Miks on ette nähtud depakine chrono. Depakine chrono: mis on ette nähtud, annus, analoogid. Rakendus lapsepõlves

KÕRTS: Valproehape

Tootja: Sanofi Winthropi tööstus

Anatoomilis-terapeutiline-keemiline klassifikatsioon: Valproehape

Registreerimisnumber Kasahstani Vabariigis: nr RK-LS-5 nr 021135

Registreerimisperiood: 12.01.2015 - 12.01.2020

ALO (sisaldub tasuta ambulatoorsete ravimite nimekirja)

ED (sisaldub GBMP ravimite nimekirja, ostetav ühelt turustajalt)

Juhend

Ärinimi

Depakine Chrono

Rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi

Valproehape

Annustamisvorm

Õhukese polümeerikattega tabletid, toimeainet prolongeeritult vabastavad, jagatud 300 mg-ks

Ühend

Üks tablett sisaldab

toimeained: naatriumvalproaat 199,8 mg,

valproehape 87,0 mg,

(vastab 300 mg naatriumvalproaadile)

Abiained: hüpromelloos 4000, etüültselluloos, naatriumsahhariin, kolloidne ränidioksiid,

kesta koostis: hüpromelloos, makrogool 6000, talk, titaandioksiid (E171), polüakrülaadi dispersioon 30%.

Kirjeldus

Tabletid piklikud, poolkerakujuliste servadega, peaaegu valged, kaksikkumera pinnaga, mõlemal küljel poolitusjoon, kilega kaetud.

Farmakoterapeutiline rühm

Epilepsiavastased ravimid. Rasvhapete derivaadid. Valproehape.

ATX kood N03AG01

Farmakoloogilised omadused

Farmakokineetika

Imemine

Ravimi Depakin Chrono biosaadavus plasmas suukaudsel manustamisel on ligi 100%.

Depakin Chrono ringleb plasmas valproehappe kujul. Depakine® Timed Release Chrono tablettide imendumine seedetraktis algab kohe, on regulaarne ja pikaajaline. Selle tulemuseks on valproehappe piikide puudumine plasmas ja see aitab kaasa valproehappe terapeutilise kontsentratsiooni säilimisele pikka aega.

Levitamine

Valproehape jaotub peamiselt verre ja rakuvälisesse vedelikku.

Seondumine valkudega piirdub peamiselt albumiinidega, on annusest sõltuv ja küllastatav. Kui valproehappe kogukontsentratsioon plasmas on 40–100 mg / l, on seondumata fraktsioon reeglina 6–15%.

Valproehappe kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus on sarnane seondumata fraktsiooni kontsentratsiooniga vereplasmas (umbes 10%).

Valproehape läbib dialüüsi, kuid dialüüsitava fraktsiooni sisaldus väheneb oluliselt albumiiniga seondumise tõttu (umbes 10%).

Naatriumvalproaat läbib platsentat. Depakine® Chronoga ravitud naistel on imetamise ajal leitud valproehapet piimas (1–10% kogu seerumi kontsentratsioonist).

Pikaajalise ravi alguses ravimi Depakine® Chrono sissevõtmisega (suukaudne vorm) kulub valproehappe tasakaalukontsentratsiooni saavutamine seerumis ligikaudu 3-4 päeva ja mõnel juhul kauem.

Terapeutiline plasmakontsentratsioon loetakse tavaliselt valproehappe kontsentratsiooniks 40-100 mg / l (278-694 mmol / l). Kui valproehappe üldkontsentratsioon vereplasmas jääb üle 150 mg / l (1040 mmol / l), tuleb ööpäevast annust vähendada.

Ainevahetus

Depakin Chrono metaboliseerub peamiselt maksas. Peamised metaboolsed rajad hõlmavad glükuronisatsiooni ja beetaoksüdatsiooni. Erinevalt enamikust teistest epilepsiavastastest ravimitest ei kiirenda naatriumvalproaat oma lagunemist ega ka teiste ainete, nagu östrogeen ja progesteroon, lagunemist. See omadus väljendub ensüüme, sealhulgas tsütokroom P450 süsteemi ensüüme indutseeriva toime puudumises.

aretus

Ravimi pikaajalisel kasutamisel on valproehappe keskmine poolväärtusaeg täiskasvanutel 10,6 tundi (kuigi see võib varieeruda 5 kuni 20 tundi), mis nõuab ravimi võtmist kaks korda päevas. Imiku poolväärtusaeg on 20-30 tundi ja läheneb järk-järgult täiskasvanute väärtustele, olenevalt lapse arengust.

Valproehape eritub peamiselt neerude kaudu, samas kui väike osa eritub muutumatul kujul ja suurem osa metaboliitidena.

Kineetika valitud patsiendirühmades

Neerupuudulikkusega patsiendid: albumiini sidumine on vähenenud. Silmas tuleb pidada valproehappe sidumata fraktsiooni kontsentratsiooni suurenemist seerumis ja vastavalt sellele vähendada ravimi annust.

Eakad patsiendid: täheldati muutusi farmakokineetilistes väärtustes, kuid need ei olnud eriti olulised; seetõttu tuleb annus määrata vastavalt kliinilisele vastusele (epilepsiahoogude kontrolli saavutamine).

Farmakodünaamika

Prekliinilised farmakoloogilised uuringud on näidanud, et Depakine®-l on krambivastased omadused erinevates epilepsia eksperimentaalsetes mudelites (generaliseeritud ja fokaalsed krambid).

Samamoodi näitas Depakine® kliinilistes uuringutes epilepsiavastast toimet erinevate epilepsia vormide korral. Toimemehhanism näib hõlmavat GABAergilise aktiivsuse suurenemist, mis takistab või piirab heite levikut.

Mitmes uuringus in vitro on näidatud, et naatriumvalproaat stimuleerib HIV-1 replikatsiooni, kuid see toime on väike ja seda ei õnnestunud enamikes uuringutes korrata. Nende tähelepanekute kliiniline tähtsus HIV-1-ga nakatunud patsientide jaoks ei ole teada. Naatriumvalproaadi määramisel HIV-1-ga nakatunud patsientidele tuleb neid andmeid viiruskoormuse jälgimise tulemuste tõlgendamisel arvesse võtta.

Näidustused kasutamiseks

Monoteraapiana:

Primaarne generaliseerunud epilepsia: petit mal krambid/puudumine, massiivne kahepoolne müokloonus, grand mal krambid koos müokloonusega või ilma, valgustundlikud vormid.

Monoteraapiana või kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega:

Sekundaarne generaliseerunud epilepsia, eriti Westi sündroom (infantiilsed spasmid) ja Lennox-Gastaut' sündroom

Osaline epilepsia elementaarsete või komplekssete sümptomitega (psühhosensoorsed vormid, psühhomotoorsed vormid)

Segavormid (üldine ja osaline epilepsia)

Bipolaarse häirega seotud maniakaalsete episoodide ravi

Meeleoluhäire episoodide retsidiivide ennetamine bipolaarse häirega täiskasvanud patsientidel, kellel on valproaadiga ravimisel tekkinud terapeutiline reaktsioon maniakaalsetele episoodidele.

Annustamine ja manustamine

Epilepsia

Tavaline annus

Päevane annus tuleb määrata sõltuvalt patsiendi vanusest ja kehakaalust. Siiski tuleb meeles pidada, et individuaalne tundlikkus valproaadi suhtes on väga erinev.

Optimaalne annus tuleb määrata sõltuvalt saadud kliinilisest vastusest; juhtudel, kui ei saavutata rahuldavat krambikontrolli või kui kahtlustatakse ravimi võtmisega kaasnevate kõrvaltoimete teket, võib lisaks kliinilistele vaatlustele olla vajalik määrata ravimi toimeaine kontsentratsioon vereplasmas.

ATesmavaliku monoteraapiana suukaudsel manustamisel

Pikaajalise toime valem (Chrono) võimaldab teil ravimit võtta ühekordse ööpäevase annusena. Soovitatav on ravimit võtta söögi alguses. Standardne päevane annus on: 25 mg/kg vastsündinutele ja lastele; 20-25 mg/kg noorukitele; Täiskasvanutele 20 mg/kg ja eakatele 15-20 mg/kg.

Võimaluse korral tuleb Depakine® Chronot manustada järk-järgult, alustades ööpäevasest annusest 10-15 mg/kg ja annust järk-järgult suurendada iga 2-3 päeva järel, saavutades optimaalse annuse umbes nädala jooksul. Ravimi monoteraapiana võtmisel teatud annuse saavutamisel, s.o. Võib jälgida 15 mg/kg/päevas eakatel, 20 mg/kg/päevas täiskasvanutel ja noorukitel, 25 mg/kg/päevas lastel ja imikutel. Kui selles etapis täheldatakse rahuldavat kliinilist efektiivsust, tuleb ravimi kasutamist jätkata selle annusega.

Vajadus ületada ööpäevast annust 25 mg / kg eakatel, 30 mg / kg täiskasvanutel ja noorukitel või 35 mg / kg lastel ja imikutel esineb ainult harvadel juhtudel, eriti ravimi monoteraapia korral.

Kui aga ravimi võtmine sellistes annustes ei saavuta krambihoogude kontrolli, võite jätkata annuse suurendamist; kui annus ületab 50 mg/kg, on soovitatav jagada päevane annus 3 annuseks, samuti tugevdada kliinilist ja biokeemilist kontrolli (vt "Erijuhised").

Ravimi Depakine kombinatsioonkoos teiste epilepsiavastaste ravimitega

Naatriumvalproaati tuleb võtta samal viisil kui esmavaliku monoteraapiat. Keskmine päevane annus on tavaliselt sarnane monoteraapias kasutatava annusega. Kuid mõnel juhul võib seda annust suurendada 5-10 mg/kg võrra.

Samuti tuleb meeles pidada ravimi Depakine® mõju teistele epilepsiavastastele ravimitele. (vt "Ravimite koostoimed").

Epilepsiavastase ravimi asendamine Depakine'iga

Kui Depakine'i määramine hõlmab eelmise ravimi järkjärgulist ja täielikku asendamist, tuleb seda manustada samamoodi nagu esmavaliku monoteraapia korral. Mõnede varasemate ravimite, eriti barbituraatide, annust tuleb kohe vähendada, millele järgneb ravim järk-järgult ja järk-järgult tühistada. Ravimi tühistamine peaks olema 2-8 nädalat.

Mania episoodid bipolaarse häirega patsientidel

Soovitud kliiniline toime saavutatakse tavaliselt valproaadi plasmakontsentratsiooniga vahemikus 45–125 μg/ml.

Soovitatav säilitusannus bipolaarse häire raviks on 1000-2000 mg ööpäevas. Harvadel juhtudel võib annust suurendada maksimaalselt 3000 mg-ni päevas. Annuse kohandamine peab põhinema individuaalsel kliinilisel vastusel.

Bipolaarse häirega seotud maniakaalsete episoodide retsidiivide ennetamine

Relapsi ennetamiseks kasutatav annus vastab minimaalsele efektiivsele annusele, mis tagab selle patsiendi ägeda maniakaalse sündroomi sümptomite piisava kontrolli. Ärge ületage maksimaalset ööpäevast annust 3000 mg.

Spetsiaalsed annustamisjuhised

Depakine® Chrono poolitusjoonega tablettidena tuleb sisse võtta poole klaasi puhta vee, piima või muu karastusjoogiga.

Kõrvalmõjud

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired ( vaata "Rasedus")

Luuüdi hematopoeesi pärssimine, sealhulgas tõeline erütrotsüütide aplaasia

Agranulotsütoos. Kirjanduses on kirjeldatud I tüüpi von Willebrandi tõvega kooskõlas olevaid hüübimishäireid.Kui patsiendile on planeeritud operatsioon või spontaanse verejooksu või hematoomi korral tehakse vereanalüüs (CBC, sealhulgas trombotsüütide arv, veritsusaeg ja hüübimistestid, sh. VIII faktori määramine).

Quincke turse, ravimilööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS sündroom), allergilised reaktsioonid

Antidiureetilise hormooni sobimatu sekretsiooni sündroom (SNASAG)

Segadus

Mõnel patsiendil võivad ravi alguses tekkida seedehäired (iiveldus, valu ülakõhus, kõhulahtisus), kuid tavaliselt kaovad need mõne päeva pärast ilma ravi katkestamata. Selliste häirete esinemissagedust saab oluliselt vähendada, kui Depakine®-i manustada väga järk-järgult, võttes arvesse kaetud tablette (Chrono) ja söögi alguses. Sellistel juhtudel võib määrata sümptomaatilise ravi.

Ravi alguses esines mitmeid hüperaktiivsuse või ärrituvuse juhtumeid, eriti lastel. Mõnel juhul (≥0,1%<1%) наблюдался мелкоамплитудный постуральный тремор, преимущественно на руках; такое явление могло быть временным. Может потребоваться снижение дозы.

On teatatud mitmetest stuupori ja letargia juhtudest, mis mõnikord on põhjustanud mööduvat koomat/entsefalopaatia, kas üksi või seostatud krambihoogude sagenemisega ravi ajal. Sündmused vähenesid ravi katkestamisel või annuse vähendamisel. Need juhud esinesid peamiselt kombineeritud ravi (eriti kombinatsioonis fenobarbitaali või topiramaadiga) kasutamisel või pärast valproaadi annuse järsku suurendamist.

Mööduv ja/või annusest sõltuv alopeetsia

Täheldati amenorröa ja düsmenorröa

Hüpotermia nähtused

Sageli

Trombotsütopeenia (≥ 1-<10%). Прием препарата Депакин Хроно может привести к падению числа тромбоцитов от 10000 до 30 000/мм³, часто это падение зависит от дозы и является временным. Оценка числа тромбоцитов рекомендуется перед началом приема препарата, а затем через 3-6 месяцев лечения, а также перед любой хирургической операцией, особенно если принимаемая доза препарата превышает 30 мг/кг/сут.

Suurenenud söögiisu ja kehakaalu tõus (10,5% juhtudest), eriti noorukitel ja noortel naistel. Kuna kehakaalu tõus võib PCOS-i kliinilisi sümptomeid süvendada, tuleb kaalu hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4). "Ettevaatusabinõud").

Mööduv ja/või annusest sõltuv unisus (≥ 1% -<10%)

Mõnikord

Vaskuliit

Ataksia

Harva

Aneemia, leukopeenia ja pantsütopeenia hematoloogilised kõrvaltoimed

Kurtus, nii pöörduv kui ka pöördumatu

Väga harva

Hüponatreemia

Isoleeritud hüperammoneemia, ilma märkimisväärse maksakahjustuseta, nagu on hinnatud tavapäraste testide abil. Kliiniliste ilmingute puudumisel pole kohustuslikku vajadust ravi katkestada. Kui aga hüperammoneemiaga kaasnevad neuroloogilised sümptomid, on vaja täiendavaid uuringuid ( vt Ettevaatusabinõud).

Neuroloogilised toimed, nagu teadvuse hägustumine, on reeglina kergesti pöörduvad, neid täheldati patsientidel, kes võtsid naatriumvalproaati kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega, eriti fenobarbitaaliga, ja kellel ravimi lisamine raviskeemi ei olnud tekivad järk-järgult

Pöörduv dementsus, mis on seotud pöörduva ajuatroofiaga (<0,01%)

Pankreatiit (<0,01%), иногда с летальным исходом (vt Ettevaatusabinõud). Kõik patsiendid, kellel tekib naatriumvalproaadi/valproehappe võtmise ajal äge kõhuvalu, vajavad viivitamatut arstlikku läbivaatust (pankrease ensüümide aktiivsuse määramine, muud asjakohased testid).

Raske maksakahjustus<0,01%), иногда со смертельным исходом.

Eriti suures riskis on imikud ja alla 3-aastased väikelapsed, kellel on raskekujuline epilepsia, eriti ajukahjustusega, vaimse alaarenguga ja/või geneetilist päritolu metaboolse või degeneratiivse haigusega seotud epilepsia. Maksafunktsiooni häirete esinemissagedus väheneb oluliselt pärast 3. eluaastat ja väheneb järk-järgult koos vanusega.

Enamikul teatatud juhtudest tekkis maksakahjustus esimese 6 ravikuu jooksul, kõige sagedamini teise kuni kaheteistkümnenda nädala vahel ja tavaliselt mitme epilepsiavastase ravimi võtmisel.

Hoiatusmärgid ja avastamine

Varajane diagnoosimine põhineb peamiselt kliinilistel tunnustel.

Eelkõige väärivad tähelepanu kahte tüüpi kliinilised ilmingud, mis võivad eelneda kollatõve tekkele, eriti riskirühma kuuluvatel patsientidel (vt "Arengutingimused"):

Üldised, mittespetsiifilised nähud, mis tekivad tavaliselt ootamatult, nagu nõrkus, isutus, depressioon ja unisus, millega mõnikord kaasneb korduv oksendamine ja kõhuvalu

Kontrolli kaotus epilepsiahoogude üle

Patsiente (või nende pereliikmeid, kui lapsed on mures) tuleb hoiatada, et sümptomite ilmnemisel peaksid nad viivitamatult pöörduma arsti poole. Sellistel juhtudel tuleb lisaks kliinilisele läbivaatusele teha ka maksafunktsiooni analüüs.

Tähtsamad standardtestid hõlmavad valgusünteesi uurimist, eriti protrombiini indeksi määramist. Kui protrombiini indeks osutub ebanormaalselt madalaks, eriti kui sellega kaasnevad muud ebanormaalsed laboratoorsed näitajad (fibrinogeeni ja vere hüübimisfaktorite kontsentratsiooni oluline langus, bilirubiini kontsentratsiooni tõus, transaminaaside tase – vt. "Ettevaatusabinõud"), tuleb ravimi Depakin Chrono võtmine katkestada.

Toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevens-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem.

Mitte-raske perifeerne turse

Uriinipidamatus

üksikjuhtumid

pöörduv parkinsonism

Pöörduv Fanconi sündroom, kuid selle nähtuse patofüsioloogiline mehhanism on endiselt ebaselge.

Fibrinogeeni taseme langus veres ja protrombiiniindeksi tõus, eriti ravimi suurte annuste võtmisel, kuid reeglina ilma kliiniliste tagajärgedeta. Naatriumvalproaat inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni teist etappi.

Vastunäidustused

Äge ja krooniline hepatiit

Kui perekonnas on esinenud rasket hepatiiti, eriti ravimitest põhjustatud hepatiiti

Teadaolev ülitundlikkus naatriumvalproaadi suhtes

Maksa porfüüria

Kombineeritud vastuvõtt meflokiini ja naistepunaga

Laste vanus kuni 6 aastat

Ravimite koostoimed

Valproaadi mõju teistele ravimitele

Valproehape on tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A inhibiitor. Järelduse eeldatavate metaboolsete mõjude kohta saab teha vastava skeemi alusel. Eriti olulised on järgmised koostoimed:

- Antipsühhootikumid, monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d), antidepressandid ja bensodiasepiinid

Depakine Chrono võib tugevdada teiste neuropsühhotroopsete ravimite, nagu neuroleptikumid, monoamiini oksüdaasi inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid, toimet; Sellest lähtuvalt on vaja läbi viia kliiniline jälgimine ja võimalik ravi korrigeerimine.

-Fenobarbitaal

Depakin Chrono suurendab fenobarbitaali plasmakontsentratsiooni, kuna see pärsib metabolismi maksas, mis põhjustab unisust, eriti lastel. Seetõttu tuleb patsiente kombineeritud ravi esimese 15 päeva jooksul kliiniliselt jälgida ja unisuse korral koheselt fenobarbitaali annust vähendada ning vajadusel on soovitatav määrata ka fenobarbitaali kontsentratsioon plasmas.

- Primidon

Depakin Chrono suurendab primidooni kontsentratsiooni plasmas ja suurendab selle kõrvaltoimeid (nagu unisus). See koostoime katkeb pikaajalise raviga. Soovitatav on läbi viia kliiniline jälgimine, eriti kombineeritud ravi alguses, ja vajadusel kohandada primidooni annust.

-Fenütoiin

Depakin Chrono vähendab fenütoiini kogukontsentratsiooni plasmas. Eelkõige põhjustab see fenütoiini vaba fraktsiooni suurenemist koos võimalike üleannustamise nähtudega (valproehape tõrjub fenütoiini plasmavalkudega seondumiskohtadest välja ja vähendab selle katabolismi maksas). Seetõttu on soovitatav kliiniline jälgimine. Fenütoiini kontsentratsiooni määramisel plasmas on vaja mõõta seondumata vormi kontsentratsiooni.

- Karbamasepiin

Patsientidel, kes võtavad naatriumvalproaati/valproehapet koos karbamasepiiniga, on esinenud kliinilisi toksilisuse nähtusi, mis on seotud karbamasepiini toksilisuse võimaliku suurenemisega naatriumvalproaadi/valproehappe toimel. Seetõttu on soovitatav kliiniline jälgimine, eriti kombineeritud ravi alguses, ning vajadusel annuse kohandamine.

- Lamotrigiin

Lööbe tekkerisk võib suureneda, kui lamotrigiini manustatakse koos valproehappega, kui lamotrigiini lisatakse valproehappele.

Naatriumvalproaat võib aeglustada lamotrigiini metabolismi ja pikendada selle keskmist poolväärtusaega. Vajadusel tuleb lamotrigiini annust vähendada.

- Zidovudiin

Naatriumvalproaat/valproehape võib põhjustada zidovudiini plasmakontsentratsiooni olulist tõusu, millega kaasneb suurenenud risk zidovudiini toksilisuse tekkeks.

Teiste ravimite mõju valproehappele

Ensüüme indutseeriva toimega epilepsiavastased ravimid (eriti fenütoiin, fenobarbitaal ja karbamasepiin) vähendavad valproehappe kontsentratsiooni seerumis. Kombineeritud ravi korral tuleb ravimite annuseid kohandada vastavalt kliinilisele vastusele ja valproehappe kontsentratsioonile veres.

Felbamaadi kombineerimisel naatriumvalproaadiga võib täheldada valproehappe kontsentratsiooni suurenemist seerumis. Plasmakontsentratsiooni jälgimine on vajalik.

Meflokviin suurendab valproehappe metabolismi; lisaks on sellel kramplik toime, mis kahe ravimi samaaegsel võtmisel toob kaasa epilepsiahoogude ohu.

Ravimi Depakine® Chrono samaaegne kasutamine ravimitega, millel on kõrge võime seonduda valkudega (näiteks atsetüülsalitsüülhape), võib põhjustada valproehappe seondumata vormi kontsentratsiooni suurenemist plasmas.

Tsimetidiini või erütromütsiini samaaegne kasutamine põhjustab tõenäoliselt valproehappe kontsentratsiooni suurenemist (valproehappe metabolismi vähenemise tõttu maksas).

Patsientidel, kes võtsid valproaati samaaegselt karbapeneemide rühma antibiootikumidega (panipeneem / meropeneem / imipeneem jne), täheldati mõnikord valproehappe kontsentratsiooni langust veres koos krampide tekkega. Kui need antibiootikumid on vajalikud, tuleb valproehappe plasmakontsentratsiooni hoolikamalt jälgida.

Rifampitsiin võib vähendada valproaadi taset veres, mille tulemuseks on ravitoime puudumine. Valproaadi ja rifampitsiiniga samaaegsel kasutamisel võib osutuda vajalikuks valproaadi annuse kohandamine.

Muud interaktsioonid

Kuna valproehappel ei ole tavaliselt ensüüme indutseerivat toimet, ei vähenda see hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatel naistel östrogeeni ja progesterooni üldkontsentratsiooni plasmas. Samal põhjusel ei vähenda valproaat K-vitamiini antagonistide kogukontsentratsiooni plasmas.

Kuid Depakine® Chrono võib albumiiniga konkureeriva seondumise tõttu tõsta varfariini vaba fraktsiooni taset. Sel põhjusel on vajalik protrombiiniindeksi hoolikas jälgimine patsientidel, kes saavad K-vitamiini antagoniste.

Valproaadi ja topiramaadi samaaegset kasutamist on seostatud entsefalopaatia ja/või hüperammoneemiaga. Patsiente, kes saavad neid kahte ravimit, tuleb hoolikalt jälgida hüperammoneemilise entsefalopaatia nähtude ja sümptomite suhtes.

erijuhised

Kuigi naatriumvalproaat põhjustab harva immuunsüsteemi sümptomeid, tuleb enne ravimi väljakirjutamist süsteemse erütematoosluupusega patsientidele hoolikalt kaaluda kasu/riski suhet.

Enne ravi alustamist on vaja läbi viia maksafunktsiooni uuring ( vt "Kõrvaltoimed"), pärast mida tuleb 6 kuu jooksul perioodiliselt jälgida, eriti riskirühma kuuluvate patsientide puhul (vt. "Kõrvalmõjud"). Tuleb rõhutada, et sageli esineb transaminaaside aktiivsuse isoleeritud ja mööduvat suurenemist ilma kliiniliste ilminguteta, eriti ravi alguses. Sel juhul on vaja läbi viia täielikum laboratoorsete testide komplekt (eriti protrombiiniindeksi määramine). Võib osutuda vajalikuks annust muuta ja olenevalt väärtuste muutusest on vaja uuesti jälgida maksafunktsiooni.

Väga harva on teatatud raskest pankreatiidist, mis mõnikord lõppes surmaga. Risk on eriti suur väikelaste puhul ja väheneb koos vanusega. Riskitegurid hõlmavad raskeid krambihooge, neuroloogilisi puudujääke ja mitme ravimiga krambivastast ravi. Surmaoht suureneb, kui samaaegselt pankreatiidi tekkega on patsiendil maksafunktsiooni langus.

Ägeda kõhuvaluga patsiendid peaksid võimalikult kiiresti arsti poole pöörduma. Pankreatiidi korral tuleb naatriumvalproaadi kasutamine katkestada.

Alla 3-aastastele lastele võib Depakine® määrata ainult monoteraapiana ja ravi ei tohi alustada enne, kui ravimi võtmisest saadavat kliinilist kasu võrreldakse maksahaiguse või pankreatiidi tekkeriskiga selle vanuserühma patsientidel.

Ettevaatusabinõuna hepatotoksilisuse ohu tõttu ei tohi patsiendid võtta salitsüülhappe derivaate samaaegselt Depakine®-ga.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib seondumata valproehappe kontsentratsioon seerumis suureneda; sel juhul tuleb annust vähendada.

Enne patsiendile operatsiooni või spontaanse verejooksu või hematoomi ilmnemisel tuleb enne ravi alustamist teha vereanalüüs (täielik vereanalüüs, sealhulgas trombotsüütide arv, veritsusaeg ja hüübimisaeg). vt "Kõrvaltoimed").

Kui kahtlustatakse uurea tsüklis osalevate ensüümide puudulikkust, on enne ravi alustamist vaja analüüsida metaboolseid funktsioone valproaadi toimel tekkiva hüperammoneemia ohu tõttu.

Patsienti tuleb teavitada kaalutõusu riskist ravi alguses ja võtta asjakohaseid meetmeid selle riski vähendamiseks (vt "Kõrvaltoimed").

Fertiilses eas naised

Otsus ravimi Depakine® Chrono kasutamise kohta fertiilses eas naistel tuleks teha alles pärast väga hoolikat analüüsi, kui selle ravimi võtmisest saadav kasu kaalub üles loote kaasasündinud anomaaliate tekke riski. Selline otsus tuleks teha enne ravimi Depakine® Chrono esmakordset määramist, samuti kui juba ravimit võttev naine planeerib rasedust.

Enesetapumõtted ja käitumine

Patsientidel, kes on saanud epilepsiavastaseid ravimeid mitme näidustuse alusel, on teatatud enesetapumõtetest ja -käitumisest. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs näitas ka enesetapumõtete ja -käitumise riski mõningast suurenemist. Selle toime mehhanism ei ole teada.

Seega tuleb patsiente jälgida enesetapumõtete ja -käitumise suhtes ning on vaja määrata sobiv ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada sellest, et neil soovitatakse enesetapumõtete või -käitumise korral koheselt arstiabi otsida.

Rasedus

Raseduse ajal on toonilis-klooniliste krambihoogude ja hüpoksiaga ema epileptilise seisundiga ema ja sündimata lapse jaoks äärmiselt suur surmaoht.

Valproaadi kasutamisega seotud risk

Prekliinilistes uuringutes on näidatud ravimi teratogeenset toimet.

Inimestel: Olemasolevad tõendid viitavad väiksemate või suuremate väärarengute, eriti neuraaltoru defektide, kraniofaciaalsete defektide, jäsemete väärarengute, kardiovaskulaarsete väärarengute ja erinevaid kehasüsteeme haaravate hulgi anomaaliate esinemissagedusele lastel, kes on sündinud valproaati kasutanud epilepsiaga emadel, võrreldes arengudefektide sagedus, mis ilmnevad pärast seda, kui ema võttis mõnda muud epilepsiavastast ravimit.

Need andmed viitavad sellele, et epilepsiavastaste ravimite, sealhulgas valproaadi polüteraapia kasutamine põhjustab suuremat teratogeensuse riski kui monoteraapia kasutamine ainult valproaadiga.

On mõningaid tõendeid seose kohta valproaadi emakasisese kokkupuute ja arengupeetuse riski vahel, eriti mis puudutab verbaalseid võimeid. Arengu mahajäämus on sageli seotud väärarengute ja/või düsmorfismi tunnustega. Põhjusliku seose kindlakstegemine on aga raske võimalike segavate tegurite olemasolu tõttu, nagu madal ema või isa intelligentsus, geneetilised, sotsiaalsed ja keskkonnategurid ning halb kontroll ema krampide üle raseduse ajal.

Autismispektri häireid on teatatud ka lastel, kes on emakasisene kokku puutunud valproaadiga.

Arvestades ülaltoodud andmeid

Fertiilses eas naisi tuleb teavitada valproaadi raseduse ajal kasutamisega kaasnevatest riskidest ja kasust.

Enne Depakin® Chrono esmakordset väljakirjutamist ja ka juhul, kui juba Depakin® Chronot kasutav naine planeerib rasedust, on vajalik spetsialisti konsultatsioon. Arste julgustatakse aga tungivalt oma patsientidega reproduktiivprobleeme arutama.

Kui naine planeerib rasedust, on vajalik Depakin® Chrono ravi vajaduse uuesti hindamine, olenemata näidustustest. Ravimi võtmisel bipolaarsete häirete raviks tuleb kaaluda võimalust katkestada ravimi Depakine® Chrono profülaktiline manustamine. Kui Depakin® Chrono võtmine raseduse ajal jätkub pärast ravimi väljakirjutamisest tulenevate riskide ja kasu põhjalikku hindamist mõne näidustuse korral, on soovitatav Depakin® Chrono't võtta minimaalses efektiivses annuses mitme annusena. päev. Toimeainet prolongeeritult vabastava valemi kasutamine võib olla eelistatud mis tahes muule raviviisile.

Lisaks soovitatakse vajadusel alustada foolhappe sobivate annustega (nt 5 mg ööpäevas) enne rasedust, et minimeerida neuraaltoru defektide riski.

Neuraaltoru defektide või muude väärarengute võimaliku esinemise tuvastamiseks on soovitatav spetsiaalne sünnieelne jälgimine.

Risk vastsündinutel

Erandjuhtudel on teatatud hemorraagilise sündroomi juhtudest vastsündinutel, kelle emad võtsid raseduse ajal naatriumvalproaati/valproehapet. Need hemorraagilise sündroomi juhtumid on seotud hüpofibrinogeneemiaga. Samuti on esinenud afibrinogeneemia juhtumeid, mis mõnikord lõppesid surmaga. Seda sündroomi tuleb aga eristada K-vitamiinist sõltuvate tegurite taseme langusest, mis tekib fenobarbitaali ja ensüümi indutseerijate mõjul.

Seetõttu tuleb vastsündinutel läbi viia trombotsüütide arvu, vereplasma fibrinogeeni taseme, samuti hüübimis- ja hüübimisfaktorite testid.

Imetamine

Naatriumvalproaadi eritumine rinnapiima moodustab ligikaudu 1...10% seerumi kontsentratsioonist. Ravim võib avaldada vastsündinutel farmakoloogilist toimet. Imetamine tuleks lõpetada.

Ravimi mõju tunnused võimele juhtida sõidukit või potentsiaalselt ohtlikke mehhanisme Depakine® Chrono mõjutab autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet võimalike kõrvaltoimete tõttu.

Patsiente tuleb hoiatada ka unisuse ohu eest, eriti kui nad võtavad mitut krambivastast ravimit või samaaegselt bensodiasepiine (vt koostoimed ravimitega).

Üleannustamine

Sümptomid:Ägeda massilise üleannustamise tunnusteks on tavaliselt kerge kuni sügav kooma, lihaste hüpotensioon, hüporefleksia, mioos, hingamispuudulikkus ja metaboolne atsidoos.

Massiivne üleannustamine võib lõppeda surmaga, kuid tavaliselt on üleannustamise prognoos soodne.

Siiski võivad sümptomid varieeruda ja valproaadi väga kõrge plasmakontsentratsiooni korral on teatatud krampide tekkest.

Kirjeldatud on ajutursega seotud intrakraniaalse hüpertensiooni juhtumeid.

Ravi:üleannustamise statsionaarne ravi peaks hõlmama maoloputust, mis on efektiivne 10-12 tundi pärast ravimi võtmist, samuti südame-veresoonkonna ja hingamisteede seisundi jälgimist.

Naloksooni on üksikutel juhtudel edukalt kasutatud. Massilise üleannustamise korral on edukalt kasutatud hemodialüüsi ja hemoperfusiooni.

Väljalaskevorm ja pakend

50 tabletti polüpropüleenist mahutis, millel on polüetüleenist kork koos kuivatusainega. 2 konteinerit koos riikliku ja venekeelse meditsiinilise kasutamise juhistega on pandud pappkarpi.

Säilitustingimused

Hoolikalt. Maksa- ja kõhunäärmehaigustega ajaloos. Raseduse ajal. Kaasasündinud fermentopaatiaga. Luuüdi hematopoeesi pärssimisega (leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia). Neerupuudulikkusega (vajalik annuse kohandamine). Hüpoproteineemiaga. Patsientidel, kes saavad maksakahjustuse suurenenud riski tõttu mitut krambivastast ravimit. Krambihooge provotseerivate või krambiläve alandavate ravimite, nagu tritsüklilised antidepressandid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, fenotiasiini derivaadid, buterofenooni derivaadid, klorokviin, bupropioon, tramadool (krampide esilekutsumise oht) samaaegne kasutamine. Antipsühhootikumide, monoamiini oksüdaasi inhibiitorite (MAOI), antidepressantide, bensodiasepiinide samaaegsel kasutamisel (võimalus tugevdada nende toimet). Fenobarbitaali, primidooni, fenütoiini, lamotrigiini, zidovudiini, felbamaadi, atsetüülsalitsüülhappe, kaudsete antikoagulantide, tsimetidiini, erütromütsiini, karbapeneemide, rifampitsiini, nimodipiini samaaegsel kasutamisel (põhjustatud plasmavalkude metabolismi või plasmavalkudega seondumise farmakokineetilise taseme muutustest). plasmakontsentratsioonid või need ravimid ja/või valproehape, vt lisateavet lõigust „Koostoimed teiste ravimitega“). Karbamasepiini samaaegsel kasutamisel on karbamasepiini toksilise toime tugevnemise ja valproehappe plasmakontsentratsiooni vähenemise oht). Topiramaadi samaaegsel kasutamisel (entsefalopaatia tekke oht). Rasedus ja imetamine. Rasedus. Epilepsiahoogude tekkega seotud risk raseduse ajal. Raseduse ajal võib generaliseerunud toonilis-klooniliste epilepsiahoogude tekkimine, epileptiline seisund koos hüpoksia tekkega kujutada endast erilist ohtu nii emale kui ka lootele surmavõimaluse tõttu. Ravimi kasutamisega seotud risk raseduse ajal. Reproduktiivtoksilisuse eksperimentaalsed uuringud hiirtel, rottidel ja küülikutel on näidanud, et valproehape on teratogeenne. Olemasolevad kliinilised andmed kinnitavad, et valproehappega ravitud epilepsiaga emadel sündinud lastel esineb sagedamini erineva raskusastmega emakasiseseid arenguhäireid (neuraaltoru väärarengud; näo- ja näo deformatsioonid; jäsemete, südame-veresoonkonna süsteemi väärarengud; ka mitmed emakasisesed väärarengud, mis mõjutavad erinevaid organeid süsteemid) võrreldes nende esinemissagedusega, kui rasedad naised võtavad mõnda muud epilepsiavastast ravimit. Olemasolevad andmed viitavad seosele valproehappe emakasisese kokkupuute ja arengupeetuse (eriti kõne arengu) riski vahel lastel, kelle epilepsiaga emad on võtnud valproehapet. Arengu mahajäämus on sageli kombineeritud väärarengute ja düsmorfsete nähtustega. Selliste laste arengupeetuse korral on aga raske põhjuslikku seost valproehappe kasutamisega täpselt kindlaks teha, kuna on võimalik samaaegselt mõjutada muid tegureid, nagu ema või mõlema vanema madal intelligentsus. ; geneetilised, sotsiaalsed tegurid, keskkonnategurid; ebapiisav ravi, mille eesmärk on ennetada epilepsiahooge emal raseduse ajal. Samuti on teatatud mitmesugustest autistlikest häiretest lastel, kes on emakasisene kokku puutunud valproehappega. Nii valproehappe monoteraapia kui ka kombineeritud ravi valproehappe lisamisega on seotud halbade raseduse tulemustega, kuid kombineeritud epilepsiavastane ravi valproehappega on seotud suurema ebasoodsate raseduse tagajärgede riskiga võrreldes valproehappe monoteraapiaga. Seoses ülaltooduga ei tohi ravimit kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik. Selle kasutamine on võimalik näiteks olukordades, kus teised epilepsiavastased ravimid on ebaefektiivsed või patsient neid ei talu. Küsimus ravimi kasutamise vajadusest või selle kasutamisest keeldumise võimalusest tuleks otsustada enne ravimi kasutamise alustamist või uuesti läbi mõelda, kui ravimit saav naine planeerib rasedust. Fertiilses eas naised peavad selle ravimiga ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Fertiilses eas naisi tuleb teavitada valproehappe kasutamise riskidest ja eelistest raseduse ajal. Kui naine planeerib rasedust või kui tal on rasedusdiagnoos, tuleb vastavalt näidustustele uuesti hinnata valproehapperavi vajadust. Kui bipolaarne häire on näidustatud, tuleb kaaluda valproehapperavi katkestamist. Kui epilepsia on näidustatud, otsustatakse valproehapperavi jätkamise või selle katkestamise küsimus pärast kasu-riski suhte ümberhindamist. Kui pärast kasu ja riski tasakaalu ümberhindamist tuleb ravi ravimiga raseduse ajal siiski jätkata, on soovitatav seda kasutada minimaalses efektiivses ööpäevases annuses, jagatuna mitmeks annuseks. Tuleb märkida, et raseduse ajal on eelistatav kasutada ravimi aeglaselt vabastavaid ravimvorme. Üks kuu enne rasestumist ja 2 kuu jooksul pärast seda tuleb epilepsiavastasele ravile lisada foolhapet (annuses 5 mg päevas), kuna see võib minimeerida neuraaltoru defektide riski. Neuraaltoru võimalike väärarengute või muude loote väärarengute tuvastamiseks tuleb läbi viia pidev spetsiaalne sünnieelne jälgimine. risk vastsündinutele. Teatati üksikute hemorraagilise sündroomi juhtude tekkest vastsündinutel, kelle emad võtsid raseduse ajal valproehapet. See hemorraagiline sündroom on seotud hüpofibrinogeneemiaga ja võib olla tingitud vere hüübimisfaktorite sisalduse vähenemisest. Samuti on teatatud surmavast afibrinogeneemiast. Seda hemorraagilist sündroomi tuleks eristada K-vitamiini vaegusest, mis on põhjustatud fenobarbitaalist ja teistest mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerijatest. Seetõttu on valproehappega ravitud emade vastsündinutel hädavajalik määrata trombotsüütide arv veres, plasma fibrinogeeni kontsentratsioon, vere hüübimisfaktorid ja koagulogramm. On teatatud hüpoglükeemia juhtudest vastsündinutel, kelle emad võtsid raseduse kolmandal trimestril valproehapet. rinnaga toitmise periood. Valproehappe eritumine rinnapiima on madal, selle kontsentratsioon piimas on 1-10% selle kontsentratsioonist vereseerumis. Kirjanduse andmetele ja vähesele kliinilisele kogemusele tuginedes võivad emad plaanida rinnaga toitmist ravimi monoteraapia korral, kuid arvesse tuleb võtta ravimi kõrvaltoimete profiili, eriti selle põhjustatud hematoloogilisi häireid. Raske maksakahjustus. eelsoodumuslikud tegurid. Kliiniline kogemus näitab, et riskirühma kuuluvad patsiendid, kes saavad korraga mitut epilepsiavastast ravimit, alla kolmeaastased lapsed, kellel on rasked krambihood, eriti ajukahjustuse, vaimse alaarengu ja/või kaasasündinud ainevahetus- või degeneratiivsete haiguste taustal. Pärast kolme eluaastat on maksakahjustuse risk oluliselt vähenenud ja väheneb järk-järgult patsiendi vanuse kasvades. Enamikul juhtudel tekkis maksakahjustus esimese 6 ravikuu jooksul. Sümptomid, mis viitavad maksakahjustusele. Maksakahjustuse varajaseks diagnoosimiseks on patsientide kliiniline jälgimine kohustuslik. Eelkõige tuleb tähelepanu pöörata järgmiste sümptomite ilmnemisele, mis võivad eelneda kollatõve tekkele, eriti riskirühma kuuluvatel patsientidel: mittespetsiifilised sümptomid, eriti äkilise algusega sümptomid, nagu asteenia, anoreksia, letargia, unisus, millega mõnikord kaasneb korduv oksendamine ja kõhuvalu; krambihoogude kordumine epilepsiaga patsientidel. Patsiente või nende pereliikmeid (ravimi kasutamisel lastel) tuleb hoiatada, et nad peaksid viivitamatult teatama kõigist sümptomitest raviarstile. Nende ilmnemisel peavad patsiendid viivitamatult läbi viima kliinilise läbivaatuse ja maksafunktsiooni testide laboratoorsed testid. Identifitseerimine. Enne ravi alustamist ja seejärel perioodiliselt esimese 6 ravikuu jooksul tuleb määrata maksafunktsiooni testid. Tavaliste uuringute hulgas kajastavad kõige informatiivsemad uuringud maksa valkude sünteetilise funktsiooni seisundit, eriti protrombiiniindeksit. Protrombiini indeksi normist kõrvalekaldumise kinnitamine, eriti koos kõrvalekalletega muude laboratoorsete parameetrite normist (fibrinogeeni ja vere hüübimisfaktorite sisalduse oluline vähenemine, bilirubiini kontsentratsiooni tõus ja veresuhkru taseme tõus). transaminaaside aktiivsus) nõuab ravimi kasutamise katkestamist. Ettevaatusabinõuna, kui patsiendid said samal ajal salitsülaate, tuleb ka nende võtmine katkestada, kuna need metaboliseeruvad valproehappega samal metaboolsel teel. Pankreatiit. Lastel on suurem risk pankreatiidi tekkeks, lapse vanuse kasvades risk väheneb. Rasked krambid, neuroloogilised häired või krambivastane ravi võivad olla pankreatiidi tekke riskitegurid. Pankreatiidiga kaasnev maksapuudulikkus suurendab surmaohtu. Patsiente, kellel tekib tugev kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja/või anoreksia, tuleb koheselt hinnata. Kui pankreatiidi diagnoos leiab kinnitust, eriti pankrease ensüümide suurenenud aktiivsuse korral veres, tuleb valproehappe kasutamine lõpetada ja alustada sobivat ravi. Enesetapumõtted ja -katsed. Patsientidel, kes saavad teatud näidustuste korral epilepsiavastaseid ravimeid, on teatatud enesetapumõtetest või -katsetest. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud platseebokontrollitud uuringute metaanalüüs näitas ka enesetapumõtete ja -katsete riski väikest suurenemist. Selle toime mehhanism ei ole teada. Seetõttu tuleb ravimit saavaid patsiente pidevalt jälgida enesetapumõtete või -katsete suhtes ning nende ilmnemisel tuleb läbi viia asjakohane ravi. Patsiente ja nende hooldajaid nõustatakse, kui patsiendil on enesetapumõtted või katsed pöörduda viivitamatult arsti poole. Karbapeneemid. Karbapeneemide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Fertiilses eas naised. Ravimi kasutamisel fertiilses eas naistel on vaja välistada rasedus ja veenduda, et naine kasutaks usaldusväärset rasestumisvastast meetodit. Uimastiravi ohutuse jälgimise meetodid. Enne ravimi kasutamise alustamist ja perioodiliselt esimese 6 ravikuu jooksul, eriti patsientidel, kellel on risk maksakahjustuse tekkeks, tuleb läbi viia maksafunktsiooni uuring. Nagu enamiku epilepsiavastaste ravimite puhul, on võimalik "maksa" ensüümide aktiivsuse kerge tõus, eriti ravi alguses, mis kulgeb ilma kliiniliste ilminguteta ja on mööduv. Nendel patsientidel on vajalik laboratoorsete parameetrite, sealhulgas protrombiini indeksi üksikasjalikum uuring, võib osutuda vajalikuks ravimi annuse kohandamine ning vajadusel korduvad kliinilised ja laboratoorsed uuringud. Enne ravi alustamist või kirurgilise operatsiooni vajaduse korral nahaaluste hematoomide või verejooksude spontaanse esinemise korral on soovitatav teha hematoloogiline vereanalüüs (leukotsüütide vereanalüüs, sealhulgas trombotsüütide arv; veritsusaeg ja koagulogramm). Lapsed (teave viitab ravimi Depakine ravimvormidele, mida võivad võtta alla kolmeaastased lapsed). Alla kolmeaastastel lastel soovitatakse vajadusel ravimit kasutada monoteraapiana ja lastele soovitatud ravimvormis. Samal ajal tuleb enne ravi alustamist kaaluda valproehappe kasutamisest saadava võimaliku kasu ning maksakahjustuse ja pankreatiidi tekke riski suhet. Alla 3-aastastel lastel tuleb vältida salitsülaatide samaaegset kasutamist hepatotoksilisuse ja verejooksu ohu tõttu. Neerupuudulikkus. Valproehappe annuse vähendamine võib olla vajalik selle vaba fraktsiooni kontsentratsiooni suurenemise tõttu vereseerumis. Kui valproehappe plasmakontsentratsiooni ei ole võimalik jälgida, tuleb ravimi annust kohandada patsiendi kliinilise vaatluse põhjal. Karbamiiditsükli ensüümide puudus. Kui kahtlustatakse uurea tsükli ensüümide puudulikkust, ei ole valproehappe kasutamine soovitatav. Nendel patsientidel on kirjeldatud mitmeid hüperammoneemia juhtumeid koos stuupori või koomaga. Sellistel juhtudel tuleb enne ravi valproehappega läbi viia metaboolsed uuringud. Seletamatute seedetrakti sümptomitega (anoreksia, oksendamine, tsütolüüsi episoodid), anamneesis letargia või kooma, vaimse alaarengu või vastsündinute või lapse surma perekonna anamneesis lastel tuleb enne valproehapperavi alustamist läbi viia metaboolsed uuringud. , eriti ammoneemia määramine (ammooniumi ja selle ühendite esinemine veres) tühja kõhuga ja pärast söömist. Süsteemse erütematoosluupusega patsiendid. Kuigi on näidatud, et ravimiga ravimise ajal on immuunsüsteemi häired äärmiselt haruldased, tuleb ravimi väljakirjutamisel süsteemse erütematoosluupusega patsientidele kaaluda selle kasutamise võimalikku kasu ja võimalikku riski. Kehakaalu tõus. Patsiente tuleb ravi alguses hoiatada kaalutõusu riski eest ja selle nähtuse minimeerimiseks tuleb võtta meetmeid, peamiselt dieediga seotud meetmeid. Etanool. Valproehappega ravi ajal ei ole etanooli kasutamine soovitatav. Mõju võimele juhtida sõidukeid või tegeleda muude potentsiaalselt ohtlike tegevustega. Patsiente tuleb hoiatada unisuse ohu eest, eriti kombineeritud krambivastase ravi korral või valproehappe kombineerimisel bensodiasepiinidega. Ravi ajal tuleb olla ettevaatlik ning raviarstiga tuleb arutada võimalust juhtida sõidukeid ja tegeleda muude potentsiaalselt ohtlike tegevustega, mis nõuavad suuremat keskendumist ja psühhomotoorsete reaktsioonide kiirust.

Koostis ja vabastamise vorm

Depakine® chrono, 300 mg

• toimeained: naatriumvalproaat - 199,8 mg; valproehape - 87 mg;
• abiained: metüülhüdroksüpropüültselluloos 4000 mPa s (hüpromelloos) - 105,6 mg; etüültselluloos (20 mPa s) - 7,2 mg; naatriumsahharinaat - 6 mg; hüdraatunud kolloidne ränidioksiid - 32,4 mg; metüülhüdroksüpropüültselluloos 6 mPa s (hüpromelloos) - 4,8 mg; 30% polüakrülaadi dispersioon - 16 mg; makrogool 6000 - 4,8 mg; talk - 4,8 mg; titaandioksiid - 0,8 mg.

Depakine® chrono, 500 mg

Kaetud tabletid, pikaajalise toimega - 1 tab.:

• toimeained: naatriumvalproaat - 333 mg; valproehape - 145 mg;
• abiained: veevaba kolloidne ränidioksiid - 4 mg; metüülhüdroksüpropüültselluloos 4000 mPa s (hüpromelloos) - 176 mg; etüültselluloos (20 mPa s) - 12 mg; naatriumsahhariin - 10 mg; hüdraatunud kolloidne ränidioksiid - 50 mg; metüülhüdroksüpropüültselluloos 6 mPa s (hüpromelloos) - 7,2 mg; 30% polüakrülaadi dispersioon - 24 mg; makrogool 6000 - 7,2 mg; talk - 7,2 mg; titaandioksiid - 1,2 mg.

Pikatoimelised õhukese polümeerikattega tabletid, 300 mg. 50 vahekaarti. polüpropüleenpudelis, suletud PE-korgiga, koos kuivatusainega. 2 viaali asetatud pappkarpi.

Pika toimeajaga õhukese polümeerikattega tabletid, 500 mg. 30 vahekaarti. polüpropüleenpudelis, suletud PE-korgiga, koos kuivatusainega. 1 viaal asetatud pappkarpi.

Annustamisvormi kirjeldus

Piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, peaaegu valged, poolitusjoonega mõlemal küljel.

farmakoloogiline toime

Epilepsiavastane, krambivastane, normotüümne.

Farmakokineetika

Imendumine

Naatriumvalproaadi ja valproehappe biosaadavus suukaudsel manustamisel on ligi 100%.

Ravimi Depakin® chrono 500 mg võtmisel annuses 1000 mg / päevas on Cmin plasmas (44,7 ± 9,8) μg / ml ja Cmax plasmas (81,6 ± 15,8) μg / ml. Tmax on 6,58 ± 2,23 tundi Css saavutatakse 3-4 päeva jooksul pärast ravimi regulaarset manustamist.

Valproehappe seerumikontsentratsiooni keskmine terapeutiline vahemik on 50–100 mg/l. Kui on põhjendatud vajadus saavutada kõrgemaid plasmakontsentratsioone, tuleb hoolikalt kaaluda oodatava kasu ja kõrvaltoimete riski suhet, eriti annusest sõltuvate kõrvaltoimete riski. kontsentratsioonidel üle 100 mg / l on oodata kõrvaltoimete suurenemist kuni mürgistuse tekkeni. Plasmakontsentratsioonidel üle 150 mg/l on vajalik annust vähendada.

Levitamine

Vd sõltub vanusest ja on tavaliselt 0,13-0,23 l / kg või noortel - 0,13-0,19 l / kg.

Side vereplasma valkudega (peamiselt albumiiniga) on kõrge (90-95%), annusest sõltuv ja küllastatav. Eakatel patsientidel, neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidel väheneb suhe vereplasma valkudega. Raske neerupuudulikkuse korral võib valproehappe vaba (terapeutiliselt aktiivse) fraktsiooni kontsentratsioon tõusta 8,5-20% -ni.

Hüpoproteineemia korral ei pruugi valproehappe üldkontsentratsioon (vaba + plasmavalkudega seotud fraktsioon) muutuda, kuid võib ka väheneda valproehappe vaba (plasmavalkudega mitteseotud) fraktsiooni metabolismi suurenemise tõttu.

Valproehape tungib tserebrospinaalvedelikku ja ajju. Valproehappe kontsentratsioon CSF-s on 10% vastavast kontsentratsioonist vereseerumis.

Valproehape eritub imetavate emade rinnapiima. Valproehappe Css-i saavutamisel vereseerumis on selle kontsentratsioon rinnapiimas 1 kuni 10% selle kontsentratsioonist vereseerumis.

Ainevahetus

Ainevahetus toimub maksas glükuronisatsiooni, samuti beeta-, oomega- ja oomega1-oksüdatsiooni teel. Tuvastatud on üle 20 metaboliidi, oomega-oksüdatsioonijärgsetel metaboliitidel on hepatotoksiline toime.

Valproehape ei indutseeri ensüüme, mis on osa tsütokroom P450 metaboolsest süsteemist: erinevalt enamikust teistest epilepsiavastastest ravimitest ei mõjuta valproehape nii enda metabolismi kui ka teiste ainete, näiteks östrogeenide, progestageenide metabolismi. ja kaudsed antikoagulandid.

aretus

Valproehape eritub valdavalt neerude kaudu pärast konjugeerimist glükuroonhappega ja beetaoksüdatsiooni. Vähem kui 5% valproehappest eritub muutumatul kujul neerude kaudu.

Valproehappe plasmakliirens epilepsiaga patsientidel on 12,7 ml/min.

T1 / 2 on 15-17 tundi. Kombineerides epilepsiavastaste ravimitega, mis indutseerivad mikrosomaalseid maksaensüüme, suureneb valproehappe plasmakliirens ja T1 / 2 väheneb, nende muutumise määr sõltub maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimise astmest. muud epilepsiavastased ravimid. T1/2 väärtused üle 2 kuu vanustel lastel on lähedased täiskasvanute omadele.

Maksahaigusega patsientidel suureneb valproehappe T1/2. Üleannustamise korral täheldati T1 / 2 suurenemist kuni 30 tunnini. Hemodialüüsi teostatakse ainult valproehappe vaba fraktsioon veres (10%).

Farmakokineetika tunnused raseduse ajal

Valproehappe Vd suurenemisega raseduse kolmandal trimestril suureneb selle neeru- ja maksakliirens. Samal ajal, hoolimata ravimi võtmisest püsivas annuses, on valproehappe kontsentratsiooni langus seerumis võimalik. Lisaks võib raseduse ajal muutuda valproehappe ja plasmavalkude vaheline suhe, mis võib põhjustada valproehappe vaba (terapeutiliselt aktiivse) fraktsiooni sisalduse suurenemist vereseerumis.

Võrreldes enterokattega vormiga iseloomustab toimeainet prolongeeritult vabastavat vorm ekvivalentsetes annustes järgmine:

• imendumise viivitusaeg puudub pärast allaneelamist;
• pikaajaline imendumine;
• identne biosaadavus;
• madalam Cmax (Cmax vähenemine umbes 25%), kuid stabiilsem platoofaas 4 kuni 14 tundi pärast manustamist;
• lineaarsem korrelatsioon annuse ja ravimi plasmakontsentratsiooni vahel.

Farmakodünaamika

Epilepsiavastane ravim, millel on keskne lihaseid lõdvestav ja rahustav toime.

Näitab epilepsiavastast toimet erinevat tüüpi epilepsia korral. Selle peamine toimemehhanism näib olevat seotud valproehappe mõjuga GABAergilisele süsteemile: GABA sisalduse suurenemine kesknärvisüsteemis ja GABAergilise ülekande aktiveerimine.

Näidustused kasutamiseks

täiskasvanud

• osaliste epilepsiahoogude ravi: osalised krambid sekundaarse generaliseerumisega või ilma (monoteraapiana või kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega);
• bipolaarsete afektiivsete häirete ravi ja ennetamine.

• generaliseerunud epilepsiahoogude ravi: klooniline, tooniline, toonilis-klooniline, absansid, müoklooniline, atooniline; Lennox-Gastaut' sündroom (monoteraapiana või kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega);
• osaliste epilepsiahoogude ravi: osalised krambid sekundaarse generaliseerumisega või ilma (monoteraapiana või kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega).

Kasutamise vastunäidustused

• ülitundlikkus naatriumvalproaadi, valproehappe, seminaatriumvalproaadi, valpromiidi või ravimi mõne komponendi suhtes;
• äge hepatiit;
• krooniline hepatiit;
• raske maksahaigus (eriti ravimitest põhjustatud hepatiit) patsiendi ja tema lähisugulaste ajaloos;
• surmaga lõppenud raske maksakahjustus valproehappe kasutamisel patsiendi lähisugulastel;
• maksa või kõhunäärme rasked häired;
• maksa porfüüria;
• väljakujunenud mitokondriaalsed haigused, mis on põhjustatud mitokondriaalse ensüümi γ-polümeraasi (POLG) kodeeriva tuumageeni mutatsioonidest, nagu Alpers-Huttenlocheri sündroom ja kahtlustatav defektne haigus (POLG), alla 2-aastastel lastel (viitab ravimvormide kasutamisele lastele mõeldud ravimi Depakine ® kohta);
• kombinatsioon meflokviiniga;
• kombinatsioon naistepunaga;
• alla 6-aastased lapsed (tableti neelamisel hingamisteedesse sattumise oht).

Ettevaatlikult: anamneesis maksa- ja kõhunäärmehaigused; Rasedus; kaasasündinud fermentopaatia; luuüdi hematopoeesi pärssimine (leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia); neerupuudulikkus (vajalik annuse kohandamine); hüpoproteineemia; patsiendid, kes võtavad mitut krambivastast ravimit (suurenenud maksakahjustuse riski tõttu); krampe provotseerivate või krambiläve alandavate ravimite, nagu tritsüklilised antidepressandid, SSRI-d, fenotiasiini derivaadid, butürofenooni derivaadid, klorokviin, bupropioon, tramadool, samaaegne kasutamine (krampide esilekutsumise oht); neuroleptikumide, MAO inhibiitorite, antidepressantide, bensodiasepiinide samaaegne kasutamine (nende toime tugevdamise võimalus); fenobarbitaali, primidooni, fenütoiini, lamotrigiini, zidovudiini, felbamaadi, olansapiini, propofooli, astreonaami, atsetüülsalitsüülhappe, kaudsete antikoagulantide, tsimetidiini, erütromütsiini (eritromütsiini, karbapeneemide, rifampitsiini, proteonaasi (proteonaasi, runifinamviriidi, laste) samaaegne kasutamine ), kolestüramiin ( farmakokineetiliste koostoimete tõttu metabolismi tasemel või seose tõttu plasmavalkudega võib nende ravimite ja/või valproehappe plasmakontsentratsioon muutuda); samaaegne karbamasepiini (karbamasepiini toksilise toime tugevnemise ja valproehappe plasmakontsentratsiooni vähenemise oht), topiramaadi või atsetasoolamiidi (entsefalopaatia tekke oht) samaaegne kasutamine; II tüüpi karnitiini palmitoüültransferaasi (CPT) puudulikkus (valproehappe võtmisel suureneb rabdomüolüüsi risk).

Kasutamine raseduse ja laste ajal

Ravimit Depakine® chrono ei tohi kasutada naissoost lastel ja noorukitel, fertiilses eas naistel ja rasedatel naistel, välja arvatud juhul, kui muud ravimeetodid on ebaefektiivsed või patsient neid ei talu. Võimaluse korral tuleb teha kõik endast olenev, et rasedust planeeriv patsient enne rasestumist üle viia sobivale alternatiivsele ravile.

Epilepsiahoogude tekkega seotud risk raseduse ajal. Raseduse ajal võib generaliseerunud toonilis-klooniliste epilepsiahoogude, epileptilise seisundi tekkimine koos hüpoksia tekkega kujutada endast erilist ohtu nii emale kui ka lootele surmavõimaluse tõttu.

Ravimi Depakine® chrono kasutamisega seotud risk raseduse ajal. Reproduktiivtoksilisuse eksperimentaalsed uuringud hiirtel, rottidel ja küülikutel on näidanud, et valproehape on teratogeenne.

Kaasasündinud väärarengud. Kättesaadavad kliinilised andmed on näidanud väiksemate ja raskete väärarengute, eelkõige neuraaltoru defektide, kraniofaciaalsete deformatsioonide, jäsemete ja CVS-i väärarengute, hüpospadiate ja erinevaid organsüsteeme mõjutavate hulgi väärarengute esinemissagedust lastel, kelle emad on võtnud raseduse ajal valproehapet. nende sagedusega, kui seda kasutatakse raseduse ajal koos mitmete teiste epilepsiavastaste ravimitega. Seega oli kaasasündinud väärarengute risk lastel, kelle epilepsiaga emad said raseduse ajal monoteraapiat valproehappega, ligikaudu 1,5; 2,3; 2,3 ja 3,7 korda kõrgem võrreldes fenütoiini, karbamasepiini, fenobarbitaali ja lamotrigiini monoteraapiaga.

Registri- ja kohortuuringuid hõlmava metaanalüüsi andmed näitasid, et kaasasündinud väärarengute esinemissagedus lastel, kelle epilepsiaga emad said raseduse ajal monoteraapiat valproehappega, oli 10,73% (95% CI: 8,16–13, 29). See risk on suurem kui raskete kaasasündinud väärarengute risk üldpopulatsioonis, mis oli 2–3%. See risk on annusest sõltuv, kuid ei ole võimalik kehtestada läviannust, millest allpool sellist ohtu ei esine.

Vaimse ja füüsilise arengu häired. On näidatud, et emakasisene kokkupuude valproehappega võib avaldada soovimatut mõju sellise kokkupuutega kokkupuutuvate laste vaimsele ja füüsilisele arengule. Ilmselt on see risk annusest sõltuv, kuid ei ole võimalik kehtestada läviannust, millest allpool sellist ohtu ei ole. Nende mõjude tekkeriski täpset rasedusperioodi ei ole kindlaks tehtud ja riski ei saa välistada kogu raseduse vältel. Uuringud eelkooliealiste lastega, kes puutusid kokku emakasisene valproehappega, on näidanud, et kuni 30–40% nendest lastest esines varajases arengus mahajäämus (sealhulgas kõndimis- ja kõnearengu oskuste omandamise hilinemine), samuti madalamad intellektuaalsed võimed. , kehv kõneoskus (oma kõne ja kõne mõistmine) ja mäluhäired.

Intelligentsuskoefitsient (IQ indeks), mõõdetuna 6-aastastel lastel, kellel on anamneesis emakasisene kokkupuude valproaadiga, oli keskmiselt 7–10 punkti madalam kui lastel, kes puutusid kokku teiste epilepsiavastaste ravimitega. Kuigi ei saa välistada ka teiste tegurite rolli, mis võivad emakasisene valproehappega kokku puutunud laste intellektuaalset arengut ebasoodsalt mõjutada, on selge, et sellistel lastel võib intellekti kahjustuse oht olla sõltumatu ema IQ indeksist. Andmed pikaajaliste tulemuste kohta on piiratud. On tõendeid selle kohta, et lastel, kes puutuvad emakasse valproehappega kokku, on suurem risk mitmete autistlike häirete tekkeks (ligikaudu 3 korda suurem risk), sealhulgas lapseea autismi tekkeks (ligikaudu 5 korda suurem risk). Piiratud tõendid näitavad, et lastel, kes puutuvad emakasse valproehappega kokku, on tõenäolisem tähelepanupuudulikkuse/hüperaktiivsuse häire.

Valproehappe monoteraapia ja kombinatsioonravi valproehappega on seotud halbade raseduse tulemustega, kuid kombineeritud epilepsiaravi, mis sisaldab valproehapet, on seotud suurema raseduse ebasoodsate tagajärgede riskiga võrreldes valproehappe monoteraapiaga (st häirete tekke oht lootel on valproehappe monoteraapia kasutamisel vähem).

Loote väärarengute riskitegurid on annus üle 1000 mg päevas (väiksem annus seda riski siiski ei välista) ja valproehappe kombinatsioon teiste krambivastaste ravimitega.

Seoses eelnevaga ei tohi ravimit Depakine® chrono kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik, s.t. selle kasutamine on võimalik ainult olukordades, kus teised epilepsiavastased ravimid on ebaefektiivsed või patsient neid ei talu.

Küsimus ravimi Depakine® chrono kasutamise vajaduse või selle kasutamisest keeldumise kohta tuleks otsustada enne ravimi alustamist või uuesti läbi mõelda, kui Depakine® chrono't kasutav naine plaanib rasedust.

Naisi tuleb teavitada raseduse planeerimise ja jälgimise vajadusest.

Fertiilses eas naised peavad Depakine Chrono-ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Fertiilses eas naisi tuleb teavitada valproehappe kasutamisega kaasnevatest riskidest ja eelistest raseduse ajal.

Kui naine planeerib rasedust või tal on diagnoositud rasedus, tuleb vastavalt näidustustele uuesti hinnata valproehapperavi vajadust (vt allpool):

• kui bipolaarne häire on näidustatud, tuleb kaaluda valproehapperavi katkestamist;
• kui epilepsia on näidustatud, otsustatakse ravi jätkamine valproehappega või selle katkestamine pärast kasu-riski suhte ümberhindamist. Kui pärast kasu ja riski tasakaalu ümberhindamist tuleks Depakine® chrono-ravi siiski raseduse ajal jätkata, siis on soovitatav seda kasutada minimaalses efektiivses ööpäevases annuses, jagatuna mitmeks annuseks. Tuleb märkida, et raseduse ajal on eelistatavam toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormide kasutamine.

Võimalusel, isegi enne rasedust, peaksite lisaks alustama foolhappe võtmist (annuses 5 mg / päevas), kuna. foolhape võib vähendada neuraaltoru defektide riski. Praegu kättesaadavad andmed ei toeta siiski selle ennetavat toimet valproehappe mõjul tekkivate kaasasündinud väärarengute korral. Võimalike neuraaltoru väärarengute või muude loote väärarengute tuvastamiseks on vaja läbi viia püsiv (sh raseduse III trimestril) spetsiaalne sünnieelne diagnostika, sh detailne ultraheliuuring.

Enne sünnitust. Enne sünnitust peaks ema läbima hüübimistestid, eelkõige trombotsüütide arvu, fibrinogeeni kontsentratsiooni ja hüübimisaja (APTT) määramise.

risk vastsündinutele. Teatati üksikute hemorraagilise sündroomi juhtude tekkest vastsündinutel, kelle emad võtsid raseduse ajal valproehapet. Seda hemorraagilist sündroomi seostatakse trombotsütopeenia, hüpofibrinogeneemia ja/või teiste verehüübimisfaktorite vähenemisega. Samuti on teatatud afibrinogeneemiast, mis võib lõppeda surmaga. Seda hemorraagilist sündroomi tuleks eristada K-vitamiini vaegusest, mis on põhjustatud fenobarbitaalist ja teistest mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerijatest.

Seetõttu tuleb vastsündinutel, kelle emad said raseduse ajal ravi valproehappega, teha hüübimistestid (määrata trombotsüütide arv perifeerses veres, plasma fibrinogeeni kontsentratsioon, vere hüübimisfaktorid ja koagulogramm).

On teatatud hüpoglükeemia juhtudest vastsündinutel, kelle emad võtsid raseduse kolmandal trimestril valproehapet.

On teatatud hüpotüreoidismi juhtudest vastsündinutel, kelle emad võtsid raseduse ajal valproehapet.

Vastsündinutel, kelle emad võtsid raseduse viimasel trimestril valproehapet, võib tekkida võõrutussündroom (eriti agiteeritus, ärrituvus, hüperrefleksia, värisemine, hüperkineesia, lihastoonuse häired, värinad, krambid ja toitumisraskused).

Viljakus

Seoses düsmenorröa, amenorröa, polütsüstiliste munasarjade tekke võimalusega on võimalik testosterooni kontsentratsiooni suurenemine veres ja naiste viljakuse vähenemine. Meestel võib valproehape vähendada spermatosoidide liikuvust ja häirida viljakust.

On leitud, et need viljakushäired on pärast ravi katkestamist pöörduvad.

rinnaga toitmise periood. Valproehappe eritumine rinnapiima on väike, kontsentratsioon piimas on 1-10% selle kontsentratsioonist vereseerumis.

Valproehappe kasutamise kohta imetamise ajal on kliinilised andmed piiratud ja seetõttu ei ole ravimi kasutamine sel perioodil soovitatav.

Kirjanduse andmetele ja vähesele kliinilisele kogemusele tuginedes võib kaaluda Depakine chrono monoteraapiaga rinnaga toitmist, kuid arvesse tuleb võtta ravimi kõrvaltoimete profiili, eriti selle põhjustatud hematoloogilisi häireid.

Kõrvalmõjud

Kõrvaltoimete tekkesageduse (HP) näitamiseks kasutatakse WHO klassifikatsiooni: väga sageli ≥10%; sageli ≥1 ja

Kaasasündinud, pärilikud ja geneetilised häired: teratogeenne risk.

Verest ja lümfisüsteemist: sageli - aneemia, trombotsütopeenia; harva - pantsütopeenia, leukopeenia, neutropeenia. Leukopeenia ja pantsütopeenia võivad olla koos luuüdi depressiooniga või ilma. Pärast ravimi ärajätmist normaliseerub verepilt; harva - luuüdi hematopoeesi häired, sealhulgas isoleeritud erütrotsüütide aplaasia / hüpoplaasia, agranulotsütoos, makrotsüütiline aneemia, makrotsütoos; vere hüübimisfaktorite sisalduse vähenemine (vähemalt üks), kõrvalekalded vere hüübimisnäitajate normist (näiteks PT, APTT, trombiiniaja, INR suurenemine). Spontaanse ekhümoosi ja verejooksu ilmnemine viitab vajadusele ravimi kasutamine katkestada ja läbi viia uuring.

Laboratoorsed ja instrumentaalsed andmed: harva - biotiini puudulikkus / biotinidaasi puudulikkus.

Närvisüsteemist: väga sageli - treemor; sageli - ekstrapüramidaalsed häired, stuupor *, unisus, krambid *, mäluhäired, peavalu, nüstagm; pearinglus (intravenoosse manustamise korral võib pearinglus tekkida mõne minuti jooksul ja kaob spontaanselt mõne minuti jooksul); harva - kooma *, entsefalopaatia *, letargia *, pöörduv parkinsonism, ataksia, paresteesia, krambihoogude süvenemine; harva - pöörduv dementsus koos pöörduva aju atroofiaga, kognitiivsed häired; sagedus teadmata – sedatsioon.

Kuulmis- ja labürindihäirete organist: sageli - pöörduv ja pöördumatu kurtus.

Nägemisorgani poolt: sagedus teadmata - diploopia.

Hingamissüsteemi, rindkere ja mediastiinumi osa: harva - pleura efusioon.

Seedesüsteemist: väga sageli - iiveldus; sageli - oksendamine, muutused igemetes (peamiselt igemete hüperplaasia), stomatiit, epigastimaalne valu, kõhulahtisus, mis sageli esinevad mõnel patsiendil ravi alguses, kuid kaovad tavaliselt mõne päeva pärast ega vaja ravi katkestamist (sagedased reaktsioonid seedesüsteemist saab alandada, võttes ravimit söögi ajal või pärast seda); harva - pankreatiit, mõnikord - surmaga lõppenud (pankreatiidi tekkimine on võimalik esimese 6 ravikuu jooksul; ägeda kõhuvalu korral on vaja kontrollida seerumi amülaasi aktiivsust; sagedus on teadmata - kõhukrambid , anoreksia, suurenenud söögiisu.

Neerude ja kuseteede küljelt: harva - neerupuudulikkus; harva - enurees, tubulointerstitsiaalne nefriit, pöörduv Fanconi sündroom (proksimaalsete neerutuubulite kahjustuse biokeemiliste ja kliiniliste ilmingute kompleks koos fosfaadi, glükoosi, aminohapete ja vesinikkarbonaadi tubulaarse reabsorptsiooni häirega), mille arengumehhanism on endiselt ebaselge.

Nahast ja nahaalustest kudedest: sageli - ülitundlikkusreaktsioonid, nagu urtikaaria, sügelus; mööduv (pöörduv) ja/või annusest sõltuv patoloogiline juuste väljalangemine (alopeetsia), sealhulgas androgeenne alopeetsia arenenud hüperandrogenismi, polütsüstiliste munasarjade taustal (vt allpool Suguelundite ja piimanäärmete küljelt ja endokriinsüsteemi küljelt ), samuti alopeetsia arenenud hüpotüreoidismi taustal (vt allpool Endokriinsüsteemi küljelt, Küünte ja küünepõhja küljelt); harva - angioödeem, lööve, juuste häired (nt juuste normaalse struktuuri rikkumine, juuste värvi muutus, ebanormaalne karvakasv (lainelisuse ja lokkis juuste kadumine või vastupidi - lokkis juuste ilmumine). algselt sirgete juustega inimestel); harva - toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem, ravimilööbe sündroom koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS sündroom).

Lihas-skeleti ja sidekoe osa: harva - BMD vähenemine, osteopeenia, osteoporoos ja luumurrud patsientidel, kes võtavad Depakine'i pikka aega. Depakin® preparaatide mõjumehhanism luukoe metabolismile ei ole kindlaks tehtud; harva - süsteemne erütematoosluupus, rabdomüolüüs.

Endokriinsüsteemist: harva - ADH ebapiisava sekretsiooni sündroom, hüperandrogenism (hirsutism, virilisatsioon, akne, meeste alopeetsia ja / või androgeenide kontsentratsiooni tõus veres); harva - hüpotüreoidism.

Ainevahetuse ja toitumise osas: sageli - hüponatreemia, kehakaalu tõus (kaalutõusu tuleb hoolikalt jälgida, kuna kaalutõus on polütsüstiliste munasarjade sündroomi arengut soodustav tegur); harva - hüperammoneemia (võib esineda üksikuid ja mõõdukaid hüperammoneemia juhtumeid ilma muutusteta maksafunktsiooni näitajates, mis ei nõua ravi katkestamist. Samuti on teatatud hüperammoneemiast, millega on kaasnenud neuroloogiliste sümptomite ilmnemine (nt entsefalopaatia teke, oksendamine). , ataksia ja muud neuroloogilised sümptomid), mis nõudsid valproehappe võtmise katkestamist ja täiendava uuringu läbiviimist, ülekaalulisus.

Healoomulised, pahaloomulised ja ebamäärased kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid): harva - müelodüsplastilised sündroomid.

Anumate küljelt: sageli - verejooks ja hemorraagia; harva - vaskuliit.

Üldised häired ja muutused süstekohas: harva - hüpotermia, kerge perifeerne turse.

Maksa ja sapiteede osa: sageli - maksakahjustus: maksa funktsionaalse seisundi ebanormaalsed näitajad, näiteks protrombiiniindeksi langus, eriti koos fibrinogeeni ja vere hüübimisfaktorite sisalduse olulise vähenemisega , bilirubiini kontsentratsiooni tõus ja maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine veres; maksapuudulikkus, erandjuhtudel - surmav; Patsiente on vaja jälgida võimalike maksafunktsiooni häirete suhtes.

Suguelunditest ja piimanäärmetest: sageli - düsmenorröa; harva - amenorröa; harva - meeste viljatus, polütsüstilised munasarjad; sagedus teadmata – ebaregulaarne menstruatsioon, rindade suurenemine, galaktorröa.

Vaimsed häired: sageli - segasusseisund, hallutsinatsioonid, agressiivsus **, agitatsioon **, tähelepanuhäired **; depressioon (valproehappe kombineerimisel teiste krambivastaste ravimitega); harva - käitumishäired**, psühhomotoorne hüperaktiivsus**, õpiraskused**; depressioon (monoteraapiaga valproehappega).

*Stuupor ja letargia põhjustasid mõnikord mööduvat koomat/entsefalopaatia ja olid kas isoleeritud või seotud krambihoogude sagenemisega ravi ajal ning paranesid ka siis, kui ravimi kasutamine katkestati või annust vähendati. Enamikku neist juhtudest on kirjeldatud kombineeritud ravi taustal, eriti fenobarbitaali või topiramaadi samaaegsel kasutamisel või pärast valproehappe annuse järsku suurendamist.

** Kõrvaltoimed, mida on täheldatud peamiselt lastel.

ravimite koostoime

Valproehappe mõju teistele ravimitele

Antipsühhootikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid, bensodiasepiinid. Valproehape võib võimendada teiste psühhotroopsete ravimite, nagu antipsühhootikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid, toimet; seetõttu on nende samaaegsel kasutamisel valproehappega soovitatav hoolikas meditsiiniline järelevalve ja vajadusel annust kohandada.

liitiumi preparaadid. Valproehape ei mõjuta seerumi liitiumi kontsentratsiooni.

Fenobarbitaal. Valproehape suurendab fenobarbitaali kontsentratsiooni plasmas (vähendades selle metabolismi maksas), mistõttu on võimalik viimase rahustava toime teke, eriti lastel. Seetõttu on kombineeritud ravi esimese 15 päeva jooksul soovitatav patsiendi hoolikas meditsiiniline jälgimine, sedatiivse toime ilmnemisel fenobarbitaali annust koheselt vähendada ja vajadusel määrata fenobarbitaali plasmakontsentratsioon.

Primidon. Valproehape suurendab primidooni plasmakontsentratsiooni koos selle kõrvaltoimete (sealhulgas sedatsiooni) suurenemisega; pikaajalise ravi korral need sümptomid kaovad. Soovitatav on patsiendi hoolikas kliiniline jälgimine, eriti kombineeritud ravi alguses, vajadusel primidooni annust kohandades.

Fenütoiin. Valproehape vähendab fenütoiini kogukontsentratsiooni plasmas. Lisaks suurendab valproehape fenütoiini vaba fraktsiooni kontsentratsiooni, millega kaasneb üleannustamise sümptomite tekkimise võimalus (valproehape tõrjub fenütoiini välja seostest plasmavalkudega ja aeglustab selle metabolismi maksas). Seetõttu on soovitatav patsiendi hoolikas kliiniline jälgimine ning fenütoiini ja selle vaba fraktsiooni kontsentratsiooni määramine veres.

Karbamasepiin. Valproehappe ja karbamasepiini samaaegsel kasutamisel on võimalik karbamasepiini aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsiooni tõus koos üleannustamise nähtudega. Teatati karbamasepiini toksilisuse kliiniliste ilmingute esinemisest, tk. valproehape võib tugevdada karbamasepiini toksilisi toimeid. Selliste patsientide hoolikas kliiniline jälgimine on soovitatav, eriti kombineeritud ravi alguses, vajadusel kohandades sobivat karbamasepiini annust.

Lamotrigiin. Valproehape aeglustab lamotrigiini metabolismi maksas ja suurendab lamotrigiini T1/2 peaaegu 2 korda. See koostoime võib põhjustada lamotrigiini toksilisuse suurenemist, eriti raskete nahareaktsioonide, sealhulgas toksilise epidermaalse nekrolüüsi teket. Seetõttu on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine ja vajadusel lamotrigiini annuse korrigeerimine (vähendamine).

Zidovudiin. Valproehape võib suurendada zidovudiini plasmakontsentratsiooni, mis põhjustab zidovudiini toksilisuse suurenemist, eriti hematoloogilisi toimeid, aeglustades selle metabolismi valproehappe toimel. Vajalik on pidev kliiniline jälgimine ja laboratoorsete parameetrite jälgimine. Aneemia tekke välistamiseks kombineeritud ravi esimese 2 kuu jooksul tuleb teha vereanalüüs.

Felbamat. Valproehape võib vähendada felbamaadi keskmist kliirensit 16%.

Olansapiin. Valproehape võib vähendada olansapiini plasmakontsentratsiooni.

Rufinamiid. Valproehape võib põhjustada rufinamiidi plasmakontsentratsiooni tõusu. See tõus sõltub valproehappe kontsentratsioonist veres. Ettevaatlik tuleb olla, eriti laste puhul, kuna see toime on sellel populatsioonil rohkem väljendunud.

Propofol. Valproehape võib põhjustada propofooli plasmakontsentratsiooni tõusu. Kaaluda tuleks propofooli annuse vähendamist, kui seda manustatakse koos valproehappega.

Nimodipiin (suukaudseks manustamiseks ja (ekstrapoleerimisel) lahus parenteraalseks manustamiseks). Nimodipiini hüpotensiivse toime tugevdamine, kuna nimodipiini samaaegne kasutamine valproehappega võib suurendada nimodipiini kontsentratsiooni plasmas 50% (tänu valproehappe nimodipiini metabolismi pärssimisele).

Temosolomiid. Temosolomiidi ja valproehappe koosmanustamine põhjustab temosolomiidi kliirensi kerge, kuid statistiliselt olulise vähenemise.

Teiste ravimite mõju valproehappele

Epilepsiavastased ravimid, mis võivad indutseerida mikrosomaalseid maksaensüüme (sh fenütoiin, primidoon, fenobarbitaal, karbamasepiin), vähendavad valproehappe plasmakontsentratsiooni. Kombineeritud ravi korral tuleb valproehappe annuseid kohandada sõltuvalt kliinilisest vastusest ja valproehappe kontsentratsioonist veres.

Valproehappe metaboliitide kontsentratsioon vereseerumis võib suureneda, kui seda kasutatakse samaaegselt fenütoiini või fenobarbitaaliga. Seetõttu tuleb nende kahe ravimiga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgida hüperammoneemia nähtude ja sümptomite suhtes, nagu mõned valproehappe metaboliidid võivad pärssida uurea tsükli (uurea tsükli) ensüüme.

Aztreonaam. Krambihoogude tekke oht valproehappe kontsentratsiooni vähenemise tõttu vereplasmas. Vajalik on kliiniline vaatlus, valproehappe plasmakontsentratsiooni määramine ja krambivastase ravimi annuse võimalik kohandamine selle antibakteriaalse ravimiga ravi ajal ja pärast ravi lõpetamist.

Felbamat. Felbamaadi ja valproehappe kombinatsiooniga väheneb valproehappe kliirens 22–50% ja vastavalt suureneb valproehappe kontsentratsioon plasmas. Valproehappe kontsentratsiooni plasmas tuleb jälgida. Vajalik on kliiniline jälgimine ja laboratoorsete parameetrite jälgimine ning ravi ajal ja pärast felbamaadi kasutamise lõpetamist on võimalik valproaadi annust kohandada.

Karbamasepiin. Valproehappe plasmakontsentratsiooni on võimalik vähendada karbamasepiini toimel selle metabolismi kiirendamise tõttu maksas. Vajalik on kliiniline jälgimine, plasmakontsentratsiooni määramine ja mõlema krambivastase ravimi annuse kohandamine on võimalik.

Lamotrigiin. On võimalik suurendada lamotrigiini kontsentratsiooni plasmas (lamotrigiini metabolismi aeglustumise tõttu maksas valproaadi toimel). Kui nende ravimite samaaegne kasutamine on vajalik, on vajalik kliiniline jälgimine.

Meflokviin. Meflokviin kiirendab valproehappe metabolismi ja on ise võimeline tekitama krampe, seetõttu on nende samaaegsel kasutamisel võimalik epilepsiahoogude teke.

naistepuna preparaadid. Valproehappe ja naistepuna preparaatide samaaegsel kasutamisel on võimalik valproehappe krambivastase toime vähenemine.

Ravimid, millel on tugev ja tugev seos plasmavalkudega (atsetüülsalitsüülhape). Valproehappe ja plasmavalkudega tugevalt ja tugevalt seotud ravimite (atsetüülsalitsüülhape) samaaegsel kasutamisel on võimalik valproehappe vaba fraktsiooni kontsentratsiooni suurendada.

Kaudsed antikoagulandid, sealhulgas varfariin ja muud kumariini derivaadid. Valproehappe ja kaudsete antikoagulantide samaaegsel kasutamisel on vajalik INR-i ja protrombiiniindeksi hoolikas jälgimine.

Tsimetidiin, erütromütsiin. Valproehappe kontsentratsioon seerumis võib suureneda tsimetidiini või erütromütsiini samaaegsel kasutamisel (nende metabolismi aeglustumise tõttu maksas).

Karbapeneemid (panipeneem, meropeneem, imipeneem). Valproehappe kontsentratsiooni langus veres selle samaaegsel kasutamisel karbapeneemidega: 2-päevase ühisravi ajal täheldati valproehappe kontsentratsiooni vähenemist veres 60–100%, mis mõnikord kaasnes krambid. Karbapeneemide samaaegset kasutamist patsientidel, kellel on valitud valproehape, tuleb vältida nende võime tõttu kiiresti ja intensiivselt vähendada valproehappe kontsentratsiooni veres. Kui ravi karbapeneemidega ei ole võimalik vältida, tuleb valproehappe taset veres karbapeneemravi ajal ja pärast seda hoolikalt jälgida.

Rifampitsiin. Rifampitsiin võib vähendada valproehappe kontsentratsiooni veres, mis viib valproehappe terapeutilise toime kadumiseni. Seetõttu võib rifampitsiini kasutamise ajal ja pärast selle ärajätmist olla vajalik valproehappe annuse suurendamine.

proteaasi inhibiitorid. Proteaasi inhibiitorid, nagu lopinaviir, ritonaviir, vähendavad valproehappe kontsentratsiooni plasmas selle kasutamise ajal.

Kolestüramiin. Kolestüramiin võib selle samaaegsel kasutamisel põhjustada valproehappe plasmakontsentratsiooni langust.

Muud interaktsioonid

Topiramaadi või atsetasoolamiidiga. Valproehappe ja topiramaadi või atsetasoolamiidi samaaegset kasutamist on seostatud entsefalopaatia ja/või hüperammoneemiaga. Patsiendid, kes võtavad neid ravimeid samaaegselt valproehappega, peavad olema hoolika meditsiinilise järelevalve all, et tekiks hüperammoneemilise entsefalopaatia sümptomid.

koos kvetiapiiniga. Valproehappe ja kvetiapiini samaaegne kasutamine võib suurendada neutropeenia/leukopeenia tekkeriski.

Östrogeeni-progestogeensete ravimitega. Valproehape ei ole võimeline indutseerima maksaensüüme ja seetõttu ei vähenda see östrogeeni-progestogeensete ravimite efektiivsust naistel, kes kasutavad hormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Etanooli ja teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega. Kui neid kasutatakse samaaegselt valproehappega, on võimalik valproehappe hepatotoksilist toimet suurendada.

koos klonasepaamiga. Klonasepaami samaaegne kasutamine valproehappega võib üksikjuhtudel põhjustada puudumise raskust.

Müelotoksiliste ravimitega. Nende samaaegsel kasutamisel valproehappega suureneb luuüdi hematopoeesi pärssimise oht.

Annustamine

See ravim on mõeldud kasutamiseks ainult täiskasvanutel ja üle 6-aastastel lastel, kes kaaluvad üle 17 kg.

Depakine® chrono on toimeaine prolongeeritult vabastav vorm. Pikaajaline vabanemine väldib valproehappe kontsentratsiooni järsku tõusu veres pärast ravimi võtmist ja hoiab valproehappe kontsentratsiooni veres pikema aja jooksul püsivana.

Depakine® Chrono 300/500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette saab jagada, et hõlbustada individuaalselt kohandatud annuse manustamist.

Tablette võetakse ilma neid purustamata või närimata.

Epilepsia annustamisskeem

Päevase annuse valib raviarst individuaalselt.

Epilepsiahoogude tekke vältimiseks tuleb valida minimaalne efektiivne annus (eriti raseduse ajal). Päevast annust tuleb kohandada vastavalt vanusele ja kehakaalule. Soovitatav on annust järk-järgult (järk-järgult) suurendada, kuni saavutatakse minimaalne efektiivne annus. Selget seost ööpäevase annuse, plasmakontsentratsiooni ja terapeutilise toime vahel ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu tuleb optimaalne annus määrata eelkõige kliinilise vastuse põhjal. Plasma valproehappe taseme määramine võib olla täienduseks kliinilisele vaatlusele, kui epilepsiat ei kontrollita või kui kahtlustatakse kõrvaltoimete teket. Terapeutiline kontsentratsioon veres on tavaliselt 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).

Monoteraapia korral on algannus tavaliselt 5-10 mg / kg, mida seejärel suurendatakse järk-järgult iga 4-7 päeva järel kiirusega 5 mg valproehapet / kg kuni annuseni, mis on vajalik epilepsiahoogude kontrolli saavutamiseks.

Keskmised ööpäevased annused (pikaajalise kasutamise korral):

• 6–14-aastastele lastele (kehakaal 20–30 kg) - 30 mg valproehapet / kg (600–1200 mg);
• noorukitele (kehakaal 40-60 kg) - 25 mg valproehapet / kg (1000-1500 mg);
• täiskasvanutele ja eakatele patsientidele (kehakaal alates 60 kg ja rohkem) - keskmiselt 20 mg valproehapet / kg (1200-2100 mg).

Kuigi päevane annus määratakse sõltuvalt patsiendi vanusest ja kehakaalust, tuleb arvesse võtta laia valikut individuaalset tundlikkust valproaadi suhtes.

Kui epilepsia ei allu selliste annustega, võib neid suurendada patsiendi seisundi ja valproehappe kontsentratsiooni kontrolli all veres.

Mõnel juhul ei ilmne valproehappe täielik ravitoime kohe, vaid areneb välja 4-6 nädala jooksul. Seetõttu ei tohiks te päevaannust enne seda soovitatud keskmisest päevasest annusest kõrgemale tõsta.

Päevase annuse võib jagada 1-2 annuseks, eelistatavalt koos toiduga.

Hästi kontrollitud epilepsia korral on võimalik ühekordne kasutamine.

Enamiku patsientidest, kes juba võtavad Depakine'i toimeainet prolongeeritult vabastavat ravimvormi, saab kohe või mõne päeva jooksul üle viia selle ravimi toimeainet prolongeeritult vabastavale ravimvormile, samal ajal kui patsiendid peaksid jätkama eelnevalt valitud ööpäevase annuse võtmist.

Patsientidel, kes on varem võtnud epilepsiavastaseid ravimeid, tuleb üle minna ravimile Depakine® Chrono järk-järgult, saavutades optimaalse annuse umbes 2 nädala jooksul. Samal ajal vähendatakse koheselt varem võetud epilepsiaravimi, eriti fenobarbitaali annust. Kui selline ravim tühistatakse, tuleks selle tühistamine läbi viia järk-järgult.

Kuna teised epilepsiavastased ravimid võivad pöörduvalt indutseerida mikrosomaalseid maksaensüüme, on vajalik valproehappe kontsentratsiooni jälgimine veres 4-6 nädala jooksul pärast nende epilepsiavastaste ravimite viimase annuse võtmist ja vajadusel (metabolismi indutseeriva toimena). need ravimid vähenevad), vähendage valproehappe ööpäevast annust. Vajadusel tuleb ravile järk-järgult lisada valproehappe kombinatsioon teiste epilepsiavastaste ravimitega.

Bipolaarsete häirete maniaepisoodide annustamisskeem

Täiskasvanud. Päevase annuse valib raviarst individuaalselt.

Pikendatud vabanemisega preparaate võib võtta üks või kaks korda päevas. Annust tuleb suurendada nii kiiresti kui võimalik, kuni saavutatakse minimaalne terapeutiline annus, mis annab soovitud kliinilise toime. Päevase annuse keskmine väärtus on vahemikus 1000-2000 mg naatriumvalproaati. Patsiendid, kes saavad ööpäevast annust üle 45 mg/kg/päevas, peavad olema hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Bipolaarse häire maniaepisoodide ravi jätkamiseks tuleb võtta individuaalselt kohandatud minimaalne efektiivne annus.

Lapsed ja teismelised. Ravimi efektiivsust ja ohutust bipolaarsete häirete maniakaalsete episoodide ravis alla 18-aastastel patsientidel ei ole hinnatud.

Ravimi kasutamine spetsiaalsetes patsientide rühmades

Naised lapsed ja noorukid, fertiilses eas naised ja rasedad naised. Ravi Depakine chrono’ga tuleb alustada epilepsia ja bipolaarsete häirete ravis kogenud spetsialisti järelevalve all. Ravi tohib alustada ainult siis, kui teised ravimeetodid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad, ning kasu ja riski suhet tuleb ravi korrapärasel ülevaatamisel hoolikalt ümber hinnata. Eelistatav on kasutada Depakine® preparaate monoteraapiana ja väikseimates efektiivsetes annustes ning võimalusel toimeainet prolongeeritult vabastavates ravimvormides. Raseduse ajal tuleb ööpäevane annus jagada vähemalt kaheks üksikannuseks.

Eakad patsiendid. Kuigi eakatel patsientidel esineb valproehappe farmakokineetikas muutusi, on nende kliiniline tähtsus piiratud ja eakatel patsientidel tuleb valproehappe annus valida vastavalt epilepsiahoogude üle kontrolli saavutamisele.

Neerupuudulikkus ja/või hüpoproteineemia. Neerupuudulikkuse ja/või hüpoproteineemiaga patsientidel tuleb kaaluda võimalust suurendada valproehappe vaba (terapeutiliselt aktiivse) fraktsiooni kontsentratsiooni vereseerumis ja vajadusel vähendada valproehappe annust, keskendudes valikule. Annuse määramine sõltub peamiselt kliinilisest pildist, mitte valproehappe kogusisaldusest seerumis (vaba fraktsioon ja plasmavalkudega seotud fraktsioon koos), et vältida võimalikke vigu annuse valikul.

Üleannustamine

Sümptomid: Ägeda massilise üleannustamise kliinilised ilmingud kulgevad tavaliselt kooma kujul koos lihaste hüpotensiooni, hüporefleksia, mioosi, hingamisdepressiooni, metaboolse atsidoosi, vererõhu ülemäärase languse ja veresoonte kollapsi/šokiga.

Kirjeldatud on ajutursega seotud intrakraniaalse hüpertensiooni juhtumeid.

Naatriumi esinemine valproehappe preparaatide koostises võib nende üleannustamise korral põhjustada hüpernatreemia teket.

Massilise üleannustamise korral on surmaga lõppev tulemus võimalik, kuid üleannustamise prognoos on tavaliselt soodne.

Üleannustamise sümptomid võivad olla erinevad; krambihoogudest on teatatud valproehappe väga kõrge plasmakontsentratsiooni korral.

Ravi: erakorraline abi üleannustamise korral haiglas peaks olema järgmine: maoloputus, mis on efektiivne 10-12 tunni jooksul pärast ravimi võtmist. Valproehappe imendumise vähendamiseks võib olla efektiivne võtta aktiivsütt, sh. selle sisestamine nasogastraalsondi kaudu. On vaja jälgida kardiovaskulaarsüsteemi ja hingamissüsteemi seisundit ning säilitada efektiivne diureesi. On vaja kontrollida maksa ja kõhunäärme funktsioone. Hingamisdepressioon võib vajada mehaanilist ventilatsiooni. Naloksooni on mõnel juhul edukalt kasutatud. Väga rasketel massilise üleannustamise juhtudel on hemodialüüs ja hemoperfusioon olnud tõhusad.

Ettevaatusabinõud

Enne ravimi Depakin® Chrono kasutamise alustamist ja perioodiliselt esimese 6 ravikuu jooksul, eriti patsientidel, kellel on risk maksakahjustuse tekkeks, tuleb läbi viia maksafunktsiooni uuring.

Nagu enamiku epilepsiavastaste ravimite puhul, on valproehappe kasutamisel võimalik maksaensüümide aktiivsuse kerge tõus, eriti ravi alguses, mis kulgeb ilma kliiniliste ilminguteta ja on mööduv. Nendel patsientidel on vajalik bioloogiliste parameetrite, sealhulgas protrombiini indeksi üksikasjalikum uuring, võib osutuda vajalikuks ravimi annuse kohandamine ning vajadusel korduvad kliinilised ja laboratoorsed uuringud.

Enne ravi alustamist või enne operatsiooni, samuti subkutaansete hematoomide või verejooksude spontaanse esinemise korral on soovitatav määrata veritsusaeg, perifeerses veres moodustunud elementide arv, sealhulgas trombotsüütide arv.

Raske maksakahjustus

eelsoodumuslikud tegurid. Üksikjuhtudel on teatatud raske maksakahjustuse tekkest, mis mõnikord lõppes surmaga. Kliiniline kogemus näitab, et riskirühma kuuluvad patsiendid, kes võtavad samaaegselt mitut epilepsiavastast ravimit; imikud ja alla kolmeaastased lapsed, kellel on rasked krambihood, eriti ajukahjustuse, vaimse alaarengu ja/või kaasasündinud ainevahetus- või degeneratiivsete haiguste taustal; patsiendid, kes võtavad samaaegselt salitsülaate (kuna salitsülaadid metaboliseeruvad valproehappega samal metaboolsel teel).

Pärast 3. eluaastat on maksakahjustuse risk oluliselt vähenenud ja väheneb järk-järgult patsiendi vanuse kasvades. Enamikul juhtudel tekkis selline maksakahjustus esimese 6 ravikuu jooksul, kõige sagedamini 2. ja 12. ravinädala vahel ning tavaliselt valproehappe kasutamisel kombineeritud epilepsiavastase ravi osana.

Sümptomid, mis viitavad maksakahjustusele. Maksakahjustuse varajaseks diagnoosimiseks on patsientide kliiniline jälgimine kohustuslik. Eelkõige tuleb tähelepanu pöörata järgmistele sümptomitele, mis võivad eelneda kollatõve tekkele, eriti riskirühma kuuluvatel patsientidel (vt eespool):

• mittespetsiifilised sümptomid, eriti äkiline ilmnemine, nagu asteenia, anoreksia, letargia, unisus, millega mõnikord kaasneb korduv oksendamine ja kõhuvalu;
• krambihoogude kordumine epilepsiaga patsientidel.

Patsiente või nende pereliikmeid (ravimi kasutamisel lastel) tuleb hoiatada, et nad peaksid viivitamatult teatama nendest sümptomitest raviarstile. Patsiendid peavad viivitamatult läbima kliinilise läbivaatuse ja maksafunktsiooni testide laboratoorsed testid.

Identifitseerimine. Enne ravi alustamist ja seejärel perioodiliselt esimese 6 ravikuu jooksul tuleb määrata maksafunktsiooni testid. Tavaliste uuringute hulgas kajastavad kõige informatiivsemad uuringud maksa valkude sünteetilise funktsiooni seisundit, eriti protrombiini indeksi määramist. Protrombiini indeksi normist kõrvalekaldumise kinnitamine selle vähenemise suunas, eriti koos kõrvalekalletega teiste laboratoorsete parameetrite normist (fibrinogeeni ja vere hüübimisfaktorite sisalduse märkimisväärne vähenemine, vere kontsentratsiooni suurenemine). bilirubiin ja maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine), samuti muude maksakahjustusele viitavate sümptomite ilmnemine (vt ülalpool), nõuab Depakine Chrono kasutamise katkestamist. Ettevaatusabinõuna, kui patsiendid võtsid samal ajal salitsülaate, tuleb nende võtmine samuti katkestada.

Pankreatiit. Harvadel juhtudel on teatatud pankreatiidi rasketest vormidest lastel ja täiskasvanutel, mis tekkisid sõltumata vanusest ja ravi kestusest. Täheldatud on mitmeid hemorraagilise pankreatiidi juhtumeid koos haiguse kiire progresseerumisega esimestest sümptomitest kuni surmani. Lastel on suurem risk pankreatiidi tekkeks, lapse vanuse kasvades see risk väheneb. Pankreatiidi riskifaktoriteks võivad olla rasked krambid, neuroloogilised häired või krambivastane ravi. Pankreatiidiga kaasnev maksapuudulikkus suurendab surmaohtu.

Patsiente, kellel tekib tugev kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja/või anoreksia, tuleb koheselt hinnata. Kui pankreatiidi diagnoos leiab kinnitust, eriti pankrease ensüümide suurenenud aktiivsuse korral veres, tuleb valproehappe kasutamine lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Naised lapsed ja noorukid, fertiilses eas naised ja rasedad naised

Teade naispatsientidele. Raseduse korral võivad valproehappe preparaadid sündimata lapsele tõsiselt kahjustada. Ravi ajal on alati vaja kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid. Kui naine planeerib rasedust või rasestub, peab ta sellest viivitamatult arsti teavitama.

Depakine Chronot ei tohi kasutada naislastel ja noorukitel, fertiilses eas naistel ja rasedatel naistel, välja arvatud juhul, kui alternatiivsed ravimeetodid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad. See piirang on seotud suure teratogeensuse riskiga ning vaimse ja füüsilise arengu häiretega lastel, kes on emakasisene valproehappega kokku puutunud. Kasu/riski suhet tuleb hoolikalt ümber hinnata järgmistel juhtudel: ravi regulaarse läbivaatamise ajal, kui tüdruk jõuab puberteediikka, ja kiireloomulise raseduse planeerimise või raseduse korral valproehapet kasutaval naisel.

Valproehappega ravi ajal peavad fertiilses eas naised kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid ja olema informeeritud Depakine chrono raseduse ajal kasutamisega seotud riskidest. Et aidata patsiendil neid riske mõista, peab arst, kes talle valproehapet välja kirjutab, andma patsiendile igakülgset teavet Depakine chrono raseduse ajal kasutamisega seotud riskide kohta. Eelkõige peab valproehapet määrav arst tagama, et patsient mõistab:

• raseduse ajal valproehappe kasutamisel tekkivate riskide olemus ja suurus, eriti teratogeenne toime, samuti lapse vaimse ja füüsilise arengu häired;
• vajadus kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid;
• vajadus ravi regulaarselt üle vaadata;
• vajadus kiiresti konsulteerida oma arstiga, kui ta kahtlustab rasedust või kahtlustab raseduse võimalust. Naine, kes plaanib rasedust, peaks enne rasestumist võimaluse korral kindlasti proovima minna üle alternatiivsele ravile. Ravi valproehappega tohib jätkata alles pärast seda, kui epilepsia ja bipolaarse häire ravis kogenud arst on selle ravi kasulikkuse/riski suhte ümber hinnanud.

Enesetapumõtted ja -katsed

Patsientidel, kes võtavad teatud näidustuste korral epilepsiavastaseid ravimeid, on teatatud enesetapumõtetest ja -katsetest. Randomiseeritud platseebokontrolliga epilepsiaravimite uuringute metaanalüüs näitas ka suitsiidimõtete ja -katsete riski suurenemist 0,19% võrra kõigil epilepsiaravimeid kasutavatel patsientidel (sealhulgas suurenes see risk 0,24% epilepsiaravimeid kasutavatel patsientidel vastavalt epilepsia kohta), võrreldes nende esinemissagedusega platseebot saanud patsientidel. Selle toime mehhanism ei ole teada. Seetõttu tuleb Depakine chronot võtvaid patsiente pidevalt jälgida enesetapumõtete ja -katsete suhtes ning nende ilmnemisel tuleb rakendada asjakohast ravi. Patsiente ja nende hooldajaid nõustatakse, kui patsiendil on enesetapumõtted või katsed pöörduda viivitamatult arsti poole.

Karbapeneemid

Karbapeneemide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Patsiendid, kellel on tuvastatud või kahtlustatavad mitokondriaalsed haigused. Valproehape võib algatada või süvendada patsiendi mitokondriaalsete haiguste ilminguid, mis on põhjustatud mitokondriaalse DNA mutatsioonidest, samuti mitokondriaalset ensüümi POLG kodeerivas tuumageenis. Eelkõige patsientidel, kellel on kaasasündinud neurometaboolsed sündroomid, mis on põhjustatud POLG-d kodeeriva geeni mutatsioonidest; Näiteks Alpers-Huttenlocheri sündroomiga patsientidel on valproehapet seostatud ägeda maksapuudulikkuse ja maksaga seotud surmajuhtumite suurema esinemissagedusega. POLG defektidest tingitud haigusi võib kahtlustada patsientidel, kelle perekonnas on esinenud selliseid haigusi või sümptomeid, mis viitavad nende esinemisele, sealhulgas seletamatu entsefalopaatia, refraktaarne epilepsia (fokaalne, müoklooniline), epileptiline seisund, vaimne ja füüsiline alaareng, psühhomotoorne regressioon, aksonaalne sensomotoorne neuropaatia , müopaatia, väikeaju ataksia, oftalmopleegia või visuaalse (kukla)auraga komplitseeritud migreen. Vastavalt kehtivale kliinilisele praktikale tuleks selliste haiguste diagnoosimiseks läbi viia mutatsioonide testimine POLG geenis.

Krambihoogude sageduse ja raskuse paradoksaalne suurenemine (sealhulgas epileptilise seisundi tekkimine) või uut tüüpi krambihoogude ilmnemine

Nagu ka teiste epilepsiavastaste ravimite puhul, täheldati mõnel patsiendil valproehappe võtmisel paranemise asemel krampide sageduse ja raskuse pöörduvat suurenemist (sealhulgas epileptilise seisundi tekkimist) või uut tüüpi krampide teket. Krambihoogude süvenemise korral peavad patsiendid viivitamatult konsulteerima oma arstiga.

Lapsed (teave viitab ravimi Depakine® ravimvormidele, mida võivad võtta alla 3-aastased lapsed)

Alla 3-aastastel lastel, kui ravimit on vaja kasutada, soovitatakse monoteraapiat lastele soovitatud ravimvormis. Samal ajal tuleb enne ravi alustamist kaaluda valproehappe kasutamisest saadava võimaliku kasu ning maksakahjustuse ja pankreatiidi tekke riski suhet. Alla 3-aastastel lastel tuleb vältida valproehappe ja salitsülaatide samaaegset kasutamist maksatoksilise toime ohu tõttu.

neerupuudulikkus

Valproehappe annuse vähendamine võib olla vajalik selle vaba fraktsiooni kontsentratsiooni suurenemise tõttu vereseerumis. Kui valproehappe plasmakontsentratsiooni ei ole võimalik jälgida, tuleb ravimi annust kohandada patsiendi kliinilise vaatluse põhjal.

Karbamiiditsükli (uurea tsükli) ensüümi puudulikkus

Kui kahtlustatakse karbamiiditsükli ensüümi puudulikkust, on valproehappe kasutamine vastunäidustatud. Nendel patsientidel on kirjeldatud mitmeid hüperammoneemia juhtumeid koos stuupori või koomaga. Sellistel juhtudel tuleb enne ravi valproehappega läbi viia metaboolsed uuringud. Seletamatute seedetrakti sümptomitega (anoreksia, oksendamine, tsütolüüsi episoodid), anamneesis letargia või kooma, vaimse alaarengu või vastsündinu või lapse perekonna anamneesis surmaga lastel tuleb läbi viia metaboolsed uuringud, eelkõige ammoneemia määramine. tehakse enne ravi valproehappega (ammoniaagi ja selle ühendite olemasolu veres) tühja kõhuga ja pärast sööki.

Süsteemse erütematoosluupusega patsiendid

Kuigi on näidatud, et Depakine® Chrono-ravi ajal on immuunsüsteemi häired äärmiselt haruldased, tuleb selle kasutamisest saadavat kasu võrrelda võimaliku riskiga ravimi kasutamisel süsteemse erütematoosluupusega patsientidel.

Kaalutõus

Patsiente tuleb ravi alguses hoiatada kehakaalu suurenemise ohust ja vajadusest võtta meetmeid, peamiselt dieedi määramist selle nähtuse minimeerimiseks.

Diabeediga patsiendid

Arvestades valproehappe kõrvaltoimete võimalust kõhunäärmele, tuleb ravimi kasutamisel suhkurtõvega patsientidel hoolikalt jälgida vere glükoosisisaldust. Diabeedihaigete uriinis ketokehade olemasolu tuvastamisel on võimalik saada valepositiivseid tulemusi, kuna. Valproehape eritub neerude kaudu, osaliselt ketoonkehade kujul.

Inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV) nakatunud patsiendid

In vitro uuringud on näidanud, et valproehape stimuleerib HIV replikatsiooni teatud katsetingimustes. Selle fakti kliiniline tähtsus, kui see on olemas, ei ole teada. Lisaks ei ole kindlaks tehtud nende in vitro uuringute andmete olulisus maksimaalset supresseerivat retroviirusevastast ravi saavatel patsientidel. Neid andmeid tuleb siiski arvesse võtta valproehapet kasutavate HIV-infektsiooniga patsientide viiruskoormuse pideva jälgimise tulemuste tõlgendamisel.

Olemasoleva II tüüpi CBT puudulikkusega patsiendid

Olemasoleva II tüüpi CBT puudulikkusega patsiente tuleb hoiatada rabdomüolüüsi suurema riski eest valproehappe võtmise ajal.

Valproehappega ravi ajal ei ole etanooli kasutamine soovitatav.

Muud erijuhised

Ravimi Depakine® chrono (prolongeeritult vabastav ravim) inertne maatriks ei imendu selle abiainete olemuse tõttu seedetraktis; pärast toimeainete vabanemist eritub inertne maatriks väljaheitega.

1 vahekaardil. ravim Depakine® chrono 300 mg sisaldab 1,2 mmol (27,6 mg) naatriumi; ravim Depakine® chrono 500 mg - 2 mmol (46,1 mg) naatriumi. Seda tuleb arvestada patsientidel, kes peavad rangelt madala naatriumisisaldusega dieeti.

Mõju võimele juhtida sõidukeid või tegeleda muude potentsiaalselt ohtlike tegevustega. Patsiente tuleb hoiatada unisuse ohu eest, eriti kombineeritud krambivastase ravi korral või kui Depakine chrono't kombineeritakse bensodiasepiinidega.

KÕRTS: Valproehape

Tootja: Sanofi Winthropi tööstus

Anatoomilis-terapeutiline-keemiline klassifikatsioon: Valproehape

Registreerimisnumber Kasahstani Vabariigis: nr RK-LS-3 nr 021192

Registreerimisperiood: 19.02.2015 - 19.02.2018

ALO (sisaldub tasuta ambulatoorsete ravimite nimekirja)

Juhend

Ärinimi

Depakine Chrono

Rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi

Valproehape

Annustamisvorm

Tabletid, õhukese polümeerikattega, toimeainet prolongeeritult vabastavad, jagatud, 500 mg

Ühend

Üks tablett sisaldab

toimeained: naatriumvalproaat 333 mg

valproehape 145 mg,

Abiained: hüpromelloos 4000, etüültselluloos, naatriumsahhariin, kolloidne ränidioksiid.

kesta koostis: hüpromelloos, makrogool 6000, talk, titaandioksiid (E171), polüakrülaadi dispersioon 30%.

Kirjeldus

Piklikud, peaaegu valged poolitusjoonega õhukese polümeerikattega tabletid.

Farmakoterapeutiline rühm

Epilepsiavastased ravimid. Rasvhapete derivaadid. Valproehape.

ATX kood N03AG01

Farmakoloogilised omadused

Farmakokineetika

Suukaudsel manustamisel on valproaadi biosaadavus veres ligi 100%. Ravim jaotub peamiselt süsteemsesse vereringesse ja rakuvälisesse vedelikku. Valproaat tungib tserebrospinaalvedelikku ja ajukoesse. Poolväärtusaeg on 15-17 tundi Terapeutilise toime saavutamiseks on vajalik minimaalne kontsentratsioon vereseerumis 40-50 mg / l, mis jääb vahemikku 40-100 mg / l. Kui on vaja suuremat plasmakontsentratsiooni, tuleb kasu võrrelda kõrvaltoimete riskiga, eriti annusest sõltuvate kõrvaltoimete riskiga. Sellest hoolimata tuleb annust vähendada, kui kontsentratsioon püsib tasemel üle 150 mg/l. Tasakaalukontsentratsioon plasmas saavutatakse 3...4 päevaga. Seondumine verevalkudega on annusest sõltuv ja küllastatav. Valproaat metaboliseerub glükurooni konjugatsiooni ja beetaoksüdatsiooni teel ning seejärel eritub peamiselt uriiniga. Võib dialüüsida, kuid hemodialüüs on efektiivne ainult valproaadi vaba fraktsiooni vastu veres (umbes 10%). Valproaat ei indutseeri tsütokroom P450 metaboolses süsteemis osalevaid ensüüme. Erinevalt enamikust teistest epilepsiavastastest ravimitest ei kiirenda see oma lagunemist ega ka teiste ainete, nagu östrogeen-progestogeenid ja suukaudsed antikoagulandid, lagunemist.

Võrreldes valproaadi gastroresistentse preparaadiga, iseloomustab toimeainet prolongeeritult vabastavat preparaati samade annuste korral imendumise viivitusperioodi kadumine, imendumise pikenemine, identne biosaadavus, madalam maksimaalne kogukontsentratsioon ja plasma vaba aine kontsentratsioon (Cmax madalam umbes umbes 25% suhteliselt stabiilse platooga 4-14 tundi pärast süstimist); see "lamendav efekt" tagab valproehappe konstantsema ja ühtlasemalt jaotunud kontsentratsiooni 24-tunnise perioodi jooksul: pärast sama annuse manustamist kaks korda päevas väheneb plasmakontsentratsiooni kõikumiste amplituud poole võrra, lineaarne seos annuse ja plasmakontsentratsioon (kogu ja vaba aine) on rohkem väljendunud.

Farmakodünaamika

Depakin Chrono toimib peamiselt kesknärvisüsteemile. Depakine Chrono krambivastane toime avaldub seoses erinevat tüüpi epilepsia krambihoogudega inimestel.

Depakin Chronol on kahte tüüpi krambivastast toimet: esimene tüüp on otsene farmakoloogiline toime, mis on seotud Depakin Chrono kontsentratsiooniga plasmas ja ajukoes, teist tüüpi toime on kaudne ja on tõenäoliselt seotud ajus paiknevate valproaadi metaboliitidega. kudedes või muutustega neurotransmitterites või otsese mõjuga membraanile. Kõige laialdasemalt aktsepteeritud hüpotees on seotud gamma-aminovõihappe (GABA) tasemega, mis tõuseb pärast Depakine Chrono kasutamist.

Depakin Chrono vähendab une vahefaasi kestust, suurendades samaaegselt selle aeglase laine komponenti.

Näidustused kasutamiseks

Epilepsia ravi täiskasvanutel ja lastel monoteraapiana või kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega nii generaliseerunud epilepsiahoogude (kloonilised, toonilised, tonokonloonilised, absansid, müokloonilised ja atoonilised krambid; Lennox-Gastaut' sündroom) kui ka fokaalse epilepsia (sekundaarse generaliseerumisega fokaalsed krambid) korral või ilma selleta)

Bipolaarsete häirete maniakaalse sündroomi ravi täiskasvanutel ja retsidiivide ennetamine, mille puhul maniakaalseid episoode oli võimalik ravida Depakine Chronoga.

Annustamine ja manustamine

Depakine® Chrono on Depakine toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm, mille tulemusel väheneb toimeaine maksimaalne kontsentratsioon plasmas ja tagab ühtlasema kontsentratsiooni kogu päeva jooksul.

Arvestades selle ravimi annust, on see mõeldud ainult täiskasvanutele ja üle 17 kg kaaluvatele lastele.

See ravimvorm ei sobi alla 6-aastastele lastele (allaneelamisel sissehingamise oht).

Alla 11-aastastele lastele sobivad suukaudsed ravimvormid siirup, suukaudne lahus ja toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid.

Annustamine

Algannus on tavaliselt 10-15 mg / kg, seejärel suurendatakse seda optimaalse annuseni (vt allpool "Ravi alustamine").

Keskmine päevane annus on 20-30 mg/kg. Kui aga krambid ei allu selliste annustega, võib neid suurendada, samas kui patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Imikutele ja lastele on tavaline annus 30 mg/kg ööpäevas. Täiskasvanutele on tavaline annus 20-30 mg/kg päevas. Eakate patsientide puhul tuleb annust kohandada, võttes arvesse epilepsiahoogude kontrolli.

Päevane annus määratakse sõltuvalt patsiendi vanusest ja kehakaalust; siiski tuleb arvesse võtta olulist inimestevahelist tundlikkust valproaadi suhtes.

Selget seost ööpäevase annuse, ravimi seerumikontsentratsiooni ja terapeutilise toime vahel ei ole kindlaks tehtud: annus määratakse peamiselt patsiendi ravivastuse alusel.

Kui epilepsiahooge ei kontrollita või kui kahtlustatakse kõrvaltoimeid, võib valproehappe plasmataseme määramine olla täiendav kliinilisel vaatlusel. Efektiivne terapeutiline vahemik on tavaliselt 40-100 mg/L (300-700 µmol/L).

Rakendusviis

Suukaudseks manustamiseks.

Seda ravimit võetakse 1 või 2 jagatud annusena iga päev, eelistatavalt koos toiduga.

Hästi kontrollitud epilepsia korral võib seda kasutada ühekordse päevaannusena.

Tabletid tuleb alla neelata tervelt, ilma purustamata või närimata.

Ravi algus

Patsientidel, kelle puhul saavutatakse sobiv kontroll Depakine'i kiire vabanemisega ravimvormide abil, on Depakine® Chrono kasutamisele üleminekul soovitatav säilitada ööpäevane annus.

Kui patsient on juba ravil ja võtab muid epilepsiavastaseid ravimeid, tuleb Depakine Chrono-ravi alustada järk-järgult, et saavutada optimaalne annus umbes 2 nädala jooksul, pärast mida vajadusel vähendatakse samaaegset ravi vastavalt ravi efektiivsusele.

Patsientidel, kes ei võta teisi epilepsiavastaseid ravimeid, tuleb annust suurendada järk-järgult 2-3 päeva jooksul, et saavutada optimaalne annus umbes ühe nädala jooksul.

Vajadusel peaksite järk-järgult alustama kombineeritud ravi teiste epilepsiavastaste ravimitega (vt "Ravimite koostoimed").

Kõrvalmõjud

Sageli

Mööduvad ja/või annusest sõltuvad kõrvaltoimed: peen posturaalne treemor

Iiveldus ravi alguses

Sageli

Peavalu

Unisus

Ajutine ja/või annusest sõltuv juuste väljalangemine

On esinenud kaalutõusu juhtumeid. Arvestades asjaolu, et kehakaalu tõus on polütsüstiliste munasarjade sündroomi tekke riskitegur, tuleb patsiendi kehakaalu hoolikalt jälgida (vt "Erijuhised").

Ravi alguses kõhuvalu, kõhulahtisus, mis tavaliselt kaovad mõne päeva pärast pärast ravi lõpetamist

Annusest sõltuv trombotsütopeenia, mis üldiselt tuvastatakse süstemaatiliselt ja ilma kliiniliste tagajärgedeta. Asümptomaatilise trombotsütopeeniaga patsientidel, kui võimalik, trombotsüütide arvu ja haiguse kontrolli põhjal, lihtsalt selle ravimi annuse vähendamine kõrvaldab tavaliselt trombotsütopeenia.

Isoleeritud ja mõõdukas hüperammoneemia ilma muutusteta maksafunktsiooni analüüsides, eriti kombineeritud ravi ajal. Tavaliselt ei ole see põhjus ravi katkestamiseks. Siiski on teatatud ka neuroloogiliste sümptomitega hüperammoneemia juhtudest (mis võib areneda koomasse) ja seetõttu on vaja täiendavaid analüüse (vt "Erijuhised").

Segadus või krambid: mitmed stuuporijuhtumid*

Maksahaigus (vt "Erijuhised")

Amenorröa ja ebaregulaarne menstruatsioon

Harva

Nahareaktsioonid, nagu eksentematoossed lööbed

Ataksia

Letargia*

Angioödeem

Antidiureetilise hormooni (SIDAH) sobimatu sekretsiooni sündroom

Pikaajalise Depakine Chrono ravi korral on teatatud luu mineraalse tiheduse vähenemisest, osteopeeniast, osteoporoosist ja luumurdudest. Depakine Chrono toimemehhanism luu metabolismile on teadmata.

Mõnikord

Pöördumatud ekstrapüramidaalsed häired, mis võivad hõlmata aga pöörduvat parkinsonismi sündroomi

Harva

Aneemia, makrotsütoos, leukopeenia

meeste viljatus

Fibrinogeeni taseme langus ja veritsusaja pikenemine, tavaliselt ilma kliiniliste tagajärgedeta, eriti suurte annuste kasutamisel.

Valproaadil on trombotsüütide agregatsiooni 2. faasi inhibeeriv toime.

Luuüdi aplaasia või tõeline erütrotsüütide aplaasia

Agranulotsütoos

DRESS sündroom (ravimitest põhjustatud nahareaktsioon, millega kaasneb eosinofiilia ja süsteemsed ilmingud) või ravimitalumatuse sündroom

Väga harva

Kognitiivne häire koos asümptomaatiliste ja progresseeruvate ilmingutega (mis võib areneda täielikuks dementsuseks) ja kaovad mitu nädalat pärast ravi lõpetamist

Pankreatiit, mis nõuab ravi õigeaegset katkestamist. Mõnel juhul võib tulemus olla surmav (vt "Erijuhised").

Enurees ja stressipidamatus

Hüponatreemia

kerge perifeerne turse

Erandjuhtudel

Pantsütopeenia

Pöörduv või pöördumatu kuulmislangus

Toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevens-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem

Neerukahjustus

Sagedus teadmata

Teratogeense toime oht (vt "Rasedus ja imetamine")

On vihjeid mõju kohta spermatogeneesile (eriti spermatosoidide liikuvuse vähenemisele) (vt Viljakus)

* mõnikord põhjustada mööduvat koomat (entsefalopaatia), mis on isoleeritud või seotud epilepsiahoogude paradoksaalse sagenemisega, taandarenguga ravi katkestamisel või annuse vähendamisel. Sellised seisundid tekivad sageli kombineeritud ravi ajal (eriti kombinatsioonis fenobarbitaali või topiramaadiga) või pärast valproaadi annuste järsku suurendamist.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus valproaadi, divalproaadi, valpromiidi või ravimi mõne komponendi suhtes ajaloos

Äge ja krooniline hepatiit

Raske hepatiidi juhtumid patsiendi isiklikus või perekonna ajaloos, sealhulgas ravimitest põhjustatud juhtumid

Maksa porfüüria

Kombinatsioon meflokviiniga

Kombineeritud vastuvõtt naistepunaga

Laste vanus kuni 6 aastat

Ravimite koostoimed

Vastunäidustatud kombinatsioonid

Kombinatsioonis meflokviiniga

Epilepsiahoogude oht epilepsiaga patsientidel valproehappe metabolismi kiirenemise ja meflokviini krampe tekitava toime tõttu.

Koos naistepunaga

Plasmakontsentratsiooni ja krambivastase toime vähenemise oht.

Kombinatsioonis lamotrigiiniga

Suurem risk lamotrigiini toksilisuse tekkeks, eriti raskete nahareaktsioonide tekkeks (toksiline epidermaalne nekrolüüs).

Lisaks võib tekkida lamotrigiini plasmakontsentratsiooni tõus (naatriumvalproaadist tingitud metabolismi vähenemine maksas).

Juhtudel, kui on vajalik koosmanustamine, tuleb läbi viia hoolikas kliiniline jälgimine.

Kombinatsioonis peneemidega

Epilepsiahoogude oht valproehappe plasmakontsentratsiooni kiire languse taustal, mis võib jääda avastamata.

Erilisi ettevaatusabinõusid nõudvad kombinatsioonid

Kombinatsioonis astreonaamiga

Krambihoogude oht valproehappe plasmakontsentratsiooni languse tagajärjel.

Soovitatav: kliiniline vaatlus, ravimite plasmakontsentratsiooni määramine ja antikonvulsandi annuse võimalik kohandamine infektsioonivastase ainega ravi ajal ja pärast selle ärajätmist.

Koos karbamasepiiniga

Karbamasepiini aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni suurenemine plasmas koos üleannustamise nähtudega. Lisaks väheneb valproehappe plasmakontsentratsioon, mis on seotud valproehappe metabolismi suurenemisega maksas karbamasepiini toimel.

Koos Felbamate'iga

Valproehappe kontsentratsiooni suurenemine seerumis koos valproehappe kliirensi vähenemisega 22–50% -ni koos üleannustamise ohuga.

Soovitatav: kliiniline jälgimine, laboratoorsete parameetrite jälgimine ja võimalusel valproehappe annuse kohandamine felbamaadi ravi ajal ja pärast selle ärajätmist. Lisaks võib valproehape põhjustada felbamaadi keskmise kliirensi vähenemist kuni 16%.

Kombinatsioonis fenobarbitaaliga ja ekstrapoleerimisel primidooniga

Fenobarbitaali plasmakontsentratsiooni tõus koos üleannustamise nähtudega maksa metabolismi pärssimise tõttu, mida sageli täheldatakse lastel. Lisaks väheneb valproehappe kontsentratsioon plasmas, mis on seotud fenobarbitaali metabolismi suurenemisega maksas.

Kliiniline jälgimine kombineeritud ravi esimese 15 päeva jooksul koos fenobarbitaali annuse viivitamatu vähendamisega, kui ilmnevad sedatsiooni nähud; eriti mõlema krambivastase ravimi plasmakontsentratsiooni jälgimine.

Kombinatsioonis fenütoiiniga (ja ekstrapoleerimisel fosfenütoiiniga)

Muutused fenütoiini kontsentratsioonis plasmas. Lisaks on valproehappe plasmakontsentratsiooni vähenemise oht, mis on seotud fenütoiini metabolismi suurenemisega maksas.

Kombinatsioonis rifampitsiiniga

Krambihoogude oht rifampitsiini tõttu suurenenud valproaadi metabolismi tõttu maksas.

Kombinatsioonis topiramaadiga

Hüperammoneemia või entsefalopaatia tekkerisk, mida tavaliselt seostatakse valproehappega, kui seda kasutatakse samaaegselt topiramaadiga.

Kombinatsioonis zidovudiiniga

Zidovudiini kõrvaltoimete, eriti hematoloogiliste toimete esinemissageduse suurenemise oht valproehappest tingitud zidovudiini metabolismi vähenemise taustal.

Kombinatsioonid, mida kaaluda

Kombinatsioonis nimodipiiniga (suukaudselt ja ekstrapoleerimise teel, süstina)

Nimodipiini hüpotensiivse toime tugevnemise oht selle plasmakontsentratsiooni suurenemise tõttu (valproehappe metabolismi vähenemine).

Muud suhtlusvormid

Kombinatsioonis suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega

Valproaadil ei ole ensüüme indutseerivat toimet, see ei vähenda östrogeeni-progesterooni hormonaalse kontratseptsiooni efektiivsust naistel.

erijuhised

Epilepsiavastase ravimi manustamisega võib harvadel juhtudel kaasneda epilepsiahoogude arvu suurenemine või uut tüüpi epilepsiahoogude ilmnemine patsientidel, olenemata teatud tüüpi epilepsia puhul täheldatud spontaansetest kõikumistest. Valproaadi puhul põhjustab see peamiselt muutusi samaaegses epilepsiavastases ravis või farmakokineetilistes koostoimetes (vt „Koostoimed ravimitega“), toksilisuses (maksahaigus või entsefalopaatia – vt „Erijuhised“ ja „Kõrvaltoimed“) või üleannustamises.

Kuna see ravim metaboliseerub valproehappeks, ei tohi seda kombineerida teiste ravimitega, mis läbivad sama transformatsiooni, et vältida valproehappe üleannustamist (nt divalproaat, valpromiid). maksahaigus Välimuse tingimused Harvadel juhtudel on teatatud raskest või mõnikord surmaga lõppenud maksahaigusest. Suurenenud risk on imikutel ja alla 3-aastastel lastel, kellel on raske epilepsia, eriti ajukahjustusega, vaimse alaarenguga ja/või kaasasündinud ainevahetus- või degeneratiivsete haigustega seotud epilepsia. Üle 3-aastaselt väheneb selliste tüsistuste esinemissagedus oluliselt ja väheneb järk-järgult koos vanusega. Enamikul juhtudel täheldatakse maksafunktsiooni häireid esimese 6 ravikuu jooksul, tavaliselt 2–12 nädala jooksul, ja kõige sagedamini kombineeritud epilepsiavastase ravi korral. Ohumärgid Varajane diagnoos põhineb valdavalt kliinilise läbivaatuse tulemustel. Eelkõige tuleb arvesse võtta kahte tüüpi haiguse ilminguid, eriti kõrge riskiga patsientidel (vt "Alumise tingimused"), mis võivad eelneda ikterusele: - esiteks mittespetsiifilised süsteemsed nähud, mis ilmnevad tavaliselt äkki, nagu asteenia. , anoreksia, kurnatus, unisus, millega mõnikord kaasneb korduv oksendamine ja kõhuvalu. - teiseks epilepsiahoogude kordumine, hoolimata sobivast ravist. Soovitatav on teavitada patsiente ja kui nad on lapsed, siis nende perekondi, et selliste kliiniliste sümptomite ilmnemisel tuleb viivitamatult pöörduda arsti poole. Lisaks kliinilisele läbivaatusele tuleb viivitamatult teha maksafunktsiooni testid. Märkamine Esimese 6 ravikuu jooksul on vaja perioodiliselt jälgida maksafunktsiooni teste. Klassikaliste testide hulgas kajastavad kõige sobivamad testid valkude sünteesi maksas ja eriti protrombiiniaega (PT). Kui kinnitust leiab ebanormaalselt madal protrombiiniaja tase, eriti kui täheldatakse ka muid kõrvalekaldeid laboratoorsetes analüüsides (fibrinogeeni ja hüübimisfaktorite taseme märkimisväärne langus, bilirubiini ja maksa transaminaaside taseme tõus – vt "Erijuhised". "), tuleb ravi Depakine Chrono'ga peatada (ettevaatusabinõuna tuleks kombineeritud manustamise korral katkestada ka ravi salitsülaadi derivaatidega, kuna need kasutavad samu metaboolseid teid). pankreatiit Harvadel juhtudel on teatatud pankreatiidist, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Neid juhtumeid täheldati sõltumata patsiendi vanusest ja ravi kestusest, samas kui ohus olid nooremad lapsed. Halva tulemusega pankreatiiti täheldatakse tavaliselt väikelastel või raske epilepsia või ajukahjustusega patsientidel või patsientidel, keda ravitakse mitme epilepsiavastase ravimiga. Kui pankreatiit ilmneb koos maksapuudulikkusega, suureneb surmaoht. Ägeda kõhuvalu või seedetrakti nähtude, nagu iiveldus, oksendamine ja/või isutus, korral tuleb kaaluda pankreatiidi diagnoosimist ning kõrgenenud pankrease ensüümide tasemega patsientidel tuleb ravi katkestada ja võtta asjakohaseid alternatiivseid meetmeid. Fertiilses eas naised Seda ravimit ei tohi anda fertiilses eas naistele, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik, s.t. kui alternatiivne ravi on ebaefektiivne või patsientide poolt halvasti talutav. Seda tuleb hinnata enne Depakine Chrono esmakordset vastuvõttu või kui fertiilses eas naine, kes saab Depakine Chrono-ravi, planeerib rasedust. Suitsiidirisk Epilepsiavastaste ravimitega ravitud patsientidel on mitme näidustuse korral teatatud suitsiidimõtetest või -käitumisest. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud platseebokontrollitud uuringute andmete metaanalüüs näitas ka enesetapumõtete ja -käitumise riski mõningast suurenemist. Selle riski põhjused ei ole teada ja olemasolevad andmed ei välista valproaadi suurenenud riski. Seetõttu tuleb patsiente hoolikalt jälgida suitsiidimõtete ja -käitumise nähtude suhtes ning kaaluda sobivat ravi. Patsiente (või nende hooldajaid) tuleb teavitada, et nad peaksid enesetapumõtete või -käitumise korral pöörduma arsti poole. Koostoimed teiste ravimitega See ravim sisaldab 47 mg naatriumi tableti kohta. Seda tuleb kaaluda patsientidel, kes peavad rangelt madala naatriumisisaldusega dieeti. Seda ravimit ei soovitata manustada koos lamotrigiini ja peneemidega (vt koostoimed ravimitega). Ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel Enne ravi alustamist tuleb kontrollida maksafunktsiooni teste (vt "Vastunäidustused") ja seda tuleb teha perioodiliselt esimese kuue kuu jooksul, eriti riskipatsientide puhul (vt "Erijuhised"). Tuleb rõhutada, et esineda võib isoleeritud ja mööduv mõõdukas transaminaaside tõus, nagu enamiku epilepsiavastaste ravimite kasutamisel, ilma kliiniliste tunnusteta, eriti ravi alguses. Kui see juhtub, on soovitatav läbi viia põhjalikumad laboriuuringud (eriti protrombiini aja kohta). Vajadusel tuleks ka annuseid ümber hinnata ja parameetrite muutuste põhjal uuringuid uuesti läbi viia. Alla kolmeaastastele lastele soovitatakse valproaati kasutada ainult monoteraapiana pärast seda, kui selle vanuserühma patsientide ravikasu on kaalutud maksahaiguse ja pankreatiidi tekkeriski suhtes (vt "Erijuhised"). Enne ravi alustamist, samuti enne operatsiooni ja hematoomi või spontaanse verejooksu korral on soovitatav teha vereanalüüsid (täielik vereanalüüs, sealhulgas trombotsüütide arvu, veritsusaja ja hüübimisparameetrite määramine) (vt "Kõrvaltoimed"). ). Laste puhul tuleb vältida salitsülaatide derivaatide samaaegset manustamist, kuna suureneb hepatotoksilisuse tekke oht (vt "Erijuhised") ja verejooksu oht. Neerupuudulikkusega patsientidel tuleb arvestada valproehappe kontsentratsiooni suurenemisega veres ja seetõttu tuleb annust vastavalt vähendada. Seda ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on uurea tsüklis ensüümi puudulikkus. Nende patsientide seas on esinenud mitmeid hüperammoneemia juhtumeid koos stuupori või koomaga. Lastele, kellel on esinenud seletamatuid maksa- ja seedetrakti häireid (isutus, oksendamine, ägedad tsütolüüsi episoodid), letargia või kooma episoodid, vaimne alaareng või vastsündinute või imikute perekonna anamneesis surm, kuni ravi alustamine mis tahes valproaadi, tuleks teha metaboolsed testid, eriti tühja kõhu ja söögijärgse vere ammoniaagi taseme määramine. Kuigi on leitud, et see ravim põhjustab immunoloogilisi häireid ainult erandjuhtudel, tuleb süsteemse erütematoosluupusega patsientidel kaaluda kasu ja riski suhet. Enne ravi alustamist tuleb patsienti teavitada kehakaalu tõusu riskist ja asjakohastest, peamiselt dieedist tulenevatest meetmetest, mida tuleb võtta selle mõju minimeerimiseks. Kogu Depakine Chrono-ravi ajal ei ole soovitatav alkoholi tarvitada.

Rasedus ja imetamine

Viljakus

On oletatud, et valproehape võib mõjutada spermatogeneesi (eriti spermatosoidide liikuvuse vähenemise näol). Selle tähelepaneku tagajärjed on teadmata.

Rasedus

Seda ravimit ei tohi anda rasedatele ega fertiilses eas naistele, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik (näiteks kui alternatiivsed ravimeetodid ei ole toiminud või patsiendid ei talu neid hästi).

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Naatriumvalproaadist põhjustatud sünnidefektide risk on seda ravimit kasutavate naiste seas 3–4 korda suurem kui üldpopulatsioonis, 3%. Kõige sagedamini täheldatud väärarengud on neuraaltoru sulgumise defektid (ligikaudu 2–3%), näo anomaaliad, näolõhed, kraniostenoos, südamedefektid, hüpospadiad, neeru- ja urogenitaalsüsteemi väärarengud ning jäsemete ebanormaalne areng.

Annused üle 1000 mg ööpäevas ja kasutamine koos krambivastaste ainetega on nende väärarengute olulised riskitegurid. Väiksemate annuste kasutamine seda ohtu ei välista.

Praegused epidemioloogilised andmed näitavad üldise intelligentsuse vähenemist lastel, kes puutuvad kokku naatriumvalproaadiga emakas. Nendel lastel on verbaalsete võimete kerge langus ja/või kõnepatoloogi saatekirjade või meditsiinilise abi arvu suurenemine.

Naatriumvalproaadiga emakasse kokku puutunud laste hulgas on täheldatud invasiivsete arenguprobleemide esinemissageduse suurenemist (mitte autismihäirete tõttu). Valproaadi kasutamine monoteraapiana või kombineeritud ravina on seotud ebanormaalsete raseduse tulemustega.

Ülaltoodud teabe põhjal ei tohi Depakine Chronot määrata fertiilses eas naistele, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik, st kui alternatiivsed ravimeetodid ei ole tõhusad või patsiendid neid halvasti taluvad. Seda tuleb hinnata enne Depakine Chrono esmakordset vastuvõttu või kui fertiilses eas naised, kes saavad Depakine Chrono-ravi, planeerivad rasedust.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Raseduse planeerimisel

Kui planeerite rasedust, peate esmalt läbima asjakohase konsultatsiooni.

Raseduse planeerimisel tuleb läbida kõik muude ravimeetodite kaalumise etapid.

Kui naatriumvalproaadi kasutamist ei saa välistada (muid alternatiive pole):

Soovitatav on kasutada minimaalset efektiivset ööpäevast annust. Seni puuduvad andmed, mis toetaksid foolhappe lisamise tõhusust naistel, kes on raseduse ajal kokku puutunud naatriumvalproaadiga. Arvestades seda kasulikku toimet muudes olukordades, võib sellist toidulisandit pakkuda annuses 5 mg päevas üks kuu enne rasestumist ja kaks kuud hiljem. Väärarengute skriining viiakse läbi võrdselt, sõltumata sellest, kas patsient võtab foolhapet või mitte.

Raseduse ajal

Juhtudel, kui valikuvõimalused puuduvad ja on vaja jätkata ravi naatriumvalproaadiga (muid alternatiive ei ole), on soovitatav kasutada väikseimat efektiivset annust, vältides võimalusel suuremaid annuseid kui 1000 mg päevas. Võimalike neuraaltoru defektide või muude väärarengute tuvastamiseks on vajalik sünnieelne spetsiaalne jälgimine.

Sünnidefekte kontrollitakse võrdselt, sõltumata sellest, kas patsient võtab foolhapet või mitte.

Enne sünnitust

Ema peab enne sünnitust tegema hüübimistestid, sealhulgas trombotsüütide arvu, fibrinogeeni ja hüübimisaega (aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg: APTT).

Vastsündinutel

See ravim võib vastsündinutel põhjustada hemorraagilist sündroomi, mis on seotud K-vitamiini vaegusega.

Hemorraagiline sündroom on seotud trombotsütopeenia, hüpofibrinogeneemia ja/või teiste hüübimisfaktorite vähenemisega.

Ema hemostaasi rutiinsed uuringud ei võimalda välistada vastsündinute hemostaasi kõrvalekaldeid. Seejärel tuleks vastsündinule teha vereanalüüsid, mis hõlmavad vähemalt trombotsüütide arvu, fibrinogeeni taset ja aktiveeritud osalist tromboplastiini aega.

Lisaks täheldati esimesel sünnitusjärgsel nädalal vastsündinutel, kelle emasid raviti valproaadiga kuni sünnituseni, hüpoglükeemia juhtumeid. On teatatud hüpotüreoidismi juhtudest vastsündinutel, kelle emad võtsid raseduse ajal valproaati.

laktatsiooniperiood

Naatriumvalproaadi eritumine organismist rinnapiimaga on vähene. Arvestades aga tõendites käsitletud probleeme, mis on seotud vastsündinute kõnevõime vähenemisega, on soovitatav patsientidele soovitada hoiduda rinnaga toitmisest.

Mõju eripära sõidukite või potentsiaalselt ohtlike mehhanismide juhtimise võimele

Patsienti tuleb hoiatada unisuse ohu eest, eriti kombineeritud krambivastase ravi või Depakine Chrono kombinatsiooni ravimitega, mis võivad uimasust suurendada.

Üleannustamine

Sümptomid: kooma koos lihaste hüpotensiooni, hüporefleksia, mioosi, hingamisfunktsiooni kahjustuse ja metaboolse atsidoosiga. Harvadel juhtudel on kirjeldatud ajutursest tingitud intrakraniaalset hüpertensiooni.

Ravi: maoloputus, tõhusa diureesi säilitamine, südame-veresoonkonna ja hingamisteede seisundi jälgimine. Väga rasketel juhtudel võib vajadusel teha ekstrarenaalset dialüüsi.

Reeglina on sellise mürgistuse prognoos soodne. Sellest hoolimata on teatatud mitmest surmast.

Väljalaskevorm ja pakend

30 tabletti pannakse polüpropüleenist mahutitesse, mis on suletud polüetüleenkorgiga ja kuivatusainega.

Depakine Chrono (valproehape) on ravim erinevate epilepsiatüüpide terapeutiliseks korrigeerimiseks. Valproehapet ja selle derivaate on psühhiaatrias ja neuroloogias kasutatud juba mitu aastakümmet. Vaatamata oma kaugeltki noorele "eale", jääb Depakine Chrono epilepsiahäirete ravis esmavaliku ravimiks (või, kui soovite, "kuldstandardiks"). Valproehape saadi laboris 1882. aastal ja selle krambivastased omadused avastati 1962. aastal. Viis aastat hiljem ilmus ravim ravimiturule ja paar aastat hiljem saavutas see ülemaailmse populaarsuse, "võitnud" rohkem kui 100 riiki. Depakine Chrono on laia toimespektriga ravim selles mõttes, et seda kasutatakse kõigis kliinilises keskkonnas täheldatud konvulsiivsete seisundite mudelites. Valproehappe biosaadavus on 100%. Ravimi poolväärtusaeg on 15-17 tundi. Toimeaine stabiilne tase veres saavutatakse farmakoteraapia 3.-4. päeval. Valproehape eritub peamiselt neerude kaudu. Depakine Chrono on valproaadi ravimvorm, mis tagab püsiva vabanemise. Seda iseloomustab imendumise viivitus seedetraktist pärast suukaudset manustamist, pikenenud imendumine, samasugune biosaadavus kui enterokattega ravimvormil. Depakine Chrono on vastunäidustatud valproaatide individuaalse talumatuse, maksapõletiku ägedas või kroonilises faasis, pigmentide metabolismi häirete korral, millega kaasneb suurenenud porfüriinide sisaldus veres ja kudedes ning nende intensiivne eritumine neerude ja soolte kaudu, kui neid kasutatakse koos. meflokviini, naistepuna ja lamotrigiiniga.

Pediaatrias võib ravimit kasutada alates 6. eluaastast ja tingimusel, et patsient kaalub vähemalt 17 kg. Ravimi ööpäevase annuse määramisel võetakse arvesse patsiendi vanust, kehakaalu ja organismi vastuvõtlikkust valproehappe suhtes. Ravimi võtmise sagedus - 1-2 korda päevas. Parim aeg selle võtmiseks on koos toiduga. Tablette ei tohi närida ega purustada. Depakine Chromo lisamisega ravimikursusse teiste epilepsiavastaste ravimite asemel toimub ravimi vahetamine järk-järgult kahe nädala jooksul. Depakine Chrono kasutamise ajal tuleb olla ettevaatlik tegevuste tegemisel, mis nõuavad suuremat tähelepanu ja keskendumist. Depakine Chronot saab kasutada psühhiaatrias maniakaal-depressiivse psühhoosi raviks. Sellel on väljendunud toime ägedate maniakaalsete seisundite, düsfoorilise maania ravis. Mitmed allikad märkisid ravimi edukust ägeda depressiooni ravis. Depakine Chrono esmased kõrvaltoimed hõlmavad düspeptilisi häireid. 30-40% patsientidest esineb kehakaalu tõus. Mõnel juhul võib tekkida ajutine alopeetsia.

Farmakoloogia

Krambivastane ravim, millel on tsentraalne lihaseid lõdvestav ja rahustav toime. Näitab epilepsiavastast toimet kõigi epilepsiatüüpide korral.

Peamine toimemehhanism näib olevat seotud valproehappe toimega GABA-ergilisele süsteemile: ravim suurendab GABA sisaldust kesknärvisüsteemis ja aktiveerib GABA-ergilise ülekande.

Farmakokineetika

Imemine

Naatriumvalproaadi ja valproehappe biosaadavus suukaudsel manustamisel on ligi 100%.

Depakine ® Chrono 500 mg tablettide võtmisel annuses 1000 mg / päevas on C min plasmas 44,7 ± 9,8 μg / ml ja C max plasmas on 81,6 ± 15,8 μg / ml. T max plasmas on 6,58 ± 2,23 tundi C ss plasmas saavutatakse 3-4 päeva jooksul pärast ravimi regulaarset manustamist.

Valproehappe seerumikontsentratsiooni keskmine terapeutiline vahemik on 50-100 mg/l. Kui on põhjendatud vajadus saavutada valproehappe kõrgem plasmakontsentratsioon, tuleb hoolikalt kaaluda oodatava kasu ja kõrvaltoimete riski, eriti annusest sõltuvate kõrvaltoimete riski suhet. valproehappe kontsentratsioonil üle 100 mg / l on oodata kõrvaltoimete suurenemist kuni mürgistuse tekkeni. Kui valproehappe kontsentratsioon plasmas on üle 150 mg / l, on vaja annust vähendada.

Võrreldes enterokattega ravimvormiga iseloomustab toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletipreparaati ekvivalentsetes annustes imendumise latentsuse puudumine, pikenenud imendumine, identne biosaadavus, madalam Cmax (umbes 25% Cmax vähenemine), kuid stabiilsem platoofaas alates 4 kuni 14 tundi pärast manustamist ilmnes lineaarsem korrelatsioon ravimi annuse ja plasmakontsentratsiooni vahel.

Levitamine

Seondumine plasmavalkudega (peamiselt albumiiniga) on kõrge (90...95%), annusest sõltuv ja küllastatav.

V d sõltub vanusest ja on tavaliselt 0,13-0,23 l / kg kehakaalu kohta või noortel 0,13-0,19 l / kg kehakaalu kohta.

Valproehape tungib tserebrospinaalvedelikku ja ajju. Valproehappe kontsentratsioon CSF-s on 10% vastavast plasmakontsentratsioonist.

Valproehape eritub imetavatel emadel rinnapiima. Püsiseisundis on valproehappe kontsentratsioon rinnapiimas 1-10% selle plasmakontsentratsioonist.

Ainevahetus

See metaboliseerub beeta-, oomega- ja oomega-1-oksüdatsiooni ning konjugatsiooni teel glükuroonhappega. Eraldatud on üle 20 metaboliidi, oomega-oksüdatsioonijärgsetel metaboliitidel on hepatotoksiline toime.

Valproehape ei indutseeri tsütokroom P450 süsteemi isoensüüme: erinevalt enamikust teistest epilepsiavastastest ravimitest ei mõjuta valproehape nii enda metabolismi kui ka teiste ravimite, nagu östrogeenid, progestageenid ja ained, metabolismi taset. kaudsed antikoagulandid.

aretus

See eritub peamiselt uriiniga pärast beeta-oksüdatsiooni ja konjugatsiooni. T1 / 2 on 15-17 tundi Valproehappe plasmakliirens epilepsiaga patsientidel on 12,7 ml / min.

Farmakokineetika kliinilistes eriolukordades

Eakatel patsientidel, neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidel väheneb seondumine plasmavalkudega. Raske neerupuudulikkuse korral võib valproehappe vaba (terapeutiliselt aktiivse) fraktsiooni kontsentratsioon tõusta 8,5-20% -ni.

Hüpoproteineemia korral ei pruugi valproehappe üldkontsentratsioon (vaba + plasmavalkudega seotud fraktsioon) muutuda, kuid võib ka väheneda valproehappe vaba (plasmavalkudega mitteseotud) fraktsiooni metabolismi suurenemise tõttu.

Kombineerides mikrosomaalseid maksaensüüme indutseerivate epilepsiavastaste ravimitega, suureneb valproehappe plasmakliirens ja T 1/2 väheneb, nende muutumise määr sõltub mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerimise astmest teiste epilepsiavastaste ravimite poolt.

Üle 2 kuu vanuste laste T 1/2 väärtused on lähedased täiskasvanute omadele.

Maksahaigusega patsientidel suureneb valproehappe T 1/2.

Üleannustamise korral täheldati T 1/2 suurenemist kuni 30 tunnini.

Hemodialüüsi tehakse ainult valproehappe vaba fraktsioon veres (10%).

Farmakokineetika tunnused raseduse ajal

Valproehappe Vd suurenemisega raseduse kolmandal trimestril suureneb selle neeru- ja maksakliirens. Sel juhul on valproehappe kontsentratsiooni langus plasmas vaatamata ravimi pidevale annusele võtmisele võimalik. Lisaks on raseduse ajal võimalik valproehappe plasmavalkudega seondumise astme muutus, mis võib põhjustada valproehappe vaba (terapeutiliselt aktiivse) fraktsiooni sisalduse suurenemist vereseerumis.

Vabastamise vorm

Pikatoimelised õhukese polümeerikattega tabletid, peaaegu valged, piklikud, kaksikkumerad, mõlemal küljel sälkudega.

Abiained: metüülhüdroksüpropüültselluloos 4000 mPa.s (hüpromelloos) - 105,6 mg, etüültselluloos (20 mPa.s) - 7,2 mg, naatriumsahhariin - 6 mg, kolloidne hüdraatunud ränidioksiid - 32,4 mg, metüülhüdroksümem. , 30% polüakrülaadi dispersioon - 16 mg, makrogool 6000 - 4,8 mg, talk - 4,8 mg, titaandioksiid - 0,8 mg.

50 tk. - polüpropüleenpudelid (2) - papppakendid.

* vastab 300 mg valproehappele 1 tab.

Annustamine

Depakine ® chrono on mõeldud ainult täiskasvanutele ja üle 6-aastastele lastele kehakaaluga üle 17 kg!

Depakine ® chrono on toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm, mis väldib valproehappe kontsentratsiooni järsku tõusu veres pärast ravimi võtmist ja säilitab valproehappe kontsentratsiooni veres pikema aja jooksul.

Depakine ® Chrono 300 mg või 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette saab jagada, et hõlbustada individuaalselt kohandatud annuse manustamist.

Tablette võetakse ilma neid purustamata või närimata.

Epilepsia

Päevase annuse valib arst individuaalselt.

Epilepsiahoogude tekke vältimiseks tuleb ravimit kasutada minimaalses efektiivses annuses (eriti raseduse ajal).

Päevane annus määratakse vastavalt patsiendi vanusele ja kehakaalule. Soovitatav on annust järk-järgult (järk-järgult) suurendada, kuni saavutatakse minimaalne efektiivne annus.

Selget seost ööpäevase annuse, plasmakontsentratsiooni ja terapeutilise toime vahel ei leitud. Seetõttu tuleks optimaalne annus määrata peamiselt kliinilise vastuse põhjal. Plasma valproehappe taseme määramine võib olla täienduseks kliinilisele vaatlusele, kui epilepsiat ei kontrollita või kui kahtlustatakse kõrvaltoimete teket. Terapeutilise kontsentratsiooni vahemik veres on tavaliselt 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).

Monoteraapia korral on algannus tavaliselt 5-10 mg valproehapet 1 kg kehakaalu kohta, seejärel suurendatakse seda annust järk-järgult iga 4-7 päeva järel kiirusega 5 mg valproehapet 1 kg kehakaalu kohta kuni vajaliku annuseni. et saavutada kontroll epilepsiahoogude üle.

Keskmised ööpäevased annused (pikaajalise kasutamise korral):

6-14-aastastele lastele (kehakaal 20-30 kg) - 30 mg valproehapet / kg kehakaalu kohta (600-1200 mg);

noorukitele (kehakaal 40-60 kg) - 25 mg valproehapet / kg kehakaalu kohta (1000-1500 mg);

täiskasvanutele ja eakatele patsientidele (kehakaal alates 60 kg ja rohkem) - keskmiselt 20 mg valproehapet 1 kg kehakaalu kohta (1200-2100 mg).

Kuigi päevane annus määratakse sõltuvalt patsiendi vanusest ja kehakaalust, tuleb arvesse võtta laia valikut individuaalset tundlikkust valproaadi suhtes.

Kui epilepsia ei allu selliste annustega, võib neid suurendada patsiendi seisundi ja valproehappe kontsentratsiooni kontrolli all veres. Mõnel juhul ei ilmne valproehappe täielik ravitoime kohe, vaid areneb välja 4-6 nädala jooksul. Seetõttu ärge suurendage päevaannust üle soovitatava keskmise ööpäevase annuse enne seda aega.

Päevase annuse võib jagada 1-2 annuseks, eelistatavalt koos toiduga.

Hästi kontrollitud epilepsia korral on võimalik ühekordne kasutamine.

Enamiku patsientidest, kes juba võtavad Depakine®-i toimeainet prolongeeritult vabastavas ravimvormis, saab kohe või mõne päeva jooksul Depakine® chronole üle viia, samal ajal kui patsiendid peaksid jätkama eelnevalt valitud ööpäevase annuse võtmist.

Patsientidel, kes on varem võtnud epilepsiavastaseid ravimeid, tuleb üle minna ravimile Depakine ® chrono järk-järgult, saavutades ravimi optimaalse annuse umbes 2 nädala jooksul. Sellisel juhul peate viivitamatult vähendama epilepsiavastase ravimi annust, mida patsient on varem võtnud, eriti kui see on fenobarbitaal. Patsiendi varem võetud epilepsiaravimi tühistamine peaks toimuma järk-järgult.

Sest teised epilepsiavastased ravimid võivad pöörduvalt indutseerida mikrosomaalseid maksaensüüme, on vaja jälgida valproehappe kontsentratsiooni plasmas 4-6 nädala jooksul pärast nende epilepsiavastaste ravimite viimase annuse võtmist ja vajadusel (kuna nende ravimite metabolismi indutseeriv toime väheneb ), vähendage valproehappe ööpäevast annust.

Vajadusel tuleb ravile järk-järgult lisada valproehappe kombinatsioon teiste epilepsiavastaste ravimitega.

Bipolaarse häire maniakaalsed episoodid

täiskasvanud

Päevane annus tuleb valida individuaalselt.

Depakine ® Chrono't võib võtta 1 või 2 korda päevas. Annust tuleb suurendada nii kiiresti kui võimalik, kuni saavutatakse minimaalne efektiivne terapeutiline annus.

Päevase annuse keskmine väärtus on vahemikus 1000-2000 mg naatriumvalproaati.

Patsiendid, kes saavad ööpäevast annust üle 45 mg/kg/päevas, peavad olema hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Bipolaarsete häirete maniakaalsete episoodide ravi jätkamisel kasutatakse ravimit individuaalselt valitud minimaalses efektiivses annuses.

Lapsed ja teismelised

Ravimi efektiivsust ja ohutust bipolaarsete häirete maniakaalsete episoodide ravis alla 18-aastastel patsientidel ei ole hinnatud.

Spetsiaalsed patsientide rühmad

Neerupuudulikkuse ja/või hüpoproteineemiaga patsientidel tuleb kaaluda võimalust suurendada valproehappe vaba (terapeutiliselt aktiivse) fraktsiooni kontsentratsiooni vereseerumis ja vajadusel vähendada valproehappe annust, keskendudes annuse valikule. , peamiselt kliinilisel pildil, mitte valproehappe üldsisaldusel seerumis (vaba fraktsioon ja plasmavalkudega seotud fraktsioon), et vältida võimalikke vigu annuse valikul.

Üleannustamine

Sümptomid: kooma koos lihaste hüpotensiooniga, hüporefleksia, mioos, hingamisdepressioon, metaboolne atsidoos, vererõhu liigne langus, veresoonte kollaps/šokk. Kirjeldatud on ajutursega seotud intrakraniaalse hüpertensiooni juhtumeid. Naatriumi esinemine valproehappe preparaatide koostises võib nende üleannustamise korral põhjustada hüpernatreemia teket. Sümptomid võivad varieeruda ja väga kõrge valproehappe kontsentratsiooni korral plasmas on kirjeldatud krampe. Olulise üleannustamise korral on võimalik surmaga lõppev tulemus, kuid prognoos on tavaliselt soodne.

Ravi: haiglas - maoloputus, mis on efektiivne 10-12 tundi pärast lüofilisaadi või intravenoosseks manustamiseks mõeldud lahusega viaali sisu allaneelamist. Valproehappe imendumise vähendamiseks võib olla efektiivne võtta aktiivsütt, sh. selle sisestamine nasogastraalsondi kaudu. See nõuab kardiovaskulaarsete ja hingamisteede funktsionaalse seisundi jälgimist ja korrigeerimist, tõhusa diureesi säilitamist ja sümptomaatilist ravi.

On vaja kontrollida maksa ja kõhunäärme funktsioone. Hingamisdepressioon võib vajada mehaanilist ventilatsiooni.

Naloksooni on mõnel juhul edukalt kasutatud. Olulise üleannustamise väga rasketel juhtudel on hemodialüüs ja hemoperfusioon olnud tõhusad.

Interaktsioon

Valproehappe mõju teistele ravimitele

Valproehape võib võimendada teiste psühhotroopsete ravimite, nagu antipsühhootikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid, bensodiasepiinid, toimet (soovitatav on hoolikas meditsiiniline järelevalve ja vajadusel annuse kohandamine).

Valproehape ei mõjuta liitiumi kontsentratsiooni seerumis.

Valproehape suurendab fenobarbitaali kontsentratsiooni plasmas (selle metabolismi vähenemise tõttu maksas) ja seetõttu on võimalik viimase rahustava toime areng, eriti lastel. Seetõttu on kombineeritud ravi esimese 15 päeva jooksul soovitatav patsiendi hoolikas arstlik jälgimine, sedatiivse toime ilmnemisel koheselt fenobarbitaali annust vähendada ja vajadusel määrata fenobarbitaali plasmakontsentratsioon.

Valproehape suurendab primidooni plasmakontsentratsiooni, mis põhjustab selle kõrvaltoimete (nt sedatsiooni) suurenemist; pikaajalise ravi korral need sümptomid kaovad. Soovitatav on patsiendi hoolikas kliiniline jälgimine, eriti kombineeritud ravi alguses, vajadusel primidooni annust kohandades.

Valproehape vähendab fenütoiini kogukontsentratsiooni plasmas. Lisaks suurendab valproehape fenütoiini vaba fraktsiooni kontsentratsiooni, millega kaasneb üleannustamise sümptomite tekkimise võimalus (valproehape tõrjub fenütoiini välja seostest plasmavalkudega ja aeglustab selle metabolismi maksas). Seetõttu on soovitatav patsiendi hoolikas kliiniline jälgimine ning fenütoiini ja selle vaba fraktsiooni kontsentratsiooni määramine veres.

Valproehappe ja karbamasepiini samaaegsel kasutamisel on teatatud karbamasepiini toksilisuse kliinilistest ilmingutest, tk. valproehape võib tugevdada karbamasepiini toksilisi toimeid. Selliste patsientide hoolikas kliiniline jälgimine on soovitatav, eriti kombineeritud ravi alguses, vajadusel korrigeerides karbamasepiini annust.

Valproehape aeglustab lamotrigiini metabolismi maksas ja suurendab lamotrigiini T 1/2 peaaegu 2 korda. See koostoime võib põhjustada lamotrigiini toksilisuse suurenemist, eriti raskete nahareaktsioonide, sealhulgas toksilise epidermaalse nekrolüüsi teket. Seetõttu on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine ja vajadusel lamotrigiini annuse kohandamine (vähendamine).

Valproehape võib suurendada zidovudiini plasmakontsentratsiooni, mille tulemusena suureneb zidovudiini toksilisus.

Valproehape võib vähendada felbamaadi keskmist kliirensit 16%.

Nimodipiini hüpotensiivse toime tugevdamine (suukaudseks manustamiseks ja ekstrapoleerimisel parenteraalseks manustamiseks) selle plasmakontsentratsiooni suurenemise tõttu (nimodipiini metabolismi pärssimine valproehappe poolt).

Teiste ravimite mõju valproehappele

Epilepsiavastased ravimid, mis võivad indutseerida mikrosomaalseid maksaensüüme (sh fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin), vähendavad valproehappe kontsentratsiooni plasmas. Kombineeritud ravi korral tuleb valproehappe annust kohandada sõltuvalt kliinilisest vastusest ja valproehappe kontsentratsioonist veres.

Felbamaadi ja valproehappe kombinatsiooniga väheneb valproehappe kliirens 22-50% ja vastavalt suureneb valproehappe kontsentratsioon plasmas. Valproehappe plasmakontsentratsiooni tuleb jälgida.

Meflokviin kiirendab valproehappe metabolismi ja on ise võimeline tekitama krampe, seetõttu on nende samaaegsel kasutamisel võimalik epilepsiahoogude teke.

Valproehappe ja naistepuna preparaatide samaaegsel kasutamisel on võimalik valproehappe krambivastase toime vähenemine.

Valproehappe ja ravimite, millel on kõrge ja tugev seos vereplasma valkudega (atsetüülsalitsüülhape) samaaegsel kasutamisel, on võimalik suurendada valproehappe vaba fraktsiooni kontsentratsiooni.

Valproehappe ja kaudsete antikoagulantide samaaegsel kasutamisel on vajalik protrombiiniindeksi hoolikas jälgimine.

Valproehappe kontsentratsioon vereplasmas võib suureneda tsimetidiini või erütromütsiini samaaegsel kasutamisel (selle metabolismi aeglustumise tõttu maksas).

Valproehappe kontsentratsiooni langus veres, kui seda kasutatakse samaaegselt karbapeneemidega (panipeneem, meropeneem, imipeneem): kahepäevase liigeseravi ajal täheldati valproehappe kontsentratsiooni langust vereplasmas 60-100%. , mida mõnikord kombineeriti krampide esinemisega. Karbapeneemide samaaegset kasutamist patsientidel, kellel on valitud valproehape, tuleb vältida nende võime tõttu kiiresti ja intensiivselt vähendada valproehappe kontsentratsiooni plasmas. Kui ravi karbapeneemidega ei ole võimalik vältida, tuleb valproehappe taset veres hoolikalt jälgida.

Rifampitsiin võib vähendada valproehappe kontsentratsiooni veres, mis viib ravimi Depakine ® Chrono terapeutilise toime kadumiseni. Seetõttu võib rifampitsiini kasutamise ajal osutuda vajalikuks ravimi Depakine ® Chrono annust suurendada.

Muu suhtlus

Valproehappe ja topiramaadi samaaegse kasutamisega kaasnes entsefalopaatia ja/või hüperammoneemia. Patsiente, kes saavad seda kombinatsiooni, tuleb hoolikalt jälgida hüperammoneemilise entsefalopaatia sümptomite tekke suhtes.

Valproehappe ja kvetiapiini samaaegne kasutamine võib suurendada neutropeenia/leukopeenia tekkeriski.

Valproehape ei ole võimeline indutseerima maksaensüüme ja selle tulemusena ei vähenda valproehape östrogeeni-progestogeensete ravimite efektiivsust naistel, kes kasutavad hormonaalset rasestumisvastast vahendit.

Etanooli ja teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimite samaaegsel kasutamisel valproehappega on võimalik valproehappe hepatotoksilist toimet suurendada.

Klonasepaami samaaegne kasutamine valproehappega võib üksikjuhtudel põhjustada puudumise raskust.

Müelotoksilise toimega ravimite ja valproehappe samaaegsel kasutamisel suureneb luuüdi hematopoeesi pärssimise oht.

Kõrvalmõjud

Kõrvaltoimete esinemissageduse määramine (WHO): väga sageli (≥10%), sageli (≥1% ja<10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Hematopoeetilisest süsteemist: sageli - aneemia, trombotsütopeenia; harva - pantsütopeenia, leukopeenia, neutropeenia. Leukopeenia ja pantsütopeenia võivad olla nii luuüdi hematopoeesi depressiooniga kui ka ilma selleta. Pärast ravimi ärajätmist normaliseerub verepilt. Harva - luuüdi hematopoeesi häired, sealhulgas isoleeritud erütrotsüütide aplaasia / hüpoplaasia, agranulotsütoos, makrotsüütiline aneemia, makrotsütoos.

Vere hüübimissüsteemist: sageli - verejooks ja hemorraagia; harva - vere hüübimisfaktorite sisalduse vähenemine (vähemalt üks), kõrvalekalle vere hüübimisnäitajate normist (nt protrombiiniaja pikenemine, APTT suurenemine, trombiiniaja pikenemine, MHO suurenemine ). Spontaansete verevalumite ja verejooksude ilmnemine nõuab ravimi kasutamise katkestamist ning kliinilist ja laboratoorset läbivaatust.

Närvisüsteemist: väga sageli - treemor; sageli - ekstrapüramidaalsed häired, stuupor *, unisus, krambid *, mäluhäired, peavalu, nüstagm, pearinglus (võib tekkida mõni minut pärast IV süsti ja kaduda mõne minuti jooksul spontaanselt); harva - kooma *, entsefalopaatia *, letargia *, pöörduv parkinsonism, ataksia, paresteesia; harva - pöörduv dementsus koos pöörduva aju atroofiaga, kognitiivsed häired; sagedus teadmata – sedatsioon.

*stuupor ja letargia viisid mõnikord mööduva kooma/entsefalopaatia tekkeni ja olid kas isoleeritud või seotud krambihoogude sagenemisega ravi ajal ning vähenesid ka ravimi ärajätmisel või annuse vähendamisel. Enamikku neist juhtudest on kirjeldatud kombineeritud ravi taustal, eriti fenobarbitaali või topiramaadi samaaegsel kasutamisel või pärast valproehappe annuse järsku suurendamist.

Psüühika poolelt: harva - segasusseisund, agressiivsus **, agitatsioon **, tähelepanuhäired **, depressioon (valproehappe kombinatsiooniga teiste krambivastaste ravimitega); harva - käitumishäired **, psühhomotoorne hüperaktiivsus **, õpiraskused **, depressioon (valproehappe monoteraapiaga).

**kõrvaltoimed, mida on täheldatud peamiselt lastel.

Meeltest: sageli - pöörduv ja pöördumatu kurtus; sagedus teadmata - diploopia.

Seedesüsteemist: väga sageli - iiveldus; sageli - oksendamine, igemete muutused (peamiselt igemete hüperplaasia), stomatiit, epigastimaalne valu, kõhulahtisus (mis esineb sageli mõnel patsiendil ravi alguses, kuid kaob tavaliselt mõne päeva pärast ega vaja ravi katkestamist); harva - pankreatiit, mõnikord surmaga lõppev (pankreatiidi tekkimine on võimalik esimese 6 ravikuu jooksul; ägeda kõhuvalu korral on vaja kontrollida seerumi amülaasi aktiivsust); sagedus teadmata - kõhukrambid, anoreksia, söögiisu suurenemine. Seedesüsteemi sagedasi reaktsioone saab vähendada, kui võtta ravimit söögi ajal või pärast seda.

Maksa ja sapiteede osa: sageli - maksakahjustus, millega kaasneb kõrvalekalle maksa funktsionaalse seisundi näitajate normist, näiteks protrombiiniindeksi langus, eriti koos olulise langusega fibrinogeeni ja vere hüübimisfaktorite sisalduse korral bilirubiini kontsentratsiooni suurenemine ja maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine veres; maksapuudulikkus, erandjuhtudel surmaga lõppenud tulemusega.

Hingamissüsteemist: harva - pleuraefusioon.

Kuseteede süsteemist: harva - neerupuudulikkus; harva - enurees, tubulointerstitsiaalne nefriit, pöörduv Fanconi sündroom (neerutuubulite kahjustuse biokeemiliste ja kliiniliste ilmingute kompleks koos fosfaadi, glükoosi, aminohapete ja vesinikkarbonaadi tubulaarse reabsorptsiooni häirega), mille arengumehhanism on siiani ebaselge.

Immuunsüsteemist: sageli - ülitundlikkusreaktsioonid, näiteks urtikaaria; harva - angioödeem; harva - ravimilööbe sündroom koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS sündroom), süsteemne erütematoosluupus.

Nahast ja nahaalustest kudedest: sageli - mööduv või annusest sõltuv alopeetsia (sealhulgas androgeenne alopeetsia arenenud hüperandrogenismi taustal, polütsüstilised munasarjad, samuti alopeetsia arenenud hüpotüreoidismi taustal); harva - lööve, juuste kahjustused (nt juuste normaalse struktuuri rikkumine, juuste värvi muutus, ebanormaalne juuste kasv [lainelisuse ja lokkis juuste kadumine või vastupidi, lokkis juuste ilmumine algselt sirgete juustega inimestel juuksed]), hirsutism, akne; harva - toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem).

Lihas-skeleti süsteemist ja sidekoest: harva - luu mineraalse tiheduse vähenemine, osteopeenia, osteoporoos ja luumurrud patsientidel, kes võtavad valproehapet pikka aega (valproehappe mõju mehhanism luu metabolismile ei ole kindlaks tehtud).

Endokriinsüsteemist: harva - ADH ebapiisava sekretsiooni sündroom, hüperandrogenism (hirsutism, virilisatsioon, akne, meeste tüüpi alopeetsia ja / või androgeenide suurenenud kontsentratsioon veres); harva - hüpotüreoidism.

Ainevahetusest: sageli - hüponatreemia, kehakaalu tõus (kuna kaalutõus on polütsüstiliste munasarjade sündroomi arengut soodustav tegur); harva - biotiini puudulikkus / biotinidaasi puudulikkus, - hüperammoneemia (isoleeritud ja mõõduka hüperammoneemia juhtumid ilma maksafunktsiooni muutuste ja ravi katkestamiseta; hüperammoneemia juhtumid, millega kaasnevad neuroloogiliste sümptomite ilmnemine, sealhulgas entsefalopaatia, oksendamise, ataksia tekkimine ), mis nõudis valproehappe võtmise katkestamist ja täiendava läbivaatuse läbiviimist.

Veresoonte küljelt: harva - vaskuliit.

Reproduktiivsüsteemist: sageli - düsmenorröa; harva - amenorröa; harva - meeste viljatus, polütsüstilised munasarjad; sagedus teadmata - düsmenorröa, rindade suurenemine, galaktorröa.

Healoomulised, pahaloomulised ja ebamäärased kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid): harva - müelodüsplastiline sündroom.

Üldised häired: harva - hüpotermia, kerge perifeerne turse.

Näidustused

täiskasvanud

Monoteraapiana või kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega:

• Lennox-Gastaut' sündroom;

Bipolaarsete afektiivsete häirete ravi ja ennetamine.

Monoteraapiana või kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega:

• generaliseerunud epilepsiahoogude (kloonilised, toonilised, toonilis-kloonilised, absansid, müokloonilised, atoonilised) ravi;
• Lennox-Gastaut' sündroom;
• osaliste epilepsiahoogude (osalised krambid sekundaarse generaliseerumisega või ilma) ravi.

Vastunäidustused

• ülitundlikkus naatriumvalproaadi, valproehappe, seminaatriumvalproaadi, valpromiidi või ravimi mõne abikomponendi suhtes;
• äge hepatiit;
• krooniline hepatiit;
• raske maksahaigus (eriti ravimitest põhjustatud hepatiit) patsiendi ja tema lähisugulaste ajaloos;
• surmaga lõppenud raske maksakahjustus valproehappe kasutamisel patsiendi lähisugulastel;
• maksa või kõhunäärme rasked häired;
• kõhunäärme tõsine düsfunktsioon;
• maksa porfüüria;
• kombinatsioon meflokviiniga;
• kombinatsioon naistepunaga;
• alla 6-aastased lapsed (tableti neelamisel hingamisteedesse sattumise oht).

Hoolikalt

• maksa- ja kõhunäärmehaigused ajaloos;
• Rasedus;
• kaasasündinud fermentopaatia;
• luuüdi hematopoeesi pärssimine (leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia);
• neerupuudulikkus (vajalik annuse kohandamine);
• hüpoproteineemia;
• patsiendid, kes saavad mitut krambivastast ravimit (suurenenud maksakahjustuse riski tõttu);
• krampe provotseerivate või krambiläve alandavate ravimite, nagu tritsüklilised antidepressandid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, samaaegne kasutamine; fenotiasiini derivaadid, butürofenooni derivaadid, klorokviin, bupropioon, tramadool (krampide esilekutsumise oht);
• neuroleptikumide, MAO inhibiitorite, antidepressantide, bensodiasepiinide samaaegne kasutamine (nende toime tugevdamise võimalus);
• fenobarbitaali, primidooni, fenütoiini, lamotrigiini, zidovudiini, felbamaadi, atsetüülsalitsüülhappe, kaudsete antikoagulantide, tsimetidiini, erütromütsiini, karbapeneemide, rifampitsiini, nimodipiini samaaegne manustamine (põhjustatud metabolismi farmakokineetilistest muutustest või plasmavalkudega seondumise tasemest või need ravimid ja/või valproehape);
• samaaegne manustamine karbamasepiiniga (karbamasepiini toksilise toime tugevnemise ja valproehappe plasmakontsentratsiooni vähenemise oht);
• samaaegne vastuvõtt topiramaadiga (entsefalopaatia tekke oht);
• II tüüpi karnitiini palmitoüültransferaasi (CPT) puudulikkusega patsientidel (valproehappe võtmisel on suurem risk rabdomüolüüsi tekkeks).

Rakenduse funktsioonid

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Raseduse ajal võib generaliseerunud toonilis-klooniliste epilepsiahoogude teke, epileptiline seisund koos hüpoksia tekkega olla nii ema kui ka loote surma riskifaktoriks.

Hiirtel, rottidel ja küülikutel läbi viidud eksperimentaalsetes reproduktiivtoksilisuse uuringutes on valproehape osutunud teratogeenseks.

Olemasolevad kliinilised andmed kinnitavad, et neuraaltoru defekte täheldati lastel, kes sündisid epilepsiaga emadel, kes said raseduse ajal valproehapet; kolju näo deformatsioonid; jäsemete, südame-veresoonkonna süsteemi väärarengud; hüpospadiad, samuti mitmed emakasisesed väärarengud, mis mõjutavad erinevaid organsüsteeme.

Registri- ja kohortuuringuid hõlmava metaanalüüsi andmed näitasid, et kaasasündinud väärarengute esinemissagedus lastel, kelle emad said raseduse ajal monoteraapiana valproehapet, oli 10,73% (95% usaldusvahemik 8,16–13,29%). Olemasolevad andmed näitavad selle kõrvaltoime annusest sõltuvat olemust.

Kaasasündinud väärarengute risk lastel, kelle epilepsiaga emad said valproehapet monoteraapiana, oli ligikaudu 1,5 korda suurem võrreldes fenütoiini monoteraapiaga, ligikaudu 2,3 ​​korda suurem kui karbamasepiini või fenobarbitaali monoteraapiaga ja ligikaudu 3,7 korda suurem kui lamotrigiini monoteraapiaga.

Olemasolevad andmed viitavad põhjuslikule seosele valproehappe emakasisese kokkupuute ja arengupeetuse, eelkõige verbaalse IQ languse riski vahel lastel, kes on sündinud epilepsiaga emadel, kes võtsid raseduse ajal valproehapet. Arengu mahajäämus on sageli kombineeritud väärarengute ja düsmorfsete nähtustega. Selliste laste arengupeetuse korral on aga raske põhjuslikku seost valproehappe kasutamisega täpselt kindlaks teha, kuna on võimalik samaaegselt mõjutada muid tegureid, nagu ema või mõlema vanema madal intelligentsus. ; geneetilised, sotsiaalsed tegurid, keskkonnategurid; ebapiisav ravi, mille eesmärk on ennetada epilepsiahooge emal raseduse ajal.

Samuti on teatatud mitmesugustest autistlikest häiretest lastel, kes on emakasisene kokku puutunud valproehappega.

Nii valproehappe monoteraapiat kui ka valproehapet sisaldavat kombineeritud ravi seostatakse halbade raseduse tulemustega, kuid valproehapet sisaldav kombineeritud epilepsiaravi on seotud suurema raseduse ebasoodsate tagajärgede riskiga võrreldes valproehappe monoteraapiaga (st. valproehappe kasutamisel monoteraapiana on lootel tekkivad häired vähem).

Loote väärarengute riskitegurid on: annus üle 1000 mg päevas (kuid väiksem annus seda riski ei välista) ja valproehappe kombinatsioon teiste krambivastaste ravimitega.

Seoses eelnevaga ei tohi Depakine ® chronot kasutada raseduse ajal ega fertiilses eas naistel, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik. Selle kasutamine on võimalik näiteks olukordades, kus teised epilepsiavastased ravimid on ebaefektiivsed või patsient neid ei talu.

Küsimus ravimi Depakine ® chrono kasutamise vajaduse või selle kasutamisest keeldumise kohta tuleks otsustada enne ravimi alustamist või uuesti läbi mõelda, kui Depakine ® chrono't saav naine planeerib rasedust.

Fertiilses eas naised peavad Depakine ® Chrono-ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid. Fertiilses eas naisi tuleb teavitada valproehappe kasutamise riskidest ja eelistest raseduse ajal.

Enne ravimi väljakirjutamist tuleb rasedus välistada.

Kui naine planeerib rasedust või tal on diagnoositud rasedus, tuleb valproehapperavi vajadus ümber hinnata. Valproehappega ravi jätkamise või selle katkestamise küsimus otsustatakse pärast kasu-riski suhte ümberhindamist, sõltuvalt näidustustest:

Kui pärast kasu-riski suhte ümberhindamist otsustatakse jätkata Depakine ® chrono ravi raseduse ajal, on soovitatav seda kasutada minimaalses efektiivses ööpäevases annuses, jagatuna mitmeks annuseks. Tuleb märkida, et raseduse ajal on eelistatav kasutada ravimi toimeainet prolongeeritult vabastavaid vorme;

Kui bipolaarne häire on näidustatud, tuleb kaaluda valproehapperavi katkestamist.

Enne rasedust tuleb epilepsiavastasele ravile lisada foolhapet (annuses 5 mg/päevas), et vähendada neuraaltoru defektide riski.

Võimalike neuraaltoru väärarengute või muude loote väärarengute tuvastamiseks on vaja läbi viia püsiv (sh raseduse III trimestril) spetsiaalne sünnieelne diagnostika, sh detailne ultraheliuuring.

Teatati üksikute hemorraagilise sündroomi juhtude tekkest vastsündinutel, kelle emad võtsid raseduse ajal valproehapet. Seda hemorraagilist sündroomi seostatakse trombotsütopeenia, hüpofibrinogeneemia ja / või vere hüübimisfaktorite sisalduse vähenemisega. Samuti on teatatud surmavast afibrinogeneemiast. Seda hemorraagilist sündroomi tuleks eristada K-vitamiini vaegusest, mis on põhjustatud fenobarbitaalist ja teistest mikrosomaalsete maksaensüümide indutseerijatest.

Seetõttu on raseduse ajal valproehapet saanud emade vastsündinutel hädavajalik teha hüübimistestid (trombotsüütide arvu, plasma fibrinogeeni kontsentratsiooni, vere hüübimisfaktorite ja koagulogrammi määramiseks).

Hüpoglükeemia juhtudest on teatatud vastsündinutel, kelle emad võtsid raseduse kolmandal trimestril valproehapet.

On teatatud hüpotüreoidismi juhtudest vastsündinutel, kelle emad võtsid raseduse ajal valproehapet.

Vastsündinutel, kelle emad võtsid raseduse kolmandal trimestril valproehapet, võib tekkida võõrutussündroom (eriti agiteeritus, ärrituvus, hüperrefleksia, värisemine, hüperkineesia, lihastoonuse häired, värinad, krambid ja toitumisraskused).

Valproehappe eritumine rinnapiima on väike, selle kontsentratsioon rinnapiimas on 1-10% plasmakontsentratsioonist.

Valproehappe kasutamise kohta imetamise ajal on kliinilised andmed piiratud ja seetõttu ei ole ravimi kasutamine sel perioodil soovitatav.

Kirjanduse andmetele ja vähesele kliinilisele kogemusele tuginedes saab Depakine ® kronomonoteraapiaga rinnaga toitmist planeerida, kuid arvestada tuleb ravimi kõrvaltoimete profiiliga, eriti selle põhjustatud hematoloogiliste häiretega.

Viljakus

Meestel võib valproehape vähendada spermatosoidide liikuvust ja põhjustada meeste viljatust. Lisaks on võimalike kõrvaltoimete tekkevõimaluse tõttu endokriinsüsteemist ja suguelunditest naistel (nagu düsmenorröa, amenorröa, polütsüstilised munasarjad, hüperandrogenism) naiste viljakuse langus.

Taotlus maksafunktsiooni häirete korral

Ravim on vastunäidustatud maksafunktsiooni häirete korral.

Taotlus neerufunktsiooni häirete korral

Kasutamine lastel

Kasutamine eakatel patsientidel

erijuhised

Enne ravimi Depakin® chrono kasutamise alustamist ja perioodiliselt esimese 6 ravikuu jooksul, eriti patsientidel, kellel on risk maksakahjustuse tekkeks, tuleb läbi viia maksafunktsiooni uuring.

Nagu enamiku epilepsiavastaste ravimite puhul, on valproehappe kasutamisel võimalik maksaensüümide aktiivsuse kerge tõus, eriti ravi alguses, mis kulgeb ilma kliiniliste ilminguteta ja on mööduv. Nendel patsientidel on vajalik bioloogiliste parameetrite, sealhulgas protrombiini indeksi üksikasjalikum uuring, võib osutuda vajalikuks ravimi annuse kohandamine ning vajadusel korduvad kliinilised ja laboratoorsed uuringud.

Enne ravi või operatsiooni alustamist on nahaaluste hematoomide või verejooksude spontaanse esinemise korral soovitatav määrata veritsusaeg, perifeerses veres moodustunud elementide arv, sealhulgas trombotsüütide arv).

Raske maksakahjustus

Kliiniline kogemus näitab, et riskirühma kuuluvad patsiendid, kes saavad korraga mitut epilepsiavastast ravimit, alla 3-aastased lapsed, kellel on rasked krambihood, eriti ajukahjustuse, vaimse alaarengu ja/või kaasasündinud ainevahetus- või degeneratiivsete haiguste taustal; patsiendid, kes võtavad samaaegselt salitsülaate (kuna salitsülaadid metaboliseeruvad valproehappega samal metaboolsel teel).

Üle 3-aastastel lastel on maksakahjustuse risk oluliselt vähenenud ja väheneb järk-järgult patsiendi vanuse kasvades. Enamikul juhtudel tekib maksakahjustus esimese 6 ravikuu jooksul, kõige sagedamini 2–12 ravinädala jooksul ja tavaliselt valproehappe kasutamisel kombineeritud epilepsiavastase ravi osana.

Maksakahjustuse varajaseks diagnoosimiseks on patsientide kliiniline jälgimine kohustuslik. Eelkõige tuleb tähelepanu pöörata järgmiste sümptomite ilmnemisele, mis võivad eelneda kollatõve tekkele, eriti riskirühma kuuluvatel patsientidel:

mittespetsiifilised sümptomid, eriti äkilise algusega sümptomid, nagu asteenia, anoreksia, letargia, unisus, millega mõnikord kaasneb korduv oksendamine ja kõhuvalu;

Krambihoogude kordumine epilepsiaga patsientidel.

Patsiente või nende pereliikmeid (ravimi kasutamisel lastel) tuleb hoiatada, et nad peaksid viivitamatult teatama nendest sümptomitest raviarstile. Nende sümptomite ilmnemisel peavad patsiendid viivitamatult läbima kliinilise läbivaatuse ja maksafunktsiooni testide laboratoorsed testid.

Enne ravi alustamist ja seejärel perioodiliselt esimese 6 ravikuu jooksul tuleb määrata maksafunktsiooni testid. Tavaliste uuringute hulgas kajastavad kõige informatiivsemad uuringud maksa valkude sünteetilise funktsiooni seisundit, eriti protrombiiniindeksit. Ebanormaalse protrombiiniindeksi kinnitamine, eriti kombinatsioonis muude laboratoorsete parameetrite kõrvalekalletega (fibrinogeeni ja vere hüübimisfaktorite sisalduse oluline vähenemine, bilirubiini kontsentratsiooni tõus ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine), samuti muude maksakahjustusele viitavate sümptomite ilmnemine nõuab Depakine® chrono kasutamise katkestamist. Ettevaatusabinõuna, kui patsiendid võtsid samal ajal salitsülaate, tuleb nende võtmine samuti katkestada.

pankreatiit

Lastel ja täiskasvanutel on harvadel juhtudel registreeritud pankreatiidi raskete vormide juhtumeid, mis arenesid sõltumata vanusest ja ravi kestusest. Täheldatud on mitmeid hemorraagilise pankreatiidi juhtumeid koos haiguse kiire progresseerumisega esimestest sümptomitest kuni surmani.

Lastel on suurem risk pankreatiidi tekkeks, lapse vanuse kasvades see risk väheneb. Rasked krambid, neuroloogilised häired või krambivastane ravi võivad olla pankreatiidi tekke riskitegurid. Pankreatiidiga kaasnev maksapuudulikkus suurendab surmaohtu.

Patsiente, kellel tekib tugev kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja/või anoreksia, tuleb koheselt hinnata. Pankreatiidi kinnituse korral, eriti pankrease ensüümide suurenenud aktiivsuse korral veres, tuleb valproehappe kasutamine lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Enesetapumõtted ja -katsed

Patsientidel, kes saavad teatud näidustuste korral epilepsiavastaseid ravimeid, on teatatud enesetapumõtetest või -katsetest. Randomiseeritud platseebokontrolliga epilepsiaravimite uuringute metaanalüüs näitas ka suitsiidimõtete ja -katsete riski mõningast suurenemist 0,19% võrra kõigil epilepsiaravimeid kasutavatel patsientidel (sealhulgas suurenes see risk 0,24% võrra patsientidel, kes võtsid epilepsiavastaseid ravimeid epilepsia), võrreldes nende esinemissagedusega platseebot saanud patsientidel. Selle toime mehhanism ei ole teada. Seetõttu tuleb Depakine ® chronot saavatel patsientidel pidevalt jälgida enesetapumõtete või -katsete suhtes ning nende ilmnemisel tuleb läbi viia asjakohane ravi. Patsiente ja nende hooldajaid nõustatakse, kui patsiendil on enesetapumõtted või katsed pöörduda viivitamatult arsti poole.

neerupuudulikkus

Valproehappe annuse vähendamine võib olla vajalik selle vaba fraktsiooni kontsentratsiooni suurenemise tõttu vereseerumis. Kui valproehappe plasmakontsentratsiooni ei ole võimalik jälgida, tuleb ravimi annust kohandada patsiendi kliinilise vaatluse põhjal.

Karbamiiditsükli ensüümide puudus

Kui kahtlustatakse uurea tsükli ensüümide puudulikkust, ei ole valproehappe kasutamine soovitatav. Nendel patsientidel on kirjeldatud mitmeid hüperammoneemia juhtumeid koos stuupori või koomaga. Sellistel juhtudel tuleb enne ravi valproehappega läbi viia metaboolsed uuringud.

Seletamatute seedetrakti sümptomitega (anoreksia, oksendamine, tsütolüüsi episoodid), anamneesis letargia või kooma, vaimse alaarengu või vastsündinute või lapse surma perekonna anamneesis lastel tuleb enne valproehapperavi alustamist läbi viia metaboolsed uuringud. , eriti ammoneemia määramine (ammooniumi ja selle ühendite esinemine veres) tühja kõhuga ja pärast söömist.

Süsteemse erütematoosluupusega patsiendid

Kuigi on näidatud, et Depakine® chrono-ravi ajal on immuunsüsteemi häired äärmiselt haruldased, tuleb selle kasutamisest saadavat kasu võrrelda võimaliku riskiga, kui ravimit määratakse süsteemse erütematoosluupusega patsientidele.

Kaalutõus

Patsiente tuleb ravi alguses hoiatada kehakaalu suurenemise ohu eest ja selle nähtuse minimeerimiseks tuleb võtta meetmeid, peamiselt dieedi kohandamist.

Diabeediga patsiendid

Arvestades valproehappe kõrvaltoimete võimalust kõhunäärmele, tuleb ravimi kasutamisel suhkurtõvega patsientidel hoolikalt jälgida vere glükoosisisaldust. Diabeedihaigete uriinis ketokehade olemasolu tuvastamisel on võimalik saada valepositiivseid tulemusi, kuna. Valproehape eritub neerude kaudu, osaliselt ketoonkehade kujul.

HIV-nakkusega patsiendid

In vitro uuringud on näidanud, et valproehape stimuleerib teatud juhtudel HIV replikatsiooni
katsetingimused. Selle fakti kliiniline tähtsus, kui see on olemas, ei ole teada. Lisaks ei ole kindlaks tehtud nende in vitro uuringute andmete olulisus maksimaalset supresseerivat retroviirusevastast ravi saavatel patsientidel. Neid andmeid tuleb siiski arvesse võtta valproehapet kasutavate HIV-infektsiooniga patsientide viiruskoormuse pideva jälgimise tulemuste tõlgendamisel.

Patsiendid, kellel on olemasolev II tüüpi karnitiini palmitoüültransferaasi (CPT) puudulikkus

Olemasoleva II tüüpi CBT puudulikkusega patsiente tuleb hoiatada suurema riski eest
rabdomüolüüs valproehappe võtmise ajal.

Pediaatriline kasutamine

Alla 3-aastastel lastel on valproehappe kasutamise vajaduse korral soovitatav kasutada ravimit monoteraapiana ja lastele soovitatud ravimvormis. Samas tuleb enne ravi alustamist hinnata valproehappe kasutamisest saadava võimaliku kasu ning selle kasutamisel maksakahjustuse ja pankreatiidi tekke riski suhet.

Alla 3-aastastel lastel tuleb hepatotoksilisuse ohu tõttu vältida valproehappe ja salitsülaatide samaaegset kasutamist.

Valproehappega ravi ajal ei ole alkoholi kasutamine soovitatav.

Mõju sõidukite juhtimise võimele ja juhtimismehhanismidele

Patsiente tuleb hoiatada unisuse tekkimise ohu eest, eriti kombineeritud krambivastase ravi korral või kui Depakine® Chrono't kombineeritakse bensodiasepiinidega.