Angiotensiin II tüüpi retseptorite selektiivne antagonist at1. AT1-retseptori angiotensiini blokaatorite kasutamine arteriaalse hüpertensiooni patogeneetilises ravis. Kõrvaltoimed ja vastunäidustused

Catad_tema Südamepuudulikkus – artiklid

Saavutused kroonilise südamepuudulikkuse ravimteraapias. II osa

»» № 1 "2000

KIRJANDUSE ARVESTUSED Sidorenko B.A., Preobraženski D.V.
Vene Föderatsiooni presidendi kantselei meditsiinikeskus, Moskva

Soov suurendada kroonilise südamepuudulikkuse (CHF) medikamentoosse ravi efektiivsust sunnib kasutama teisi ravimeid koos angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite, diureetikumide, südameglükosiidide ja beetablokaatoritega. 1980. aastatel viidi läbi randomiseeritud uuringud, et hinnata CHF-iga patsientidel aldosterooni retseptori blokaatorite, antiarütmikumide, AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite, vasodilataatorite ja mitteglükosiidsete inotroopsete ravimite klassi kuuluvate ravimite efektiivsust ja ohutust.

Aldosterooni retseptori blokaatorid

Uut lähenemist südamepuudulikkuse ravile seostatakse aldosterooni (mineralokortikoidi) retseptori blokaatorite – spironolaktooni ja eplerenooni – kasutamisega, mida varem peeti ainult ühe kaaliumi säästvate diureetikumide alarühma esindajateks.

Kuni viimase ajani kasutati CHF-is olevat aldosterooni retseptori blokaatorit spironoloctooni (aldaktoon, veroshpiron, spironol) ainult kaaliumi säästva ainena, et korrigeerida silmus- ja tiasiiddiureetikumidest põhjustatud hüpokaleemiat. 1990. aastatel hakati CHF-i ravis laialdaselt kasutama AKE-inhibiitoreid, mis võivad tõhusalt ära hoida hüpokaleemia teket patsientidel, kes saavad silmus- ja tiasiiddiureetikume. Selle tulemusena on CHF-ga patsientidel hüperkaleemia nüüd palju tavalisem kui hüpokaleemia. Seetõttu ei ole AKE-inhibiitoreid saavatel CHF-ga patsientidel enamikul juhtudest põhjust karta hüpokaleemia teket ja seetõttu on vaja välja kirjutada kaaliumi säästvad diureetikumid.

CHF-i iseloomustab aldosterooni plasmakontsentratsiooni tõus. Mõnede tähelepanekute kohaselt on hüperaldosteroneemia CHF korral prognostiliselt ebasoodne märk.

Hüperaldosteroneemia CHF-ga patsientidel ei ole seotud mitte ainult aldosterooni suurenenud sekretsiooniga reniin-angiogensiini süsteemi (RAS) hüperaktiivsuse tagajärjel, vaid ka selle inaktiveerimise vähenemisega maksas. Aldosterooni inaktiveerimise rikkumine võib omakorda olla nii maksa verevoolu vähenemise kui ka selle hepatotsüütide poolt omastamise rikkumise tagajärg. On teada, et aldosterooni lagunemise rikkumine maksas võib iseenesest põhjustada selle plasmakontsentratsiooni 3-4-kordse tõusu, kuna aldosterooni poolväärtusaeg vereplasmas pikeneb oluliselt 30-35-lt. kuni 70-100 minutit. Hiljuti on leitud, et aldosteroonil on CHF patogeneesis oluline roll. Aldosteroon mitte ainult ei reguleeri vee ja elektrolüütide homöostaasi, soodustades naatriumi peetust ja suurendades kaaliumi ja magneesiumi eritumist neerude kaudu. Pikaajaline hüperaldosteronism, nagu selgus, põhjustab struktuurseid muutusi südame-veresoonkonna süsteemis. Eelkõige aitab hüperaldosteronism kaasa kardiomüotsüütide hüpertroofia, fibroblastide proliferatsiooni ja kollageeni sünteesi suurenemisele südames ja arterite seinas. Arvatakse, et aldosterooni plasmakontsentratsiooni tõus on üks hüpertroofia ja difuusse interstitsiaalse müokardifibroosi tekke, samuti arterite mediaalse voodri paksenemise ja perivaskulaarse fibroosi üks põhjusi CHF-ga patsientidel.

Hüperaldosteroneemia kahekordne mehhanism CHF-ga patsientidel selgitab, miks ülemäärase RAS-i aktiivsuse pärssimine AKE inhibiitoritega ei too kaasa aldosterooni plasmakontsentratsiooni normaliseerumist. Hüperaldosteroneemia kõrvaltoimete vähendamiseks on vaja kasutada spetsiifilisi aldosterooni antagoniste, millest tuntuim on spironolaktoon.

Spironolaktoon on spetsiifiline aldosterooni (mineralokortikoidi) retseptorite blokeerija, mis lisaks neerutuubulitele ja neerupealistele paiknevad ka südames ja arterite seinas. Spironolaktoon võib inhibeerida ka aldosterooni süntetaasi aktiivsust ja seega vähendada aldosterooni sünteesi. Lisaks pärsib see 5alfa-reduktaasi aktiivsust. Selle tulemusena väheneb aldosterooni alfa-isomeeri moodustumine, millel on suurem mineralokortikoidne aktiivsus kui selle beeta-isomeeril.

Hiljuti näitas eksperiment, et spironolaktoon takistab aldosterooni poolt põhjustatud südame-veresoonkonna süsteemi ümberkujunemist. Aldosterooni ja spironolaktooni ühisel määramisel ei arene ei vasaku vatsakese hüpertroofia ega müokardiofibroosi.

Arvestades spironolaktooni antagonismi seoses aldosterooni kõrvaltoimetega südamepuudulikkusega patsientidel, viidi läbi randomiseeritud platseebokontrollitud uuring RALES Mortality Trial.

Selle uuringu eesmärk oli hinnata väikeses annuses spironolaktooni mõju suremusele patsientidel, kellel oli südamepuudulikkuse klass III-IV ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli alla 35%, kes said standardravi, sealhulgas AKE inhibiitoreid, lingudiureetikume, ja südameglükosiidid. Pärast randomiseerimist said 822 patsienti lisaks spironolaktooni (25 mg/päevas) ja 841 patsienti platseebot.

1998. aasta augustis peatati RALESi suremuskatse varakult pärast seda, kui spironolaktooniga ravitud rühmas leiti kontrollrühmaga võrreldes oluliselt madalam suremus. Kõigist põhjustest põhjustatud suremus spironolaktooniga ravitud patsientide rühmas oli 27% madalam kui platseebot saanud patsientide hulgas (95% usaldusvahemik 14–37%; p = 0,0001). Suremus kardiaalsetesse põhjustesse vähenes 31%, hospitaliseerimiste koguarv - umbes 17% ja CHF dekompensatsiooni tõttu hospitaliseerimiste arv - umbes 36%. Surmade ja hospitaliseerimiste koguarv vähenes spironolaktooni lisamisega umbes 22% (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Seega näitas RALESi suremuse uuring, et aldosterooni retseptori blokaatori spironolaktooni kasutamine võib oluliselt parandada raske südamepuudulikkusega patsientide ellujäämist.

Eplerenoon on aldosterooni (mineralokortikoidi) retseptorite selektiivsem blokeerija kui spironolaktoon, mistõttu on selle kasutamisel günekomastia tekke tõenäosus palju väiksem kui spironolaktoonil.

amiodaroon ja dofetiliid

Lisaks beetablokaatoritele on amiodaroon sisuliselt ainus antiarütmiline ravim, mida saab kasutada ventrikulaarsete arütmiate pikaajaliseks raviks ja seega ka südamepuudulikkusega patsientide äkksurma ärahoidmiseks. Paljulubav tundub ka E. Vaughan Williams-B klassifikatsiooni järgi III klassi kuuluva uue antiarütmikum dofetiliidi kasutamine. Singh D. Harrison.

1990. aastate alguses viidi läbi kaks suurt platseebokontrolliga uuringut, milles hinnati amiodarooni efektiivsust ja ohutust südamepuudulikkusega patsientidel.

GESICA uuringus CHF II-IV FC patsientidel oli amiodarooniga ravitud patsientide rühma suremus oluliselt madalam (28%) kui kontrollrühmas (p = 0,024). Täheldati ebaolulist langust nii äkksurma (27%) kui ka progresseeruvast südamepuudulikkusest põhjustatud surma korral (23%). Amiodaroon oli eriti efektiivne naistel (suremuse vähenemine 48%) ja mittepüsiva ventrikulaarse tahhükardiaga patsientidel (suremuse vähenemine 34%).

CHF-STATi platseebokontrollitud randomiseeritud uuringus saadi mõnevõrra erinevad andmed amiodarooni efektiivsuse kohta CHF-ga patsientidel. Selles uuringus ei avaldanud amiodaroon olulist mõju CHF II-IV FC patsientide eluea prognoosile. Samal ajal märgiti pikaajalise amiodarooniga ravi efektiivsuse sõltuvust CHF etioloogiast. Seega ilmnes selge trend elulemuse paranemisele patsientidel, keda raviti amiodarooniga mitteisheemilise etioloogiaga CHF-iga, mis moodustas ligikaudu 30% kõigist uuringusse kaasatud patsientidest (p = 0,07).

Viie randomiseeritud uuringu koondandmete kohaselt vähendab amiodaroon CHF-ga patsientidel oluliselt suremust – keskmiselt 17%.

GESICA ja CHF-STATi uuringute tulemuste lahknevuse põhjused ei ole täiesti selged. Selle põhjuseks võivad olla erinevused uuringusse kaasatud patsientide koosseisus. Näiteks GESICA uuringus domineerisid (umbes 60%) mitteisheemilise südamepuudulikkusega patsiendid, kelle puhul CHF-STAT uuringu kohaselt näib amiodaroon elulemust suurendavat. GESICA uuringus parandas amiodaroon märkimisväärselt ainult naiste elulemust (suremus vähenes 48%), kes moodustasid ligikaudu 20% kõigist patsientidest. See oli meestel palju vähem efektiivne – vähendas suremust keskmiselt 26% (5% usaldusvahemik -2 kuni + 46%). Samal ajal olid CHF-STAT uuringus naised vaid 1% patsientidest.

Vaatamata GESICA ja CHF-STAT uuringute tulemuste vastuolulisusele on selge, et amiodaroon annuses kuni 300 mg päevas võib parandada mitteisheemilise etioloogiaga CHF-iga patsientide pikaajalist prognoosi, st esmalt. kõigist laienenud kardiomüopaatiaga patsientidel. Amiodaroon näib olevat eriti efektiivne naistel, samuti patsientidel, kellel on algtaseme tahhükardia (HR>90 lööki minutis) ja kestva ventrikulaarse tahhükardia episoodid, mõõdetuna 24-tunnise EKG jälgimisega.

Seega ei tohiks amiodarooni praegu laialdaselt kasutada asümptomaatilise ja asümptomaatilise ventrikulaarse arütmia raviks vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel, et vältida äkksurma.

Mitmekeskuselises platseebokontrolliga DIAMOND uuringus infarktijärgse vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel ei vähendanud dofetiliid märkimisväärselt kõigi põhjuste ja kardiaalset suremust keskmiselt 6% ja 7%. Samal ajal vähendas dofetiliid südamepuudulikkuse tõttu patsientide haiglaravi vajadust, mis on seletatav ravimi võimega ennetada kodade virvendusarütmiate teket.

Seetõttu võib amiodarooni ja dofetiliidi kasutada koos beetablokaatoritega, et parandada infarktijärgse vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooni ja vatsakeste arütmiatega patsientide prognoosi.

AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid

AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid on uus ravimite rühm, mille kasutamist peetakse CHF-i ravis paljulubavaks.

AT1-angiotensiini retseptori blokaatoritel on AKE inhibiitorite ees olulised eelised: (1) nad on RAS-i aktiivsuse pärssimisel tõhusamad kui AKE inhibiitorid, kuna nad toimivad madalamal tasemel – rakuliste retseptorite tasemel; (2) nende toime on selektiivsem, kuna nad ainult pärsivad RAS-i aktiivsust, kuid ei mõjuta kallikreiin-kiniini ega muid neurohumoraalseid süsteeme, mis mängivad rolli CHF patogeneesis; ja (3) AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid on palju paremini talutavad kui AKE inhibiitorid.

Seega pakuvad AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid tõhusamat, selektiivsemat (selektiivsemat) ja spetsiifilisemat lähenemist RAS-i ülemäärase aktiivsuse pärssimisele kui AKE inhibiitorid ning lisaks on need suurepäraselt talutavad.

Esimene suukaudsel manustamisel efektiivne AT1-angiotensiini retseptori blokaator on losartaan (cozaar), mis sünteesiti 1988. aastal. 90. aastate keskel viidi läbi teiste AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite, nagu valsargaan, zolarsartaan, irbesartaan, kandesartaan, kliinilised uuringud. , losartaan, tasosartaan, telmisartaan ja eprosartaan.

Kokku on kahes pikaajalises randomiseeritud uuringus uuritud AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite efektiivsust ja ohutust pikaajalisel kasutamisel südamepuudulikkusega patsientidel.

Mitmekeskuselises ELITE uuringus oli suremus losartaaniga ravitud CHF II-IV FC patsientide rühmas, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ei ületanud 40%, ligikaudu kaks korda madalam (keskmiselt 46%) kui patsientide rühmas. AKE inhibiitori kaptopriiliga ravitud patsientide rühmas. Südamepuudulikkusest tingitud surmajuhtumite ja (või) hospitaliseerimiste koguarv vähenes losartaanravi mõjul oluliselt, keskmiselt 32%.

ELITE uuringu käigus saadud andmed võivad olla kaudsed tõendid losartaani kõrge efektiivsuse, ohutuse ja suurepärase talutavuse kohta vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooni tõttu südamepuudulikkusega patsientidel. Nende uuringute tulemused ei võimalda aga soovitada kolesterooli raviks AKE inhibiitorite asemel AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite laialdast kasutamist. Fakt on see, et randomiseeritud kontrollitud uuringus RESOLVD ei olnud vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel võimalik tuvastada teise AT1-angiotensiini retseptori blokaatori (kandesartaan) eeliseid AKE inhibiitori enalapriili ees. RESOLVD uuring lõpetati varakult pärast seda, kui kandesartaani (6,1%) ja kandesartaani/enalapriili kombinatsiooni (8,7%) rühmas leiti suurem suremus võrreldes enalapriiliga ravitud patsientidega (3,7%). ELITE-II uuringu tulemused, milles võrreldi pikaajalise losartaani ja kaptopriiliga ravi mõju südamepuudulikkusega patsientide ellujäämisele, ei olnud nii julgustavad. ELITE-II uuringus (erinevalt ELITE-I uuringust) oli CHF-i dekompensatsioonist tingitud surmajuhtumite ja hospitaliseerimiste koguarv losartaaniga ravitud patsientide rühmas oluliselt väiksem kui kaptopriili saanud rühmas (6% võrra; p = 0, 21)

Seega ei ole praegu vaieldamatuid tõendeid AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite kasuliku mõju kohta CHF-iga patsientide suremusele ja (või) haiglaravi vajadusele (võrreldes AKE inhibiitoritega). Seetõttu soovitatakse AT1-angiotensiini retseptori blokaatoreid südamepuudulikkuse raviks ainult neil vähestel juhtudel, kui AKE inhibiitoreid ei saa kasutada angioödeemi või valuliku köha tekke tõttu.

kaltsiumi antagonistid

Kaltsiumi antagonistid kui tugevad arteriaalsed vasodilataatorid võivad olla kasulikud vasaku vatsakese järelkoormuse vähendamisel südamepuudulikkusega patsientidel. Kahjuks on kõigil kaltsiumi antagonistidel negatiivne inotroopne toime, mis avaldub kõige enam sellistes kardioselektiivsetes ravimites nagu verapamiil ja dilgiaseem. Sel põhjusel ei sobi verapamiil ja dilgiaseem pikaajaliseks raviks vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel.

Teoreetiliselt on CHF-i puhul kõige ohutumad vasoselektiivsed L-tüüpi kaltsiumi antagonistid dihüdropüridiini derivaatide rühmast, samuti T-tüüpi kaltsiumi antagonist mibefradiil. Lootused, et nifedipiin on CHF-i ravis kasulikud, ei täitunud. Nifedipiini lisamine standardsele CHF-ravile suurendas dekompensatsiooni tõenäosust. Paljutõotavam oli kasutada CHF-iga patsientide ravis dihüdropüridiini kaltsiumi antagoniste, mille vasoselektiivsus on suurem kui nifedipiinil – amlodipiini ja felodipiini, aga ka mibefradiili puhul.

Amlodipiini efektiivsust ja ohutust hinnati PRAISE mitmekeskuselises randomiseeritud platseebokontrollitud uuringus, milles osales 1153 CHF III-IV FC patsienti ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga alla 30%. Üldine suremus ei olnud amlodipiiniga ravitud patsientide rühmas oluliselt madalam (keskmiselt 16%) kui kontrollrühmas. Amlodipiini efektiivsuse analüüsimisel sõltuvalt südamepuudulikkuse etioloogiast leiti, et laienenud kardiomüopaatiaga patsientidel põhjustab amlodipiini lisamine suremuse vähenemist keskmiselt 46% (95% usaldusvahemik 21-63%; lk<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Felodipiini pikaajalist toimet 450 patsiendil, kellel oli HF II-III FC ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon alla 45%, uuriti mitmekeskuselises platseebokontrolliga uuringus V-HeFT III. Felodipiini olulist mõju suremusele ega haiglaravile ei leitud, kuigi see hoidis ära patsientide koormustaluvuse ja patsientide elukvaliteedi halvenemise.

Randomiseeritud platseebokontrollitud MACH-I uuringus oli T-tüüpi kaltsiumi antagonisti mibefradiiliga ravitud HF II-IV FC ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga patsientide suremus alla 35% 12% kõrgem kui kontrollrühmas, kuid erinevusi ei olnud. saavutas statistiliselt olulise väärtuse. Samal ajal suurenes oluliselt suremus, kui määrati mibefradiili naistele, kodade virvendusarütmiaga patsientidele ja patsientidele, kes said arütmiavastaseid ravimeid, mis võivad põhjustada "pirueti" tüüpi ventrikulaarse tahhükardia (torsades de pointes) tekkimist.

Seega on amlodipiin seni ainus kaltsiumi antagonist, mis teadaolevalt parandab FC III-IV CHF-iga dilatatiivse kardiomüopaatiaga patsientide elulemust, kes saavad "kolmekordset" kombineeritud ravi. Ei felodipiin ega mibefradiil ei paranda CHF-iga patsientide elulemust.

Muud vasodilataatorid

Koos AKE inhibiitorite, AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite ja kaltsiumi antagonistidega üritatakse südamepuudulikkusega patsientidel vähendada vasaku vatsakese järelkoormust ka teisi vasodilateeriva toimega ravimeid.

1991. aastal avaldati randomiseeritud V-HeFT (vasodilator-Heart Failure Trial) II uuringu tulemused, milles käsitleti AKE inhibiitori enalapriili ning hüdralasiini ja isosorbiiddinitraadi kombinatsiooni efektiivsust 804 südamepuudulikkusega patsiendil, keda raviti digoksiini ja diureetikumidega. võrreldi topeltpimedalt.

Patsientide jälgimine kestis 6 kuud kuni 5,7 aastat (keskmiselt 2,5 aastat). Jälgimise ajal oli üldine suremus enalapriiliga ravitud patsientide seas veidi madalam võrreldes patsientidega, keda raviti hüdralasiini ja isosorbiiddinitraadi kombinatsiooniga (32,8% vs. 38,2%; p = 0,08).

Enalapriili efektiivsuse analüüs erinevates alarühmades näitas, et see parandab oluliselt ellujäämist võrreldes kombineeritud raviga patsientidel, kellel on CHF I-II FC, normaalse südame suurusega (kardiotorakaalne indeks alla 0,50) ning kõrge reniini ja norepinefriini sisaldus vereplasmas. . Teisest küljest ei olnud hüdralasiini (kuni 300 mg / päevas) ja isosorbiiddinitraadi (kuni 160 mg / päevas) kombinatsioon CHF III-IV FC patsientidel efektiivsuse poolest madalam kui enalapriil, kellel oli CHF III-IV FC ja vähesel määral aktiveeritud. sümpaatiline-neerupealiste või reniin-angiotensiini süsteem.

Uuringu V-HeFT II andmed hüdralasiini ja isosorbiiddinitraadi kombinatsiooni kasulikust mõjust südamepuudulikkusega patsientide elulemusele langevad kokku platseebokontrollitud uuringu V-HeFT I (1986) tulemustega, mis esimest korda aeg näitas, et esimese kolme aasta jooksul pärast ravi algust vähendab see kombinatsioon CHF-iga patsientide suremust keskmiselt 36% (p<0,05).

Seetõttu võib mõnedel CHF-ga patsientidel kasutada AKE inhibiitorite alternatiivina hüdralasiini ja isosorbiiddinitraadi kombinatsiooni, eriti juhtudel, kui AKE inhibiitorid on vastunäidustatud või põhjustavad tõsiseid kõrvaltoimeid.

Mitteglükosiidsed inotroopsed ravimid

Mitteglükosiidsetel inotroopsetel ravimitel on tugevam kardiotooniline toime kui südameglükosiididel ja seetõttu peeti neid ühel ajal paljulubavamaks vasaku vatsakese kontraktiilse funktsiooni kahjustuse parandamisel CHF-ga patsientidel. Lisaks võivad need vähendada vasaku vatsakese järelkoormust oma veresooni laiendava toime tõttu. Sellest, muide, on mitteglükosiidsete inotroopsete ravimite teine ​​nimetus inodilaatorid.

Suukaudseks manustamiseks mõeldud mitteglükosiidsed inotroopsed ravimid jagunevad sõltuvalt toimemehhanismist järgmistesse rühmadesse:

1. Beeta-adrenergiliste retseptorite agonistid (ksamoterool, pirbuterool, prenalterool jne);

2. Fosfodiesteraas III inhibiitorid (amrinoon, milrinoon, enoksimoon jne)

3. DA-dopamiinergiliste retseptorite agonistid (ibopamiin, fenoldopaam jne); ja

4. Positiivse inotroopse toime keerulise või teadmata mehhanismiga ravimid (vesnarinoon, levosimendaan, pimobendaan, flosequinan, forskolin jne).

80-90ndatel viidi läbi mitukümmend randomiseeritud platseebokontrolliga uuringut, mille käigus uuriti CHF III-IV FC patsientidel pikaajalise ravi efektiivsust ja ohutust erineva toimemehhanismiga mitteglükosiidsete inotroopsete ravimitega. Kõigis uuringutes oli nende ravimitega ravitud patsientide rühmade suremus suurem kui kontrollrühmades. Mõned uuringud peatati sel põhjusel ennetähtaegselt.

Arvestades, et mitteglükosiidsed inotroopsed ravimid võivad suurendada suremust, ei sobi need kroonilise südamepuudulikkusega patsientide pikaajaliseks raviks. Ajakirja Lancet juhtkirjas soovitavad J. Niebauer ja A. Coats isegi moratooriumi kehtestada mittegaikosiidsete inotroopsete ravimite inimkatsetele, kuni eksperimentaalsetest uuringutest saadakse veenvaid tõendeid nende ravimite eluea pikendamise võime kohta. Praegu ei soovitata mitteglükosiidseid inotroopseid ravimeid pikka aega kasutada isegi raske südamepuudulikkusega patsientide ravis. Ainult CHF-i refraktaarsete sümptomitega patsientidel on lubatud välja kirjutada mitteglükosiidseid inotroopseid ravimeid pideva intravenoosse infusioonina mitme päeva jooksul.

Seega on randomiseeritud kontrollitud uuringute tulemuste põhjal soovitatav kroonilise südamepuudulikkusega patsientide pikaajaliseks raviks kasutada nelja ravimirühma: AKE inhibiitorid, tiasiid- või lingudiureetikumid, südameglükosiidid ja beetablokaatorid. Nende ravimite kliiniline efektiivsus ja ohutus on praegu väljaspool kahtlust. AKE inhibiitorid ja beetablokaatorid võivad koos sümptomaatilise paranemisega vähendada haiglaravi vajadust ja parandada ellujäämist. Tiasiid- või lingudiureetikumid on ainsad ravimite rühmad, mis võivad CHF-iga patsientidel vedelikupeetust kõrvaldada. Südameglükosiidid ei paranda ellujäämist, kuid vähendavad CHF dekompensatsiooni tõttu haiglaravi vajadust ja kontrollivad vatsakeste sagedust tahhüsüstoolse kodade virvendusarütmia korral.

Teatud olukordades võivad kasulikud olla ka teised ravimirühmad, kuid neid tuleks kasutada ainult lisaks "baasravimitele" või juhtudel, kui mõni "baasravim" on vastunäidustatud või põhjustab tõsiseid kõrvaltoimeid.

KIRJANDUS

1. Sidorenko B.A., Preobraženski D.V. Kroonilise südamepuudulikkuse ravi ja ennetamine. // Moskva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Patoloogiline hüpertroofia ja südame interstiitium: fibroos ja reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem. // Tiraaž, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. et al. Patoloogiline hüpertroofia koos fibroosiga: müokardi puudulikkuse struktuurne alus. // Vererõhk, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Südamepuudulikkus: soolatundlik häire. // Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Südamepuudulikkuse ja müokardiinfarkti hiljutiste kliiniliste uuringute värskendus. // Europ. J. Südamepuudulikkus, 1999; 1(1):109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Konsensussoovitused kroonilise südamepuudulikkuse raviks. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83(2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. et al. Randomiseeritud uuring väikeses annuses aittiodarooni kohta raske südame paispuudulikkuse korral. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodaroon südame paispuudulikkuse ja asümptomaatilise ventrikulaarse arütmiaga patsientidel. // Uus Ingl. J. Med., 1995; 333(2): 77-82.
9. Amiodarooni uuringute metaanalüüsi uurijad. Profülaktilise amiodarooni mõju suremusele pärast müokardiinfarkti ja südame paispuudulikkuse korral: Randomiseeritud uuringus osalenud 6500 patsiendi individuaalsete andmete metaanalüüs. //Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. Teemandi õpperühm. Dofetiliidi kliiniline uuring ägeda müokardiinfarkti ja vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsientidel: DIAMOND MI uuring. // Europ. Heart J., 1998; 19 (tarne): 90 (referaat nr P639).
11. Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Reniini-angiotensiini süsteemi füsioloogia ja farmakoloogia. // Kardioloogia, 1997; 11:91-95.
12. Sidorenko B. A., Preobrazhensky D. V. Losartaan - AT1-angiotensiini retseptori blokaator: uus suund kroonilise südamepuudulikkuse ravis. // Kardioloogia, 1997; 11:84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomiseeritud uuring losartaani ja kaptopriili kohta üle 65-aastastel südamepuudulikkusega patsientidel (losartaani hindamine eakate uuringus, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-retseptori blokaatorid hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse korral: kliiniline kogemus ja tulevikusuunad. // Europ. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali J.K. jt. Amlodipiini mõju haigestumusele ja suremusele raske kroonilise südamepuudulikkuse korral. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Kaltsiumi antagonisti felodipiini mõju täiendava vasodilataatoriravina kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, keda ravitakse enalapriil V-He-FT III-ga. // Tiraaž, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J. N., Johnson G, Ziesche S. jt Enalapriili võrdlus hüdralasiin-isosorbiiddinitraadiga kroonilise kongestiivse südamepuudulikkuse ravis. // Uus Ingl. J. Med., 1991; 325:303-310.
18. Niebauer J. Coats ja A.J.S. Kroonilise südamepuudulikkuse ravi: aeg teha ülevaade. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

Tsiteerimiseks: Podzolkov V.I., Osadchiy K.K. AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid arteriaalse hüpertensiooni ravis: keskenduge valsartaanile // BC. 2009. nr 8. S. 552

Arteriaalse hüpertensiooni (AH) raviks kasutatava ravimi valik on endiselt väljakutse. Praegu on arstide käsutuses vähemalt 7 antihüpertensiivsete ravimite rühma, millest 5 on kaasaegsete rahvusvaheliste ja siseriiklike soovituste kohaselt esmavaliku ravimid. Ühelt poolt annab paljude ravimite olemasolu arstile rohkelt võimalusi igal üksikjuhul vajaliku ravi individuaalseks valimiseks, teisalt tekitab see probleemi konkreetse ravimi valimisel. See valik tuleb teha, võttes arvesse paljusid tegureid, sealhulgas nii patsiendi iseärasusi ja tema haiguse kulgu kui ka ravimi omadusi.
Viimastel aastatel on nõuded hüpertensiooni raviks kasutatavatele ravimitele oluliselt muutunud. Kuigi vererõhu (BP) alandamine iseenesest jääb antihüpertensiivse ravi kõige olulisemaks ülesandeks, ei saa tänapäeval pidada piisavaks ainult ravimi olemasolu antihüpertensiivses toimes. Kaasaegne ravim hüpertensiooni raviks peab vastama teatud nõuetele. Esiteks on see antihüpertensiivne toime. Tänapäeval mõistetakse selle all mitte ainult vererõhu langust kui sellist, vaid ka ravimi võimet avaldada stabiilset antihüpertensiivset toimet, st võimalust ravi ajal vererõhu sihtväärtusi pikaajaliselt säilitada. Samal ajal on soovitav, et ravim avaldaks kasulikku mõju igapäevasele vererõhuprofiilile ja oleks efektiivne spetsiaalsetes patsientide rühmades: eakatel patsientidel, suhkurtõvega (DM), isoleeritud süstoolse AH-ga (ISAH) patsientidel. jne. Teiseks on see ravimi võime avaldada positiivset mõju sihtorganite (süda, neerud, veresooned) seisundile, see tähendab organoprotektiivsetele omadustele. Neid omadusi hinnatakse peamiselt ravimite võime järgi mõjutada selliseid markereid nagu vasaku vatsakese müokardi mass (LVMM), mikroalbuminuuria (MAU), intima/meedia kompleksi paksus jne. Kolmandaks peaks kaasaegne antihüpertensiivne ravim näitama mõju lõpp-punktidele. randomiseeritud kliinilised uuringud (RCT). Eelistatavalt peaksid need olema "rasked" lõpp-punktid, nagu kardiovaskulaarne ja ideaaljuhul kogusuremus. Neljandaks peab kaasaegne antihüpertensiivne ravim olema ohutu. Selle all ei pea me silmas mitte ainult soovimatute kõrvaltoimete soodsat profiili ja üldist ravitaluvust, vaid ka pikemas perspektiivis negatiivse mõju puudumist keha erinevatele organitele ja süsteemidele. Tänapäeval on eriti oluline, et antihüpertensiivne ravim ei aitaks kaasa de novo DM tekkele, st ei omaks nn "pro-diabetogeenset" toimet, oleks metaboolselt neutraalne, ei aitaks kaasa ateroskleroosi progresseerumisele. , ja ei kahjusta seksuaalfunktsiooni. Ja lõpuks, kaasaegset antihüpertensiivset ravimit peaks olema mugav kasutada, eelistatavalt üks kord päevas, mis aitab suurendada patsiendi ravist kinnipidamist.
Viiest peamisest antihüpertensiivsete ravimite klassist on angiotensiin II AT1 retseptori blokaatorid (ARB) kõige uuemad. Kuid samal ajal on nad oma lühikese ajaloo jooksul osutunud kõikidele nõuetele vastavaks, erinevalt mõnest klassist, mille üle arutelu jätkub.
ARB-de farmakodünaamilised toimed on seotud nende võimega blokeerida reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) 1. tüüpi angiotensiini retseptorite (AT1) tasemel. Just nende retseptorite aktiveerimise kaudu, vastavalt kaasaegsetele kontseptsioonidele, realiseerub peamise RAAS-efektori angiotensiin II kõrge kontsentratsiooni patoloogiline toime südame-veresoonkonna haiguste korral (joonis 1).
Esimene RAAS-i blokeerivate ravimite klass, mis võeti kasutusele kliinilises praktikas, oli angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite (AKE inhibiitorite) klass. Need ravimid on end tõestanud hüpertensiooni, südame isheemiatõve (CHD), kroonilise südamepuudulikkuse (CHF) ja kroonilise neeruhaiguse ravis. Kuid nagu on teada, on lisaks klassikalistele AKE-sõltuvatele angiotensiin II moodustumise radadele ka alternatiivseid, mis on seotud kümaaside, katepsiin G ja kallikreiinitaoliste ensüümide toimega angiotensinogeenile ja angiotensiin I-le. Seetõttu ei saa AKE inhibeerimine täielikult blokeerida angiotensiin II moodustumist, eriti kudedes, kus selle moodustumise alternatiivsed teed on kõige aktiivsemad. Sellel on suur tähtsus, sest just koe RAAS-i aktiivsus mängib AH-s sihtorganikahjustuse tekkes juhtivat rolli. Teisest küljest põhjustab angiotensiin II moodustumise vähenemine AKE inhibiitorite toimel AT2 retseptorite stimulatsiooni vähenemist, millel on tõenäoliselt teatav vastureguleeriv toime AT1 retseptorite toimele (joonis 1). Vastupidi, AT1 retseptorite otsene blokeerimine ARB-dega stimuleerib AT2 retseptoreid konstantse angiotensiin II kontsentratsiooniga ja pealegi ei mõjuta bradükiniini lagunemise protsesse. Selle tulemusena väheneb järsult köha, AKE inhibiitorite peamise kõrvaltoime, esinemissagedus.
Esimene sünteetiline ARB, mis loodi juba 1971. aastal (muide, varem kui esimene AKE inhibiitor), oli peptiid saralasiin. Sellel olid aga osalise agonisti omadused ja seda sai kasutada ainult parenteraalseks manustamiseks. Esimest korda sünteesiti mittepeptiidsed ARB-d imidasoliini derivaatide põhjal 1980. aastate keskel ja need olid nende ravimite kaasaegse põlvkonna prototüübid. Nende ainete eelisteks oli piisav imendumine seedetraktist, biosaadavus, osalise agonisti aktiivsuse puudumine ja selektiivsus angiotensiini 1. tüüpi retseptorite blokeerimisel. ARB-d võeti kliinilisse praktikasse 1994. aastal, kui selle rühma esimene ravim losartaan registreeriti hüpertensiooni raviks. Hiljem loodi valsartaan, irbesartaan, kandesartaan, telmisartaan ja eprosartaan. Kaasaegsete ARB-de peamised farmakokineetilised omadused on toodud tabelis 1.
Praeguste hüpertensiooni ravi juhiste kohaselt peetakse ARB-sid esmavaliku ravimiteks, mis sobivad tüsistusteta hüpertensiooni esmaseks raviks. Lisaks võimaldasid kliiniliste uuringute käigus tuvastatud ARB-de lisamõjud moodustada mitmeid täiendavaid näidustusi nende ravimite kasutamiseks sihtorganikahjustusega hüpertensiivsetel patsientidel, erinevates kliinilistes olukordades ja kaasuvate seisundite esinemisel. (tabel 2), mis kajastus riiklikes hüpertensiooni ravijuhistes.
ARB-de kõige olulisem omadus on nende ainulaadne taluvusprofiil. Paljude RCT-de tulemused näitavad järjekindlalt, et selle rühma ravimite kasutamisel on kõrvaltoimete sagedus isegi suurtes annustes äärmiselt madal ja võrreldav platseeboga. See oli pikka aega aluseks, et pidada ARB-sid omamoodi AKE-inhibiitorite asenduseks viimaste talumatuse korral. Viimastel aastatel on aga kogunenud suur tõendusbaas, mis näitab, et nii peamised farmakodünaamilised toimed kui ka mõju ARB-de lõpp-punktidele ei ole teistest antihüpertensiivsete ravimite klassidest madalamad.
2008. aastal avaldati suur metaanalüüs, milles võrreldi ARB-de ja AKE inhibiitorite efektiivsust hüpertensiooni korral. Analüüsiti 61 otsese ARB-de ja AKE inhibiitorite võrdlusuuringu tulemusi, sealhulgas 47 RCT-d. Selle tulemusena näidati peaaegu sama ARB-de ja AKE inhibiitorite võimet alandada vererõhku hüpertensiivsetel patsientidel. 37 RCT-d ei näidanud erinevust antihüpertensiivses efektiivsuses ARB-de ja AKE inhibiitorite vahel, 8 RCT-d näitasid ARB-de suuremat efektiivsust ja 2 uuringut AKE-inhibiitorite suuremat efektiivsust. Samas märgiti, et AKE inhibiitorite kasutamisel on ravi katkestamise sagedus palju suurem, samas kui patsiendid talusid ARB-d paremini ja tagasid seetõttu parema ravist kinnipidamise. ARB-d ja AKE-inhibiitorid ei erinenud oluliselt kõrvaltoimete, nagu peavalu ja peapööritus, esinemissageduses, kuid köha täheldati ARB-de puhul 3 korda harvemini ning kohortuuringutes ei ületanud selle kogusagedus 0,6%. Selles metaanalüüsis ei leitud olulisi erinevusi AKE inhibiitorite ja ARB-de vahel mõjus peamistele tulemusnäitajatele (müokardiinfarkt, insult, südamepuudulikkus), samuti elukvaliteedile, lipiidide tasemele, LVH-le jne.
Veel üks hiljutine 46 RCT metaanalüüs, mis hõlmas 13 451 hüpertensiivset patsienti, hindas 9 erineva ARB antihüpertensiivset efektiivsust. On näidatud, et kõigil ARB-del on sarnane BP-d langetav võime, mis on võrreldav AKE inhibiitorite omaga. Samal ajal saavutati 1/8-1/4 ARB maksimaalsest soovitatavast annusest 60–70% maksimaalsest antihüpertensiivsest toimest ja 1/2 maksimaalsest annusest andis 80% toimest. .
Üks sagedamini kasutatav ARB on valsartaan. See imendub seedetraktist kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 2-4 tundi pärast allaneelamist; samal ajal avaldub ravimi antihüpertensiivne toime. Pikk poolväärtusaeg (umbes 9 tundi) ja tugev seos AT1 retseptoritega tagavad 24-tunnise toime säilimise, mis võimaldab teil ravimit võtta üks kord päevas. Sel aastal ilmus Venemaa ravimiturule Valsacor (ravimifirma Krka), tabletid 40 mg, 80 mg ja 160 mg valsartaani.
Valsartaani antihüpertensiivne efektiivsus on kinnitatud mitmetes RCT-des, sealhulgas võrdluses teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Eelkõige kahes uuringus kasutati valsartaani annuses 80 mg päevas. ei ole efektiivsuselt madalam kui 20 mg enalapriili.Samas oli köhimise sagedus valsartaani taustal peaaegu 6 korda väiksem kui enalapriili taustal.
Suuremad andmed saadi avatud mitmekeskuselise randomiseeritud Val-MARC uuringuga, et hinnata vererõhu alandamise mõju C-reaktiivse valgu kontsentratsioonile 1668 patsiendil, kellel oli 2. staadiumis AH. . Valsartaani kasutamine annuses 160–320 mg andis süstoolse vererõhu (SBP) ja diastoolse vererõhu (DBP) languse 18 ja 9 mm Hg võrra. vastavalt. Huvitav on see, et valsartaani antihüpertensiivne toime ilmneb juba väga väikestest annustest (20–40 mg/päevas) ja suureneb annuse suurendamisel. Samal ajal väheneb vererõhk valsartaani võtmisel annuses 80–320 mg, säilitades samal ajal normaalse päevarütmi. Hiljem kinnitati neid andmeid 9 uuringu tulemuste koondanalüüsiga, sealhulgas 803 1. staadiumi hüpertensiooniga patsienti, mis näitasid nii antihüpertensiivse toime suurenemist kui ka vererõhu sihttaseme saavutamise sagedust valsartaani annuse suurendamisega. 80 kuni 160 mg / päevas. . Tõestatud efektiivsus laias annuste vahemikus muudab valsartaani kasutamise mugavaks hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on erineva raskusastmega vererõhu tõus, ja kombineeritud ravis, kui ravimi väikesed annused võivad olla kasulikud.
Huvitavad andmed saadi väikesest valsartaani uuringust, kus kasutati ambulatoorset 24-tunnist BP jälgimist. 90 hüpertensiooniga patsiendil 1-2 spl. SBP ja DBP keskmiste ööpäevaste väärtuste võrdne vähenemine täheldati nii hommikuse kui ka õhtuse 160 mg ravimi üksikannuse korral. Seega ei mõjuta valsartaani võtmise aeg selle antihüpertensiivse toime stabiilsust. Need andmed on hädavajalikud, kuna võimaldavad arstil ravimit paindlikumalt kasutada, arvestada patsiendi individuaalseid iseärasusi polümorbiidsuse ja vältimatu polüfarmaatsia tingimustes. Lõppkokkuvõttes võib see suurendada ravist kinnipidamist, mis on hüpertensiooni tõhusa ravi vältimatu eeltingimus.
Kui võrrelda valsartaani ja enalapriili antihüpertensiivset toimet eakatel patsientidel, oli vererõhu langus sama. Valsartaani efektiivsust ISAH-s uuriti Val-Syst uuringus võrreldes amlodipiiniga. Näidati, et mõlemad ravimid vähendasid tõhusalt SBP-d, kuid valsartaani taustal oli kõrvaltoimete sagedus poolteist korda väiksem. Seega võib valsartaani võtmine mõnel juhul olla alternatiiviks eakate patsientide hüpertensiooni tavapärasele ravile.
Oluline on märkida, et ARB-del on selgelt väljendunud organoprotektiivsed omadused. Seega näitas metaanalüüs, mis hõlmas 3767 patsienti 146 ravirühmast ja 346 patsienti 17 platseeborühmast, standardiseeritud ravi kestuse ja DBP järgi, et ARB-d vähendavad kõige rohkem vasaku vatsakese müokardi massiindeksit (LVML) (-13%). ), paremad kui kaltsiumi antagonistid (-11%), AKE inhibiitorid (-10%), diureetikumid (-8%) ja β -adrenergilised blokaatorid (-6%).
Valsartaani võimet vähendada LVH raskust hüpertensiivsetel patsientidel on näidatud mitmes uuringus. Eelkõige märgiti amlodipiiniga võrdlevas uuringus, et sama vererõhu langusega vähenes LVML-i indeks valsartaani rühmas märkimisväärselt 16% ja amlodipiini rühmas - ainult 1,2% ja mitte oluliselt.
Val-PREST ja VALVACE uuringutes on saadud olulisi tulemusi. On näidatud, et valsartaanravi vähendab restenoosi ja kordusoperatsioonide riski patsientidel, kellele tehakse koronaararterite transluminaalne balloonangioplastika. Kardioprotektiivseid omadusi tõendab ka VALUE ja Val-HeFT uuringutes tõestatud valsartaani võime vähendada uute kodade virvendusjuhtude tekke riski hüpertensiooni ja südamepuudulikkusega patsientidel.
ARB-de eeliste hulka kuulub nende tõestatud nefroprotektiivne toime, mille kõige olulisem komponent on antiproteinuuriline toime. Hiljuti avaldatud metaanalüüsis hinnati ARB-de mõju võrreldes platseebo või teiste antihüpertensiivsete ravimitega ning ARB-de ja AKE inhibiitorite kombinatsiooni proteinuuriale kroonilise neeruhaiguse korral. Analüüsisime 49 uuringu andmeid (kokku 6181 patsienti), sealhulgas 72 võrdlust 1–4-kuulise jälgimisperioodiga. ja 38 võrdlust 5–12-kuulise jälgimisperioodiga. Metaanalüüsi tulemused näitasid, et ARB-d on proteinuuria vähendamisel efektiivsemad kui platseebo ja kaltsiumi antagonistid nii 1-4 kuu kui ka 5-12 kuu jooksul. Huvitav on see, et ARB-de ja AKE inhibiitorite kombinatsioon oli proteinuuria vähendamisel tõhusam kui kumbki ravimirühm eraldi.
Valsartaani nefroprotektiivseid omadusi hüpertensiooniga patsientidel II tüüpi diabeedi taustal uuriti MARVALi mitmekeskuselises randomiseeritud võrdlevas uuringus. Selle tulemusena vähenes mõlemas rühmas sama vererõhu langusega albumiini eritumise (AE) tase valsartaani rühmas 44% ja amlodipiini rühmas ainult 8%, erinevus rühmade vahel oli märkimisväärne. . Patsientide osakaal, kes saavutasid valsartaani võtmise ajal normoalbuminuuria taseme (29,9%), oli oluliselt suurem kui amlodipiini võtmise ajal (14,5%). Samal ajal algas UEA vähenemine valsartaani rühmas juba esimestest ravinädalatest ja väikestes annustes (80 mg päevas). Vastupidi, amlodipiini rühmas suurenes UEA esimese 8 nädala jooksul ja selle vähenemine algas alles pärast ravimi annuse kahekordistamist (kuni 10 mg / päevas), st antihüpertensiivsete ravimite suurenemise taustal. mõju. Lisaks avaldas valsartaan mõju UEA-le mitte ainult hüpertensiooniga patsientidel, vaid ka algselt normaalse vererõhuga patsientidel. Need andmed viitavad sellele, et valsartaan on võimeline vähendama albuminuuria taset, sõltumata vererõhu alandamise võimest.
Hiljem kinnitati Jaapani avatud ühekeskuselises võrdlevas uuringus SMART valsartaani antiproteinuurilist efektiivsust hüpertensiooni ja II tüüpi diabeedi korral. Näidati, et sama antihüpertensiivse efektiivsuse korral vähenes albumiini / kreatiniini (UAC) suhe uriinis valsartaani ravirühmas oluliselt 32% ja amlodipiiniga ravirühmas suurenes see 18%. MAU remissiooni või regressiooniga patsientide osakaal oli valsartaani rühmas oluliselt suurem kui amlodipiini rühmas. Ja selles uuringus vähenes valsartaani võtmise ajal kogu veremaht pidevalt. Amlodipiini rühmas tuvastati vererõhu langus ainult patsientidel, kes saavutasid vererõhu sihtväärtused. Kui amlodipiini rühmas ei saavutatud vererõhku, tõusis üldvererõhk 40%. Seega leidis taas kinnitust oletus, et valsartaan vähendab MAU-d, sõltumata vererõhu langusest.
DROP-uuringus saadi huvitavaid andmeid valsartaani erinevate annuste mõju kohta proteinuuria tasemele hüpertensiooni ja II tüüpi diabeediga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti 3 rühma, kus valsartaani määrati ühes annustes - 160, 320 või 640 mg päevas. Selle tulemusena täheldati UEA olulist vähenemist ravimi kasutamisel annuses 160 mg 36% ning annustes 320 ja 640 mg - vastavalt 44 ja 48%. Patsientide osakaal, kes saavutasid normaalsed AER väärtused (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Valsartaani mõju lõpp-punktidele demonstreeriti veenvalt uurija juhitud Jikei südameuuringus. See RCT hõlmas 3081 hüpertensiooni ja/või CAD ja/või südamepuudulikkusega patsienti. Juhuslikult kahte rühma jagati nad lisaks standardravile valsartaani (40–160 mg päevas) või tavapärast ravi (ei sisalda ARB-sid). Uuring lõpetati ennetähtaegselt eetilistel põhjustel, kuna pärast 3,1 aastat kestnud jälgimist täheldati valsartaanist olulist kasu. Valsartaanravi ajal vähenes oluliselt kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse risk 39%. Lisaks vähenes primaarse või korduva insuldi risk 40%, stenokardia tõttu hospitaliseerimise risk 65%, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise risk 47% ja 81%. dissekteeriva aordi aneurüsmi oht.
ARB-de oluline positiivne omadus on nende võime vähendada hüpertensiivsetel patsientidel uute diabeedijuhtude tekke riski, ületades selles osas teisi antihüpertensiivsete ravimite klasse. Seda toimet on näidatud valitud RCT-des, eriti valsartaani puhul VALUE uuringus ja kliinilises praktikas. 22 RCT ulatuslik metaanalüüs, mis hõlmas 143 153 hüpertensiivset patsienti, kellel ei olnud uuringusse sisenemise ajal DM-i, näitas, et ARB-d vähendasid de novo DM-i riski peaaegu 2 korda, edestades kõiki teisi antihüpertensiivsete ravimite klasse, sealhulgas AKE inhibiitorid. See ARB-de omadus näib olevat väga oluline, kuna II tüüpi diabeediga patsientide arvu pidev kasv kogu maailmas on suur meditsiiniline ja sotsiaalne probleem.
ARB-del on soodne metaboolne profiil. Näiteks on näidatud, et valsartaan parandab hüpertensiooniga patsientidel perifeersete kudede tundlikkust glükoosi suhtes. Seetõttu soovitatakse ARB-sid kasutada metaboolse sündroomiga hüpertensiivsetel patsientidel.
ARB-de eeliste hulgas on vaja märkida positiivset mõju elukvaliteedi sellisele olulisele aspektile nagu hüpertensiooniga meeste ja naiste seksuaalfunktsioon. Seda on veenvalt tõestatud valsartaani puhul. See võib olla üks olulisemaid tegureid, mis seletab patsiendi kõige pikemat järgimist ettenähtud ARB-ravist.
Seega on AT1-angiotensiini retseptori blokaatoritel väljendunud antihüpertensiivne toime, organoprotektiivsete omaduste kompleks ja tõestatud toime kõige olulisematele tulemusnäitajatele. Suurepärane talutavus ja ohutusprofiil metaboolse sündroomi ja suhkurtõvega patsientidel ning ARB-ravi kõrge järgimise määr võimaldavad soovitada selle ravimirühma, eriti valsartaani, laiemat kasutamist arteriaalse hüpertensiooni ravis.

Kirjandus
1. 2003 Euroopa Hüpertensiooni Ühing – Euroopa Kardioloogide Seltsi juhised arteriaalse hüpertensiooni raviks. suuniste komitee. J Hypertens 2003;21(6):1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Arteriaalse hüpertensiooni juhtimise juhised: Euroopa Hüpertensiooniühingu (ESH) ja Euroopa Kardioloogide Seltsi (ESC) arteriaalse hüpertensiooni juhtimise töörühm. J Hüpertensioon 2007; 25:1105-87.
3. Arteriaalse hüpertensiooni ennetamine, diagnoosimine ja ravi. Venemaa arteriaalse hüpertensiooni meditsiiniühingu ja ülevenemaalise kardioloogide seltsi soovitused. 2008
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S. Angiotensiin II vaskulaarse toime spetsiifiline konkureeriv antagonist. Cirs Res. 1971; 29:664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensiin II retseptori antagonistid: uus lähenemisviis reniin-angiotensiini süsteemi blokeerimiseks. Am heart J. 1994; 127:1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Süstemaatiline ülevaade: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite võrdlev efektiivsus essentsiaalse hüpertensiooni ravis. Ann Intern Med. 2008 jaanuar 1;148(1):16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM. Angiotensiini retseptori blokaatorite vererõhu alandamise efektiivsus primaarse hüpertensiooni korral. Cochrane Database Syst Rev. 2008, 8. oktoober;(4):CD003822.
8 Holwerda et al. J Hypertens, 1996;14(9):1147-1151.
9 Mallion et al. Blood Press Monit 1997;2(4):179-184.
10 Ridker et al. Hüpertensioon 2006;48(1):73-79.
11 Neutel et al. Clin Ther, 1997;19(3):447-458.
12 Weir et al. J Clin Hypertens 2006; 8 (5; lisa A): A102 (P-232).
13. Hermida et al. Hüpertensioon 2003;42:283-290.
14 Fogari et al. Eur J Clin Pharmacol, 2004 veebruar, 59(12):863-8.
15. Malacco et al. Clin Ther 2003;25:2765-2780.
16. Malacco E et al. Olen J hüpertensioon. 2003;16:126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. A meta-analüüs mõju ravi vasaku vatsakese massi in essentsiaalne hüpertensioon. Am J Med. 2003 juuli;115(1):41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B et al. Valsartaani efektiivsus essentsiaalse hüpertensiooni korral ja selle mõju vasaku vatsakese hüpertroofiale. Vererõhk 2002; 11:53-5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Angiotensiin II antagonisti valsartaani mõju vasaku vatsakese hüpertroofiale essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel. Tiraaž 1998; 98:2037-42.
20 Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M et al. Valsartaan restenoosi ennetamiseks pärast B2/C tüüpi kahjustuste stentimist: VAL-PREST uuring. J Invasive Cardiol 2001; 13:93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W et al. Valsartaan versus AKE inhibeerimine pärast metallist stendi implanteerimist – VALVACE uuringu tulemused. Int J Cardiol 2005; 98:331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Uue algusega kodade virvendusarütmia esinemissageduse vähenemine angiotensiin II retseptori blokaadiga: VALUE-uuring. J Hüpertensioon 2006; 24 (lisa): S3.
24 Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Valsartaan vähendab kodade virvendusarütmia esinemissagedust südamepuudulikkusega patsientidel: Valsartaani südamepuudulikkuse uuringu (Val-HeFT) tulemused. Am Heart J 2005; 149:548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Metaanalüüs: monoteraapia ja reniini angiotensiini süsteemi inhibiitoritega kombineeritud ravi mõju proteinuuriale neeruhaiguse korral. Ann Intern Med. 2008 jaanuar 1;148(1):30-48.
26. Viberti G et al. ringlus. 2002; 106:672-678.
27. Shiga mikroalbuminuuria vähendamise katse (SMART) rühm. Mikroalbuminuuria vähendamine II tüüpi diabeediga patsientidel. Diabeedihooldus; 2007:30.6:1581-1583.
28 Hollenberg et al. American Heart Association 2006 (abstraktne).
29 Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartaan hüpertensiooni ja teiste südame-veresoonkonna haigustega Jaapani populatsioonis (Jikei Heart Study): randomiseeritud, avatud, pimendatud tulemusnäitaja haigestumuse-suremuse uuring. Lancet 2007; 369:1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G jt. Valsartaani mõju võrreldes amlodipiiniga II tüüpi diabeedi ennetamisele kõrge riskiga hüpertensiivsetel patsientidel: VALUE uuring. J Hüpertensioon 2006; 24:1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. Diabeedirisk tegelikus tingimustes patsientidel, kes alustavad antihüpertensiivset ravi valsartaani või amlodipiiniga. J Hum Hypertens 2007; 21:374-80.
32. W. J. Elliott, P. M. Meyer. Diabeedi juhtum antihüpertensiivsete ravimite kliinilistes uuringutes: võrgu metaanalüüs. Lancet 2007;369:201-07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. Valsartaani mõju insuliinitundlikkusele primaarse hüpertensiooniga patsientidel. J Int Med Res 2002; 30:15-20.
34. Metaboolse sündroomi diagnoosimine ja ravi. Venemaa soovitused. Moskva, 2007. Kardiovaskulaarne ravi ja ennetus 2007; lisa 2: 3-26.
35 Fogari R, Preti P, Derosa G et al. Valsartaani või atenolooliga antihüpertensiivse ravi mõju seksuaalsele aktiivsusele ja plasma testosteroonile hüpertensiivsetel meestel. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58:177-80.
36 Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Seksuaalne aktiivsus hüpertensiivsetel meestel, keda raviti valsartaani või karvedilooliga: ristuuring. Am J. Hüpertensioon 2001; 14:27-31.
37 Fogari R, Preti P, Zoppi A jt. Valsartaani ja atenolooli mõju seksuaalkäitumisele hüpertensiivsetel postmenopausis naistel. Am J Hüpertensioon 2004; 17:77-81.
38. Bloom BS. Esialgse antihüpertensiivse ravi jätkamine pärast 1-aastast ravi. Clin Ther 1998; 20:671-81.

1998. aastal möödus 100 aastat reniini avastamisest Rootsi füsioloogi R. Tigerstedti poolt. Peaaegu 50 aastat hiljem, 1934. aastal, tõestasid Goldblatt et al., kasutades reniinist sõltuva hüpertensiooni mudelit, esimest korda selle hormooni võtmerolli vererõhu reguleerimisel. Brown-Menendezi (1939) ja Page (1940) angiotensiin II süntees oli järjekordne samm reniin-angiotensiini süsteemi füsioloogilise rolli hindamise suunas. Esimeste reniin-angiotensiini süsteemi inhibiitorite (teprotiid, saralasiin ja seejärel kaptopriil, enalapriil jne) väljatöötamine 70ndatel võimaldas esmakordselt mõjutada selle süsteemi funktsioone. Järgmine areng oli ühendite loomine, mis blokeerivad selektiivselt angiotensiin II retseptoreid. Nende selektiivne blokaad on põhimõtteliselt uus lähenemisviis reniin-angiotensiini süsteemi aktiveerimise negatiivsete mõjude kõrvaldamiseks. Nende ravimite loomine on avanud uusi väljavaateid hüpertensiooni, südamepuudulikkuse ja diabeetilise nefropaatia ravis.

Klassikaliste kontseptsioonide kohaselt moodustub reniin-angiotensiin süsteemi peamine efektorhormoon angiotensiin II süsteemses vereringes biokeemiliste reaktsioonide kaskaadi tulemusena. 1954. aastal leidsid L. Skeggs ja rühm Clevelandi spetsialiste, et angiotensiin esineb ringlevas veres kahel kujul: dekapeptiidi ja oktapeptiidi kujul, mida hiljem nimetatakse angiotensiin I-ks ja angiotensiin II-ks.

Angiotensiin I moodustub selle lõhustumise tulemusena maksarakkude poolt toodetud angiotensinogeenist. Reaktsioon viiakse läbi reniini toimel. Seejärel puutub see inaktiivne dekaptiid kokku ACE-ga ja muundatakse keemilise muundamise käigus aktiivseks oktapeptiidiks angiotensiin II-ks, mis on võimas vasokonstriktoritegur.

Lisaks angiotensiin II-le teostavad reniin-angiotensiin süsteemi füsioloogilist toimet veel mitmed bioloogiliselt aktiivsed ained. Neist olulisim on angiotensiin(1-7), mis moodustub peamiselt angiotensiin I-st ​​ja (vähemal määral) ka angiotensiin II-st. Heptapeptiidil (1-7) on veresooni laiendav ja antiproliferatiivne toime. Erinevalt angiotensiin II-st ei mõjuta see aldosterooni sekretsiooni.

Angiotensiin II proteinaaside mõjul moodustuvad mitmed aktiivsemad metaboliidid - angiotensiin III ehk angiotensiin (2-8) ja angiotensiin IV ehk angiotensiin (3-8). Angiotensiin III on seotud vererõhku tõstvate protsessidega – angiotensiini retseptorite stimuleerimine ja aldosterooni moodustumine.

Viimase kahe aastakümne uuringud on näidanud, et angiotensiin II moodustub mitte ainult süsteemses vereringes, vaid ka erinevates kudedes, kus leidub kõiki reniin-angiotensiini süsteemi komponente (angiotensinogeen, reniin, AKE, angiotensiini retseptorid). Samuti ilmneb reniini ja angiotensiin II geenide ekspressioon. Kudesüsteemi tähtsus tuleneb selle juhtivast rollist kardiovaskulaarsüsteemi haiguste tekke patogeneetilistes mehhanismides elundi tasandil.

Vastavalt kahekomponendilise reniin-angiotensiin süsteemi kontseptsioonile omistatakse süsteemilülile juhtroll selle lühiajaliste füsioloogiliste mõjude osas. Reniini-angiotensiini süsteemi koeühendus tagab pikaajalise toime elundite talitlusele ja struktuurile. Vasokonstriktsioon ja aldosterooni vabanemine vastuseks angiotensiini stimulatsioonile on vahetu reaktsioon, mis ilmneb mõne sekundi jooksul vastavalt nende füsioloogilisele rollile, milleks on vereringe toetamine pärast verekaotust, dehüdratsiooni või ortostaatilisi muutusi. Muud tagajärjed - müokardi hüpertroofia, südamepuudulikkus - arenevad pika aja jooksul. Kardiovaskulaarsüsteemi krooniliste haiguste patogeneesis on kudede tasandil läbi viidud aeglased reaktsioonid olulisemad kui reniin-angiotensiini süsteemi süsteemse sideme kaudu saavutatavad kiired reaktsioonid.

Lisaks angiotensiin I AKE-st sõltuvale konversioonile angiotensiin II-ks on selle moodustumise jaoks välja töötatud alternatiivsed teed. On leitud, et angiotensiin II akumuleerumine jätkub hoolimata peaaegu täielikust AKE blokaadist selle inhibiitori enalapriiliga. Seejärel leiti, et reniin-angiotensiini süsteemi koeühenduse tasemel toimub angiotensiin II moodustumine ilma AKE osaluseta. Angiotensiin I muundamine angiotensiin II-ks toimub teiste ensüümide - toniini, kümaaside ja katepsiini - osalusel. Need spetsiifilised proteinaasid on võimelised mitte ainult muutma angiotensiin I angiotensiin II-ks, vaid ka lõikama angiotensiin II otse angiotensinogeenist ilma reniini osaluseta. Elundites ja kudedes on juhtival kohal angiotensiin II moodustumise AKE-st sõltumatud rajad. Niisiis moodustub inimese müokardis umbes 80% sellest ilma ACE osaluseta.

Angiotensiin II retseptorid

Angiotensiin II peamised toimed avalduvad selle interaktsiooni kaudu spetsiifiliste rakuliste retseptoritega. Praeguseks on tuvastatud mitut tüüpi ja alatüüpe angiotensiini retseptoreid: AT1, AT2, AT3 ja AT4. Inimestel on leitud ainult AT1 ja AT2 retseptoreid. Esimest tüüpi retseptorid jagunevad kaheks alatüübiks - AT1A ja AT1B. Varem arvati, et AT1A ja AT2B alatüübid eksisteerivad ainult loomadel, kuid nüüd on neid tuvastatud ka inimestel. Nende isovormide funktsioonid pole täiesti selged. AT1A retseptorid domineerivad veresoonte silelihasrakkudes, südames, kopsudes, munasarjades ja hüpotalamuses. AT1A retseptorite ülekaal veresoonte silelihastes näitab nende rolli vasokonstriktsiooniprotsessides. Tulenevalt asjaolust, et AT1B retseptorid domineerivad neerupealistes, emakas, hüpofüüsi eesmises osas, võib eeldada, et need on seotud hormonaalse regulatsiooni protsessidega. Eeldatakse näriliste retseptorite alatüübi AT1C olemasolu, kuid nende täpset lokaliseerimist ei ole kindlaks tehtud.

On teada, et angiotensiin II kõiki kardiovaskulaarseid ja südamevälisi toimeid vahendavad valdavalt AT1 retseptorid.

Neid leidub südame kudedes, maksas, ajus, neerudes, neerupealistes, emakas, endoteeli- ja silelihasrakkudes, fibroblastides, makrofaagides, perifeersetes sümpaatilistes närvides, südame juhtivussüsteemis.

AT2 retseptorite kohta on teada palju vähem kui AT1 retseptorite kohta. AT2 retseptor klooniti esmakordselt 1993. aastal ja tuvastati selle lokaliseerimine X-kromosoomil. Täiskasvanu kehas on AT2 retseptoreid suurtes kontsentratsioonides neerupealise medullas, emakas ja munasarjades, neid leidub ka veresoonte endoteelis, südames ja erinevates ajupiirkondades. Embrüonaalsetes kudedes on AT2 retseptorid palju laiemalt esindatud kui täiskasvanutel ja on neis ülekaalus. Vahetult pärast sündi lülitub AT2 retseptor välja ja aktiveeritakse teatud patoloogiliste seisundite korral, nagu müokardi isheemia, südamepuudulikkus ja veresoonte kahjustus. Asjaolu, et AT2 retseptorid on kõige laiemalt esindatud loote kudedes ja nende kontsentratsioon väheneb järsult esimestel nädalatel pärast sündi, näitab nende rolli rakkude kasvu, diferentseerumise ja arenguga seotud protsessides.

Arvatakse, et AT2 retseptorid vahendavad apoptoosi – programmeeritud rakusurma, mis on selle diferentseerumise ja arengu protsesside loomulik tagajärg. Tänu sellele on AT2 retseptorite stimulatsioonil antiproliferatiivne toime.

AT2 retseptoreid peetakse füsioloogiliseks vastukaaluks AT1 retseptoritele. Need näivad kontrollivat AT1 retseptorite või muude kasvufaktorite kaudu vahendatud ülekasvu ning tasakaalustavad ka AT1 retseptori stimuleerimise vasokonstriktorit.

Arvatakse, et AT2 retseptorite stimuleerimise korral on vasodilatatsiooni peamine mehhanism lämmastikoksiidi (NO) moodustumine veresoonte endoteeli poolt.

Angiotensiin II toime

Süda

Angiotensiin II mõju südamele toimub nii otseselt kui ka kaudselt - sümpaatilise aktiivsuse ja aldosterooni kontsentratsiooni suurenemise kaudu veres, vasokonstriktsioonist tingitud järelkoormuse suurenemise kaudu. Angiotensiin II otsene toime südamele on inotroopne toime, samuti kardiomüotsüütide ja fibroblastide kasvu suurenemine, mis soodustab müokardi hüpertroofiat.

Angiotensiin II osaleb südamepuudulikkuse progresseerumisel, põhjustades selliseid kõrvaltoimeid nagu müokardi eel- ja järelkoormuse suurenemine venokonstriktsiooni ja arterioolide ahenemise tagajärjel, millele järgneb vere venoosse tagasipöördumise suurenemine südamesse ja süsteemse vaskulaarse resistentsuse suurenemine; aldosteroonist sõltuv vedelikupeetus organismis, mis põhjustab tsirkuleeriva vere mahu suurenemist; sümpaatilise-neerupealise süsteemi aktiveerimine ning proliferatsiooni ja fibroelastoosi protsesside stimuleerimine müokardis.

Laevad

Suheldes AT-ga, veresoonte retseptoritega, on angiotensiin II-l vasokonstriktorefekt, mis põhjustab vererõhu tõusu.

OPSS-i suurenemisele aitavad kaasa ka angiotensiin II-indutseeritud silelihasrakkude hüpertroofia ja hüperplaasia, kollageeni hüperproduktsioon veresoone seina poolt, endoteliini sünteesi stimuleerimine ja NO-indutseeritud vaskulaarse lõdvestuse inaktiveerimine.

Angiotensiin II vasokonstriktiivne toime veresoonte voodi erinevates osades ei ole sama. Kõige tugevamat vasokonstriktsiooni, mis on tingitud selle mõjust AT-retseptoritele, täheldatakse kõhukelme, neerude ja naha veresoontes. Vähem oluline vasokonstriktorefekt avaldub aju, kopsude, südame ja skeletilihaste veresoontes.

neerud

Angiotensiin II mõju neerudele mängib vererõhu reguleerimisel olulist rolli. AT1 retseptorite aktiveerumine neerudes aitab kaasa naatriumi ja sellest tulenevalt ka vedeliku säilimisele organismis. See protsess toimub tänu aldosterooni sünteesi suurenemisele ja angiotensiin II otsesele toimele nefroni laskuva tuubuli proksimaalsele lõigule.

Neeru veresooned, eriti eferentsed arterioolid, on angiotensiin II suhtes äärmiselt tundlikud. Suurendades aferentsete neeruveresoonte resistentsust, põhjustab angiotensiin II neeruplasma voolu vähenemist ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist ning eferentsete arterioolide ahenemine aitab kaasa glomerulaarrõhu suurenemisele ja proteinuuria ilmnemisele.

Angiotensiin II lokaalsel moodustumisel on otsustav mõju neerufunktsiooni reguleerimisele. See toimib otse neerutuubulitele, suurendades Na+ reabsorptsiooni, soodustades mesangiaalrakkude kokkutõmbumist, mis vähendab glomerulaaride kogupindala.

Närvisüsteem

Angiotensiin II mõju kesknärvisüsteemile avaldub kesk- ja perifeersetes reaktsioonides. Angiotensiini toime keskstruktuuridele põhjustab vererõhu tõusu, stimuleerib vasopressiini ja adrenokortikotroopse hormooni vabanemist. Angiotensiini retseptorite aktiveerimine närvisüsteemi perifeersetes osades põhjustab sümpaatilise neurotransmissiooni suurenemist ja norepinefriini tagasihaarde pärssimist närvilõpmetes.

Teised angiotensiin II elutähtsad toimed on aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimuleerimine neerupealiste glomerulaarses tsoonis, osalemine põletiku-, aterogeneesi- ja regeneratsiooniprotsessides. Kõik need reaktsioonid mängivad olulist rolli kardiovaskulaarsüsteemi haiguste patogeneesis.

Angiotensiin II retseptorit blokeerivad ravimid

Pikka aega on püütud saavutada reniin-angiotensiini süsteemi blokeerimist retseptorite tasemel. 1972. aastal sünteesiti peptiid angiotensiin II antagonist saralasiin, kuid see ei leidnud lühikese poolväärtusaja, osalise agonistliku toime ja intravenoosse manustamise vajaduse tõttu terapeutilist rakendust. Esimese angiotensiini retseptorite mittepeptiidblokaatori loomise aluseks olid Jaapani teadlaste uuringud, kes said 1982. aastal andmeid imidasooli derivaatide võime kohta blokeerida AT1 retseptoreid. 1988. aastal sünteesis R. Timmermansi juhitud teadlaste rühm mittepeptiidse angiotensiin II antagonisti losartaani, millest sai uue antihüpertensiivsete ravimite rühma prototüüp. Kliinikus kasutusel alates 1994. aastast.

Seejärel sünteesiti mitmeid AT1 retseptori blokaatoreid, kuid praegu on kliinilist kasutust leidnud vaid vähesed ravimid. Need erinevad biosaadavuse, imendumiskiiruse, kudedes jaotumise, eliminatsioonikiiruse, aktiivsete metaboliitide olemasolu või puudumise poolest.

AT1 retseptori blokaatorite peamised toimed

Angiotensiin II antagonistide toime tuleneb nende võimest seonduda viimaste spetsiifiliste retseptoritega. Need ravimid, mis on kõrge spetsiifilisusega ja takistavad angiotensiin II toimet kudede tasemel, blokeerivad reniin-angiotensiini süsteemi AKE inhibiitoritega võrreldes täielikumat blokeerimist. AT1 retseptori blokaatorite eeliseks AKE inhibiitorite ees on ka kiniinide taseme tõusu puudumine nende kasutamise ajal. See väldib selliseid bradükiniini kuhjumisest tingitud soovimatuid kõrvaltoimeid, nagu köha ja angioödeem.

AT1 retseptorite blokeerimine angiotensiin II antagonistide poolt põhjustab selle peamiste füsioloogiliste mõjude pärssimist:

• vasokonstriktsioon
• aldosterooni süntees
• katehhoolamiinide vabanemine neerupealistest ja presünaptilistest membraanidest
• vasopressiini vabanemine
• aeglustab veresoonte seina ja müokardi hüpertroofia ja proliferatsiooni protsessi

Hemodünaamilised mõjud

AT1 retseptori blokaatorite peamine hemodünaamiline toime on vasodilatatsioon ja sellest tulenevalt vererõhu langus.

Ravimite antihüpertensiivne toime sõltub reniin-angiotensiini süsteemi algsest aktiivsusest: kõrge reniini aktiivsusega patsientidel toimivad need tugevamalt.

Mehhanismid, mille abil angiotensiin II antagonistid vähendavad veresoonte resistentsust, on järgmised:

• angiotensiin II poolt põhjustatud vasokonstriktsiooni ja veresoonte seina hüpertroofia pärssimine
• vähenenud Na+ reabsorptsioon angiotensiin II otsese toime tõttu neerutuubulitele ja aldosterooni vabanemise vähenemise tõttu
• angiotensiin II põhjustatud sümpaatilise stimulatsiooni kõrvaldamine
• baroretseptori reflekside reguleerimine, inhibeerides ajukoes reniin-angiotensiini süsteemi struktuure
• angiotensiini sisalduse suurenemine, mis stimuleerib vasodilataatorite prostaglandiinide sünteesi
• vasopressiini vabanemise vähenemine
• moduleeriv toime veresoonte endoteelile
• suurenenud lämmastikoksiidi moodustumine endoteelis, mis on tingitud AT2 retseptorite ja bradükiniini retseptorite aktiveerumisest ringleva angiotensiin II taseme tõusuga

Kõigil AT1 retseptori blokaatoritel on pikaajaline 24 tundi kestev antihüpertensiivne toime, mis avaldub pärast 2-4 ravinädalat ja saavutab maksimumi 6.-8. ravinädalaks. Enamikul ravimitel on annusest sõltuv vererõhu langus. Need ei häiri selle tavalist päevarütmi. Olemasolevad kliinilised vaatlused näitavad, et angiotensiini retseptori blokaatorite pikaajalisel manustamisel (2 aastat või kauem) ei teki resistentsust nende toime suhtes. Ravi katkestamine ei too kaasa vererõhu "tagasilöögi" tõusu. AT1 retseptori blokaatorid ei alanda vererõhku, kui see on normi piires.

Võrreldes teiste klasside antihüpertensiivsete ravimitega, märgiti, et sarnase antihüpertensiivse toimega AT1 retseptori blokaatorid põhjustavad vähem kõrvaltoimeid ja on patsientidele paremini talutavad.

Toime müokardile

Vererõhu taseme langusega AT1 retseptori blokaatorite kasutamisel ei kaasne südame löögisageduse kiirenemist. See võib olla tingitud nii perifeerse sümpaatilise aktiivsuse vähenemisest kui ka ravimite kesksest toimest, mis on tingitud reniin-angiotensiini süsteemi koelüli aktiivsuse pärssimisest ajustruktuuride tasemel.

Eriti oluline on selle süsteemi aktiivsuse blokeerimine otse müokardis ja veresoonte seinas, mis aitab kaasa müokardi hüpertroofia ja veresoonte seina taandarengule. AT1 retseptori blokaatorid mitte ainult ei inhibeeri kasvufaktoreid, mille toime on vahendatud AT1 retseptorite aktiveerimise kaudu, vaid toimivad ka AT2 retseptoritele. AT1 retseptorite supressioon aitab kaasa AT2 retseptorite suurenenud stimulatsioonile angiotensiin II sisalduse suurenemise tõttu vereplasmas. AT2 retseptorite stimuleerimine aeglustab veresoonte silelihaste ja endoteelirakkude kasvu ja hüperplaasiat ning pärsib ka kollageeni sünteesi fibroblastide poolt.

AT1 retseptori blokaatorite mõju müokardi hüpertroofia ja remodelleerumise protsessidele on terapeutilise tähtsusega isheemilise ja hüpertensiivse kardiomüopaatia, samuti südame isheemiatõvega patsientide kardioskleroosi ravis. Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et selle klassi ravimid suurendavad koronaarreservi. See on tingitud asjaolust, et koronaarverevoolu kõikumised sõltuvad koronaarsoonte toonusest, diastoolsest perfusioonirõhust, angiotensiin II antagonistide poolt moduleeritud LV faktorite diastoolse lõpprõhust. AT1 retseptori blokaatorid neutraliseerivad ka angiotensiin II osalemist aterogeneesi protsessides, vähendades südame veresoonte aterosklerootilisi kahjustusi.

Toime neerudele

Neerud on hüpertensiooni puhul sihtorgan, mille talitlust mõjutavad oluliselt AT1 retseptori blokaatorid. AT1 retseptorite blokeerimine neerudes aitab kaasa efferentsete arterioolide toonuse vähenemisele ja neerude plasmavoolu suurenemisele. Sel juhul glomerulaarfiltratsiooni kiirus ei muutu või suureneb.

AT1 retseptorite blokaatorid, mis aitavad kaasa neerude efferentsete arterioolide laienemisele ja intraglomerulaarse rõhu langusele, samuti pärsivad angiotensiin II toimet neerudele (suurenenud naatriumi reabsorptsioon, mesangiaalrakkude düsfunktsioon, glomerulaarskleroosi aktiveerimine), takistavad glomerulaarskleroosi progresseerumist. neerupuudulikkus. Eferentsete arterioolide toonust selektiivselt ja sellest tulenevalt intraglomerulaarset rõhku vähendades vähendavad ravimid hüpertensiivse ja diabeetilise nefropaatiaga patsientidel proteinuuriat.

Siiski tuleb meeles pidada, et ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel võivad AT1 retseptori blokaatorid põhjustada plasma kreatiniinitaseme tõusu ja ägedat neerupuudulikkust.

AT-retseptorite blokeerimisel on mõõdukas natriureetiline toime naatriumi reabsorptsiooni otsese pärssimise kaudu proksimaalses tuubulis, samuti aldosterooni sünteesi ja vabanemise pärssimise tõttu. Aldosterooni poolt indutseeritud naatriumi reabsorptsiooni vähenemine distaalses tuubulis aitab kaasa mõningasele diureetilisele toimele.

Losartaanil, ainsal AT1 retseptori blokaatoril, on annusest sõltuv urikosuuriline toime. See toime ei sõltu reniin-angiotensiini süsteemi aktiivsusest ja lauasoola kasutamisest. Selle mehhanism pole veel täielikult selge.

Närvisüsteem

AT blokaatorid, retseptorid aeglustavad neurotransmissiooni, pärssides perifeerset sümpaatilist aktiivsust presünaptiliste adrenergiliste retseptorite blokeerimise kaudu. Ravimite eksperimentaalse intratserebraalse manustamise korral pärsitakse paraventrikulaarsete tuumade tasemel tsentraalseid sümpaatiliseid reaktsioone. Kesknärvisüsteemile avalduva toime tulemusena vasopressiini vabanemine väheneb, janutunne väheneb.

AT1 retseptori blokaatorite kasutamise näidustused ja kõrvaltoimed

Praegu on AT1 retseptori blokaatorite kasutamise ainus näidustus hüpertensioon. Nende kasutamise otstarbekus LVH, kroonilise südamepuudulikkuse ja diabeetilise nefropaatiaga patsientidel on selgitamisel kliiniliste uuringute käigus.

Uue antihüpertensiivsete ravimite klassi eripäraks on platseeboga võrreldav hea talutavus. Nende kasutamise kõrvaltoimeid täheldatakse palju harvemini kui kasutamisel. Erinevalt viimastest ei kaasne angiotensiin II antagonistide kasutamisega bradükiniini kogunemine ja sellest tuleneva köha ilmnemine. Angioödeem on samuti palju harvem.

Sarnaselt AKE inhibiitoritega võivad need ravimid põhjustada reniinist sõltuvate hüpertensiooni vormide korral üsna kiiret vererõhu langust. Neerude neeruarterite kahepoolse ahenemisega patsientidel on võimalik neerufunktsiooni halvenemine. Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel on aldosterooni vabanemise pärssimise tõttu ravi ajal hüperkaleemia tekke oht.

AT1 retseptori blokaatorite kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud loote arenguhäirete ja surma võimaluse tõttu.

Vaatamata ülaltoodud kõrvaltoimetele on AT1 retseptori blokaatorid kõige paremini talutav antihüpertensiivsete ravimite rühm, millel on kõige vähem kõrvaltoimeid.

AT1 retseptori antagonistid on hästi kombineeritud peaaegu kõigi antihüpertensiivsete ravimite rühmadega. Nende kombinatsioon on eriti tõhus.

Losartaan

See on esimene mittepeptiidne AT1 retseptori blokaator, millest sai selle antihüpertensiivsete ravimite klassi prototüüp. See on bensimidasooli derivaat, millel puudub agonistlik toime AT1 retseptorite suhtes, mis blokeerib 30 000 korda aktiivsemalt kui AT2 retseptorid. Losartaani poolväärtusaeg on lühike - 1,5-2,5 tundi.Esimesel maksa läbimisel metaboliseerub losartaan aktiivseks metaboliidiks EPX3174, mis on losartaanist 15-30 korda aktiivsem ja pikema poolväärtusajaga - 6...9 tundi.. losartaani bioloogiline toime tuleneb sellest metaboliidist. Sarnaselt losartaanile iseloomustab seda kõrge selektiivsus AT1 retseptorite suhtes ja agonistliku toime puudumine.

Losartaani suukaudne biosaadavus on vaid 33%. Selle eritumine toimub sapiga (65%) ja uriiniga (35%). Neerufunktsiooni kahjustus mõjutab veidi ravimi farmakokineetikat, samas kui maksafunktsiooni häirete korral väheneb mõlema toimeaine kliirens ja suureneb nende kontsentratsioon veres.

Mõned autorid usuvad, et ravimi annuse suurendamine rohkem kui 50 mg-ni päevas ei anna täiendavat antihüpertensiivset toimet, samas kui teised on täheldanud vererõhu märkimisväärset langust, kui annust suurendatakse 100 mg-ni päevas. Annuse edasine suurendamine ei suurenda ravimi efektiivsust.

Losartaani kasutamisega kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel seostati suuri lootusi. Aluseks olid ELITE uuringu (1997) andmed, milles losartaanravi (50 mg/päevas) 48 nädala jooksul vähendas kroonilise südamepuudulikkusega patsientide surmaohtu 46% võrreldes kaptopriiliga, manustatuna 50 mg. 3 korda päevas. Kuna see uuring viidi läbi suhteliselt väikese kohordiga (722) patsienti, viidi läbi suurem uuring ELITE II (1992), mis hõlmas 3152 patsienti. Eesmärk oli uurida losartaani mõju kroonilise südamepuudulikkusega patsientide prognoosile. Selle uuringu tulemused aga ei kinnitanud optimistlikku prognoosi – kaptopriili ja losartaaniga ravitud patsientide suremus oli peaaegu sama.

Irbesartaan

Irbesartaan on väga spetsiifiline AT1 retseptori blokaator. Keemilise struktuuri järgi kuulub see imidasooli derivaatide hulka. Sellel on kõrge afiinsus AT1 retseptorite suhtes, olles 10 korda selektiivsem kui losartaan.

Irbesartaani antihüpertensiivse toime võrdlemisel annuses 150–300 mg päevas ja losartaani annuses 50–100 mg päevas täheldati, et 24 tundi pärast manustamist vähendas irbesartaan DBP-d oluliselt rohkem kui losartaan. Pärast 4-nädalast ravi suurendage annust, et saavutada DBP sihttase (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Paljud uuringud on näidanud, et reniin-angiotensiini süsteemi aktiivsuse blokeerimisel on hüpertensiooni, diabeetilise nefropaatia ja proteinuuriaga patsientide neerudele kaitsev toime. See toime põhineb ravimite inaktiveerival toimel angiotensiin II neerusisesele ja süsteemsele toimele. Koos vererõhu süsteemse langusega, millel iseenesest on kaitsev toime, aitab angiotensiin II toime neutraliseerimine elundi tasandil vähendada eferentsete arterioolide resistentsust. See viib intraglomerulaarse rõhu languseni, millele järgneb proteinuuria vähenemine. Võib eeldada, et AT1 retseptori blokaatorite renoprotektiivne toime võib olla olulisem kui AKE inhibiitorite toime. AT1 retseptori blokaatorid toimivad selektiivselt AT1 retseptori tasemel, blokeerivad täielikumalt reniin-angiotensiini süsteemi neerukoes, kuna takistavad mistahes päritoluga angiotensiin II toimet.

Mitmetes uuringutes on uuritud irbesartaani renoprotektiivset toimet hüpertensiooni ja proteinuuriaga II tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Ravim vähendas proteinuuriat ja aeglustas glomeruloskleroosi protsesse.

Praegu on käimas kliinilised uuringud irbesartaani renoprotektiivse toime uurimiseks diabeetilise nefropaatia ja hüpertensiooniga patsientidel. Üks neist, IDNT, uurib irbesartaani ja amlodipiini võrdlevat efektiivsust diabeetilise nefropaatiaga hüpertensiivsetel patsientidel.

Telmisartaan

Telmisartaanil on AT1-retseptoreid inhibeeriv toime, mis on 6 korda suurem kui losartaanil. See on lipofiilne ravim, mille tõttu see tungib hästi kudedesse.

Telmisartaani antihüpertensiivse efektiivsuse võrdlus teiste kaasaegsete ravimitega näitab, et see ei jää alla ühelegi neist.

Telmisartaani toime sõltub annusest. Päevase annuse suurendamisega 20 mg-lt 80 mg-le kaasneb toime SBP-le kahekordne suurenemine, samuti DBP märkimisväärne vähenemine. Annuse suurendamine üle 80 mg ööpäevas ei anna täiendavat vererõhu langust.

Valsartaan

SBP ja DBP püsiv langus ilmneb pärast 2–4-nädalast regulaarset manustamist, samuti teiste AT1 retseptori blokaatorite manustamist. Mõju tugevnemist täheldatakse 8 nädala pärast. Igapäevane vererõhu jälgimine näitab, et valsartaan ei häiri normaalset ööpäevarütmi ja T / R indeks on erinevate allikate kohaselt 60-68%. Tõhusus ei sõltu soost, vanusest ja rassist. Valsartaan ei ole antihüpertensiivse toime poolest halvem kui amlodipiinil, hüdroklorotiasiidil ja lisinopriilil, ületades neid talutavuse poolest.

1999. aastal alanud uuringus VALUE, mis hõlmas 14 400 hüpertensiooniga patsienti 31 riigist, määrab valsartaani ja amlodipiini mõju efektiivsuse võrdlev hinnang lõpp-punktidele kindlaks, kas neil, nagu suhteliselt uutel ravimitel, on riskieelis. tüsistuste teket hüpertensiooniga patsientidel võrreldes diureetikumidega ja.

Alarühma ravimid välistatud. Lülitage sisse

Kirjeldus

Angiotensiin II retseptori antagonistid ehk AT 1 retseptori blokaatorid on üks uutest antihüpertensiivsete ravimite rühmadest. See kombineerib ravimeid, mis moduleerivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) toimimist interaktsiooni kaudu angiotensiini retseptoritega.

RAAS mängib olulist rolli vererõhu regulatsioonis, arteriaalse hüpertensiooni ja kroonilise südamepuudulikkuse (CHF) patogeneesis, aga ka mitmetes teistes haigustes. Angiotensiinid (alates angio- veresoonte ja tensio- pinge) - peptiidid, mis moodustuvad organismis angiotensinogeenist, mis on vereplasma glükoproteiin (alfa-2-globuliin), sünteesitakse maksas. Reniini (neerude jukstaglomerulaarses aparaadis moodustunud ensüüm) toimel hüdrolüüsitakse angiotensinogeeni polüpeptiid, millel puudub pressoraktiivsus, moodustades angiotensiin I, bioloogiliselt inaktiivse dekapeptiidi, mis allub kergesti edasistele transformatsioonidele. Kopsudes moodustuva angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) toimel muudetakse angiotensiin I oktapeptiidiks - angiotensiin II-ks, mis on väga aktiivne endogeenne pressorühend.

Angiotensiin II on RAAS-i peamine efektorpeptiid. Sellel on tugev vasokonstriktorefekt, see suurendab OPSS-i, põhjustab vererõhu kiiret tõusu. Lisaks stimuleerib see aldosterooni sekretsiooni ning kõrgetes kontsentratsioonides suurendab antidiureetilise hormooni sekretsiooni (naatriumi ja vee reabsorptsioon, hüpervoleemia) ning põhjustab sümpaatilise aktivatsiooni. Kõik need mõjud aitavad kaasa hüpertensiooni arengule.

Angiotensiin II metaboliseerub kiiresti (poolväärtusaeg - 12 minutit) aminopeptidaas A osalusel angiotensiin III moodustumisega ja seejärel aminopeptidaas N - angiotensiin IV mõjul, millel on bioloogiline aktiivsus. Angiotensiin III stimuleerib aldosterooni tootmist neerupealiste poolt, omab positiivset inotroopset toimet. Arvatakse, et angiotensiin IV osaleb hemostaasi reguleerimises.

Teada on, et lisaks süsteemse vereringe RAAS-idele, mille aktiveerumine toob kaasa lühiajalisi mõjusid (sh vasokonstriktsioon, vererõhu tõus, aldosterooni sekretsioon), esineb erinevates organites ja kudedes lokaalseid (koe) RAAS-e. , sh. südames, neerudes, ajus, veresoontes. Koe RAAS-i aktiivsuse suurenemine põhjustab angiotensiin II pikaajalisi toimeid, mis väljenduvad struktuursetes ja funktsionaalsetes muutustes sihtorganites ning põhjustavad selliste patoloogiliste protsesside väljakujunemist nagu müokardi hüpertroofia, müofibroos, ajuveresoonte aterosklerootilised kahjustused, neerukahjustused jne. .

Nüüd on näidatud, et lisaks AKE-sõltuvale angiotensiin I angiotensiin II-ks muundamise rajale on inimestel ka alternatiivseid teid, mis hõlmavad kümaase, katepsiin G, toniini ja teisi seriini proteaase. Kimaasid ehk kümotrüpsiinitaolised proteaasid on glükoproteiinid molekulmassiga umbes 30 000. Kimaasid on angiotensiin I suhtes kõrge spetsiifilisusega. Erinevates elundites ja kudedes domineerivad angiotensiin II moodustumise AKE-sõltuvad või alternatiivsed rajad. Seega leiti inimese müokardi koest südame seriinproteaas, selle DNA ja mRNA. Suurim kogus seda ensüümi leidub vasaku vatsakese müokardis, kus kümaasi rada moodustab enam kui 80%. Angiotensiin II kimaasist sõltuv moodustumine domineerib müokardi interstitsiumis, adventitsiumis ja vaskulaarses keskkonnas, samas kui AKE-sõltuv moodustumine toimub vereplasmas.

Angiotensiin II võib moodustuda ka otse angiotensinogeenist reaktsioonide kaudu, mida katalüüsivad koeplasminogeeni aktivaator, toniini, katepsiin G jne.

Arvatakse, et angiotensiin II moodustumise alternatiivsete radade aktiveerimine mängib olulist rolli südame-veresoonkonna remodelleerumisprotsessides.

Angiotensiin II, nagu ka teiste bioloogiliselt aktiivsete angiotensiinide, füsioloogiline toime realiseerub raku tasandil spetsiifiliste angiotensiini retseptorite kaudu.

Praeguseks on kindlaks tehtud mitmete angiotensiini retseptorite alatüüpide olemasolu: AT 1, AT 2, AT 3 ja AT 4 jne.

Inimestel on tuvastatud ja kõige põhjalikumalt uuritud kaks membraaniga seotud G-valguga seotud angiotensiin II retseptorite alatüüpi, AT 1 ja AT 2 alatüüpe.

AT 1 retseptorid paiknevad erinevates organites ja kudedes, peamiselt veresoonte silelihastes, südames, maksas, neerupealiste koores, neerudes, kopsudes ja mõnes ajupiirkonnas.

Enamik angiotensiin II füsioloogilisi toimeid, sealhulgas kõrvaltoimeid, on vahendatud AT 1 retseptorite kaudu:

Arteriaalne vasokonstriktsioon, sh. neeruglomerulite (eriti eferentsete) arterioolide vasokonstriktsioon, suurenenud hüdrauliline rõhk neeru glomerulites,

Suurenenud naatriumi reabsorptsioon proksimaalsetes neerutuubulites,

Aldosterooni sekretsioon neerupealiste koore poolt

vasopressiini, endoteliin-1 sekretsioon,

reniini vabanemine,

Norepinefriini suurenenud vabanemine sümpaatilistest närvilõpmetest, sümpaatilise-neerupealise süsteemi aktiveerimine,

Veresoonte silelihasrakkude proliferatsioon, intima hüperplaasia, kardiomüotsüütide hüpertroofia, veresoonte ja südame remodelleerumisprotsesside stimuleerimine.

Arteriaalse hüpertensiooni korral RAAS-i ülemäärase aktiveerimise taustal aitavad AT1 retseptorite poolt vahendatud angiotensiin II toimed otseselt või kaudselt kaasa vererõhu tõusu. Lisaks kaasneb nende retseptorite stimuleerimisega angiotensiin II kahjustav toime kardiovaskulaarsüsteemile, sealhulgas müokardi hüpertroofia teke, arterite seinte paksenemine jne.

AT 2 retseptorite poolt vahendatud angiotensiin II mõju on avastatud alles viimastel aastatel.

Suur hulk AT 2 retseptoreid leidub loote kudedes (sh ajus). Sünnitusjärgsel perioodil väheneb AT 2 retseptorite arv inimese kudedes. Eksperimentaalsed uuringud, eriti hiirtel, kelle puhul AT 2 retseptoreid kodeeriv geen on hävitatud, viitavad nende osalemisele kasvu- ja küpsemisprotsessides, sealhulgas rakkude proliferatsioonis ja diferentseerumises, embrüonaalsete kudede arengus ja uurimusliku käitumise kujunemises.

AT 2 retseptoreid leidub südames, veresoontes, neerupealistes, neerudes, osades ajupiirkondades, suguelundites, sh. emakas, atrezirovannyh munasarjade folliikulite, samuti nahahaavade korral. On näidatud, et AT 2 retseptorite arv võib suureneda koekahjustuse (sh veresoonte), müokardiinfarkti ja südamepuudulikkuse korral. Eeldatakse, et need retseptorid võivad olla seotud kudede regenereerimise ja programmeeritud rakusurma (apoptoosi) protsessidega.

Hiljutised uuringud näitavad, et angiotensiin II kardiovaskulaarne toime, mida vahendavad AT 2 retseptorid, on vastupidine AT 1 retseptorite ergastamisest põhjustatud toimele ja on suhteliselt kerge. AT 2 retseptorite stimuleerimisega kaasneb vasodilatatsioon, rakkude kasvu pärssimine, sh. rakkude proliferatsiooni pärssimine (vaskulaarseina endoteeli- ja silelihasrakud, fibroblastid jne), kardiomüotsüütide hüpertroofia pärssimine.

Angiotensiin II II tüüpi retseptorite (AT 2) füsioloogiline roll inimestel ja nende seos kardiovaskulaarse homöostaasiga ei ole praegu täielikult teada.

Sünteesitud on väga selektiivsed AT 2 retseptori antagonistid (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), mida kasutatakse RAAS-i eksperimentaalsetes uuringutes.

Teisi angiotensiini retseptoreid ja nende rolli inimestel ja loomadel on vähe uuritud.

AT 1 retseptorite alatüübid AT 1a ja AT 1b, mis erinevad afiinsuse poolest angiotensiin II peptiidi agonistide suhtes, eraldati roti mesangiaalsest rakukultuurist (inimestel neid alatüüpe ei leitud). Rottide platsentast on eraldatud AT 1c retseptori alatüüp, mille füsioloogiline roll pole veel selge.

Angiotensiin II suhtes afiinsusega AT 3 retseptoreid leidub neuronite membraanidel, nende funktsioon on teadmata. AT 4 retseptoreid leidub endoteelirakkudel. Nende retseptoritega suheldes stimuleerib angiotensiin IV 1. tüüpi plasminogeeni aktivaatori inhibiitori vabanemist endoteelist. AT 4 retseptoreid leidub ka neuronite membraanidel, sh. hüpotalamuses, arvatavasti ajus, vahendavad nad kognitiivseid funktsioone. Lisaks angiotensiin IV-le on angiotensiin III-l ka tropism AT 4 retseptorite suhtes.

RAAS-i pikaajalised uuringud ei ole mitte ainult paljastanud selle süsteemi tähtsust homöostaasi reguleerimisel, kardiovaskulaarsete patoloogiate kujunemisel, sihtorganite talitluse mõjutamisel, millest olulisemad on süda, veresooned, neerud ja aju, vaid viis ka ravimite loomiseni, mis sihipäraselt toimivad RAAS-i üksikutele osadele.

Angiotensiini retseptoreid blokeerivate ravimite loomise teaduslikuks aluseks oli angiotensiin II inhibiitorite uurimine. Eksperimentaalsed uuringud näitavad, et angiotensiin II antagonistid, mis võivad blokeerida selle moodustumist või toimet ja seega vähendada RAAS-i aktiivsust, on angiotensinogeeni moodustumise inhibiitorid, reniini sünteesi inhibiitorid, AKE moodustumise või aktiivsuse inhibiitorid, antikehad, angiotensiini retseptori antagonistid, sealhulgas sünteetilised mittepeptiidsed ühendid. AT 1 retseptorite blokeerimine jne.

Esimene angiotensiin II retseptori blokaator, mis võeti 1971. aastal ravipraktikasse, oli saralasiin, peptiidühend, mis on struktuurilt sarnane angiotensiin II-ga. Saralasiin blokeeris angiotensiin II survestava toime ja alandas perifeersete veresoonte toonust, vähendas aldosterooni sisaldust plasmas, alandas vererõhku. Kuid 1970. aastate keskpaigaks näitas saralasiini kasutamise kogemus, et sellel on osalise agonisti omadused ja see annab mõnel juhul ettearvamatu toime (ülemäärase hüpotensiooni või hüpertensiooni kujul). Samal ajal ilmnes hea hüpotensiivne toime tingimustes, mis olid seotud kõrge reniini tasemega, samas kui angiotensiin II madala taseme või kiire vererõhu süstimise taustal tõusis. Agonistlike omaduste olemasolu, samuti sünteesi keerukuse ja parenteraalse manustamise vajaduse tõttu ei ole saralasiin saanud laialdast praktilist rakendust.

1990. aastate alguses sünteesiti esimene mittepeptiidselektiivne AT 1 retseptori antagonist, mis oli efektiivne suukaudsel manustamisel, losartaan, mis sai praktilise kasutuse antihüpertensiivse ainena.

Praegu on maailma meditsiinipraktikas kasutusel või kliinilistes uuringutes mitmeid sünteetilisi mittepeptiidselektiivseid AT 1 blokaatoreid – valsartaan, irbesartaan, kandesartaan, losartaan, telmisartaan, eprosartaan, olmesartaanmedoksomiil, asilsartaanmedoksomiil, zolarsartaan, tazosartaan ei ole tasosartaan veel Venemaal registreeritud).

Angiotensiin II retseptori antagoniste on mitu klassifikatsiooni: keemilise struktuuri, farmakokineetiliste omaduste, retseptoritega seondumise mehhanismi jne järgi.

Vastavalt keemilisele struktuurile võib AT 1 retseptorite mittepeptiidsed blokaatorid jagada kolme põhirühma:

Tetrasooli bifenüülderivaadid: losartaan, irbesartaan, kandesartaan, valsartaan, tasosartaan;

Bifenüülnetetrasoolühendid - telmisartaan;

Mittebifenüülnetetrasoolühendid – eprosartaan.

Farmakoloogilise aktiivsuse järgi jagatakse AT1 retseptori blokaatorid aktiivseteks ravimvormideks ja eelravimiteks. Seega on valsartaanil, irbesartaanil, telmisartaanil, eprosartaanil endal farmakoloogiline toime, samas kui kandesartaantsileksetiil muutub aktiivseks alles pärast metaboolseid muutusi maksas.

Lisaks erinevad AT 1 blokaatorid sõltuvalt aktiivsete metaboliitide olemasolust või puudumisest neis. Aktiivseid metaboliite leidub losartaanis ja tasosartaanis. Näiteks losartaani aktiivne metaboliit EXP-3174 on tugevama ja pikaajalisema toimega kui losartaan (farmakoloogilise aktiivsuse poolest ületab EXP-3174 losartaani 10-40 korda).

Vastavalt retseptoritega seondumise mehhanismile jagatakse AT 1 retseptori blokaatorid (nagu ka nende aktiivsed metaboliidid) konkureerivateks ja mittekonkureerivateks angiotensiin II antagonistideks. Seega seostuvad losartaan ja eprosartaan pöörduvalt AT 1 retseptoritega ja on konkureerivad antagonistid (st teatud tingimustel, näiteks angiotensiin II taseme tõusuga vastuseks BCC vähenemisele, võivad need seondumiskohtadest välja tõrjuda) , samas kui valsartaan, irbesartaan , kandesartaan, telmisartaan ja losartaani aktiivne metaboliit EXP-3174 toimivad mittekonkureerivate antagonistidena ja seonduvad pöördumatult retseptoritega.

Selle ravimite rühma farmakoloogiline toime tuleneb angiotensiin II kardiovaskulaarsete mõjude kõrvaldamisest, sh. vasopressor.

Arvatakse, et angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivne toime ja muud farmakoloogilised toimed realiseeruvad mitmel viisil (üks otsene ja mitu kaudset).

Selle rühma ravimite peamine toimemehhanism on seotud AT 1 retseptorite blokeerimisega. Kõik need on väga selektiivsed AT1 retseptori antagonistid. On näidatud, et nende afiinsus AT 1 suhtes ületab tuhandeid kordi AT 2 retseptorite afiinsust: losartaani ja eprosartaani puhul üle 1 tuhande korra, telmisartaani puhul üle 3 tuhande, irbesartaani suhtes 8,5 tuhat, aktiivse metaboliidi suhtes. losartaan EXP-3174 ja kandesartaan - 10 tuhat korda, olmesartaan - 12,5 tuhat korda, valsartaan - 20 tuhat korda.

AT 1 retseptorite blokaad takistab nende retseptorite poolt vahendatud angiotensiin II toime arengut, mis hoiab ära angiotensiin II negatiivse mõju veresoonte toonusele ja millega kaasneb vererõhu tõus. Nende ravimite pikaajaline kasutamine põhjustab angiotensiin II proliferatiivse toime nõrgenemist veresoonte silelihasrakkude, mesangiaalrakkude, fibroblastide suhtes, kardiomüotsüütide hüpertroofia vähenemist jne.

On teada, et neerude jukstaglomerulaarse aparaadi rakkudes olevad AT 1 retseptorid osalevad reniini vabanemise reguleerimises (negatiivse tagasiside põhimõttel). AT 1 retseptorite blokeerimine põhjustab reniini aktiivsuse kompenseerivat suurenemist, angiotensiin I, angiotensiin II jne tootmise suurenemist.

Angiotensiin II suurenenud sisalduse tingimustes AT 1 retseptorite blokeerimise taustal avalduvad selle peptiidi kaitsvad omadused, mis realiseeruvad AT 2 retseptorite stimuleerimise kaudu ja väljenduvad vasodilatatsioonis, proliferatiivsete protsesside aeglustumises jne. .

Lisaks moodustub angiotensiin (1-7) suurenenud angiotensiinide I ja II taseme taustal. Angiotensiin-(1-7) moodustub angiotensiin I-st ​​neutraalse endopeptidaasi toimel ja angiotensiin II-st prolüülendopeptidaasi toimel ning on teine ​​RAAS-i efektorpeptiid, millel on vasodilateeriv ja natriureetiline toime. Angiotensiin-(1-7) toime on vahendatud nn seni tuvastamata AT x retseptorite kaudu.

Hiljutised uuringud hüpertensiooni endoteeli düsfunktsiooni kohta näitavad, et angiotensiini retseptori blokaatorite kardiovaskulaarne toime võib olla seotud ka endoteeli modulatsiooniga ja mõjuga lämmastikoksiidi (NO) tootmisele. Saadud katseandmed ja üksikute kliiniliste uuringute tulemused on üsna vastuolulised. Võib-olla suureneb AT 1 retseptorite blokeerimise taustal endoteelist sõltuv süntees ja lämmastikoksiidi vabanemine, mis aitab kaasa vasodilatatsioonile, trombotsüütide agregatsiooni vähenemisele ja rakkude proliferatsiooni vähenemisele.

Seega võimaldab AT 1 retseptorite spetsiifiline blokaad avaldada tugevat antihüpertensiivset ja organoprotektiivset toimet. AT 1 retseptorite blokeerimise taustal inhibeeritakse angiotensiin II (ja angiotensiin III, millel on afiinsus angiotensiin II retseptorite suhtes) kahjulik mõju kardiovaskulaarsüsteemile ja avaldub eeldatavasti selle kaitsev toime (stimuleerides AT 2 retseptorid) ja toime areneb ka.angiotensiin-(1-7) stimuleerides AT x retseptoreid. Kõik need toimed aitavad kaasa vasodilatatsioonile ja angiotensiin II proliferatiivse toime nõrgenemisele seoses veresoonte ja südamerakkudega.

AT 1 retseptorite antagonistid võivad tungida läbi hematoentsefaalbarjääri ja pärssida sümpaatilise närvisüsteemi vahendajate protsesside aktiivsust. Blokeerides kesknärvisüsteemi sümpaatiliste neuronite presünaptilisi AT 1 retseptoreid, pärsivad nad norepinefriini vabanemist ja vähendavad veresoonte silelihaste adrenoretseptorite stimulatsiooni, mis põhjustab vasodilatatsiooni. Eksperimentaalsed uuringud näitavad, et see täiendav veresooni laiendava toime mehhanism on iseloomulikum eprosartaanile. Andmed losartaani, irbesartaani, valsartaani jt toime kohta sümpaatilisele närvisüsteemile (mis väljendus terapeutilisi annuseid ületavate annuste korral) on väga vastuolulised.

Kõik AT 1 retseptori blokaatorid toimivad järk-järgult, antihüpertensiivne toime areneb sujuvalt, mõne tunni jooksul pärast ühekordse annuse võtmist ja kestab kuni 24 tundi Regulaarsel kasutamisel saavutatakse väljendunud ravitoime tavaliselt 2-4 nädala pärast (kuni 6 nädalat) ravi.

Selle ravimirühma farmakokineetilised omadused muudavad patsientidele nende kasutamise mugavaks. Neid ravimeid võib võtta koos toiduga või ilma. Hea hüpotensiivse toime saavutamiseks päeva jooksul piisab ühest annusest. Need on võrdselt tõhusad erineva soo ja vanusega patsientidel, sealhulgas üle 65-aastastel patsientidel.

Kliinilised uuringud näitavad, et kõigil angiotensiini retseptori blokaatoritel on kõrge antihüpertensiivne ja väljendunud organoprotektiivne toime, hea taluvus. See võimaldab neid kasutada koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega kardiovaskulaarse patoloogiaga patsientide raviks.

Angiotensiin II retseptori blokaatorite kliinilise kasutamise peamine näidustus on erineva raskusastmega arteriaalse hüpertensiooni ravi. Võimalik monoteraapia (kerge arteriaalse hüpertensiooni korral) või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega (keskmise ja raske vormi korral).

Praegu eelistatakse WHO / IOH (Rahvusvahelise hüpertensiooniühingu) soovituste kohaselt kombineeritud ravi. Angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks on kõige ratsionaalsem nende kombinatsioon tiasiiddiureetikumidega. Väikestes annustes diureetikumi (nt 12,5 mg hüdroklorotiasiidi) lisamine võib parandada ravi efektiivsust, nagu näitavad randomiseeritud mitmekeskuselised uuringud. Loodud on preparaadid, mis sisaldavad seda kombinatsiooni - Gizaar (losartaan + hüdroklorotiasiid), Co-diovan (valsartaan + hüdroklorotiasiid), Coaprovel (irbesartaan + hüdroklorotiasiid), Atakand Plus (kandesartaan + hüdroklorotiasiid), Micardis Plus (telmisartaan + hüdroklorotiasiid) jne. .

Mitmed mitmekeskuselised uuringud (ELITE, ELITE II, Val-HeFT jne) on näidanud mõnede AT 1 retseptori antagonistide efektiivsust südamepuudulikkuse korral. Nende uuringute tulemused on erinevad, kuid üldiselt näitavad need kõrget efektiivsust ja paremat (võrreldes AKE inhibiitoritega) talutavust.

Eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute tulemused näitavad, et AT1-alatüüpi retseptori blokaatorid mitte ainult ei takista kardiovaskulaarset remodelleerumist, vaid põhjustavad ka vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) regressiooni. Eelkõige näidati, et pikaajalise losartaanravi ajal ilmnes patsientidel kalduvus vasaku vatsakese suuruse vähenemisele süstolis ja diastolis ning müokardi kontraktiilsuse suurenemine. Valsartaani ja eprosartaani pikaajalisel kasutamisel arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on täheldatud LVH regressiooni. On leitud, et mõned AT 1 alatüübi retseptori blokaatorid parandavad neerufunktsiooni, sh. diabeetilise nefropaatiaga, samuti CHF-i tsentraalse hemodünaamika näitajatega. Seni on kliinilisi tähelepanekuid nende ravimite mõju kohta sihtorganitele vähe, kuid selle valdkonna uuringud on käimas.

Angiotensiin AT 1 retseptori blokaatorite kasutamise vastunäidustused on individuaalne ülitundlikkus, rasedus, imetamine.

Loomade andmed viitavad sellele, et ained, mis toimivad otseselt RAAS-ile, võivad põhjustada loote vigastusi, loote ja vastsündinu surma. Eriti ohtlik on mõju lootele raseduse II ja III trimestril, kuna. hüpotensiooni, kolju hüpoplaasia, anuuria, neerupuudulikkuse ja loote surma võimalik areng. AT 1 retseptori blokaatorite võtmisel puuduvad otsesed viited selliste defektide tekkele, kuid selle rühma ravimeid ei tohi raseduse ajal kasutada ja kui rasedus avastatakse raviperioodil, tuleb nende kasutamine katkestada.

Puuduvad andmed AT 1 retseptori blokaatorite võime kohta tungida naiste rinnapiima. Loomkatsetes on aga kindlaks tehtud, et need tungivad lakteerivate rottide piima (rottide piimas ei leidu märkimisväärses kontsentratsioonis mitte ainult aineid endid, vaid ka nende aktiivseid metaboliite). Sellega seoses ei kasutata imetavatel naistel AT 1 retseptori blokaatoreid ja kui ema jaoks on vajalik ravi, siis rinnaga toitmine peatatakse.

Nende ravimite kasutamist pediaatrilises praktikas tuleks vältida, kuna nende ohutust ja efektiivsust lastel ei ole kindlaks tehtud.

AT1 angiotensiini retseptori antagonistidega ravil on mitmeid piiranguid. Ettevaatlik tuleb olla patsientidel, kellel on vähenenud BCC ja / või hüponatreemia (ravi ajal diureetikumidega, soola tarbimise piiramine dieediga, kõhulahtisus, oksendamine), samuti hemodialüüsi saavatel patsientidel, tk. sümptomaatilise hüpotensiooni võimalik areng. Kahepoolsest neeruarteri stenoosist või ühe neeru neeruarteri stenoosist tingitud renovaskulaarse hüpertensiooniga patsientidel on vajalik riski/kasu suhte hindamine, kuna. RAAS-i liigne inhibeerimine suurendab sellistel juhtudel raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse riski. Ettevaatlik peab olema aordi- või mitraalstenoosi, obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatia korral. Neerufunktsiooni kahjustuse taustal on vaja jälgida kaaliumi ja seerumi kreatiniini taset. Ei soovitata primaarse hüperaldosteronismiga patsientidele, tk. sel juhul on RAAS-i pärssivad ravimid ebaefektiivsed. Puuduvad piisavad andmed kasutamise kohta raske maksahaigusega (nt tsirroos) patsientidel.

Seni angiotensiin II retseptori antagonistidega teatatud kõrvaltoimed on tavaliselt kerged, mööduvad ja nõuavad harva ravi katkestamist. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus on võrreldav platseeboga, nagu näitavad platseebokontrolliga uuringute tulemused. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on peavalu, pearinglus, üldine nõrkus jne. Angiotensiini retseptori antagonistid ei mõjuta otseselt bradükiniini, substantsi P ja teiste peptiidide metabolismi ning seetõttu ei põhjusta nad kuiva köha, mis sageli esineb ravi ajal. AKE inhibiitoritega.

Selle rühma ravimite võtmisel ei esine AKE inhibiitorite võtmisel tekkiva esimese annuse hüpotensiooni mõju ja äkilise ärajätmisega ei kaasne tagasilöögihüpertensiooni teke.

Mitmekeskuseliste platseebokontrolliga uuringute tulemused näitavad angiotensiin II AT 1 retseptori antagonistide kõrget efektiivsust ja head talutavust. Kuid siiani on nende kasutamist piiranud andmete puudumine kasutamise pikaajaliste mõjude kohta. WHO / MOH ekspertide sõnul on nende kasutamine arteriaalse hüpertensiooni raviks soovitatav AKE inhibiitorite talumatuse korral, eriti AKE inhibiitorite põhjustatud köha korral.

Hetkel on käimas arvukalt kliinilisi uuringuid, sh. ja multikeskus, mis on pühendatud angiotensiin II retseptori antagonistide efektiivsuse ja ohutuse, nende mõju patsientide suremusele, kestusele ja elukvaliteedile ning võrdlusele antihüpertensiivsete ja teiste ravimitega arteriaalse hüpertensiooni, kroonilise südamepuudulikkuse, ateroskleroosi ravis. jne.

Ettevalmistused

Ettevalmistused - 4133 ; Kaubanimed - 84 ; Aktiivsed koostisosad - 9

Eelmise sajandi 90ndate alguses sünteesiti ravimeid, millel on selektiivsem ja spetsiifilisem mõju RAS-i aktiveerimise mõjudele. Need on AT 1-angiotensiini retseptori blokaatorid, mis toimivad angiotensiin II antagonistidena AT 1 retseptoritele, mis vahendavad RAAS-i aktivatsiooni peamisi kardiovaskulaarseid ja neerude mõjusid.

On teada, et AKE inhibiitorite (nagu ka teiste antihüpertensiivsete ravimite) pikaajalisel kasutamisel tekib "põgenemise" efekt, mis väljendub selle toime vähenemises neurohormoonidele (aldosterooni ja angiotensiini sünteesi taastamine), kuna AT II moodustumise mitte-ACE-rada hakkab järk-järgult aktiveeruma.

Teine võimalus AT II toime vähendamiseks on AT I retseptorite selektiivne blokaad, mis stimuleerib ka AT 2 retseptoreid, samal ajal kui puudub mõju kallikreiin-kiniini süsteemile (mille võimendamine määrab osa AKE inhibiitorite positiivsetest mõjudest Seega, kui AKE inhibiitorid blokeerivad mitteselektiivselt AT II negatiivseid toimeid, siis AT II retseptori blokaatorid blokeerivad selektiivselt (täielikult) AT II toimet AT 1 retseptoritele.

Praegu on kõige paremini uuritud kahte tüüpi AT II retseptoreid, mis täidavad AT 1 ja AT 2 erinevaid funktsioone.

§ vasokonstriktsioon;

§ aldosterooni sünteesi ja sekretsiooni stimuleerimine;

§ Na + torukujuline reabsorptsioon;

§ neerude verevoolu vähenemine;

§ silelihasrakkude vohamine;

§ südamelihase hüpertroofia;

§ suurenenud norepinefriini vabanemine;

§ vasopressiini vabanemise stimuleerimine;

§ reniini moodustumise pärssimine;

§ janu stimuleerimine.

§ vasodilatatsioon;

§ natriureetiline toime;

§ NO ja prostatsükliini vabanemine;

§ proliferatsioonivastane toime;

§ apoptoosi stimuleerimine;

§ embrüonaalsete kudede diferentseerimine ja areng.

AT 1 retseptorid paiknevad veresoonte seinas, neerupealistes ja maksas. AT1 retseptorite kaudu realiseeritakse AT II soovimatud toimed. Organismis on laialdaselt esindatud ka AT 2 retseptorid: KNS, veresoonte endoteel, neerupealised, reproduktiivorganid.

AKE inhibiitorid, mis blokeerivad AT II moodustumist, pärsivad nii AT 1 kui ka AT 2 retseptorite stimuleerimise mõju. Sel juhul blokeeritakse mitte ainult soovimatud, vaid ka AT 2 retseptorite kaudu vahendatud AT II füsioloogilised toimed, eelkõige parandamine, regeneratsioon, antiproliferatiivne toime ja täiendav vasodilatatsioon. AT II retseptori blokaatorid on selektiivsed ainult AT 1 retseptorite suhtes, blokeerides seeläbi AT II kahjulikud mõjud.

Keemilise struktuuri järgi kuuluvad AT II retseptori blokaatorid 4 rühma:

§ tetrasooli bifenüülderivaadid (losartaan, kandesartaan, irbersartaan);

§ mittebifenüültetrasoolid (telmisartaan);

§ mittebifenüülnetetrasoolid (eprosartaan);

§ mitteheterotsüklilised derivaadid (valsartaan).

Mõned AT II retseptori blokaatorid on farmakoloogiliselt aktiivsed (telmisartaan, irbersartaan, eprosartaan); teised on eelravimid (losartaan, kandesartaan).

Farmakoloogiliselt erinevad AT 1 retseptori blokaatorid retseptoritega seondumise viisi ja ühenduse olemuse poolest. Losartaani iseloomustab madalaim seondumisjõud AT 1 retseptoritega, selle aktiivne metaboliit seondub 10 korda tugevamini kui losartaan. Uute AT I retseptori blokaatorite afiinsus on 10 korda suurem, mida iseloomustab rohkem väljendunud kliiniline toime.

AT I retseptorite antagonistid blokeerivad AT I – veresoonte ja neerupealiste retseptorite – vahendatud AT II toimeid, samuti arterioolide spasme, naatriumi- ja veepeetust, müokardi veresoonte seina ümberkujunemist. Lisaks interakteeruvad need ravimid noradrenergiliste neuronite presünaptiliste retseptoritega, mis takistab norepinefriini vabanemist sümpaatilisse pilusse ja takistab seeläbi sümpaatilise närvisüsteemi vasokonstriktiivset toimet. AT I retseptorite blokeerimise tulemusena põhjustavad nad süsteemset vasodilatatsiooni ja OPS-i langust ilma südame löögisageduse suurenemiseta; natriureetiline ja diureetiline toime. Lisaks on AT I retseptori blokaatoritel antiproliferatiivne toime, eelkõige südame-veresoonkonna süsteemis.

AT I retseptori blokaatorite hüpotensiivse toime mehhanism on keeruline ja seisneb AT II põhjustatud vasokonstriktsiooni kõrvaldamises, CAS-i toonuse vähenemises ja natriureetilises toimes. Peaaegu kõik AT II retseptori blokaatorid avaldavad 1 r päevas võtmisel hüpotensiivset toimet ja kontrollivad vererõhku 24 tunni jooksul.

AT retseptori blokaatorite antiproliferatiivne toime põhjustab organoprotektiivset toimet: kardioprotektiivne - müokardi hüpertroofia ja veresoonte seina lihaskonna hüperplaasia pöördumise tõttu; veresoonte endoteeli funktsiooni parandamine.

AT retseptori blokaatorite toime neerudele on sarnane AKE inhibiitorite toimega, kuid esineb mõningaid erinevusi. AT I retseptori blokaatoritel on erinevalt AKE inhibiitoritest vähem väljendunud mõju eferentsete arterioolide toonile, need suurendavad efektiivset neerude verevoolu ega muuda oluliselt glomerulaarfiltratsiooni kiirust. Selle tulemusena väheneb intraglomerulaarne rõhk ja filtratsioonifraktsioon ning saavutatakse renoprotektiivne toime. Madala naatriumkloriidisisaldusega dieedi järgimine tugevdab AT I blokaatorite neeru- ja neurohumoraalset toimet.

Hüpertensiooni ja kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel säilitavad AT I retseptori blokaatorid tõhusa neerude verevoolu ega muuda oluliselt vähenenud glomerulaarfiltratsiooni kiirust. AT I retseptori blokaatorite renoprotektiivne toime avaldub ka mikroalbuminuuria vähenemises hüpertensiooni ja diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Losartaan paistab AT I blokaatorite seas silma oma ainulaadse võimega suurendada kusihappe eritumist neerude kaudu, pärssides uraadi transporti proksimaalsetes neerutuubulites, s.o. on urikosuurilise toimega.

Olulisemad erinevused AT I retseptori blokaatorite ja AKE inhibiitorite farmakodünaamilise toime vahel on järgmised:

§ AT II kahjulike mõjude täielikum blokeerimine (koetegevus);

§ AT II suurenenud mõju AT 2 retseptoritele, mis täiendab vasodilateerivat ja antiproliferatiivset toimet;

§ leebem toime neerude hemodünaamikale;

§ kiniinisüsteemi aktiveerimisega seotud soovimatute mõjude puudumine.

Farmakokineetika

AT I retseptori blokaatorite farmakokineetika määrab lipofiilsus. AT I retseptori blokaatorite lipofiilsus ei iseloomusta mitte ainult stabiilset farmakokineetikat, vaid määrab ka kudede jaotumise astme ja mõju kudede RAPS-ile. Losartaan on kõige hüdrofiilsem ravim, telmisartaan on kõige lipofiilsem.

ATI retseptori blokaatorite võrdlev farmakokineetika on esitatud tabelis 14.

Tabel 14

AT I retseptori blokaatorite võrdlev farmakokineetika

Esimesi ATI blokaatoreid iseloomustab madal ja varieeruv biosaadavus (10-35%); uued ravimid eristuvad paranenud stabiilse biosaadavuse poolest (50-80%). Pärast suukaudset manustamist on maksimaalne plasmakontsentratsioon T max. saavutatakse 2 tunni pärast; pikaajalise regulaarsel kasutamisel saavutatakse statsionaarne kontsentratsioon 5-7 päeva pärast. AT I retseptori blokaatorite jaotusruumala varieerub vastavalt nende lipofiilsusele: telmisartaanil on suurim jaotusruumala, mis iseloomustab kiiret membraanide läbilaskvust ja suurt jaotumist kudedes.

Kõiki AT I retseptori blokaatoreid iseloomustab pikk T ½ poolväärtusaeg - 9 kuni 24 tundi. Nende farmakodünaamiline T ½ ületab farmakokineetilise T ½, kuna retseptoritega interaktsiooni olemus ja tugevus mõjutavad ka toime kestust. Nende omaduste tõttu on AT I retseptori blokaatorite võtmise sagedus 1 kord päevas. Raske maksapuudulikkusega patsientidel võib suureneda losartaani, valsartaani ja telmisartaani biosaadavus, maksimaalne kontsentratsioon, samuti väheneda nende sapiga eritumine. Seetõttu on need vastunäidustatud sapiteede obstruktsiooni või raske neerupuudulikkusega patsientidele.

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole AT I retseptori blokaatorite annustamisskeemi korrigeerimine vajalik. Eakatel patsientidel võib esineda biosaadavuse suurenemist, maksimaalse plasmakontsentratsiooni kahekordistumist ja T ½ suurenemist. Eakate annuseid ei vähendata, need valitakse individuaalselt.

Keskses LIFE-uuringus hüpertensiooni ja vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientidel vähendas losartaanil põhinev antihüpertensiivne ravi võrreldes atenoloolipõhise raviga sama vererõhu languse astmega insuldi, müokardiinfarkti kombineeritud lõpp-punkti esinemissagedust 13%. infarkt ja surm südame-veresoonkonna haiguste tõttu - vaskulaarsed põhjused. Selle tulemuse peamiseks panustajaks oli losartaani rühmas esimese insuldi vähenemine 25% võrreldes atenolooli rühmaga.

Kontrollitud uuringud on näidanud, et AT1 blokaatorid, nagu valsartaan, irbersartaan, kandesartaan, losartaan, telmisartaan ja eprosartaan, põhjustavad hüpertensiivsetel patsientidel vasaku vatsakese hüpertroofia olulist taandarengut. Vasaku vatsakese hüpertroofia regressiooni põhjustamise võime poolest on AT 1 retseptori blokaatorid võrreldavad AKE inhibiitorite ja pikatoimeliste kaltsiumi antagonistidega ning ületavad ka beetablokaatoreid (atenolooli).

Mitmete lõpetatud CALM, JDNT, RENAAL ja ABCD-2V uuringute andmed viitavad sellele, et AT 1 retseptori antagonistid, nagu irbersartaan, valsartaan, kandesartaan ja losartaan, võivad olla alternatiiviks AKE inhibiitoritele diabeetilise nefropaatia ravis II tüüpi patsientidel. suhkurtõbi.

Praegu võib pidada tõestatuks nii hüpertensiooni ja dementsuse riski vahelist seost kui ka vajadust vererõhu stabiilseks alandamiseks sihtväärtusteni edukaks ennetamiseks. Vaskulaarse dementsuse peamised põhjused on nii ilmsed insuldid kui ka korduvad kerged ajuveresoonkonna õnnetused ilma ilmsete fokaalsete sümptomiteta. Metaanalüüs näitas, et AT 1 retseptori antagonistid olid primaarse insuldi ärahoidmisel 24,4% paremad võrreldes teiste antihüpertensiivsete ravimite klassidega. MOSESi uuring näitas eprosartaani 25% eelist kaltsiumi antagonisti nitrendipiini ees korduvate insultide ärahoidmisel. Sama uuring näitas eprosartaani kaitsvat toimet dementsuse vastu.

Samal ajal on ilmne seos hüpertensiooni esinemise ja kognitiivse funktsiooni seisundi vahel patsientidel, kellel pole anamneesis insult või TIA, sealhulgas noortel täiskasvanutel. OSCAR-uuring näitas, et üle 50-aastaste arteriaalse hüpertensiooniga patsientide ravi eprosartaaniga (teveten) 6 kuu jooksul viib kognitiivse funktsiooni paranemiseni süstoolse vererõhu olulise languse taustal.

Arvestades nende ravimite kõrget antihüpertensiivset toimet ja head talutavust, on WHO lisanud AT 1 retseptori antagonistid hüpertensiooniga patsientide ravis esmavaliku ravimite hulka.

Seega, arvestades AT 1 retseptori antagonistide ainulaadset toimespektrit ja suurepärast talutavust, samuti patogeneetiliselt põhjendatud vajadust reniin-angiotensiini süsteemi häirete farmakoloogiliseks korrigeerimiseks, on angiotensiin II retseptori antagonistide määramine võti edukaks raviks hüpertensioon erinevatel patsientide kategooriatel, sõltumata soost, vanusest, rassist ja kaasuvatest haigustest ning kliinilistest seisunditest, näiteks:

· diabeet;

metaboolne sündroom;

neeruhaigus;

mikroalbuminuuria;

Neerupuudulikkus

anamneesis müokardiinfarkt;

kodade virvendus (paroksüsmaalne vorm / ennetamine);

insuldi ajalugu

vasaku vatsakese süstoolne düsfunktsioon;

obstruktiivne kopsuhaigus.

Kõrvalmõjud

Tuleb öelda, et AT 1 retseptori blokaatorite kasutamisel on kõrvaltoimete sagedus väga madal. AT 1 retseptori blokaatorid ei mõjuta kiniinide metabolismi ja on seetõttu palju vähem levinud kui

AKE inhibiitorid põhjustavad köha (1-4,6%). Angioödeemi esinemissagedus, lööbe ilmnemine ei ületa 1%.

"Esimese annuse" (posturaalne hüpotensioon) toime ei ületa 1%. Ravimid ei põhjusta kliiniliselt olulist hüperkaleemiat (alla 1,5%), ei mõjuta lipiidide ja süsivesikute metabolismi. AT 1 retseptori blokaatorite võõrutussündroomi ei täheldatud.

Vastunäidustused:

§ ülitundlikkus AT 1 retseptori blokaatorite suhtes;

§ arteriaalne hüpotensioon;

§ hüperkaleemia;

§ dehüdratsioon;

§ neeruarterite stenoos;

§ rasedus ja imetamine;

§ lapsepõlv.

Interaktsioonid

Hüpotensiivse toime tugevdamiseks toodetakse järgmisi AT1 retseptori blokaatorite ja hüdroklorotiasiidi kombineeritud vorme:

§ Losartaan 50 mg + hüdroklorotiasiid 12,5 mg ( Gizaar).

§ Irbersartaan 150/300 mg + hüdroklorotiasiid 12,5 mg ( Ko Aprovel).

§ Eprosartaan 600 mg + hüdroklorotiasiid 12,5 mg ( Teveten pluss).

§ Telmisartaan 80 mg + hüdroklorotiasiid 12,5 mg ( Micardis pluss).

Atacand pluss).

§ Kandesartaan 16 mg + hüdroklorotiasiid 12,5 mg ( Blopress).

§ Valsartaan 80 mg + hüdroklorotiasiid 12,5 mg ( kaasdiovan).

Lisaks suurendab alkoholi ja losartaani, valsartaani, eprosartaani kombinatsioon hüpotensiivset toimet. MSPVA-d, östrogeenid, sümpatomimeetikumid nõrgendavad AT1-retseptori blokaatorite hüpotensiivset toimet. Kaaliumi säästvate diureetikumide kasutamine põhjustab hüperkaleemia arengut. Valsartaani, telmisartaani ja varfariini ühine määramine aitab vähendada ravimite maksimaalset kontsentratsiooni veres ja pikendada protrombiini aega.