S(–)amlodipine: нови възможности за фармакотерапия на артериална хипертония. Фармакологична група на веществото Левамлодипин

Брутна формула

Фармакологична група на веществото Левамлодипин

CAS код

Образец на клинична и фармакологична статия 1

Фармацевтично действие. BMKK, дихидропиридиново производно, S(-) изомер на амлодипин; има по-изразен фармакологичен ефект от R (+) амлодипин. Блокира Ca 2+ каналите, инхибира трансмембранния преход на Ca 2+ в клетката (в по-голяма степен в съдовите гладкомускулни клетки, отколкото в кардиомиоцитите). Има антиангинозно действие, както и дълготраен дозозависим хипотензивен ефект. Еднократна доза осигурява клинично значимо понижение на кръвното налягане 2-4 часа след приложението, което продължава 24 часа (в легнало и изправено положение).

Фармакокинетика.Абсорбцията на левамлодипин в стомашно-чревния тракт не се променя с приема на храна. Бионаличност - 65%; има ефект на "първо преминаване" през черния дроб. C max - 7.229-9.371 ng / ml, TC max - 1.85-3.61 ч. TCss - 7 дни. Комуникация с протеини - 93%. Обем на разпределение — 21 l/kg; по-голямата част от него се разпределя в тъканите, по-малката част - в кръвта. Прониква през BBB. Метаболизмът се извършва 90% в черния дроб (бавно, но екстензивно) с образуването на неактивни метаболити. Общият клирънс е 0,116 ml/s/kg (7 ml/min/kg, 0,42 l/h/kg). След първата доза T 1 / 2 - 14,62-68,88 часа, при повторно приемане T 1 / 2 - 45 часа При чернодробна недостатъчност T 1 / 2 - 60 часа (продължителната употреба увеличава кумулацията на лекарството). При пациенти на възраст над 65 години T 1/2 - 65 часа (което няма клинично значение). Екскретира се чрез бъбреците (60% - под формата на метаболити, 10% - непроменени), червата (20-25%), както и с кърмата. Не се отстранява чрез хемодиализа.

Показания.Артериална хипертония I ст. (в монотерапия или в комбинация с други антихипертензивни лекарства).

Противопоказания.Свръхчувствителност, стенокардия на Prinzmetal, тежка артериална хипотония, колапс, кардиогенен шок, възраст под 18 години (ефикасност и безопасност не са установени), бременност, кърмене.

Внимателно. SSSU, хронична сърдечна недостатъчност с неисхемична етиология в стадия на декомпенсация, умерена артериална хипотония, аортна и митрална стеноза, HOCM, миокарден инфаркт (и в рамките на 1 месец след), захарен диабет, нарушения на липидния метаболизъм, чернодробна недостатъчност, старост.

Дозиране.Вътре, началната доза е 2,5 mg 1 път на ден, максималната доза е 5 mg 1 път на ден.

Страничен ефект.От страна на сърдечно-съдовата система: сърцебиене, задух, изразено понижение на кръвното налягане, припадък, васкулит, подуване на долните крайници, "прилив" на кръв към кожата на лицето, рядко - аритмия (брадикардия, вентрикуларна тахикардия, предсърдно мъждене), болка в гърдите, ортостатична хипотония, много рядко - развитие или влошаване на сърдечна недостатъчност, мигрена.

От нервната система: замаяност, главоболие, умора, сънливост, емоционална лабилност; рядко - конвулсии, загуба на съзнание, хиперестезия, нервност, парестезия, тремор, световъртеж, астения, неразположение, безсъние, депресия, необичайни сънища; много рядко - атаксия, апатия, възбуда, амнезия.

От храносмилателната система: гадене, повръщане, епигастрална болка; рядко - повишена активност на "чернодробните" ензими и жълтеница (поради холестаза), панкреатит, сухота в устата, метеоризъм, хиперплазия на лигавицата на венците, запек или диария; много рядко - гастрит, повишен апетит.

От пикочно-половата система: рядко - полакиурия, болезнено желание за уриниране, никтурия, намалена потентност; много рядко - дизурия, полиурия.

От страна на кожата: много рядко - ксеродерма, алопеция, дерматит, пурпура, обезцветяване на кожата.

Алергични реакции: макулопапулозен еритематозен обрив, уртикария, пруритус, ангиоедем.

От страна на опорно-двигателния апарат: рядко - артралгия, артроза, миалгия (при продължителна употреба); много рядко - миастения гравис.

От сетивните органи: зрително увреждане, конюнктивит, диплопия, болка в очите, нарушение на настаняването, ксерофталмия; тинитус, нарушение на вкуса, ринит, паросмия.

Други: рядко - гинекомастия, хиперурикемия, наддаване / намаляване на теглото, тромбоцитопения, левкопения, хипергликемия, болки в гърба, диспнея, епистаксис, хиперхидроза, жажда; много рядко - студена лепкава пот, кашлица.

Предозиране.Симптоми: изразено понижение на кръвното налягане, тахикардия, прекомерна периферна вазодилатация.

Лечение: стомашна промивка, активен въглен, контрол на функциите на CCC, дихателна и отделителна системи, BCC. Необходимо е да се даде на пациента хоризонтално положение с повдигнати крайници; вазоконстрикторни лекарства (при липса на противопоказания); в / в калциев глюконат (за елиминиране на блокадата на Ca 2+ каналите).

Взаимодействие.Инхибиторите на микрозомалното окисление повишават концентрацията на лекарството в кръвната плазма, увеличавайки риска от странични ефекти, а индукторите на микрозомалните чернодробни ензими го намаляват.

Алфа-агонисти, естрогени (задържане на Na +), симпатикомиметици отслабват хипотензивния ефект.

Тиазидни и "бримкови" диуретици, бета-блокери, верапамил, АСЕ инхибитори, нитрати засилват антиангинозния и хипотензивен ефект.

Амиодарон, хинидин, алфа-блокери, антипсихотици, BMCC могат да увеличат хипотензивния ефект.

Li + лекарства - рискът от повишена невротоксичност (гадене, повръщане, диария, атаксия, тремор, шум в ушите).

Ca 2+ препаратите могат да намалят ефекта на BMCC.

Прокаинамид, хинидин и други лекарства, които удължават QT интервала, засилват отрицателния инотропен ефект и увеличават риска от значително удължаване на QT интервала.

Специални инструкции.По време на лечението е необходимо да се контролира телесното тегло, приемът на Na + (подходяща диета), да се спазва хигиената на зъбите, да се посети зъболекар (за предотвратяване на болезненост, кървене и хиперплазия на лигавицата на венците).

При пациенти в напреднала възраст T 1/2 и клирънсът на лекарството са удължени, поради което е необходимо внимателно наблюдение при увеличаване на дозата.

Въпреки липсата на синдром на "оттегляне" при BMCC, се препоръчва постепенно намаляване на дозите преди спиране на лечението.

По време на лечението трябва да се внимава при шофиране и извършване на потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация на внимание и скорост на психомоторните реакции.

Държавен регистър на лекарствата. Официално издание: в 2 тома - М .: Медицински съвет, 2009. - V.2, част 1 - 568 с.; част 2 - 560 стр.

Левамлодипин INN

Международно име: Levamlodipine

Лекарствена форма: таблетки

Фармакологичен ефект:

BMKK, производно на дихидропиридин, S (-) изомер на амлодипин; има по-изразен фармакологичен ефект от R (+) амлодипин. Блокира Ca2+ каналите, инхибира трансмембранния преход на Ca2+ в клетката (в по-голяма степен в съдовите гладкомускулни клетки, отколкото в кардиомиоцитите). Има антиангинозно действие, както и дълготраен дозозависим хипотензивен ефект. Еднократна доза осигурява клинично значимо понижение на кръвното налягане след 2-4 часа след приложението, което продължава 24 часа (в легнало и изправено положение).

Фармакокинетика:

Абсорбцията на левамлодипин в стомашно-чревния тракт не се променя с приема на храна. Бионаличност - 65%; има ефект през черния дроб. Cmax - 7.229-9.371 ng / ml, TCmax - 1.85-3.61 ч. TCss - 7 дни. Комуникация с протеини - 93%. Обем на разпределение - 21 l/kg; по-голямата част от него се разпределя в тъканите, по-малката - в кръвта. Прониква през BBB. Метаболизмът се извършва 90% в черния дроб (бавно, но екстензивно) с образуването на неактивни метаболити. Общият клирънс е 0,116 ml/s/kg (7 ml/min/kg, 0,42 l/h/kg). След първата доза T1 / 2 - 14,62-68,88 часа, при повторно приложение T1 / 2 - 45 часа При чернодробна недостатъчност T1 / 2 - 60 часа (продължителната употреба увеличава кумулацията на лекарството). При пациенти на възраст над 65 години T1 / 2 е 65 часа (което няма клинично значение). Екскретира се чрез бъбреците (60% - под формата на метаболити, 10% - непроменени), червата (20-25%), както и с кърмата. Не се отстранява чрез хемодиализа.

Показания:

Артериална хипертония I ст. (в монотерапия или в комбинация с други антихипертензивни лекарства).

Противопоказания:

Свръхчувствителност, стенокардия на Prinzmetal, тежка артериална хипотония, колапс, кардиогенен шок, възраст до 18 години (ефикасността и безопасността не са установени), бременност, кърмене.С повишено внимание. SSSU, хронична сърдечна недостатъчност с неисхемична етиология в стадия на декомпенсация, умерена артериална хипотония, аортна и митрална стеноза, HOCM, миокарден инфаркт (и в рамките на 1 месец след), захарен диабет, нарушения на липидния метаболизъм, чернодробна недостатъчност, старост.

Дозов режим:

Вътре, началната доза е 2,5 mg 1 път на ден, максималната доза е 5 mg 1 път на ден.

Странични ефекти:

От страна на сърдечно-съдовата система: сърцебиене, задух, изразено понижение на кръвното налягане, припадък, васкулит, оток на долните крайници, кръв към кожата на лицето, рядко - аритмия (брадикардия, камерна тахикардия, предсърдно мъждене) , болка в гърдите, ортостатична хипотония, много рядко - развитие или обостряне на сърдечна недостатъчност, мигрена. От нервната система: замаяност, главоболие, умора, сънливост, емоционална лабилност; рядко - конвулсии, загуба на съзнание, хиперестезия, нервност, парестезия, тремор, световъртеж, астения, неразположение, безсъние, депресия, необичайни сънища; много рядко - атаксия, апатия, възбуда, амнезия. От храносмилателната система: гадене, повръщане, епигастрална болка; рядко - повишена активност на ензимите и жълтеница (поради холестаза), панкреатит, сухота в устата, метеоризъм, хиперплазия на лигавицата на венците, запек или диария; много рядко - гастрит, повишен апетит. От пикочно-половата система: рядко - полакиурия, болезнено желание за уриниране, никтурия, намалена потентност; много рядко - дизурия, полиурия. От страна на кожата: много рядко - ксеродерма, алопеция, дерматит, пурпура, обезцветяване на кожата. Алергични реакции: макулопапулозен еритематозен обрив, уртикария, пруритус, ангиоедем. От страна на опорно-двигателния апарат: рядко - артралгия, артроза, миалгия (при продължителна употреба); много рядко - миастения гравис. От сетивните органи: зрително увреждане, конюнктивит, диплопия, болка в очите, нарушение на настаняването, ксерофталмия; тинитус, нарушение на вкуса, ринит, паросмия. Други: рядко - гинекомастия, хиперурикемия, наддаване / намаляване на теглото, тромбоцитопения, левкопения, хипергликемия, болки в гърба, диспнея, епистаксис, хиперхидроза, жажда; много рядко - студена лепкава пот, кашлица Предозиране. Симптоми: изразено понижение на кръвното налягане, тахикардия, прекомерна периферна вазодилатация. Лечение: стомашна промивка, активен въглен, контрол на функциите на сърдечно-съдовата система, дихателната и отделителната система, BCC. Необходимо е да се даде на пациента хоризонтално положение с повдигнати крайници; вазоконстрикторни лекарства (при липса на противопоказания); в / в калциев глюконат (за елиминиране на блокадата на Ca2 + каналите).

Специални инструкции:

По време на лечението е необходимо да се контролира телесното тегло, приемът на Na + (подходяща диета), да се спазва хигиената на зъбите, да се посети зъболекар (за предотвратяване на болезненост, кървене и хиперплазия на лигавицата на венците). При пациенти в напреднала възраст T1 / 2 и клирънсът на лекарството са удължени, поради което е необходимо внимателно наблюдение при увеличаване на дозата. Въпреки липсата на BMCC синдром, се препоръчва постепенно намаляване на дозите преди спиране на лечението. По време на лечението трябва да се внимава при шофиране и извършване на потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация на внимание и скорост на психомоторните реакции.

Взаимодействие:

Инхибиторите на микрозомалното окисление повишават концентрацията на лекарството в кръвната плазма, увеличавайки риска от странични ефекти, а индукторите на микрозомалните чернодробни ензими го намаляват. Алфа-агонисти, естрогени (задържане на Na +), симпатикомиметици отслабват хипотензивния ефект. Тиазидни и диуретици, бета-блокери, верапамил, АСЕ инхибитори, нитрати засилват антиангинозния и хипотензивен ефект. Амиодарон, хинидин, алфа-блокери, антипсихотици, BMCC могат да увеличат хипотензивния ефект. Li + препарати - рискът от повишена невротоксичност (гадене, повръщане, диария, атаксия, тремор, шум в ушите). Ca2+ препаратите могат да намалят ефекта на BMCC. Прокаинамид, хинидин и други лекарства, които удължават QT интервала, увеличават отрицателния инотропен ефект и увеличават риска от значително удължаване на QT интервала.

За цитиране:Баришникова Г.А. Възможностите на изомера на амлодипин при лечението на артериална хипертония // BC. 2009. № 7. С. 431

Въпреки скорошния напредък в лечението на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ), те продължават да бъдат водещата причина за смърт. Артериалната хипертония (AH) е най-важният рисков фактор за ССЗ поради високото разпространение (повече от 40 милиона души в Русия страдат от хипертония) и недостатъчната ефективност на терапията. Епидемиологичните проучвания показват, че дори при леко повишаване на кръвното налягане (BP), рискът от инсулт, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност и сърдечно-съдова смърт се увеличава.

От много години калциевите антагонисти (АК) са сред основните 5 групи антихипертензивни лекарства (АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни блокери, АК, b-блокери, диуретици). АС както химически, така и фармакологично са хетерогенна група лекарства. Има верапамил с дилтиазем (понижаващи пулса АК) и голяма група дихидропиридинови АК, много от които (но не и амлодипин!) могат да увеличат сърдечната честота. Всички АК, като периферни вазодилататори (в по-голяма степен - дихидропиридин, в по-малка степен - верапамил и дилтиазем), повлияват основния патофизиологичен механизъм на артериалната хипертония - повишено общо периферно съдово съпротивление.

Наред с мощния хипотензивен ефект, АК имат органопротективен (предимно кардио- и ангиопротективен) ефект, намаляват тежестта на левокамерната хипертрофия (LVH), предотвратяват прогресията на атеросклерозата, не влияят неблагоприятно върху нивото на електролитите, въглехидратите, липидите и пуринови типове метаболизъм, намаляват бронхиалната хиперреактивност. Съгласно руските препоръки "Диагностика и лечение на артериална хипертония" (трета ревизия) на Комитета на експертите на VNOK (2008 г.), основните показания за употребата на дихидропиридинови АК при хипертония са: ИСАХ (в напреднала възраст), коронарна артериална болест , LVH, атеросклероза на каротидните и коронарните артерии, бременност (фиг. 1). В редица ситуации АК се предписва поради наличието на противопоказания за употребата на други лекарства. Така например, АК може да се предписва за обструктивни белодробни заболявания, интермитентно накуцване, захарен диабет тип 1, когато приемането на b-блокери е противопоказано или нежелателно. АК не причиняват метаболитни нарушения: те не влияят на нивата на кръвната захар (като диуретиците), нивото на калия в кръвта (като диуретиците и АСЕ инхибиторите) и нивото на пикочната киселина (като диуретиците). АК не причиняват импотентност (като b-блокерите и диуретиците) или кашлица (като АСЕ инхибиторите).

Благодарение на високата ефективност и малкия набор от противопоказания за тяхното предписване (няма абсолютни противопоказания за употребата на дихидропиридинови АА), АА бързо набират популярност сред лекари и пациенти и до средата на 90-те години се превръщат в едно от най-често предписваните лекарства в кардиология за хипертония. В същото време обаче започнаха дискусии относно безопасността на дългосрочната употреба на АК, причината за което бяха данните за способността на краткодействащите дихидропиридинови АК да повлияят неблагоприятно изхода на заболяването при пациенти с нестабилна стенокардия и остър миокарден инфаркт. Скоро беше показано, че краткодействащите и дългодействащите АА, предписани за лечение на хипертония, имат различен ефект върху риска от инфаркт на миокарда (фиг. 2). През 2000 г. в Lancet е публикуван анализ, който показва, че дългосрочната употреба на дългодействащи АА при пациенти с хипертония е не само безопасна, но и води до значително намаляване на вероятността от инсулт и усложнения от коронарна артериална болест. В момента, според добре известната класификация на AK T. Toyo-Oka, W.G. Nayler, 1996 (Таблица 1) всички АК са разделени на 3 поколения. Първото поколение включва АК - предците (верапамил, дилтиазем, нифедипин), всички те са с кратко действие и не се препоръчват за лечение на хипертония (употребата е възможна само в спешни ситуации, например за спиране на хипертонична криза ). Според тази класификация амлодипин принадлежи към III поколение АК.

Амлодипин е едно от най-често предписваните лекарства от групата на дихидропиридиновите АК, успешно използвани за лечение на хипертония. Подобно на други дихидропиридинови АК, амлодипин не засяга функцията на синусовия възел и атриовентрикуларната проводимост, увеличава коронарния кръвен поток, намалява нуждата от миокарден кислород, осигурявайки антиисхемичен и антиангинален ефект. Сред другите АК, амлодипин има уникални фармакокинетични свойства (Таблица 2): най-дълъг полуживот (35-50 часа) и обем на разпределение (21 l/kg телесно тегло), което гарантира продължителността на хипотензивния и антиангинозния ефект на лекарство. От голямо клинично значение е такъв фармакокинетичен параметър като времето за достигане на максимална концентрация в кръвната плазма, което определя скоростта на развитие на терапевтичния ефект. Това време след перорално приложение на амлодипин е от 6 до 12 часа, което гарантира постепенно развитие на вазодилатиращ ефект без изразено рефлексно повишаване на активността на симпатико-надбъбречната система, характерно за краткодействащата форма на нифедипин, с развитие на синусова тахикардия и други странични ефекти, характерни за бързия вазодилатиращ ефект (главоболие, замаяност, сърцебиене, преходна хипотония). В случай на случайно пропускане на следващата доза амлодипин, няма синдром на отнемане под формата на изразено повишаване на кръвното налягане, което още веднъж доказва безопасността на терапията с това лекарство.

Амлодипин е един от най-добре проучените АК от гледна точка на медицината, основана на доказателства. В многобройни контролирани проучвания за дългосрочно лечение на хипертония, като правило, амлодипин се използва като АК. В проучването TOMHS при пациенти с лека хипертония (I степен на повишаване на BP) е сравнена ефективността на представители на основните класове антихипертензивни лекарства (амлодипин, еналаприл, хлорталидон, ацебутолол, доксазозин) и плацебо. Амлодипин демонстрира същата ефикасност като β-блокерите, диуретиците, АСЕ инхибиторите и α-блокерите, като понижението на ДАН в групата на пациентите, лекувани с амлодипин, е най-голямо.

В проучването ALLHAT, в което в продължение на 6 години повече от 42 000 пациенти изследват ефекта на АК, АСЕ инхибитор, диуретици и α-блокери върху вероятността от усложнения на хипертонията, амлодипин също е избран като калциев антагонист. В това проучване беше доказано, че амлодипин не се различава от хлорталидон по отношение на общата смъртност, честотата на коронарната артериална болест и нейните усложнения, мозъчен инсулт, въпреки че по отношение на честотата на сърдечна недостатъчност амлодипинът е по-нисък от хлорталидон.

Проучването VALUE, продължило около 4 години, включва 15 245 пациенти с хипертония на възраст над 50 години, които са имали повишен риск от сърдечно-съдови усложнения. Половината от пациентите, включени в проучването, са получавали ангиотензин II рецепторния антагонист валсартан 80-160 mg/ден като основно антихипертензивно лекарство, а половината са получавали амлодипин 5-10 mg/ден. Предполага се, че при същото понижение на кръвното налягане валсартан ще бъде по-ефективен за предотвратяване на усложнения от хипертония, но честотата на сърдечно-съдовите усложнения по време на терапията с валсартан и амлодипин е почти еднаква (съответно 10,6 и 10,4%). Честотата на инсулт е по-ниска в групата на амлодипин. Трябва да се отбележи, че през първите месеци от лечението хипотензивният ефект на амлодипин е по-изразен.

В проучванията PREVENT и CAMELOT е доказана способността на амлодипин да забавя прогресията на атеросклерозата в каротидните и коронарните артерии, което е важно при предписването му на пациенти с хипертония и съпътстваща коронарна артериална болест.

Многоцентровото, рандомизирано, контролирано проучване ASCOT-BPLA сравнява ефектите на две терапевтични стратегии върху сърдечно-съдови събития при 19 257 пациенти с хипертония и три или повече сърдечно-съдови рискови фактора. В това проучване пациентите с хипертония на възраст 40-79 години са разделени на две групи. Пациентите от първа група (n=9639) получават амлодипин 5-10 mg/ден, към който при необходимост се добавя периндоприл в доза 4-8 mg/ден; на пациентите от втора група (n=9618) се предписва атенолол 50-100 mg/ден, към който при необходимост се добавя тиазидният диуретик бендрофлуметиазид 1,25-2,5 mg/ден. Продължителността на изследването е 5,5 години. Крайните точки са били нефатален миокарден инфаркт и сърдечносъдова смърт. Терапията, базирана на амлодипин, води до значително намаляване на фаталния и нефатален инсулт, общите сърдечно-съдови резултати или процедури за реваскуларизация и общата смъртност. Заедно с това в групата на амлодипин се наблюдава намаляване на честотата на нови случаи на захарен диабет и бъбречна недостатъчност. Беше заключено, че установените разлики в честотата на вторичните крайни точки не могат да се обяснят само с разликата в нивото на кръвното налягане (систолното кръвно налягане в групата на амлодипин е по-ниско с 2,7 mm Hg, диастолното кръвно налягане - с 1,9 mm Hg). в сравнение с групата на атенолол), но се определят от допълнителните свойства на амлодипин (ефект върху ендотелната функция, антиатеросклеротичен ефект, метаболитна неутралност и др.).

През последните години активно се развива ново обещаващо направление в съвременната кардиология - целенасоченото клинично използване на чисти хирални форми на лекарства. Отдавна се знае за съществуването на стереоизомерия или хиралност, когато една молекула съществува в две структурно идентични форми (стереоизомери), които са огледални образи една на друга, които обаче не могат да се наслагват една върху друга с пространствена ориентация в същия самолет. Всеки от двата стереоизомера на хирална молекула се нарича енантиомер или изомер. Енантиомерите се подразделят на R и S разновидности в зависимост от това дали отклоняват равнината на поляризирания лъч надясно (по часовниковата стрелка) или наляво (обратно на часовниковата стрелка). Според традиционната технология повечето лекарства се получават под формата на неразделени хирални молекули, т.е. смес от техните леви и десни енантиомери в съотношение 1:1 (рацемична смес или рацемат). Оптичните изомери (енантиомери) на рацемично лекарство, въпреки същия състав и последователност на химичните връзки на атомите, могат да се различават по фармакокинетични и фармакодинамични свойства. С развитието на експерименталната и клинична фармакология са получени данни за различните роли на R- и S-енантиомерите на много използвани в практиката рацематни лекарства при осъществяването както на техните полезни, така и на нежелани ефекти. В тази връзка получаването на чисти оптични изомери се превърна в много спешен химичен и технологичен проблем и се предлага клиничната употреба на хирални молекули да се разглежда като нова посока във фармакотерапията. Нов тласък на развитието на "хиралното" направление в клиничната медицина дава разработката на W. Noles, R. Noyori и B. Charpless на прогресивна технология за разделяне на оптични стереоизомери (Нобелова награда по химия за 2001 г.) .

Установено е, че амлодипин също е рацемично съединение и се състои от два изомера (S и R). Изследването на амлодипин показа, че свързването към дихидропиридиновите рецептори е стереоселективно (фиг. 3) и свързването към S-изомера е 1000 пъти по-силно, отколкото към R-изомера. Установено е, че именно S-изомерът на амлодипин има съдоразширяващ ефект, т.е. има по-голяма фармакологична активност. Ясно е, че използването на чист левовъртящ фармакологично активен S-изомер на амлодипин вместо рацемичната смес има важни предимства, т.к. в този случай дозата и съответно рискът от странични ефекти може да бъде намален. Оказа се също, че активната S-форма се различава от неактивната R-форма с по-дълъг полуживот (49,6 часа срещу 34,9 часа). Като фактор, предразполагащ към по-голяма безопасност на лечението с чистия S-изомер на амлодипин, се счита и важното обстоятелство, че неговият клирънс е обект на по-малко индивидуални вариации, отколкото клирънсът на R-изомера.

За да се проучи клиничната ефикасност, безопасност и поносимост на S (-) амлодипин, са проведени редица клинични проучвания. Едно от най-големите проучвания е мултицентровото проучване SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine), чиято цел е да се оцени ефикасността и поносимостта на S (-) amlodipine при лечението на есенциална хипертония. Проучването включва 1859 пациенти с хипертония, като пациентите са разделени на 2 групи, получаващи S(-)amlodipine 2,5 или 5 mg/ден. в рамките на 4 седмици. В това проучване беше доказано, че хипотензивният ефект на S (-) амлодипин е до голяма степен зависим от дозата (фиг. 4). Като част от проучването SESA беше проведен анализ на ефикасността и безопасността на S (-) амлодипин при лечението на изолирана систолна хипертония (ISAH) - проучването MICRO-SESA-1. В базата данни SESA са идентифицирани 90 пациенти с ISAH на средна възраст 54,6±12,5 години. Всички пациенти са получавали S(-)amlodipine 2,5-5 mg в продължение на 4 седмици. S(-)amlo-dipine значително намалява систолното кръвно налягане (SBP). Средното понижение на SBP в сравнение с изходното ниво е 21,5±13,9 mm Hg. Честотата на "отговор" към лечението е 73,3%. Нито един от пациентите не е имал оток на долните крайници или други нежелани реакции. От 90 пациенти, 82 са получавали S(-)amlodipine в доза от 2,5 mg веднъж дневно и само 8 пациенти са имали нужда от повишаване на дозата до 5 mg. По този начин, S(-)amlo-dipine е безопасно и ефективно лекарство за лечение на ISAH. Освен това при по-възрастните пациенти, в сравнение с по-младите пациенти, има по-изразено понижение на SBP в сравнение с първоначалното ниво. Тези данни са особено важни предвид факта, че ISAH преобладава при възрастни хора с хипертония (повече от 50%), а рискът от сърдечно-съдови усложнения нараства значително с увеличаване на пулса. Извършен е допълнителен анализ в проучването SESA, за да се определи безопасността и ефикасността на S(-) amlodipine при лечението на хипертония при общо 339 пациенти в старческа възраст (средна възраст 70,4 ± 5,7) - MICRO-SESA II. След 4 седмици от началото на приема на S (-) амлодипин в доза от 2,5-5 mg веднъж дневно, средното понижение на SBP е 37,8 ± 19,6, DBP - 17,8 ± 12,2 mm Hg. (стр<0,001). Доля «ответчиков» составила 96,46%. У 33 пациентов с сопутствующим сахарным диабетом удалось добиться более выраженного снижения САД (41,1±21,4 мм рт.ст.; p<0,0001) и ДАД (24,1±18,8 мм рт.ст.; p<0,0001). Как хорошо известно, жесткий контроль над уровнем АД у пациентов с СД обеспечивает дополнительное значительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, S(-) amlodipine е безопасно и ефикасно лекарство за лечение на хипертония при пациенти в напреднала възраст, включително такива с диабет..

Трябва да се отбележи, че проучването SESA включва 314 пациенти, които преди това са развили оток, докато са приемали рацемичен амлодипин. След преминаването им на S (-) amlodipine отоците останаха само при 4 пациенти, т.е. в сравнение с рацемичния амлодипин е установено намаляване на развитието на оток с 98,7% (фиг. 5). Същите резултати са получени в друго клинично проучване, при което заместването на рацемат амлодипин (5 mg/ден) при 256 пациенти с S(-)амлодипин (2,5 mg/ден) причинява изчезването на открития преди това оток при 252 (98,43 %) от пациентите. Такъв поразителен ефект върху периферния оток се свързва с липсата на вазодилатиращ ефект на S (-) амлодипин върху прекапилярите и е известно, че именно разширяването на прекапилярите без съответното разширяване на посткапилярите води до повишаване на хидростатичното налягане с появата на периферен оток. Честото развитие на претибиален оток на фона на рацемичен амлодипин също е свързано с образуването на азотен оксид под въздействието на R-амлодипин, което засилва дилатацията на прекапилярите.

Установено е, че прекомерната дилатация на прекапилярно-артериоларната връзка на съдовете на долните крайници, дължаща се на прекомерното образуване на NO, намалява изпълнението на важен физиологичен механизъм, който предотвратява развитието на оток на тъканите на долните крайници, когато тялото е във вертикално положение - така нареченият прекапилярен постурален вазоконстрикторен рефлекс.

Като цяло, само 1,61% от пациентите са развили нежелани реакции, които са били леки и не са наложили спиране на лекарството. По този начин S(-)amlodipine в дози от 2,5 mg и 5 mg е ефективно лекарство за лечение на хипертония с допълнителното предимство на значително по-малко нежелани реакции (предимно оток на долните крайници). S(-) амлодипин се понася добре от пациенти в напреднала и сенилна възраст; в тази възрастова група не се налага корекция на дозата на S(-) амлодипин.

В Русия също има опит в използването на S(-)amlo-dipine. Така в рандомизирано сравнително клинично изпитване, проведено на базата на Федералната държавна институция на Държавния изследователски център за превантивна медицина под ръководството на акад. RAMS, професор R.G. Оганов се потвърждава предимството на S(-)амлодипин в доза от 2,5 mg в сравнение с оригиналния препарат, съдържащ рацемичен амлодипин в доза от 5 mg. Проучването включва 36 пациенти с умерена и лека хипертония, от които едната група получава 2,5 mg S (-) амлодипин в продължение на 8 седмици, втората (контролна) група получава 5 mg рацемичен амлодипин. След 4 седмици терапия беше отбелязано, че S (-) амлодипин 2,5 mg по-ефективно намалява кръвното налягане от рацемичния амлодипин 5 mg (фиг. 4), а след 8 седмици терапия хипотензивният ефект на S (-) амлодипин 2,5 mg и рацемичен амлодипин 5 mg се оказаха сравними (Фигура 6). Беше отбелязана и по-голяма безопасност при употребата на S (-) am-lo-di-pin.

Показано е, че при приемане на 2,5 mg S (-) амлодипин веднъж дневно и 5 mg рацемичен амлодипин в кръвта се създава същата максимална равновесна концентрация. S (-) амлодипин се понася добре от пациентите. Монотерапията с S (-) амлодипин не предизвиква активиране на симпатико-надбъбречната система, не е установен ефект върху въглехидратния и липидния метаболизъм (нивата на захарта и общия холестерол не се променят). Няма повишаване на нивото на креатинина в кръвта, което прави възможно предписването на това лекарство при лечение на хипертония при пациенти със захарен диабет, атерогенна дислипидемия и бъбречна недостатъчност. В сравнение с рацемичния амлодипин, S(-) амлодипин има по-изразен антихипертензивен ефект след 4 седмици употреба с минимален риск от развитие на периферен оток. Последното е изключително важно, тъй като претибиалният оток е най-честият страничен ефект на амлодипин, понякога принуждавайки пациентите да отказват да го използват. Например, в проучването ASCOT-BPLA, периферният оток е почти 4 пъти по-чест в групата на амлодипин (рацемичен), отколкото в групата на атенолол (23% срещу 6%, p<0,0001), хотя не следует забывать, что к атенололу у большинства больных добавляли тиазидный диуретик. S(-)амлодипин метаболически нейтрален, благодаря хорошей переносимости обеспечивает высокую приверженность к лечению.

За цитиране:Арсеньева К.Е. S (–) амлодипин: нови възможности за фармакотерапия на артериална хипертония // BC. 2008. № 21. С. 1466

Сърдечно-съдовите заболявания сега са отговорни за един на всеки трима смъртни случая по света и СЗО прогнозира, че това ще се увеличи до 37% до 2020 г. Водещо място сред тази патология принадлежи на артериалната хипертония. Според епидемиологични проучвания между 450 и 900 милиона души страдат от хипертония сред световното население и повече от 3 милиона умират годишно от усложнения на хипертонията, което извежда тази патология извън обхвата на чисто кардиологичен проблем, придавайки му мултидисциплинарен характер. Според статистиката повече от 40 милиона пациенти в Русия страдат от хипертония, повече от 39% от мъжете и 41% от жените имат повишено кръвно налягане.

Както показват резултатите от множество епидемиологични проучвания и техните мета-анализи, повишеното кръвно налягане, както диастолично, така и систолично, е свързано с повишен риск от инсулт, всички форми на коронарна артериална болест, хронична сърдечна недостатъчност, хронична бъбречна недостатъчност, аортна дисекация и други лезии на екстракардиалните артерии и се свързва с повишаване на сърдечно-съдовата смъртност. Освен това тази връзка е линейна, като се започне от нивото на кръвното налягане 110/70 mm Hg. . Следователно, основната цел на лечението на пациент с хипертония е да се намали общият риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Наред с постигането на целеви стойности на кръвното налягане, основната задача на днешния лекар е да повлияе всички рискови фактори и да лекува съпътстващите заболявания.
Калциевите антагонисти се използват широко при лечението на хипертония. Тези лекарства са химически и фармакологично хетерогенна група от лекарства, които действат чрез регулиране навлизането на Са2+ йони през клетъчната мембрана. На клетъчно ниво калциевите антагонисти действат основно чрез инхибиране на навлизането на калциеви йони Ca2+ през чувствителни на напрежение калциеви канали. Този ефект е отговорен за способността на калциевите антагонисти да намаляват SBP и DBP, допринася за техните антиатерогенни и кардиопротективни свойства. Предимствата на дългосрочната употреба на калциеви антагонисти са намаляването на индуцираната от хипертония хипертрофия на съдовата стена и хипертрофия на лявата камера с подобряване на нейната диастолна функция. По този начин кардио- и вазопротективните свойства на калциевите антагонисти се дължат на способността да се намали концентрацията на Са2+ йони в клетъчната цитоплазма. L-тип калциеви канали са отговорни за индуцираното от деполяризация навлизане на Ca2+ йони в много клетки и следователно играят основна роля в задействането на сърдечната и гладката мускулна контракция. Благодарение на това свойство, клинично важните класове блокери на калциевите канали 1,4-дихидропиридин, фенилалкиламин и бензодиазепин са се превърнали в мощни лекарства за лечение на хипертония. Поради високата си концентрация в липидните мембрани, по-продължителното действие и бавното начало на действие, дихидропиридиновите блокери на калциевите канали са най-предпочитани за лечение на хипертония.
Амлодипин принадлежи към групата на дихидропиридиновите блокери на калциевите канали, които могат да се използват за лечение на сърдечно-съдови заболявания. Амлодипин е едно от най-приемливите лекарства от групата на калциевите антагонисти за лечение на хипертония. Лекарството не променя сърдечната честота, не засяга функцията на синусовия възел и атриовентрикуларната проводимост, увеличава сърдечния дебит и коронарния кръвен поток, има ясно изразена периферна вазодилатация, намалява нуждата от кислород на миокарда, подобрява диастолната функция на миокарда. Амлодипин се е доказал при лечението на хипертония при възрастни хора, като успешно изпълнява задачата за понижаване на систоличното кръвно налягане и поддържане на диастоличното кръвно налягане на ниво от най-малко 70 mm Hg. Поради удължения полуживот на амлодипин, пропуснатата доза не е значима, което се счита за по-безопасно в сравнение с краткодействащите лекарства от този клас. В дозовия диапазон от 2,5-10 mg на ден амлодипин причинява значително понижение на кръвното налягане. Доказано е, че е ефективен при намаляване както на симптоматичните, така и на асимптомните епизоди на исхемия при пациенти със стабилна стенокардия, когато се приема с други антихипертензивни лекарства. Поради постепенното начало на действие и дългия полуживот, амлодипин не предизвиква рефлексна тахикардия или нейните прояви са незначителни. Също така едно от важните предимства е липсата на синдром на отнемане. Един възможен страничен ефект на амлодипин е периферен оток.
Амлодипин е рацемично съединение с равно съотношение на двата изомера (S и R). S(-)amlo-dipine е отговорен за всички фармакодинамични действия, медиирани от блокирането на калциевите канали, включително антиангинозно действие. Оптичните изомери (енантиомери) на рацемично лекарство имат същия състав и последователност от химични връзки на атоми, но могат да имат както различни фармакологични свойства, така и различни фармакокинетични и фармакодинамични ефекти. Изследванията показват, че само S (-) изомерът има съдоразширяващ ефект. Проучването на амлодипин показа, че свързването към дихидропиридиновите рецептори е стереоселективно и свързването към S (-) изомера е 1000 пъти по-силно, отколкото при R (+) изомера. Стереоселективността на рецепторите за S(-) и R(+) изомери обяснява разликите в клирънса, бионаличността и клиничната активност на лекарството. Използването на чист левовъртящ фармакологично активен S(-) изомер на амлодипин вместо рацемичната смес има важни предимства, тъй като необходимата доза и системната токсичност могат да бъдат намалени. Установено е, че S (-) изомерът на амлодипин има по-голяма фармакологична активност. Пероралният клирънс на активната S-форма изглежда е обект на много по-малко вариации между пациентите, отколкото за неактивната R(+) форма. R (+) амлодипин се отстранява много по-бързо от плазмата, отколкото S (-) амлодипин, със среден терминален полуживот от 34,9 часа (R) и 49,6 часа (S). Предполага се, че наблюдаваната енантиоселективност на пероралния амлодипин се дължи на разликите в системния клирънс на енантиомерите от кръвта.
Използването на изолиран S(-) амлодипин, фармакологично активния изомер на амлодипин, вместо рацемична смес може да доведе до големи предимства, тъй като необходимата доза и системната токсичност могат да бъдат намалени.
За да се проучи клиничната ефикасност, безопасност и поносимост на препаратите на S (-) амлодипин, са проведени редица клинични проучвания. Едно от най-мащабните проучвания, които се провеждат в момента, е многоцентровото проучване SESA – Безопасност и ефикасност на S(-)amlodipine. Целта на проучването е да се оцени ефикасността и поносимостта на S(-)amlodipine при лечението на есенциална артериална хипертония. Проучването включва 1859 пациенти с артериална хипертония, като пациентите са разделени на 2 групи, получаващи S(-) амлодипин 2,5 и 5 mg дневно в продължение на 4 седмици. В групата на S (-) амлодипин 2,5 mg се наблюдава понижение на систоличното кръвно налягане от 161 на 129 mm Hg, диастоличното кръвно налягане от 100 на 84 mm Hg; в групата на S (-) амлодипин 5 mg се наблюдава понижение на систолното кръвно налягане от 179 на 107 mm Hg, на диастолното кръвно налягане от 107 на 86 mm Hg. (Фиг. 1). Това проучване установи, че S (-) amlodipine има изразен хипотензивен ефект и е ефективен във всички стадии на хипертония.
При 314 пациенти, включени в проучването, е отбелязан оток във връзка с употребата на рацемичен амлодипин. След преминаването им към S(-) amlodipine, отокът остава само при 4 пациенти - намаляване на развитието на оток с 98,7% в сравнение с рацемичен амлодипин. Само 30 пациенти (1,61% от случаите) от 1859 съобщават за развитие на странични ефекти. Всички нежелани реакции са леки и не изискват спиране на лекарството. По този начин S(-)amlodipine в дози от 2,5 mg и 5 mg е ефективно лекарство за лечение на хипертония с допълнителното предимство на значително по-малко нежелани реакции (особено оток на долните крайници). S(-)amlodipine се понася добре при лечението на хипертония при пациенти в напреднала и сенилна възраст. Освен това не е необходимо коригиране на дозата на S (-) амлодипин при пациенти над 65 години.
Анализ на подгрупи в проучването SESA - MICRO-SESA-1 - Проучването за безопасност и ефикасност на S(-)amlodipine при лечението на изолирана систолна хипертония - беше проведено, за да се определи безопасността и ефикасността на S(-)amlodipine при лечението на стадий I и II изолирана систолна хипертония (ISG). В базата данни SESA са открити 90 пациенти с ISH (46 мъже, 44 жени), средната им възраст е 54,63±12,5 години. 54 пациенти са имали стадий I ISH, 36 пациенти са имали стадий II ISH. Всички пациенти са получавали S(-)amlodipine 2,5-5mg в продължение на 4 седмици. Анализ на изходните характеристики на пациенти с ISH показва значителна корелация между възрастта и систолното налягане. S(-)amlodipine значително намалява систолното кръвно налягане (SBP) и в двата стадия на ISH. Средното понижение на SBP в сравнение с изходното ниво е 21,50±13,85 mm Hg. с 95% доверителен интервал от 18,63 mm Hg. (долна граница) и 24,36 mm Hg. (горна граница) за цялата ГИС група. 15,20±7,28 mm Hg (95% CI 13,26 -17,14 mmHg) и 30,94±15,97 mmHg. (95% CI 25,72-36,16) в подгрупите на ICH стадий I и ICH стадий II, съответно. Общият процент на повлияване от лечението е 73,33% за цялата ISH група, 74,07% и 72,22% съответно в ISH стадий I и ISH стадий II подгрупи. Установена е значителна корелация между средното понижение на SBP и възрастта, с по-добър отговор при по-възрастните пациенти. Нито един от пациентите не е имал оток на долните крайници или други нежелани реакции. 82 от 90 пациенти са получавали S(-)amlodipine 2,5 mg веднъж дневно, а 8 пациенти са получавали 5 mg веднъж дневно. По този начин S(-)amlodipine се счита за безопасно и ефективно лекарство за лечение на стадий I и II ISH без никакви странични ефекти. В настоящото проучване е отбелязано значително понижение на систоличното кръвно налягане на всички етапи на ISH. Въпреки че намалението в първите дни на лечение в стадий I ISH е по-малко значимо, общата значимост е еднаква за всички стадии на ISH. Съществува значителна корелация между възрастта и средното понижение на SBP, като по-възрастните пациенти показват по-изразено понижение на SBP в сравнение с изходното ниво. Подобна тенденция се наблюдава в по-ранни проучвания. Тези данни са особено забележителни, като се има предвид, че около 65% от хипертонията при възрастните хора се дължи на изолирана систолна хипертония (ISH), а съотношението на тези с хипертония към ISH се увеличава с 19% до 40-годишна възраст, с 34% през 50-те години, до 44%, през шестото десетилетие, с 51% през седмото десетилетие и с 57% при пациенти над 80 години, като рискът от сърдечно-съдови заболявания се увеличава с повишаване на пулсовото налягане.
Друг подгрупов анализ в проучването SESA е извършен за определяне на безопасността и ефикасността на S(-) amlodipine при лечението на хипертония при пациенти в напреднала възраст - MICRO-SESA II. Базата данни SESA идентифицира 339 (209 мъже, 130 жени) възрастни пациенти с хипертония, тяхната средна възраст е 70,4±5,37 години. Всички пациенти са получавали S(-)amlodipine в продължение на 4 седмици. От 339 пациенти, 260 са получавали S(-)amlodipine 2,5 mg веднъж дневно, а 79 пациенти са получавали 5 mg веднъж дневно. Резултатите показват, че S(-)amlodipine значително намалява систолното и диастолното кръвно налягане при пациенти в напреднала възраст с хипертония. Средното понижение на SBP след 28 дни е 37,76±19,57 mm Hg. с 95% доверителен интервал (CI) от 35,65 mmHg. (долна граница) и 39,88 mm Hg. (горен лимит). Средното понижение на DBP след 28 дни е 17,79±12,24 mm Hg. с 95% доверителен интервал (CI) от 16,47 mmHg. (долна граница) и 19,10 mm Hg. (горен лимит). Общият процент на отговор към лечението е 96,46%. При 33 пациенти със съпътстващ захарен диабет има по-изразено понижение на САН (41,09±21,43 mm Hg; p<0,0001) и ДАД (24,06±18,77 мм рт.ст.; p<0,0001) со 100% частотой реакции на лечение. В этом анализе обнаружено, что 100% пациентов с сопутствующим са-харным диабетом отреагировали на лечение S(-) амлодипином снижением артериального давления, в то время как пациенты, не страдающие сахарным диабетом, отреагировали в 96,46% случаев. Эти данные важны с той точки зрения, что примерно у 60% пациентов с сахарным диабетом в возрасте после 75 лет развивается гипертензия. Жесткий контроль над АД у пациентов с диабетом приносит выраженную клиническую пользу. Также в данном исследовании не было выявлено периферических отеков. Таким образом, S(-)амло-ди--пин расценен, как безопасный и эффективный препарат для лечения гипертензии у пациентов пожилого возраста.
Не по-малко интересен е руският опит с използването на S(-)amlodipine. И така, в рандомизирано сравнително клинично изпитване на S (-) амлодипин 2,5 mg (S-Numlo) и оригиналното лекарство, съдържащо рацемичен амлодипин в доза 5 mg, въз основа на Федералната държавна институция на Държавния изследователски център за превантивна Медицина под ръководството на акад. RAMS, професор R.G. Оганов, предимството на S (-) амлодипин също беше потвърдено. Проучването включва 36 пациенти с умерена и лека хипертония, включително 8 мъже и 28 жени. В продължение на 8 седмици една група получава 2,5 mg S(-) амлодипин, а контролната група получава 5 mg рацемичен амлодипин. След 4 седмици лечение беше отбелязано, че S (-) амлодипин 2,5 mg понижава кръвното налягане по-ефективно от рацемичния амлодипин 5 mg (Фигура 2), а след 8 седмици лечение, хипотензивният ефект на S (-) амлодипин 2,5 mg и рацемичен амлодипин 5 mg е сравним. Беше отбелязана и по-голяма безопасност при употребата на S (-) амлодипин.
Друго рандомизирано клинично изпитване сравнява ефикасността и безопасността на S (-) амлодипин 2,5 mg и оригиналния рацемичен амлодипин 5 mg при лечението на хипертония степен 1. Основната група, приемаща S (-) амлодипин-2,5 mg, включва 43 пациенти с артериална хипертония I степен: 19 мъже (44,2%) и 24 жени (55,8%). Средната възраст на пациентите е 51,90±3,87 години. Контролната група, приемаща рацемичен амлодипин 5 mg, включва 43 пациенти с I степен на артериална хипертония: 21 мъже (48,8%) и 22 жени (51,2%). Средната възраст на пациентите е 52,88±3,67 години. Резултатите от това проучване ни позволяват да заключим, че S(-)amlo-dipine при пациенти с лека и умерена АХ надеждно контролира нивото на кръвното налягане през деня, значително намалява средното дневно SBP и DBP, като по този начин предотвратява риска от съдови инциденти. Фармакокинетичните изследователски методи показват, че при приемане на лекарството S (-) амлодипин веднъж дневно в доза от 2,5 mg се създава максимална равновесна концентрация в кръвта, сравнима с максималната равновесна концентрация, получена при приемане на рацемичен амлодипин в доза от 5 mg еднократно.
Когато се използва S (-) амлодипин за лечение на артериална хипертония, лекарството се понася добре от пациентите. Монотерапията с S (-) амлодипин не предизвиква активиране на симпатико-надбъбречната система, не повлиява метаболизма на захарта и общия холестерол, не повишава нивото на креатинина в кръвта, което прави възможно предписването на това лекарство в лечение на хипертония при пациенти със захарен диабет, атерогенна дислипидемия, бъбречна недостатъчност. В сравнение с рацемичния амлодипин, лекарството има по-изразен антихипертензивен ефект след 4 седмици употреба, минимален риск от развитие на периферен оток, минимален стрес върху черния дроб, метаболитна неутралност, клинична предсказуемост и високо придържане към лечението.
S(-)numlo е регистрирано в Русия от Actavis под името EsCordi Cor. Escordi Cor - първият чист левовъртящ изомер в Русия, дозировка 2,5 и 5 mg № 30, се оказа високоефективно и безопасно лекарство за лечение на артериална хипертония.

Литература
1. Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Кръвно налягане, инсулт и CHD. Част 1. Продължителни разлики в кръвното налягане: Проспективни обсервационни проучвания, събрани за отклонението на регресионното разреждане // Lancet. - 1990. - кн. 335. - С. 765-774.
2. Staessen JA, Fagard R., Thijs L. et al. Рандомизирано двойно-сляпо сравнение на плацебо и активно лечение за по-възрастни пациенти с изолирана систолна хипертония // Lancet. - 1997. - кн. 350.-С. 757-764.
3. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Зависими и независими от кръвното налягане ефекти на антихипертензивното лечение върху клиничните събития в проучването VALUE // Lancet. - 2004. - кн. 363. - С. 2049-2051.
4. Nailer W.G. Фармакологични аспекти на калциевия антагонизъм. Краткосрочни и дългосрочни ползи. Наркотици 1993; 46 (Suppl) 2: 40-7.
5. Mason RP, Mason PE. Критика на биологичен механизъм, свързващ калциевите антагонисти с повишен риск от сърдечно-съдови инциденти при диабет. Am J Cardiol. 1998 12;82(9B):29R(+)31R.
6. Abernethy DR, Солдатов NM. Структурно-функционално разнообразие на човешки L-тип Ca2+ канал: перспективи за нови фармакологични цели. J Pharmacol Exp Ther 2002;300(3):724-8.
7 Laurence DR et al. Артериална хипертония, миокардна информация за ангина пекторис. Клинична фармакология, осмо издание, Чърчил Ливингстън 1997: стр. 425 - 457.
8. Webster J, Robb OJ, Jeffers TA, et al. Амлодипин веднъж дневно при лечение на лека до умерена хипертония. Br J Clin
9. Амлодипин намалява преходната миокардна исхемия при пациенти с коронарна артериална болест: двойно-сляпа антиисхемична програма в Европа (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994; петнадесет; 24(6):1460-7.
10. гл. Сатоскар Р.С. et al. Фармакотерапия на хипертония. Във фармакологията и фармакотерапията, Popular Prakashan. стр. 386-417.
11 Ohmori M, Arakawa M, Harada K et al. Стереоселективна фармакокинетика на амлодипин при пациенти в старческа възраст с хипертония. American Journal of Therapeutics 2003; 10:29-31.
12. Burges RA, Gardiner DG, Gwilt M, et al Свойства на блокиране на калциевите канали на амлодипин в съдовата гладка мускулатура и сърдечния мускул in vitro: доказателство за модулация на напрежението на съдови дихидропиридинови рецептори. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9(1):110-9
13. Проучване SESA - Безопасност и ефикасност на S(-)Amlodipine. ДЖАМА-Индия. 2 (8): 87-92, август 2003 г.
14. Rocha E. et al - Изолирана систолна хипертония - епидемиология и влияние в клиничната практика. Rev Port Cardiol. 22(l):7-23, 2003 януари.
15. Алам М.Г. — Систоличното кръвно налягане е основната етиология за лошо контролирана хипертония. Am J Hypertens. 16(2): 140-143, 2003, фев.
16. Грим Р.Х. Jr et al - Амлодипин срещу хлорталидон срещу плацебо при лечението на изолирана систолна хипертония в стадий I. Am J Hypertens. 15(1 Pt 1):31-36, януари 2002 г.
17. Kannel W.B. — Разпространение и последици от неконтролираната систолна хипертония. Стареене на лекарства. 20 (4): 277-286, 2003.
18. Webster J. et al - сравнение на амлодипин с еналаприл при лечението на изолирана систолна хипертония. Br J Clin Pharmacol. 35(5):499-505, май 1993 г.
19. Benetos A. et al - Ефикасност, безопасност и ефекти върху качеството на живот на бисопролол/хидрохлоротиазид спрямо амлодипин при пациенти в старческа възраст със систолна хипертония. Am Heart J. 14O(4):E11, октомври 2000 г.
20. Volpe M. et al — Сравнение на ефектите на понижаване на кръвното налягане и поносимостта на режими, базирани на лосартан и амлодипин, при пациенти с изолирана систолна хипертония. Clin Ther. 25 (5): 1469-1489, май 2003 г.
21. Malacco E. et al — Рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано, сравнение на паралелни групи на валсартан и амлодипин при лечението на изолирана систолна хипертония при пациенти в старческа възраст: проучването Val-Syst. Clin Ther. 25(ll):2765-2780, ноември 2003 г.
22. Клон "Клинична фармакология" GU NTs BMT RAMS Академик на RAMS Kukes V.G. Доклад за резултатите от сравнително клинично изследване "S-NUMLO". Москва 2006 г.
23. Доклад за провеждане на клинично проучване, Федерална държавна институция "ГНИЦ ПМ Росздрав" под ръководството на академик на Руската академия на медицинските науки Оганов Р.Г., 2006 г.

Включени в лекарствата

C.08.C.A Дихидропиридинови производни

C.08.C.A.01 Амлодипин

IX.I10-I15.I15 Вторична хипертония

IX.I10-I15.I10 Есенциална [първична] хипертония