Селективен антагонист на ангиотензин II тип рецептори at1. Използването на АТ1-рецепторни ангиотензин блокери в патогенетичната терапия на артериалната хипертония. Странични ефекти и противопоказания

Catad_tema Сърдечна недостатъчност - статии

Постижения в лекарствената терапия на хронична сърдечна недостатъчност. Част II

»» № 1 „2000г

ЛИТЕРАТУРНИ ПРЕГЛЕДИ Сидоренко Б.А., Преображенски Д.В.
Медицински център на канцеларията на президента на Руската федерация, Москва

Желанието да се повиши ефективността на лекарствената терапия за хронична сърдечна недостатъчност (CHF) налага използването на други лекарства в комбинация с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), диуретици, сърдечни гликозиди и бета-блокери. През 80-те години на миналия век бяха проведени рандомизирани проучвания за оценка на ефикасността и безопасността при пациенти със ЗСН на лекарства, принадлежащи към класовете блокери на алдостеронови рецептори, антиаритмични лекарства, блокери на AT1-ангиотензин рецептори, вазодилататори и негликозидни инотропни лекарства.

Блокери на алдостеронови рецептори

Нов подход към лечението на CHF е свързан с използването на блокери на алдостеронови (минералокортикоидни) рецептори - спиронолактон и еплеренон, които в миналото се считаха само за представители на една от подгрупите на калий-съхраняващи диуретици.

Доскоро блокерът на алдостероновия рецептор спиронолоктон (алдактон, верошпирон, спиронол) при CHF се използваше само като калий-съхраняващ агент за коригиране на хипокалиемия, причинена от бримкови и тиазидни диуретици. През 90-те години при лечението на CHF започват широко да се използват ACE инхибитори, които могат ефективно да предотвратят развитието на хипокалиемия при пациенти, получаващи бримкови и тиазидни диуретици. В резултат на това при пациенти със ЗСН хиперкалиемията е много по-често срещана от хипокалиемията. И следователно, в по-голямата част от случаите, при пациенти с ХСН, получаващи АСЕ инхибитори, няма причина да се страхуват от развитие на хипокалиемия и следователно предписват калий-съхраняващи диуретици.

CHF се характеризира с повишени плазмени концентрации на алдостерон. Според някои наблюдения при CHF хипералдостеронемията е прогностично неблагоприятен признак.

Хипералдостеронемията при пациенти с CHF е свързана не само с повишена секреция на алдостерон в резултат на хиперактивност на системата ренин-ангиогензин (RAS), но и с намаляване на нейното инактивиране в черния дроб. На свой ред, нарушението на инактивирането на алдостерона може да бъде следствие както от намаляване на чернодробния кръвен поток, така и от нарушение на неговото усвояване от хепатоцитите. Известно е, че нарушението на разграждането на алдостерон в черния дроб само по себе си може да доведе до 3-4-кратно повишаване на неговите плазмени концентрации поради значително удължаване на полуживота на алдостерон в кръвната плазма от 30-35 до 70-100 минути. Наскоро беше установено, че алдостеронът играе важна роля в патогенезата на ХСН. Алдостеронът не само регулира водната и електролитната хомеостаза, като насърчава задържането на натрий и увеличава отделянето на калий и магнезий от бъбреците. Продължителният хипералдостеронизъм, както се оказа, причинява структурни промени в сърдечно-съдовата система. По-специално, хипералдостеронизмът допринася за развитието на хипертрофия на кардиомиоцитите, пролиферация на фибробласти и повишен синтез на колаген в сърцето и артериалната стена. Смята се, че повишените плазмени концентрации на алдостерон са една от причините за развитието на хипертрофия и дифузна интерстициална миокардна фиброза, както и удебеляване на средната обвивка на артериите и периваскуларна фиброза при пациенти с ХСН.

Двойният механизъм на хипералдостеронемия при пациенти със ЗСН обяснява защо потискането на прекомерната активност на RAS с АСЕ инхибитори не води до нормализиране на плазмените концентрации на алдостерон. За намаляване на нежеланите ефекти на хипералдостеронемията е необходимо използването на специфични алдостеронови антагонисти, сред които най-известен е спиронолактонът.

Спиронолактонът е специфичен блокер на алдостеронови (минералокортикоидни) рецептори, които освен в бъбречните тубули и надбъбречните жлези се намират в сърцето и артериалната стена. Спиронолактонът може също да инхибира активността на алдостерон синтетазата и по този начин да намали синтеза на алдостерон. В допълнение, той инхибира активността на 5алфа редуктазата. В резултат на това се намалява образуването на алфа изомера на алдостерона, който има по-голяма минералокортикоидна активност от неговия бета изомер.

Наскоро експеримент показа, че спиронолактонът предотвратява индуцираното от алдостерон ремоделиране на сърдечно-съдовата система. При съвместното назначаване на алдостерон и спиронолактон не се развива нито левокамерна хипертрофия, нито миокардиофиброза.

Предвид антагонизма на спиронолактона по отношение на неблагоприятните ефекти на алдостерона при пациенти със ЗСН, беше проведено рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, RALES Mortality Trial.

Целта на това проучване е да се оцени ефектът на ниска доза спиронолактон върху смъртността при пациенти със ЗСН клас III-IV и с левокамерна фракция на изтласкване под 35%, които са получавали стандартна терапия, включително АСЕ инхибитори, бримкови диуретици и сърдечни гликозиди. След рандомизация 822 пациенти са получавали допълнително спиронолактон (25 mg/ден), а 841 пациенти - плацебо.

През август 1998 г. проучването за смъртност RALES беше преустановено рано, след като беше установена значително по-ниска смъртност в групата, лекувана със спиронолактон, в сравнение с контролната група. Смъртността от всички причини в групата пациенти, лекувани със спиронолактон, е с 27% по-ниска, отколкото сред пациентите, лекувани с плацебо (95% доверителен интервал от 14 до 37%; p = 0,0001). Смъртността от сърдечни причини намалява с 31%, общият брой на хоспитализациите - с около 17%, а хоспитализациите поради декомпенсация на ХСН - с около 36%. Общият брой на смъртните случаи и хоспитализациите намалява с около 22% с добавянето на спиронолактон (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

По този начин проучването RALES Mortality Trial показа, че употребата на блокера на алдостероновия рецептор спиронолактон може значително да подобри преживяемостта на пациенти с тежка ХСН.

Еплеренонът е по-селективен блокер на алдостероновите (минералокортикоидни) рецептори от спиронолактона, така че вероятността от развитие на гинекомастия при употребата му е много по-ниска, отколкото при спиронолактон.

амиодарон и дофетилид

Освен бета-блокерите, амиодаронът е по същество единственото антиаритмично лекарство, което може да се използва за дългосрочна терапия на камерни аритмии, а оттам и за превенция на внезапна смърт при пациенти със ЗСН. Перспективно изглежда и използването на дофетилид, нов антиаритмичен препарат, принадлежащ към клас III по класификацията на E. Vaughan Williams-B. Сингх Д. Харисън.

В началото на 90-те години са проведени две големи плацебо-контролирани проучвания, които оценяват ефикасността и безопасността на амиодарон при пациенти със ЗСН.

В проучването GESICA при пациенти с CHF II-IV FC, смъртността в групата пациенти, лекувани с амиодарон, е значително по-ниска (с 28%), отколкото в контролната група (p = 0,024). Наблюдава се незначително намаление както на случаите на внезапна смърт (с 27%), така и на смъртните случаи от прогресираща сърдечна недостатъчност (с 23%). Амиодарон е особено ефективен при жени (намаление на смъртността с 48%) и при пациенти с непродължителна камерна тахикардия (намаление на смъртността с 34%).

Донякъде различни данни относно ефикасността на амиодарон при пациенти със ЗСН са получени в плацебо-контролирано рандомизирано проучване на CHF-STAT. В това проучване амиодаронът няма значителен ефект върху прогнозата за живота при пациенти с CHF II-IV FC. В същото време се отбелязва зависимостта на ефективността на дългосрочната терапия с амиодарон от етиологията на CHF. По този начин има ясна тенденция към подобрена преживяемост при пациенти, лекувани с амиодарон с ХСН с неисхемична етиология, което представлява около 30% от всички пациенти, включени в проучването (р = 0,07).

Според обобщените данни от пет рандомизирани проучвания при пациенти със ЗСН амиодарон значително намалява смъртността - средно със 17%.

Причините за несъответствието между резултатите от проучванията GESICA и CHF-STAT не са напълно ясни. Това може да се дължи на различия в състава на пациентите, включени в проучването. Например, проучването GESICA е доминирано (около 60%) от пациенти с неисхемична СН, при които, според проучването CHF-STAT, амиодарон изглежда повишава преживяемостта. В проучването GESICA амиодарон значително подобрява преживяемостта само при жени (48% намаление на смъртността), които представляват около 20% от всички пациенти. Той е много по-малко ефективен при мъжете - намалявайки смъртността средно с 26% (5% доверителен интервал от -2 до + 46%). Междувременно в проучването CHF-STAT само 1% от пациентите са жени.

Въпреки противоречивите резултати от проучванията GESICA и CHF-STAT, ясно е, че амиодарон в доза до 300 mg / ден може да подобри дългосрочната прогноза при пациенти със ЗСН с неисхемична етиология, т.е. , при пациенти с дилатативна кардиомиопатия. Амиодарон изглежда особено ефективен при жени, както и при пациенти с изходна тахикардия (HR>90 bpm) и епизоди на непродължителна камерна тахикардия, измерена чрез 24-часово ЕКГ мониториране.

По този начин понастоящем амиодаронът не трябва да се използва широко за лечение на асимптоматични и безсимптомни камерни аритмии при пациенти с левокамерна систолна дисфункция, за да се предотврати внезапна смърт.

В многоцентровото, плацебо-контролирано проучване DIAMOND при пациенти с постинфарктна систолна дисфункция на лявата камера, дофетилид не намалява значително общата и сърдечната смъртност със средно 6% и 7%. В същото време дофетилид намалява необходимостта от хоспитализация на пациенти поради сърдечна недостатъчност, което се обяснява със способността на лекарството да предотвратява развитието на пароксизми на предсърдно мъждене.

Следователно, заедно с бета-блокерите, амиодарон и дофетилид могат да се използват за подобряване на прогнозата при пациенти с постинфарктна левокамерна систолна дисфункция и камерни аритмии.

AT1-ангиотензин рецепторни блокери

Блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите са нова група лекарства, чиято употреба се счита за обещаваща при лечението на CHF.

AT1-ангиотензин рецепторните блокери имат важни предимства пред АСЕ инхибиторите: (1) те са по-ефективни от АСЕ инхибиторите при потискане на активността на RAS, тъй като действат на по-ниско ниво - на ниво клетъчни рецептори; (2) тяхното действие е по-селективно, тъй като те само потискат активността на RAS, но не засягат каликреин-кинин и други неврохуморални системи, които играят роля в патогенезата на CHF; и (3) AT1-ангиотензин рецепторните блокери се понасят много по-добре от АСЕ инхибиторите.

По този начин блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите осигуряват по-ефективен, по-селективен (селективен) и по-специфичен подход за инхибиране на прекомерната активност на RAS, отколкото ACE инхибиторите, и в допълнение имат отлична поносимост.

Първият AT1-ангиотензин рецепторен блокер, ефективен, когато се приема перорално, е лосартан (козаар), който е синтезиран през 1988 г. В средата на 90-те години бяха проведени клинични изпитвания на други AT1-ангиотензин рецепторни блокери, като валсарган, золарсартан, ирбесартан, кандесартан. завършени, лосартан, тазозартан, телмисартан и епросартан.

Общо две дългосрочни рандомизирани проучвания са изследвали ефикасността и безопасността на AT1-ангиотензин рецепторните блокери по време на продължителна употреба при пациенти със ЗСН.

В многоцентровото проучване ELITE смъртността в групата пациенти с CHF II-IV FC и с фракция на изтласкване на лявата камера не повече от 40%, лекувани с лосартан, е приблизително два пъти по-ниска (средно 46%) от в групата пациенти, лекувани с АСЕ инхибитора каптоприл. Общият брой на смъртните случаи и (или) хоспитализациите поради сърдечна недостатъчност значително намалява под въздействието на лечението с лосартан, средно с 32%.

Данните, получени по време на проучването ELITE, могат да послужат като косвено доказателство за високата ефикасност, безопасност и отлична поносимост на лозартан при пациенти със ЗСН поради систолна дисфункция на лявата камера. Резултатите от тези проучвания обаче не ни позволяват да препоръчаме широкото използване на каквито и да било AT1-ангиотензин рецепторни блокери за лечение на холестерол вместо АСЕ инхибитори. Факт е, че в рандомизираното контролирано проучване RESOLVD не беше възможно да се открият никакви предимства на друг блокер на AT1-ангиотензин рецептори (кандесартан) пред АСЕ инхибитора еналаприл при пациенти с левокамерна систолна дисфункция. Проучването RESOLVD беше прекратено рано, след като беше установена по-висока смъртност в групите на кандесартан (6,1%) и комбинацията кандесартан/еналаприл (8,7%) в сравнение с пациентите, лекувани с еналаприл (3,7%). Не толкова обнадеждаващи са резултатите от проучването ELITE-II, което сравнява ефектите от дългосрочната терапия с лосартан и каптоприл върху преживяемостта на пациенти със ЗСН. В проучването ELITE-II (за разлика от проучването ELITE-I), общият брой смъртни случаи и хоспитализации поради декомпенсация на CHF в групата пациенти, лекувани с лозартан, е значително по-малък, отколкото в групата, получаваща каптоприл (с 6%; p = 0, 21)

По този начин понастоящем няма безспорни доказателства за благоприятния ефект на блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите върху смъртността и (или) необходимостта от хоспитализация (в сравнение с АСЕ инхибиторите) при пациенти с ХСН. Следователно блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите се препоръчват за лечение на CHF само в тези няколко случая, когато АСЕ инхибиторите не могат да бъдат използвани поради развитието на ангиоедем или болезнена кашлица.

калциеви антагонисти

Калциевите антагонисти, като мощни артериални вазодилататори, могат да бъдат полезни за намаляване на левокамерното последващо натоварване при пациенти със ЗСН. За съжаление, всички калциеви антагонисти имат отрицателен инотропен ефект, който е най-изразен при такива кардиоселективни лекарства като верапамил и дилгиазем. Поради тази причина верапамил и дилгиазем не са подходящи за продължителна терапия при пациенти с левокамерна систолна дисфункция.

Теоретично при CHF най-безопасни са вазоселективните L-тип калциеви антагонисти от групата на дихидропиридиновите производни, както и Т-тип калциев антагонист мибефрадил. Надеждите, че nifedipine ще бъде полезен при лечението на CHF, не се оправдаха. Добавянето на нифедипин към стандартната терапия на CHF повишава вероятността от декомпенсация. По-обещаващо беше използването при лечението на пациенти с ХСН на дихидропиридинови калциеви антагонисти с по-висока вазоселективност от нифедипин - амлодипин и фелодипин, както и мибефрадил.

Ефикасността и безопасността на амлодипин са оценени в многоцентровото, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване PRAISE, което включва 1153 пациенти със CHF III-IV FC и левокамерна фракция на изтласкване под 30%. Общата смъртност не е значително по-ниска (средно с 16%) в групата пациенти, лекувани с амлодипин, отколкото в контролната група. При анализиране на ефективността на амлодипин в зависимост от етиологията на ЗСН беше установено, че при пациенти с дилатативна кардиомиопатия добавянето на амлодипин води до намаляване на смъртността средно с 46% (95% доверителен интервал от 21 до 63%; стр<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Дългосрочните ефекти на фелодипин при 450 пациенти със CHF II-III FC и левокамерна фракция на изтласкване под 45% са изследвани в многоцентрово плацебо-контролирано проучване V-HeFT III. Не е установен значителен ефект на фелодипин върху смъртността или хоспитализацията, въпреки че предотвратява влошаването на толерантността към упражнения на пациентите и качеството на живот на пациентите.

В рандомизирано плацебо-контролирано проучване на MACH-I, смъртността при пациенти със HF II-IV FC и левокамерна фракция на изтласкване под 35%, лекувани с Т-тип калциев антагонист мибефрадил, е с 12% по-висока, отколкото в контролната група , но нямаше разлики. достигнаха статистически значима стойност. Въпреки това, има значително увеличение на смъртността при предписване на мибефрадил на жени, пациенти с предсърдно мъждене и пациенти, получаващи антиаритмични лекарства, които могат да причинят развитие на камерна тахикардия от типа "пирует" (torsades de pointes).

По този начин към днешна дата амлодипин е единственият калциев антагонист, за който е известно, че подобрява преживяемостта при пациенти с дилатативна кардиомиопатия с FC III-IV FC, получаващи "тройна" комбинирана терапия. Нито фелодипин, нито мибефрадил подобряват преживяемостта на пациенти със ЗСН.

Други вазодилататори

Наред с АСЕ инхибиторите, блокерите на АТ1-ангиотензин рецепторите и калциевите антагонисти, други лекарства с вазодилатативен ефект се опитват да намалят левокамерното следнатоварване при пациенти със ЗСН.

През 1991 г. са публикувани резултатите от рандомизираното проучване V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, в което се изследва ефикасността на АСЕ инхибитора еналаприл и комбинацията от хидралазин и изосорбид динитрат при 804 пациенти със ЗСН, лекувани с дигоксин и диуретици. беше сравнен по двойно-сляп начин.

Проследяването на пациентите е продължило от 6 месеца до 5,7 години (средно 2,5 години). По време на проследяването общата смъртност е малко по-ниска сред пациентите, лекувани с enalapril, в сравнение с пациентите, лекувани с комбинацията от хидралазин и изосорбид динитрат (32,8% срещу 38,2%; p = 0,08).

Анализът на ефективността на еналаприл в различни подгрупи показа, че той значително подобрява преживяемостта в сравнение с комбинираната терапия при пациенти с CHF I-II FC, с нормален размер на сърцето (кардиоторакален индекс под 0,50) и с високи нива на ренин и норепинефрин в кръвната плазма . От друга страна, комбинацията от хидралазин (до 300 mg / ден) и изосорбид динитрат (до 160 mg / ден) не е по-ниска от еналаприл по отношение на ефективността при пациенти с CHF III-IV FC и с леко активиране на симпатико-надбъбречната или ренин-ангиотензиновата система.

Данните от проучването V-HeFT II за благоприятния ефект на комбинацията от хидралазин и изосорбид динитрат върху преживяемостта на пациенти със ЗСН съвпадат с резултатите от плацебо-контролираното проучване V-HeFT I (1986), което за първи път времето показа, че през първите три години след началото на терапията тази комбинация намалява смъртността при пациенти със ЗСН средно с 36% (p<0,05).

Поради това при някои пациенти със ЗСН комбинацията от хидралазин и изосорбид динитрат може да се използва като алтернатива на АСЕ инхибиторите, особено в случаите, когато АСЕ инхибиторите са противопоказани или причиняват сериозни нежелани реакции.

Негликозидни инотропни лекарства

Негликозидните инотропни лекарства имат по-изразен кардиотоничен ефект от сърдечните гликозиди и поради това по едно време те се считаха за по-обещаващи за подобряване на нарушената контрактилна функция на лявата камера при пациенти с CHF. В допълнение, те могат да намалят следнатоварването на лявата камера поради техния вазодилатиращ ефект. Следователно, между другото, друго име за негликозидни инотропни лекарства е инодилататори.

Негликозидните инотропни лекарства, предназначени за перорално приложение, се разделят на следните групи в зависимост от механизма на действие:

1. Бета-адренергични рецепторни агонисти (ксамотерол, пирбутерол, преналтерол и др.);

2. Инхибитори на фосфодиестераза III (амринон, милринон, еноксимон и др.)

3. DA-допаминергични рецепторни агонисти (ибопамин, фенолдопам и др.); и

4. Лекарства със сложен или неизвестен механизъм на положително инотропно действие (веснаринон, левосимендан, пимобендан, флосеквинан, форсколин и др.).

През 80-те и 90-те години на миналия век са проведени няколко десетки рандомизирани плацебо-контролирани проучвания, в които е проучена ефикасността и безопасността на дългосрочната терапия с негликозидни инотропни лекарства с различни механизми на действие при пациенти с FC III-IV FC. Във всички проучвания смъртността в групите пациенти, лекувани с тези лекарства, е по-висока, отколкото в контролните групи. Някои от проучванията бяха преждевременно прекратени поради тази причина.

Като се има предвид, че негликозидните инотропни лекарства могат да увеличат смъртността, те не са подходящи за дългосрочна терапия при пациенти със ЗСН. В редакционна статия в Lancet, J. Niebauer и A. Coats дори препоръчват мораториум върху изпитвания върху хора на не-гаикозидни инотропни лекарства, докато не бъдат получени убедителни доказателства от експериментални изследвания за способността на тези лекарства да удължават продължителността на живота. Понастоящем не се препоръчва употребата на негликозидни инотропни лекарства за дълго време, дори при лечението на пациенти с тежка ХСН. Само при пациенти с рефрактерни симптоми на CHF е разрешено да се предписват негликозидни инотропни лекарства под формата на непрекъсната интравенозна инфузия в продължение на няколко дни.

По този начин, въз основа на резултатите от рандомизирани контролирани проучвания, се препоръчва използването на четири групи лекарства за дългосрочно лечение на пациенти с CHF: АСЕ инхибитори, тиазидни или бримкови диуретици, сърдечни гликозиди и бета-блокери. Клиничната ефикасност и безопасност на тези лекарства вече е извън съмнение. АСЕ инхибиторите и бета-блокерите, заедно със симптоматичното подобрение, могат да намалят нуждата от хоспитализация и да подобрят преживяемостта. Тиазидните или бримковите диуретици са единствената група лекарства, които могат да премахнат задържането на течности при пациенти със ЗСН. Сърдечните гликозиди не подобряват преживяемостта, но намаляват нуждата от хоспитализация поради декомпенсация на CHF и контролират камерната честота при тахисистолно предсърдно мъждене.

Други групи лекарства също могат да бъдат полезни в определени ситуации, но те трябва да се използват само като допълнение към „основните“ лекарства или в случаите, когато някое от „основните“ лекарства е противопоказано или причинява сериозни странични ефекти.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сидоренко Б.А., Преображенски Д.В. Лечение и профилактика на хронична сърдечна недостатъчност. // Москва, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Патологична хипертрофия и сърдечен интерстициум: фиброза и система ренин-ангиотензин-алдостерон. // Тираж, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. et al. Патологична хипертрофия с фиброза: структурната основа за миокардна недостатъчност. // Кръвно налягане, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Сърдечна недостатъчност: Разстройство, чувствително към сол. // Колумбия Мисури (САЩ), 1997 г.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Актуализация на последните клинични изпитвания при сърдечна недостатъчност и миокарден инфаркт. // Европа. J. Сърдечна недостатъчност, 1999; 1(1):109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Консенсусни препоръки за лечение на хронична сърдечна недостатъчност. //Амер. J. Cardiol., 1999; 83(2A): IA-38A.
7. Довал Х.С., Нул Д.Р., Довал Х.С., Гранчели Х.О. et al. Рандомизирано проучване на ниска доза айтиодарон при тежка застойна сърдечна недостатъчност. // Ланцет, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Сингх С.Н., Флетчър Р.Д., Фишър С.Г. et al. Амиодарон при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност и асимптоматична камерна аритмия. // Нов англ. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Изследователи на мета-анализа на изпитвания с амиодарон. Ефект на профилактичния амиодарон върху смъртността след инфаркт на миокарда и при застойна сърдечна недостатъчност: Мета-анализ на индивидуални данни от 6500 пациенти в рандомизирано проучване. // Ланцет, 1997; 350: 1417-1427.
10. Кобер Л. Групата за изследване на ДИАМАНТА. Клинично изпитване на дофетилид при пациенти с остър миокарден инфаркт и левокамерна дисфункция: проучването DIAMOND MI. // Европа. Heart J., 1998; 19 (доп.): 90 (реферат № P639).
11. Преображенски Д.В., Сидоренко Б.А., Йосава И.К., Сололева Ю.В. Физиология и фармакология на системата ренин-ангиотензин. // Кардиология, 1997; 11:91-95.
12. Сидоренко Б. А., Преображенски Д. В. Лосартан - блокер на АТ1-ангиотензин рецептори: нова посока в лечението на хронична сърдечна недостатъчност. // Кардиология, 1997; 11:84-87.
13. Пит Б., Сегал Р., Мартинез Ф.А. et al. Рандомизирано проучване на лосартан срещу каптоприл при пациенти над 65 години със сърдечна недостатъчност (оценка на лосартан при проучване при възрастни хора, ELITE). // Ланцет, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-рецепторни блокери при хипертония и сърдечна недостатъчност: клиничен опит и бъдещи насоки. // Европа. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Ефект на амлодипин върху заболеваемостта и смъртността при тежка хронична сърдечна недостатъчност. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Ефект на калциевия антагонист фелодипин като допълнителна вазодилататорна терапия при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, лекувани с enalapril V-He-FT III. // Тираж, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al. Сравнение на еналаприл с хидралазин-изосорбид динитрат при лечението на хронична застойна сърдечна недостатъчност. // Нов англ. J. Med., 1991; 325:303-310.
18. Niebauer J. Coats и A.J.S. Лечение на хронична сърдечна недостатъчност: време за равносметка. // Ланцет, 1997; 349 (9057): 966-967.

За цитиране:Подзолков В.И., Осадчий К.К. Блокери на AT1-ангиотензин рецептори при лечение на артериална хипертония: акцент върху валсартан // BC. 2009. № 8. С. 552

Изборът на медикамент за лечение на артериалната хипертония (АХ) остава предизвикателство. В момента лекарите разполагат с най-малко 7 групи антихипертензивни лекарства, 5 от които, според съвременните международни и вътрешни препоръки, са лекарства от първа линия. От една страна, наличието на много лекарства предоставя на лекаря широки възможности за индивидуален избор на необходимото лечение във всеки отделен случай, а от друга страна създава проблем с избора на конкретно лекарство. Този избор трябва да се направи, като се вземат предвид много фактори, включително характеристиките на пациента и хода на заболяването му, както и свойствата на лекарството.
През последните години изискванията към лекарствата за лечение на хипертония се промениха значително. Въпреки че намаляването на кръвното налягане (BP) само по себе си остава най-важната задача на антихипертензивната терапия, присъствието само на лекарство в антихипертензивния ефект днес не може да се счита за достатъчно. Едно съвременно лекарство за лечение на хипертония трябва да отговаря на набор от изисквания. Първо, това е антихипертензивната ефикасност. Днес се разбира не само понижаване на кръвното налягане като такова, но и способността на лекарството да има стабилен антихипертензивен ефект, т.е. възможността за дългосрочно задържане на целевите стойности на кръвното налягане по време на лечението. В същото време е желателно лекарството да има положителен ефект върху ежедневния профил на кръвното налягане и да бъде ефективно при специални групи пациенти: при пациенти в напреднала възраст, при пациенти със захарен диабет (ЗД), с изолирана систолна АХ (ИСАХ) , и т.н. Второ, това е способността на лекарството да има положителен ефект върху състоянието на целевите органи (сърце, бъбреци, кръвоносни съдове), т.е. органопротективни свойства. Тези свойства се оценяват главно чрез способността на лекарствата да влияят на такива маркери като маса на левия вентрикуларен миокард (LVML), микроалбуминурия (MAU), дебелина на интима/медиен комплекс и др. рандомизирани клинични проучвания (RCT). За предпочитане това трябва да са "твърди" крайни точки, като сърдечносъдова и в идеалния случай обща смъртност. Четвърто, съвременно антихипертензивно лекарство трябва да бъде безопасно. Под това имаме предвид не само благоприятния профил на нежеланите странични ефекти и общата поносимост на лечението, но и липсата на негативен ефект върху различни органи и системи на тялото в дългосрочен план. Днес е особено важно антихипертензивното лекарство да не допринася за развитието на de novo DM, т.е. да няма така наречения "продиабетогенен" ефект, да е метаболитно неутрален, да не допринася за прогресирането на атеросклерозата , и не нарушава половата функция. И накрая, едно модерно антихипертензивно лекарство трябва да бъде удобно за употреба, за предпочитане веднъж на ден, което помага да се увеличи придържането на пациента към лечението.
От 5-те основни класа налични антихипертензивни лекарства, ангиотензин II AT1 рецепторните блокери (ARB) са най-новите. Но в същото време, в кратката си история, те са доказали, че отговарят на всички изисквания, за разлика от някои класове, за които спорът продължава.
Фармакодинамичните ефекти на АРБ са свързани със способността им да блокират системата ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС) на ниво ангиотензин рецептор тип 1 (АТ1). Именно чрез активирането на тези рецептори, според съвременните представи, се осъществява патологичният ефект на високите концентрации на основния ефектор на РААС ангиотензин II при сърдечно-съдови заболявания (фиг. 1).
Първият клас лекарства, които блокират RAAS, въведен в клиничната практика, беше класът на инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори). Тези лекарства са се доказали при лечението на хипертония, коронарна болест на сърцето (CHD), хронична сърдечна недостатъчност (CHF) и хронично бъбречно заболяване. Въпреки това, както е известно, в допълнение към класическите ACE-зависими пътища за образуване на ангиотензин II, има алтернативни, свързани с ефекта върху ангиотензиногена и ангиотензин I на химазите, катепсин G и каликреин-подобни ензими. Следователно инхибирането на АСЕ не може напълно да блокира образуването на ангиотензин II, особено в тъканите, където алтернативните пътища за неговото образуване са най-активни. Това е от голямо значение, т.к именно активността на тъканната RAAS играе водеща роля в развитието на таргетните органни увреждания при АХ. От друга страна, намаляването на образуването на ангиотензин II под действието на АСЕ инхибиторите води до намаляване на стимулацията на AT2 рецепторите, които вероятно имат известен контрарегулаторен ефект върху ефектите на AT1 рецепторите (фиг. 1). Напротив, директната блокада на AT1 рецепторите с ARB осигурява стимулиране на AT2 рецепторите с постоянна концентрация на ангиотензин II и освен това не засяга процесите на разграждане на брадикинин. В резултат на това честотата на кашлицата, основният страничен ефект на АСЕ инхибиторите, рязко намалява.
Първият синтетичен ARB, създаден през 1971 г. (между другото, по-рано от първия ACE инхибитор), беше пептидът саралазин. Той обаче притежава свойствата на частичен агонист и може да се използва само за парентерално приложение. За първи път непептидните ARBs бяха синтезирани на базата на имидазолинови производни в средата на 80-те години на миналия век и бяха прототипите за съвременното поколение на тези лекарства. Тези вещества имат предимствата на достатъчна абсорбция от стомашно-чревния тракт, бионаличност, липса на частична агонистична активност и селективност при блокадата на ангиотензин тип 1 рецептори. АРБ са въведени в клиничната практика през 1994 г., когато е регистрирано първото лекарство от тази група, лозартан, за лечение на хипертония. По-късно са създадени валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан и епросартан. Основните фармакокинетични свойства на съвременните АРБ са представени в таблица 1.
В настоящите насоки за лечение на хипертония АРБ се считат за лекарства от първа линия, подходящи за първоначално лечение на неусложнена хипертония. В допълнение, допълнителните ефекти на ARB, идентифицирани в хода на клиничните изпитвания, позволиха да се формират редица допълнителни показания за употребата на тези лекарства при пациенти с хипертония с увреждане на таргетните органи, в различни клинични ситуации и при наличие на съпътстващи състояния (Таблица 2), което е отразено в националните насоки за лечение на хипертония.
Най-важната характеристика на ARB е техният уникален профил на поносимост. Резултатите от много RCT последователно показват, че честотата на страничните ефекти при употреба на лекарства от тази група, дори при високи дози, е изключително ниска и сравнима с плацебо. Дълго време това служи като основа за разглеждане на АРБ като вид заместител на АСЕ инхибиторите в случай на непоносимост към последните. Въпреки това, през последните години е натрупана голяма база от доказателства, показващи, че както по отношение на основните фармакодинамични ефекти, така и по отношение на ефектите върху крайните точки, ARB не са по-ниски от други класове антихипертензивни лекарства.
През 2008 г. беше публикуван голям мета-анализ, сравняващ ефикасността на ARBs и ACE инхибиторите при хипертония. Бяха анализирани резултати от 61 проучвания за директно сравнение на ARBs и ACE инхибитори, включително 47 RCT. В резултат на това беше показана почти същата способност на ARBs и ACE инхибиторите да намаляват кръвното налягане при пациенти с хипертония. Тридесет и седем RCTs не показват разлика в антихипертензивната ефикасност между ARBs и ACE инхибиторите, 8 RCTs показват по-висока ефикасност на ARBs, а 2 проучвания показват по-висока ефикасност на ACE инхибиторите. В същото време беше отбелязано, че честотата на прекъсване на терапията е много по-висока при употребата на АСЕ инхибитори, докато ARBs се понасят по-добре от пациентите и следователно осигуряват по-голямо придържане към лечението. АРБ и АСЕ инхибиторите не се различават значително по честотата на страничните ефекти като главоболие и световъртеж, но кашлицата се наблюдава 3 пъти по-рядко при АРБ, а в кохортни проучвания общата й честота не надвишава 0,6%. В този мета-анализ няма значими разлики между АСЕ инхибиторите и АРБ по отношение на ефекта върху основните крайни точки (миокарден инфаркт, инсулт, CHF), както и върху качеството на живот, нивата на липидите, LVH и др.
Друг скорошен мета-анализ на 46 РКИ, включващи 13 451 пациенти с хипертония, оценява антихипертензивната ефикасност на 9 различни АРБ. Доказано е, че всички АРБ имат подобна способност за понижаване на АН, сравнима с тази на АСЕ инхибиторите. В същото време от 60 до 70% от максималния антихипертензивен ефект се постига при използване на 1/8-1/4 от максималната препоръчителна доза ARB, а използването на 1/2 от максималната доза осигурява 80% от ефекта .
Един често използван ARB е валсартан. Бързо се абсорбира от стомашно-чревния тракт, максималната плазмена концентрация се достига 2-4 часа след поглъщане; в същото време се проявява антихипертензивният ефект на лекарството. Дългият полуживот (около 9 часа), както и силната връзка с AT1 рецепторите осигуряват 24-часово поддържане на ефекта, което ви позволява да приемате лекарството веднъж дневно. Тази година Valsacor (фармацевтична компания Krka) се появи на руския фармацевтичен пазар, таблетки 40 mg, 80 mg и 160 mg валсартан.
Антихипертензивната ефикасност на валсартан е потвърдена в редица RCT, включително сравнение с други антихипертензивни лекарства. По-специално, в две проучвания, валсартан в доза от 80 mg / ден. не по-ниска по ефективност от 20 mg еналаприл.В същото време честотата на кашлицата на фона на валсартан е почти 6 пъти по-ниска, отколкото на фона на еналаприл.
По-големи данни са получени в хода на отворено, многоцентрово, рандомизирано Val-MARC проучване за оценка на ефекта от понижаването на кръвното налягане върху концентрацията на С-реактивен протеин при 1668 пациенти с АХ в стадий 2. . Употребата на валсартан в доза от 160-320 mg осигурява намаляване на систоличното кръвно налягане (SBP) и диастоличното кръвно налягане (DBP) с 18 и 9 mm Hg. съответно. Интересното е, че антихипертензивният ефект на валсартан се проявява, като се започне от много ниски дози (20-40 mg/ден) и се увеличава с увеличаване на дозата. В същото време понижаването на кръвното налягане при приемане на валсартан в доза от 80-320 mg се случва при поддържане на нормален дневен ритъм. По-късно тези данни бяха потвърдени от обобщен анализ на резултатите от 9 проучвания, включващи 803 пациенти с хипертония в стадий 1, които показват както повишаване на антихипертензивния ефект, така и честотата на постигане на целево кръвно налягане с увеличаване на дозата на валсартан от 80 до 160 mg / ден. . Показаната ефикасност в широк диапазон на дозиране прави валсартан удобен за употреба при пациенти с хипертония с различна степен на повишено кръвно налягане и в комбинирана терапия, когато ниските дози от лекарството могат да бъдат полезни.
Интересни данни са получени от малък опит с валсартан, използващ амбулаторно 24-часово мониториране на АН. При 90 болни от хипертония 1-2 с.л. еднакво намаление на средните дневни стойности на SBP и DBP се наблюдава както при сутрешни, така и вечерни еднократни дози от 160 mg от лекарството. По този начин времето на приемане на валсартан не влияе върху стабилността на неговия антихипертензивен ефект. Тези данни са от съществено значение, тъй като позволяват на лекаря да използва лекарството по-гъвкаво, да отчита индивидуалните характеристики на пациента в условия на полиморбидност и неизбежна полифармация. В крайна сметка това може да увеличи придържането към терапията, което е задължително условие за ефективно лечение на хипертония.
При сравняване на антихипертензивната ефикасност на валсартан и еналаприл при пациенти в старческа възраст, степента на понижаване на кръвното налягане е една и съща. Ефикасността на валсартан при ISAH е изследвана в проучването Val-Syst в сравнение с амлодипин. Показано е, че и двете лекарства ефективно намаляват SBP, но на фона на валсартан честотата на нежеланите реакции е един и половина пъти по-ниска. По този начин приемането на валсартан в някои случаи може да бъде алтернатива на конвенционалното лечение на хипертония при пациенти в напреднала възраст.
Важно е да се отбележи, че АРБ имат изразени органопротективни свойства. По този начин, мета-анализ, който включва 3767 пациенти от 146 групи на лечение и 346 пациенти от 17 групи на плацебо, стандартизирани за продължителност на лечението и DBP, показва, че ARBs осигуряват най-голямото намаление на индекса на левокамерна маса (LVML) (-13%) , превъзхождащи калциевите антагонисти (-11%), АСЕ инхибиторите (-10%), диуретиците (-8%) и β -адренергични блокери (-6%).
Способността на валсартан да намалява тежестта на LVH при пациенти с хипертония е доказана в няколко проучвания. По-специално, в сравнително проучване с амлодипин беше отбелязано, че при същото понижение на кръвното налягане индексът на LVML в групата на валсартан значително намалява с 16%, а в групата на амлодипин - само с 1,2% и не значително.
Важни резултати са получени в проучванията Val-PREST и VALVACE. Доказано е, че терапията с валсартан намалява риска от рестеноза и повторни операции при пациенти, подложени на транслуминална балонна ангиопластика на коронарните артерии. Кардиопротективните свойства се доказват и от способността на валсартан, доказана в проучванията VALUE и Val-HeFT, да намалява риска от развитие на нови случаи на предсърдно мъждене при пациенти с хипертония и ХСН.
Предимствата на АРБ включват техния доказан нефропротективен ефект, чийто най-важен компонент е антипротеинуричният ефект. Наскоро публикуван мета-анализ оценява ефекта на АРБ спрямо плацебо или други антихипертензивни лекарства и комбинацията от АРБ и АСЕ инхибитори върху протеинурията при хронично бъбречно заболяване. Ние анализирахме данни от 49 проучвания (общо 6181 пациенти), включително 72 сравнения с период на проследяване от 1 до 4 месеца. и 38 сравнения с период на проследяване от 5 до 12 месеца. Резултатите от мета-анализ показаха, че ARBs са по-ефективни от плацебо и калциевите антагонисти за намаляване на протеинурията както за 1-4 месеца, така и за 5-12 месеца. Интересното е, че комбинацията от АРБ и АСЕ инхибитори е по-ефективна за намаляване на протеинурията, отколкото всяка от групите лекарства самостоятелно.
Нефропротективните свойства на валсартан при пациенти с хипертония на фона на диабет тип 2 са изследвани в многоцентровото рандомизирано сравнително проучване MARVAL. В резултат на това, при еднакво понижение на кръвното налягане и в двете групи, нивото на екскреция на албумин (AE) в групата на валсартан намалява с 44%, а в групата на амлодипин - само с 8%, разликата между групите е значителна . Делът на пациентите, които са достигнали нивото на нормоалбуминурия, докато приемат валсартан (29,9%), е значително по-висок от този, докато приемат амлодипин (14,5%). В същото време, намаляването на UEA в групата на валсартан започва още от първите седмици на лечението и при ниски дози (80 mg / ден). Напротив, в групата на амлодипин UEA се увеличава през първите 8 седмици и намаляването му започва едва след удвояване на дозата на лекарството (до 10 mg / ден), т.е. на фона на повишаване на антихипертензивното ефект. В допълнение, валсартан има ефект върху UEA не само при пациенти с хипертония, но и при пациенти с първоначално нормално кръвно налягане. Тези данни предполагат, че валсартан е в състояние да намали степента на албуминурия, независимо от способността за понижаване на кръвното налягане.
По-късно антипротеинуричната ефикасност на валсартан при хипертония и диабет тип 2 беше потвърдена в японското отворено едноцентрово сравнително проучване SMART. Показано е, че при същата антихипертензивна ефикасност съотношението албумин / креатинин (UAC) в урината в групата на лечение с валсартан значително намалява с 32%, а в групата на лечение с амлодипин се повишава с 18%. Делът на пациентите с MAU ремисия или регресия е значително по-висок в групата на валсартан в сравнение с амлодипин. И в това проучване, докато приемате валсартан, има непрекъснато прогресивно намаляване на общия кръвен обем. В групата на амлодипин понижение на кръвното налягане е установено само при пациенти, които са достигнали целевите стойности на кръвното налягане. Ако целевото кръвно налягане не е постигнато в групата на амлодипин, общото кръвно налягане се повишава с 40%. По този начин предположението, че валсартан намалява MAU, независимо от понижението на кръвното налягане, беше отново потвърдено.
Интересни данни за ефекта на различните дози валсартан върху нивото на протеинурия при пациенти с хипертония и диабет тип 2 са получени в проучването DROP. Пациентите са рандомизирани в 3 групи, в които е предписан валсартан в една от дозите - 160, 320 или 640 mg на ден. В резултат на това се наблюдава значително намаляване на UEA при използване на лекарството в доза от 160 mg с 36%, а при дози от 320 и 640 mg - съответно с 44 и 48%. Пропорция на пациентите, постигнали нормални стойности на AER (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Ефектът на валсартан върху крайните точки е убедително демонстриран в ръководеното от изследователи проучване Jikei Heart Study. Това RCT включва 3081 пациенти с хипертония и/или CAD и/или CHF. Рандомизирани в 2 групи, те са получили валсартан (40-160 mg/ден) или конвенционално лечение (без ARBs) в допълнение към стандартната терапия. Проучването е преждевременно прекратено по етични причини, тъй като след 3,1 години проследяване са отбелязани значителни ползи от валсартан. По време на лечението с валсартан се наблюдава значително намаляване на риска от сърдечно-съдова смъртност и заболеваемост с 39%. Освен това има 40% намаление на риска от първичен или рецидивиращ инсулт, 65% намаление на риска от хоспитализация поради ангина пекторис, 47% намаление на риска от хоспитализация поради сърдечна недостатъчност и 81% намаление на риска от дисекираща аортна аневризма.
Важно положително свойство на АРБ е способността им да намаляват риска от развитие на нови случаи на диабет при пациенти с хипертония, надминавайки други класове антихипертензивни лекарства в това отношение. Този ефект е демонстриран в избрани РКИ, по-специално за валсартан в проучването VALUE и в клиничната практика. Голям мета-анализ на 22 РКИ, включващи 143 153 пациенти с хипертония, които не са имали ЗД към момента на включване в проучванията, показва, че ARB намаляват риска от de novo ЗД почти 2 пъти, превъзхождайки всички други класове антихипертензивни лекарства, включително АСЕ инхибитори. Това свойство на ARBs изглежда много важно, тъй като постоянното нарастване на броя на пациентите с диабет тип 2 по света е основен медицински и социален проблем.
АРБ имат благоприятен метаболитен профил. Доказано е например, че валсартан подобрява чувствителността на периферните тъкани към глюкозата при пациенти с хипертония. Поради това ARBs се препоръчват за употреба при пациенти с хипертония и метаболитен синдром.
Сред предимствата на ARB е необходимо да се отбележи положителното въздействие върху такъв важен аспект от качеството на живот като сексуалната функция при мъже и жени с хипертония. Това е убедително доказано за валсартан. Това може да е един от най-значимите фактори, обясняващи най-дългото придържане на пациента към предписаното лечение с ARB.
По този начин блокерите на AT1-ангиотензин рецепторите имат изразен антихипертензивен ефект, комплекс от органопротективни свойства и доказан ефект върху най-важните крайни точки. Отличният профил на поносимост и безопасност при пациенти с метаболитен синдром и захарен диабет, както и високите нива на придържане към лечението с ARB ни позволяват да препоръчаме по-широко използване на тази група лекарства, по-специално валсартан, при лечението на артериална хипертония.

Литература
1. 2003 European Society of Hypertension - Насоки на Европейското дружество по кардиология за лечение на артериална хипертония. Комитет по насоки. J Hypertens 2003; 21 (6): 1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Насоки за лечение на артериална хипертония: Работната група за лечение на артериална хипертония на Европейското дружество по хипертония (ESH) и на Европейското дружество по кардиология (ESC). J Hypertens 2007; 25:1105-87.
3. Профилактика, диагностика и лечение на артериална хипертония. Препоръки на Руското медицинско дружество по артериална хипертония и Всеруското научно дружество по кардиология. 2008 г
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S. Специфичен конкурентен антагонист на съдовото действие на ангиотензин II. Cirs Res. 1971 г.; 29:664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Рецепторни антагонисти на ангиотензин II: Нов подход към блокадата на системата ренин-ангиотензин. Am heart J. 1994; 127:1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Систематичен преглед: сравнителна ефективност на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим и блокери на ангиотензин II рецептори за лечение на есенциална хипертония. Ann Intern Med. 1 януари 2008 г.; 148 (1): 16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM Ефикасност на понижаване на кръвното налягане на ангиотензин рецепторни блокери за първична хипертония. Cochrane Database Syst Rev. 8 октомври 2008 г.; (4): CD003822.
8 Holwerda et al. J Hypertens 1996;14(9):1147-1151.
9 Малион и др. Blood Press Monit 1997; 2 (4): 179-184.
10 Ridker et al. Хипертония 2006; 48 (1): 73-79.
11 Neutel et al. Clin Ther 1997; 19 (3): 447-458.
12 Weir et al. J Clin Hypertens 2006; 8 (5; suppl A): A102 (P-232).
13. Хермида и др. Хипертония 2003; 42: 283-290.
14 Fogari et al. Eur J Clin Pharmacol 2004 февруари;59(12):863-8.
15. Malacco и др. Clin Ther 2003; 25: 2765-2780.
16. Malacco E et al. Am J Hypertens. 2003;16:126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE, Мета-анализ на ефектите от лечението върху масата на лявата камера при есенциална хипертония. Am J Med. 2003 юли;115(1):41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B et al. Ефикасността на валсартан при есенциална хипертония и неговите ефекти върху левокамерна хипертрофия. Кръвно налягане 2002; 11:53-5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Влияние на антагониста на ангиотензин II валсартан върху левокамерна хипертрофия при пациенти с есенциална хипертония. Тираж 1998; 98:2037-42.
20 Yasunari и др. JACC 2004; 43: 2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M et al. Валсартан за предотвратяване на рестеноза след стентиране на лезии тип B2/C: проучването VAL-PREST. J Invasive Cardiol 2001; 13:93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W et al. Валсартан срещу инхибиране на АСЕ след имплантиране на гол метален стент - резултати от проучването VALVACE. Int J Cardiol 2005; 98:331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Намалена честота на новопоявило се предсърдно мъждене с ангиотензин II рецепторна блокада: VALUE-Trial. J Hypertens 2006; 24 (Допълнение): S3.
24 Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Валсартан намалява честотата на предсърдно мъждене при пациенти със сърдечна недостатъчност: резултати от проучването Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149:548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF Мета-анализ: ефект на монотерапия и комбинирана терапия с инхибитори на ренин-ангиотензиновата система върху протеинурията при бъбречно заболяване. Ann Intern Med. 1 януари 2008 г.; 148 (1): 30-48.
26. Viberti G et al. тираж. 2002; 106: 672-678.
27. Групата за намаляване на микроалбуминурията на Shiga (SMART). Намаляване на микроалбуминурията при пациенти с диабет тип 2. Грижи за диабет; 2007:30.6:1581-1583.
28 Hollenberg et al. American Heart Association 2006 (резюме).
29 Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Валсартан в японска популация с хипертония и други сърдечно-съдови заболявания (Jikei Heart Study): рандомизирано, отворено, сляпо проучване за крайна точка на заболеваемост и смъртност. Lancet 2007; 369:1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Ефекти на валсартан в сравнение с амлодипин върху предотвратяването на диабет тип 2 при високорискови пациенти с хипертония: проучването VALUE. J Hypertens 2006; 24:1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. Риск от диабет в реална среда сред пациенти, започващи антихипертензивна терапия с валсартан или амлодипин. J Hum Hypertens 2007; 21:374-80.
32. У. Дж. Елиът, П. М. Майер. Инцидентен диабет в клинични изпитвания на антихипертензивни лекарства: мрежов мета-анализ. Lancet 2007; 369: 201-07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. Ефектите на валсартан върху инсулиновата чувствителност при пациенти с първична хипертония. J Int Med Res 2002; 30:15-20.
34. Диагностика и лечение на метаболитен синдром. Руски препоръки. Москва, 2007. Сърдечно-съдова терапия и профилактика 2007; приложение 2: 3-26.
35 Fogari R, Preti P, Derosa G et al. Ефект от антихипертензивното лечение с валсартан или атенолол върху сексуалната активност и плазмения тестостерон при мъже с хипертония. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58:177-80.
36 Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Сексуална активност при мъже с хипертония, лекувани с валсартан или карведилол: кръстосано проучване. Am J Hypertens 2001; 14:27-31.
37 Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Ефект на валсартан и атенолол върху сексуалното поведение при жени с хипертония след менопауза. Am J Hypertens 2004; 17:77-81.
38. Блум BS. Продължаване на първоначалното антихипертензивно лечение след 1 година лечение. Clin Ther 1998; 20:671-81.

През 1998 г. се навършиха 100 години от откриването на ренина от шведския физиолог R. Tigerstedt. Почти 50 години по-късно, през 1934 г., Goldblatt et al., използвайки модел на ренин-зависима хипертония, доказват за първи път ключовата роля на този хормон в регулацията на кръвното налягане. Синтезът на ангиотензин II от Brown-Menendez (1939) и Page (1940) е друга стъпка към оценката на физиологичната роля на системата ренин-ангиотензин. Разработването на първите инхибитори на ренин-ангиотензиновата система през 70-те години (тепротид, саралазин и след това каптоприл, еналаприл и др.) направи възможно за първи път да се повлияе на функциите на тази система. Следващото развитие е създаването на съединения, които селективно блокират рецепторите на ангиотензин II. Тяхната селективна блокада е принципно нов подход за елиминиране на негативните ефекти от активирането на системата ренин-ангиотензин. Създаването на тези лекарства откри нови перспективи в лечението на хипертония, сърдечна недостатъчност и диабетна нефропатия.

В съответствие с класическите концепции, основният ефекторен хормон на системата ренин-ангиотензин, ангиотензин II, се образува в системното кръвообращение в резултат на каскада от биохимични реакции. През 1954 г. Л. Скегс и група специалисти от Кливланд установяват, че ангиотензинът присъства в циркулиращата кръв в две форми: под формата на декапептид и октапептид, по-късно наречен ангиотензин I и ангиотензин II.

Ангиотензин I се образува в резултат на разцепването му от ангиотензиноген, произведен от чернодробните клетки. Реакцията се осъществява под действието на ренин. Впоследствие този неактивен декаптид е изложен на ACE и в процеса на химична трансформация се превръща в активния октапептид ангиотензин II, който е мощен вазоконстрикторен фактор.

В допълнение към ангиотензин II, физиологичните ефекти на системата ренин-ангиотензин се осъществяват от още няколко биологично активни вещества. Най-важният от тях е ангиотензин (1-7), който се образува главно от ангиотензин I, а също и (в по-малка степен) от ангиотензин II. Хептапептид (1-7) има съдоразширяващ и антипролиферативен ефект. Той, за разлика от ангиотензин II, не влияе върху секрецията на алдостерон.

Под влияние на протеиназите от ангиотензин II се образуват няколко по-активни метаболита - ангиотензин III или ангиотензин (2-8) и ангиотензин IV или ангиотензин (3-8). Ангиотензин III е свързан с процеси, които повишават кръвното налягане - стимулиране на ангиотензиновите рецептори и образуването на алдостерон.

Проучванията от последните две десетилетия показват, че ангиотензин II се образува не само в системното кръвообращение, но и в различни тъкани, където се намират всички компоненти на системата ренин-ангиотензин (ангиотензиноген, ренин, ACE, ангиотензин рецептори) и също се разкрива експресия на гени за ренин и ангиотензин II. Значението на тъканната система се дължи на нейната водеща роля в патогенетичните механизми на формирането на заболявания на сърдечно-съдовата система на органно ниво.

В съответствие с концепцията за двукомпонентната система ренин-ангиотензин, системната връзка се отрежда водеща роля в нейните краткосрочни физиологични ефекти. Тъканната връзка на системата ренин-ангиотензин осигурява дългосрочен ефект върху функцията и структурата на органите. Вазоконстрикцията и освобождаването на алдостерон в отговор на стимулация с ангиотензин са незабавни реакции, възникващи в рамките на секунди, в съответствие с тяхната физиологична роля, която е да поддържат кръвообращението след загуба на кръв, дехидратация или ортостатични промени. Други ефекти - миокардна хипертрофия, сърдечна недостатъчност - се развиват за дълъг период от време. За патогенезата на хроничните заболявания на сърдечно-съдовата система бавните реакции, осъществявани на тъканно ниво, са по-важни от бързите реакции, реализирани от системната връзка на системата ренин-ангиотензин.

В допълнение към АСЕ-зависимото превръщане на ангиотензин I в ангиотензин II са установени алтернативни пътища за неговото образуване. Установено е, че натрупването на ангиотензин II продължава въпреки почти пълната ACE блокада с неговия инхибитор еналаприл. Впоследствие беше установено, че на нивото на тъканната връзка на системата ренин-ангиотензин, образуването на ангиотензин II става без участието на ACE. Превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II се осъществява с участието на други ензими - тонин, химази и катепсин. Тези специфични протеинази са способни не само да преобразуват ангиотензин I в ангиотензин II, но и да разцепват ангиотензин II директно от ангиотензиноген без участието на ренин. В органите и тъканите водещо място заемат АСЕ-независимите пътища за образуване на ангиотензин II. Така че в човешкия миокард около 80% от него се образува без участието на ACE.

Рецептори за ангиотензин II

Основните ефекти на ангиотензин II се осъществяват чрез взаимодействието му със специфични клетъчни рецептори. Понастоящем са идентифицирани няколко типа и подвида ангиотензин рецептори: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4. При хора са открити само AT1 и AT2 рецептори. Първият тип рецептори се разделят на два подвида – АТ1А и АТ1В. По-рано се смяташе, че подтиповете AT1A и AT2B съществуват само при животни, но сега те са идентифицирани и при хора. Функциите на тези изоформи не са напълно ясни. AT1A рецепторите преобладават в клетките на гладката мускулатура на съдовете, сърцето, белите дробове, яйчниците и хипоталамуса. Преобладаването на AT1A рецепторите в съдовата гладка мускулатура показва тяхната роля в процесите на вазоконстрикция. Поради факта, че AT1B рецепторите преобладават в надбъбречните жлези, матката, предната хипофизна жлеза, може да се предположи, че те участват в процесите на хормонална регулация. Предполага се наличието на AT1C, подтип рецептори при гризачи, но точната им локализация не е установена.

Известно е, че всички сърдечно-съдови и екстракардиални ефекти на ангиотензин II се медиират предимно чрез AT1 рецептори.

Те се намират в тъканите на сърцето, черния дроб, мозъка, бъбреците, надбъбречните жлези, матката, ендотелните и гладкомускулните клетки, фибробластите, макрофагите, периферните симпатикови нерви, в проводната система на сърцето.

Много по-малко се знае за AT2 рецепторите, отколкото за AT1 рецепторите. AT2 рецепторът е клониран за първи път през 1993 г. и е установена локализацията му върху X хромозомата. В тялото на възрастен, AT2 рецепторите присъстват във високи концентрации в надбъбречната медула, в матката и яйчниците, те също се намират в съдовия ендотел, сърцето и различни области на мозъка. В ембрионалните тъкани АТ2 рецепторите са много по-широко представени, отколкото при възрастните и са преобладаващи в тях. Малко след раждането рецепторът AT2 се „изключва“ и се активира при определени патологични състояния, като миокардна исхемия, сърдечна недостатъчност и съдово увреждане. Фактът, че AT2 рецепторите са най-разпространени в тъканите на плода и тяхната концентрация рязко намалява през първите седмици след раждането, показва тяхната роля в процесите, свързани с клетъчния растеж, диференциация и развитие.

Смята се, че АТ2 рецепторите медиират апоптозата - програмирана клетъчна смърт, която е естествено следствие от процесите на нейната диференциация и развитие. Поради това стимулирането на АТ2 рецепторите има антипролиферативен ефект.

АТ2 рецепторите се считат за физиологичен противовес на АТ1 рецепторите. Изглежда, че те контролират свръхрастеж, медииран чрез AT1 рецептори или други растежни фактори и също така противодействат на вазоконстрикторния ефект от стимулацията на AT1 рецептора.

Смята се, че основният механизъм на вазодилатация при стимулиране на АТ2 рецепторите е образуването на азотен оксид (NO) от съдовия ендотел.

Ефекти на ангиотензин II

сърце

Ефектът на ангиотензин II върху сърцето се осъществява както директно, така и индиректно - чрез повишаване на симпатиковата активност и концентрацията на алдостерон в кръвта, увеличаване на следнатоварването поради вазоконстрикция. Директният ефект на ангиотензин II върху сърцето е инотропен ефект, както и увеличаване на растежа на кардиомиоцитите и фибробластите, което допринася за хипертрофия на миокарда.

Ангиотензин II участва в прогресирането на сърдечната недостатъчност, причинявайки такива неблагоприятни ефекти като увеличаване на пред- и следнатоварването на миокарда в резултат на веноконстрикция и стесняване на артериолите, последвано от увеличаване на венозното връщане на кръв към сърцето и повишаване на системното съдово съпротивление; алдостерон-зависимо задържане на течности в тялото, което води до увеличаване на обема на циркулиращата кръв; активиране на симпатико-надбъбречната система и стимулиране на процесите на пролиферация и фиброеластоза в миокарда.

Съдове

Взаимодействайки с AT, съдови рецептори, ангиотензин II има вазоконстрикторен ефект, което води до повишаване на кръвното налягане.

Индуцирана от ангиотензин II хипертрофия и хиперплазия на гладкомускулни клетки, хиперпродукция на колаген от съдовата стена, стимулиране на синтеза на ендотелин и инактивиране на индуцираната от NO съдова релаксация също допринасят за повишаване на OPSS.

Вазоконстрикторните ефекти на ангиотензин II в различните части на съдовото легло не са еднакви. Най-изразената вазоконстрикция поради ефекта му върху AT рецепторите се наблюдава в съдовете на перитонеума, бъбреците и кожата. По-малко значим вазоконстрикторен ефект се проявява в съдовете на мозъка, белите дробове, сърцето и скелетните мускули.

бъбреци

Бъбречните ефекти на ангиотензин II играят значителна роля в регулирането на нивата на кръвното налягане. Активирането на АТ1 рецепторите в бъбреците допринася за задържането на натрий и, следователно, течност в тялото. Този процес се осъществява чрез увеличаване на синтеза на алдостерон и директното действие на ангиотензин II върху проксималния участък на низходящия тубул на нефрона.

Бъбречните съдове, особено еферентните артериоли, са изключително чувствителни към ангиотензин II. Чрез увеличаване на резистентността на аферентните бъбречни съдове, ангиотензин II причинява намаляване на бъбречния плазмен поток и намаляване на скоростта на гломерулна филтрация, а стесняването на еферентните артериоли допринася за повишаване на гломерулното налягане и появата на протеинурия.

Локалното образуване на ангиотензин II има решаващо влияние върху регулацията на бъбречната функция. Той действа директно върху бъбречните тубули, за да увеличи реабсорбцията на Na+, да насърчи свиването на мезангиалните клетки, което намалява общата гломерулна повърхност.

Нервна система

Ефектите, причинени от влиянието на ангиотензин II върху централната нервна система, се проявяват чрез централни и периферни реакции. Ефектът на ангиотензин върху централните структури предизвиква повишаване на кръвното налягане, стимулира освобождаването на вазопресин и адренокортикотропен хормон. Активирането на ангиотензиновите рецептори в периферните части на нервната система води до повишена симпатикова невротрансмисия и инхибиране на обратното захващане на норепинефрин в нервните окончания.

Други жизненоважни ефекти на ангиотензин II са стимулиране на синтеза и освобождаването на алдостерон в гломерулната зона на надбъбречните жлези, участие в процесите на възпаление, атерогенеза и регенерация. Всички тези реакции играят важна роля в патогенезата на заболяванията на сърдечно-съдовата система.

Лекарства, блокиращи рецепторите на ангиотензин II

От дълго време се правят опити за постигане на блокада на системата ренин-ангиотензин на ниво рецептори. През 1972 г. е синтезиран пептидният ангиотензин II антагонист саралазин, но той не намира терапевтично приложение поради краткия полуживот, частичната агонистична активност и необходимостта от интравенозно приложение. Основата за създаването на първия непептиден блокер на ангиотензиновите рецептори беше изследването на японски учени, които през 1982 г. получиха данни за способността на имидазоловите производни да блокират AT1 рецепторите. През 1988 г. група изследователи, ръководени от Р. Тимерманс, синтезира непептидния антагонист на ангиотензин II лозартан, който се превърна в прототип на нова група антихипертензивни средства. Използва се в клиниката от 1994г.

Впоследствие бяха синтезирани редица AT1 рецепторни блокери, но само няколко лекарства са намерили клинична употреба в момента. Те се различават по бионаличност, степен на абсорбция, тъканно разпределение, скорост на елиминиране, наличие или отсъствие на активни метаболити.

Основни ефекти на АТ1 рецепторните блокери

Ефектите на антагонистите на ангиотензин II се дължат на способността им да се свързват със специфични рецептори на последния. С висока специфичност и предотвратяване на действието на ангиотензин II на тъканно ниво, тези лекарства осигуряват по-пълна блокада на системата ренин-ангиотензин в сравнение с АСЕ инхибиторите. Предимството на AT1 рецепторните блокери пред АСЕ инхибиторите е също липсата на повишаване на нивото на кинините по време на тяхната употреба. Това избягва такива нежелани странични ефекти, дължащи се на натрупването на брадикинин, като кашлица и ангиоедем.

Блокирането на AT1 рецепторите от антагонисти на ангиотензин II води до потискане на неговите основни физиологични ефекти:

• вазоконстрикция
• синтез на алдостерон
• освобождаване на катехоламини от надбъбречните жлези и пресинаптичните мембрани
• освобождаване на вазопресин
• забавяне на процеса на хипертрофия и пролиферация в съдовата стена и миокарда

Хемодинамични ефекти

Основният хемодинамичен ефект на AT1 рецепторните блокери е вазодилатация и следователно понижаване на кръвното налягане.

Антихипертензивната ефикасност на лекарствата зависи от първоначалната активност на системата ренин-ангиотензин: при пациенти с висока ренинова активност те действат по-силно.

Механизмите, чрез които антагонистите на ангиотензин II намаляват съдовата резистентност, са следните:

• потискане на вазоконстрикцията и хипертрофията на съдовата стена, причинени от ангиотензин II
• намалена реабсорбция на Na+ поради директното действие на ангиотензин II върху бъбречните тубули и чрез намалено освобождаване на алдостерон
• елиминиране на симпатиковата стимулация, дължаща се на ангиотензин II
• регулиране на барорецепторните рефлекси чрез инхибиране на структурите на системата ренин-ангиотензин в мозъчната тъкан
• повишаване на съдържанието на ангиотензин, който стимулира синтеза на вазодилататорни простагландини
• намалено освобождаване на вазопресин
• модулиращ ефект върху съдовия ендотел
• повишено образуване на азотен оксид от ендотела поради активирането на АТ2 рецепторите и брадикининовите рецептори чрез повишено ниво на циркулиращия ангиотензин II

Всички AT1 рецепторни блокери имат дългосрочен антихипертензивен ефект, който продължава 24 часа, проявява се след 2-4 седмици лечение и достига максимум до 6-8 седмица от лечението. Повечето лекарства имат дозозависимо понижение на кръвното налягане. Те не нарушават нормалния му ежедневен ритъм. Наличните клинични наблюдения показват, че при продължително приложение на блокери на ангиотензин рецептори (за 2 или повече години) не се развива резистентност към тяхното действие. Отмяната на лечението не води до "отскок" повишаване на кръвното налягане. Блокерите на АТ1 рецепторите не намаляват кръвното налягане, ако то е в нормални граници.

В сравнение с антихипертензивни лекарства от други класове беше отбелязано, че AT1 рецепторните блокери, имащи подобен антихипертензивен ефект, причиняват по-малко странични ефекти и се понасят по-добре от пациентите.

Действие върху миокарда

Намаляването на нивата на кръвното налягане при употребата на АТ1 рецепторни блокери не е придружено от повишаване на сърдечната честота. Това може да се дължи както на намаляване на периферната симпатикова активност, така и на централния ефект на лекарствата поради инхибиране на активността на тъканната връзка на системата ренин-ангиотензин на ниво мозъчни структури.

От особено значение е блокирането на активността на тази система директно в миокарда и съдовата стена, което допринася за регресията на миокардната хипертрофия и съдовата стена. AT1 рецепторните блокери не само инхибират растежните фактори, чието действие се медиира чрез активирането на AT1 рецепторите, но също така действат върху AT2 рецепторите. Потискането на АТ1 рецепторите допринася за повишена стимулация на АТ2 рецепторите поради повишаване на съдържанието на ангиотензин II в кръвната плазма. Стимулирането на АТ2 рецепторите забавя растежа и хиперплазията на гладката мускулатура на съдовете и ендотелните клетки, а също така инхибира синтеза на колаген от фибробластите.

Ефектът на AT1 рецепторните блокери върху процесите на миокардна хипертрофия и ремоделиране е от терапевтично значение при лечението на исхемична и хипертонична кардиомиопатия, както и кардиосклероза при пациенти с коронарна артериална болест. Експериментални проучвания показват, че лекарствата от този клас увеличават коронарния резерв. Това се дължи на факта, че колебанията в коронарния кръвен поток зависят от тонуса на коронарните съдове, диастолното перфузионно налягане, крайното диастолно налягане в факторите на LV, модулирани от ангиотензин II антагонисти. Блокерите на AT1 рецепторите също неутрализират участието на ангиотензин II в процесите на атерогенеза, намалявайки атеросклеротичните лезии на сърдечните съдове.

Действие върху бъбреците

Бъбреците са прицелен орган при хипертония, чиято функция се повлиява значително от блокерите на АТ1 рецепторите. Блокадата на АТ1 рецепторите в бъбреците допринася за намаляване на тонуса на еферентните артериоли и увеличаване на бъбречния плазмен поток. В този случай скоростта на гломерулна филтрация не се променя или се увеличава.

Блокери на AT1 рецептори, допринасящи за дилатацията на еферентните бъбречни артериоли и намаляване на вътрегломерулното налягане, както и потискане на бъбречните ефекти на ангиотензин II (повишена реабсорбция на натрий, дисфункция на мезангиалните клетки, активиране на гломерулна склероза), предотвратяват прогресията на бъбречна недостатъчност. Чрез селективно намаляване на тонуса на еферентните артериоли и, следователно, намаляване на вътрегломерулното налягане, лекарствата намаляват протеинурията при пациенти с хипертонична и диабетна нефропатия.

Все пак трябва да се помни, че при пациенти с едностранна стеноза на бъбречната артерия блокерите на AT1 рецепторите могат да причинят повишаване на плазмените нива на креатинин и остра бъбречна недостатъчност.

Блокадата на AT рецепторите има умерен натриуретичен ефект чрез директно потискане на натриевата реабсорбция в проксималните тубули, както и поради инхибиране на синтеза и освобождаването на алдостерон. Намаляването на индуцираната от алдостерон натриева реабсорбция в дисталните тубули допринася за известен диуретичен ефект.

Лосартан, единственият AT1 рецепторен блокер, има дозозависим урикозуричен ефект. Този ефект не зависи от активността на ренин-ангиотензиновата система и употребата на готварска сол. Механизмът му все още не е напълно изяснен.

Нервна система

Блокерите на AT рецепторите забавят невротрансмисията чрез инхибиране на периферната симпатикова активност чрез блокада на пресинаптичните адренергични рецептори. При експериментално интрацеребрално приложение на лекарства централните симпатикови реакции се потискат на ниво паравентрикуларни ядра. В резултат на действието върху централната нервна система, освобождаването на вазопресин намалява, чувството за жажда намалява.

Показания за употреба на АТ1 рецепторни блокери и странични ефекти

Понастоящем единствената индикация за употребата на AT1 рецепторни блокери е хипертонията. Възможността за тяхното използване при пациенти с LVH, хронична сърдечна недостатъчност, диабетна нефропатия се изяснява в хода на клиничните изпитвания.

Отличителна черта на новия клас антихипертензивни лекарства е добрата поносимост, сравнима с плацебо. Страничните ефекти при употребата им се наблюдават много по-рядко, отколкото когато се използват. За разлика от последните, употребата на антагонисти на ангиотензин II не е придружена от натрупване на брадикинин и появата на произтичащата от това кашлица. Ангиоедемът също е много по-рядко срещан.

Подобно на АСЕ инхибиторите, тези лекарства могат да причинят доста бързо понижаване на кръвното налягане при ренин-зависими форми на хипертония. При пациенти с двустранно стесняване на бъбречните артерии на бъбреците е възможно влошаване на бъбречната функция. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност съществува риск от развитие на хиперкалиемия поради инхибиране на освобождаването на алдостерон по време на лечението.

Употребата на AT1 рецепторни блокери по време на бременност е противопоказана поради възможността от нарушения в развитието на плода и смърт.

Въпреки горните нежелани реакции, AT1 рецепторните блокери са най-добре поносимата група антихипертензивни лекарства с най-ниска честота на нежелани реакции.

AT1 рецепторните антагонисти се комбинират добре с почти всички групи антихипертензивни лекарства. Особено ефективна е комбинацията им с.

Лозартан

Това е първият непептиден AT1 рецепторен блокер, който се превърна в прототип на този клас антихипертензивни лекарства. Това е производно на бензимидазол, няма агонистична активност за AT1 рецепторите, което блокира 30 000 пъти по-активно от AT2 рецепторите. Полуживотът на лосартан е кратък - 1,5-2,5 часа.При първото преминаване през черния дроб лосартан се метаболизира до образуване на активния метаболит EPX3174, който е 15-30 пъти по-активен от лосартан и има по-дълъг полуживот - от 6 до 9 ч. биологичните ефекти на лосартан се дължат на този метаболит. Подобно на лосартан, той се характеризира с висока селективност към AT1 рецепторите и липса на агонистична активност.

Пероралната бионаличност на лозартан е само 33%. Екскрецията му се извършва с жлъчка (65%) и урина (35%). Нарушената бъбречна функция леко повлиява фармакокинетиката на лекарството, докато при чернодробна дисфункция клирънсът на двете активни вещества намалява и концентрацията им в кръвта се повишава.

Някои автори смятат, че увеличаването на дозата на лекарството до повече от 50 mg на ден не осигурява допълнителен антихипертензивен ефект, докато други са наблюдавали по-значително понижение на кръвното налягане, когато дозата се увеличи до 100 mg / ден. По-нататъшното увеличаване на дозата не повишава ефективността на лекарството.

Големи надежди бяха свързани с употребата на лосартан при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Основата са данните от проучването ELITE (1997), при което терапията с лозартан (50 mg / ден) в продължение на 48 седмици допринася за 46% намаляване на риска от смърт при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност в сравнение с каптоприл, прилаган 50 mg 3 пъти на ден. Тъй като това проучване е проведено върху сравнително малка група (722) пациенти, е предприето по-голямо проучване ELITE II (1992), което включва 3152 пациенти. Целта е да се изследва ефектът на лосартан върху прогнозата на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Резултатите от това проучване обаче не потвърждават оптимистичната прогноза - смъртността на пациентите, лекувани с каптоприл и лозартан, е почти еднаква.

Ирбесартан

Ирбесартан е високоспецифичен AT1 рецепторен блокер. По химична структура принадлежи към имидазоловите производни. Има висок афинитет към AT1 рецепторите, като е 10 пъти по-селективен от лосартан.

При сравняване на антихипертензивния ефект на ирбесартан в доза от 150-300 mg/ден и лозартан в доза от 50-100 mg/ден, беше отбелязано, че 24 часа след приложението ирбесартан намалява DBP по-значително от лосартан. След 4 седмици лечение, увеличете дозата, за да постигнете целевото ниво на DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Многобройни проучвания показват, че блокадата на активността на ренин-ангиотензиновата система има протективен ефект върху бъбреците при пациенти с хипертония, диабетна нефропатия и протеинурия. Този ефект се основава на инактивиращия ефект на лекарствата върху интрареналните и системните ефекти на ангиотензин II. Наред със системното понижаване на кръвното налягане, което само по себе си има защитен ефект, неутрализирането на ефектите на ангиотензин II на органно ниво спомага за намаляване на резистентността на еферентните артериоли. Това води до намаляване на вътрегломерулното налягане с последващо намаляване на протеинурията. Може да се очаква, че ренопротективният ефект на АТ1 рецепторните блокери може да бъде по-значим от ефекта на АСЕ инхибиторите. AT1 рецепторните блокери селективно действат на нивото на AT1 рецептора, по-пълно блокират системата ренин-ангиотензин в бъбречната тъкан, тъй като предотвратяват ефектите на ангиотензин II от всякакъв произход.

Няколко проучвания са изследвали ренопротективния ефект на ирбесартан при пациенти с хипертония и захарен диабет тип II с протеинурия. Лекарството намалява протеинурията и забавя процесите на гломерулосклероза.

В момента се провеждат клинични проучвания за изследване на ренопротективния ефект на ирбесартан при пациенти с диабетна нефропатия и хипертония. Един от тях, IDNT, изследва сравнителната ефикасност на ирбесартан и амлодипин при пациенти с хипертония и диабетна нефропатия.

Телмисартан

Телмисартан има инхибиторен ефект върху AT1 рецепторите, 6 пъти по-силен от този на лосартан. Това е липофилно лекарство, поради което прониква добре в тъканите.

Сравнението на антихипертензивната ефикасност на телмисартан с други съвременни лекарства показва, че не е по-ниско от нито едно от тях.

Ефектът на телмисартан зависи от дозата. Увеличаването на дневната доза от 20 mg до 80 mg е придружено от двойно увеличаване на ефекта върху SBP, както и по-значимо намаляване на DBP. Увеличаването на дозата с повече от 80 mg на ден не води до допълнително понижаване на кръвното налягане.

Валсартан

Устойчиво понижение на SBP и DBP се наблюдава след 2-4 седмици редовен прием, както и други блокери на AT1 рецепторите. Засилване на ефекта се наблюдава след 8 седмици. Ежедневното проследяване на кръвното налягане показва, че валсартан не нарушава нормалния циркаден ритъм, а индексът T / R е според различни източници 60-68%. Ефективността не зависи от пол, възраст и раса. Валсартан не отстъпва по антихипертензивна ефикасност на амлодипин, хидрохлоротиазид и лизиноприл, надминавайки ги по поносимост.

В проучването VALUE, което започна през 1999 г. и включва 14 400 пациенти с хипертония от 31 страни, сравнителна оценка на ефективността на ефекта на валсартан и амлодипин върху крайните точки ще ни позволи да решим дали те, подобно на сравнително нови лекарства, имат риск предимство развитието на усложнения при пациенти с хипертония в сравнение с диуретиците и.

Подгрупа лекарства изключени. Включи

Описание

Рецепторните антагонисти на ангиотензин II или AT1 рецепторните блокери са една от новите групи антихипертензивни средства. Той комбинира лекарства, които модулират функционирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) чрез взаимодействие с ангиотензиновите рецептори.

РААС играе важна роля в регулацията на кръвното налягане, патогенезата на артериалната хипертония и хроничната сърдечна недостатъчност (ХСН), както и редица други заболявания. Ангиотензини (от ангио- съдови и напрежение- напрежение) - пептиди, образувани в тялото от ангиотензиноген, който е гликопротеин (алфа 2-глобулин) на кръвната плазма, синтезиран в черния дроб. Под въздействието на ренин (ензим, образуван в юкстагломеруларния апарат на бъбреците), ангиотензиногенният полипептид, който няма пресорна активност, се хидролизира, образувайки ангиотензин I, биологично неактивен декапептид, който лесно се подлага на по-нататъшни трансформации. Под действието на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), който се образува в белите дробове, ангиотензин I се превръща в октапептид - ангиотензин II, който е високоактивно ендогенно пресорно съединение.

Ангиотензин II е основният ефекторен пептид на RAAS. Има силен вазоконстрикторен ефект, повишава OPSS, предизвиква бързо повишаване на кръвното налягане. В допълнение, той стимулира секрецията на алдостерон, а във високи концентрации повишава секрецията на антидиуретичен хормон (повишена реабсорбция на натрий и вода, хиперволемия) и предизвиква симпатикова активация. Всички тези ефекти допринасят за развитието на хипертония.

Ангиотензин II се метаболизира бързо (време на полуразпад - 12 минути) с участието на аминопептидаза А с образуването на ангиотензин III и след това под влияние на аминопептидаза N - ангиотензин IV, които имат биологична активност. Ангиотензин III стимулира производството на алдостерон от надбъбречните жлези, има положителна инотропна активност. Смята се, че ангиотензин IV участва в регулирането на хемостазата.

Известно е, че в допълнение към RAAS на системното кръвообращение, чието активиране води до краткотрайни ефекти (включително такива като вазоконстрикция, повишено кръвно налягане, секреция на алдостерон), има локални (тъканни) RAAS в различни органи и тъкани. , вкл. в сърцето, бъбреците, мозъка, кръвоносните съдове. Повишената активност на тъканната RAAS причинява дългосрочни ефекти на ангиотензин II, които се проявяват чрез структурни и функционални промени в целевите органи и водят до развитие на такива патологични процеси като хипертрофия на миокарда, миофиброза, атеросклеротично увреждане на мозъчните съдове, увреждане на бъбреците и др. .

Сега е доказано, че при хората, в допълнение към ACE-зависимия път на превръщане на ангиотензин I в ангиотензин II, има алтернативни пътища, включващи химази, катепсин G, тонин и други серинови протеази. Химазите или химотрипсин-подобните протеази са гликопротеини с молекулно тегло около 30 000. Химазите имат висока специфичност за ангиотензин I. В различни органи и тъкани преобладават или АСЕ-зависими, или алтернативни пътища за образуване на ангиотензин II. Така сърдечната серин протеаза, нейната ДНК и иРНК са открити в човешка миокардна тъкан. Най-голямото количество от този ензим се намира в миокарда на лявата камера, където химазният път представлява повече от 80%. Зависимото от химаза образуване на ангиотензин II преобладава в миокардния интерстициум, адвентицията и съдовата среда, докато АСЕ-зависимото образуване се осъществява в кръвната плазма.

Ангиотензин II може също да се образува директно от ангиотензиноген чрез реакции, катализирани от тъканен плазминогенен активатор, тонин, катепсин G и др.

Смята се, че активирането на алтернативни пътища за образуване на ангиотензин II играе важна роля в процесите на сърдечно-съдово ремоделиране.

Физиологичните ефекти на ангиотензин II, подобно на други биологично активни ангиотензини, се осъществяват на клетъчно ниво чрез специфични ангиотензин рецептори.

Към днешна дата е установено съществуването на няколко подвида ангиотензин рецептори: AT 1, AT 2, AT 3 и AT 4 и др.

При хората са идентифицирани и най-задълбочено проучени два подтипа мембранно свързани, G-протеин-свързани ангиотензин II рецептори, AT 1 и AT 2 подтипове.

AT 1 рецепторите са локализирани в различни органи и тъкани, главно в гладката мускулатура на съдовете, сърцето, черния дроб, надбъбречната кора, бъбреците, белите дробове и в някои области на мозъка.

Повечето от физиологичните ефекти на ангиотензин II, включително неблагоприятните, се медиират от AT1 рецептори:

Артериална вазоконстрикция, вкл. вазоконстрикция на артериолите на бъбречните гломерули (особено еферентните), повишено хидравлично налягане в бъбречните гломерули,

Повишена реабсорбция на натрий в проксималните бъбречни тубули,

Секреция на алдостерон от надбъбречната кора

Секреция на вазопресин, ендотелин-1,

освобождаване на ренин,

Повишено освобождаване на норепинефрин от симпатиковите нервни окончания, активиране на симпатико-надбъбречната система,

Пролиферация на съдови гладкомускулни клетки, хиперплазия на интимата, хипертрофия на кардиомиоцитите, стимулиране на процесите на съдово и сърдечно ремоделиране.

При артериална хипертония на фона на прекомерно активиране на RAAS, ефектите на ангиотензин II, медиирани от AT1 рецепторите, пряко или косвено допринасят за повишаване на кръвното налягане. В допълнение, стимулирането на тези рецептори е придружено от увреждащ ефект на ангиотензин II върху сърдечно-съдовата система, включително развитие на миокардна хипертрофия, удебеляване на артериалните стени и др.

Ефектите на ангиотензин II, медиирани от AT2 рецепторите, са открити едва през последните години.

Голям брой AT 2 рецептори, открити в тъканите на плода (включително в мозъка). В постнаталния период броят на АТ2 рецепторите в човешките тъкани намалява. Експериментални изследвания, по-специално при мишки, при които генът, кодиращ AT 2 рецепторите, е унищожен, предполагат тяхното участие в процесите на растеж и съзряване, включително клетъчна пролиферация и диференциация, развитие на ембрионални тъкани и формиране на изследователско поведение.

AT 2 рецепторите се намират в сърцето, кръвоносните съдове, надбъбречните жлези, бъбреците, някои области на мозъка, репродуктивните органи, вкл. в матката, atrezirovannyh яйчникови фоликули, както и в кожни рани. Доказано е, че броят на AT 2 рецепторите може да се увеличи при увреждане на тъканите (включително кръвоносни съдове), инфаркт на миокарда и сърдечна недостатъчност. Предполага се, че тези рецептори могат да участват в процесите на тъканна регенерация и програмирана клетъчна смърт (апоптоза).

Последните проучвания показват, че сърдечно-съдовите ефекти на ангиотензин II, медиирани от AT2 рецептори, са противоположни на тези, причинени от възбуждане на AT1 рецепторите и са относително леки. Стимулирането на AT 2 рецепторите е придружено от вазодилатация, инхибиране на клетъчния растеж, вкл. потискане на клетъчната пролиферация (ендотелни и гладкомускулни клетки на съдовата стена, фибробласти и др.), инхибиране на хипертрофията на кардиомиоцитите.

Физиологичната роля на рецепторите на ангиотензин II тип II (AT 2) при хората и тяхната връзка със сърдечно-съдовата хомеостаза понастоящем не е напълно изяснена.

Синтезирани са високоселективни АТ2 рецепторни антагонисти (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), които се използват в експериментални изследвания на РААС.

Други ангиотензин рецептори и тяхната роля при хора и животни са малко проучени.

Подтипове на AT 1 рецептори, AT 1a и AT 1b, различаващи се по афинитет към ангиотензин II пептидни агонисти, са изолирани от мезангиална клетъчна култура на плъх (тези подтипове не са открити при хора). Рецепторният подтип AT 1c е изолиран от плацентата на плъхове, чиято физиологична роля все още не е ясна.

AT 3 рецептори с афинитет към ангиотензин II се намират на невронни мембрани, тяхната функция е неизвестна. AT 4 рецепторите се намират в ендотелните клетки. Взаимодействайки с тези рецептори, ангиотензин IV стимулира освобождаването на инхибитор на плазминогенен активатор тип 1 от ендотела. AT 4 рецепторите се намират и върху мембраните на невроните, вкл. в хипоталамуса, вероятно в мозъка, те медиират когнитивните функции. В допълнение към ангиотензин IV, ангиотензин III също има тропизъм към AT4 рецепторите.

Дългосрочните изследвания на RAAS разкриха не само значението на тази система в регулацията на хомеостазата, в развитието на сърдечно-съдовата патология, повлияване на функциите на целевите органи, сред които най-важни са сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и мозъка, но и доведе до създаването на лекарства, целенасочено въздействащи върху отделни звена на РААС.

Научната основа за създаването на лекарства, които действат чрез блокиране на ангиотензиновите рецептори, беше изследването на инхибитори на ангиотензин II. Експериментални проучвания показват, че антагонисти на ангиотензин II, които могат да блокират неговото образуване или действие и по този начин да намалят активността на RAAS, са инхибитори на образуването на ангиотензиноген, инхибитори на синтеза на ренин, инхибитори на образуване или активност на АСЕ, антитела, ангиотензин рецепторни антагонисти, включително синтетични непептидни съединения, по-специално блокиране на AT1 рецепторите и др.

Първият ангиотензин II рецепторен блокер, въведен в терапевтичната практика през 1971 г., е саралазин, пептидно съединение, подобно по структура на ангиотензин II. Саралазин блокира пресорното действие на ангиотензин II и понижава тонуса на периферните съдове, намалява съдържанието на алдостерон в плазмата, понижава кръвното налягане. Въпреки това, до средата на 70-те години опитът с използването на саралазин показа, че той има свойствата на частичен агонист и в някои случаи дава непредсказуем ефект (под формата на прекомерна хипотония или хипертония). В същото време се проявява добър хипотензивен ефект при състояния, свързани с високо ниво на ренин, докато на фона на ниско ниво на ангиотензин II или с бързо инжектиране на кръвното налягане се повишава. Поради наличието на агонистични свойства, както и поради сложността на синтеза и необходимостта от парентерално приложение, саралазинът не е получил широко практическо приложение.

В началото на 90-те години на миналия век беше синтезиран първият непептиден селективен АТ1 рецепторен антагонист, ефективен при перорален прием, лозартан, който получи практическо приложение като антихипертензивен агент.

Понастоящем в световната медицинска практика се използват или са подложени на клинични изпитвания няколко синтетични непептидни селективни AT 1 блокери - валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, епросартан, олмесартан медоксомил, азилсартан медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан не са все още регистриран в Русия).

Има няколко класификации на ангиотензин II рецепторните антагонисти: по химична структура, фармакокинетични характеристики, механизъм на свързване с рецепторите и др.

Според химическата структура непептидните блокери на AT 1 рецепторите могат да бъдат разделени на 3 основни групи:

Бифенилови производни на тетразол: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

Бифенил нететразолови съединения - телмисартан;

Небифенил нететразолови съединения - епросартан.

По наличието на фармакологична активност блокерите на AT1 рецепторите се разделят на активни лекарствени форми и пролекарства. И така, самите валсартан, ирбесартан, телмисартан, епросартан имат фармакологична активност, докато кандесартан цилексетил става активен само след метаболитни трансформации в черния дроб.

В допълнение, блокерите на AT 1 се различават в зависимост от наличието или отсъствието на активни метаболити в тях. Активни метаболити се откриват в лосартан и тазосартан. Например, активният метаболит на лосартан, EXP-3174, има по-силен и по-продължителен ефект от лосартан (по отношение на фармакологичната активност, EXP-3174 надвишава лосартан с 10-40 пъти).

Според механизма на свързване с рецепторите блокерите на AT1 рецепторите (както и техните активни метаболити) се разделят на конкурентни и неконкурентни антагонисти на ангиотензин II. По този начин лозартан и епросартан се свързват обратимо с AT1 рецепторите и са конкурентни антагонисти (т.е. при определени условия, например, с повишаване на нивото на ангиотензин II в отговор на намаляване на BCC, те могат да бъдат изместени от местата на свързване) , докато валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан и активният метаболит на лосартан EXP-3174 действат като неконкурентни антагонисти и се свързват необратимо с рецепторите.

Фармакологичното действие на тази група лекарства се дължи на елиминирането на сърдечно-съдовите ефекти на ангиотензин II, вкл. вазопресор.

Смята се, че антихипертензивният ефект и други фармакологични ефекти на ангиотензин II рецепторните антагонисти се реализират по няколко начина (един директен и няколко индиректни).

Основният механизъм на действие на лекарствата от тази група е свързан с блокадата на AT1 рецепторите. Всички те са високо селективни АТ1 рецепторни антагонисти. Доказано е, че техният афинитет към AT 1 - превишава този към AT 2 рецепторите хиляди пъти: към лосартан и епросартан над 1 хил. пъти, към телмисартан - повече от 3 хил., към ирбесартан - 8,5 хил., към активния метаболит на лозартан EXP-3174 и кандесартан - 10 хиляди пъти, олмесартан - 12,5 хиляди пъти, валсартан - 20 хиляди пъти.

Блокирането на AT1 рецепторите предотвратява развитието на ефектите на ангиотензин II, медиирани от тези рецептори, което предотвратява неблагоприятния ефект на ангиотензин II върху съдовия тонус и е придружено от намаляване на повишеното кръвно налягане. Дългосрочната употреба на тези лекарства води до отслабване на пролиферативните ефекти на ангиотензин II по отношение на гладкомускулните клетки на съдовете, мезангиалните клетки, фибробластите, намаляване на хипертрофията на кардиомиоцитите и др.

Известно е, че AT1 рецепторите в клетките на юкстагломеруларния апарат на бъбреците участват в регулирането на освобождаването на ренин (по принципа на отрицателната обратна връзка). Блокадата на AT1 рецепторите предизвиква компенсаторно повишаване на активността на ренин, увеличаване на производството на ангиотензин I, ангиотензин II и др.

При условия на повишено съдържание на ангиотензин II на фона на блокада на AT 1 рецепторите се проявяват защитните свойства на този пептид, които се реализират чрез стимулиране на AT 2 рецепторите и се изразяват във вазодилатация, забавяне на пролиферативните процеси и др. .

В допълнение, на фона на повишено ниво на ангиотензини I и II, се образува ангиотензин-(1-7). Ангиотензин-(1-7) се образува от ангиотензин I под действието на неутрална ендопептидаза и от ангиотензин II под действието на пролил ендопептидаза и е друг ефекторен пептид на RAAS, който има вазодилататорен и натриуретичен ефект. Ефектите на ангиотензин-(1-7) се медиират чрез така наречените, все още неидентифицирани, AT x рецептори.

Скорошни проучвания на ендотелна дисфункция при хипертония предполагат, че сърдечно-съдовите ефекти на блокерите на ангиотензин рецепторите могат също да бъдат свързани с ендотелна модулация и ефекти върху производството на азотен оксид (NO). Получените експериментални данни и резултатите от отделни клинични проучвания са доста противоречиви. Може би, на фона на блокадата на AT 1 рецепторите, ендотелиум-зависимият синтез и освобождаването на азотен оксид се увеличават, което допринася за вазодилатация, намаляване на тромбоцитната агрегация и намаляване на клетъчната пролиферация.

По този начин специфичната блокада на AT1 рецепторите позволява изразен антихипертензивен и органопротективен ефект. На фона на блокадата на AT 1 рецепторите, неблагоприятните ефекти на ангиотензин II (и ангиотензин III, който има афинитет към ангиотензин II рецепторите) върху сърдечно-съдовата система се инхибират и, вероятно, се проявява неговият защитен ефект (чрез стимулиране на AT 2 рецептори) и действието също се развива.ангиотензин-(1-7) чрез стимулиране на ATx рецепторите. Всички тези ефекти допринасят за вазодилатация и отслабване на пролиферативното действие на ангиотензин II по отношение на съдовите и сърдечните клетки.

Антагонистите на AT1 рецепторите могат да проникнат през кръвно-мозъчната бариера и да инхибират активността на медиаторните процеси в симпатиковата нервна система. Като блокират пресинаптичните AT1 рецептори на симпатиковите неврони в ЦНС, те инхибират освобождаването на норепинефрин и намаляват стимулацията на адренорецепторите на съдовата гладка мускулатура, което води до вазодилатация. Експерименталните проучвания показват, че този допълнителен механизъм на вазодилататорно действие е по-характерен за епросартан. Данните за ефекта на лозартан, ирбесартан, валсартан и др. върху симпатиковата нервна система (което се проявява при дози, надвишаващи терапевтичните) са много противоречиви.

Всички AT 1 рецепторни блокери действат постепенно, антихипертензивният ефект се развива плавно, в рамките на няколко часа след приема на еднократна доза и продължава до 24 часа.При редовна употреба изразен терапевтичен ефект обикновено се постига след 2-4 седмици (до 6 седмици) лечение.

Фармакокинетичните характеристики на тази група лекарства улесняват употребата им от пациентите. Тези лекарства могат да се приемат със или без храна. Еднократна доза е достатъчна, за да осигури добър хипотензивен ефект през деня. Те са еднакво ефективни при пациенти от различен пол и възраст, включително пациенти над 65 години.

Клиничните проучвания показват, че всички блокери на ангиотензин рецепторите имат висок антихипертензивен и изразен органопротективен ефект, добра поносимост. Това им позволява да се използват заедно с други антихипертензивни лекарства за лечение на пациенти със сърдечно-съдова патология.

Основното показание за клинична употреба на ангиотензин II рецепторни блокери е лечението на артериална хипертония с различна тежест. Възможна монотерапия (при лека артериална хипертония) или в комбинация с други антихипертензивни лекарства (при умерени и тежки форми).

Понастоящем, според препоръките на СЗО / IOH (Международно дружество по хипертония), предпочитание се дава на комбинираната терапия. Най-рационално за ангиотензин II рецепторните антагонисти е комбинацията им с тиазидни диуретици. Добавянето на ниска доза диуретик (напр. 12,5 mg хидрохлоротиазид) може да подобри ефективността на терапията, както се вижда от резултатите от рандомизирани многоцентрови проучвания. Създадени са препарати, които включват тази комбинация - Gizaar (лосартан + хидрохлоротиазид), Co-diovan (валсартан + хидрохлоротиазид), Coaprovel (ирбесартан + хидрохлоротиазид), Atakand Plus (кандесартан + хидрохлоротиазид), Micardis Plus (телмисартан + хидрохлоротиазид) и др. .

Редица многоцентрови проучвания (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показват ефективността на някои АТ1 рецепторни антагонисти при ХСН. Резултатите от тези проучвания са смесени, но като цяло те показват висока ефикасност и по-добра (в сравнение с АСЕ инхибиторите) поносимост.

Резултатите от експериментални и клинични проучвания показват, че блокерите на AT1-подтип рецептори не само предотвратяват процесите на сърдечно-съдово ремоделиране, но също така причиняват регресия на левокамерната хипертрофия (LVH). По-специално, беше показано, че по време на продължителна терапия с лозартан пациентите показват тенденция към намаляване на размера на лявата камера в систола и диастола, повишаване на контрактилитета на миокарда. Наблюдавана е регресия на LVH при продължителна употреба на валсартан и епросартан при пациенти с артериална хипертония. Установено е, че някои рецепторни блокери на подтип AT 1 подобряват бъбречната функция, вкл. с диабетна нефропатия, както и показатели на централната хемодинамика при CHF. Досега клиничните наблюдения относно ефекта на тези лекарства върху целевите органи са малко, но изследванията в тази област активно продължават.

Противопоказания за употребата на блокери на рецепторите на ангиотензин АТ1 са индивидуална свръхчувствителност, бременност, кърмене.

Данните при животни показват, че агенти с директен ефект върху RAAS могат да причинят увреждане на плода, фетална и неонатална смърт. Особено опасно е въздействието върху плода през II и III триместър на бременността, т.к. възможно развитие на хипотония, хипоплазия на черепа, анурия, бъбречна недостатъчност и смърт на плода. Няма директни индикации за развитие на такива дефекти при приемане на AT 1 рецепторни блокери, но средствата от тази група не трябва да се използват по време на бременност и ако се установи бременност по време на лечението, те трябва да бъдат спрени.

Няма информация за способността на AT 1 рецепторните блокери да проникват в кърмата на жените. Въпреки това, при опити върху животни е установено, че те проникват в млякото на лактиращи плъхове (в млякото на плъхове се откриват значителни концентрации не само на самите вещества, но и на техните активни метаболити). В тази връзка блокерите на AT 1 рецепторите не се използват при кърмещи жени и ако е необходима терапия за майката, кърменето се спира.

Употребата на тези лекарствени продукти в педиатричната практика трябва да се избягва, тъй като тяхната безопасност и ефикасност при деца не са определени.

За терапия с AT1 ангиотензин рецепторни антагонисти има редица ограничения. Трябва да се внимава при пациенти с намален BCC и / или хипонатриемия (по време на лечение с диуретици, ограничаване на приема на сол с диета, диария, повръщане), както и при пациенти на хемодиализа, т.к. възможно развитие на симптоматична хипотония. Необходима е оценка на съотношението риск/полза при пациенти с реноваскуларна хипертония поради двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на бъбречната артерия на един бъбрек, т.к. прекомерното инхибиране на RAAS в тези случаи повишава риска от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност. Трябва да се внимава при аортна или митрална стеноза, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия. На фона на нарушена бъбречна функция е необходимо да се проследяват нивата на калий и серумния креатинин. Не се препоръчва при пациенти с първичен хипералдостеронизъм, т.к. в този случай лекарствата, които инхибират RAAS, са неефективни. Няма достатъчно данни за употребата при пациенти с тежко чернодробно заболяване (напр. цироза).

Нежеланите реакции, докладвани досега при ангиотензин II рецепторните антагонисти, обикновено са леки, преходни и рядко налагат прекъсване на терапията. Общата честота на нежеланите реакции е сравнима с плацебо, както се вижда от резултатите от плацебо-контролирани проучвания. Най-честите нежелани реакции са главоболие, световъртеж, обща слабост и др. Ангиотензин рецепторните антагонисти нямат пряк ефект върху метаболизма на брадикинин, субстанция Р и други пептиди и в резултат на това не причиняват суха кашлица, която често възниква по време на лечение с АСЕ инхибитори.

Когато приемате лекарства от тази група, няма ефект на хипотония от първата доза, която се появява при приема на АСЕ инхибитори, и внезапното оттегляне не е придружено от развитие на ребаунд хипертония.

Резултатите от многоцентрови плацебо-контролирани проучвания показват висока ефикасност и добра поносимост на ангиотензин II АТ1 рецепторните антагонисти. Засега обаче употребата им е ограничена поради липсата на данни за дългосрочни ефекти от употребата. Според експертите на СЗО / МЗ, използването им за лечение на артериална хипертония е препоръчително в случай на непоносимост към АСЕ инхибитори, по-специално в случай на анамнеза за кашлица, причинена от АСЕ инхибитори.

В момента се провеждат множество клинични проучвания, вкл. и многоцентров, посветен на изследване на ефикасността и безопасността на употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти, тяхното въздействие върху смъртността, продължителността и качеството на живот на пациентите и сравнение с антихипертензивни и други лекарства при лечение на артериална хипертония, хронична сърдечна недостатъчност , атеросклероза и др.

Препарати

Препарати - 4133 ; Търговски наименования - 84 ; Активни съставки - 9

В началото на 90-те години на миналия век бяха синтезирани лекарства, които имат по-селективен и по-специфичен ефект върху ефектите от активирането на RAS. Това са AT1-ангиотензин рецепторни блокери, които действат като ангиотензин II антагонисти за AT1 рецепторите, медиирайки основните сърдечно-съдови и бъбречни ефекти от активирането на RAAS.

Известно е, че при продължителна употреба на АСЕ инхибитори (както и на други антихипертензивни лекарства) има ефект на "бягство", който се изразява в намаляване на ефекта му върху неврохормоните (възстановяване на синтеза на алдостерон и ангиотензин), тъй като не-ACE-пътят за образуване на AT II постепенно започва да се активира.

Друг начин за намаляване на действието на AT II е селективна блокада на AT I рецепторите, която също стимулира AT 2 рецепторите, докато няма ефект върху системата каликреин-кинин (чието потенциране определя част от положителните ефекти на АСЕ инхибиторите , По този начин, ако АСЕ инхибиторите извършват неселективна блокада на отрицателните действия на AT II, ​​тогава AT II рецепторните блокери извършват селективна (пълна) блокада на действието на AT II върху AT 1 - рецепторите.

Понастоящем са най-добре проучени два типа AT II рецептори, изпълняващи различни функции на AT 1 и AT 2.

§ вазоконстрикция;

§ стимулиране на синтеза и секрецията на алдостерон;

§ тубулна реабсорбция на Na +;

§ намаляване на бъбречния кръвоток;

§ пролиферация на гладкомускулни клетки;

§ хипертрофия на сърдечния мускул;

§ повишено освобождаване на норепинефрин;

§ стимулиране на освобождаването на вазопресин;

§ инхибиране на образуването на ренин;

§ стимулиране на жаждата.

§ вазодилатация;

§ натриуретично действие;

§ освобождаване на NO и простациклин;

§ антипролиферативно действие;

§ стимулиране на апоптозата;

§ диференциация и развитие на ембрионалните тъкани.

AT 1 рецепторите са локализирани в съдовата стена, надбъбречните жлези и черния дроб. Чрез AT 1 рецепторите се реализират нежеланите ефекти на AT II. AT 2 рецепторите също са широко представени в тялото: ЦНС, съдов ендотел, надбъбречни жлези, репродуктивни органи.

АСЕ инхибиторите, блокиращи образуването на AT II, ​​инхибират ефектите на стимулиране както на AT 1, така и на AT 2 рецепторите. В същото време не само нежеланите, но и физиологичните ефекти на AT II, ​​медиирани чрез AT 2 рецептори, са блокирани, по-специално възстановяване, регенерация, антипролиферативно действие и допълнителна вазодилатация. AT II рецепторните блокери са селективни само за AT 1 рецепторите, като по този начин блокират вредните ефекти на AT II.

Според химическата структура блокерите на AT II рецепторите принадлежат към 4 групи:

§ бифенилови производни на тетразол (лосартан, кандесартан, ирберсартан);

§ небифенил тетразоли (телмисартан);

§ небифенил нететразоли (епросартан);

§ нехетероциклични производни (валсартан).

Някои AT II рецепторни блокери са фармакологично активни (телмисартан, ирберсартан, епросартан); други са пролекарства (лосартан, кандесартан).

Фармакологично AT 1 рецепторните блокери се различават по начина, по който се свързват с рецепторите и естеството на връзката. Лосартан се характеризира с най-ниската сила на свързване с AT1 рецепторите, неговият активен метаболит се свързва 10 пъти по-силно от лосартан. Афинитетът на новите AT I рецепторни блокери е 10 пъти по-голям, което се характеризира с по-изразен клиничен ефект.

AT I рецепторните антагонисти блокират ефектите на AT II, ​​медиирани чрез AT I - съдови и надбъбречни рецептори, както и артериоларен спазъм, задържане на натрий и вода и ремоделиране на съдовата стена на миокарда. В допълнение, тези лекарства взаимодействат с пресинаптичните рецептори на норадренергичните неврони, което предотвратява освобождаването на норепинефрин в симпатиковата цепнатина и по този начин предотвратява вазоконстриктивния ефект на симпатиковата нервна система. В резултат на блокадата на AT I рецепторите, те причиняват системна вазодилатация и намаляване на OPS без увеличаване на сърдечната честота; натриуретичен и диуретичен ефект. В допълнение, AT I рецепторните блокери имат антипролиферативен ефект, предимно в сърдечно-съдовата система.

Механизмът на хипотензивното действие на AT I рецепторните блокери е сложен и се състои в елиминиране на вазоконстрикцията, причинена от AT II, ​​намаляване на тонуса на CAS и натриуретичен ефект. Почти всички AT II рецепторни блокери показват хипотензивен ефект, когато се приемат 1 r / ден и осигуряват контрол на кръвното налягане за 24 часа.

Антипролиферативното действие на блокерите на AT-рецепторите предизвиква органопротективни ефекти: кардиопротективен - поради обратно развитие на миокардната хипертрофия и хиперплазия на мускулатурата на съдовата стена; подобряване на съдовата ендотелна функция.

Ефектите върху бъбреците на АТ рецепторните блокери са подобни на тези на АСЕ инхибиторите, но има някои разлики. AT I рецепторните блокери, за разлика от АСЕ инхибиторите, имат по-слабо изразен ефект върху тонуса на еферентните артериоли, повишават ефективния бъбречен кръвоток и не променят значително скоростта на гломерулната филтрация. В резултат на това се наблюдава намаляване на вътрегломерулното налягане и филтрационната фракция и се постига ренопротективен ефект. Спазването на диета с ниско съдържание на натриев хлорид потенцира бъбречните и неврохуморалните ефекти на AT I блокерите.

При пациенти с хипертония и хронична бъбречна недостатъчност блокерите на AT I рецепторите поддържат ефективен бъбречен кръвен поток и не променят значително намалената скорост на гломерулна филтрация. Ренопротективният ефект на AT I рецепторните блокери се проявява и чрез намаляване на микроалбуминурията при пациенти с хипертония и диабетна нефропатия.

Лосартан се откроява сред блокерите на AT I с уникалната си способност да повишава бъбречната екскреция на пикочна киселина чрез инхибиране на транспорта на урат в проксималните бъбречни тубули, т.е. има урикозуричен ефект.

Най-важните разлики между фармакодинамичните ефекти на AT I рецепторните блокери и тези на АСЕ инхибиторите са:

§ по-пълно блокиране на неблагоприятните ефекти на AT II (тъканно действие);

§ повишено влияние на AT II върху AT 2 рецепторите, което допълва вазодилатиращия и антипролиферативния ефект;

§ по-мек ефект върху бъбречната хемодинамика;

§ липсата на нежелани реакции, свързани с активирането на кининовата система.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на AT I рецепторните блокери се определя от липофилността. Липофилността на AT I рецепторните блокери характеризира не само стабилна фармакокинетика, но също така определя степента на тъканно разпределение и ефект върху тъканния RAPS. Losartan е най-хидрофилното лекарство, telmisartan е най-липофилното.

Сравнителната фармакокинетика на ATI рецепторни блокери е представена в Таблица 14.

Таблица 14

Сравнителна фармакокинетика на AT I рецепторни блокери

Първите ATI блокери се характеризират с ниска и променлива бионаличност (10-35%); новите лекарства се отличават с подобрена стабилна бионаличност (50-80%). След перорално приложение максималната плазмена концентрация T max. достига се след 2 часа; при продължителна редовна употреба стационарната концентрация се установява след 5-7 дни. Обемът на разпределение на AT I рецепторните блокери варира в зависимост от тяхната липофилност: телмисартан има най-голям обем на разпределение, което характеризира бърза мембранна пропускливост и високо тъканно разпределение.

Всички AT I рецепторни блокери се характеризират с дълъг T ½ полуживот - от 9 до 24 часа. Техният фармакодинамичен T ½ надвишава фармакокинетиката T ½, тъй като естеството и силата на взаимодействие с рецепторите също влияят върху продължителността на действие. Поради тези характеристики честотата на приемане на AT I рецепторни блокери е 1 път на ден. При пациенти с тежка чернодробна недостатъчност може да има повишаване на бионаличността, максималната концентрация на лозартан, валсартан и телмисартан, както и намаляване на жлъчната им екскреция. Поради това те са противопоказани при пациенти с жлъчна обструкция или тежка бъбречна недостатъчност.

При пациенти с лека или умерена бъбречна недостатъчност не се изисква коригиране на режима на дозиране на AT I рецепторни блокери. При пациенти в старческа възраст може да се наблюдава повишаване на бионаличността, удвояване на максималната плазмена концентрация, повишаване на T ½. Дозите при възрастни хора не се намаляват, те се избират индивидуално.

В основното проучване LIFE при пациенти с хипертония и хипертрофия на лявата камера, антихипертензивната терапия на базата на лосартан, в сравнение с терапията на базата на атенолол, при същата степен на понижение на кръвното налягане, намалява с 13% честотата на комбинираната крайна точка на инсулт, миокарден инфаркт и смърт от сърдечно-съдови заболявания - съдови причини. Основният принос за този резултат е намалението с 25% на първия инсулт в групата на лосартан в сравнение с групата на атенолол.

Контролирани проучвания показват, че АТ1 блокери като валсартан, ирберсартан, кандесартан, лосартан, телмисартан и епросартан причиняват значителна регресия на хипертрофията на лявата камера при пациенти с хипертония. По отношение на способността им да предизвикват регресия на левокамерната хипертрофия, АТ1 рецепторните блокери са сравними с АСЕ инхибиторите и дългодействащите калциеви антагонисти, а също така превъзхождат бета-блокерите (атенолол).

Данни от редица завършени проучвания CALM, JDNT, RENAAL и ABCD-2V предполагат, че AT1 рецепторните антагонисти като ирберсартан, валсартан, кандесартан и лозартан могат да служат като алтернатива на АСЕ инхибиторите при лечението на диабетна нефропатия при пациенти с тип II захарен диабет.

Понастоящем както връзката между хипертонията и риска от деменция може да се счита за доказана, така и необходимостта от стабилно намаляване на кръвното налягане до целевите стойности за успешна профилактика. Както явните инсулти, така и повтарящите се леки мозъчно-съдови инциденти без очевидни фокални симптоми са водещите причини за съдова деменция. Мета-анализ показа, че AT 1 рецепторните антагонисти са с 24,4% по-добри от други класове антихипертензивни лекарства за предотвратяване на първичен инсулт. Проучването MOSES демонстрира 25% предимство на епросартан пред калциевия антагонист нитрендипин за предотвратяване на повторни инсулти. Същото проучване показва защитен ефект на епросартан срещу деменция.

В същото време има очевидна връзка между наличието на хипертония и състоянието на когнитивната функция при пациенти без анамнеза за инсулт или TIA, включително млади възрастни. Проучването OSCAR показа, че лечението с епросартан (теветен) при пациенти с артериална хипертония на възраст над 50 години в продължение на 6 месеца води до подобряване на когнитивната функция на фона на значително понижение на систолното кръвно налягане.

Като се има предвид високата антихипертензивна активност и добрата поносимост на тези лекарства, СЗО включи AT1 рецепторните антагонисти в броя на лекарствата от първа линия при лечението на пациенти с хипертония.

По този начин, предвид уникалния спектър от ефекти на AT1 рецепторните антагонисти и отличната поносимост, както и патогенетично обоснованата необходимост от фармакологична корекция на нарушенията в ренин-ангиотензиновата система, назначаването на ангиотензин II рецепторни антагонисти е ключът към успешното лечение на хипертония при различни категории пациенти, независимо от пол, възраст, раса и съпътстващи заболявания и клинични състояния като:

· диабет;

метаболитен синдром;

заболяване на бъбреците;

микроалбуминурия;

Бъбречна недостатъчност

анамнеза за миокарден инфаркт;

предсърдно мъждене (пароксизмална форма / профилактика);

история на инсулт

систолна дисфункция на лявата камера;

обструктивно белодробно заболяване.

Странични ефекти

Трябва да се каже, че има много ниска честота на страничните ефекти от употребата на AT 1 рецепторни блокери. Блокерите на AT 1 рецепторите не влияят на метаболизма на кинините и следователно са много по-рядко срещани от

АСЕ инхибиторите причиняват кашлица (1-4,6%). Честотата на ангиоедем, появата на обрив не надвишава 1%.

Ефектът от "първата доза" (постурална хипотония) не надвишава 1%. Лекарствата не причиняват клинично значима хиперкалиемия (по-малко от 1,5%), не засягат метаболизма на липидите и въглехидратите. Не е отбелязан синдром на отнемане при АТ1 рецепторни блокери.

Противопоказания:

§ свръхчувствителност към АТ1 рецепторни блокери;

§ артериална хипотония;

§ хиперкалиемия;

§ дехидратация;

§ стеноза на бъбречните артерии;

§ бременност и кърмене;

§ детство.

Взаимодействия

За да се потенцира хипотензивният ефект, се произвеждат следните комбинирани форми на AT1 рецепторни блокери и хидрохлоротиазид:

§ Лосартан 50 mg + хидрохлоротиазид 12,5 mg ( Гизаар).

§ Ирберсартан 150/300 mg + хидрохлоротиазид 12,5 mg ( Ко Апровел).

§ Епросартан 600 mg + хидрохлоротиазид 12,5 mg ( Теветен плюс).

§ Телмисартан 80 mg + хидрохлоротиазид 12,5 mg ( Микардис плюс).

Атаканд плюс).

§ Кандесартан 16 mg + хидрохлоротиазид 12,5 mg ( Блопрес).

§ Валсартан 80 mg + Хидрохлоротиазид 12,5 mg ( ко-диован).

В допълнение, комбинацията от алкохол и лосартан, валсартан, епросартан води до повишаване на хипотензивния ефект. НСПВС, естрогени, симпатикомиметици отслабват хипотензивния ефект на блокерите на AT1-рецепторите. Употребата на калий-съхраняващи диуретици води до развитие на хиперкалиемия. Съвместното назначаване на валсартан, телмисартан и варфарин помага да се намали максималната концентрация на лекарства в кръвта и да се увеличи протромбиновото време.