyszerhez kapcsolódik vagy nem kapcsolódik.

A klinikai vizsgálatok adatainak statisztikai feldolgozása szükséges, mivel általában nem tanulmányozzák a populáció összes tárgyát, hanem véletlenszerűen választják ki a lehetőségeket. A statisztikai probléma megoldására szánt módszereket randomizációs módszereknek nevezzük, vagyis az alanyok véletlenszerű felosztását kísérleti és kontrollcsoportokba. A randomizációs folyamat, a kezelés időtartama, a kezelési időszakok sorrendje és a vizsgálat befejezésének kritériumai tükröződnek a vizsgálati tervben. A randomizáció problémájához szorosan kapcsolódik a tanulmányi vakság problémája. A vakmódszer célja, hogy kiküszöbölje annak lehetőségét, hogy egy orvos, kutató, beteg befolyása (tudatos vagy véletlen) a kapott eredményekre. Az ideális egy kettős vak teszt, ahol sem a beteg, sem az orvos nem tudja, milyen kezelésben részesül a beteg. A kezelést befolyásoló szubjektív tényező kizárása érdekében a klinikai vizsgálatok során placebót („dummy”) alkalmaznak, amely lehetővé teszi a gyógyszer tényleges farmakodinámiás és szuggesztív hatásainak megkülönböztetését, a gyógyszerek hatásának megkülönböztetését a kezelés során bekövetkező spontán remissziótól. a betegségről és a külső tényezők hatásáról, hogy elkerüljük a hamis negatív következtetések levonását (például a vizsgált gyógyszer és a placebo egyenlő hatékonysága a hatás értékelésének nem kellően érzékeny módszerének vagy a gyógyszer alacsony dózisának köszönhető ).

Az egyéni regisztrációs kártya információs kapcsolatként szolgál a vizsgáló és a vizsgálat szponzora között, és a következő kötelező részeket tartalmazza: szűrés, felvételi/kizárási kritériumok, látogatási blokkok, vizsgálati gyógyszer felírása, előzetes és kísérő terápia, gyógyszermellékhatások regisztrálása és befejezése a klinikai vizsgálatból.

A klinikai kutatás fázisai. A gyógyszerek klinikai vizsgálatait olyan egészségügyi intézményekben végzik, amelyek erre engedéllyel rendelkeznek. A klinikai vizsgálatokban részt vevő személyeknek speciális képzésben kell részesülniük a magas színvonalú klinikai vizsgálatok elvégzéséhez. A vizsgálatok ellenőrzését a Gyógyszerek és Orvosi Eszközök Állami Ellenőrzési Főosztálya végzi.

A gyógyszerek vizsgálatának sorrendje négy szakaszra oszlik (9-1. táblázat).

Az I. fázis a klinikai vizsgálatok kezdeti szakasza, feltáró jellegű és különösen gondosan ellenőrzött. Általában 20-50 egészséges önkéntes vesz részt ebben a fázisban. Az I. fázis célja a gyógyszer tolerálhatóságának, rövid távú használatban való biztonságosságának, várható hatékonyságának, farmakológiai hatásainak és farmakokinetikájának meghatározása, valamint a biztonságos maximális dózisra vonatkozó információk beszerzése. A vizsgált vegyületet alacsony dózisokban adagoljuk, fokozatosan növelve, amíg a toxikus hatások jelei meg nem jelennek. A kezdeti toxikus dózist preklinikai vizsgálatokban határozzák meg, embereknél ez 100 kísérleti. A gyógyszer vérbeli koncentrációjának kötelező ellenőrzését biztonságos tartomány meghatározásával végzik, ismeretlen metabolitokat észlelnek. A mellékhatásokat rögzítik, a szervek funkcionális állapotát, biokémiai és hematológiai paramétereit vizsgálják. A vizsgálat megkezdése előtt az önkéntesek alapos klinikai és laboratóriumi vizsgálatát végzik el, hogy kizárják az akut és krónikus betegségeket. Ha a gyógyszert egészséges embereken nem lehet tesztelni (például citotoxikus gyógyszerek, 1C AIDS ellen), vizsgálatokat végeznek betegeken.

A II. fázis a kulcsfontosságú, mivel a kapott adatok meghatározzák, hogy egy új gyógyszer vizsgálatának folytatása lehetséges-e nagyobb számú betegben. Célja a J1C klinikai hatékonyságának bizonyítása meghatározott betegcsoporton történő teszteléskor, az optimális adagolási rend kialakítása, a gyógyszer biztonságosságának további vizsgálata nagyszámú beteg esetében, valamint a gyógyszerkölcsönhatások vizsgálata. Hasonlítsa össze a vizsgált gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát a referencia- és a placebóval. Ez a szakasz általában körülbelül 2 évig tart.

III. fázis - a gyógyszer teljes körű, kibővített multicentrikus klinikai vizsgálata a placebóval vagy a referencia gyógyszerekkel összehasonlítva. Általában több ellenőrzött vizsgálatot végeznek különböző országokban egyetlen klinikai vizsgálati protokoll szerint. A kapott információk tisztázzák a gyógyszer hatékonyságát a betegekben, figyelembe véve az egyidejű betegségeket, az életkort, a nemet, a gyógyszerkölcsönhatásokat, valamint a használati javallatokat és az adagolási rendet. Szükség esetén a farmakokinetikai paramétereket különböző kóros állapotokban vizsgálják (ha a II. fázisban nem vizsgálták). Ennek a szakasznak a befejezése után a farmakológiai szer a regisztráció (egymást követő szakértői és adminisztratív-jogi eljárások) letétele után, az állami nyilvántartásba való bekerüléssel és a regisztrációs szám hozzárendelésével szerzi meg a gyógyszer státuszát. Az új gyógyszer törzskönyvezéséhez szükséges dokumentumokat a Gyógyszerek és Egészségügyi Eszközök Állami Ellenőrzési Főosztálya felülvizsgálja, és vizsgálatra küldi a Gyógyszerészeti és Gyógyszerkönyvi Bizottság szakbizottságainak. A bizottságok javasolhatják, hogy a gyártó végezzen további klinikai vizsgálatokat, beleértve a bioekvivalenciát (generikus gyógyszerek esetében). A benyújtott dokumentumok pozitív szakértői értékelése esetén a bizottságok azt javasolják, hogy az Osztály vegye nyilvántartásba a gyógyszert, ezt követően kerüljön a gyógyszer a gyógyszerpiacra.

IV. fázis és a forgalomba hozatalt követő kutatás. A IV. fázis célja a gyógyszerek hatásának jellemzőinek tisztázása, hatékonyságának és biztonságosságának további értékelése nagyszámú beteg esetében. A kiterjesztett, regisztrációt követő klinikai vizsgálatokra egy új gyógyszer széles körű elterjedése jellemző az orvosi gyakorlatban. Céljuk a korábban ismeretlen, különösen ritka mellékhatások azonosítása. A kapott adatok alapul szolgálhatnak a gyógyszer használati utasításának megfelelő módosításához.

bizonyítékokon alapuló orvoslás

Az 1990-es évek elején javasolt bizonyítékokon alapuló orvoslás vagy bizonyítékokon alapuló medicina koncepciója magában foglalja a klinikai vizsgálatok legjobb eredményeinek lelkiismeretes, pontos és értelmes felhasználását egy adott beteg kezelésének kiválasztásához. Ez a megközelítés csökkenti az orvosi hibák számát, megkönnyíti a döntéshozatali folyamatot a gyakorló orvosok, a kórházi adminisztráció és az ügyvédek számára, valamint csökkenti az egészségügyi költségeket. A bizonyítékokon alapuló orvoslás koncepciója módszereket kínál a randomizált klinikai vizsgálatokból származó adatok helyes extrapolálására egy adott beteg kezelésével kapcsolatos gyakorlati kérdések megoldása érdekében. A bizonyítékokon alapuló orvoslás ugyanakkor a döntéshozatal fogalma vagy módszere, nem állítja, hogy következtetései teljes mértékben meghatározzák a gyógyszerválasztást és az orvosi munka egyéb szempontjait.

A bizonyítékokon alapuló orvoslás célja a következő fontos kérdések megválaszolása:

Bízhat egy klinikai vizsgálat eredményeiben?

Mik ezek az eredmények, mennyire fontosak?

Felhasználhatók-e ezek az eredmények döntések meghozatalára konkrét betegek kezelésében?

A bizonyítékok szintjei (osztályai). Egy kényelmes mechanizmus, amely lehetővé teszi a szakember számára bármely klinikai vizsgálat minőségének és a kapott adatok megbízhatóságának értékelését, az 1990-es évek elején javasolt értékelési rendszer a klinikai vizsgálatok értékelésére. Általában 3-7 evidenciaszintet különböztetnek meg, míg a szint sorszámának növekedésével a klinikai vizsgálat minősége csökken, az eredmények kevésbé tűnnek megbízhatónak, vagy csak jelzésértékűek. A különböző szintű tanulmányok ajánlásait általában latin A, B, C, D betűkkel jelöljük.

I. szint (A) – jól megtervezett, nagyméretű, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatok. Szokásos azonos szintű bizonyítékokra hivatkozni, amelyeket több randomizált, kontrollos vizsgálat metaanalízise eredményeként kaptak.

II. szint (B) - kisméretű randomizált és kontrollált vizsgálatok (ha a vizsgálatba bevont betegek kis száma miatt nem kapunk statisztikailag helyes eredményeket).

III. szint (C) – eset-kontroll vagy kohorsz vizsgálatok (néha II. szintnek nevezik).

IV. szint (D) – a szakértői csoportok jelentéseiben vagy a szakemberek konszenzusában szereplő információk (néha III. szintnek nevezik).

"Végpontok" a klinikai vizsgálatokban. Az elsődleges, másodlagos és harmadlagos „végpontok” segítségével értékelhető az új J1C hatékonysága a klinikai vizsgálatok során. Ezeket az elsődleges eredményeket a kezelési eredmények kontrollált összehasonlító vizsgálataiban értékelik legalább két csoportban: a főcsoportban (új kezelésben vagy új gyógyszerben részesülő betegek) és az összehasonlító csoportban (a vizsgálati gyógyszert nem kapó vagy ismert összehasonlító gyógyszert szedő betegek). Például a szívkoszorúér-betegség (CHD) kezelésének és megelőzésének hatékonyságának vizsgálata során a következő „végpontokat” különböztetjük meg.

Elsődleges - a beteg várható élettartamának növelésének lehetőségével kapcsolatos fő mutatók. A klinikai vizsgálatok során ezek közé tartozik az általános mortalitás, a szív- és érrendszeri betegségek, különösen a szívinfarktus és a stroke okozta mortalitás csökkenése.

Másodlagos mutatók - az életminőség javulását tükrözik, akár a megbetegedések csökkenése, akár a betegség tüneteinek enyhülése miatt (például az anginás rohamok gyakoriságának csökkenése, a terhelési tolerancia növekedése).

Harmadlagos - a betegség megelőzésének lehetőségével kapcsolatos mutatók (például koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél - a vérnyomás stabilizálása, a vércukorszint normalizálása, az összkoleszterin, az LDL koncentrációjának csökkenése stb.).

A metaanalízis több ellenőrzött vizsgálat eredményeinek keresésének, értékelésének és kombinálásának módszere. A metaanalízis eredményeként megállapíthatóak a kezelés pozitív vagy nemkívánatos hatásai, amelyek az egyes klinikai vizsgálatok során nem azonosíthatók. Szükséges, hogy a metaanalízisbe bevont tanulmányokat gondosan randomizálják, eredményeiket részletes vizsgálati protokollal, a kiválasztási és értékelési kritériumok feltüntetésével, a végpontok kiválasztásával együtt publikálják. Például két metaanalízis a lidokainnak szívinfarktuson átesett betegek szívritmuszavarára gyakorolt ​​kedvező hatását, egy pedig a halálozások számának növekedését találta, ami a legfontosabb mutató a gyógyszer hatásának értékeléséhez.

A bizonyítékokon alapuló orvoslás értéke a klinikai gyakorlatban. Jelenleg a bizonyítékokon alapuló orvoslás fogalmát széles körben alkalmazzák, amikor konkrét klinikai helyzetekben a gyógyszerek kiválasztásáról döntenek. A klinikai gyakorlat modern iránymutatásai, amelyek bizonyos ajánlásokat kínálnak, bizonyítékok minősítésével látják el őket. Létezik egy nemzetközi Cochrane kezdeményezés is (Cochran Library), amely egyesíti és rendszerezi az ezen a területen felhalmozott összes információt. A gyógyszer kiválasztásakor a gyógyszerformula ajánlásaival együtt nemzetközi vagy nemzeti klinikai gyakorlati irányelveket alkalmaznak, vagyis szisztematikusan kidolgozott dokumentumokat, amelyek célja, hogy megkönnyítsék az orvos, az ügyvéd és a páciens döntéshozatalát bizonyos klinikai helyzetekben. Az Egyesült Királyságban végzett tanulmányok azonban kimutatták, hogy a háziorvosok nem mindig hajlandóak nemzeti ajánlásokat alkalmazni munkájuk során. Emellett a világos ajánlási rendszerek létrehozását bírálják a szakértők, akik szerint ezek használata korlátozza a klinikai gondolkodás szabadságát. Másrészt az ilyen irányelvek alkalmazása ösztönözte a rutinszerű és nem kellően hatékony diagnosztikai és kezelési módszerek elhagyását, és végső soron növelte a betegek egészségügyi ellátásának színvonalát.

Összefoglalva, meg kell jegyezni, hogy a modern klinikai vizsgálatok eredményei nem tekinthetők véglegesnek és abszolút megbízhatónak. Nyilvánvaló, hogy az új gyógyszerek tanulmányozásában evolúciós ugrások történtek és következnek be, ami alapvetően új klinikai és farmakológiai koncepciókhoz vezet és fog vezetni, és így új módszertani megközelítésekhez vezet a gyógyszerek klinikai vizsgálatok során történő tanulmányozásában.

ALAPOK RACIONÁLIS GYÓGYSZERTERÁPIA

A farmakoterápia a konzervatív kezelés egyik fő módszere. A modern farmakoterápia a klinikai orvoslás gyorsan fejlődő területe, és a gyógyszerek alkalmazásának tudományos rendszerét fejleszti ki. A farmakoterápia főként a klinikai diagnosztikán és a klinikai farmakológián alapul. A modern farmakoterápia tudományos alapelvei a farmakológia, a kórélettan, a biokémia, valamint a klinikai tudományok alapján alakulnak ki. A betegség tüneteinek dinamikája a gyógyszeres kezelés során az elért farmakológiai hatás minőségének és mértékének klinikai értékelésének ismérve lehet.

A farmakoterápia alapelvei

A farmakoterápiának hatékonynak kell lennie, azaz bizonyos klinikai helyzetekben sikeres megoldást kell adnia a kitűzött kezelési célokra. A farmakoterápia stratégiai céljai különbözőek lehetnek: gyógyítani (hagyományos értelemben), lassítani az exacerbáció kialakulását vagy enyhülését, megakadályozni a betegség (és szövődményei) kialakulását, vagy megszüntetni a fájdalmas vagy prognosztikailag kedvezőtlen tüneteket. A krónikus betegségekben az orvostudomány a betegségkontrollal rendelkező betegek jó életminőségű kezelését jelölte meg fő célként (azaz a beteg szubjektíven jó állapota, fizikai mozgékonysága, fájdalom és diszkomfort hiánya, önkiszolgáló képesség, szociális aktivitás).

A modern gyógyszeres terápia egyik fő elve, amelyet a szervezet különböző funkcióira ható, erősen aktív gyógyszerekkel hajtanak végre, a kezelés biztonsága.

A gyógyszeres terápia minimalizálásának elve a terápiás hatás elérése érdekében minimális mennyiségű gyógyszer alkalmazását jelenti, azaz a gyógyszeres kezelést csak a gyógyszerhasználat mennyiségére és időtartamára korlátozzák, amely nélkül a kezelés vagy lehetetlen (nem elég hatékony), vagy szükségessé teszi a gyógyszeres kezelést. „veszélyesebb” módszerek, mint a gyógyszeres kezelés. Ez az elv magában foglalja az ésszerűtlen többgyógyszerészet és politerápia elutasítását. Ennek az elvnek a megvalósítását elősegíti a gyógyszeres kezelés más kezelési módszerekkel (például balneo-, klíma-, pszicho-, fizioterápiával stb.) való részleges helyettesítésének lehetőségének helyes felmérése.

A racionalitás elve magában foglalja a farmakoterápia hatékonyságának és biztonságosságának optimális arányát, amely a lehető legnagyobb terápiás hatást biztosítja a nemkívánatos hatások kialakulásának legkisebb kockázatával. Több gyógyszer együttes alkalmazásának javallata esetén a racionalitás elve magában foglalja a hatékonyság és a biztonságosság összehasonlító jelentőségének orvosi értékelését a felírt gyógyszerek számának korlátozása érdekében. Felmérik a farmakoterápia lehetséges ellenjavallatait is, ideértve a diagnózis hiányát (pl. hasi fájdalom), valamint a gyógyszeres és nem gyógyszeres kezelések összeférhetetlenségét (pl. szívglikozidok korábbi alkalmazása utáni defibrilláció szívritmuszavar miatt). Egyes esetekben a diagnózis kétértelműsége éppen ellenkezőleg, az exjuvantibus diagnózisának farmakoterápiájára utalhat. A gazdaságos farmakoterápia elvét olyan esetekben alkalmazzák, amikor az etiotróp vagy patogenetikai terápia lehetősége kizárja (vagy minimálisra csökkenti) a tüneti szerek vagy a patogenezis másodlagos kapcsolataira ható gyógyszerek alkalmazásának szükségességét.

A farmakoterápia ellenőrizhetősége biztosítja a gyógyszerhasználat várható és előre nem látható eredményeinek folyamatos orvosi elemzését és értékelését. Ez lehetővé teszi, hogy időben módosítsa a választott kezelési taktikát (az adag módosítása, a gyógyszer beadási módja, a hatástalan és/vagy mellékhatásokat okozó gyógyszer cseréje mással stb.). Ennek az elvnek való megfelelés objektív kritériumok és módszerek alkalmazásán alapul a terápiás hatás minőségének és mértékének felmérésére, valamint a gyógyszerek nemkívánatos és mellékhatásainak korai felismerésére. A farmakoterápia individualizálásának elve nem minden esetben valósítható meg, ezért az engedélyezéshez szükséges tudományos előfeltételek kialakítása a klinikai farmakológia egyik fő feladata. A farmakoterápia individualizálása elvének gyakorlati megvalósítása jellemzi a farmakoterápia módszerének legmagasabb szintű elsajátítását. Ez a szakember képzettségétől függ, teljes és megbízható információt nyújt a gyógyszer hatásáról, valamint a szervek és rendszerek funkcionális állapotának, valamint a gyógyszer hatásának ellenőrzésére szolgáló modern módszerek elérhetőségéről.

A farmakoterápia típusai

A következő típusú farmakoterápia létezik:

1. Etiotrop (a betegség okának megszüntetése).

2. Patogenetikai (a betegség kialakulásának mechanizmusát befolyásoló).

3. Helyettesítő (a létfontosságú anyagok hiányának kompenzálása a szervezetben).

4. Tüneti (egyedi szindrómák vagy a betegség tüneteinek megszüntetése).

5. Helyreállító (a test adaptív rendszerének törött részeinek helyreállítása).

6. Megelőző (akut folyamat kialakulásának vagy krónikus folyamat súlyosbodásának megelőzése).

Akut betegségben a kezelés leggyakrabban etiotróp vagy patogenetikai farmakoterápiával kezdődik. Krónikus betegségek súlyosbodása esetén a gyógyszeres terápia típusának megválasztása a kóros folyamat természetétől, súlyosságától és lokalizációjától, a beteg korától és nemétől, kompenzációs rendszereinek állapotától függ, a legtöbb esetben a kezelés minden típusú kezelést magában foglal. farmakoterápia.

A farmakoterápia elmúlt évek sikerei szorosan összefüggenek a bizonyítékokon alapuló orvoslás elveinek és technológiáinak fejlődésével (lásd a „Klinikai gyógyszervizsgálatok. Evidencián alapuló medicina” című fejezetet). E vizsgálatok eredményei (A bizonyíték szintje) hozzájárulnak a betegség kialakulásának lassítására, valamint a súlyos és végzetes szövődmények késleltetésére szolgáló új technológiák klinikai gyakorlatba történő bevezetéséhez (például β-blokkolók és spironolakton alkalmazása krónikus betegségekben). szívelégtelenség, inhalációs glükokortikoidok bronchiális asztmában, ACE-gátlók cukorbetegségben stb.). Kibővültek a bizonyítékokon alapuló javallatok is a kábítószerek hosszú távú, sőt élethosszig tartó használatára vonatkozóan.

A klinikai farmakológia és a farmakoterápia közötti kapcsolat olyan szoros, hogy néha nehéz határvonalat húzni közöttük. Mindkettő általános elveken alapul, közös céljaik és célkitűzéseik, nevezetesen: hatékony, kompetens, biztonságos, racionális, egyénre szabott és gazdaságos terápia. A különbség az, hogy a farmakoterápia határozza meg a kezelés stratégiáját és célját, míg a klinikai farmakológia taktikát és technológiát ad e cél eléréséhez.

A racionális farmakoterápia céljai és célkitűzései

Egy adott beteg racionális farmakoterápiája a következő feladatokat tartalmazza:

A farmakoterápia indikációinak meghatározása és célja;

Gyógyszerek vagy gyógyszerkombinációk kiválasztása;

A beadási módok és módszerek, valamint a gyógyszerek felszabadulási formáinak megválasztása;

A gyógyszerek egyéni dózisának és adagolási rendjének meghatározása;

A gyógyszeradagolási rend korrekciója a kezelés során;

A farmakoterápiás kontroll kritériumainak, módszereinek, eszközeinek és időzítésének kiválasztása;

A farmakoterápia időzítésének és időtartamának indoklása;

A gyógyszerelvonás indikációinak és technológiájának meghatározása.

Mi a farmakoterápia kiindulópontja?

A gyógyszeres kezelés megkezdése előtt meg kell határozni annak szükségességét.

Ha a betegség során beavatkozásra van szükség, a gyógyszer felírható, feltéve, hogy terápiás hatásának valószínűsége nagyobb, mint a használat nemkívánatos következményeinek valószínűsége.

A gyógyszeres terápia nem javallott, ha a betegség nem változtatja meg a beteg életminőségét, várható kimenetele nem függ a gyógyszerhasználattól, valamint ha a nem gyógyszeres kezelési módszerek hatékonyak és biztonságosak, előnyösebbek vagy elkerülhetetlenek (pl. például sürgősségi műtét szükségessége).

A racionalitás elve alapozza meg a farmakoterápiás taktika konkrét klinikai szituációban történő felépítését, amelynek elemzése lehetővé teszi a legmegfelelőbb gyógyszerek kiválasztását, azok adagolási formáit, dózisait és beadási módjait, valamint (feltehetően) a kezelés időtartamát. használat. Ez utóbbi függ a betegség várható lefolyásától, a farmakológiai hatástól, a gyógyszerfüggőség valószínűségétől.

A farmakoterápia céljai és célkitűzései nagymértékben függnek annak típusától, etiotrop és patogenetikai kezelésben eltérőek lehetnek.

Például a tüneti gyógyszeres kezelés célja és feladata akut helyzetben általában ugyanaz - a fájdalmas tünetek enyhítése, fájdalomcsillapítás, testhőmérséklet csökkentése stb.

A patogenetikai terápiában a betegség lefolyásától (akut, szubakut vagy krónikus) függően a farmakoterápia feladatai jelentősen eltérhetnek, és meghatározhatják a gyógyszerhasználat különböző technológiáit. Így a hipertóniás krízisben a farmakoterápia feladata a tünetek gyors enyhítése és a szövődmények valószínűségének csökkentése a klinikai tünetek kontrollja mellett, valamint a vérnyomás megfelelő szintre csökkentése. Ezért a "farmakológiai teszt" technológiájában gyógyszereket vagy gyógyszerek kombinációját használják (lásd alább). Súlyos és tartós artériás hipertónia esetén fokozatos vérnyomáscsökkentés végezhető, a patogenetikai terápia közvetlen célja a betegség tüneteinek megszüntetése, stratégiai célja pedig a beteg életének meghosszabbítása, biztosítása. javítja az életminőséget, és csökkenti a szövődmények kockázatát. A patogenetikai terápia során különféle technológiákat alkalmaznak az egyénre szabott farmakoterápia biztosítására.

A racionális farmakoterápia szakaszai

A farmakoterápia feladatait több lépcsőben oldják meg.

Az első szakaszban a gyógyszerek kiválasztása általában az alapbetegség (szindróma) alapján történik. Ez a szakasz magában foglalja egy adott beteg kezelésének céljainak és célkitűzéseinek meghatározását, figyelembe véve a betegség természetét és súlyosságát, kezelésének általános elveit, valamint a korábbi terápia lehetséges szövődményeit. Vegye figyelembe a betegség prognózisát és megnyilvánulásának jellemzőit egy adott betegben. A farmakoterápia hatékonysága és biztonságossága szempontjából nagyon fontos a szervezetben előforduló funkcionális zavarok mértékének és gyógyulásuk kívánt szintjének meghatározása.

Például hipertóniás krízis esetén egy korábban normális vérnyomásértékkel rendelkező betegnél a kívánt hatás a vérnyomás 30-60 percen belüli normalizálódása, stabil artériás magas vérnyomásban szenvedő betegeknél pedig a vérnyomás csökkenése az amelyhez igazodik. A beteg akut tüdőödémából való eltávolításakor a szükséges diuretikus hatás elérése (1 liter vizelet 1 órán át) feladatként tűzhető ki.

A szubakut és krónikus betegségek kezelésében a kívánt eredmény a terápia különböző szakaszaiban eltérő lehet.

A „metabolikus” típusú terápia során nehezebb a kontroll paraméterek kiválasztása. Ezekben az esetekben a kábítószerek hatásának értékelése közvetetten, bizonyítékokon alapuló orvoslás vagy metaanalízis technikákkal végezhető el. Például a trimetazidin koszorúér-betegség kezelésében való hatékonyságának bizonyításához többközpontú prospektív vizsgálatot kellett végezni, és értékelni kellett a felírás megvalósíthatóságát, amely kimutatta a koszorúér-betegség szövődményeinek előfordulási gyakoriságának csökkenését a vizsgálatban. csoport a kontrollcsoporthoz képest.

Az első szakaszban a betegség (szindróma) lefolyásának jellemzői és a funkcionális zavarok mértéke alapján a fő patofiziológiai összefüggések, a gyógyszer hatásának tervezett célpontjai és mechanizmusai, azaz a gyógyszerek szükséges farmakodinámiás hatásainak spektruma. meghatározott betegnél. Ezenkívül meghatározzuk a gyógyszer kívánt (vagy szükséges) farmakokinetikai paramétereit és a szükséges adagolási formát. Így megkapjuk az adott beteg számára optimális gyógyszer modelljét.

A második szakasz magában foglalja a farmakológiai csoport vagy gyógyszercsoportok kiválasztását, figyelembe véve azok hatásmechanizmusát és farmakológiai tulajdonságait. Egy adott gyógyszer kiválasztása a hatásmechanizmusától, a biológiai hozzáférhetőségétől, a szövetekben való eloszlásától és az eliminációjától, valamint a szükséges adagolási formák elérhetőségétől függ.

A harmadik szakasz egy adott gyógyszer kiválasztása, dózisának, beadási gyakoriságának, valamint hatékonyságának és biztonságosságának ellenőrzésére szolgáló módszerek meghatározása. A kiválasztott gyógyszernek meg kell felelnie az "optimálisnak" (vagy meg kell közelítenie azt).

A negyedik szakasz a folyamatban lévő gyógyszeres terápia korrekciója annak eredménytelensége, a betegség új tüneteinek vagy szövődményeinek megjelenése, vagy a beteg klinikai állapotának előre látható stabilizálása miatt.

Ha a terápia hatástalan, más hatásmechanizmusú gyógyszereket vagy gyógyszerkombinációkat kell felírni. Előre kell jelezni és ki kell mutatni egyes gyógyszerek hatásának csökkenését a tachyphylaxia, a májenzimek indukciója, a gyógyszerek AT-képződése stb. dózisok (például klonidin), más gyógyszer vagy gyógyszerkombináció miatt. .

Amikor a beteg állapota stabilizálódik, vagy meg kell szüntetni a gyógyszert, vagy fenntartó terápiaként kell előírni. Bizonyos gyógyszerek (például antidepresszánsok, görcsoldók, klonidin, metildopa, p-blokkolók, lassú kalciumcsatorna-blokkolók, hisztamin H 2 receptor blokkolók, szisztémás glükokortikoidok) megszüntetésével az adagot fokozatosan csökkenteni kell.

Farmakológiai történelem

A farmakoterápia 2. és 3. szakaszában a gondosan és célirányosan összegyűjtött gyógyszeres anamnézis elengedhetetlen a döntéshozatalhoz. A megszerzett információk lehetővé teszik a hibák (néha helyrehozhatatlan) elkerülését gyógyszer-intolerancia jelenlétében, képet kaphatnak a korábban használt gyógyszerek hatékonyságáról vagy hatástalanságáról (és néha az alacsony hatékonyság vagy a kialakult mellékhatások okáról). Például a teofillin túladagolására jellemző mellékhatásokat (hányinger, hányás, szédülés, szorongás), amikor a beteg 300 mg-os teopakot használt, az okozta, hogy a beteg alaposan megrágta és lemosta a tablettákat. vízzel, ami megváltoztatta a gyógyszer elnyújtott formájának kinetikáját, és a teofillin magas csúcskoncentrációjához vezetett a vérben.

A farmakológiai anamnézis jelentős hatással lehet az elsődleges gyógyszer vagy annak kezdeti dózisának megválasztására, megváltoztathatja a gyógyszeres terápia taktikáját. Például az 5 mg-os enalapril hatásának hiánya a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek artériás hipertóniájára a múltban azt sugallja, hogy a gyógyszer magasabb dózisára van szükség. A furoszemid vizelethajtó hatásának „megszökésének” megemlítése krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a hosszú távú alkalmazás során meghatározza a kálium-megtakarító diuretikum vagy káliumkészítmények további felírását. Az inhalációs glükokortikoidok hatástalansága bronchiális asztmában szenvedő betegeknél az inhalációs technika megsértésének következménye lehet.

A gyógyszer és az adagolási rend megválasztása

Az elmúlt években a kezelés gyakran szabályozott gyógyszerekkel kezdődik. Számos gyakori betegség esetén elsőként választandó szabályozott gyógyszerek jól ismertek és általánosan felírhatók. Az elsőként választott gyógyszer szerepel a létfontosságú gyógyszerek állami listáján, elérhető az egészségügyi intézmény jegyzékében, és jóváhagyott standard kezelési rend szerint kínálják a vizsgált betegek kategóriája számára. Például, ha az orvos által meghatározott „optimális” gyógyszer farmakodinámiás és farmakokinetikai paramétereit tekintve megközelíti a szabályozott gyógyszert, ez utóbbi válhat az első számú gyógyszerré.

A farmakoterápia 3. szakasza bonyolult, problémáinak megoldására többféle lehetőség kínálkozik. Tehát, ha az anamnézisben szereplő intolerancia vagy a hatás jelentős hiánya jelzi a szabályozott gyógyszer alkalmazásakor, akkor egy másik gyógyszert választanak, amely megfelel az „optimálisnak”. Ez is lehet szabályozott gyógyszer, de adott klinikai helyzetben szükség lehet nem szabványos gyógyszer kiválasztására.

A gyógyszer kiválasztása után tisztázni kell a maximális hatás kezdetére és kialakulásának idejére vonatkozó információkat, az összes farmakológiai hatást, és ügyelni kell arra, hogy a nemkívánatos hatások kialakulásának kockázatát összefüggésbe hozzuk egy adott beteg egyidejű betegségeivel. Ezt követően, már ebben a szakaszban, néha el kell hagyni a kiválasztott gyógyszer használatát. Például, ha minden javallat megvan a nitrátok alkalmazására egy betegnél, akkor nem írják fel őket egyidejű glaukóma vagy megnövekedett koponyaűri nyomás esetén.

A kezelés általában a szabályozott átlagos adaggal és a gyógyszer szedésének javasolt rendjével kezdődik (figyelembe véve az alkalmazás módját). A gyógyszer egyedi dózisának meghatározásakor az átlagos dózis gondolatából indulnak ki, vagyis abból a dózisból, amely a legtöbb betegnél a választott adagolási mód mellett biztosítja a terápiás gyógyszerkoncentrációt a szervezetben. Az egyéni dózis az adott esethez szükséges átlagtól való eltérés. A dózis csökkentésének szükségessége az életkorral összefüggő változásokkal, a gyógyszerek eliminációjában részt vevő szervek funkcióinak megsértésével, a homeosztázis zavaraival, a célszervek receptorainak érzékenységének megváltozásával, egyéni túlérzékenységgel stb.

A gyógyszert az átlagot meghaladó dózisokban írják fel a gyógyszer biológiai hozzáférhetőségének csökkenésével, a beteg alacsony érzékenységével, valamint olyan gyógyszerek alkalmazásával, amelyek gyengítik a hatását (antagonisták vagy felgyorsítják a biotranszformációt vagy a kiválasztást). Egy gyógyszer egyéni dózisa jelentősen eltérhet a referenciakönyvekben és útmutatókban feltüntetetttől. A gyógyszerek alkalmazása során az adagot módosítják.

Figyelembe véve a célt és a beadott gyógyszer hatásának időtartamától függően, egyszeri, napi és néha tanfolyami adagot határoznak meg. Az anyagi vagy funkcionális kumulációval jellemezhető gyógyszerek dózisai a kezelés kezdetén (kezdő, telítő dózis) és folytatása során (fenntartó dózis) eltérőek lehetnek. Az ilyen gyógyszerek (például szívglikozidok, amiodaron) esetében különféle kezdeti adagolási rendeket dolgoznak ki, amelyek a telítés mértékétől függően eltérő hatást biztosítanak. Az egyszeri dózis meghatározásakor annak megfelelőségének kritériuma a szükséges terápiás hatás a gyógyszer egyszeri beadása után várható időtartama alatt.

A kronofarmakológiának megfelelően egyéni gyógyszeradagolási rendet kell kialakítani, ami növeli a farmakoterápia hatékonyságát és biztonságosságát. A farmakoterápia hatékonyságát növelő kronofarmakológiai technológia a megelőző kronoterápia, amely figyelembe veszi egy adott funkció normálértéktől való maximális eltérésének kezdeti idejét és a megfelelő gyógyszerek farmakokinetikáját. Például, ha az enalaprilt artériás hipertóniában szenvedő betegeknél 3-4 órával a „szokásos” maximális vérnyomás-emelkedés előtt írják be, az növeli az antihipertenzív terápia hatékonyságát. A biológiai ritmusokat figyelembe vevő kronofarmakológiai megközelítés a szisztémás glükokortikoidok teljes napi adagjának reggelente történő beadása a másodlagos mellékvese-elégtelenség kockázatának csökkentése érdekében.

A gyógyszerek adagolási rendje szabványos lehet, a használati utasításnak megfelelően. Az adagolási rend korrekciója a betegség lefolyásának sajátosságaival, valamint a farmakológiai vizsgálat eredményeivel összhangban történik. Egyes esetekben dózistitrálást alkalmaznak, azaz az egyénileg tolerált dózis lassú, fokozatos emelését a várható mellékhatások és farmakodinámiás hatások szigorú objektív ellenőrzése mellett (például p-blokkoló dózisának kiválasztása krónikus szívelégtelenségben).

A farmakológiai teszt fogalma

A gyógyszerteszt vagy farmakológiai teszt a páciens egyéni reakciójának felmérése a gyógyszerek első használatára. Ez egy fontos technológiai technika, amelyet a farmakoterápiában használnak a kezelés egyénre szabására. A teszt lehetővé teszi a funkcionális zavarok mértékének és reverzibilitásának, a kiválasztott gyógyszer toleranciájának meghatározását, és sok esetben a klinikai hatás előrejelzését, valamint az adagolási rend meghatározását (különösen, ha összefüggés van a gyógyszer első hatása között). a gyógyszer és annak későbbi hatása).

A farmakológiai teszteket funkcionális diagnosztikában alkalmazzák, például stressz echokardiográfiát dobutaminnal - a szívkoszorúér-betegség diagnózisának igazolására és az életképes szívizom állapotának tanulmányozására krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, echokardiográfiát nitroglicerin teszttel - a restrikciós betegség reverzibilitásának azonosítására. a bal kamra diasztolés diszfunkciója; EKG atropin teszttel - funkcionális vagy szerves eredetű bradycardia differenciáldiagnózisára; külső légzés funkciója (RF) p 2 -agonistával végzett teszttel - a bronchiális obstrukció reverzibilitásának kimutatására.

A gyógyszerek akut klinikai helyzetben történő alkalmazása is farmakológiai vizsgálatnak tekinthető (az orvos értékeli a gyógyszerek hatékonyságát és biztonságosságát). Például a furoszemid intravénás beadásakor nemcsak a kiürült vizelet mennyiségét, hanem a vérnyomást is ellenőrizni kell a súlyos artériás hipotenzió kialakulásának kockázata miatt.

A teszt lefolytatása magában foglalja azon mutatók dinamikus monitorozását, amelyek tükrözik a rendszer funkcionális állapotát, amelyet a kiválasztott gyógyszer befolyásol. A vizsgálatot először pihenésben, étkezés előtt végezzük (fizikai vagy egyéb megterhelés esetén), majd a gyógyszer bevétele után. A vizsgálat időtartamát a gyógyszer farmakodinamikai, farmakokinetikai tulajdonságai és a beteg állapota határozza meg.

A farmakológiai vizsgálatot olyan gyógyszerekkel végezzük, amelyeket az „első adag” hatása és/vagy a vérkoncentráció és a potencia kapcsolata jellemez. A teszt hatástalan, ha a JIC-t hosszú látens periódussal használják a hatás kialakulásához.

A farmakológiai vizsgálat elvégzésekor olyan objektív és hozzáférhető ellenőrzési módszereket kell választani, amelyek megfelelnek a vizsgálat céljainak.

Hatékonyság és biztonságosság ellenőrzése a farmakoterápia során

Az objektív és megfizethető ellenőrzési módszerek kiválasztásához és azok végrehajtásának gyakoriságának meghatározásához a kurzus farmakoterápia során, az alábbi kérdések megválaszolása szükséges.

Milyen kritériumok jellemzik ennél a betegnél az állapot stabilizálódását?

Melyek azok a paraméterek, amelyek dinamikája tükrözi a kiválasztott gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát?

A gyógyszer bevétele után mennyi idővel számíthatunk a kontrollált paraméterek változására?

Mikor várható a maximális terápiás hatás?

Mikor következhet be a klinikai mutatók stabilizálódása?

Melyek a kritériumok a gyógyszer adagjának csökkentésére vagy abbahagyására az elért klinikai hatás miatt?

Milyen mutatók változása jelezheti a terápia hatásának „megszökését”?

Milyen paraméterek dinamikája tükrözi az alkalmazott gyógyszer mellékhatásainak lehetőségét?

A gyógyszer bevétele után mennyi idő elteltével alakulhatnak ki a várható mellékhatások, és mi rontja ezek megnyilvánulását?

A feltett kérdésekre adott válaszokat minden egyes beteg gyógyszeres kezelési programjában tartalmaznia kell. Tartalmazza a kötelező és választható kutatási módszereket, azok gyakoriságának és sorrendjének meghatározását, alkalmazási algoritmusát.

Bizonyos esetekben feltétlenül szükséges a kulcsmutatók változásának folyamatos nyomon követése a gyógyszeres terápia során, ennek lefolytatásának képtelensége

ellenjavallatként szolgál a gyógyszerek kijelölésére (például antiarrhythmiás gyógyszer komplex szívritmuszavarok esetén EKG-ellenőrzési módszerek hiányában).

Krónikus betegségek gyógyszeres terápiája során, még akkor is, ha a beteg csak megelőző kezelésben részesül és remisszióban van, a vizsgálatot legalább 3 havonta egyszer el kell végezni.

Különös figyelmet fordítanak az adagolási rendre a kis terápiás szélességű gyógyszerekkel végzett hosszú távú terápia során. Csak a gyógyszeres ellenőrzéssel lehet elkerülni a súlyos mellékhatásokat.

A gyógyszer hatékonyságának klinikai kritériumai a beteg szubjektív érzéseinek (például fájdalom, viszketés, szomjúság, alvásminőség, légszomj) dinamikájaként és a betegség objektív jeleiként szolgálhatnak. Az objektív kritériumok meghatározása olyan gyógyszerek alkalmazásakor is kívánatos, amelyek hatását főként szubjektíven értékelik (például fájdalomcsillapítók, antidepresszánsok). A betegség bármely tünetének csökkenése a beteg funkcionalitásának növekedésével járhat (például fájdalomcsillapító bevétele után az érintett ízület mozgási tartományának növekedése, antidepresszánsok alkalmazása után a viselkedés megváltozása). objektív tesztekkel kimutatható.

A beteg betartása a kezeléshez

A beteg kezeléshez való ragaszkodása, vagy compliance (az angol compliance – egyetértés szóból) a páciens tudatos részvételét jelenti a gyógyszeres terápia kiválasztásában és önkontrollában. A főbb tényezők, amelyek hátrányosan befolyásolják a betegek kezelésének betartását, a következők:

A beteg orvos által adott utasításainak félreértése;

a beteg alacsony iskolai végzettsége;

Idős kor;

mentális betegség;

Komplex rendszer a kábítószerek szedésére;

Nagyszámú gyógyszer kinevezése egyidejűleg;

A betegek nem bíznak az orvosban;

Rendszertelen látogatások az orvoshoz;

A betegek nem értik állapotuk súlyosságát;

Memóriazavarok;

A beteg jólétének javítása (idő előtt leállíthatja a kezelést vagy megváltoztathatja a gyógyszeres kezelést);

Nem kívánt gyógyszerreakciók kialakulása;

A gyógyszertárban, rokonoktól, ismerősöktől kapott torz információk a gyógyszerekről;

A beteg rossz anyagi helyzete. A betegek nem kielégítő betartása a kezeléshez (például jogosulatlan gyógyszermegvonás) nem kívánt gyógyszerreakciókhoz, akár súlyos, életveszélyes szövődményekhez vezethet. Nem kevésbé veszélyes a JIC adagolási rendjének jogosulatlan megváltoztatása, valamint más gyógyszerek független bevonása a kezelési rendbe.

Mit kell tennie az orvosnak, hogy javítsa a beteg kezeléshez való alkalmazkodását?

Nevezd egyértelműen LS-nek.

Világosan magyarázza el a kábítószer szedésének célját.

Adja meg a várható hatás várható idejét.

Adjon utasítást arra az esetre, ha elmulasztja a következő gyógyszerbevitelt.

Tájékoztasson a kezelés időtartamáról.

Magyarázza el, milyen mellékhatások alakulhatnak ki.

Vigyázzon, ha a JIC befolyásolja a fizikai és szellemi tevékenységet.

Jelezze a kábítószerek lehetséges kölcsönhatását alkohollal, étellel, dohányzással.

Az idős betegeket és a memóriazavarban szenvedőket írásos utasításokkal kell ellátni a teljes gyógyszeres kezelési rendről. Ugyanazon betegcsoportnak javasolható a gyógyszerek előzetes tartályokba (tégelybe, dobozba, papír- vagy műanyagzacskóba stb.) történő elhelyezése a feltüntetett felvételi idővel. A betegek kezeléshez való ragaszkodásának fokozásának ígéretes területei a bronchiális asztmában, diabetes mellitusban, peptikus fekélyben és más betegségekben szenvedő betegek oktatási programjainak kidolgozása. A kezelés önellenőrzése egyedi ellenőrző eszközökkel (csúcsáramlásmérők, glükométerek, vérnyomás, pulzusmérő készülékek stb.) hozzájárul a kezelés időben történő önkorrekciójához és az orvoshoz való időben történő eljutáshoz. A beteghez eljuttatott kezelési kontrollnaplók elemzése hozzájárul az egyénre szabott terápia minőségének javításához.

Sürgősségi állapotok farmakoterápiája

Az orvos számára különösen nehéz a sürgősségi állapotok gyógyszeres terápiája, amikor a beteg paradox reakciókat válthat ki a beadott gyógyszerekre, és növeli a mellékhatások kockázatát. Sürgős esetekben az orvosnak gyorsaságra van szüksége a gyógyszer kiválasztásában és megfelelő dózisban történő alkalmazásában, figyelembe véve a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat.

A gyógyszer kiválasztása és dózisa az adott klinikai helyzettől és a beteg fő funkcionális mutatóinak dinamikájától függ. Így az akut tüdőödéma gyógyszeres kezelésének célja a bal kamra túlterhelésének gyors megszüntetése; a beteg állapotának súlyosságától, az ödéma patogenezisétől, a centrális és perifériás hemodinamikától függően különféle farmakodinámiás hatású gyógyszerek alkalmazhatók: pozitív inotróp hatású szerek, előterhelést csökkentő értágítók (nitrátok, enalapril), antiaritmiás szerek, diuretikumok, vagy ezeknek a gyógyszereknek a kombinációja. A kiválasztott gyógyszer legyen vízoldható, rövid T]/2 legyen, ampullákban készüljön.

Hosszú távú farmakoterápia

Hosszan tartó gyógyszeres terápia esetén a beteg állapotának változása mind a betegség lefolyásával, mind a folyamatban lévő gyógyszeres kezeléssel összefüggésbe hozható. Ennek végrehajtása során a következő helyzetek fordulhatnak elő.

A gyógyszerek koncentrációjának növekedése a vérben a farmakokinetikai paraméterek változása és / vagy az aktív metabolitok felhalmozódása miatt. Ez fokozza a farmakológiai hatást és növeli a mellékhatások valószínűségét. Ebben az esetben a gyógyszer adagját csökkenteni kell, vagy meg kell szüntetni.

A testfunkciók szabályozási zavarainak helyreállítása, fokozott kompenzációs reakciók, amelyek fokozhatják a farmakológiai hatást a gyógyszer azonos koncentrációja mellett a vérben. És ebben az esetben csökkentenie kell a gyógyszerek adagját, vagy törölnie kell.

Egy gyógyszer klinikai hatékonyságának csökkenése, amely vagy a vérben lévő koncentrációjának csökkenésével jár, vagy például a receptorok érzékenységének és/vagy sűrűségének csökkenésével (például a β-agonisták hatásának gyengülésével) bronchiális asztmában). A gyógyszerhatás „szökésének” okának megkülönböztetése és terápiás taktika megválasztása csak a vérben mért C ss-ének meghatározása után lehetséges: ha csökkentik, növelni kell a dózist, ha pedig megfelel a terápiásnak. , a gyógyszert más hatásmechanizmusúval kell helyettesíteni.

Egyes esetekben hosszú távú (néha egész életen át tartó) fenntartó gyógyszeres kezelésre van szükség.

Ha a gyógyszer helyettesítő terápiaként szolgál (például inzulinkészítmény I-es típusú diabetes mellitushoz).

A betegség gyógyszerfüggő lefolyásának kialakulásában, amely a gyógyszer abbahagyásakor a halál veszélyével jár (például glükokortikoidok a bronchiális asztma hormonfüggő változatában).

Olyan tartós funkcionális rendellenességek korrigálásakor, amelyek jelentősen befolyásolják a beteg életminőségét és a betegség prognózisát (például ACE-gátlók alkalmazása krónikus szívelégtelenségben).

Hibák a gyógyszerek hatásának értékelésében

A gyógyszer hatásának értékelése során fellépő hibák leggyakrabban azzal a ténnyel járnak, hogy az orvos nem veszi figyelembe, hogy a beteg állapotában a gyógyszer hatására várhatóan kialakuló változások nem mindig a gyógyszer hatásának a következményei. Ezeket a következő tényezők is okozhatják:

Pszichoterápiás hatás (hasonló a placebo-hatáshoz);

Más gyógyszer okozta hatás (például a kamrai extraszisztolák eltűnése olyan antianginás gyógyszer alkalmazásakor, amely nem rendelkezik antiaritmiás hatással);

A károsodott funkció spontán helyreállítása vagy a kóros folyamat megnyilvánulásainak gyengülése a gyógyulás kezdete vagy a patogén tényezőknek való kitettség megszűnése miatt.

A beteg állapotának javulásának jelei és a gyógyszerek hatása közötti kapcsolat megfelelő értékelése lehetővé teszi a szükségtelen gyógyszerek időben történő törlését vagy hatékonyabb gyógyszerekkel való helyettesítését.

A gyógyszerek időben történő törlése a farmakoterápia utolsó, nagyon fontos szakasza. A következő indokok lehetségesek a gyógyszerek vagy kombinációik eltörlésére.

A farmakoterápia céljának elérése, vagyis a kóros folyamat megállítása vagy a funkció helyreállítása, amelynek megsértése a gyógyszer felírásának alapjául szolgált.

A terápiás hatás gyengülése vagy megszűnése, ami a gyógyszer farmakológiai hatásának sajátosságaiból vagy a célszervekben visszafordíthatatlan változások kialakulásából adódhat.

Az ellenjavallatok túlsúlya a kábítószer-használati javallatokkal szemben a kóros folyamat kialakulása vagy a gyógyszer veszélyes következményeinek kockázatának növekedése következtében. (Az indoklás speciális esete egy gyógyszerszedési kúra elvégzése szabályozott kúra-dózissal vagy alkalmazási időtartammal.)

Egy gyógyszer mérgező vagy mellékhatásának megnyilvánulása, kizárva annak lehetőségét, hogy hasonló hatású gyógyszerrel helyettesítsék (például a digitalis intoxikáció abszolút ellenjavallat az összes szívglikozid használatához).

A gyógyszerek megszüntetése ellenjavallt, ha ez az egyetlen tényező a szervezet létfontosságú funkcióinak fenntartásában, vagy megszüntetése esetén lehetséges a beteg környezethez való alkalmazkodását biztosító funkciók dekompenzációja.

A kábítószer-megvonás indikációival és az ellenjavallatok hiányával az orvos meghatározza a gyógyszer-megvonás szükséges mértékét, figyelembe véve a szervezetben az általa okozott változásokat. Ez a rendelkezés elsősorban a hormonális gyógyszerekre és a neurotranszmitter rendszereket befolyásoló gyógyszerekre vonatkozik (például a glükokortikoidok éles megszüntetésével mellékvese-elégtelenség alakulhat ki, a klonidin hirtelen megszüntetésével - súlyos hipertóniás válságok).

Az elvonási szindróma kialakulásának valószínűségétől függően a következő lehetőségek lehetségesek a gyógyszerek visszavonására.

A kábítószerek használatának abbahagyása a kábítószerek túlnyomó többségénél rövid távú használatukkal lehetséges.

A napi adag fokozatos csökkentése. Ennek a szakasznak az időtartama a gyógyszer okozta funkcionális változások helyreállításához szükséges időtől függ (például az adrenoreceptorok fokozott érzékenysége szimpatolitikumok szedésekor vagy a mellékvesekéreg elnyomott működése glükokortikoidok hosszú távú alkalmazásával).

A gyógyszerek törlése egy másik gyógyszer leple alatt, amely megakadályozza az elvonás nemkívánatos következményeinek kialakulását (például a klonidin eltörlése a p-blokkolók vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hátterében).

A gyógyszerek kombinált alkalmazása

A komplex farmakoterápia indikációja lehet két vagy több különböző kóros folyamat jelenléte egy betegben, amelyek mindegyike gyógyszeres kezelést igényel, vagy olyan betegség, amelyben etiotróp, patogenetikai és/vagy tüneti farmakoterápia javallt.

A gyógyszerek kombinált alkalmazásának célja a terápiás hatás fokozása (egy gyógyszer elégtelen hatékonysága esetén), a gyógyszer dózisának csökkentése a mérgező vagy nemkívánatos hatások csökkentése érdekében, vagy a fő gyógyszer nemkívánatos hatásának semlegesítése (lásd a fejezetet). "Gyógyszerkölcsönhatások").

A gyógyszerek kombinált alkalmazását a gyógyszeres terápia fenti általános elveivel összhangban is végrehajtják, a gyógyszerek kölcsönhatási mechanizmusainak tanulmányozása, a betegség patogenezisének és megnyilvánulásainak elemzése, valamint a funkcionális képesség mértékének felmérése alapján. rendellenességek, kísérő betegségek jelenléte, a betegség lefolyásának jellege és egyéb tényezők.

GYÓGYSZER AZ ERÉR TONUS NÖVELŐ GYÓGYSZEREK

A vaszkuláris tónust növelő gyógyszerek a következő csoportokba sorolhatók.

1. LS központi akció.

Pszichostimulánsok.

Analeptikumok.

Tonizáló gyógyszerek.

2. A perifériás idegrendszert serkentő gyógyszerek.

Az a- és (3-adrenerg receptorok stimulálói: epinefrin, efedrin, defedrin.

A stimulánsok túlnyomórészt a-adrenerg receptorok: noradrenalin, fenilefrin, etafedrin, midodrin.

A dopamin, a- és (3-adrenerg receptorok) stimulálói: dopamin.

3. A gyógyszer túlnyomórészt myotropikus hatása: angiotenzinamid. A központilag ható gyógyszereket ebben a részben nem veszik figyelembe, mivel az értónus növekedését nem tekintik fő farmakológiai hatásuknak.

Hozzáadás dátuma: 2015-02-06 | Megtekintések: 3387 | szerzői jogok megsértése

Napjainkban számos nemzetközi klinikai gyógyszervizsgálat folyik Oroszországban. Mit ad ez az orosz betegeknek, milyen követelmények vonatkoznak az akkreditált központokra, hogyan lehet részt venni a vizsgálatban, és hamisíthatóak-e az eredmények, Tatyana Serebryakova, a nemzetközi gyógyszeripari vállalat oroszországi és FÁK-országok klinikai kutatási igazgatója Az MSD (Merck Sharp & Dohme) elmondta a MedNovostinak.

Tatyana Serebryakova. Fotó: személyes archívumból

Mi a gyógyszer útja a feltalálás pillanatától a gyógyszertári hálózatban való átvételig?

— Minden a laboratóriummal kezdődik, ahol preklinikai vizsgálatokat végeznek. Az új gyógyszer biztonságosságának biztosítása érdekében laboratóriumi állatokon tesztelik. Ha a preklinikai vizsgálat során bármilyen kockázatot, például teratogenitást (születési rendellenességeket okozó képességet) azonosítanak, akkor ilyen gyógyszert nem alkalmaznak.

A kutatás hiánya vezetett a "Thalidomide" gyógyszer használatának szörnyű következményeihez a múlt század 50-es éveiben. Azoknak a terhes nőknek, akik szedték, deformitásos gyermekeik voltak. Ez egy szemléletes példa, amely minden klinikai farmakológiai tankönyvben megtalálható, és amely az egész világot arra késztette, hogy megerősítse az új gyógyszerek piacra kerülése feletti ellenőrzést, és kötelezővé tette egy teljes értékű kutatási program lebonyolítását.

A klinikai kutatás több szakaszból áll. Az elsőben általában egészséges önkéntesek vesznek részt, itt megerősítik a gyógyszer biztonságosságát. A második fázisban értékelik a gyógyszer hatékonyságát a betegség kezelésében kis számú betegnél. A harmadikban számuk bővül. És ha a vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a gyógyszer hatékony és biztonságos, akkor regisztrálható a használatra. Ezzel az Egészségügyi Minisztérium foglalkozik.

Az oroszországi regisztrációs dokumentumok benyújtásakor külföldön kifejlesztett gyógyszereket rendszerint már bejegyezték az Egyesült Államokban (Food and Drug Administration, FDA) vagy Európában (Európai Gyógyszerügynökség, EMA). Egy gyógyszer hazánkban történő regisztrálásához Oroszországban végzett klinikai vizsgálatok adataira van szükség.

A gyógyszer gyártása a kutatási szakaszban kezdődik - kis mennyiségben -, és a regisztrációt követően terjed ki. Egy gyógyszer előállításában több, különböző országokban található gyár is részt vehet.

Miért olyan fontos, hogy az oroszok részt vegyenek a kutatásban?

„Kifejezetten speciális betegségekben szenvedő orosz betegekről beszélünk, ezek a követelmények nem vonatkoznak az egészséges önkéntesekre. Gondoskodni kell arról, hogy a gyógyszer ugyanolyan biztonságos és hatékony legyen az orosz betegek számára, mint a más országokban végzett vizsgálatok résztvevői számára. A tény az, hogy egy gyógyszer hatása eltérő lehet a különböző populációkban és régiókban, különböző tényezőktől függően (genotípus, kezeléssel szembeni rezisztencia, gondozási standardok).

Ez különösen fontos, ha vakcinákról van szó. A különböző országok lakosai eltérő immunitásúak lehetnek, ezért az oroszországi klinikai vizsgálatok kötelezőek az új vakcina regisztrálásához.

Eltérnek-e az oroszországi klinikai vizsgálatok lefolytatásának elvei a világgyakorlatban elfogadottaktól?

- A világon minden folyamatban lévő klinikai vizsgálat egyetlen nemzetközi szabvány, a Good Clinical Practice (GCP) szerint zajlik. Oroszországban ez a szabvány szerepel a GOST rendszerben, követelményeit jogszabályok rögzítik. Minden nemzetközi multicentrikus vizsgálat a protokoll (a vizsgálat elvégzésének részletes utasításai) szerint zajlik, amely minden országra azonos, és minden benne részt vevő kutatóközpont számára kötelező. Nagy-Britannia és Dél-Afrika, valamint Oroszország, valamint Kína és az USA részt vehet egy kutatásban. De egyetlen protokollnak köszönhetően a feltételek minden ország résztvevője számára azonosak lesznek.

A sikeres klinikai vizsgálatok garantálják, hogy egy új gyógyszer valóban hatékony és biztonságos?

- Ezért tartják. A vizsgálati protokoll többek között meghatározza a kapott információk feldolgozásának statisztikai módszereit, a statisztikailag szignifikáns eredmények eléréséhez szükséges betegek számát. Ezenkívül a gyógyszer hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozó következtetést nem csak egy vizsgálat eredményei alapján adják meg. Általános szabály, hogy egy egész programot kiegészítő vizsgálatokra hajtanak végre - különböző kategóriájú betegeken, különböző korcsoportokban.

A nyilvántartásba vétel és a rutin orvosi gyakorlatban történő felhasználás után a gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának ellenőrzése folytatódik. Még a legnagyobb tanulmányban is legfeljebb néhány ezer beteg vesz részt. És sokkal nagyobb számban veszik be ezt a gyógyszert a regisztráció után. A gyártó cég továbbra is gyűjti az információkat a gyógyszer esetleges mellékhatásainak előfordulásáról, függetlenül attól, hogy azokat regisztrálták-e és a használati utasításban szerepelt-e vagy sem.

Ki jogosult klinikai vizsgálatok elvégzésére?

- A vizsgálat megtervezésekor a gyártó cégnek engedélyt kell szereznie annak elvégzésére egy adott országban. Oroszországban ilyen engedélyt az Egészségügyi Minisztérium ad ki. Emellett külön nyilvántartást vezet a klinikai vizsgálatokhoz akkreditált egészségügyi intézményekről. És minden ilyen intézményben számos követelménynek kell megfelelni - a személyzetre, a felszerelésre és a kutatóorvosok tapasztalatára vonatkozóan. A gyártó az Egészségügyi Minisztérium által akkreditált központok közül választja ki a kutatására alkalmasakat. Az adott vizsgálathoz kiválasztott központok listájához az Egészségügyi Minisztérium jóváhagyása is szükséges.

Sok ilyen központ van Oroszországban? Hol koncentrálódnak?

— Több száz akkreditált központ. Ez a szám nem állandó, mert valakinek lejár az akkreditációja, és nem tud tovább dolgozni, és néhány új központ éppen ellenkezőleg, bekapcsolódik a kutatásba. Vannak olyan centrumok, amelyek csak egy betegséggel foglalkoznak, vannak multidiszciplinárisak. Az ország különböző régióiban vannak ilyen központok.

Ki fizeti a kutatást?

- A gyógyszer gyártója. A tanulmány megrendelőjeként jár el, és a törvényi előírásoknak megfelelően a lebonyolítási költségeit a kutatóközpontoknak fizeti.

És ki ellenőrzi a minőségüket?

— A helyes klinikai gyakorlat (GCP) azt feltételezi, hogy a minőség biztosítása érdekében minden vizsgálatot szabványos szabályok szerint végeznek. A megfelelést különböző szinteken ellenőrzik. A kutatás megfelelő minőségének biztosítása a törvény szerint magának a kutatóközpontnak a feladata, és ezt a kijelölt vezető kutató ellenőrzi. A gyártó cég a maga részéről figyelemmel kíséri a vizsgálat lefolytatását, rendszeresen küldi céges képviselőjét a kutatóközpontba. A protokoll és a GCP-szabványok valamennyi követelményének való megfelelés ellenőrzése érdekében kötelező gyakorlat a független, ideértve a nemzetközi auditokat is. Emellett az Egészségügyi Minisztérium is lefolytatja ellenőrzéseit, figyelemmel kíséri az akkreditált központok követelményeinek betartását. Egy ilyen többszintű ellenőrzési rendszer biztosítja, hogy a vizsgálat során nyert információk megbízhatóak legyenek, és a betegek jogait tiszteletben tartsák.

Lehetséges a kutatási eredmények meghamisítása? Például az ügyfélcég érdekében?

- A gyártó cég elsősorban a megbízható eredmény elérésében érdekelt. Ha a rossz minőségű kutatások miatt a betegek egészségi állapota megromlik a szer használata után, az pereskedést és több millió dolláros bírságot vonhat maga után.

A kutatási folyamat során egy új gyógyszert tesztelnek embereken. Mennyire veszélyes?

"Terhes Alison Lapper" (Mark Quinn szobrász). Alison Lapper művész a phocomelia egyik leghíresebb áldozata, egy születési rendellenesség, amely azzal kapcsolatos, hogy az anya thalidomidot szed a terhesség alatt. Fotó: Gaellery/Flickr

„Mindig és mindenhol van veszély. Egy új gyógyszert azonban embereken tesztelnek, amikor a kezelés előnyei meghaladják a kockázatokat. Sok beteg számára, különösen a súlyos rákban szenvedők számára, a klinikai vizsgálatok lehetőséget adnak arra, hogy hozzáférjenek a legújabb gyógyszerekhez, a jelenleg elérhető legjobb terápiához. Magukat a vizsgálatokat úgy szervezik meg, hogy minimálisra csökkentsék a résztvevők kockázatát, először egy kis csoporton tesztelik a gyógyszert. Szigorú kiválasztási kritériumok vonatkoznak a betegekre is. A vizsgálat minden résztvevője speciális biztosítást kap.

A vizsgálatban való részvétel a páciens tudatos választása. Az orvos elmondja neki a vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés összes kockázatát és lehetséges előnyeit. És a beteg aláír egy dokumentumot, amely megerősíti, hogy tájékozott és beleegyezik a vizsgálatba. Egészséges önkéntesek is részt vesznek a kutatásban, részvételi díjat kapnak. De el kell mondanunk, hogy az önkéntesek számára különösen fontos az erkölcsi és etikai oldal, annak megértése, hogy a kutatásban való részvétellel betegeken segítenek.

Hogyan vehet részt egy beteg ember a gyógyszerkutatásban?

- Ha egy beteget olyan klinikán kezelnek, amely alapján a vizsgálatot végzik, akkor valószínűleg felajánlják neki, hogy részt vegyen benne. Ön is kapcsolatba léphet egy ilyen klinikával, és tájékozódhat a vizsgálatba való felvétel lehetőségéről. Például Oroszországban jelenleg mintegy 30 vizsgálat folyik új immunonkológiai gyógyszerünkről. Országszerte több mint 300 akkreditált kutatóközpont vesz részt ezeken. Speciálisan nyitottunk egy „forróvonalat” (+7 495 916 71 00, 391-es mellék), amelyen keresztül az orvosok, betegek és hozzátartozóik tájékoztatást kaphatnak azokról a városokról, egészségügyi intézményekről, ahol ezeket a vizsgálatokat végzik, valamint a lehetőséget, hogy részt vegyen azokon.

Ma egy olyan szakmával ismerkedünk meg, amelynek létezésére sokan nem is gondoltunk. Mindannyian hozzászoktunk ahhoz, hogy teljes bizalommal vásároljunk a gyógyszertárban, hogy segítenek, és nem ártanak. De ki a felelős a gyógyszerek biztonságáért?

Egészségügyi vezetők, gyógyszerészek, tudósok, orvosi műszerszállítók, ápolók és mentősök, biztosítási szakértők és pszichológusok: szakemberek tízezrei felelősek az egészségügy zavartalan működéséért! Mindegyikük munkájának bonyolultságába mélyedni és az orvosi szakterületek érdekességeit látni csak belülről lehetséges, olyan helyen, ahová a betegek általában nem nézhetnek be.

A forgalomba hozatal előtt minden gyógyszer hosszú utat tesz meg, a laboratóriumi állatkísérletektől a valódi betegeken végzett kórházi vizsgálatokig. És az út mentén minden gyógyszer kíséri klinikai kutató szakember.

Szakértőnk: Lev Korolkov, Szentpétervár, az OCT klinikai kutatási szakértője.

Egy furcsa nevű szakmáról

Az oroszországi pozícióm úgy hangzik, mint egy klinikai kutatási szakember, de ez hivatalos, röviden: monitor. Idegen név - klinikai kutató munkatárs vagy egyszerűen CRA.

Általánosságban elmondható, hogy a Szentpétervári Állami Kémiai Gyógyszerészeti Akadémia elvégzése után nem sok fogalmam volt arról, hogy a gyógyszerészet melyik területén fogok dolgozni. Egyszer az osztálytársam, aki már monitorként dolgozott, elmesélte, hogyan utazik különböző városokba, és ott végez valamilyen kutatást. Miután többet megtudtam a munka lényegéről, úgy döntöttem, hogy ez egy jó lehetőség. Azóta a klinikai kutatás a szakmám.

A drogtesztről

Valójában az emberek viszonylag nemrégiben gondolkodnak a gyógyszerek biztonságosságán. Az új gyógyszerek klinikai vizsgálatainak komoly fejlesztése a 20. század legnagyobb farmakológiai tragédiái után kezdődött: a szulfanilamid és a talidomid.

Az első 1937-ben történt, amikor az M. E. Massengill gyógyszergyár kiadta a szulfa-gyógyszer folyékony formáját gyermekek számára - az antibiotikumok feltalálása előtt ez a gyógyszercsoport volt a leghatékonyabb a fertőző betegségek elleni küzdelemben. Az új keverékhez használt oldószer azonban borzasztóan mérgezőnek bizonyult. A gyógyszer bevezetése után nem sokkal ismertté vált, hogy 8 gyermek és 1 felnőtt beteg halt meg a bevétele után. A gyógyszerészek megkongatták a vészharangot, és kampányba kezdtek a gyógyszer gyógyszertárakból való visszahívására, de az eljárás vége előtt a halálos keverék 107 ember életét követelte.

A talidomid tragédia 20 évvel később történt, amikor a talidomid, a terhes nők számára nyugtatóként ajánlott gyógyszer ellenőrizetlen alkalmazása több mint 10 ezer súlyos fejlődési rendellenességgel küzdő gyermek születéséhez vezetett.

Nemrég egyébként az amerikaiak az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságának legendás alkalmazottjának, Francis Oldham Kelseynek az utolsó útját tisztelték, akinek bátorsága megakadályozta a tragédiát az Atlanti-óceán túlsó partján (még a veleszületett deformitások első esetei előtt). , a nő azt gyanította, hogy valami nincs rendben a talidomiddal, és nem volt hajlandó regisztrálni az Egyesült Államokban történő értékesítésre).

Azóta világossá vált, hogy minden új gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát tesztelni kell, valamint meg kell győződni arról, hogy a kísérletek etikusak, és nem károsítják azokat az önkénteseket és betegeket, akik beleegyeztek, hogy magukon próbálják ki az új gyógyszert.

A romantikáról és az utazásról

Az utazás valóban a klinikai kutatással foglalkozó szakember munkájának jelentős részét foglalja el. Az a helyzet, hogy az objektív statisztikai adatok megszerzéséhez szinte lehetetlen megfelelő számú megfelelő beteget találni egy városban. Ezért sok kórházra van szükség - különböző városokban, és a szakterületem képviselői sokat utaznak, és légi úton: különben túl sok időt veszítenénk az úton.

Emellett egy kórházban ugyanazok a kutatóorvosok látják el a betegeket, egy laboratóriumot, egy CT-gépet használnak majd. Hiba az adagolásban, a daganat mérésében vagy a vér káliumszintjének mérésében (nem az adathamisításról beszélek) az összes adat szisztematikus pontatlanságához vezet. Ezzel az egész klinikai vizsgálat véget vet. De ha ez csak egy kórházban történik a vizsgálatban résztvevő sok közül, akkor az adatok továbbra is megbízhatóak lehetnek.

Eleinte a különböző városokba tett kirándulások igazi romantikának tűntek számomra. De idővel, több százezer kilométert repülve, megszoktam, és ez lett a szokásos mód. Akárcsak George Clooney hőse az Up in the Sky című filmben, szó szerint profi légiutas lettem: a repülés előtti ellenőrzésen azonnal megtalálom a leggyorsabb sort, 10 perc alatt bepakolom a bőröndömet, amiben mindennek megvan a maga és a repülőtér elrendezését a sajátomnak ismerem. Öt ujjal.

Általában minden üzleti utam 1-2 napig tart. Előző este Szentpétervárról egy másik városba repülök - Krasznojarszkba, Kazanyba, Barnaulba, Rostov-on-Don... Reggel egy szállodában ébredek, és egy egészségügyi intézménybe megyek, ahol a gyógyszerünket tesztelik. Ott kommunikálok az orvosokkal, és ellenőrzöm az összes olyan dokumentumot, amely arra utal, hogy a betegek beleegyeznek a drogtesztben való részvételbe. Ebéd után átnézem a kórház gyógyszerkészletét, laboratóriumi mintáit, és minden, a vizsgálathoz szükséges anyagot. Este ismét kimegyek a reptérre, onnan pedig - vissza Szentpétervárra.

Rendszeresen dolgozom az úton, ez már megszokott: ülj be a váróterembe / taxiba / repülőbe és írj újabb jelentést vagy leveleket a projektmenedzsernek. Nem mondhatom, hogy ez egy kényelmes életmód, mert az éjszakai repülések („zombirepülések”, ahogy én hívom) vagy a munkanap utáni repülések nem teszik lehetővé a pihenést, vagy csak a jó alvást, de még az ember is megszokja. . Ha munka után van szabadidőm, és egy másik városban vagyok, megpróbálok ismeretlen helyeken sétálni, vagy elmenni a szálloda edzőtermébe.

A barátaim gyakran azt gondolják, hogy egy ilyen menetrend őrültség. Itt talán nem minden olyan egyértelmű. Nem mondanám, hogy ez a munka a terhelés tekintetében kritikusan különbözne sok mástól. Minden az aktuális helyzettől és a projektek elérhetőségétől függ. Amikor már javában zajlik a projekt, és lejárnak a határidők, akkor természetesen dolgozni kell a repülőn, meg taxiban, hétvégén pedig otthon, de ez inkább átmeneti jelenség. Legalábbis a mi társaságunkban. A befektetési banki szolgáltatásokban például tudtommal sokkal többet dolgoznak. Személy szerint elég jól össze tudom kötni a magánéletet a munkával. 15 monitortársam közül hét házas. Barátságos csapatunk van: amikor a menetrend engedi, rendszeresen összejövünk a kocsmákban.

Szakmám képviselői számára fontos az utasítások követésének és a pszichológiai készségek egyensúlya. Az elsőt edzéseken oktatják, és anélkül is semmiképpen. A pszichológiát pedig többnyire egyedül tanulod: megközelítést keresel különböző kutatókhoz, elsimítod a konfliktusokat, aktív munkára állítasz fel orvosokat.

A betegekről, akik mindenre készek

Szólok néhány szót az „Informed Consent” nevű dokumentumról. Nem szabad azt gondolni, hogy annak ellenőrzése, hogy a beteg tudatosan vállalta, hogy részt vesz a gyógyszer kipróbálásában, üres formalitás. A beleegyezés aláírása és ennek a folyamatnak a betegtáblázatban való helyes tükrözése a monitor látogatásának sarokköve, melynek igazolása sok mindent megérthet a betegjogok betartásáról.

Hogy van az, hogy az ember önként vállalja, hogy új gyógyszert próbál ki magán? Először is, a betegek soha nem fizetnek semmit a klinikai vizsgálatban való részvételért. De az önkéntesek fizethetők, különösen akkor, ha a gyógyszer biztonságosságát tesztelik (ez általában egészséges embereket von be).

Az ingyenes kezelés mellett alapos ingyenes kivizsgáláson is részesülnek a résztvevők. Nem ritka egyébként, hogy a betegeket a vizsgálaton kívül is kezelik hasonló, de engedélyezett gyógyszerekkel. De nem mindegyik gyógyszer engedheti meg magának.

Más esetekben a betegek beleegyeznek a vizsgálatba, mert már kipróbálták az összes létező kezelést, és semmi sem vált be számukra. Egyszerűen nincs más választásuk, mint új, még vizsgálat alatt álló gyógyszereket kipróbálni. Ez különösen igaz a rákos betegekre.

A placebóról és a nocebóról

A placebo gyógyszer (lat. placere - „szeretni foglak”) nem valódi hatás miatt működik, hanem egyszerűen azért, mert a beteg pozitívan érzékeli, pszichológiailag hat rá. Létezik ezzel ellentétes jelenség is - nocebo ("ártani fogok") -, amikor a kábítószer szubjektív észlelése miatt romlás következik be.

Van egy olyan érdekes kifejezés is, mint a randomizáció – az a folyamat, amikor a kutatási alanyokat véletlenszerűen rendelik a kezelési vagy kontrollcsoportokhoz, ami minimálisra csökkenti a szubjektivitást. A folyamatra azért van szükség, hogy ne az orvos döntse el, hogy kit mivel kezelnek (lehet, hogy az "enyhe" betegek placebót kapnak, a "súlyos" pedig a vizsgálati gyógyszert), hanem az eset.

A vizsgálat vak módszere az, hogy a beteg nem tudja, melyik gyógyszert fogja szedni: vizsgálati / placebót / összehasonlító gyógyszert. A kettős vak módszer ugyanaz, de amikor a kísérletező (és a monitor, és gyakran a statisztikus) nem tudja, mit szed a páciens. Mindkettő szükséges a szubjektív tényezők (a "placebo-hatás") csökkentéséhez, amelyek befolyásolhatják a vizsgálat eredményeit.

A beteggel minden világos: ha tudja, hogy a vizsgálati gyógyszert szedi, akkor nagy elvárásai vannak a kezeléssel szemben. Ez befolyásolhatja a szubjektív értékelést. De az orvos szubjektív értékelést is ad a páciens aktuális állapotáról, amit viszont a gyógyszerrel kapcsolatos információk is befolyásolhatnak.

A kutatásnak vannak úgynevezett sebezhető alanyai is. Ide tartoznak az orvostanhallgatók, a klinikai személyzet, a katonaszemélyzet és a foglyok, valamint a gyógyíthatatlan betegek, a hajléktalanok, a menekültek, a kiskorúak, valamint a beleegyezésre képtelen személyek. Ha ezek a kategóriák részt vesznek a vizsgálatban, mindig ellenőrizzük, hogy ne gyakoroljon rájuk nyomást a vezetés.

Az olyan helyzeteket, amikor a gyógyszer (valódi vagy placebo) nem működik, és a betegnek súlyos mellékhatásai vannak, mindig a klinikai vizsgálat jegyzőkönyvében írják elő. Ha egy személy állapota romlik, vagy egyszerűen úgy dönt, hogy felhagy a kísérlettel, nem kényszerül erőszakos kezelésre. Ebben az esetben a beteget szükség esetén orvosi ellátásban részesítik, vagy más szakorvoshoz irányítják.

Az önmegvalósításról

Valakinek úgy tűnhet, hogy a klinikai kutató szakember munkája meglehetősen unalmas irodai feladat, amely nem igényel különösebb ismereteket és készségeket. De ez nem így van: mindig felelősséget érzek, mert az én pontosságom és figyelmességem határozza meg, hogy a gyógyszerszedés lehetséges mellékhatásai mennyire érvényesülnek, és nem kevésbé fontos, hogy tiszteletben tartják-e a betegek jogait. Hiszen nap mint nap emberek ezrei vállalják önként, hogy teszteljenek magukon egy olyan gyógyszert, amely talán néhány éven belül lehetővé teszi egy adott betegség gyorsabb és megbízhatóbb kezelését.

Valóban ilyen hatásosak az új gyógyszerek? Nem akarok ítélkezni – csak egy kis része vagyok egy nagy rendszernek, amely a kémcsőtől a gyógyszertári pultig kíséri a gyógyszert. De személy szerint a modern gyógyszerekkel való kezelés hatása mindig pozitív számomra. Ezt annak tulajdonítom, hogy nem véletlenszerűen vásárolok gyógyszereket, hanem csak orvosi konzultáció és megfelelő diagnózis után.

Olga Kashubina

Fotó thinkstockphotos.com

Farmakológiai elemzés

A kábítószerek klinikai vizsgálatai: mítoszok és valóság

A klinikai gyógyszerkutatás talán a modern farmakológia egyik leginkább mitologizált területe. Úgy tűnik, hogy a cégek évek munkáját és mesés pénzt költenek arra, hogy tanulmányozzák egyik vagy másik gyógyszerformula emberi szervezetre gyakorolt ​​hatását, és forgalomba hozzák a gyógyszert, de sokan még mindig meg vannak győződve arról, hogy az ügy tisztátalan, és a gyógyszergyárak maguk határozzák meg céljaikat. kizárólagosan. A legnépszerűbb mítoszok eloszlatása és a helyzet megértése érdekében beszélgettünk Ljudmila Karpenko, az egyik vezető hazai gyógyszercég orvosi kutatási és információs osztályának vezetője.

A klinikai vizsgálatok jogi keretrendszerének kialakulásának története

A legszűkebb értelemben az evidenciaalapú orvoslás az orvosi klinikai gyakorlat olyan módszere, amikor az orvos csak azokat a megelőzési, diagnosztikai és kezelési módszereket alkalmazza a betegnél, amelyek hasznosságát és hatékonyságát magas színvonalon végzett vizsgálatok igazolták. módszertani szinten, és rendkívül alacsony valószínűséget biztosít a "véletlen eredmények" megszerzésére.

A 20. század közepéig tulajdonképpen nem volt szabályozási kerete a kutatásnak, és ez az alulvizsgált kábítószerek használatának több nagy botránya után keletkezett. Az egyik legnagyobb visszhangot az 1937-ben 107 gyermek halálát okozó eset volt, amikor az M. E. Massengill cég dietilén-glikolt (mérgező oldószer, amely az autók fagyállójának része) használt. Nem végeztek preklinikai vagy klinikai vizsgálatokat. Ennek eredményeként, amikor kiderült, hogy a kábítószer halálos, a lehető leggyorsabban kivonták a forgalomból, de addigra már több mint száz emberéletet követelt, ami arra késztette az amerikai hatóságokat, hogy törvényt fogadjanak el a kötelező használatról. gyógyszerkutatást, mielőtt forgalomba kerülnek.

Az egyik fő ok, amely arra késztette a világ közösségét, hogy egyetemes szabályokat dolgozzon ki a klinikai vizsgálatok lefolytatására, a talidomiddal kapcsolatos tragédia volt, amely az 50-es évek végén és a 60-as évek elején történt. Az állatokon, különösen egereken végzett gyógyszertesztek során a gyógyszer a legjobb oldalát mutatta, és nem tárt fel semmilyen mellékhatást, beleértve az utódokat sem. Amikor a gyógyszert terhes nőknél álmatlanság és toxikózis kezelésére használták, több mint 10 000 gyermek születéséhez vezetett világszerte, csőcsont- és végtaghibákkal. Ezt követően nyilvánvalóvá vált, hogy a gyógyszereket teljes körű vizsgálatokon, vizsgálatokon kell átesni, és az egyes szakemberek tapasztalata nem lehet elegendő alap a gyógyszer regisztrációjához.

Európában már az 1960-as években elfogadták az első törvényeket, amelyek létrehozták a kábítószer-gyártás állami ellenőrzését. Ma az Orvosok Világszövetsége Helsinki Nyilatkozatának elvei vezérelnek bennünket, amely később a jó klinikai gyakorlat nemzetközi harmonizált háromoldalú irányelve (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, rövidítve ICH GCP) alapja lett. amely 1996/97 óta a helyi szabályozás alapja lett az USA-ban, Japánban és az EU-ban, 2003 óta pedig az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának 266. számú rendelete és Oroszországban vezették be (a továbbiakban - GOST R 52379-2005). Helyes klinikai gyakorlat").

A klinikai vizsgálatok végzésével kapcsolatos leggyakoribb mítoszok

1. A gyógyszergyárak új gyógyszereket tesztelnek embereken titokban.

Ma a kutatások lefolytatása során könyörtelenül követjük a törvény betűjét, vagyis az ICH GCP dokumentumát, amely szerint a betegek nem lehetnek kitéve indokolatlan kockázatnak, tiszteletben tartják a személyes adatokhoz fűződő jogaikat és bizalmasságát, a tudományos érdeket, valamint a közérdek nem érvényesülhet a vizsgálatban részt vevő betegek biztonságával szemben, ezek a vizsgálatok bizonyítékokon alapulnak és ellenőrizhetők. „A szabványnak való megfelelés biztosítékot jelent a társadalom számára, hogy a kutatási alanyok jogai, biztonsága és jóléte védve van, összhangban a WMA Helsinki Nyilatkozatában lefektetett elvekkel, és hogy a klinikai vizsgálatok adatai megbízhatóak.” Kevés ember részesül annyira védett ebben a folyamatban, mint a benne résztvevő beteg. Ezen túlmenően a vizsgálati protokoll szerinti bármely eljárás elvégzése előtt a páciens teljes körű tájékoztatást kap a vizsgálatról, a lehetséges kockázatokról és kellemetlenségekről, a vizsgálaton belüli eljárásokról és vizsgálatokról, a vizsgált gyógyszerekről, az egyik vagy másik kezelési csoportba kerülés valószínűségéről, betegségük alternatív kezelési módszereinek jelenléte, értesítést kap arról a feltétlen jogáról, hogy bármikor, következmények nélkül megtagadja a vizsgálatban való részvételt, és az orvos jelenlétében tájékozott beleegyező nyilatkozatot ír alá, amely dokumentálja a személy vágyát részt venni a vizsgálatban. Ha valami nem világos a páciens számára, az orvos köteles további magyarázatot adni a folyamatban lévő vizsgálatról. A páciensnek joga van továbbá konzultálni a klinikai vizsgálatban való esetleges részvételéről egy olyan szakemberrel, aki nem része a kutatócsoportnak, vagy rokonaival, barátaival.

2. A gyógyszergyárak csak a fejlődő országokban végeznek klinikai vizsgálatokat, ahol alacsonyabbak a költségek és nem olyan szigorúak a jogszabályok. A globális gyógyszeripar számára a fejlődő országok próbaterepet jelentenek.

Először is, ami a fejlődő országok kutatásának alacsony költségeit illeti, ez nem teljesen helyes állítás. Ha Oroszországot vesszük, amelyet sok szakértő a fejlődő piacoknak tulajdonít, akkor hazánkban a gyógyszerek klinikai vizsgálatainak költsége megközelíti, sőt néha meg is haladja az európai és az USA árszintjét, különösen a jelenlegi árfolyamot figyelembe véve. Emellett hatalmas országunk van, ami az amúgy is lenyűgöző költségekhez jelentős logisztikai költségeket, valamint az Oroszországba importált gyógyszerekre és egyéb kutatási anyagokra kivetett vámok és illetékek megfizetését növeli.

Másodszor, a fejlődő országokban végzett kutatás sokkal nagyobb figyelmet és ellenőrzést igényel a vállalatoktól, ami az egész folyamatot bonyolítja. Sajnos a fejlődő országokban nem mindig van elegendő képzett egészségügyi személyzet, aki az ICH GCP szigorú keretei között tudna dolgozni, ami megköveteli a vizsgálatot szervező cégektől, hogy a klinikai személyzet képzésébe is fektessenek be. Másrészt az ilyen országokban a lakosság gyakran nem fér hozzá a legújabb orvosi fejlesztésekhez, és nem részesülhet ingyenes olyan korszerű szintű vizsgálatban és kezelésben, amely a fejlett országok betegei számára elérhető. Ezért néha a klinikai vizsgálatban való részvétel az egyetlen módja annak, hogy kiváló minőségű, csúcstechnológiás vizsgálatot és kezelést kapjunk.

Harmadszor, függetlenül az adott ország jogszabályaitól, minden tanulmánynak meg kell felelnie az ICH GCP elveinek és szabványainak, hogy a későbbiekben jogosult legyen a gyógyszer regisztrálására az Egyesült Államokban, az EU-ban és más fejlett országokban.

3. A klinikai kutatás nem biztonságos az emberek számára. A legveszélyesebb I. fázisú kísérleteket pedig, amikor a gyógyszert először embereken alkalmazzák, a fejlődő országok gyógyszergyárai végzik.

Először is, értsük meg bármely klinikai vizsgálat fázisait. A preklinikai vizsgálatok és a gyógyszer biológiai modelleken és állatokon végzett kísérletei után megkezdődik az ún. 100 fő – egészséges önkéntesek. Ha a gyógyszer erősen mérgező (például onkológia kezelésére), akkor a megfelelő betegségben szenvedő betegek részt vesznek a vizsgálatban. Ahogy már említettük, a fejlődő országokban végzett kutatások függvényében sok ember számára ez az egyetlen esély arra, hogy legalább valamilyen kezelésben részesüljenek. A II. fázisban több száz olyan beteg vesz részt, akik olyan betegségben szenvednek, amelyre a vizsgálati gyógyszert szánják. A II. fázis elsődleges célja a vizsgált gyógyszer legmegfelelőbb terápiás dózisának kiválasztása. A III. fázis pedig egy előzetes regisztrációs vizsgálat, amelyben már több ezer, általában különböző országokból származó páciens vesz részt, hogy megbízható statisztikai adatokat szerezzenek, amelyek megerősíthetik a gyógyszer biztonságosságát és hatékonyságát.

Minden bizonnyal az I. fázisú kísérletek az egyik legveszélyesebb pillanata az egész folyamatnak. Éppen ezért speciális intézményekben, például multidiszciplináris kórházak speciálisan az ilyen vizsgálatokra felszerelt osztályain végzik, ahol minden szükséges felszerelés és képzett egészségügyi személyzet rendelkezésre áll, hogy ha valami elromlik, mindig gyorsan tudjanak reagálni. Ezeket a vizsgálatokat leggyakrabban az USA-ban, Kanadában és Hollandiában végzik, és egyes országokban korlátozottak vagy teljesen tiltottak a kiszámíthatatlanságuk miatt, mint például Indiában és Oroszországban (mi tilalom van érvényben a vizsgálatra). egészséges önkénteseket bevonó külföldi kábítószerek), ami lehetetlenné vagy megnehezíti ezeknek az országoknak a területén történő bevezetését.

4. A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegek tengerimalacok, senki nem törődik velük.

Kevés ember részesül olyan védettségben a klinikai vizsgálatok során, mint a beteg. Ne felejtsük el, hogy az emberek részvételével végzett kutatás fő elvei a mai napig az önkéntes részvétel és a sérelemmentesség. Minden orvosi manipulációt csak a személy teljes ismeretében és beleegyezésével hajtanak végre. Ezt a már említett Helsinki Nyilatkozat és az ICH GCP szabályozza. Bármely klinikai vizsgálat lefolytatásának protokollja (és ez a fő dokumentum), amely nélkül a vizsgálat lehetetlen, és amelyet az Egészségügyi Minisztériumnak jóvá kell hagynia és jóvá kell hagynia, szabályozza az orvos és a beteg interakcióját, beleértve azt is, hogy Az orvos teljes körűen megad minden szükséges információt, és felelős a vizsgálatban résztvevő haszon/kockázat arányáért.

Minden klinikai vizsgálatban részt vevő beteg szoros orvosi felügyelet alatt áll, rendszeresen különböző vizsgálatokon vesznek részt, a legdrágábbakig, a vizsgálatot végző cég költségén; minden orvosi eseményt, egészségi állapot változást rögzítünk és tanulmányozunk, a nemkívánatos események kialakulásával, még a nem a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatosak is azonnal megfelelő kezelésben részesülnek. Ezzel szemben a klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek egészségi állapota jobb, mint mások.

A folyamatban a megrendelő cég vagy szerződéses kutatószervezet munkatársai közül külső megfigyelők is részt vesznek, akik a folyamatot ellenőrzik, és ha az orvos hirtelen megsérti a megállapított eljárást, vagy túllépi hatáskörét, súlyos büntetést kezdeményezhetnek a vizsgálat leállításáig.

5. A kontrollcsoportba tartozó betegek placebót - gyógyszert - "bábut" kapnak, ami veszélyezteti egészségüket és életüket

Emlékeztetni kell arra, hogy a placebo egy inaktív anyag, amely csak külső jelek (megjelenés, íz stb.) alapján nem különböztethető meg a vizsgált gyógyszertől, így valójában semmilyen módon nem befolyásolhatja az emberi szervezetet. Mindazonáltal etikai okokból a placebo klinikai vizsgálatokban történő alkalmazása a Helsinki Nyilatkozat elveivel összhangban korlátozott. Szerintük egy új kezelés előnyeit, kockázatait, kellemetlenségeit, hatékonyságát össze kell mérni az elérhető legjobb kezelésekkel. Kivételt képez, ha a placebo alkalmazása egy vizsgálatban indokolt, mert nincs hatékony kezelés a betegségre, vagy ha nyomós bizonyítékokon alapuló indok van a placebo alkalmazására a vizsgálati kezelés hatékonyságának vagy biztonságosságának értékelésére. Mindenesetre a placebót kapó betegeket nem fenyegetheti súlyos vagy visszafordíthatatlan egészségkárosodás veszélye. Emellett a klinikai vizsgálatban részt vevő páciens magasan képzett szakemberek szoros felügyelete alatt áll, és hozzáfér a legmodernebb gyógyszerekhez és technológiákhoz, ami minimálisra csökkenti a kockázatokat.

6. A klinikai kutatás túlzott intézkedés. A gyógyszer forgalomba hozatalához elegendő a gyógyszer biológiai modelleken és állatokon végzett preklinikai vizsgálatai során szerzett információ.

Ha ez így lenne, a gyógyszergyárak már régen abbahagyták volna a több milliárd dolláros humánkutatásra való költést. De a helyzet az, hogy nincs más mód annak megértésére, hogy egy adott gyógyszer hogyan hat az emberre, csak egy kísérlet elvégzése. Meg kell érteni, hogy a biológiai modelleken végzett preklinikai vizsgálatok során modellezett helyzet valójában ideális, és távol áll a dolgok valós állapotától. Nem tudjuk megjósolni, hogy a gyógyszer adott dózisa hogyan érinti a különböző testtömegű vagy a történelem során különböző társbetegségekkel küzdő embereket. Vagy hogyan hat a gyógyszer az emberi szervezetre különböző dózisokban, hogyan kombinálják más gyógyszerekkel. Mindehhez emberek bevonásával végzett kutatások szükségesek.

A gyógyszergyárak kereskedelmi érdekei ütköznek a klinikai vizsgálatok előrehaladásának gondos figyelemmel kísérésének és a megbízható tudományos adatok megszerzésének szükségességével.

A gyógyszergyárak dollármilliárdokat költenek olyan gyógyszerek klinikai vizsgálataira, amelyek többsége soha nem jut el a piacra. Ezenkívül a vizsgálat előrehaladását és eredményeit a közegészségügyi hatóságok szorosan figyelemmel kísérik, és ha nem bíznak teljesen a kapott adatok minőségében és megbízhatóságában, a gyógyszer nem kerül bejegyzésre, nem kerül piacra, és nem nyereséget hoz a cégnek. Tehát a tanulmány gondos ellenőrzése mindenekelőtt a megrendelő cég érdeke.

7. Oroszországban sok nem tesztelt gyógyszert adnak el a gyógyszertárakban, csak a külföldi országok végeznek alapos kutatást a gyógyszerek piacra kerülése előtt.

Bármely klinikai vizsgálatot (CT) csak az államilag felhatalmazott szerv engedélyével végeznek (az Orosz Föderációban ez az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma). A döntéshozatali eljárás lehetővé teszi, hogy a gyógyszerfejlesztő cég által benyújtott dokumentumokat, ideértve a klinikai vizsgálatok lefolytatására vonatkozókat is, speciális szakértői testületek - egyrészt klinikai farmakológusok, másrészt a kifejezetten a 2009. évi CXVII. az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma. Az alapvető szempont éppen a döntések kollegialitása és az önálló döntést hozók kompetenciája. És ugyanilyen szigorúan szabályozott a klinikai vizsgálatok eredményein alapuló döntéshozatali eljárás, amelyet az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának szakértői az elvégzett vizsgálatok teljessége és minősége, valamint a fő cél elérése érdekében mérlegelnek. - bizonyítékot szerezni a gyógyszer rendeltetésszerű használatának hatékonyságáról és biztonságosságáról. Ebben a szakaszban dől el, hogy a kapott eredmények elegendőek-e a gyógyszer regisztrációjához, vagy további vizsgálatokra van szükség. A mai orosz jogszabályok a klinikai vizsgálatok elvégzésének és értékelésének követelményei tekintetében nem alacsonyabbak a világ vezető országainak előírásainál.

Regisztráció utáni tanulmányok. Hogyan és milyen célból hajtják végre

Ez egy rendkívül fontos szakasz minden gyógyszer életében, annak ellenére, hogy a regisztráció utáni vizsgálatokat a szabályozó nem írja elő. A fő cél a gyógyszer biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó további információk gyűjtésének biztosítása kellően nagy populáción, hosszú ideig és „valós körülmények között”. A tény az, hogy a homogén minta biztosítása érdekében klinikai vizsgálatokat végeznek egyrészt korlátozott populáción, másrészt szigorú kiválasztási kritériumok szerint, amelyek általában nem teszik lehetővé a regisztráció előtt annak felmérését, hogy a gyógyszer hogyan fog működni. viselkedni különböző kísérő betegségekben szenvedő betegeknél, idős betegeknél, egyéb gyógyszerek széles körét szedő betegeknél. Ezen túlmenően, tekintettel a klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek korlátozott számára a gyógyszer előzetes regisztrációs vizsgálatának szakaszában, előfordulhat, hogy a ritka mellékhatásokat nem regisztrálják egyszerűen azért, mert nem jelentkeztek ebben a betegcsoportban. Csak akkor tudjuk látni és azonosítani őket, ha a gyógyszer piacra kerül és kellően nagy számú beteg kapja meg.

Amikor egy gyógyszert forgalomba hoznak, szorosan figyelemmel kell kísérnünk sorsát, hogy felmérhessük és tanulmányozhassuk a gyógyszeres terápia legfontosabb paramétereit, mint például a más gyógyszerekkel való interakciót, a szervezetre gyakorolt ​​hatásokat hosszú távú használat esetén és más betegségek jelenlétében. szervek és rendszerek, például a gyomor-bél traktus, a történelem, a felhasználás hatékonyságának elemzése különböző korú embereknél, a ritka mellékhatások azonosítása stb. Mindezek az adatok ezután bekerülnek a gyógyszer használati utasításába. Szintén a regisztráció utáni időszakban a gyógyszer új pozitív tulajdonságait fedezhetik fel, amelyek a jövőben további klinikai vizsgálatokat igényelnek, és a gyógyszer indikációinak bővítésének alapjául szolgálhatnak.

Ha a gyógyszer korábban nem ismert veszélyes mellékhatásokat észlel, akkor alkalmazása a regisztráció felfüggesztéséig és visszavonásáig korlátozható.