Твърд и силен Много твърд наркотик за потентност. "Черни хапчета за мъже sv" Tivicay - официални инструкции за употреба

При закупуване на 2 или повече пакета - всеки за 650 рубли
ПРОМОЦИЯ!При поръчка от 5 пакета - всеки за 550 рубли

Промоция! при закупуване на 5 пакета +1 пакет подарък.

Бърза доставка в Москва и Санкт Петербург с куриер!

Бихме искали да ви информираме, че сайтът не калкулира отстъпки при поръчка през пазарската количка. Не се притеснявайте, във всеки случай, след като направите поръчката си, мениджърът ще се свърже с вас и ще ви информира за общата сума с отстъпка.

Стимулаторът на потентността Very Hard се нарича "ориенталска виагра" - формулата му е създадена по древни китайски рецепти. Това лекарство се произвежда от Хонконгския институт по биофармакология Tianlong, за производството му се използват само естествени съставки - биоактивни вещества, получени от лечебни тибетски билки и гениталиите на големи животни.

Показания за употреба

Лекарството Solid and Strong е предназначено за мъже, които искат да подобрят сексуалната си активност и да направят интимния си живот по-пълноценен. Продуктът се препоръчва да се приема при:

• ниско либидо;
• еректилна дисфункция;
• импотентност;
• ранна еякулация;
• качествени и количествени нарушения на сперматогенезата;
• недоразвитие на пениса.

Състав и действие на компонентите

Всяка Very Hard таблетка съдържа екстракти:

• гъба Ophiocordyceps sinensis (Tienshi Cordyceps) - ефектът й върху тялото е подобен на женшен;
• шафран Gur-gum - цветовете на това тибетско растение имат тонизиращи свойства и насърчават притока на кръв към кавернозните тела на пениса;
• Senecio ragwort - растението съдържа алкалоиди, които имат мощен сексуално стимулиращ ефект.

Биодобавката съдържа и екстракти от животински тъкани: пенис на еленов рог „Lu-bian“, тестиси на тибетски бик Bos mutus, както и прах от морско конче. Те са богати източници на тестостерон, мощни естествени афродизиаци и имат положителен ефект върху всички органи на мъжката репродуктивна система.

Инструкции

Ако хранителната добавка Solid and Strong се използва като стимулант на потентността, приемайте 1 таблетка половин час преди полов контакт. Можете да го пиете с вода или друга напитка, слабо алкохолните напитки също не са забранени. Ефектът на лекарството може да продължи до един ден, стабилна ерекция ще настъпи всеки път, когато сте възбудени.

За профилактика на таблетки Hard and strong се препоръчва да се приема по 1 таблетка преди лягане 2-3 пъти седмично. Курсът на лечение е 1-2 месеца. Съдейки по прегледите, това лекарство няма странични ефекти. В много редки случаи може да възникне алергия към който и да е компонент на лекарството. Може да се приема от мъже на всякаква възраст и от такива със заболявания като хипертония или диабет. Пряко противопоказание за прием на хранителната добавка Solid and Strong се счита само непълнолетието. Не се препоръчва комбинирането на Bos mutus с други средства за повишаване на ефикасността.

Форма на освобождаване и условия на съхранение

Лекарството Bos mutus се предлага в таблетки от 2 g, опаковани в блистери от 10 броя. Таблетките са черни, капковидни, с релефен надпис SV от едната страна. Съхранявайте отворената опаковка на тъмно и сухо място, недостъпно за деца.

И ВИЕ също можете да закупите други, за да увеличите потентността.

Лекарството Very Hard Hard and Strong за потентностще ви позволи да не се притеснявате за стабилна ерекция и ще ви даде възможност отново да прекарате безсънни нощи, изпълнени с блаженство. Често мъжете се страхуват от странични ефекти под формата на главоболие, лошо храносмилане, зачервяване на лицето, запушване на носа и т.н. Изследванията, проведени от Хонконгския институт по биологична фармакология Tianlong, показват, че това лекарство е лишено от такива недостатъци. Освен това той осигурява увеличаване на продължителността на половия акт, има дълготраен (до 180 часа) лек, но мощен стимулиращ ефект върху сексуалната функция на мъжа, а също така не води до пристрастяване и е безопасен за здравето.

Показания за употреба:

• еректилна дисфункция;
• импотентност, отслабено либидо;
• преждевременна еякулация (сперморея);
• признаци на мъжки заболявания: слабост в крайниците, болка в долната част на гърба и коленете, шум в ушите, често нощно уриниране, изпотяване по време на сън;
• аденом и простатит;
• малък размер на пениса.

Съединение:кордицепс китайски, сенецио, тибетски шафран, морско конче, пенис на елен, тестис на тибетски як и др.

Много твърд твърд и силен инструкции за употреба:

• за секс: вземете 1 таблетка Very Hard Hard and Strong за потентност 20-30 минути преди полов акт с топла вода. За да ускорите и подобрите действието, можете да го дъвчете. Ако ерекцията не изчезне, пийте студена вода, за да облекчите ефекта;
• за предотвратяване на мъжки заболявания и растеж на пениса, приемайте 1 таблетка 30 минути преди лягане, веднъж на всеки три дни.

Противопоказания:не използвайте повече от 1 брой за 24 часа, не трябва да се приема от непълнолетни, ако имате индивидуална непоносимост, не комбинирайте с други средства за повишаване на потентността.

Съхранение:на сухо и тъмно място, недостъпно за деца.

Форма за освобождаване: 10 черни таблетки КАПКОВИДНИ с релефни букви SV по 2000 mg всяка. Тегло на опаковката 20 грама.

производство:Хонг Конг Tianlong Институт по биологична фармакология, Китай.

Хранителната добавка не е лекарство. Преди употреба се препоръчва да се консултирате със специалист.

Оставете о Много твърди твърди и силни отзиви!

Съвременният човек е под постоянен стрес, липса на сън, работа по 10-12 часа на ден. Ситуацията се влошава от вечните задръствания и много други причини, което неминуемо се отразява на здравето. Такъв бич като еректилната дисфункция вече се присъедини към списъка на най-често срещаните хронични заболявания.

Ако такава тъга ви е сполетяла, не бързайте да разкъсате косата на главата си и катастрофално да кършите ръцете си. Ще ви кажем как да възстановите нарушената потентност с помощта на хранителната добавка в таблетки Very Hard - „Твърди и силни“, за да увеличите мъжката потентност, къде да я купите и на каква цена, отзиви за лекарството, описание и приложение.

Във връзка с

Какво е "солидно и силно"

Лекарството Very Hard е изобретено за пълно възстановяване. Строго погледнато, той работи за подобряване на двата основни стълба на мъжката сила: ерекция (потенциал) и либидо (желание).

Продуктът принадлежи към класа на хранителните добавкии се предлага под формата на продълговати черни таблетки. Всяко хапче е гравирано с "SV". Да кажем курсова работа и еднократен прием.

Състав на лекарството

Хранителната добавка съдържа най-силния състав, изобретен от китайските лечители.

Градивните елементи на стимулиращата формула са:

• Тибетски шафран– източник на витамини и минерали, може да балансира тестостерона и да подобри качеството на семенната течност. Има подмладяващ ефект и положителен ефект върху мозъчната дейност;

• морско конче– дава сила за сексуални маратони, придава яркост на усещанията, има общоукрепващо действие, подобрява работата на сърцето, кръвоносните съдове, функционирането на органите на зрението;

• Тестиси на тибетски як, пенис на елен– много силна черта от китайската медицина. И двата компонента доставят на тялото много аминокиселини, нормализират тестостерона, съживяват либидото и сексуалната издръжливост;

• сенецио– растението движи ерекцията от мъртва точка, укрепва защитните сили;

• Китайска гъба гъсеница– Кордицепсът действа не по-зле от виаграта. Стимулира притока на кръв и служи за лечение и профилактика на всякакви еректилни разстройства. Има възстановяване на качеството на семенната течност, подобряване на простатната жлеза.

Свойства на хранителните добавки

Добрата новина е, че съставът е безопасен за организма и не предизвиква пристрастяване или зависимост. Осигурява нежна, но мощна стимулация, съживяваща мъжката полова функция.

Цял набор от полезни свойства:

• повишен кръвен поток - има мощно стимулиране на пълното кръвоснабдяване на кавернозните тела. Това е ключът към мощна ерекция и визуално увеличаване на размера;
• укрепване на имунитета и общото физическо здраве;
• облекчаване на възпалителни процеси в областта на таза;
• подобряване на функционирането на черния дроб и бъбреците;
• забавяне на преждевременната еякулация;
• стабилизиране на хормоналните нива;
• подобряване на производството и качеството на семенната течност.

Ефектът на хапчетата продължава до 72 часа, коитусът се удължава до 180 минути.

В какви случаи помага?

Лекарството ще помогне при различни проблеми със сексуалното здраве на мъжете.

Желязна причина за допускане:

• отслабено либидо, асексуалност;
• еректилна дисфункция, еректилна дисфункция;
• импотентност;
• сперматорея - състояние, характеризиращо се с преждевременна еякулация;
• симптоми на мъжки заболявания - изпотяване по време на сън, често уриниране през нощта, шум в ушите, болки в коленете, кръста, слабост в ръцете и краката.

Има отличен терапевтичен ефект при заболявания на простатата. Това е идеално решение за по-възрастни приятели. Не се налага коригиране на дозата при мъже над 55 години.

Инструкции за употреба

Китайското лекарство от типа на виагра - Hard and Strong - има изключително проста инструкция за употреба. За бърз прилив на мъжка сила и силна ерекция, вземете 1 таблетка 20-30 минути преди коитус. Пийте с топла, солена вода. Този трик ще ви помогне да запазите максималното количество полезни вещества в тялото. За удобство таблетката може да се натроши. Максимална дневна доза – 1 бр.

Хранителната добавка може безопасно да се консумира на фона на диабет, хипертония и сърдечни заболявания.

За лечение на ранна еякулация, проспермия, пикочно-полови заболявания, импотентност приемайте по 1 таблетка на всеки 3 дни. Основното нещо е да не се отчайвате, да не бъдете тъжни, а да покажете твърдост и постоянство! Поддържайте курса най-малко 3 месеца. Този период от време ще послужи за общо укрепване на организма и ще задейства двигателя на потентността.

Какви резултати да очакваме

Последните резултати от употребата на хранителната добавка са достойни за всяка похвала. Без никакви манипулации или други трикове, формулата помага на 91% от мъжете. След курс на лечение се постига възстановяване на загубената потентност и цялостно подобряване на здравето.

Еднократната употреба помага на 85-87% от другарите. Този подход стимулира либидото, издига усещанията на ново, жизнено ниво, добавя издръжливост и сила.

Цена

Една опаковка съдържа 10 таблетки във вакуумен блистер. Цената на кутията е от 990 рубли. По-скромната цена трябва да ви предупреди и да ви накара да мислите, че това е фалшификат.

Отзиви

Събрахме няколко реални оценки на хранителната добавка от живи мъже и представители на медицинската общност.

Мнението на лекарите

Уролози съобщиха, че съвместно европейско-американско проучване разкри тъжна картина: в света почти всеки трети човек на възраст над 30 години страда от еректилна дисфункция. Разбира се, с възрастта цифрата става още по-висока. Импотентността днес е истинска болест на цивилизацията.

Добрата новина е, че мъжката сексуална сила може да бъде възстановена. Лекарите обясняват, че за това помагат билковите лекарства. Те заявиха, че конкретният наркотик „Солиден и силен“ е балансиран по състав. При курсов прием ще елиминира причините за еректилни разстройства. Потентността ще се възстанови по естествен път. Но в случай на сериозни здравословни проблеми е по-добре първо да посетите лекар.

Отзиви от мъже купувачи на лекарството

Олег, 52 години, Москва

Натовареният график и емоционалното претоварване просто ме изтощиха. Всичко това се отрази на сексуалната функция. Реших да пия синтетика в последния момент, първо мислех да мина през билкови препарати.

От всички хранителни добавки най-много ми хареса „Solid and Strong“. Взех курса стриктно според инструкциите и сега съм нормален на всички фронтове.

Игор, 45 години, Воронеж

“Hard and Tough” ми е любима от дълго време. Хранителната добавка радва с липсата на странични ефекти, меко действие, разумна цена и отлично качество.

Хапчетата връщат силни, твърди ерекции, вдъхват увереност преди всеки полов акт. Препоръчвам!

Къде е изгодно да закупите оригинала

За да поддържате твърда като скала ерекция дори след пенсиониране, трябва да вземете оригинала. Само истински продукт от производителя ще даде на тялото декларирания набор от полезни свойства. Тази опция може да се намери в онлайн аптека за възрастни. Довереният сайт може да бъде посетен тук.

Противопоказания, вреда и странични ефекти

Captain Obvious предполага, че основното противопоказание за употреба е индивидуалната непоносимост към компонентите. Съветваме ви да се консултирате с уролог, ако имате възпаление или наранявания под кръста. Ако имате безсъние, прекомерна нервна възбудимост, хипертония, атеросклероза, трябва да се консултирате с терапевт.

Всички отбелязани симптоми се появяват на фона на предозиране и изчезват след спиране на приема на хапчета и използване на ентеросорбент

Хранителната добавка Hard and Strong премина успешно клинични изпитания в Хонконгския институт по биотехнологии Taluanза вреда и противопоказания. Експерименти върху живи мъже са показали, че не предизвиква такива чести нежелани реакции като стомашно разстройство, главоболие, назална конгестия, зачервяване и ускорен пулс.

Съвместимост с други лекарства и алкохол

Ще ви кажем как правилно да комбинирате хапчетата с всичко останало, което влиза в тялото на истински жител на модерен метрополис.

Стандарти за съвместимост:

• „Твърдо и силно“ върви добре с малко количество алкохол. Препоръчваме чаша вино или чаша водка – това са полезните неща за ерекция (в дозирана форма). Избягвайте коняк, уиски, бренди;
• лекарството може да се приема с храна - храната трябва да е лека и с ниско съдържание на мазнини. Дайте бърза храна, пържени картофи и свински джолан на врага;
• Не можете да го комбинирате с други стимуланти за ерекция - ще се сблъскате с много странични ефекти и неприятна дълготрайна ерекция, от която няма да се отървете за около 3 часа.Но има отлично взаимодействие с други лекарства. . Продуктът не провокира повишаване на концентрацията на активните компоненти в кръвта и не намалява тяхната ефективност.

Ако хапчетата причиняват множество ерекции без окончателно освобождаване, трябва да изпиете поне 3 литра преварена вода (не веднага).

Китайски лекарства с подобни ефекти

Намерихме няколко конкурентни другари, които могат да станат достойна алтернатива на хранителната добавка „Солидна и силна“.

Заключение

Не се отказвайте в борбата с еректилната дисфункция! “Solid and Strong” е специално създаден за мъже, които съзнателно подхождат към решаването на интимни проблеми. Вземете лекарството във ваша полза, то ще ви даде готовност за интимност и същото стабилно самочувствие.

Хапчетаза мъже потентноств аптеката

Лекарства за повишаване на потентността: лекарства за удължаване на...

виагра хапчета Повече ▼ който хапчета Има от потентност

виагра - хапчетаЗа потентност

Хапчета за повишаване на потентността и други лекарства

виагра

Вредни ли са? хапчета отимпотентност?

ХапчетаЗа потентностсписък | Заместител на виагра - Vimax

виагра хапчета Повече ▼ който хапчета Има от потентност

Промоция потентностизползване на продукти

Хапчетаза повдигане потентност

черен хапчетас надпис св виаграКитайски

Лекарства за увеличаване потентностпри мъжете. Оценка...

Който хапчетаповишаване на потентността при мъжете? | Medbee.ru

виагра хапчета Повече ▼ който хапчета Има от потентност

Лекарства, които повишават мъжката потентност.

13 отговора за виагра | Блог за потентност- MisterJoy.ru

Отговори@Mail.Ru: тук Има виаграи други лекарства за повишаване на потентността, и който хапчета Има отнеговият излишък?

Хапчета от потентности колко струват | ShopStoyal - надежден...

Който хапчетаза мъже за потентност- diztorted.ru

виаграинструкции за употреба, цена, прегледи - Лекарства...

Catad_pgroup Антивирусен за ХИВ

Tivicay - официални инструкции за употреба

Регистрационен номер:

LP 002536 - 210617

Търговско наименование:

Tivicay ® / Tivicay ®

Международно непатентно наименование:

долутегравир / долутегравир.

Доза от:

филмирани таблетки.

СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа:

ОПИСАНИЕ

Кръгли, двойноизпъкнали, жълти таблетки с надпис “SV 572” от едната страна и “50” от другата страна.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА ГРУПА

Антивирусно (HIV) средство.

Код ATX: J05AX12.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизъм на действие

Долутегравир инхибира HIV интегразата, като се свързва с активното място на интегразата и блокира етапа на прехвърляне на веригата по време на интегрирането на ретровирусната дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК), което е от съществено значение за цикъла на репликация на HIV. Анализите на биохимичния трансфер на верига, използващи пречистена HIV-1 интеграза и предварително обработен ДНК субстрат, дават IC50 стойности от 2,7 nM и 12,6 nM. в витро долутегравир бавно се дисоциира от активното място на дивия тип ДНК интегразен комплекс (t1/2 71 часа).

Фармакодинамични ефекти

В рандомизирано проучване за определяне на оптималната доза при HIV-1-инфектирани пациенти, които са получавали монотерапия с долутегравир (ING111521), са наблюдавани бързи и дозозависими антивирусни ефекти със средно намаление на HIV-1 РНК на 11-ия ден в сравнение с изходното ниво на 1,5, 2,0 и 2,5 log10 за 2 mg, 10 mg и 50 mg долутегравир, когато се прилагат съответно веднъж дневно. Този антивирусен отговор се поддържа в продължение на 3-4 дни след последната доза в групата пациенти, приемащи 50 mg долутегравир.

Антивирусна активност в клетъчна култура

В мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMCs), инфектирани с HIV-1 щам Bal или HIV-1 щам NL432, е получена IC50 от 0,51 nM и 0,53 nM за долутегравир. съответно. IC50 от 0,71 и 2,1 пМ бяха получени в МТ-4 клетки, заразени с HIV-1 щам 1MB и инкубирани с долутегравир за 4 или 5 дни.

При тест за чувствителност към вирусна интеграза, използващ кодираща област на интеграза от 13 клинично различни изолати от подтип В, ​​долутегравир демонстрира антивирусна активност, подобна на тази срещу лабораторни щамове, със средна IC50 от 0,52 nM. При анализа на PBMC на панел, състоящ се от 24 клинични изолати на HIV-1 [група M (подтипове A, B.C, D, E, F и G) и група O], както и 3 клинични изолати на HIV-2, средното геометрично IC50 е 0,20 nM, а стойностите на IC50 варират от 0,02 до 2,14 nM за HIV-1, докато за изолатите на HIV-2 средното геометрично IC50 е 0,18 nM. и стойностите на IC50 варират от 0,09 до 0,61 nM.

Антивирусна активност в комбинация с други антивирусни лекарства

Нито едно от лекарствата с типична антивирусна активност срещу HIV не показва антагонизъм към долутегравир [ инвитрооценките са проведени в комбинация със ставудин, абакавир, ефавиренц, невирапин, лопинавир, ампренавир, енфувиртид, маравирок, адефовир и ралтегравир, избрани в шахматен ред). В допълнение, антивирусните лекарства без типична активност срещу HIV (рибавирин) нямат видим ефект върху активността на долутегравир

Влияние кръвен серум и човешки серумни протеини

Проучване в витропотвърждават 75-кратна промяна (CI) в IC50 на долутегравир в присъствието на 100% човешки серум (чрез екстраполация), а коригираният спрямо протеин IC90 (PA-IC90) в PBMC е 64 ng/ml.

Минималната концентрация на долутегравир след еднократна доза от 50 mg при пациенти, които преди това не са приемали инхибитори на имтеграза (InIs), е 1,20 μg/ml, 9 пъти по-висока от установената PA-IC90.

устойчивоств витро

Див тип HIV-1 изолати:По време на 112-дневния пасаж на щам IIIB не са открити вируси с висока резистентност към долутегравир. максималната промяна от 4,1 пъти се наблюдава при групи от резистентни вируси, получени по време на пасажи сзамествания SI53Y и S153F в консервативни позиции на интегразния ген. Преминаването на див тип HIV-1 щам HL432 в присъствието на долутегравир доведе до селекция на замествания 92Q (субкултивирана вирусна група с CI = 3,1) и G193B (субкултивирана вирусна група с CI = 3,2) на 56-ия ден. Допълнително преминаване на див тип вирусни подтипове B.C и A/G в присъствието на долутегравир доведе до селекция на R263K. Gl 18R и S153T.

Антивирусна активност срещу резистентни щамове: щамове, резистентни към инхибитори на обратната транскриптаза (RTI) и протеазни инхибитори (AI): Аолутегравир демонстрира еднаква активност срещу 2 ненуклеозидни (NN)-RTI-резистентни, 3 нуклеозидни (N)-RTI-резистентни и 2 PI-резистентни мутантни клона на HIV-1 (1 с тройна и 1 с шесткратна резистентност) в сравнение с дивия щам.

HIV-1 щамове, резистентни към InI: 60 мутантни HIV-1 изолати, резистентни на InI (28 с едно заместване и 32 с 2 или повече замествания) са получени от див тип вирус BL432 чрез сайт-насочена мутагенеза. Долутегравир е показал антивирусна активност (чувствителност) срещу HIV с CI< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.

HIV-2 щамове, устойчиви на InI:Вирусите са получени чрез сайт-насочена мутагенеза на HIV-2 изолати, изолирани от HIV-2-инфектирани пациенти, които са получавали ралтегравир и са имали вирусологичен неуспех на лечението. Като цяло CI на HIV-2 са подобни на тези на HIV-1, които са наблюдавани с подобен набор от мутации. CI на долутегравир беше< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

Клинични изолати от пациенти с неуспешно вирусологично лечениералтегравир: 30 клинични изолати с генотипна и фенотипна резистентност към ралтегравир (среден CI >81) са тествани за чувствителност към олутегравир (среден CI 1,5) чрез анализ с помощта на Monogram Biosciences PlienoSense. Медианата на CI на долутегравир за изолати със замествания в позиции 140S-I-Q148II е 3,75: G140S + Q148R - 13,3: T97A + Y143R - 1,05 и 15511 - 1,37. 705 резистентни на ралтегравир изолата, получени от пациенти, лекувани с ралтегравир, са анализирани за чувствителност към долутегравир чрез анализа на Monogram Biosciences PhenoSense. Dolutegravir показа CI<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 с InI резистентност се наблюдава повече от 10-кратна промяна.

устойчивост in vivo:пациенти, които не са приемали InI

Няма мутации на резистентност към InI или свързана с лечението резистентност към нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ), основната терапия, при нелекувани досега пациенти, лекувани с 50 mg долутегравир веднъж дневно (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE и FLAMINGO проучвания ). В проучването SAILINGy на пациенти, нелекувани преди това с долутегравир (n = 354 в групата на делутегравир), свързани с лечението интегразни замествания са наблюдавани на седмица 48 при 4 от 17 пациенти с вирусологичен неуспех, получаващи долутегравир. 2 от 4 пациенти са имали уникално заместване на R263K в интегразния ген с максимална FC от 1,93, 1 пациент е имал полиморфна V151V/I интегразна субституция с максимална FC от 0,92, а 1 пациент е имал предшестващи интегразни мутации и се предполага, че сте получавали преди това InI или сте били заразени с InI-резистентен вирус.

Проучването VIKING-3 изследва долутегравир (плюс оптимизирана основна терапия) при пациенти със съществуваща резистентност към InI. До седмица 24 36 от 183 пациенти са имали вирусологичен неуспех, определен от протокола (PDVF). От тях 32 пациенти са имали сдвоени данни за изходно ниво и PDVF резистентност за анализ. и 17/32 (53%) са имали свързани с лечението мутации, наблюдавани са следните свързани с лечението мутации или комбинации от мутации: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K /A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4). N155II (n=1) и E157E/Q (n=1). 14 от 17 пациенти с вирусни мутации, свързани с лечението, са имали мутация на С 148 в началото или в анамнеза. Други 5 пациенти са имали PDVF между 24 и 48 седмици, а 2 от тези 5 пациенти са имали мутации, възникнали по време на лечението. Отбелязаните мутации, възникнали при лечението, или комбинации от мутации са L74I (n = 1), M55H (n = 2).

Проучването VIKING-4 изследва долутегравир (плюс оптимизирана основна терапия) при 30 пациенти с първична генотипна резистентност към InI, открита чрез скрининг. Мутациите, които се появяват по време на лечението, съответстват на тези, наблюдавани в проучването VIKING-3.

В рандомизирано, кръстосано, плацебо-контролирано клинично изпитване, 42 здрави доброволци са получили единична доза плацебо, долутегравир 250 mg суспензия (приблизително 3 пъти ефекта от 50 mg веднъж дневно в стационарно състояние) и моксифлоксацин (400 mg, активен контрол ) по произволен рандомизиран начин. ок. Долутегравир не предизвиква удължаване на коригирания интервал (QTc) в рамките на 24 часа след дозиране. След корекция за изходните ЕКГ измервания и плацебо, максималната средна промяна в QTc въз основа на корекцията по формулата на Фредерик (QTcF) е 1,99 msec (горна граница на едностранния 95% доверителен интервал, 4,53 msec).

Ефект върху бъбречната функция

Ефектът на долутегравир върху серумния креатининов клирънс (CC), скоростта на клетъчна филтрация (GFR) в тест с йогсол и ефективния бъбречен плазмен поток (ERF) в тест с пара-аминохипиурат беше оценен в отворено, рандомизирано, плацебо -контролирано проучване в 3 групи, включващи 37 здрави доброволци, които са приемали 50 mg долутегравир веднъж дневно (n = 12), 50 mg - 2 пъти дневно (n = 13) или плацебо 1 път дневно (n = 12) в продължение на 14 дни. Налице е умерено понижение на креатининовия клирънс с долутегравир през първата седмица от лечението, в съответствие с понижението, наблюдавано при клиничните проучвания. Когато се приема и в двете дози, долутегравир не е имал значителен ефект върху GFR или EPP, тези данни са подкрепени от проучването в витро, които предполагат, че малките увеличения на креатинина, наблюдавани в клиничните проучвания, са причинени от непатологично инхибиране на транспортера на органични катиони (OCT2) в проксималния бъбречен тубул, което причинява тубулна секреция на креатинин.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на долутегравир при здрави доброволци и HIV-инфектирани пациенти е една и съща. Вариабилността във фармакокинетиката на долутегравир е ниска до умерена. Във фаза 1 проучвания при здрави доброволци, коефициентът на вариация (CV) сред участниците за площта под кривата концентрация-време (AUC) и максималната концентрация (Cmax) варира от 20 до 40%, а концентрацията в края на интервал на дозиране (C max) - от 30 до 65%. Вариабилността между индивидите във фармакокинетиката на долутегравир е по-голяма при HIV-инфектирани пациенти, отколкото при здрави доброволци. Индивидуалната вариабилност във фармакокинетиката е по-ниска от интериндивидуалната вариабилност.

Всмукване

Dolutegravir се абсорбира бързо след перорално приложение, средното време за достигане на максимална концентрация (Tmax) след прием на доза под формата на таблетки е 2-3 часа. Линейността на фармакокинетиката на долутегравир зависи от дозата и лекарството. След перорално приложение, таблетките долутегравир показват като цяло нелинейна фармакокинетика, с по-малко от дозозависимо увеличение на плазмената експозиция от 2 до 100 mg, но пропорционално на дозата увеличение на експозицията на долутегравир от 25 mg до 50 mg.

Dolutegravir може да се приема със или без храна. Храната увеличава степента и намалява скоростта на абсорбция на долутегравир. Бионаличността на долутегравир зависи от диетата: при хранене с ниско, умерено и високо съдържание на мазнини, AUQ 0-∞) на долутегравир се повишава с 33%, 41% и 66%, Cmax се повишава с 46%, 52% и 67%, Tmax се удължава съответно до 3, 4 и 5 часа в сравнение с 2 часа, когато се приема на празен стомах. Тези увеличения не са клинично значими. Абсолютната бионаличност на долутегравир не е установена.

Разпределение

Според получените данни в витро, долутегравир се свързва във висока степен (99,3% идентичен) с човешките плазмени протеини. Привидният обем на разпределение (след перорално приложение под формата на суспензия, Vd/F) е приблизително 12,5 L. Свързването на долутегравир с плазмените протеини не зависи от концентрацията. Съотношенията на общата концентрация на радиоактивно белязаното лекарство в кръвта и плазмата са 0,441-0,535, което показва минимална връзка на радиоактивно третираното лекарство с клетъчните компоненти на кръвта. Свободната фракция на долутегравир в плазмата е приблизително 0,2-1,1% при здрави доброволци, приблизително 0,4-0,5% при пациенти с умерено чернодробно увреждане, 0,8-1,0% при пациенти с тежко бъбречно увреждане и 0,5% при пациенти, инфектирани с HIV- 1.

Dolutegravir прониква в цереброспиналната течност (CSF). При 12 нелекувани досега пациенти, които са получавали долутегравир и абакавир/ламивудин II в продължение на 16 седмици, средната концентрация на долутегравир в CSF е била 15,4 ng/mL на седмица 2 и 12,6 ng/mL на седмица 16, с диапазон от 3,7 до 23,2 ng /ml (сравнимо с
свързана плазмена концентрация). Съотношението на концентрациите на долутегравир в CSF спрямо плазмените концентрации варира от 0,11 до 2,04%. Концентрациите на долугегравир в CSF надвишават IC50, което потвърждава средно намаление на концентрацията на HIV-1 РНК в CSF от изходното ниво от 2,2 log клетки след 2 седмици лечение и 3,4 log след 16 седмици лечение. (вижте подраздел Фармакодинамика").

Делутегравир се намира в мъжкия и женския генитален тракт. AUC в цервиковагиналната течност, цервикалните и вагиналните тъкани е 6-10% от тази в плазмата в стационарно състояние. AUC в семенната течност е 7%, а в ректалната тъкан - 17% от тази в кръвната плазма при стационарна концентрация.

Метаболизъм

Долутегравир се метаболизира основно от уридин дифосфат глюкоронозилтрансфераза UDP-GT1A1 с второстепенен компонент на изоензима CYP3A (9,7% от общата доза, приложена в проучването за баланс на масата при хора). Долутегравир е основното съединение, което циркулира в кръвната плазма; непроменен, той се екскретира леко през нощта (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).

Оттегляне

Крайният полуживот на dolugegravir е приблизително 14 часа, а привидният клирънс (CL/F) е 0,56 L/h.

Специални групи пациенти

деца

В педиатрично проучване на 23 заразени с ХИВ-1 деца и юноши на възраст от 12 до 18 години, които преди това са получавали антиретровирусно лечение, фармакокинетичните данни на долутегравир при 10 деца показват, че дневна доза от 50 mg долутегравир води до подобна експозиция на долутегравир при деца и юноши, както при възрастни, които са получавали 50 mg dolugegravir 1 път на ден.

Фармакокинетични параметри при деца (n=10)

a - Един пациент с тегло 37 kg получава долутегравир 35 mg веднъж дневно.

Пациенти в старческа възраст

Популационен фармакокинетичен анализ на долутегравир, използващ данни, получени от инфектирани с HIV-1 възрастни, не показва клинично значим ефект на възрастта върху експозицията на долутегравир.

Данните за фармакокинетиката на долутегравир при пациенти на възраст над 65 години са ограничени.

Бъбречният клирънс на непроменено лекарство е второстепенен път на елиминиране на долутегравир. Фармакокинетиката на долутегравир е проучена при пациенти с тежко бъбречно увреждане (SKI).< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

Долутегравир се метаболизира и елиминира основно от черния дроб. В проучване, сравняващо 8 пациенти с умерено чернодробно увреждане (клас B по Child-Pyot) и 8 здрави възрастни доброволци, ефектът от доза долутегравир от 50 mg е сходен в двете групи. Пациентите с лека или умерена чернодробна дисфункция не се нуждаят от корекция на юза. Ефектът на тежкото чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на долутегравир не е проучван.

Полиморфизъм на ензимите, метаболизиращи лекарствата

Няма доказателства, че често срещаните полиморфизми в ензимите, метаболизиращи лекарството, променят фармакокинетиката на долутегравир в клинично значима степен. В мета-анализ с използване на фармакогеномни проби. получени при клинични проучвания, включващи здрави доброволци при пациенти с UDP-GT1A1 генотипове (n = 7). които са имали слаб метаболизъм на долутегравир, клирънсът на долутегравир е намален с 32%. AUC е с 46% по-висока в сравнение с пациенти с генотипове, свързани с нормален метаболизъм чрез UDP-GT1A1 (n = 41). Полиморфизмът на изоензимите CYP3A4, CYP3A5 и NR112 не е свързан с разлики във фармакокинетиката на долутсфавир.

Въз основа на данни, получени от проучване, включващо здрави доброволци (мъже n = 17, жени n = 24). Установено е, че експозицията на долутегравир е малко по-висока при жените (приблизително 20%), отколкото при мъжете. Популационен фармакокинетичен анализ, използващ сборни фармакокинетични данни от клинични изпитвания фаза IIb и фаза III при възрастни пациенти, не демонстрира клинично значим ефект на пола върху експозицията на долутегравир.

състезание

Популационен фармакокинетичен анализ, използващ обобщени фармакокинетични данни от клинични проучвания фаза IIb и фаза III при възрастни пациенти, не демонстрира клинично значим ефект на расата върху експозицията на долутегравир. Доказано е, че фармакокинетиката на долутегравир след еднократна перорална доза от представители на Япония е подобна на фармакокинетиката на западните популации (представители на САЩ).

Коинфекция с ХИВ и вирусен хепатит B или C

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че коинфекцията с вируса на хепатит С няма клинично значим ефект върху долутегравир. Данните за пациенти, коинфектирани с хепатит В, са ограничени.

ПОКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА

Лечение на HIV-1 инфекция при възрастни и деца на възраст над 12 години и с тегло 40 kg или повече като част от комбинирана антиретровирусна терапия (APT).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Свръхчувствителност към долутегравир или друг компонент, включен в лекарството. Едновременна употреба с дофетилид или пелсикаинид, деца под 12 години и телесно тегло под 40 kg.

ВНИМАТЕЛНО

Тежка чернодробна недостатъчност (клас С по скалата на Child-Pugh);

Когато се използва едновременно с лекарствени продукти (с рецепта и без рецепта), които могат да променят ефекта на Tivicay®, или лекарствени продукти, чийто ефект може да бъде променен от Tivicay®.

УПОТРЕБА ПО ВРЕМЕ НА БРЕМЕННОСТ И КЪРМЕНЕ, ЕФЕКТ ВЪРХУ ФЕРТИЛЕТА

Плодовитост

Няма данни за ефекта на Tivicay върху фертилитета при мъже и жени. Проучванията при животни не показват ефект на долутегравир върху фертилитета при мъже или жени.

Бременност

Няма адекватни и добре контролирани проучвания на Tivicay при бременни жени. Ефектът на Tivicay върху бременността при жените не е известен. Долутегравир е показал, че преминава през плацентата при проучвания за репродуктивна токсичност при животни. Tivicay® може да се използва по време на бременност само ако очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода.

Период на кърмене

Въз основа на данни при животни се очаква долутегравир да се екскретира в кърмата на жените, въпреки че това не е потвърдено при хора.

НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ И ДОЗИ

Лечението с Tivicay трябва да се прилага от лекар с опит в лечението на HIV инфекция.

Tivicay може да се приема със или без храна.

Възрастни

Пациенти, заразени с HIV-1 без резистентност към INI

Когато се използва едновременно с ефавиренц, невирапин, рифампицин или тмпранавир в комбинация с ритонавир, препоръчваната доза Tivicay при тези пациенти трябва да бъде 50 mg 2 пъти дневно.

ХИВ-1-инфектирани пациенти с InI резистентност (документирана или клинично подозирана)

Пропускане на доза от лекарството

Ако пациент пропусне доза Tivicay*, той трябва да приеме пропуснатата доза възможно най-скоро, ако следващата доза е след поне 4 часа. Ако следващата доза е след по-малко от 4 часа, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза и трябва да възобнови приема на лекарството според режима на дозиране.

Деца на възраст от 12 до 18 години и с тегло над 40 kg

Специални групи пациенти

Деца под 12 години и с тегло под 40 кг

Няма достатъчно данни за безопасност и ефективност, за да се препоръча дозиране на Tivicai при деца под 12-годишна възраст или с тегло под 40 kg.

Пациенти в старческа възраст

Данните за употребата на Tivicay при пациенти на възраст 65 и повече години са ограничени. Въпреки това, няма данни за необходимостта от коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст. - „Специални групи пациенти“).

Пациенти с увредена бъбречна функция

Пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане (CK<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (вижте раздел "Фармакокинетика"- „Специални групи пациенти“).

Пациенти с чернодробна дисфункция

Пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (клас A или B по скалата на Child-Pugh) не се нуждаят от коригиране на дозата. Няма налични данни за пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Piot клас C) (вижте раздел "Фармакокинетика"- „Специални групи пациенти“).

СТРАНИЧЕН ЕФЕКТ

Нежеланите реакции, представени по-долу, са идентифицирани чрез анализ на кумулативни данни от фаза IIb и III клинични проучвания и са изброени според засягането на органната система и честотата на поява. Честотата на поява се определя, както следва: Често(≥ 1/10), често(≥ 1/100 и< 1/10), рядко(≥ 1/1 000 и< 1/100), Рядко(≥ 1/10 000 и< 1/1 000) и много рядко(< 1/10 000, включая отдельные случаи).

Честота на поява на нежелани реакции

Нарушения на имунната система

Нечести: реакция на свръхчувствителност, синдром на възстановяване на имунната система.

Психични разстройства

Чести: безсъние, необичайни сънища, депресия.

Нечести: суицидна идеация или опит за самоубийство (особено при пациенти с анамнеза за депресия или психично заболяване).

Нарушения на нервната система

Много чести: главоболие, чести: замайване.

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: гадене, диария,

Чести: повръщане, флатуленция, болка в горната част на корема, коремна болка, коремен дискомфорт.

Нарушения на черния дроб и жлъчните пътища

Нечести: хепатит.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: обрив, сърбеж.

Общи нарушения и нарушения на мястото на приложение

Чести: умора.

Лабораторни и инструментални данни

Често: повишена активност на аланин аминотрансфераза (ALT) и/или аспартат аминотрансфераза (AST), креатин фосфокиназа (CPK).

Профилът на безопасност е сходен при популациите на нелекувани пациенти, лекувани пациенти (и не приемащи интегразни инхибитори) и пациенти с резистентност към интегразни инхибитори.

Описание на отделните странични ефекти

Промени в лабораторните показатели

През първата седмица от лечението с Tivicay® се наблюдава повишаване на концентрацията на серумния креатинин, което продължава 48 седмици. Средната промяна в концентрацията на креатинин по време на 48 седмици от лечението е 9,96 μmol/L. Повишаването на концентрацията на креатинин е сравнимо за различни основни схеми на лечение. Тези промени не се считат за клинично значими, тъй като не отразяват промени в скоростта на гломерулна филтрация.

По време на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (cART), HIV-инфектираните пациенти с тежък имунен дефицит могат да развият възпалителна реакция на фона на асимптоматични опортюнистични инфекции или техните остатъчни ефекти. Съобщени са и случаи на развитие на автоимунни заболявания (например болест на Грейвс) на фона на възстановяване на имунната система, но времето на първоначалните прояви е различно и заболяването може да се появи много месеци след началото на терапията.

Употреба при деца

Въз основа на ограничени данни от употреба при деца и юноши на възраст от 12 до 18 години може да се заключи, че няма допълнителни видове нежелани реакции освен тези, наблюдавани при възрастни.

Коинфекция с ХИВ и вирус на хепатит В или С

Проучванията фаза III имат право да включват пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит B и/или C, при условие че изходните лабораторни резултати за чернодробна функция са не повече от 5 пъти над горната граница на нормата (ULN). Като цяло, профилът на безопасност при пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит B и/или C, е подобен на този при пациенти без коинфекция с вируса на хепатит B или C, въпреки че честотата на аномалии на AST и ALT е по-висока в подгрупата на пациенти, коинфектирани с хепатит B и /или C вирус във всички групи на лечение. При някои пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит В и/или С при започване на терапия с Tivicay, са наблюдавани повишения на чернодробните ензими, съответстващи на синдрома на възстановяване на имунната система, особено при тези, при които лечението с хепатит В е прекратено.

Следрегистрационни данни

Нарушенияот страна на опорно-двигателния апарат и съединителната тъкан

Нечести: артралгия, миалгия.

ПРЕДОЗИРАНЕ

Симптоми

Данните за предозиране с Tivicay са ограничени.

Ограниченият опит с по-високи единични дози (до 250 mg при здрави доброволци) не е показал никакви специални симптоми или признаци, различни от описаните в раздела „Странични ефекти“.

Лечение

По-нататъшното лечение трябва да се проведе в съответствие с клиничните показания или препоръките на националния център за контрол на отравянията, където е приложимо. Няма специфично лечение за предозиране с Tivicay. В случай на предозиране е необходима поддържаща терапия и подходящо наблюдение. Поради силното свързване на долутегравир с плазмените протеини е малко вероятно значителни количества да бъдат елиминирани чрез диализа.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВА

Ефект на долутегравир върху фармакокинетиката на други лекарства

Инвитродолутегравир показва липсата на директно инхибиране или слабо инхибиране (IC50>50 μM) на изоензимите на системата на цитохром P450 (CYP)A2. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 или UDP-GT2B7, или Pgp транспортери. BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1VZ, OSP, MRP2 или MRP4. Инвитродолутегравир не индуцира CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 изоензими. In vivoдолутегравир няма ефект върху мидазолам, индикатор за активността на CYP3A4. Въз основа на тези данни не се очаква Tivicay да повлияе фармакокинетиката на лекарствени продукти, които са субстрати на тези ензими или транспортери (напр. инхибитори на обратната транскриптаза или протеаза, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидни аналгетици, антидепресанти, статини, азолни фунгициди, протон помпа, лекарства за лечение на еректилна дисфункция, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир).

При проучвания за лекарствени взаимодействия долутегравир няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на следните лекарства: тенофовир, ритонавир, метадон, ефавиренц, лопинавир, атазанавир, дарунавир, етравирин, фозампренавир, рилпивирин, боцепревир, телапрсвир, даклатасвир и орални контрацептиви, съдържащи норгестимат и етинил естрадиол..

Инвитродолутегравир инхибира бъбречен органичен катионен транспортер 2 (OCT2) IC50 = 1,93 µM), транспортер за ефлукс на различни лекарства и токсини (MATE) 1 (IC50 = 6,34 µM) и MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Въз основа на експозицията на долутегравир в vivo, малко вероятно, потенциален ефект върху транспорта на субстрати MATE2-K in vivo. в vivo долутегравир може да повиши плазмените концентрации на лекарства, чието елиминиране зависи от OCT2 или MATE1 (дофетилид, пилсикаинид или метформин) (вижте Таблица 1). Инвитродолутегравир инхибира базолатералните транспортери в бъбреците: транспортер на органични аниони (OAT) 1 (IC50 = 2,12 μM) и OAT3 (IC50 = 1,97 μM). Долутегравир обаче няма значителен ефект върху фармакокинетиката in vivo OAT е субстрат на тенофовир и пара-аминохипурат и по този начин има слаба способност да предизвиква лекарствени взаимодействия чрез инхибиране на CAT транспортери.

Ефект на други агенти върху фармакокинетиката на долутегравир

Долутегравир се елиминира главно чрез метаболизъм от UDP-GT1A1. Долутегравир също е субстрат на UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP; Следователно, лекарства, които индуцират тези ензими или транспортери, биха могли теоретично да намалят плазмените концентрации на dolutegran и да намалят терапевтичния ефект на Tivicay.

Едновременна употреба на Tivicay и други лекарства, които инхибират UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ. UDP-GT1A9, CYP3A4 и/или Pgp могат да повишат плазмените концентрации на долутегравир (вж. Таблица 1).

в витро долутегравир не е субстрат на транспортен полипептид на човешки органичен анион (OATP)1Bl. OATP1B3 или OCT1, следователно, не се очаква лекарства, които модулират единствено активността на тези транспортери, да повлияят плазмените концентрации на долутгравир.

Ефавиренц, етравирин, невирапин, рифампицин, карбамазепин и типранавир в комбинация с ритонавир значително намаляват плазмените концентрации на долутегравир и следователно се налага коригиране на дозата на Tivicay до 50 mg два пъти дневно. Ефектът на етравирин е отслабен от едновременната употреба на инхибиторите на CYP3A4 лопинавир/ритониавир, дарунавир/ритонавир и се очаква да бъде отслабен от атазанавир/ритонавир. Следователно, когато допутегравир се прилага едновременно с етравирин и лопинавир/ритонавир, дагунавир/ритонавир или атазанавир/ритонавир, не се налага коригиране на дозата на Tivicay.

Друг индуктор, фозампрснавир. в комбинация с ритонавир. намаляват плазмените концентрации на ds лутегравир, но не се налага корекция на дозата на Tivicai (вижте таблица 1). Изследване на взаимодействие с инхибитор на UDP-GT1A1. атазанавир не показва клинично значимо повишаване на плазмените концентрации на долутегравир. Тенофовир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин, даклатасвир и омепразол нямат или имат минимален ефект върху фармакокинетиката на долутегравир, поради което не се налага коригиране на дозата на Tivicay, когато се използва едновременно с тези лекарства.

Взаимодействията с отделни лекарства са представени в таблица 1. Препоръките се основават или на проучвания за взаимодействия с други лекарства, или на прогнозирани взаимодействия поради очаквания мащаб на взаимодействията и вероятността от сериозни нежелани събития или загуба на ефективност.

Съкращения: - увеличение; ↓- намаление; ↔ - няма съществени промени; AUC е площта под кривата концентрация-време, Cmax е максималната концентрация, Cτ е концентрацията в края на интервала между дозите на лекарството.

СПЕЦИАЛНИ ИНСТРУКЦИИ

Реакции на свръхчувствителност

Реакции на свръхчувствителност, характеризиращи се с обрив, системни аномалии и, понякога, органна дисфункция, включително увреждане на черния дроб, са докладвани при употребата на InIs, включително Tivicay.

Ако се появят признаци или симптоми на свръхчувствителност (включително, но не само, тежък обрив или обрив, придружен от треска, общо неразположение, умора, болка в мускулите или ставите.

Булозни лезии, лезии на устната лигавица, конюнктивит, оток на лицето, хепатит, еозинофилия, ангиоедем) употребата на Tivicay и други лекарства, които биха могли да причинят такива реакции, трябва незабавно да се преустанови. Необходимо е проследяване на клиничното състояние, включително нивата на чернодробните аминотрансферази, и провеждане на подходяща терапия.

Забавянето на спиране на лечението с Tivicay* или други лекарствени продукти, които могат да причинят подобни реакции след развитие на реакции на свръхчувствителност, може да доведе до животозастрашаващи реакции.

Синдром на възстановяване на имунната система

При HIV-инфектирани пациенти, които са силно имунокомпрометирани по време на започване на APT, може да възникне възпалителен отговор към асимптоматични или остатъчни опортюнистични инфекции, което може да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено такива реакции се наблюдават през първите няколко седмици или месеци след започване на APT. Типични примери за такива състояния са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Пневмоцистоза жировеци (П. carinii). Всички възпалителни симптоми трябва незабавно да бъдат оценени и, ако е необходимо, да се започне лечение. Автоимунни заболявания (като болест на Грейвс, полимиозит и синдром на Guillain-Barre) са наблюдавани в условията на възстановяване на имунната система, но времето на първоначалните прояви варира и заболяването може да се появи много месеци след началото на терапията и да има нетипичен курс . По време на започване на терапията с Tivicay някои пациенти, коинфектирани с хепатит В и/или С, са имали повишени чернодробни ензими, отразяващи синдрома на възстановяване на имунната система. Препоръчва се проследяване на активността на чернодробните ензими при пациенти, коинфектирани с хепатит B и/или C. Необходимо е специално наблюдение при започване или продължаване на терапията с хепатит B (съгласно настоящите указания) при пациенти, на които е предписано лечение с долутегравир (вижте раздел "Нежелани реакции").

Опортюнистични инфекции

Пациентите, получаващи Tivicay или други APT, могат да развият опортюнистични инфекции или други усложнения на HIV инфекцията. Поради това пациентите трябва да бъдат под строго клинично наблюдение от лекар с опит в лечението на заболявания, свързани с HIV.

Предаване на инфекция

Пациентите трябва да бъдат уведомени, че наличните в момента APT не са доказали, че предотвратяват риска от предаване на ХИВ на други чрез сексуален контакт или кръв. включително лекарството Tivicay. Трябва да продължите да вземате необходимите предпазни мерки.

Взаимодействие с други лекарства

Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение с лекарствени продукти (с рецепта и без рецепта), които могат да променят експозицията на долутегравир, или лекарствени продукти, чиято експозиция може да бъде променена от долутегравир. (вижте раздел „Взаимодействие с други лекизкуствени лекарства“).

Препоръчваната доза Tivicay е 50 mg 2 пъти на ден, когато се използва едновременно с етравирин (неусилен с протеазни инхибитори), ефавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир. рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и жълт кантарион (виж раздел взаимодействие с други лекарства“).

Tivicay не трябва да се прилага едновременно с антиациди, съдържащи двувалентни катиони. Препоръчително е да използвате Tivicay 2 часа преди или 6 часа след употребата на тези продукти

Tivicay се препоръчва да се приема 2 часа преди или 6 часа след добавки с калций или желязо или алтернативно да се приема с храна (вижте точка "Взаимодействие с други лекарства").

Лекарството Tivicay повишава концентрациите на мстформин. Трябва да се има предвид коригиране на дозата на метформин при започване и при прекратяване на едновременното приложение на долутегравир с метформин, за да се поддържа гликемичен контрол. (вижте точка "Взаимодействие с други лекарства").

Резистентност към интегразни инхибитори, от особено значение

Когато се взема решение за употребата на долутегравир при наличие на резистентност към I&I, трябва да се има предвид, че това значително намалява активността на долутегравир срещу вирусни щамове, носещи вторични мутации Q148 + >2 в G140A/C/S, E138A/K /T, L74I региони. Степента, до която долутегравир осигурява допълнителна ефикасност при наличието на такава InI резистентност, остава неясна.

Остеонекроза

Въпреки че етиологията на това заболяване е многофакторна (включително употреба на кортикостероиди, дифосфонати, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, висок индекс на телесна маса), случаите на остеонекроза най-често възникват при пациенти в напреднал стадий на ХИВ инфекция и/или дългосрочно използване на комбиниран APT. Пациентите трябва да се консултират с лекар, ако изпитват болки в ставите и скованост или затруднено движение.

ВЛИЯНИЕ ВЪРХУ СПОСОБНОСТТА ЗА ШОФИРАНЕ НА ПРЕВОЗНИ СРЕДСТВА И МЕХАНИЗМИ

Не са провеждани проучвания за ефекта на Tivicay върху способността за шофиране и работа с машини. Клиничното състояние на пациента и профилът на нежеланите реакции на Tivicay трябва да се вземат предвид, когато се разглежда способността на пациента да шофира или работи с машини.

ФОРМУЛЯР ЗА ОТПУСКАНЕ

Филмирани таблетки, 50 mg.
30 филмирани таблетки в бутилка от полиетилен с висока плътност, снабдена с термозаваряващо се полиетиленово фолио и капачка на винт. 1 бутилка заедно с инструкции за употреба в картонена кутия.

Най-доброто преди среща

2 години.
Да не се използва след изтичане на срока на годност, отбелязан върху опаковката.

УСЛОВИЯ ЗА СЪХРАНЕНИЕ

Да се ​​съхранява при температура не по-висока от 30°C. Да се ​​пази далеч от деца.

УСЛОВИЯ ЗА ПОЧИВКА

По лекарско предписание.

производител

„Glaxo Wellcome S.A.“/Глаксо Уелкъм С.А.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero. Бургос. Испания /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Бургос, Испания

НАИМЕНОВАНИЕ И АДРЕС НА ЮРИДИЧЕСКОТО ЛИЦЕ, НА КОЕТО ИМЕ Е ИЗДАДЕНО УДОСТОВЕРЕНИЕТО ЗА РЕГИСТРАЦИЯ

"ViiV Healthcare UK Limited" / ViiV Healthcare UK Limited Великобритания. TW8 9GS Мидълсекс. Брентфорд. Great West Road 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS. Великобритания

За повече информация свържете се с:

CJSC GlaxoSmntKline Trading
121614. Москва, ул. Krylatskaya, 17. бл. 3-ти етаж 5
Бизнес парк "Крилатски хълмове"