Тестване на наркотици. Етапи. Концепцията за дизайна на клиничните изпитвания. Клинични изпитвания на лекарства. Класификация на изследванията според целите Клинични изпитвания на лекарства Специалисти Участник

Глава 3. КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ НА ЛЕКАРСТВА

Глава 3. КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ НА ЛЕКАРСТВА

Появата на нови лекарства се предшества от дълъг цикъл от изследвания, чиято задача е да докаже ефективността и безопасността на ново лекарство. Принципите на предклиничните изследвания върху лабораторни животни са оптимално разработени, но през 30-те години на миналия век става ясно, че резултатите, получени при опити с животни, не могат да бъдат директно прехвърлени на хора.

Първите клинични проучвания при хора са проведени в началото на 30-те години на миналия век (1931 г. - първото рандомизирано сляпо проучване на sanocrisin ** 3, 1933 г. - първото плацебо-контролирано проучване при пациенти с ангина пекторис). В момента в света са проведени няколкостотин хиляди клинични изпитвания (30 000-40 000 годишно). Всяко ново лекарство се предшества от средно 80 различни проучвания, включващи повече от 5000 пациенти. Това значително удължава периода на разработване на нови лекарства (средно 14,9 години) и изисква значителни разходи: компаниите производители харчат средно $900 милиона само за клинични изпитвания.Въпреки това, само клиничните изпитвания гарантират точна и надеждна информация за безопасността и ефикасността на ново лекарство. лекарство.

Съгласно международните насоки за добра клинична практика (Международен стандарт за клинични изследвания: ICH / GCP), под. клинично изпитванеозначава „изследване на безопасността и/или ефикасността на изпитван продукт при хора, насочено към идентифициране или потвърждаване на клиничните, желани фармакодинамични свойства на изпитван продукт и/или проведено с цел идентифициране на неговите странични ефекти и/или изследване неговата абсорбция, разпространение, биотрансформация и екскреция” .

Цел на клиничното изпитване- получаване на надеждни данни за ефикасността и безопасността на лекарството, без да се излагат

докато пациентите (субекти на изследването) неоправдано рискуват. По-конкретно, изследването може да има за цел да проучи фармакологичните ефекти на лекарството върху хората, да установи терапевтична (терапевтична) ефикасност или да потвърди ефикасността в сравнение с други лекарства, както и да определи терапевтичната употреба - нишата, която това лекарство може да заеме в съвременния фармакотерапия. В допълнение, проучването може да бъде етап от подготовката на лекарство за регистрация, да насърчава пускането на пазара на вече регистрирано лекарство или да бъде инструмент за решаване на научни проблеми.

3.1. СТАНДАРТИ В КЛИНИЧНИТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ

Преди появата на единни стандарти за клинични изпитвания пациентите, получаващи нови лекарства, често са били изложени на сериозен риск, свързан с приемането на недостатъчно ефективни и опасни лекарства. Например в началото на ХХ век. в редица страни хероинът се използва като лекарство за кашлица; през 1937 г. в САЩ няколко десетки деца умират след приемане на сироп от парацетамол, който включва токсичен етилен гликол *; и през 60-те години на миналия век в Германия и Обединеното кралство жени, които са приемали талидомид* по време на бременност, са родили около 10 000 деца с тежки малформации на крайниците. Неправилното планиране на изследванията, грешките в анализа на резултатите и откровените фалшификации доведоха до редица други хуманитарни катастрофи, които поставиха въпроса за законодателна защита на интересите на пациентите, участващи в изследванията, и потенциалните употребяващи наркотици.

Днес потенциалният риск от предписване на нови лекарства е значително по-нисък, тъй като държавните органи, които дават одобрението си за употребата им, имат възможност да оценят резултатите от употребата на ново лекарство при хиляди пациенти по време на клинични изпитвания, извършени по един стандарт.

Понастоящем всички клинични изпитвания се провеждат съгласно единен международен стандарт, наречен GCP. , който е разработен от Администрацията за контрол на лекарствата

средства и хранителни продукти на правителството на САЩ, СЗО и Европейския съюз през 1980-1990 г. Стандартът GCP регулира планирането и провеждането на клинични изпитвания, а също така осигурява многоетапен контрол на безопасността на пациентите и точността на получените данни.

Стандартът GCP взема предвид етичните изисквания за провеждане на изследвания с участието на хора, формулирани от Хелзинкска декларация на Световната медицинска асоциация„Препоръки за лекари, участващи в биомедицински изследвания, включващи хора“. По-конкретно, участието в клинични изпитвания може да бъде само доброволно; в хода на изпитванията пациентите не трябва да получават парични награди. Подписвайки съгласието си да стане участник в изследването, пациентът получава точна и подробна информация за възможния риск за неговото здраве. Освен това пациентът може да се оттегли от изследването по всяко време, без да посочва причини.

Клиничната фармакология, която изучава фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствата директно в болен човек, беше от голямо значение при създаването на GCP стандартите и цялата съвременна концепция за клинични изпитвания на лекарства.

Разпоредбите на международния стандарт ICH GCP са отразени в Федерален закон "За разпространението на лекарства"(№ 61-FZ от 12 април 2010 г.) и Държавен стандарт "Добра клинична практика"(GOST R 52379-2005), според който в нашата страна се провеждат клинични изпитвания на лекарства. По този начин има законово основание за взаимно признаване на резултатите от клинични изпитвания от различни държави, както и за големи международни клинични изпитвания.

3.2. ПЛАНИРАНЕ И ПРОВЕЖДАНЕ НА КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

Планирането на клинично изпитване включва няколко стъпки.

Дефиниция на изследователски въпрос. Например, наистина ли лекарството X понижава значително кръвното налягане при пациенти с хипертония, или лекарството X действително понижава кръвното налягане по-ефективно от лекарството Y?

въпроси, например: може ли лекарството Z да намали смъртността при пациенти с хипертония (основен въпрос), как лекарството Z влияе на честотата на хоспитализациите, какъв е делът на пациентите с умерена хипертония, при които лекарството Z може надеждно да контролира кръвното налягане (допълнителни въпроси ). Изследователският въпрос отразява предположението, от което изхождат изследователите. (хипотеза на изследването);в нашия пример хипотезата е, че лекарството Z, имайки способността да намалява кръвното налягане, може да намали риска от усложнения, свързани с хипертония, заболявания и следователно може да намали честотата на смъртните случаи.

Избор на учебен дизайн. Изследването може да включва няколко групи за сравнение (лекарство А и плацебо или лекарство А и лекарство Б). Проучвания, в които няма група за сравнение, не дават надеждна информация за ефекта на лекарствата и в момента такива изследвания практически не се провеждат.

Определяне на размера на извадката. Авторите на протокола трябва да предвидят точно какъв брой пациенти ще бъдат необходими за доказване на първоначалната хипотеза (размерът на извадката се изчислява математически въз основа на законите на статистиката). Проучването може да включва от няколко десетки (в случай, че ефектът на лекарството е значително изразен) до 30 000-50 000 пациенти (ако ефектът на лекарството е по-слабо изразен).

Определяне на продължителността на изследването. Продължителността на изследването зависи от момента на настъпване на ефекта. Например, бронходилататорите подобряват състоянието на пациенти с бронхиална астма в рамките на няколко минути след приема им, а положителен ефект от инхалаторните глюкокортикоиди при тези пациенти е възможно да се регистрира едва след няколко седмици. В допълнение, редица проучвания изискват наблюдение на сравнително редки събития: ако се очаква изследвано лекарство да може да намали броя на екзацербациите на заболяването, тогава е необходимо дългосрочно проследяване, за да се потвърди този ефект. В съвременните изследвания периодът на проследяване варира от няколко часа до 5-7 години.

Подбор на пациентската популация. За да влязат в изследването на пациенти с определени характеристики, разработчиците създават ясни критерии. Те включват възраст, пол, продължителност и тежест на заболяването, естеството на предишното

лечение, съпътстващи заболявания, които могат да повлияят на оценката на ефекта на лекарствата. Критериите за включване трябва да гарантират хомогенността на пациентите. Например, ако пациенти с лека (гранична) хипертония и пациенти с много високо кръвно налягане са включени едновременно в проучване за хипертония, изследваното лекарство ще повлияе по различен начин на тези пациенти, което ще затрудни получаването на надеждни резултати. Освен това проучванията обикновено не включват бременни жени и хора със сериозни заболявания, които влияят неблагоприятно на общото състояние и прогнозата на пациента.

Методи за оценка на ефективността на лечението. Разработчиците трябва да изберат показатели за ефективността на лекарството, в нашия пример трябва да се изясни как точно ще се оцени хипотензивният ефект - чрез еднократно измерване на кръвното налягане; чрез изчисляване на средната дневна стойност на кръвното налягане; Ефективността на лечението ще се оценява от въздействието върху качеството на живот на пациента или от способността на лекарствата да предотвратяват проявите на усложнения на хипертонията.

Методи за оценка на безопасността. Трябва да се обмисли оценката на безопасността на лечението и как да се регистрират НЛР за изпитваните продукти.

Етапът на планиране завършва с написването на протокола - основният документ, който предвижда процедурата за провеждане на изследването и всички изследователски процедури. По този начин, протокол за изследване"описва целите, методологията, статистическите аспекти и организацията на изследването." Протоколът се предоставя за преглед на държавните регулаторни органи и независима етична комисия, без чието одобрение е невъзможно да се продължи с изследването. Вътрешният (мониторинг) и външният (одит) контрол върху провеждането на изследването оценява на първо място съответствието на действията на изследователите с процедурата, описана в протокола.

Включване на пациенти в изследването- чисто доброволно. Предпоставка за включване е запознаване на пациента с възможните рискове и ползи, които може да извлече от участието си в изследването, както и подписване информирано съгласие.Правилата на ICH GCP не позволяват използването на материални стимули за привличане на пациенти за участие в проучването (изключение се прави за здрави доброволци, участващи в изследването на фармакокинетиката или биоеквивалентността на лекарствата). Пациентът трябва да отговаря на критериите за включване/изключване. Обикновено

не допускат участие в проучвания на бременни жени, кърмачки, пациенти, при които фармакокинетиката на изследваното лекарство може да бъде променена, пациенти с алкохолизъм или наркомания. Недееспособни пациенти не трябва да се включват в проучване без съгласието на лица, които се грижат за тях, военен персонал, затворници, лица, алергични към изследваното лекарство, или пациенти, които едновременно участват в друго проучване. Пациентът има право да се оттегли от проучването по всяко време, без да посочва причини.

Уча дизайн.Проучвания, при които всички пациенти получават едно и също лечение, в момента практически не се провеждат поради ниските доказателства за получените резултати. Най-често срещаното сравнително изследване в паралелни групи (група за интервенция и контролна група). Плацебо (плацебо-контролирано проучване) или друго активно лекарство може да се използва като контрола.

Сравнителните проучвания на дизайна изискват рандомизация- разпределение на участниците в експерименталните и контролните групи на случаен принцип, което минимизира пристрастията и пристрастията. По принцип изследователят може да има достъп до информация за това кое лекарство получава пациентът (това може да се наложи, ако възникнат сериозни нежелани реакции), но в този случай пациентът трябва да бъде изключен от изследването.

Индивидуална регистрационна карта.Индивидуалната регистрационна карта се разбира като „печатен, оптичен или електронен документ, създаден за записване на цялата информация, изисквана в протокола за всеки предмет на изследването“. На базата на индивидуална регистрационна карта се създава изследователска база данни за статистическа обработка на резултатите.

3.3. ФАЗИ НА КЛИНИЧНО ИЗПИТВАНЕ НА ЛЕКАРСТВО

Както производителят, така и обществеността са заинтересовани да получат най-точната и пълна информация за клиничната фармакология, терапевтичната ефикасност и безопасността на ново лекарство в хода на проучванията за предварителна регистрация. обучение

регистрационно досие е невъзможно без отговор на тези въпроси. Поради това регистрацията на ново лекарство се предшества от няколко десетки различни проучвания и всяка година както броят на проучванията, така и броят на участниците в тях се увеличава, а общият цикъл на проучвания на ново лекарство обикновено надхвърля 10 години. По този начин разработването на нови лекарства е възможно само в големите фармацевтични компании, а общата стойност на един изследователски проект средно надхвърля 900 милиона долара.

Първите предклинични изследвания започват малко след синтеза на нова, потенциално ефективна молекула. Тяхната същност е да се провери хипотезата за предполагаемото фармакологично действие на ново съединение. Успоредно с това се изследват токсичността на съединението, неговите онкогенни и тератогенни ефекти. Всички тези изследвания се извършват върху лабораторни животни, като общата им продължителност е 5-6 години. В резултат на тази работа от 5-10 хиляди нови съединения са избрани приблизително 250.

Всъщност клиничните изпитвания са условно разделени на четири периода или фази.

I фаза на клиничните изпитвания,обикновено се провежда върху 28-30 здрави доброволци. Целта на този етап е да се получи информация за поносимостта, фармакокинетиката и фармакодинамиката на ново лекарство, да се изясни режимът на дозиране и да се получат данни за безопасността на лекарството. Изследването на терапевтичния ефект на лекарството в тази фаза не е необходимо, тъй като при здрави доброволци обикновено не се наблюдават редица клинично важни свойства на новото лекарство.

Проучванията от фаза I започват с изследване на безопасността и фармакокинетиката на единична доза, при избора на която се използват данни, получени от биологични модели. В бъдеще се изучават фармакокинетиката на лекарството при многократно приложение, екскрецията и метаболизма на ново лекарство (редът на кинетичните процеси), неговото разпределение в течности, телесни тъкани и фармакодинамика. Обикновено всички тези изследвания се провеждат за различни дози, лекарствени форми и начини на приложение. По време на проучвания във фаза I също е възможно да се оцени ефектът върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на ново лекарство на други лекарства, функционалното състояние на тялото, приема на храна и др.

Важна цел на фаза I на клиничните изпитвания е да се идентифицират потенциалната токсичност и НЛР, но тези проучвания са кратки и се провеждат при ограничен брой участници, следователно по време на тази фаза само най-много

чести и тежки нежелани реакции, свързани с употребата на ново лекарство.

В някои случаи (онкологични лекарства, лекарства за лечение на ХИВ инфекция) могат да се извършат проучвания във фаза I при пациенти. Това ви позволява да ускорите създаването на ново лекарство и да не излагате доброволците на неоправдан риск, въпреки че този подход може да се разглежда по-скоро като изключение.

Фаза I проучванияпозволява:

Оценка на поносимостта и безопасността на ново лекарство;

В някои случаи, за да получите представа за неговата фармакокинетика (при здрави хора, което естествено има ограничена стойност);

Определете основните фармакокинетични константи (Cmax,

C1);

Сравнете фармакокинетиката на ново лекарство, като използвате различни лекарствени форми, начини и методи на приложение.

Фаза II проучвания- първите проучвания при пациенти. Обемът на тези изследвания е много по-голям, отколкото във фаза I: 100-200 пациенти (понякога до 500). Във фаза II се изясняват ефикасността и безопасността на новото лекарство, както и диапазонът от дози за лечение на пациентите. Тези проучвания предоставят информация главно за фармакодинамиката на ново лекарство. Сравнителният дизайн и включването на контролна група (което не е типично за проучвания във фаза I) се считат за задължителни условия за провеждане на проучвания във фаза II.

Фаза III проучванияса планирани за голям брой пациенти (до 10 000 души и повече), като условията за провеждането им са максимално близки до обичайните условия за лечение на определени заболявания. Проучванията в тази фаза (обикновено няколко паралелни или последователни проучвания) са големи (в пълен мащаб), рандомизирани и сравнителни. Обект на изследване е не само фармакодинамиката на ново лекарство, но и неговата клинична ефикасност 1 .

1 Например, целта на изследване на ново антихипертензивно лекарство във фази I-II е да се докаже способността му да намалява кръвното налягане, а в проучване фаза III целта е да се проучи ефектът на лекарствата върху хипертонията. В последния случай, заедно с понижаването на кръвното налягане, се появяват и други точки за оценка на ефекта, по-специално намаляване на смъртността от сърдечно-съдови заболявания, предотвратяване на усложнения от хипертония, повишаване на качеството на живот на пациентите и др. .

Във фаза III проучвания лекарството се сравнява по отношение на ефикасност и безопасност с плацебо (плацебо-контролирано проучване) или/и с друго маркерно лекарство (лекарство, което обикновено се използва в тази клинична ситуация и с добре известни терапевтични свойства).

Подаването от компанията-разработчик на заявление за регистрация на лекарства не означава завършване на изследването. Проучванията фаза III, завършени преди подаване на заявление, се наричат ​​проучвания фаза III, а тези, завършени след подаване на заявление, се наричат ​​проучвания фаза III. Последните се провеждат за получаване на по-пълна информация за клиничната и фармакоикономическата ефикасност на лекарствата. Такива изследвания могат да разширят показанията за назначаване на ново лекарство. Допълнителни проучвания могат да бъдат инициирани от държавните органи, отговорни за процеса на регистрация, ако резултатите от предишни проучвания не ни позволяват недвусмислено да говорим за свойствата и безопасността на ново лекарство.

Резултатите от фаза III проучвания стават решаващи при вземане на решение за регистрация на ново лекарство. Такова решение може да бъде взето, ако лекарството:

По-ефективен от вече известни лекарства с подобно действие;

Има ефекти, които не са характерни за съществуващите лекарства;

Има по-изгодна лекарствена форма;

По-полезно във фармакоикономическо отношение или позволява използването на по-прости методи на лечение;

Има предимства при комбиниране с други лекарства;

Има по-лесен начин за използване.

Фаза IV проучвания.Конкуренцията с нови лекарства ни принуждава да продължим изследванията дори след регистрацията на ново лекарство (постмаркетингови проучвания), за да потвърдим ефективността на лекарството и мястото му във фармакотерапията. Освен това проучванията във фаза IV позволяват да се отговори на някои въпроси, които възникват по време на употребата на лекарства (оптималната продължителност на лечението, предимствата и недостатъците на ново лекарство в сравнение с други, включително по-нови лекарства, характеристиките на предписване при възрастни хора, деца , дългосрочни ефекти от лечението, нови показания и др.).

Понякога проучвания във фаза IV се провеждат много години след регистрацията на лекарството. Пример за такова закъснение с повече от 60 години

Клиничните изследвания на всички фази се извършват в 2 центъра (медицински центрове, болници, поликлиники), официално сертифицирани от държавни контролни органи, които разполагат с подходящо научно и диагностично оборудване и възможност за предоставяне на квалифицирана медицинска помощ на пациенти с НЛР.

Проучвания за биоеквивалентност.Повечето лекарства на фармацевтичния пазар са генерични (генерични) лекарства. Фармакологичното действие и клиничната ефикасност на лекарствата, които са част от тези лекарства, като правило, са добре проучени. Въпреки това, ефективността на генеричните лекарства може да варира значително.

Регистрацията на генеричните лекарства може да бъде опростена (по отношение на времето и обема на изследванията). Да се ​​направи строго обосновано заключение за качеството на тези средства позволяват изследванията за биоеквивалентност. В тези проучвания генеричното лекарство се сравнява с оригиналното лекарство по отношение на бионаличността (сравняват се делът на лекарството, достигащо системното кръвообращение и скоростта, с която протича този процес). Ако две лекарства имат еднаква бионаличност, те са биоеквивалентни. В същото време се приема, че биоеквивалентните лекарства имат еднаква ефикасност и безопасност 3 .

Биоеквивалентността се изследва върху малък брой здрави доброволци (20-30), като се използват стандартни процедури за изследване на фармакокинетиката (изграждане на фармакокинетична крива, изследване на стойността на AUC, T max , C max).

макс. макс

1 Въведени в клиничната практика преди около 100 години, тези лекарства в даден момент не са преминали през процеса на регистрация и клинични изпитвания, което изисква цялостните им проучвания след повече от 60 години. Съвременната система за регистрация на нови лекарства се появява през 60-те години на ХХ век, следователно около 30-40% от използваните днес лекарства не са убедително проучени. Тяхното място във фармакотерапията може да бъде предмет на дискусия. В англоезичната литература терминът “orphan drugs” се използва за тези лекарства, тъй като рядко е възможно да се намерят източници на финансиране за изследвания на такива лекарства.

2 В нашата страна - Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация.

3 Не може обаче да се твърди, че две фармацевтично еквивалентни лекарства (с еднаква ефикасност и безопасност) винаги имат една и съща фармакокинетика и сравнима бионаличност.

3.4. ЕТИЧНИ АСПЕКТИ НА КЛИНИЧНИТЕ

ИЗСЛЕДВАНИЯ

Най-важният принцип на медицинската етика е формулиран преди почти 2500 години. Хипократовата клетва гласи: „Задължавам се да правя всичко това според моите способности и знания в полза на болния и да се въздържам от всичко, което може да му навреди.“ Изискванията на медицинската деонтология са от особено значение при провеждането на клинични изпитвания на лекарства, тъй като те се провеждат върху хора и засягат човешките права върху здравето и живота. Поради това медико-правните и медико-деонтологичните проблеми са от голямо значение в клиничната фармакология.

При провеждане на клинични изпитвания на лекарства (както нови, така и вече проучени, но използвани за нови показания) трябва да се ръководи предимно от интересите на пациента. Разрешението за провеждане на клинични изпитвания на лекарства се взема от компетентните органи (в Руската федерация - Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Русия) след подробно проучване на съвкупността от данни, получени по време на предклиничното изследване на лекарството. Въпреки това, независимо от разрешението на държавните органи, изследването трябва да бъде одобрено и от комисията по етика.

Етичният преглед на клиничните изпитвания се извършва в съответствие с принципите на Декларацията от Хелзинки на Световната медицинска асоциация „Препоръки за лекарите, участващи в биомедицински изследвания, включващи хора“ (приета за първи път от 18-та Световна медицинска асамблея в Хелзинки през 1964 г. и след това беше многократно допълван и преработван).

Декларацията от Хелзинки гласи, че целта на биомедицинските изследвания при хора трябва да бъде подобряване на диагностичните, терапевтичните и превантивните процедури, както и изясняване на етиологията и патогенезата на заболяванията. Световната медицинска асамблея е подготвила препоръки за лекаря при провеждане на клинични изпитвания.

Изискванията на Хелзинкската декларация бяха взети предвид във Федералния закон на Руската федерация „За обращението на лекарствата“. По-специално, правно потвърдено е следното.

Участието на пациенти в клинични изпитвания на лекарства може да бъде само доброволно.

Пациентът дава писмено съгласие за участие в клинични изпитвания на лекарства.

Пациентът трябва да бъде информиран за естеството на изследването и възможния риск за здравето му.

Пациентът има право да откаже участие в клинични изпитвания на лекарства на всеки етап от тяхното провеждане.

Според етичните изисквания клиничните изпитвания на лекарства по отношение на непълнолетни (с изключение на случаите, когато изследваното лекарство е предназначено изключително за лечение на детски заболявания) и бременни жени са неприемливи. Забранява се провеждането на клинични изпитвания на лекарства при непълнолетни без родители, недееспособни лица, затворници, военнослужещи и др. Всички участници в клиничните изпитвания трябва да бъдат застраховани.

Въпросите на етичния преглед на клиничните изпитвания в нашата страна се обработват от комисията по етика на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Русия, както и местните комисии по етика в медицинските и научните медицински институции. Комитетът по етика се ръководи от основните международни принципи за провеждане на клинични изпитвания, както и от действащото законодателство и разпоредби на Руската федерация.

3.5. ПРОЦЕДУРА ЗА РЕГИСТРАЦИЯ НА НОВИ ЛЕКАРСТВА

Съгласно Федералния закон „За обращението на лекарствата“ (№ 61-FZ от 12 април 2010 г.), „лекарствата могат да се произвеждат, продават и използват на територията на Руската федерация, ако са регистрирани от федералния орган за качество на лекарствата. контролен орган“. На държавна регистрация подлежат:

Нови лекарства;

Нови комбинации от вече регистрирани лекарства;

Лекарства, регистрирани по-рано, но произведени в други лекарствени форми или в нова дозировка;

генерични лекарства.

Държавната регистрация на лекарствата се извършва от Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Русия, което също одобрява инструкциите за употреба на лекарства, а регистрираните лекарства се вписват в държавния регистър.

Клинична фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-то изд., преработено. и допълнителни / изд. В. Г. Кукес, А. К. Стародубцев. - 2012. - 840 с.: ил.

Когато се използват лекарства, ефективността трябва да надвишава потенциалния риск от странични ефекти (нежелани реакции). „Клиничното впечатление“ за ефикасността на лекарството може да бъде подвеждащо, отчасти поради субективността на лекаря и пациента, както и поради пристрастността на критериите за оценка.

Клиничните изпитвания на лекарства служат като основа за основана на доказателства фармакотерапия. Клинично изследване - всяко изследване на лекарство, проведено за получаване на доказателства за неговата безопасност и ефикасност с участието на хора като субекти, насочено към идентифициране или потвърждаване на фармакологичния ефект, нежелани реакции, изследване на фармакокинетиката. Въпреки това, преди началото на клиничните изпитвания, потенциалното лекарство преминава през труден етап на предклинични проучвания.

Предклинични изследвания

Независимо от източника на получаване, изследването на биологично активно вещество (БАВ) е за определяне на неговата фармакодинамика, фармакокинетика, токсичност и безопасност.

За определяне на активността и селективността на действието на веществото се използват различни скринингови тестове, проведени в сравнение с референтното лекарство. Изборът и броят на тестовете зависи от целите на изследването. И така, за изследване на потенциални антихипертензивни лекарства, които вероятно действат като антагонисти на a-адренергичните рецептори на кръвоносните съдове, те изследват in vitro свързването с тези рецептори. След това се изследва антихипертензивната активност на съединението в животински модели на експериментална артериална хипертония, както и възможните странични ефекти. В резултат на тези изследвания може да е необходимо да се модифицират химически молекулите на веществото, за да се постигнат по-желани фармакокинетични или фармакодинамични свойства.

След това се извършва токсикологично изследване на най-активните съединения (определяне на остра, субхронична и хронична токсичност), техните канцерогенни свойства. Определянето на репродуктивната токсичност се извършва в три фази: изследване на цялостния ефект върху фертилитета и репродуктивните свойства на организма; възможни мутагенни, тератогенни свойства на лекарствата и ембриотоксичност, както и ефекти върху имплантацията и ембриогенезата; дългосрочни изследвания на пери- и постнаталното развитие. Възможностите за определяне на токсичните свойства на лекарствата са ограничени и скъпи. Трябва да се има предвид, че получената информация не може да бъде напълно екстраполирана върху хора и редките странични ефекти обикновено се откриват само на етапа на клиничните изпитвания. Понастоящем клетъчни култури (микрозоми, хепатоцити или тъканни проби) понякога се използват като алтернатива на експерименталната предклинична оценка на безопасността и токсичността на лекарствата при животни.

Крайната задача на предклиничните изследвания е изборът на метод за производство на изследвано лекарство (например химичен синтез, генно инженерство). Задължителен компонент на предклиничното разработване на лекарства е разработването на лекарствена форма и оценка на нейната стабилност, както и методи за аналитичен контрол.

Клинични изследвания

В най-голяма степен влиянието на клиничната фармакология върху процеса на създаване на нови лекарства се проявява в клиничните изпитвания. Много резултати от фармакологични изследвания върху животни се прехвърляха автоматично на хора. След това, когато необходимостта от изследвания върху хора беше призната от всички, клиничните изпитвания обикновено се провеждаха върху пациенти без тяхното съгласие. Известни случаи на умишлено опасни изследвания върху социално незащитени лица (затворници, психично болни и др.). Отне много време, докато сравнителният дизайн на изследването (наличието на "експериментална" група и група за сравнение) стане общоприет. Вероятно грешките в планирането на изследванията и анализа на техните резултати, а понякога и фалшифицирането на последните, са причинили редица хуманитарни катастрофи, свързани с освобождаването на токсични лекарства, например разтвор на сулфаниламид в етиленгликол (1937 г. ), както и талидомид (1961), който се предписва като антиеметик в ранна бременност. По това време лекарите не знаеха за способността на талидомид да инхибира ангиогенезата, което доведе до раждането на повече от 10 000 деца с фокомелия (вродена аномалия на долните крайници). През 1962 г. талидомидът е забранен за медицинска употреба. През 1998 г. талидомидът е одобрен от FDA на САЩ (Администрация по храните и лекарствата) за употреба при лечение на проказа и в момента е подложен на клинични изпитвания за лечение на рефрактерен множествен миелом и глиома. Първата правителствена агенция, която регулира клиничните изпитвания, беше FDA на САЩ, която предложи през 1977 г. концепцията за добра клинична практика (Good Clinical Practice, GCP). Най-важният документ, определящ правата и задълженията на участниците в клиничните изпитвания, е Хелзинкската декларация на Световната медицинска асоциация (1968 г.). След многобройни ревизии се появи финалният документ – Насоките за добра клинична практика (ICH Guidelines for Good Clinical Practice, ICH GCP). Разпоредбите на ICH GCP са в съответствие с изискванията за провеждане на клинични изпитвания на лекарства в Руската федерация и са отразени във Федералния закон "За лекарствата" (№ 86-FZ от 22.06.98 г., изменен на 01 / 02/2000). Друг официален документ, регулиращ провеждането на клинични изпитвания в Руската федерация, е индустриалният стандарт „Правила за провеждане на висококачествени клинични изпитвания в Руската федерация“.

Според тези документи добрата клинична практика се разбира като „стандарт за планиране, изпълнение, мониторинг, одит и документиране на клинични изпитвания, както и обработка и докладване на техните резултати; стандарт, който служи като гаранция за обществото за надеждността и точността на получените данни и представените резултати, както и за защита на правата, здравето и анонимността на изследваните лица.

Прилагането на принципите на добрата клинична практика гарантира спазването на следните основни условия: участие на квалифицирани изследователи, разпределение на отговорностите между участниците в изследването, научен подход към дизайна на изследването, запис на данни и анализ на представените резултати.

Провеждането на клиничните изпитвания на всичките му етапи подлежи на многостранен контрол от клиента на изследването, одита, държавните контролни органи и независима етична комисия, като всички дейности като цяло се извършват в съответствие с принципите на Декларацията на Хелзинки.

При провеждане на клинични изпитвания при хора изследователят решава три основни задачи:

1. Определете как фармакологичните ефекти, идентифицирани при опити с животни, съответстват на данните, които могат да бъдат получени при използване на лекарства при хора;

2. Покажете, че употребата на лекарства има значителен терапевтичен ефект;

3. Докажете, че новото лекарство е достатъчно безопасно, за да се използва при хора.

Етични и правни стандарти на клиничните изследвания. Гарантирането на правата на пациентите и спазването на етиката е сложен въпрос в клиничните изпитвания. Те се регламентират от горните документи, Комисията по етика служи като гарант за спазването на правата на пациентите, чието одобрение трябва да бъде получено преди началото на клиничните изпитвания. Основната задача на комисията е да защитава правата и здравето на субектите, както и да гарантира тяхната безопасност. Комисията по етика преглежда лекарствената информация, оценява структурата на протокола от клиничното изпитване, съдържанието на информираното съгласие и биографиите на изследователите, последвано от оценка на потенциалния риск за пациентите и спазването на техните гаранции и права.

Пациентът може да участва в клинични изпитвания само с пълно и информирано доброволно съгласие. Всеки пациент трябва да бъде напълно информиран за възможните последици от участието си в конкретно клинично изпитване. Той подписва информирано писмено съгласие, в което се посочват целите на изследването, ползите от него за пациента, ако той участва в изследването, нежеланите нежелани реакции, свързани с изследваното лекарство, предоставянето на субекта на необходимите медицински грижи, ако бъдат открити по време на изпитанието, информация за осигур. Важен аспект от защитата на правата на пациента е спазването на поверителността.

Участници в клинично проучване. Първата връзка в клиничните изпитвания е разработчикът или спонсорът на лекарството (обикновено фармацевтична компания), втората е лечебното заведение, на базата на която се провежда тестът, а третата е пациентът. Изследователските организации по договор могат да действат като връзка между клиента и лечебното заведение, като поемат задачите и отговорностите на спонсора и упражняват контрол върху това изследване.

Провеждане на клинични изпитвания. Надеждността на резултатите от клиничните изпитвания зависи изцяло от това колко внимателно са планирани, проведени и анализирани. Всяко клинично изпитване трябва да се провежда по строго определен план (протокол на изследването), който е еднакъв за всички медицински центрове, участващи в него.

Протоколът на изследването включва описание на целта и дизайна на изследването, критерии за включване (и изключване) в изпитването и оценка на ефективността и безопасността на лечението, методи на лечение за участниците в изследването, както и методи и време за оценка , записване и статистическа обработка на показателите за ефикасност и безопасност.

Целите на теста трябва да бъдат ясно посочени. При тестване на лекарствен продукт това обикновено е отговорът на въпроса: „Колко ефективен е този терапевтичен подход при определени условия в сравнение с други терапевтични методи или никаква терапия?“, както и оценка на съотношението полза/риск (поне по отношение на докладването на честотата на нежеланите реакции) . В някои случаи целта е по-тясна, като например определяне на оптималния режим на дозиране на лекарството. Независимо от целта е необходимо ясно да се формулира какъв краен резултат ще бъде количествено определен.

Правилата на ICH GCP не позволяват използването на материални стимули за привличане на пациенти за участие в проучването (с изключение на здрави доброволци, участващи в изследването на фармакокинетиката или биоеквивалентността на лекарствата). Пациентът трябва да отговаря на критериите за изключване.

Обикновено в проучванията не се допускат бременни, кърмачки, пациенти с тежка чернодробна и бъбречна дисфункция, утежнена от алергична анамнеза. Недопустимо е да се включват в проучването недееспособни пациенти без съгласието на попечителите, както и военнослужещи, затворници.

Клиничните изпитвания при непълнолетни пациенти се провеждат само когато изследваното лекарство е предназначено изключително за лечение на детски заболявания или изследването се провежда за получаване на информация за оптималната дозировка на лекарството за деца. Необходими са предварителни проучвания на това лекарство при възрастни или възрастни с подобно заболяване, резултатите от които служат като основа за планиране на проучвания при деца. При изучаване на фармакокинетичните параметри на лекарствата трябва да се помни, че когато детето расте, функционалните параметри на тялото на детето се променят бързо.

Изследването трябва да включва пациенти с ясно потвърдена диагноза и да изключва пациенти, които не отговарят на предварително определени критерии за диагноза.

Обикновено пациентите с определен риск от нежелани реакции се изключват от проучването, например пациенти с бронхиална астма при тестване на нови (3-блокери, пептична язва - нови НСПВС.

Изследването на действието на лекарствата при пациенти в напреднала възраст е свързано с определени проблеми поради наличието на съпътстващи заболявания при тях, които изискват фармакотерапия. В този случай могат да възникнат лекарствени взаимодействия. Трябва да се има предвид, че нежеланите реакции при пациенти в напреднала възраст могат да се появят по-рано и при по-ниски дози, отколкото при пациенти на средна възраст (например само след широкото използване на НСПВС benoxaprofen беше установено, че е токсичен за пациенти в напреднала възраст в дози, относително безопасни за по-млади пациенти).

Протоколът на изследването за всяка група пациенти трябва да предоставя информация за лекарства, дози, начини и методи на приложение, периоди на лечение, лекарства, чието използване е разрешено (включително спешна терапия) или изключено от протокола.

В раздела на протокола „Оценка на ефективността“ е необходимо да се изброят критериите за оценка на ефективността, методите и сроковете за регистриране на нейните показатели. Например, при тестване на ново антихипертензивно лекарство при пациенти с артериална хипертония, като критерии за ефективност (в допълнение към динамиката на клиничните симптоми) се използва 24-часово мониториране на кръвното налягане, измерване на систолното и диастолното налягане в легнало и седнало положение на пациента. , докато средното диастолно налягане в позицията на пациента се счита за ефективно седнало по-малко от 90 mmHg Изкуство. или намаляване на този показател с 10 mm Hg. Изкуство. и повече след края на лечението в сравнение с първоначалните цифри.

Безопасността на лекарствата се оценява по време на цялото проучване чрез анализиране на физически данни, анамнеза, извършване на функционални тестове, ЕКГ, лабораторни изследвания, измерване на фармакокинетичните параметри, записване на съпътстваща терапия и странични ефекти. Информацията за всички нежелани реакции, отбелязани по време на изследването, трябва да бъде въведена в индивидуалната регистрационна карта и картата за нежелани събития. Нежелано събитие - всяка нежелана промяна в състоянието на пациента, различна от състоянието преди началото на лечението, свързана или несвързана с изследваното лекарство или друго лекарство, използвано при съпътстваща лекарствена терапия.

Необходима е статистическа обработка на данните от клиничните изпитвания, тъй като обикновено не се изследват всички обекти от интересуващата ни популация, а се извършва произволен избор на опции. Методите, предназначени за решаване на този статистически проблем, се наричат ​​методи на рандомизация, т.е. разпределение на субектите в експериментални и контролни групи на случаен принцип. Процесът на рандомизиране, продължителността на лечението, последователностите от периоди на лечение и критериите за прекратяване на изпитването са отразени в дизайна на проучването. Тясно свързан с проблема с рандомизацията е проблемът със слепотата при изследване. Целта на слепия метод е да се елиминира възможността за влияние (съзнателно или случайно) на лекар, изследовател, пациент върху получените резултати. Идеалният вариант е двойно-сляп тест, при който нито пациентът, нито лекарят знаят какво лечение получава пациентът. За да се изключи субективен фактор, влияещ върху лечението, по време на клиничните изпитвания се използва плацебо („манекен“), което позволява да се разграничат действителните фармакодинамични и предполагаеми ефекти на лекарството, да се разграничи ефектът на лекарствата от спонтанните ремисии по време на курса. на заболяването и влиянието на външни фактори, за да се избегне получаването на фалшиви отрицателни заключения (например еднаква ефикасност на изследваното лекарство и плацебо може да се дължи на използването на недостатъчно чувствителен метод за оценка на ефекта или ниска доза от лекарството ).

Индивидуалната регистрационна карта служи като информационна връзка между изследователя и спонсора на изпитването и включва следните задължителни раздели: скрининг, критерии за включване/изключване, блокове за посещение, предписване на изпитваното лекарство, предходна и съпътстваща терапия, регистрация на нежелани лекарствени реакции и завършване на клиничното изпитване.

Фази на клиничните изследвания. Клиничните изпитвания на лекарства се извършват в лечебни заведения, лицензирани за провеждането им. Лицата, участващи в клинични изпитвания, трябва да преминат специално обучение за провеждане на висококачествени клинични изпитвания. Контролът върху изпитването се осъществява от Отдела за държавен контрол на лекарствата и медицинското оборудване.

Последователността на изследване на лекарствата е разделена на четири фази (Таблица 9-1).

Фаза I е началният етап на клиничните изпитвания, проучвателни и особено внимателно контролирани. Обикновено в тази фаза участват 20-50 здрави доброволци. Целта на фаза I е да се определи поносимостта на лекарството, неговата безопасност при краткотрайна употреба, очакваната ефикасност, фармакологични ефекти и фармакокинетика, както и получаване на информация за максималната безопасна доза. Тестваното съединение се прилага в ниски дози с постепенно увеличаване, докато се появят признаци на токсични ефекти. Първоначалната токсична доза се определя в предклинични проучвания, при хора тя е 100 експериментална. Извършва се задължително наблюдение на концентрацията на лекарството в кръвта с определяне на безопасен диапазон, откриват се неизвестни метаболити. Регистрират се страничните ефекти, изследва се функционалното състояние на органите, биохимичните и хематологичните показатели. Преди началото на теста се извършва обстоен клиничен и лабораторен преглед на доброволците за изключване на остри и хронични заболявания. Ако е невъзможно да се тества лекарството върху здрави хора (например цитотоксични лекарства, 1C срещу СПИН), се провеждат изследвания върху пациенти.

Фаза II е ключова, тъй като получените данни определят възможността за продължаване на проучването на ново лекарство при по-голям брой пациенти. Неговата цел е да докаже клиничната ефикасност на J1C при тестване върху конкретна група пациенти, да установи оптималния режим на дозиране, да проучи допълнително безопасността на лекарството при голям брой пациенти, както и да проучи лекарствените взаимодействия. Сравнете ефикасността и безопасността на изследваното лекарство с референтното и плацебо. Тази фаза обикновено продължава около 2 години.

Фаза III - пълномащабни, разширени многоцентрови клинични изпитвания на лекарството в сравнение с плацебо или референтни лекарства. Обикновено се провеждат няколко контролирани проучвания в различни страни по един протокол за клинични изпитвания. Получената информация изяснява ефективността на лекарството при пациенти, като се вземат предвид съпътстващи заболявания, възраст, пол, лекарствени взаимодействия, както и показания за употреба и режим на дозиране. При необходимост се изследват фармакокинетичните параметри при различни патологични състояния (ако не са изследвани във фаза II). След приключване на тази фаза фармакологичното средство придобива статут на лекарство след преминаване на регистрация (процес на последователни експертни и административно-правни действия) с вписване в Държавния регистър и присвояване на регистрационен номер. Документите, необходими за регистрация на ново лекарство, се разглеждат от Департамента за държавен контрол на лекарствата и медицинското оборудване и се изпращат за разглеждане в специализираните комисии на Фармакологичния и Фармакопейния комитет. Комисиите могат да препоръчат на производителя да проведе допълнителни клинични изследвания, включително биоеквивалентност (за генерични лекарства). При положителна експертна оценка на представените документи комисиите препоръчват на ведомството да регистрира лекарството, след което то да навлезе на фармацевтичния пазар.

Фаза IV и постмаркетингови изследвания. Целта на фаза IV е да се изяснят особеностите на действието на лекарствата, допълнителна оценка на неговата ефективност и безопасност при голям брой пациенти. Разширените следрегистрационни клинични изпитвания се характеризират с широкото използване на ново лекарство в медицинската практика. Целта им е да идентифицират неизвестни преди това, особено редки странични ефекти. Получените данни могат да послужат като основа за извършване на подходящи промени в инструкциите за употреба на лекарството.

медицина, основана на доказателства

Концепцията за медицина, основана на доказателства, или медицина, основана на доказателства, предложена в началото на 90-те години на миналия век, предполага добросъвестно, точно и смислено използване на най-добрите резултати от клинични изпитвания за избор на лечение на конкретен пациент. Този подход намалява броя на медицинските грешки, улеснява процеса на вземане на решения за практикуващи лекари, болнични администрации и адвокати и намалява разходите за здравеопазване. Концепцията за основана на доказателства медицина предлага методи за правилно екстраполиране на данни от рандомизирани клинични изпитвания за справяне с практически въпроси, свързани с лечението на конкретен пациент. В същото време основаната на доказателства медицина е концепция или метод за вземане на решения; тя не твърди, че нейните заключения напълно определят избора на лекарства и други аспекти на медицинската работа.

Основаната на доказателства медицина е предназначена да отговори на следните важни въпроси:

Можете ли да се доверите на резултатите от клинично изпитване?

Какви са тези резултати, колко важни са те?

Могат ли тези резултати да се използват за вземане на решения при лечението на конкретни пациенти?

Нива (класове) на доказателства. Удобен механизъм, който позволява на специалист да оцени качеството на всяко клинично изпитване и надеждността на получените данни, е рейтинговата система за оценка на клиничните изпитвания, предложена в началото на 90-те години. Обикновено се разграничават от 3 до 7 нива на доказателства, докато с увеличаване на поредния номер на нивото качеството на клиничното изпитване намалява и резултатите изглеждат по-малко надеждни или имат само индикативна стойност. Препоръките от проучвания на различни нива обикновено се обозначават с латински букви A, B, C, D.

Ниво I (A) - добре проектирани, големи, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания. Обичайно е да се отнасят към същото ниво на доказателства данни, получени в резултат на мета-анализ на няколко рандомизирани контролирани проучвания.

Ниво II (B) - малки рандомизирани и контролирани проучвания (ако не са получени статистически коректни резултати поради малкия брой пациенти, включени в изследването).

Ниво III (C) - случай-контрола или кохортни проучвания (понякога наричани ниво II).

Ниво IV (D) - информация, съдържаща се в докладите на експертни групи или консенсус на специалисти (понякога се нарича ниво III).

„Крайни точки“ в клиничните изпитвания. Първични, вторични и третични „крайни точки“ могат да се използват за оценка на ефективността на новия J1C в клинични изпитвания. Тези първични резултати се оценяват в контролирани сравнителни проучвания на резултатите от лечението в най-малко две групи: основна група (пациенти, получаващи ново лечение или ново лекарство) и група за сравнение (пациенти, които не получават изследваното лекарство или приемат известно сравнително лекарство). Например, при изследване на ефективността на лечението и профилактиката на коронарната болест на сърцето (ИБС) се разграничават следните "крайни точки".

Първични - основните показатели, свързани с възможността за увеличаване на продължителността на живота на пациента. В клинични проучвания те включват намаляване на общата смъртност, смъртността от сърдечно-съдови заболявания, по-специално инфаркт на миокарда и инсулт.

Вторични показатели - отразяват подобряване на качеството на живот поради намаляване на заболеваемостта или облекчаване на симптомите на заболяването (например намаляване на честотата на пристъпите на ангина, повишаване на толерантността към физическо натоварване).

Третични - показатели, свързани с възможността за предотвратяване на заболяването (например при пациенти с коронарна артериална болест - стабилизиране на кръвното налягане, нормализиране на кръвната захар, намаляване на концентрацията на общия холестерол, LDL и др.).

Мета-анализът е метод за търсене, оценка и комбиниране на резултатите от няколко контролирани изследвания. В резултат на мета-анализа е възможно да се установят положителни или нежелани ефекти от лечението, които не могат да бъдат идентифицирани в отделни клинични проучвания. Необходимо е проучванията, включени в мета-анализа, да бъдат внимателно рандомизирани, резултатите от тях да бъдат публикувани с подробен протокол от проучването, посочване на критерии за подбор и оценка и избор на крайни точки. Така например два мета-анализа откриват благоприятен ефект на лидокаина върху аритмията при пациенти с инфаркт на миокарда, а един открива повишаване на броя на смъртните случаи, което е най-важният показател за оценка на ефекта на това лекарство.

Стойността на основаната на доказателства медицина в клиничната практика. Понастоящем концепцията за медицина, основана на доказателства, се използва широко при вземането на решение за избора на лекарства в конкретни клинични ситуации. Съвременните насоки за клинична практика, предлагащи определени препоръки, им предоставят рейтинг на доказателства. Има и международна Cochrane инициатива (Cochran Library), която обединява и систематизира цялата информация, натрупана в тази област. При избора на лекарство, заедно с препоръките на лекарствения формуляр, се използват международни или национални насоки за клинична практика, тоест систематично разработени документи, предназначени да улеснят практикуващия лекар, адвокат и пациент при вземането на решения в определени клинични ситуации. Въпреки това, проучвания, проведени в Обединеното кралство, показват, че общопрактикуващите лекари не винаги са склонни да прилагат националните препоръки в работата си. Освен това създаването на ясни системи от препоръки е критикувано от експерти, които смятат, че използването им ограничава свободата на клиничното мислене. От друга страна, използването на подобни насоки стимулира изоставянето на рутинни и недостатъчно ефективни методи за диагностика и лечение и в крайна сметка повишава нивото на медицинско обслужване на пациентите.

В заключение трябва да се отбележи, че резултатите от съвременните клинични изследвания не могат да се считат за окончателни и абсолютно надеждни. Очевидно е, че са настъпили и ще продължат да се случват еволюционни скокове в изучаването на нови лекарства, което води и ще доведе до фундаментално нови клинични и фармакологични концепции, а оттам и до нови методологични подходи за изследване на лекарствата в клиничните изпитвания.

ОСНОВИРАЦИОНАЛНА ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Фармакотерапията е един от основните методи на консервативно лечение. Съвременната фармакотерапия е бързо развиваща се област на клиничната медицина и развива научна система за употреба на лекарства. Фармакотерапията се основава главно на клиничната диагностика и клиничната фармакология. Научните принципи на съвременната фармакотерапия се формират на базата на фармакологията, патологичната физиология, биохимията, както и на клиничните дисциплини. Динамиката на симптомите на заболяването в хода на фармакотерапията може да бъде критерий за клинична оценка на качеството и степента на постигнатия фармакологичен ефект.

Основни принципи на фармакотерапията

Фармакотерапията трябва да бъде ефективна, т.е. да осигурява успешно решаване на поставените цели на лечението в определени клинични ситуации. Стратегическите цели на фармакотерапията могат да бъдат различни: лечение (в традиционния смисъл), забавяне на развитието или облекчаване на обостряне, предотвратяване на развитието на заболяването (и неговите усложнения) или премахване на болезнени или прогностично неблагоприятни симптоми. При хроничните заболявания медицинската наука е определила основната цел за лечение на пациенти с контрол на заболяването с добро качество на живот (т.е. субективно добро състояние на пациента, физическа подвижност, липса на болка и дискомфорт, способност за самообслужване, социална активност).

Един от основните принципи на съвременната фармакотерапия, осъществявана от високоактивни лекарства, действащи върху различни функции на организма, е безопасността на лечението.

Принципът на минимизиране на фармакотерапията включва използването на минимално количество лекарства за постигане на терапевтичен ефект, т.е. ограничаване на фармакотерапията само до количеството и продължителността на употребата на лекарства, без които лечението е невъзможно (не е достатъчно ефективно) или изисква използването на по-„опасни” методи от фармакотерапевтичното лечение. Този принцип предполага отхвърляне на неразумната полифармация и политерапия. Прилагането на този принцип се улеснява от правилната оценка на възможността за частично заместване на фармакотерапията с други методи на лечение (например балнео-, климат-, психо-, физиотерапия и др.).

Принципът на рационалност предполага оптимално съотношение на ефикасност и безопасност на фармакотерапията, което осигурява максимален възможен терапевтичен ефект с най-малък риск от развитие на нежелани реакции. Когато има показания за комбинирана употреба на няколко лекарства, принципът на рационалност включва медицинска оценка на сравнителната значимост на ефикасността и безопасността, за да се ограничи броят на предписаните лекарства. Оценяват се и възможните противопоказания за фармакотерапия, включително липса на диагноза (напр. коремна болка) и несъвместимост на медикаментозно и нелекарствено лечение (напр. дефибрилация за сърдечна аритмия след предишна употреба на сърдечни гликозиди). В някои случаи неяснотата на диагнозата, напротив, може да бъде индикация за фармакотерапия за диагностициране на ексювантибус. Принципът на икономична фармакотерапия се използва в случаите, когато възможността за етиотропна или патогенетична терапия изключва (или свежда до минимум) необходимостта от използване на симптоматични средства или лекарства, които действат върху вторичните звена на патогенезата.

Контролируемостта на фармакотерапията осигурява непрекъснат медицински анализ и оценка както на очакваните, така и на непредвидените резултати от употребата на лекарства. Това ви позволява да правите своевременни корекции на избраната тактика на лечение (промяна на дозата, начина на приложение на лекарството, замяна на лекарство, което е неефективно и / или причинява нежелани реакции с друго и т.н.). Спазването на този принцип се основава на използването на обективни критерии и методи за оценка на качеството и степента на терапевтичния ефект, както и на ранното откриване на нежелани и странични ефекти на лекарствата. Принципът на индивидуализация на фармакотерапията не винаги е осъществим, поради което разработването на научни предпоставки за неговото одобрение е една от основните задачи на клиничната фармакология. Практическото прилагане на принципа на индивидуализация на фармакотерапията характеризира най-високото ниво на овладяване на метода на фармакотерапията. Това зависи от квалификацията на специалиста, предоставяща му пълна и достоверна информация за действието на лекарството, както и наличието на съвременни методи за проследяване на функционалното състояние на органите и системите, както и действието на лекарството.

Видове фармакотерапия

Има следните видове фармакотерапия:

1. Етиотропен (елиминиране на причината за заболяването).

2. Патогенетични (повлияват механизма на развитие на заболяването).

3. Заместителна (компенсация на липсата на жизненоважни вещества в организма).

4. Симптоматично (елиминиране на отделни синдроми или симптоми на заболяването).

5. Възстановителна (възстановяване на счупени части от адаптивната система на тялото).

6. Превантивна (предотвратяване на развитието на остър процес или обостряне на хроничен).

При остро заболяване лечението най-често започва с етиотропна или патогенетична фармакотерапия. При обостряне на хронични заболявания изборът на вида на фармакотерапията зависи от естеството, тежестта и локализацията на патологичния процес, възрастта и пола на пациента, състоянието на неговите компенсаторни системи, в повечето случаи лечението включва всички видове фармакотерапия.

Успехите на фармакотерапията през последните години са тясно свързани с развитието на принципите и технологиите на медицината, основана на доказателства (вижте глава "Клинични изпитвания на лекарства. Медицина, базирана на доказателства"). Резултатите от тези проучвания (ниво на доказателства А) допринасят за въвеждането в клиничната практика на нови технологии, насочени към забавяне на развитието на заболяването и забавяне на тежки и фатални усложнения (например употребата на β-блокери и спиронолактон при хронични заболявания). сърдечна недостатъчност, инхалаторни глюкокортикоиди при бронхиална астма, АСЕ инхибитори при диабет и др.). Базираните на доказателства показания за дългосрочна и дори доживотна употреба на лекарства също бяха разширени.

Връзката между клиничната фармакология и фармакотерапията е толкова тясна, че понякога е трудно да се направи граница между тях. И двете се основават на общи принципи, имат общи цели и задачи, а именно: ефективна, компетентна, безопасна, рационална, индивидуализирана и икономична терапия. Разликата е, че фармакотерапията определя стратегията и целта на лечението, докато клиничната фармакология предоставя тактика и технология за постигане на тази цел.

Цели и задачи на рационалната фармакотерапия

Рационалната фармакотерапия на конкретен пациент включва следните задачи:

Определяне на показанията за фармакотерапия и нейната цел;

Избор на лекарства или комбинации от лекарства;

Избор на пътища и методи на приложение, както и форми на освобождаване на лекарства;

Определяне на индивидуалната доза и режим на дозиране на лекарствата;

Корекция на режимите на дозиране на лекарства по време на лечението;

Избор на критерии, методи, средства и време за фармакотерапевтичен контрол;

Обосновка на времето и продължителността на фармакотерапията;

Определяне на показанията и технологията на отнемане на лекарството.

Каква е началната точка на фармакотерапията?

Преди започване на фармакотерапия трябва да се определи необходимостта от нея.

Ако е необходима намеса по време на заболяването, лекарството може да бъде предписано, при условие че вероятността от неговия терапевтичен ефект е по-голяма от вероятността от нежелани последици от употребата му.

Фармакотерапията не е показана, ако заболяването не променя качеството на живот на пациента, неговият прогнозиран резултат не зависи от употребата на лекарства, както и ако нелекарствените методи на лечение са ефективни и безопасни, по-предпочитани или неизбежни (за например необходимост от спешна операция).

Принципът на рационалност е в основата на изграждането на фармакотерапевтична тактика в конкретна клинична ситуация, чийто анализ дава възможност да се обоснове изборът на най-адекватните лекарства, техните лекарствени форми, дози и начини на приложение и (вероятно) продължителността на лечението. използване. Последното зависи от очаквания ход на заболяването, фармакологичния ефект, вероятността от лекарствена зависимост.

Целите и задачите на фармакотерапията до голяма степен зависят от нейния тип и могат да се различават в етиотропното и патогенетичното лечение.

Например, целта и задачата на симптоматичната фармакотерапия в остра ситуация обикновено са едни и същи - облекчаване на болезнени симптоми, облекчаване на болката, понижаване на телесната температура и др.

При патогенетичната терапия, в зависимост от хода на заболяването (остро, подостро или хронично), задачите на фармакотерапията могат да варират значително и да определят различни технологии за употреба на лекарства. По този начин задачата на фармакотерапията при хипертонична криза е бързо да облекчи нейните симптоми и да намали вероятността от усложнения под контрола на клиничните симптоми и да намали кръвното налягане до необходимите нива. Поради това в технологията "фармакологичен тест" се използват лекарства или комбинация от лекарства (виж по-долу). При тежка и персистираща артериална хипертония може да се извърши постепенно понижаване на кръвното налягане, като непосредствената цел на патогенетичната терапия ще бъде премахване на симптомите на заболяването, а стратегическата цел ще бъде удължаване на живота на пациента, гарантиране качество на живот и намаляване на риска от усложнения. По време на патогенетичната терапия се използват различни технологии за осигуряване на индивидуализирана фармакотерапия.

Етапи на рационална фармакотерапия

Задачите на фармакотерапията се решават на няколко етапа.

На първия етап изборът на лекарства обикновено се извършва в зависимост от основното заболяване (синдром). Този етап включва определяне на целите и задачите на лечението на конкретен пациент, като се вземат предвид естеството и тежестта на заболяването, общите принципи на неговото лечение и възможните усложнения от предишната терапия. Вземете предвид прогнозата на заболяването и особеностите на неговото проявление при конкретен пациент. Много важно за ефективността и безопасността на фармакотерапията е да се определи степента на функционалните нарушения в организма и желаното ниво на тяхното възстановяване.

Например, при хипертонична криза при пациент с предишни нормални стойности на кръвното налягане, желаният ефект е нормализиране на кръвното налягане в рамките на 30-60 минути, а при пациент със стабилна артериална хипертония - понижение на кръвното налягане до нивата до към който той е адаптиран. При отстраняване на пациент от остър белодробен оток може да се постави задачата за постигане на необходимия диуретичен ефект (1 литър урина за 1 час).

При лечението на подостри и хронични заболявания желаният резултат може да бъде различен на различните етапи от терапията.

По-трудно е да се изберат контролни параметри по време на "метаболитния" тип терапия. В тези случаи оценката на действието на лекарствата може да се извърши индиректно с помощта на медицина, основана на доказателства или техники за мета-анализ. Например, за да се докаже ефективността на триметазидин при лечението на коронарна артериална болест, беше необходимо да се проведе многоцентрово проспективно проучване и да се оцени осъществимостта на предписването му, което показва намаляване на честотата на усложненията на коронарната артериална болест в проучването група в сравнение с контролната група.

На първия етап, въз основа на характеристиките на хода на заболяването (синдрома) и степента на функционалните нарушения, основните патофизиологични връзки, предвидените мишени и механизми на действие на лекарството, т.е. спектърът на необходимите фармакодинамични ефекти на лекарствата в конкретен пациент, се определят. Също така се определят желаните (или необходимите) фармакокинетични параметри на лекарството и необходимата дозирана форма. Така се получава модел на оптималното лекарство за конкретния пациент.

Вторият етап включва избор на фармакологична група или групи лекарства, като се вземат предвид техният механизъм на действие и фармакологични свойства. Изборът на конкретно лекарство зависи от неговия механизъм на действие, бионаличност, разпределение в тъканите и елиминиране, както и наличието на необходимите лекарствени форми.

Третият етап е изборът на конкретно лекарство, определяне на неговата доза, честота на приложение и методи за проследяване на неговата ефективност и безопасност. Избраното лекарство трябва да съответства на "оптималното" (или да се доближава до него).

Четвъртият етап е корекция на провежданата фармакотерапия поради нейната неефективност, поява на нови симптоми или усложнения на заболяването или постигане на предвидимо стабилизиране на клиничното състояние на пациента.

Ако терапията е неефективна, е необходимо да се предписват лекарства с различен механизъм на действие или комбинации от лекарства. Необходимо е да се предвиди и открие намаляване на ефекта на някои лекарства поради тахифилаксия, индуциране на чернодробни ензими, образуване на АТ към лекарства и др. дози (например клонидин), назначаването на друго лекарство или комбинация от лекарства .

Когато състоянието на пациента се стабилизира, лекарството трябва да се отмени или да се предпише като поддържаща терапия. При премахването на определени лекарства (например антидепресанти, антиконвулсанти, клонидин, метилдопа, р-блокери, блокери на бавни калциеви канали, блокери на хистамин Н2 рецептори, системни глюкокортикоиди), дозата трябва да се намалява постепенно.

Фармакологична история

При 2-ри и 3-ти етап на фармакотерапията внимателно и целенасочено събраната фармакологична анамнеза е от съществено значение за вземане на решение. Получената информация дава възможност да се избегнат грешки (понякога непоправими) при наличие на непоносимост към лекарства, да се получи представа за ефективността или неефективността на използваните преди това лекарства (а понякога и за причината за ниската ефективност или развитите нежелани реакции). Например, нежелани лекарствени реакции, характерни за предозиране на теофилин (гадене, повръщане, замаяност, тревожност), когато пациентът използва teopak в доза от 300 mg, са причинени от факта, че пациентът внимателно дъвче таблетките и ги измива. с вода, което променя кинетиката на удължената форма на лекарството и води до създаване на висока пикова концентрация на теофилин в кръвта.

Фармакологичната история може да окаже значително влияние върху избора на основното лекарство или неговата начална доза, да промени тактиката на лекарствената терапия. Например, липсата на ефект на еналаприл 5 mg в миналото върху артериалната хипертония при пациент със захарен диабет тип 2 предполага необходимостта от по-висока доза от лекарството. Споменаването на „бягството“ на диуретичния ефект на фуроземид по време на продължителна употреба при пациент с хронична сърдечна недостатъчност определя целесъобразността от допълнително предписване на калий-съхраняващ диуретик или калиеви препарати. Неефективността на инхалаторните глюкокортикоиди при пациент с бронхиална астма може да бъде резултат от нарушение на техниката на вдишване.

Избор на лекарство и режим на дозиране

През последните години лечението често започва с регулирани лекарства. Регулираните лекарства на първи избор за много общи заболявания са добре известни и обикновено се предписват. Лекарството на първи избор е включено в държавния списък на жизненоважни лекарства, присъства във формуляра на лечебното заведение и се предлага в одобрени стандартни схеми на лечение за категорията на разглежданите пациенти. Например, ако „оптималното“ лекарство, определено от лекаря, се доближава до регулираното лекарство по отношение на фармакодинамични и фармакокинетични параметри, последното може да стане лекарство на първи избор.

Третият етап на фармакотерапията е сложен, има различни варианти за решаване на проблемите му. Така че, когато е посочена анамнеза за непоносимост или значителна липса на ефект при използване на регулирано лекарство, се избира друго лекарство, което съответства на „оптималното“. Може да е и регулирано лекарство, но в конкретна клинична ситуация може да е необходимо да се избере нестандартно лекарство.

След избора на лекарство е необходимо да се изясни информацията за началото и времето на развитие на неговия максимален ефект, всички фармакологични ефекти и не забравяйте да съпоставите риска от развитие на нежелани реакции със съпътстващи заболявания при конкретен пациент. След това, вече на този етап, понякога е необходимо да се откаже от употребата на избраното лекарство. Например, ако има всички показания за употребата на нитрати при пациент, те не се предписват при съпътстваща глаукома или повишено вътречерепно налягане.

Лечението обикновено започва с регулирана средна доза и препоръчания режим на приемане на лекарството (като се вземе предвид начинът на приложение). При определяне на индивидуалната доза на лекарството те изхождат от идеята за неговата средна доза, т.е. дозата, която осигурява терапевтични концентрации на лекарството в организма при избрания начин на приложение при повечето пациенти. Индивидуалната доза се определя като отклонение от средната, необходима за конкретен случай. Необходимостта от намаляване на дозата възниква във връзка с възрастови промени, нарушение на функциите на органите, участващи в елиминирането на лекарства, нарушения на хомеостазата, промени в чувствителността на рецепторите в целевите органи, индивидуална свръхчувствителност и др.

Лекарството в дози, надвишаващи средните, се предписва с намаляване на бионаличността на лекарството, ниска чувствителност на пациента към него, както и употребата на лекарства, които отслабват неговите ефекти (антагонисти или ускоряват биотрансформацията или екскрецията). Индивидуалната доза от лекарството може да се различава значително от посочената в справочниците и ръководствата. В процеса на употреба на лекарства дозата се коригира.

Като се има предвид целта и в зависимост от продължителността на действие на прилаганото лекарство, се определя единична, дневна, а понякога и курсова доза. Дозите на лекарства, които се характеризират с материална или функционална кумулация, могат да бъдат различни в началото на лечението (начална, насищаща доза) и по време на неговото продължение (поддържаща доза). За такива лекарства (например сърдечни гликозиди, амиодарон) се разработват различни начални режими на дозиране, осигуряващи различна скорост на настъпване на ефекта в зависимост от скоростта на насищане. При определяне на еднократна доза критерият за нейната адекватност е необходимият терапевтичен ефект в очакваната продължителност на лекарството след еднократното му приложение.

Трябва да се разработи индивидуален режим на дозиране на лекарства в съответствие с хронофармакологията, което повишава ефективността и безопасността на фармакотерапията. Хронофармакологичната технология, която повишава ефективността на фармакотерапията, е превантивна хронотерапия, която отчита времето на настъпване на максималното отклонение на определена функция от нормалните стойности и фармакокинетиката на съответните лекарства. Например, назначаването на еналаприл на пациент с артериална хипертония 3-4 часа преди "обичайното" максимално повишаване на кръвното налягане ще повиши ефективността на антихипертензивната терапия. Хронофармакологичният подход, който отчита биологичните ритми, е в основата на приложението на цялата дневна доза системни глюкокортикоиди сутрин, за да се намали рискът от вторична надбъбречна недостатъчност.

Режимът на дозиране на лекарствата може да бъде стандартен, съответстващ на инструкциите за употреба. Корекцията на режима на дозиране се извършва в зависимост от особеностите на хода на заболяването, както и в съответствие с резултатите от фармакологичния тест. В някои случаи се използва титриране на дозата, т.е. бавно, стъпаловидно увеличаване на индивидуално поносимата доза със строг обективен контрол на прогнозираните нежелани реакции и фармакодинамични ефекти (например избор на доза на р-блокер при хронична сърдечна недостатъчност).

Концепцията за фармакологичен тест

Тестът за лекарства или фармакологичният тест е оценка на индивидуалния отговор на пациента при първата употреба на лекарства. Това е важна технологична техника, използвана във фармакотерапията за индивидуализиране на лечението. Тестът ви позволява да определите степента и обратимостта на функционалните нарушения, поносимостта на избраното лекарство и в много случаи да прогнозирате клиничния ефект, както и да определите режима на дозиране (особено ако има корелация между първия ефект на лекарството и неговия последващ ефект).

Фармакологичните тестове се използват във функционалната диагностика, например стрес ехокардиография с добутамин - за потвърждаване на диагнозата коронарна артериална болест и изследване на състоянието на жизнеспособния миокард при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, ехокардиография с нитроглицеринов тест - за идентифициране на обратимостта на рестриктивния диастолна дисфункция на лявата камера; ЕКГ с атропинов тест - за диференциална диагноза на брадикардия от функционален или органичен произход; функция на външното дишане (RF) с тест с p 2 -агонист - за откриване на обратимостта на бронхиалната обструкция.

Използването на лекарства в остра клинична ситуация също може да се счита за фармакологичен тест (лекарят оценява ефективността и безопасността на лекарствата). Например, при интравенозно приложение на фуроземид е необходимо да се контролира не само количеството отделена урина, но и кръвното налягане поради риска от развитие на тежка артериална хипотония.

Провеждането на теста включва динамично наблюдение на показатели, отразяващи функционалното състояние на системата, върху която се влияе избраното лекарство. Изследването първо се провежда в покой преди хранене (възможно е при физическо или друго натоварване), а след това след приема на лекарството. Продължителността на изследването се определя от фармакодинамичните, фармакокинетичните свойства на лекарството и състоянието на пациента.

Провежда се фармакологичен тест с лекарства, които се характеризират с ефекта на "първата доза" и / или връзката между кръвната концентрация и силата. Тестът е неефективен при използване на JIC с дълъг латентен период за развитие на ефекта.

При провеждане на фармакологичен тест е необходимо да се изберат обективни и достъпни методи за контрол, които съответстват на целите на изследването.

Контрол на ефикасността и безопасността по време на фармакотерапия

За да се изберат обективни и достъпни методи за контрол и да се определи честотата на тяхното прилагане по време на курсовата фармакотерапия, е необходимо да се отговори на следните въпроси.

Какви са критериите, характеризиращи стабилизирането на състоянието при този пациент?

Кои са параметрите, чиято динамика отразява ефикасността и безопасността на избраното лекарство?

Колко време след приема на лекарството да очакваме промени в контролираните параметри?

Кога може да се очаква максимален терапевтичен ефект?

Кога може да настъпи стабилизиране на клиничните показатели?

Какви са критериите за намаляване на дозата или спиране на лекарствения продукт поради получения клиничен ефект?

Промените в какви показатели могат да говорят за "бягството" на ефекта от терапията?

Динамиката на какви параметри отразява възможността от странични ефекти на използваното лекарство?

След какъв период от време след приема на лекарството е възможно да се развият прогнозираните нежелани реакции и какво утежнява тяхната проява?

Отговорите на поставените въпроси трябва да се съдържат в програмата за фармакотерапия за всеки пациент. Включва задължителни и незадължителни методи на изследване, определяне на тяхната честота и последователност, алгоритъм на прилагане.

В някои случаи непрекъснатото проследяване на промените в ключовите показатели по време на лекарствената терапия е абсолютно необходимо и невъзможността за провеждането му може

служи като противопоказание за назначаването на лекарства (например антиаритмично лекарство за сложни сърдечни аритмии при липса на методи за наблюдение на ЕКГ).

При провеждане на лекарствена терапия за хронични заболявания, дори ако пациентът получава само превантивна терапия и е в ремисия, прегледът трябва да се извършва най-малко веднъж на всеки 3 месеца.

Особено внимание се обръща на режима на дозиране при продължителна терапия с лекарства с малка терапевтична ширина. Само наблюдението на лекарството може да избегне сериозни нежелани реакции.

Клиничните критерии за ефективността на лекарството могат да служат като динамика на субективните усещания на пациента (например болка, сърбеж, жажда, качество на съня, задух) и обективни признаци на заболяването. Определянето на обективни критерии е желателно дори при употребата на лекарства, чийто ефект се оценява предимно субективно (например аналгетици, антидепресанти). Намаляването на всеки симптом на заболяването може да бъде придружено от повишаване на функционалността на пациента (например увеличаване на обхвата на движение в засегнатата става след прием на аналгетик, промяна в поведението след употреба на антидепресанти), което може да бъдат открити чрез обективни тестове.

Придържане на пациента към лечението

Придържането на пациента към лечението или комплайънс (от английски compliance - съгласие) предполага съзнателното участие на пациента в избора и самоконтрола на фармакотерапията. Основните фактори, които влияят неблагоприятно върху придържането на пациента към лечението, са следните:

Неразбиране на инструкциите на пациента, дадени от лекаря;

Ниско ниво на образование на пациента;

Напреднала възраст;

психично заболяване;

Комплексна схема за прием на лекарства;

Назначаване на голям брой лекарства едновременно;

Липса на доверие на пациента в лекаря;

Нередовни посещения при лекар;

Пациентите не разбират тежестта на състоянието си;

Нарушения на паметта;

Подобряване на благосъстоянието на пациента (може преждевременно да спре лечението или да промени режима на лечение);

Развитие на нежелани лекарствени реакции;

Изкривена информация за лекарства, получени в аптеката, от близки, познати;

Лошо финансово състояние на пациента. Незадоволителното придържане на пациента към лечението (например, неразрешено отнемане на лекарството) може да доведе до нежелани лекарствени реакции, до тежки, животозастрашаващи усложнения. Не по-малко опасно е неразрешената промяна в режима на дозиране на JIC, както и независимото включване на други лекарства в режима на лечение.

Какво трябва да направи лекарят, за да подобри придържането на пациента към лечението?

Ясно име LS.

Ясно обяснете целта на приема на наркотици.

Посочете очакваното време на очаквания ефект.

Дайте инструкции в случай на пропускане на следващия прием на лекарството.

Информирайте за продължителността на лечението.

Обяснете какви нежелани лекарствени реакции могат да се развият.

Внимание, ако JIC повлиява физическата и умствената дейност.

Посочете възможното взаимодействие на лекарства с алкохол, храна, тютюнопушене.

Пациентите в старческа възраст и тези с нарушена памет трябва да получат писмени инструкции за целия фармакотерапевтичен режим. Същата категория пациенти може да се препоръча предварително поставяне на лекарства в контейнери (буркани, кутии, хартиени или найлонови торбички и др.) С посоченото време на приемане. Обещаващи области за повишаване на придържането на пациентите към лечението са разработването на образователни програми за пациенти с бронхиална астма, захарен диабет, пептична язва и други заболявания. Самоконтролът на лечението с помощта на индивидуални устройства за наблюдение (пикфлоумери, глюкомери, кръвно налягане, устройства за измерване на сърдечната честота и др.) Допринася за навременна самокорекция на лечението и навременен достъп до лекар. Анализът на предоставените на пациента дневници за контрол на лечението допринася за подобряване на качеството на индивидуализираната терапия.

Фармакотерапия на спешни състояния

Особено трудно за лекаря е фармакотерапията на спешни състояния, когато пациентът може да развие парадоксални реакции към прилаганите лекарства и да увеличи риска от техните странични ефекти. В спешни случаи лекарят се нуждае от бързина при избора на лекарство и прилагането му в адекватни дози, като се вземат предвид възможните лекарствени взаимодействия.

Изборът на лекарството и неговата доза зависи от конкретната клинична ситуация и динамиката на основните функционални показатели на пациента. По този начин целта на фармакотерапията за остър белодробен оток е бързото елиминиране на претоварването на лявата камера; в зависимост от тежестта на състоянието на пациента, патогенезата на отока, централната и периферната хемодинамика, могат да се използват лекарства с различни фармакодинамични ефекти: лекарства с положителен инотропен ефект, вазодилататори, които намаляват преднатоварването (нитрати, еналаприл), антиаритмични лекарства, диуретици, или комбинация от тези лекарства. Избраното лекарство трябва да е водоразтворимо, да има къс T]/2, да се произвежда в ампули.

Дългосрочна фармакотерапия

При продължителна фармакотерапия промяната в състоянието на пациента може да бъде свързана както с хода на заболяването, така и с протичащата фармакотерапия. Когато се извършва, могат да възникнат следните ситуации.

Повишаване на концентрацията на лекарства в кръвта поради промени в неговите фармакокинетични параметри и / или натрупване на активни метаболити. Това води до увеличаване на фармакологичния ефект и увеличава вероятността от странични ефекти. В този случай дозата на лекарството трябва да се намали или да се отмени.

Възстановяване на нарушения в регулацията на функциите на тялото, повишени компенсаторни реакции, които могат да засилят фармакологичния ефект при същата концентрация на лекарства в кръвта. И в този случай трябва да намалите дозата на лекарствата или да ги отмените.

Намаляване на клиничната ефикасност на лекарството, свързано или с намаляване на концентрацията му в кръвта, или, например, с намаляване на чувствителността и / или плътността на рецепторите (например, отслабване на ефектите на β-агонисти при бронхиална астма). Възможно е да се разграничи причината за „бягството“ на ефекта на лекарството и да се избере терапевтична тактика само след определяне на C ss в кръвта: ако е намалена, дозата трябва да се увеличи, а ако съответства на терапевтичната , е необходимо лекарството да се замени с друго с различен механизъм на действие.

В някои случаи има нужда от дългосрочна (понякога през целия живот) поддържаща фармакотерапия.

Ако лекарството служи като средство за заместителна терапия (например инсулинов препарат за захарен диабет тип I).

При формиране на лекарствено зависим ход на заболяването със заплаха от смърт при спиране на лекарството (например глюкокортикоиди при хормонално зависим вариант на бронхиална астма).

При коригиране на персистиращи функционални нарушения, които значително влияят върху качеството на живот на пациента и прогнозата на заболяването (например, употребата на АСЕ инхибитори при хронична сърдечна недостатъчност).

Грешки при оценката на ефекта на лекарствата

Грешките при оценката на действието на лекарството най-често се свързват с факта, че лекарят не взема предвид, че развиващите се промени в състоянието на пациента, очаквани от действието на лекарството, не винаги са резултат от неговото фармакологично действие. Те също могат да бъдат причинени от следните фактори:

Психотерапевтично действие (подобно на плацебо ефекта);

Ефект, причинен от друго лекарство (например изчезване на вентрикуларни екстрасистоли при използване на антиангинозно лекарство, което няма антиаритмична активност);

Спонтанно възстановяване на нарушена функция или отслабване на проявите на патологичния процес поради началото на възстановяването или прекратяването на излагането на патогенни фактори.

Адекватната оценка на връзката между признаците на подобрение на състоянието на пациента и действието на лекарствата ви позволява своевременно да отмените ненужните лекарства или да ги замените с по-ефективни.

Навременната отмяна на лекарствата е последният, много важен етап от фармакотерапията. Възможни са следните обосновки за премахването на лекарства или техните комбинации.

Постигане на целта на фармакотерапията, т.е. спиране на патологичния процес или възстановяване на функцията, чието нарушение е послужило като основа за предписване на лекарството.

Отслабване или изчезване на терапевтичния ефект, което може да се дължи на особеностите на фармакологичното действие на лекарството или образуването на необратими промени в целевите органи.

Преобладаването на противопоказанията над показанията за употреба на лекарства в резултат на развитието на патологичен процес или увеличаване на риска от опасни последици от лекарството. (Специален случай на такова оправдание е завършването на курс на приемане на лекарства с регулирана курсова доза или продължителност на употреба.)

Проявата на токсичен или страничен ефект на лекарството, изключвайки възможността за замяната му с лекарство с подобен ефект (например дигиталисова интоксикация е абсолютно противопоказание за употребата на всички сърдечни гликозиди).

Отмяната на лекарствата е противопоказана, ако служи като единствен фактор за поддържане на жизнените функции на тялото или ако бъде отменена, е възможна декомпенсация на функции, които осигуряват адаптирането на пациента към околната среда.

При индикации за отнемане на лекарството и липса на противопоказания за него, лекарят определя необходимата скорост на отнемане на лекарството, като взема предвид промените в тялото, причинени от него. Тази разпоредба се отнася предимно за хормонални лекарства и лекарства, които засягат невротрансмитерните системи (например при рязко премахване на глюкокортикоидите може да се развие надбъбречна недостатъчност, при внезапно премахване на клонидин - тежки хипертонични кризи).

Възможни са следните опции за отмяна на лекарства, в зависимост от вероятността от развитие на синдром на отнемане.

Спирането на употребата на лекарства е възможно за по-голямата част от лекарствата с тяхната краткосрочна употреба.

Постепенно намаляване на дневната доза. Продължителността на този етап зависи от времето, необходимо за възстановяване на функционалните промени, причинени от лекарството (например повишена чувствителност на адренорецепторите при приемане на симпатиколитици или потисната функция на надбъбречната кора при продължителна употреба на глюкокортикоиди).

Анулиране на лекарства "под прикритието" на друго лекарство, което предотвратява развитието на нежелани последици от отнемането (например премахване на клонидин на фона на р-блокери или други антихипертензивни лекарства).

Комбинираната употреба на лекарства

Показания за комплексна фармакотерапия могат да бъдат или наличието на два или повече различни патологични процеса при пациент, всеки от които изисква лекарствено лечение, или заболяване, при което е показана етиотропна, патогенетична и / или симптоматична фармакотерапия.

Целите на комбинираната употреба на лекарства са да се засили терапевтичният ефект (с недостатъчна ефективност на едно лекарство), да се намали дозата на лекарството, за да се намалят неговите токсични или нежелани ефекти или да се неутрализира нежеланият ефект на основното лекарство (вижте глава "Лекарствени взаимодействия").

Комбинираната употреба на лекарства също се извършва в съответствие с горните общи принципи на фармакотерапията въз основа на резултатите от изучаването на механизмите на взаимодействие на лекарствата, анализ на патогенезата на заболяването и неговите прояви при конкретен пациент, оценка на степента на функционална нарушения, наличието на съпътстващи заболявания, естеството на хода на заболяването и други фактори.

ЛЕЧЕБНОЛЕКАРСТВА ЗА ПОВИШАВАНЕ НА СЪДОВИЯ ТОНУС

Лекарствата, които повишават съдовия тонус, се разделят на следните групи.

1. LS централно действие.

Психостимуланти.

Аналептици.

Тонизиращи лекарства.

2. Лекарства, които стимулират периферната нервна система.

Стимуланти на a- и (3-адренорецепторите: епинефрин, ефедрин, дефедрин.

Стимуланти предимно a-адренергични рецептори: норепинефрин, фенилефрин, етафедрин, мидодрин.

Стимуланти на допаминовите, а- и (3-адренергичните рецептори: допамин.

3. Лекарство с предимно миотропно действие: ангиотензинамид. Централно действащите лекарства не се разглеждат в този раздел, тъй като повишаването на съдовия тонус не се счита за техния основен фармакологичен ефект.

Дата на добавяне: 2015-02-06 | Видяно: 3387 | Нарушаване на авторски права

Днес в Русия се провеждат голям брой международни клинични изпитвания на лекарства. Какво дава това на руските пациенти, какви са изискванията за акредитирани центрове, как да станете участник в проучването и дали резултатите от него могат да бъдат фалшифицирани, Татяна Серебрякова, директор на клиничните изследвания в Русия и страните от ОНД на международната фармацевтична компания MSD (Merck Sharp & Dohme), каза MedNovosti.

Татяна Серебрякова. Снимка: от личен архив

Какъв е пътят на лекарството от момента на изобретяването му до постъпването му в аптечната мрежа?

— Всичко започва с лабораторията, където се провеждат предклиничните изследвания. За да се гарантира безопасността на ново лекарство, то се тества върху лабораторни животни. Ако по време на предклиничното проучване се установят някакви рискове, като тератогенност (способността да причиняват вродени дефекти), тогава такова лекарство няма да се използва.

Именно липсата на изследвания доведе до ужасните последици от употребата на лекарството "Талидомид" през 50-те години на миналия век. Бременните жени, които са го приемали, са имали деца с деформации. Това е ярък пример, който се дава във всички учебници по клинична фармакология и който накара целия свят да засили контрола върху въвеждането на нови лекарства на пазара, направи задължително провеждането на пълноценна изследователска програма.

Клиничното изследване се състои от няколко фази. Първият, като правило, включва здрави доброволци, тук се потвърждава безопасността на лекарството. Във втората фаза се оценява ефективността на лекарството за лечение на заболяването при малък брой пациенти. В третата броят им се разширява. И ако резултатите от изследванията покажат, че лекарството е ефективно и безопасно, то може да бъде регистрирано за употреба. С това се занимава Министерството на здравеопазването.

Лекарствата, разработени в чужбина към момента на подаване на документи за регистрация в Русия, като правило вече са регистрирани в Съединените щати (Администрация по храните и лекарствата, FDA) или в Европа (Европейска агенция по лекарствата, EMA). За да регистрирате лекарство в нашата страна, са необходими данни от клинични изпитвания, проведени в Русия.

Производството на лекарството започва на етапа на изследване - в малки количества - и се увеличава след регистрацията. Няколко фабрики, разположени в различни страни, могат да участват в производството на едно лекарство.

Защо е толкова важно руснаците да участват в изследванията?

„Говорим конкретно за руски пациенти, страдащи от специфични заболявания, тези изисквания не се отнасят за здрави доброволци. Необходимо е да се гарантира, че лекарството е толкова безопасно и ефективно за руските пациенти, колкото и за участниците в проучвания в други страни. Факт е, че ефектите на лекарството могат да варират в различните популации и региони, в зависимост от различни фактори (генотип, резистентност към лечение, стандарти на грижа).

Това е особено важно, когато става въпрос за ваксини. Жителите на различни страни може да имат различен имунитет, така че клиничните изпитвания в Русия са задължителни за регистриране на нова ваксина.

Различават ли се по някакъв начин принципите на провеждане на клинични изпитвания в Русия от тези, приети в световната практика?

- Всички текущи клинични изпитвания в света се провеждат съгласно единен международен стандарт, наречен Добра клинична практика (GCP). В Русия този стандарт е включен в системата GOST, неговите изисквания са залегнали в законодателството. Всяко международно многоцентрово изследване се провежда в съответствие с протокол (подробни инструкции за провеждане на изследването), който е еднакъв за всички страни и е задължителен за всички изследователски центрове, участващи в него. В едно изследване могат да участват и Великобритания, и Южна Африка, и Русия, и Китай, и САЩ. Но благодарение на единния протокол условията му ще бъдат еднакви за участниците от всички страни.

Успешните клинични изпитвания гарантират ли, че едно ново лекарство е наистина ефективно и безопасно?

- Затова се провеждат. Протоколът на изследването определя, наред с други неща, статистическите методи за обработка на получената информация, броя на пациентите, необходими за получаване на статистически значими резултати. Освен това заключението за ефикасността и безопасността на лекарството не се дава въз основа на резултатите само от едно проучване. По правило се провежда цяла програма от допълващи се изследвания - върху различни категории пациенти, в различни възрастови групи.

След регистрация и употреба в рутинната медицинска практика, проследяването на ефикасността и безопасността на лекарството продължава. Дори най-голямото проучване включва не повече от няколко хиляди пациенти. И много по-голям брой хора ще приемат това лекарство след регистрация. Фирмата производител продължава да събира информация за появата на каквито и да е странични ефекти на лекарството, независимо дали са регистрирани и включени в инструкцията за употреба или не.

Кой е упълномощен да провежда клинични изпитвания?

- Когато планира проучване, компанията производител трябва да получи разрешение за провеждането му в определена държава. В Русия такова разрешение се издава от Министерството на здравеопазването. Поддържа и специален регистър на акредитираните лечебни заведения за клинични изпитвания. И във всяка такава институция трябва да се спазват много изисквания - и за персонал, и за оборудване, и за опит на лекарите изследователи. Измежду центровете, акредитирани от Министерството на здравеопазването, производителят избира подходящи за неговите изследвания. Списъкът с центрове, избрани за конкретно изследване, също изисква одобрение от Министерството на здравеопазването.

Има ли много такива центрове в Русия? Къде са съсредоточени?

— Стотици акредитирани центрове. Тази цифра не е постоянна, защото на някого изтича акредитацията и той вече не може да работи, а някои нови центрове, напротив, се включват в изследванията. Има центрове, които работят само по едно заболяване, има мултидисциплинарни. Такива центрове има в различни региони на страната.

Кой плаща за изследването?

- Производителят на лекарството. Той действа като клиент на изследването и в съответствие с нормите на закона заплаща разходите за провеждането му на изследователски центрове.

И кой контролира качеството им?

— Добрата клинична практика (GCP) предполага, че всички изследвания се провеждат съгласно стандартни правила, за да се гарантира качество. Съответствието се наблюдава на различни нива. Отговорност на самия изследователски център по закон е да осигури правилното качество на изследванията и това се контролира от определения главен изследовател. Компанията производител от своя страна следи провеждането на изследването, като редовно изпраща свой представител на компанията в изследователския център. Съществува задължителна практика за провеждане на независими, включително международни, одити за проверка на съответствието с всички изисквания на протокола и GCP стандартите. Освен това Министерството на здравеопазването също извършва своите проверки, като следи за спазването на изискванията на акредитираните центрове. Такава многостепенна система за контрол гарантира надеждност на информацията, получена в изследването, и спазване на правата на пациентите.

Възможно ли е да се фалшифицират резултатите от изследванията? Например в интерес на компанията клиент?

- Производствената компания се интересува преди всичко от получаване на надежден резултат. Ако поради лошо качество на изследването здравето на пациентите се влоши след употребата на лекарството, това може да доведе до съдебни спорове и многомилионни глоби.

По време на изследователския процес ново лекарство се тества върху хора. Колко опасно е?

"Бременна Алисън Лапър" (скулптор Марк Куин). Художникът Алисън Лапър е една от най-известните жертви на фокомелия, вроден дефект, свързан с това, че майката приема талидомид по време на бременност. Снимка: Gallery/Flickr

„Винаги и навсякъде има опасност. Но ново лекарство се тества при хора, когато ползите от лечението надвишават рисковете. За много пациенти, особено тези с тежък рак, клиничните изпитвания са шанс да получат достъп до най-новите лекарства, най-добрата налична терапия в момента. Самите проучвания са организирани така, че да се сведат до минимум рисковете за участниците, като първо лекарството се тества върху малка група. Има и строги критерии за подбор на пациентите. Всички участници в изследването са със специална застраховка.

Участието в изследването е съзнателен избор на пациента. Лекарят му разказва за всички рискове и възможните ползи от лечението с изследваното лекарство. И пациентът подписва документ, потвърждаващ, че е информиран и е съгласен да участва в изследването. В изследването се включват и здрави доброволци, които получават такса за участие. Но трябва да се каже, че за доброволците морално-етичната страна, разбирането, че участвайки в изследвания, те помагат на болни хора, е от особено значение.

Как може болен човек да участва в изследване на лекарства?

- Ако пациентът се лекува в клиника, на базата на която се провежда изследването, тогава най-вероятно ще му бъде предложено да стане участник в него. Можете също така сами да се свържете с такава клиника и да разберете за възможността за включване в проучването. Например в момента в Русия се провеждат около 30 изследвания на нашия нов имуноонкологичен препарат. В тях участват над 300 акредитирани изследователски центъра в цялата страна. Специално разкрихме „гореща линия” (+7 495 916 71 00, вътрешен 391), чрез която лекари, пациенти и техните близки могат да получават информация за градовете и лечебните заведения, в които се провеждат тези изследвания, както и за възможност за участие в тях.

Днес ще се запознаем с една професия, за съществуването на която мнозина от нас никога не са се замисляли. Всички сме свикнали да купуваме в аптеката с пълна увереност, че те ще помогнат, а не ще навредят. Но кой е отговорен за безопасността на фармацевтичните продукти?

Мениджъри в здравеопазването, фармаколози, учени, доставчици на медицинско оборудване, медицински сестри и парамедици, застрахователни експерти и психолози: десетки хиляди професионалисти са отговорни за гладкото функциониране на здравната индустрия! Да се ​​впуснете в тънкостите на работата на всеки и да видите интересните характеристики на медицинските специалности е възможно само отвътре, като сте на място, където пациентите обикновено не се допускат да гледат.

Преди да бъде пуснато на пазара, всяко лекарство преминава през дълъг път, от тестване върху животни в лаборатория до тестване върху реални пациенти в болници. И по пътя всяко лекарство придружава специалист по клинични изследвания.

Наш експерт: Лев Королков, Санкт Петербург, специалист по клинични изследвания в OCT.

За една професия със странно име

Позицията ми в Русия звучи като специалист по клинични изследвания, но е официална, накратко - монитор. Чуждо наименование - клиничен изследователски сътрудник или просто CRA.

Като цяло, след като завърших Държавната химико-фармацевтична академия в Санкт Петербург, нямах малка представа в каква област на фармацевтиката ще работя. Веднъж моя съученичка, която вече работеше като монитор, разказа как пътува до различни градове и провежда някакви изследвания там. След като научих повече за същността на работата, реших, че това е добър вариант. Оттогава клиничните изследвания са моята професия.

Относно тестовете за наркотици

Всъщност хората започнаха да мислят за безопасността на лекарствата сравнително наскоро. Сериозното развитие на клиничните изпитвания на нови лекарства започна след най-големите фармакологични трагедии на 20 век: сулфаниламид и талидомид.

Първият се случи през 1937 г., когато фармацевтичната компания M. E. Massengill пусна течна форма на сулфатно лекарство за деца - преди изобретяването на антибиотиците тази група лекарства беше най-ефективната в борбата срещу инфекциозните заболявания. Използваният за новата смес разтворител обаче се оказва ужасно отровен. Малко след пускането на препарата стана известно, че 8 деца и 1 възрастен пациент са починали след приема му. Фармацевти алармираха и започнаха кампания за изтегляне на лекарството от аптеките, но преди края на процедурата смъртоносната смес успя да отнеме живота на 107 души.

Трагедията с талидомид се случи 20 години по-късно, когато неконтролираната употреба на талидомид, лекарство, препоръчвано на бременни жени като успокоително, доведе до раждането на повече от 10 хиляди деца с тежки малформации.

Между другото, съвсем наскоро американците почетоха последното пътуване на легендарния служител на Американската администрация по храните и лекарствата на име Франсис Олдам Келси, чиято смелост предотврати трагедия от другата страна на Атлантика (дори преди първите случаи на вродени деформации , жената подозираше, че нещо не е наред с талидомид и отказа да го регистрира за продажба в Съединените щати).

Оттогава стана ясно, че всяко ново лекарство трябва да бъде тествано за безопасност и ефикасност, както и да се гарантира, че изпитанията му са етични и не вредят на доброволците и пациентите, които са се съгласили да изпробват новото лекарство върху себе си.

За романтика и пътуване

Пътуването наистина заема значителна част от работата на специалист по клинични изследвания. Факт е, че за да се получат обективни статистически данни, е почти невъзможно да се намери правилният брой подходящи пациенти в един град. Следователно са необходими много болници - в различни градове, а представителите на моята специалност пътуват много и по въздух: в противен случай бихме загубили твърде много време по пътя.

Освен това в една болница пациентите ще се лекуват от едни и същи лекари изследователи, ще се използва една лаборатория, един компютърен томограф. Грешка в дозировката, измерване на тумор или измерване на калий в кръвта (не говоря за фалшификация на данни) ще доведе до системна неточност на всички данни. Това ще сложи край на цялото клинично изпитване. Но ако това се случи само в една болница от многото участващи в проучването, тогава данните все пак може да са надеждни.

Първоначално пътуванията до различни градове ми изглеждаха като истинска романтика. Но с течение на времето, след като прелетях стотици хиляди километри, свикнах и това стана обичайният режим. Подобно на героя на Джордж Клуни във филма „Горе в небето“, аз буквално се превърнах в професионален въздушен пътник: веднага намирам най-бързата опашка на предполетния преглед, опаковам си куфара за 10 минути, в който всичко си има своето място и познавам оформлението на летището като свое. пет пръста.

По правило всяка моя командировка продължава 1-2 дни. Предната вечер летя от Санкт Петербург за друг град - Красноярск, Казан, Барнаул, Ростов на Дон ... Сутринта се събуждам в хотел и отивам в медицинско заведение, където се тества нашето лекарство. Там общувам с лекари и проверявам всички документи, които показват, че пациентите са съгласни да участват в тестове за лекарства. След обяд проверявам доставките на лекарства в болницата, лабораторните проби и всички материали, необходими за изследването. Вечерта пак отивам на летището, а оттам - обратно в Санкт Петербург.

Работя редовно на път, това вече е норма: седнете в чакалнята / таксито / самолета и напишете друг доклад или писма до ръководителя на проекта. Не мога да кажа, че това е комфортен начин на живот, защото нощните полети („зомби полети“, както ги наричам) или полети след работен ден не ви позволяват да се отпуснете или просто да спите добре, но дори и вие свиквате . Ако имам свободно време след работа и съм в друг град, гледам да се разхождам на непознати места или да ходя на фитнес в хотела.

Често приятелите ми смятат, че такъв график е луд. Тук може би не всичко е толкова ясно. Не бих казал, че тази работа е критично различна от много други по отношение на натовареността. Всичко зависи от текущата ситуация и наличието на проекти. Когато проектът е в разгара си и крайните срокове изтичат, тогава, разбира се, трябва да работите и в самолета, и в таксито, и у дома през уикендите, но това е по-скоро временно явление. Поне в нашата компания. В инвестиционното банкиране например работят много повече, доколкото знам. Лично аз успявам да съчетая личния живот с работата. От моите 15 колеги, седем са женени. Имаме приятелски екип: когато графикът позволява, редовно се събираме в заведения.

За представителите на моята професия е важен балансът между следване на инструкции и психологически умения. Първият се учи на тренировки и без него по никакъв начин. И вие научавате психологията предимно сами: търсите подход към различни изследователи, изглаждате конфликти, настройвате лекарите за активна работа.

За пациентите, които са готови на всичко

Ще кажа няколко думи за документа, наречен "Информирано съгласие". Не трябва да се смята, че проверката на факта, че пациентът съзнателно се е съгласил да участва в изпитването на лекарството, е празна формалност. Подписването на съгласието и правилното отразяване на този процес в картата на пациента е крайъгълният камък на посещението на монитора, чиято проверка позволява да се разбере много за спазването на правата на пациента.

Как става така, че човек доброволно се съгласява да изпробва върху себе си ново лекарство? Първо, пациентите никога не плащат нищо, за да участват в клинично изпитване. Но на доброволците може да се плаща, особено когато се тества безопасността на лекарството (като правило за това участват здрави хора).

Освен безплатно лечение, участниците получават и обстоен безплатен преглед. Между другото, не е необичайно пациентите да бъдат лекувани извън проучването с подобни, но одобрени лекарства. Но не всички от тези лекарства могат да си ги позволят.

В други случаи пациентите се съгласяват с опита, защото вече са опитали всички съществуващи лечения и нищо не им е подействало. Те просто нямат друг избор, освен да опитат нови лекарства, които все още се изследват. Това важи особено за пациентите с рак.

За плацебо и ноцебо

Плацебо лекарството (лат. placere - „Ще те харесам“) не работи поради реален ефект, а просто защото се възприема положително от пациента, психологически го засяга. Съществува и обратното явление - ноцебо ("ще навредя") - когато поради субективното възприятие на лекарството настъпва влошаване.

Съществува и такъв интересен термин като рандомизация - процесът на разпределяне на субектите на изследване към третирани или контролни групи по случаен начин, което свежда до минимум субективността. Процесът е нужен, за да не лекарят решава кой с какво да се лекува (има възможност на "леките" пациенти да се дава плацебо, а на "тежките" - изследваното лекарство), а случаят.

Слепият метод на изследването е, че пациентът не знае кое лекарство ще вземе: проучване / плацебо / лекарство за сравнение. Двойно-слепият метод е същият, но когато експериментаторът (и мониторът, а често и статистикът) не знае какво приема пациентът. И двете са необходими за намаляване на субективните фактори ("плацебо ефект"), които могат да повлияят на резултатите от изследването.

С пациента всичко е ясно: ако той знае, че приема изследваното лекарство, значи има големи очаквания от лечението. Това може да повлияе на субективната оценка. Но лекарят дава и субективна оценка на текущото състояние на пациента, което от своя страна също може да бъде повлияно от информацията за лекарството.

Има и така наречените уязвими обекти на изследване. Те включват студенти по медицина, персонал на клиника, военнослужещи и затворници, както и неизлечимо болни хора, бездомни, бежанци, непълнолетни и освен това лица, които не могат да дадат съгласие. Ако тези категории участват в проучването, ние винаги контролираме да не бъдат притискани от ръководството.

Ситуациите, когато лекарството (истинско или плацебо) не действа и пациентът има тежки нежелани реакции, винаги се предписват в протокола на клинично изпитване. Ако състоянието на човек се влоши или той просто реши да се откаже от експеримента, той няма да бъде принуден да се лекува принудително. В този случай на пациента, ако е необходимо, се предоставя медицинска помощ или се насочва към други специалисти.

Относно себереализацията

На някого може да изглежда, че работата на специалист по клинични изследвания е доста скучна чиновническа задача, която не изисква никакви специални знания и умения. Но това не е така: винаги се чувствам отговорен, защото моята точност и внимание определят колко пълно ще бъдат отразени възможните странични ефекти, свързани с приема на лекарството, и не по-малко важно дали ще бъдат спазени правата на пациентите. В крайна сметка всеки ден хиляди хора доброволно се съгласяват да тестват лекарство върху себе си, което може би след няколко години ще позволи по-бързо и по-надеждно лечение на определено заболяване.

Наистина ли новите лекарства са толкова ефективни? Не се наемам да съдя - аз съм само малка част от една голяма система, която придружава лекарството от епруветка до аптечен щанд. Но лично за мен ефектът от лечението със съвременни лекарства винаги е положителен. Отдавам това на факта, че не купувам лекарства на случаен принцип, а само след консултация с лекар и правилна диагноза.

Олга Кашубина

Снимка thinkstockphotos.com

Фармакологичен анализ

Клинични изпитвания на лекарства: митове и реалност

Клиничните изследвания на лекарствата са може би една от най-митологизираните области на съвременната фармакология. Изглежда, че компаниите харчат години работа и баснословни пари, за да проучат ефекта на една или друга лекарствена формула върху човешкото тяло и да пуснат лекарството в продажба, но мнозина все още са убедени, че въпросът е нечист и фармацевтичните компании си поставят свои цели единствено и само. За да разсеем най-популярните митове и да разберем ситуацията, разговаряхме с Людмила Карпенко, ръководител на отдела за медицински изследвания и информация на една от водещите местни фармацевтични компании.

Историята на възникване на правната рамка за клинични изпитвания

В най-тесния смисъл медицината, основана на доказателства, е метод на медицинска клинична практика, когато практикуващият лекар използва само онези методи за профилактика, диагностика и лечение на пациент, чиято полезност и ефективност е доказана в проучвания, проведени на високо ниво. методологично ниво и осигурява изключително ниска вероятност за получаване на "случайни резултати".

До средата на 20-ти век всъщност няма регулаторна рамка за изследване и тя възниква след няколко големи скандала в употребата на недостатъчно проучени лекарства. Един от най-резонансните е случаят, довел до смъртта на 107 деца през 1937 г., когато компанията M. E. Massengill използва диетилен гликол (отровен разтворител, който е част от антифриза за автомобили). Не са провеждани предклинични или клинични проучвания. В резултат на това, когато стана ясно, че наркотикът е смъртоносен, той беше изтеглен от продажба възможно най-бързо, но до този момент успя да отнеме повече от сто живота, което накара американските власти да приемат закон за задължително проучване на лекарства, преди да бъдат пуснати в продажба.

Една от основните причини, които подтикнаха световната общност да разработи универсални правила за провеждане на клинични изпитвания, беше трагедията с талидомид, която се случи в края на 50-те и началото на 60-те години. В хода на тестването на лекарството върху животни, по-специално мишки, лекарството показа най-добрата си страна и не разкри никакви странични ефекти, включително в потомството. Когато лекарството се използва при бременни жени като лекарство за безсъние и токсикоза, това доведе до раждането на повече от 10 000 деца по целия свят с дефекти в тръбните кости и крайници. След това стана очевидно, че лекарствата трябва да преминат пълноценни тестове и изследвания, а опитът на отделни специалисти не може да бъде достатъчна основа за регистриране на лекарство.

Първите закони, установяващи държавен контрол върху производството на лекарства, са приети в Европа още през 60-те години на миналия век. Днес ние се ръководим от принципите на Декларацията от Хелзинки на Световната медицинска асоциация, която по-късно стана основа за Международното хармонизирано тристранно ръководство за добра клинична практика (ICH Хармонизирано тристранно ръководство за добра клинична практика, съкратено като ICH GCP), което стана основа на местните разпоредби от 1996/97 г. в САЩ, Япония и ЕС, а от 2003 г. въведено със Заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация № 266 и в Русия (наричано по-долу - GOST R 52379-2005 " Добра клинична практика“).

Най-често срещаните митове за провеждане на клинични изпитвания

1. Фармацевтичните компании тайно тестват нови лекарства върху хора.

Днес, когато провеждаме изследвания, ние неотклонно следваме буквата на закона, тоест документа ICH GCP, според който пациентите не могат да бъдат излагани на неоправдан риск, техните права и поверителността на личната информация се спазват, научният интерес, както и общественият интерес не може да надделява над безопасността на пациентите, участващи в проучването, тези проучвания са базирани на доказателства и подлежат на проверка. „Спазването на този стандарт служи като гаранция за обществото, че правата, безопасността и благосъстоянието на субектите на изследване са защитени, в съответствие с принципите, заложени в Декларацията на WMA от Хелзинки, и че данните от клиничните изпитвания са надеждни.“ Малко хора са толкова защитени в този процес, колкото участващият в него пациент. Освен това, преди да бъде извършена каквато и да е процедура по протокола на изследването, пациентът получава пълна информация за изследването, възможните рискове и неудобства, процедурите и прегледите в рамките на изследването, изследваните лекарства, вероятността да попадне в една или друга група на лечение, научава за наличието на алтернативни методи за лечение на заболяването си, е уведомен за безусловното си право да откаже участие в проучването по всяко време без никакви последствия и подписва информирано съгласие в присъствието на лекар, което документира желанието на лицето да участват в проучването. Ако нещо не е ясно на пациента, лекарят е длъжен да даде допълнителни разяснения относно текущото изследване. Пациентът има право да се консултира и за евентуално участие в клинично изпитване с друг специалист, който не е част от изследователския екип, или със свои близки и приятели.

2. Фармацевтичните компании провеждат клинични изпитвания само в развиващите се страни, където разходите са по-ниски и законодателството не е толкова строго. За световната фармацевтична индустрия развиващите се страни са тестова площадка.

Първо, по отношение на ниската цена на изследванията в развиващите се страни, това не е напълно правилно твърдение. Ако вземем Русия, която много експерти приписват на развиващите се пазари, тогава разходите за провеждане на клинични изпитвания на лекарства у нас се доближават и понякога дори надвишават нивото на цените в Европа и САЩ, особено като се вземе предвид текущият валутен курс. Освен това имаме огромна държава, която добавя към вече впечатляващия размер на разходите значителни логистични разходи, както и плащането на митнически такси и мита, които се налагат върху лекарства и други изследователски материали, внесени в Русия.

Второ, изследванията в развиващите се страни изискват много повече внимание и контрол от страна на компаниите, което усложнява целия процес. За съжаление, в развиващите се страни не винаги има достатъчно квалифициран медицински персонал, който може да работи в строгите рамки на ICH GCP, което изисква от компаниите, организиращи изследването, да инвестират допълнително в обучението на клиничния персонал. От друга страна, в такива страни населението често няма достъп до най-новите медицински разработки и не може да получи безплатно изследване и лечение на съвременното ниво, което е достъпно за пациентите в развитите страни. Затова понякога участието в клинично изпитване е единственият начин да получите висококачествено високотехнологично изследване и лечение.

Трето, независимо от законодателството на дадена страна, всички изследвания трябва да отговарят на принципите и стандартите на ICH GCP, за да имате впоследствие право да регистрирате лекарството в САЩ, ЕС и други развити страни.

3. Клиничните изследвания не са безопасни за хората. И най-опасните опити от фаза I, когато лекарството се използва за първи път при хора, се извършват от фармацевтични компании в развиващите се страни.

Първо, нека разберем фазите на всяко клинично изпитване. След предклинични проучвания и изпитания на лекарството върху биологични модели и животни, започва така наречената фаза I - първото изпитване върху хора, което най-общо е насочено към оценка на поносимостта на лекарството от човешкия организъм, включва от няколко десетки до около 100 души - здрави доброволци. Ако лекарството е силно токсично (например за лечение на онкология), тогава в изследването участват пациенти със съответното заболяване. Както вече споменахме, при изследване в развиващите се страни, за много хора там това е единственият шанс да получат поне някакво лечение. Фаза II включва участието на няколкостотин пациенти, страдащи от конкретно заболяване, за лечение на което е предназначено изследваното лекарство. Основната цел на фаза II е да се избере най-подходящата терапевтична доза от изследваното лекарство. А фаза III е проучване за предварителна регистрация, включващо вече няколко хиляди пациенти, обикновено от различни страни, за получаване на надеждни статистически данни, които могат да потвърдят безопасността и ефективността на лекарството.

Със сигурност изпитанията във фаза I са един от най-опасните моменти от целия процес. Ето защо те се извършват в специализирани институции, например отделения на многопрофилни болници, специално оборудвани за такива изследвания, където има цялото необходимо оборудване и обучен медицински персонал, така че ако нещо се обърка, те винаги могат да реагират бързо. Най-често тези изследвания се провеждат в САЩ, Канада и Холандия, а в някои страни са ограничени или напълно забранени поради тяхната непредсказуемост, като например в Индия и Русия (имаме наложена забрана за изследването на чужди лекарства с участието на здрави доброволци), което ги прави невъзможни или трудни за прилагане на територията на тези страни.

4. Пациентите в клиничните проучвания са опитни зайчета, никой не го е грижа за тях.

Малко хора са толкова защитени в клинично изпитване, колкото е пациентът. Не забравяйте, че основните принципи на изследванията с участието на хора и до днес остават доброволното участие и ненанасянето на вреда. Всички медицински манипулации се извършват само с пълното знание на лицето и с негово съгласие. Това се регулира от вече споменатата Декларация от Хелзинки и ICH GCP. Протоколът за провеждане на всяко клинично изпитване (и това е основният документ), без който изследването е невъзможно и който трябва да бъде одобрен и одобрен от Министерството на здравеопазването, регламентира взаимодействието на лекаря с пациента, включително факта, че лекарят предоставя пълната необходима информация и отговаря за съотношението полза/риск за участника в проучването.

Всички пациенти, участващи в клинично изпитване, са под стриктно медицинско наблюдение, редовно се подлагат на различни прегледи, до най-скъпите, за сметка на компанията, провеждаща изследването; всички медицински събития, промени в здравословното състояние се записват и изучават, с развитието на нежелани събития, дори и такива, които не са свързани с изследваното лекарство, веднага получават адекватно лечение. За разлика от тях, пациентите, участващи в клинични изпитвания, са в по-добро здравословно състояние от останалите.

В процеса участват и наблюдатели от трета страна измежду служителите на компанията клиент или договорната изследователска организация, които контролират неговия напредък и ако лекарят внезапно наруши установената процедура или превиши правомощията си, те могат да започнат строго наказание до спиране на изследването.

5. Пациентите от контролната група получават плацебо - лекарство - "манекен", което застрашава тяхното здраве и живот

Трябва да се помни, че плацебото е неактивно вещество, което не се различава от изследваното лекарство само по външни признаци (външен вид, вкус и т.н.), така че всъщност не може да повлияе по никакъв начин на човешкото тяло. Въпреки това, поради етични причини, употребата на плацебо в клинични изпитвания е ограничена в съответствие с принципите на Декларацията от Хелзинки. Според тях ползите, рисковете, неудобствата и ефективността на новото лечение трябва да бъдат претеглени спрямо най-добрите налични лечения. Изключение е, когато използването на плацебо в проучване е оправдано, тъй като няма ефективно лечение за заболяването или ако има убедителна, основана на доказателства причина за използване на плацебо за оценка на ефикасността или безопасността на изследваното лечение. Във всеки случай пациентите, получаващи плацебо, не трябва да са изложени на риск от причиняване на сериозно или необратимо увреждане на здравето. В допълнение, пациентът, участващ в клинично изпитване, е под стриктното наблюдение на висококвалифицирани специалисти и има достъп до най-модерните лекарства и технологии, което прави рисковете минимални.

6. Клиничните изследвания са прекалена мярка. За пускането на лекарството на пазара е достатъчно информация, получена в хода на предклиничните изпитвания на лекарството върху биологични модели и животни.

Ако случаят беше такъв, фармацевтичните компании отдавна биха спрели да харчат милиарди долари за изследвания върху хора. Но работата е там, че няма друг начин да се разбере как дадено лекарство влияе на човек, освен да се проведе експеримент. Трябва да се разбере, че ситуацията, моделирана в хода на предклиничните изследвания на биологични модели, всъщност е идеална и далеч от реалното състояние на нещата. Не можем да предвидим как определена доза от лекарството ще повлияе на хора с различно телесно тегло или с различни съпътстващи заболявания в историята. Или как лекарството ще действа върху човешкото тяло в различни дози, как ще се комбинира с други лекарства. Всичко това изисква изследвания с участието на хора.

Търговските интереси на фармацевтичните компании влизат в конфликт с необходимостта от внимателно наблюдение на хода на клиничните изпитвания и получаване на надеждни научни данни.

Фармацевтичните компании харчат милиарди долари за клинични изпитвания на лекарства, повечето от които може никога да не достигнат до пазара. Освен това напредъкът и резултатите от изследването се следят отблизо от органите на общественото здравеопазване и ако те не са напълно уверени в качеството и надеждността на получените данни, лекарството няма да бъде регистрирано, няма да влезе на пазара и няма да носят печалба на компанията. Така че внимателният контрол върху проучването е преди всичко интерес на компанията клиент.

7. В Русия в аптеките се продават много непроверени лекарства, само чужди държави провеждат задълбочени изследвания, преди да пуснат лекарства на пазара.

Всяко клинично изпитване (КТ) се извършва само с разрешение на упълномощен държавен орган (в Руската федерация това е Министерството на здравеопазването на Руската федерация). Процедурата за вземане на решения предвижда анализ на документите, представени от компанията за разработване на лекарства, включително тези за провеждане на клинични изпитвания, от специални експертни органи - от една страна, клинични фармаколози, а от друга страна, Съвет по етика, специално създаден към Министерството на здравеопазването на Руската федерация. Основният момент е именно колегиалността на решенията и компетентността на лицата, които вземат самостоятелно решение. И също толкова строго регламентирана е процедурата за вземане на решения въз основа на резултатите от клиничните изпитвания, които се разглеждат от експерти на Министерството на здравеопазването на Руската федерация за пълнотата и качеството на извършените изследвания и постигането на основната цел. - да се получат доказателства за ефективността и безопасността на употребата на лекарството по предназначение. Именно на този етап се решава дали получените резултати са достатъчни за регистрация на лекарството или са необходими допълнителни изследвания. Руското законодателство днес не е по-ниско по отношение на нивото на изискванията за провеждане и оценка на резултатите от клиничните изпитвания на разпоредбите на водещите страни по света.

Следрегистрационни изследвания. Как и с какви цели се извършват

Това е изключително важен етап от живота на всяко лекарство, въпреки факта, че следрегистрационните изследвания не се изискват от регулатора. Основната цел е да се осигури събирането на допълнителна информация за безопасността и ефикасността на лекарството върху достатъчно голяма популация за дълго време и в "реални условия". Факт е, че за да се осигури хомогенна проба, клиничните изпитвания се провеждат, първо, върху ограничена популация и, второ, в съответствие със строги критерии за подбор, които обикновено не позволяват преди регистрацията да се оцени как лекарството ще поведение при пациенти с различни съпътстващи заболявания, при пациенти в напреднала възраст, при пациенти, приемащи широк спектър от други лекарства. Освен това, предвид ограничения брой пациенти, участващи в клинични изпитвания на етапа на проучване за предварителна регистрация на лекарството, редките нежелани реакции може да не бъдат регистрирани просто защото не са се появили при тази група пациенти. Ще можем да ги видим и идентифицираме едва когато лекарството излезе на пазара и го получат достатъчно голям брой пациенти.

Когато дадено лекарство се предлага на пазара, ние трябва внимателно да следим неговата съдба, за да оценим и проучим най-важните параметри на лекарствената терапия, като взаимодействие с други лекарства, ефекти върху организма при продължителна употреба и при наличие на заболявания на други органи и системи, например стомашно-чревния тракт, анамнеза, анализ на ефективността на употреба при хора от различни възрасти, идентифициране на редки странични ефекти и т.н. След това всички тези данни се въвеждат в инструкциите за употреба на лекарствения продукт. Също така в следрегистрационния период могат да бъдат открити нови положителни свойства на лекарството, което в бъдеще ще изисква допълнителни клинични изследвания и може да стане основа за разширяване на показанията за лекарството.

Ако лекарството открие неизвестни преди това опасни странични ефекти, тогава употребата му може да бъде ограничена до спиране и отнемане на регистрацията.