Механизъм на действие по класификация на макролидите. Макролиди. Обща характеристика на макролидната група

При тежка пневмония се използват и макролиди, чийто списък с лекарства е посочен в стандартните протоколи за лечение. Те обаче съдържат информация за необходимостта от комбиниране с други Най-често се използват заедно с цефалоспорини. Тази комбинация ви позволява взаимно да увеличите ефективността на двете лекарства, без да увеличавате тяхната токсичност.

Класификация на макролидите

Най-компетентната и удобна класификация на тази група лекарства е химическата. Той отразява различията в структурата и произхода с името "Макролиди". Списъкът с лекарства ще бъде даден по-долу, а самите вещества се отличават с:

1. 14-мерни макролиди:

• естествен произход - еритромицин и олеандомицин;
• полусинтетични - кларитромицин и рокситромицин, диритромицин и флуритромицин, телитромицин.

2. Азалидни (15-мерни) макролиди: азитромицин.

3. 16-мерни макролиди:

• естествен произход - мидекамицин, спирамицин и йозамицин;
• полусинтетичен - мидекамицин ацетат.

Тази класификация отразява само структурните характеристики на лекарствата от класа. Списъкът с търговски имена е представен по-долу.

Списък на лекарствата

Макролидите са лекарства, чийто списък е много широк. Общо към 2015 г. има 12 лекарствени вещества от този клас. И броят на лекарствата, съдържащи тези активни вещества, е много по-голям. Много от тях могат да се намерят в аптечната мрежа и се приемат за лечение на редица заболявания. Освен това някои лекарства не се предлагат в ОНД, тъй като не са регистрирани във фармакопеята. Примери за търговски наименования на препарати, съдържащи макролиди, са следните:

• Еритромицинът често се произвежда в препарати със същото име, а също така е включен в комплексните лекарства "Zinerit" и "Isotrexin".
• Олеандомицинът е лекарственото вещество на лекарството Олететрин.
• Кларитромицин: "Клабакс" и "Кларикар", "Клеримед" и "Клацид", "Клерон" и "Лекоклар", "Пилобакт" и "Фромилид", "Екозитрин" и "Еразид", "Зимбактар" и "Арвицин", "Kispar" и "Clarbakt", "Claritrosin" и "Claricin", "Klasine" и "Coater", "Clerimed" и "Romiclar", "Seidon" и "SR-Claren".
• Roxithromycin често се среща под формата на генерично търговско наименование и също така е включен в следните лекарства: Xitrocin и Romic, Elrox и Rulicin, Esparoxy.
• Азитромицин: Azivok и Azidrop, Azimycin и Azitral, Azitrox и Azitrus, Zetamax и Zi-Factor, Zitnob и Zitrolid, Zitracin и Sumaklid ", "Sumamed" и "Sumamoks", "Sumatrolid" и "Tremax-Sanovel", "Hemomycin" и "Ecomed", "Safocid".
• Мидекамицин се предлага под формата на лекарството "Macropen".
• Спирамицинът се предлага като Rovamycin и Spiramycin-Vero.
• Диритромицин, флуритромицин, както и телитромицин и йозамицин не се предлагат в ОНД.

Механизмът на действие на макролидите

Тази специфична фармакологична група - макролидите - има бактериостатичен ефект върху чувствителната клетка на причинителя на инфекциозни заболявания. Само във високи концентрации е възможно да се осигури бактерициден ефект, въпреки че това е доказано само в лабораторни изследвания. Единственият механизъм на действие на макролидите е инхибирането на протеиновия синтез на микробните клетки. Това нарушава всички жизнени процеси на вирулентен микроорганизъм, в резултат на което той умира след известно време.

Механизмът на инхибиране на протеиновия синтез е свързан с прикрепването на бактериални рибозоми към 50S субединицата. Те са отговорни за изграждането на полипептидната верига по време на синтеза на ДНК. По този начин се нарушава синтеза на структурни протеини и вирулентни фактори на бактерията. В същото време високата специфичност към бактериалната рибозома определя относителната безопасност на макролидите за човешкото тяло.

Сравнение на макролиди и антибиотици от други класове

Макролидите са сходни по свойства с тетрациклините, но са по-безопасни. Те не нарушават развитието на скелета в детството. Подобно на тетрациклините с флуорохинолони, макролидите (списъкът с лекарства е представен по-горе) могат да проникнат в клетката и да създадат терапевтични концентрации в три отделения на тялото. Това е важно при лечението на микоплазмена пневмония, легионелоза, кампилобактериоза и в същото време макролидите са по-безопасни от флуорохинолоните, въпреки че са по-малко ефективни.

Всички макролиди са по-токсични от пеницилините, но най-безопасни по отношение на вероятността от развитие на алергии. В същото време те са шампиони по безопасност, но са склонни да причиняват алергии. По този начин, имайки подобен спектър на антимикробна активност, макролидите могат да заменят аминопеницилините при инфекции на дихателната система. Освен това лабораторните изследвания показват, че макролидите намаляват ефективността на пеницилините, когато се приемат заедно, въпреки че съвременните протоколи за лечение позволяват комбинирането им.

Макролиди по време на бременност и в педиатричната терапия

Макролидите са безопасни лекарства наред с цефалоспорините и пеницилините. Това им позволява да се използват по време на бременност и при лечението на деца. Те не нарушават развитието на костния и хрущялния скелет, нямат тератогенни свойства. Само азитромицин трябва да се ограничи в употребата през третия триместър на бременността. В педиатричната терапия както пеницилините, така и цефалоспорините и макролидите, чийто списък е посочен в стандартните протоколи за лечение на заболявания, могат да се използват без риск от токсично увреждане на тялото.

Описание на някои макролиди

Макролидите (препаратите, изброени по-горе) се използват широко в клиничната практика, включително в ОНД. Най-често се използват 4 от техните представители: кларитромицин и азитромицин, мидекамицин и еритромицин. Спирамицин се използва много по-рядко. Ефективността на макролидите е приблизително еднаква, въпреки че се постига по различни начини. По-специално, clarithromycin и midecamycin трябва да се приемат два пъти дневно, за да се постигне клиничен ефект, докато azithromycin действа 24 часа. Една доза на ден е достатъчна за лечение на инфекциозни заболявания.

Еритромицинът е най-късият от всички макролиди. Трябва да се приема 4-6 пъти на ден. Затова най-често се използва под формата на локални форми за лечение на акне и кожни инфекции. Трябва да се отбележи, че макролидите за деца са безопасни, въпреки че могат да причинят диария.

Край на таблица 6

* Клатритромицин SR(клацид SR) се предлага в матрични таблетки със забавено освобождаване на антибиотика, предписва се 1 път на ден.

Макролидите, в зависимост от вида на микроорганизмите и дозата, имат бактериостатичен или бактерициден ефект. Те потискат грам-положителните бактерии, продуциращи β-лактамаза, както и микроорганизми, локализирани вътреклетъчно - листерия, кампилобактер, атипични микобактерии, легионела, спирохети, микоплазми, уреаплазми. Кларитромицинът превъзхожда другите макролиди по активност срещу Helicobacter pyloriи атипични микобактерии, азитромицинът има по-силен ефект върху Haemophilus influenzae. Рокситромицин, азитромицин и спиромицин потискат протозоите - токсоплазма и криптоспоридиум.

Антимикробен спектър на макролидите: Staphylococcus aureus (метицилин-чувствителен), хемолитични стрептококи, пневмококи, виридесцентни стрептококи, менингококи, гонококи, мораксела, коринебактериум дифтерия, листерия, клостридиум газова гангрена, Haemophilus influenzae, причинител на мек шанкър, Helicobacter pylori, причинителят на магарешка кашлица, атипични микробактерии (с изключение на Mycobacterium fortuitum), бактероиди ( Bacteroides melaninogenicus, B. oralis), легионела, микоплазма, уреаплазма, хламидия, спирохети.

Естествената резистентност към макролидите е характерна за ентерококите, чревната микрофлора, Pseudomonas aeruginosa, редица анаеробни патогени, които причиняват тежки гнойно-възпалителни процеси. Макролидите, без да нарушават колонизационната активност на чревните бактерии, не водят до развитие на дисбактериоза.

Вторичната резистентност на микроорганизмите към макролидите се развива бързо, така че курсът на лечение трябва да бъде кратък (до 7 дни), в противен случай те трябва да се комбинират с други антибиотици. Трябва да се подчертае, че в случай на вторична резистентност към един от макролидите, това се отнася за всички останали антибиотици от тази група и дори за лекарства от други групи: линкомицин и пеницилини.

Фармакокинетика.Някои макролиди могат да се прилагат интравенозно (еритромицин фосфат, спирамицин). Подкожните и интрамускулните пътища не се използват, тъй като инжекциите са болезнени и се отбелязва локално увреждане на тъканите.

Всички макролиди могат да се прилагат перорално. По-киселинно устойчиви са олеандомицинът и антибиотиците от II и III поколение, така че могат да се приемат независимо от храненето.

Независимо от антимикробното действие, макролидите имат следните ефекти:

Те предотвратяват хиперсекрецията на бронхиална слуз, упражнявайки мукорегулаторен ефект (със суха непродуктивна кашлица се препоръчва допълнително приемане на муколитични средства);

Отслабване на възпалителния отговор в резултат на антиоксидантния ефект и инхибирането на синтеза на простагландини, левкотриени и интерлевкини (използвани за лечение на панбронхит и стероид-зависима бронхиална астма);

Покажете имуномодулиращи свойства.

Уникална характеристика на кларитромицин е неговата антитуморна активност.

Макролидите се абсорбират в кръвта от дванадесетопръстника. Основата на еритромицин до голяма степен се унищожава от стомашния сок, така че се използва под формата на естери, както и ентеросолвентни таблетки и капсули. Новите макролиди са устойчиви на киселини, бързо и напълно се абсорбират, въпреки че много лекарства се подлагат на предсистемно елиминиране. Храната намалява бионаличността на макролидите с 40-50% (с изключение на йозамицин и спирамицин).

Връзката на макролидите с кръвните протеини варира от 7 до 95%. Те слабо проникват през кръвно-мозъчната и кръвно-офталмологичната бариера, натрупват се в секрецията на простатната жлеза (40% от концентрацията в кръвта), ексудат на средното ухо (50%), сливици, бели дробове, далак, черен дроб, бъбреци, кости, преодолява плацентарната бариера (5 - 20%), преминава в кърмата (50%). Съдържанието на антибиотици е много по-високо в клетките, отколкото в кръвта. Обогатените с макролиди неутрофили доставят тези антибиотици до местата на инфекцията.

Макролидите се използват при инфекции на дихателните пътища, кожата и меките тъкани, устната кухина, пикочно-половата система, причинени от вътреклетъчни патогени и грам-положителни бактерии, резистентни към пеницилини и цефалоспорини. Основните показания за назначаването им са, както следва:

Инфекции на горните дихателни пътища - стрептококов тонзилофарингит, остър синузит;

Инфекции на долните дихателни пътища - обостряне на хроничен бронхит, пневмония, придобита в обществото, включително атипична пневмония (при 20-25% от пациентите пневмонията се причинява от микоплазмена или хламидийна инфекция);

Дифтерия (еритромицин в комбинация с антидифтериен серум);

Инфекции на кожата и меките тъкани;

Орални инфекции - пародонтит, периостит;

Гастроентерит, причинен от кампилобактер (еритромицин);

изкореняване Helicobacter pyloriс пептична язва (кларитромицин, азитромицин);

Трахома (азитромицин);

Полово предавани инфекции - хламидия, венерически лимфогранулом, сифилис без увреждане на нервната система, мек шанкър;

Лаймска болест (азитромицин);

Инфекции, причинени от атипични микробактерии при пациенти със СПИН (кларитромицин, азитромицин);

Предотвратяване на магарешка кашлица при хора, които са били в контакт с пациенти (еритромицин);

Саниране на носители на менингококи (спирамицин);

Целогодишна профилактика на ревматизъм при алергия към бензилпеницилин (еритромицин);

Профилактика на ендокардит в стоматологията (кларитромицин, азитромицин).

В бъдеще макролидите ще намерят приложение при лечението на атеросклероза, тъй като етиологичният фактор на това заболяване в 55% от случаите е Chlamydia pneumoniae.

Макролидите се оценяват като нискотоксични антимикробни средства. Понякога те причиняват алергични реакции под формата на треска, обрив, уртикария, еозинофилия.

Еритромицин и в по-малка степен йозамицин и спирамицин причиняват диспептични разстройства. След 10-20 дни лечение с еритромицин и кларитромицин може да се развие холестатичен хепатит с гадене, повръщане, спастична коремна болка, треска, жълтеница и повишаване на активността на аминотрансферазите в кръвта. Чернодробната биопсия показва холестаза, паренхимна некроза и перипортална клетъчна инфилтрация. При интравенозна инфузия на макролиди може да се появи тромбофлебит, обратима загуба на слуха, удължаване на интервала. Q-Tи други форми на аритмия.

Еритромицин и кларитромицин чрез инхибиране на цитохрома R-450черния дроб, удължават и засилват ефекта на лекарства с метаболитен клирънс (транквиланти, карбамазепин, валпроати, теофилин, дизопирамид, ергометрин, кортикостероиди, астемизол, терфенадин, циклоспорин). Новите макролиди само леко променят метаболизма на ксенобиотиците.

Макролидите са противопоказани при свръхчувствителност, бременност и кърмене. При пациенти с бъбречна недостатъчност дозата на кларитромицин се намалява в съответствие с креатининовия клирънс. При тежко чернодробно заболяване е необходимо коригиране на дозата на всички макролиди. По време на антибиотичната терапия трябва да спрете да пиете алкохолни напитки.

АМИНОГЛИКОЗИДИ

Аминогликозидните антибиотици са аминозахари, свързани чрез гликозидна връзка с хексоза (аминоциклитолен пръстен). Те се използват само парентерално, слабо проникват в клетките и цереброспиналната течност, екскретират се непроменени от бъбреците. Аминогликозидите се считат за лекарства на избор при инфекции, причинени от анаеробни грам-отрицателни бактерии (туберкулоза, нозокомиални инфекции, септичен ендокардит). Широкото им приложение се възпрепятства от изразената ото-, вестибуло- и нефротоксичност.

Историята на клиничната употреба на аминогликозидите датира от около 60 години. В началото на 40-те години на миналия век американският микробиолог, бъдещият носител на Нобелова награда Зелман Ваксман, впечатлен от откритието на бензилпеницилина, който потиска пиогенната микрофлора, се заема да създаде антибиотик, ефективен срещу туберкулоза. За да направи това, той изследва антимикробния ефект на голям брой почвени гъбички. През 1943 г. от културална течност Streptomyces griseusе изолиран стрептомицин, който е пагубен за туберкулозни бактерии, много анаеробни грам-положителни и грам-отрицателни бактерии. От 1946 г. стрептомицинът се използва широко в клиничната практика.

През 1949 г. Z. Waksman и неговите сътрудници получават неомицин от културата Streptomyces fradie. През 1957 г. учени от Японския национален здравен център изолират канамицин от Streptomyces kanamyceticus.

Гентамицин (описан през 1963 г.) и нетилмицин се произвеждат от актиномицет Микроспора.

Тобрамицинът и амикацинът са известни от началото на 70-те години. Тобрамицинът е част от произведения аминогликозид небрамицин Streptomyces tenebrarius. Амикацинът е полусинтетично ацилирано производно на канамицин. Търсенето на нови аминогликозидни антибиотици е спряно поради появата на по-малко токсични β-лактами и флуорохинолони със същата антимикробна активност като аминогликозидите.

Има 3 поколения аминогликозидни антибиотици:

I поколение - стрептомицин, канамицин, неомицин (използвани само с цел локално действие);

II поколение - гентамицин, тобрамицин, амикацин;

III поколение - нетилмицин (има по-малка ото- и вестибулотоксичност).

Стрептомицин и канамицин потискат Mycobacterium tuberculosis, стрептомицин е активен срещу патогени на бруцела, чума и туларемия. Е. coli, Klebsiella, Enterococcus видове, Proteus и Enterobacter са най-чувствителни към неомицин. Антибиотиците II - III поколение са токсични за Escherichia coli, Klebsiella, Serrations, Pseudomonas aeruginosa, Proteus species, Enterobacter и Acinetobacter. Всички аминогликозиди инхибират 90% от щамовете на Staphylococcus aureus. Резистентността към аминогликозиди е характерна за анаеробни бактерии, хемолитични стрептококи и пневмококи.

Бактерицидното действие на аминогликозидите се дължи на образуването на анормални протеини и детергентния ефект върху липопротеиновата цитоплазмена мембрана на микроорганизмите.

Антибиотиците от β-лактамната група, инхибиращи синтеза на клетъчната стена, потенцират антимикробния ефект на аминогликозидите. Напротив, хлорамфениколът, блокирайки транспортните системи в цитоплазмената мембрана, отслабва тяхното действие.

Механизмите на придобита резистентност на микроорганизмите към аминогликозиди са както следва:

Синтезирани ензими, които инактивират антибиотиците;

Пропускливостта на пориновите канали на клетъчната стена на грам-отрицателните бактерии намалява;

Свързването на аминогликозидите с рибозомите е нарушено;

Ускорява се отделянето на аминогликозиди от бактериалната клетка.

Стрептомицинът и гентамицинът губят своята активност под въздействието на различни ензими, така че резистентните към стрептомицин щамове микроорганизми могат да реагират на гентамицин. Канамицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин и нетилмицин се инактивират от полифункционални ензими, което води до кръстосана резистентност между тях.

1% от дозата аминогликозиди се абсорбира от червата, останалата част се екскретира непроменена с изпражненията. Резорбцията на гентамицин се повишава при пептична язва и улцерозен колит. Аминогликозидите могат да създадат токсични концентрации в кръвта, когато се приемат перорално за дълго време на фона на бъбречна недостатъчност, въведени в телесните кухини, нанесени върху обширни повърхности на изгаряния и рани. Когато се инжектират в мускулите, те имат висока бионаличност, създавайки максимално ниво в кръвта след 60-90 минути.

Аминогликозидите се разпределят в извънклетъчната течност, свързват се с кръвния албумин в малка степен (10%), проникват слабо в клетките, цереброспиналната течност, очната среда, респираторната лигавица, бавно навлизат в плевралната и синовиалната течност, натрупват се в кортикалния слой на бъбреците, ендолимфата и перилимфата на вътрешното ухо. При менингит и при новородени нивото на аминогликозидите в мозъка достига 25% от съдържанието в кръвта (обикновено 10%). Концентрацията им в жлъчката е 30% от концентрацията в кръвта. Това се дължи на активната секреция на антибиотици в жлъчните пътища на черния дроб.

Приемът на аминогликозиди от жени в края на бременността е придружен от интензивен прием на лекарството в кръвта на плода, което може да причини сензорна загуба на слуха при детето. Аминогликозидите преминават в кърмата.

Аминогликозидите се екскретират непроменени чрез филтриране в гломерулите на бъбреците, създавайки висока концентрация в урината (с хиперосмотична урина, антимикробната активност се губи).

Фармакокинетиката на аминогликозидите се променя при патологични състояния. При бъбречна недостатъчност полуживотът се удължава от 20 до 40 пъти. Обратно, при фиброза на пикочния мехур елиминирането се ускорява. Аминогликозидите се отстраняват добре от тялото чрез хемодиализа.

Понастоящем се препоръчва аминогликозидните антибиотици да се прилагат веднъж дневно в доза, изчислена на килограм телесно тегло. Назначаването на лекарства веднъж дневно, без да се засяга терапевтичната ефикасност, може значително да намали нефротоксичността. При менингит, сепсис, пневмония и други тежки инфекции се предписват максимални дози, при заболявания на пикочните пътища - средни или минимални. При пациенти с бъбречна недостатъчност намалете дозата на аминогликозидите и удължете интервалите между тяхното приложение.

Основните начини на приложение: интрамускулно, ако пациентът няма сериозни хемодинамични нарушения; венозно бавно или капково; локално (под формата на мехлеми и мехлеми); ендотрахеални инстилации и вътре.

Лекарствата не проникват вътре в клетките. Лесно преминават през плацентата, навлизат в тъканите на вътрешното ухо и кортикалния слой на бъбреците.

Аминогликозидите не се биотрансформират, почти напълно се екскретират от бъбреците непроменени. Ефективен в алкална среда.

Основният недостатъкТази група се характеризира с доста висока токсичност, техният невротоксичен, предимно ототоксичен ефект е особено изразен, проявяващ се в развитието на неврит на слуховия нерв, както и в дисбаланс. Тежките нарушения на слуха и равновесието често водят до пълна инвалидност, а малките деца, загубили слуха си, често забравят речта и стават глухи и неми. Аминогликозидните антибиотици могат да имат и нефротоксичен ефект. В същото време се развива некроза в епитела на бъбречните тубули, завършваща със смъртта на пациента.

Когато приемате тези антибиотици вътре, диспептичните разстройства не са необичайни. Анафилактичният шок се причинява главно от стрептомицин сулфат, който в това отношение е на второ място след пеницилиновите препарати.

Аминогликозидите могат да нарушат слуха, равновесието (при 10-25% от пациентите), бъбречната функция и да причинят нервно-мускулна блокада. В началото на лечението с аминогликозиди се появява шум в ушите, влошава се възприемането на високи звуци извън честотите на разговорната реч, като лезията прогресира от базалната спирала на кохлеята, където се възприемат високочестотни звуци, към апикалната част, която реагира на ниски звуци. Аминогликозидите се натрупват в по-голяма степен в добре васкуларизираната основа на кохлеята. В тежки случаи е нарушена разбираемостта на речта, особено високочестотния шепот.

Вестибуларните нарушения се предшестват от главоболие за 1 до 2 дни. В острия стадий се появяват гадене, повръщане, замайване, нистагъм, нестабилност на позата. След 1-2 седмици. острия стадий преминава в хроничен лабиринтит (нестабилна походка, трудности при извършване на работа). След още 2 месеца. идва етапът на компенсация. Функциите на увредения вестибуларен анализатор се поемат от зрението и дълбоката проприоцептивна чувствителност. Нарушенията в двигателната сфера възникват само при затворени очи.

В резултат на това аминогликозидите причиняват дегенерация на слуховия нерв, смърт на космени клетки в спиралния (Кортиев) орган на кохлеята и ампулата на полукръглите канали. Нарушенията на слуха и вестибуларния апарат в по-късните етапи са необратими, тъй като чувствителните клетки на вътрешното ухо не се регенерират.

Токсичният ефект на аминогликозидите върху вътрешното ухо е по-изразен при възрастни хора, потенциран от диуретици - етакринова киселина и фуроземид. Стрептомицин и гентамицин често причиняват вестибуларни нарушения, неомицин, канамицин и амикацин предимно увреждат слуха (при 25% от пациентите). Тобрамицин уврежда еднакво слуховия и вестибуларния анализатор. По-малко опасен е нетилмицинът, който причинява ототоксични усложнения само при 10% от пациентите.

При 8-26% от пациентите аминогликозидите причиняват лека бъбречна дисфункция след няколко дни на лечение. Тъй като антибиотиците се натрупват в кортикалния слой на бъбреците, филтрирането и реабсорбцията се влошават, настъпва протеинурия и в урината се появяват ензими с четка. Понякога се развива остра некроза на проксималните бъбречни тубули. Увреждането на бъбреците може да бъде обратимо, тъй като нефроните са способни на регенерация.

По-малко опасно е въвеждането на антибиотици веднъж дневно в периодичен курс. Неомицинът има висока нефротоксичност (използва се изключително локално), в низходящ ред на патогенните ефекти върху бъбреците следват тобрамицин, гентамицин и стрептомицин. Нефротоксичността на аминогликозидите се засилва от амфотерицин В, ванкомицин, циклоспорин, цисплатин, мощни диуретици, отслабени от калциеви йони. На фона на бъбречно увреждане екскрецията на аминогликозиди намалява, което потенцира тяхната ото- и вестибулотоксичност.

На фона на анестезия с използване на антидеполяризиращи мускулни релаксанти, аминогликозидите, независимо причиняващи невромускулна блокада, могат да удължат парализата на дихателните мускули. Най-опасни в това отношение са инжекциите на антибиотици в плевралната и перитонеалната кухина, въпреки че усложненията се развиват и при инжектиране във вена и мускули. Изразената невромускулна блокада се причинява от неомицин, канамицин, амикацин, гентамицин, тобрамицин и стрептомицин са по-малко токсични. Рискова група са пациенти с миастения гравис и паркинсонизъм.

В невромускулните синапси аминогликозидите отслабват стимулиращия ефект на калциевите йони върху освобождаването на ацетилхолин през пресинаптичната мембрана, намаляват чувствителността на никотин-чувствителните холинергични рецептори на постсинаптичната мембрана. Като антагонисти във вената се вливат калциев хлорид и антихолинестеразни средства.

Стрептомицинът може да увреди зрителния нерв и да стесни зрителните полета, както и да причини парестезия и периферен неврит. Аминогликозидите имат ниска алергенност, само понякога, когато се прилагат, се развиват треска, еозинофилия, кожен обрив, ангиоедем, ексфолиативен дерматит, стоматит и се развива анафилактичен шок.

Аминогликозидите са противопоказани при свръхчувствителност, ботулизъм, миастения гравис, болест на Паркинсон, лекарствен паркинсонизъм, нарушения на слуха и равновесието, тежки бъбречни заболявания. Употребата им по време на бременност е разрешена само по здравословни причини. По време на лечението спрете кърменето.

Мнозина смятат, че антибиотиците трябва да се използват само в крайни случаи. Това обаче не е напълно правилно мнение, тъй като списъкът с такива лекарства се попълва с лекарства, които са относително безопасни - макролиди. По принцип такива антибиотици, без да имат отрицателно въздействие върху човешкото тяло, са в състояние да преодолеят инфекцията „за нула време“. Безопасният профил позволява предписване на макролиди на пациенти, подложени на амбулаторно и стационарно лечение, както и на деца на възраст над 6 месеца (под лекарско наблюдение).

Малко хора знаят за свойствата, произхода и ефекта на подобни „безобидни“ средства. И ако искате да се запознаете с такива лекарства и да разберете по-подробно какво представлява макролидният антибиотик, предлагаме да прочетете нашата статия.

Веднага трябва да се отбележи, че макролидите принадлежат към групата антибиотици, които са най-малко токсични за човешкото тяло и се понасят добре от пациентите.

Антибиотиците като макролидите от гледна точка на биохимията са сложни съединения от естествен произход, които се състоят от въглеродни атоми, които са в различни количества в макроцикличния лактонов пръстен.

Ако вземем този критерий, който отговаря за броя на въглеродните атоми, като основа за класификацията на лекарствата, тогава можем да разделим всички такива антимикробни агенти на:

Еритромицинът, антибиотик от групата на макролидите, е един от първите открити през 1952 г. Лекарствата от ново поколение се появяват малко по-късно, през 70-те години. Тъй като те показаха отлични резултати в борбата с инфекциите, изследванията върху тази група лекарства продължиха активно, така че днес имаме доста обширен списък от лекарства, които могат да се използват за лечение както на възрастни, така и на деца.

http://youtu.be/-PB2xZd-qWE

Механизъм на действие и обхват

Антимикробният ефект се постига чрез въздействие върху рибозомите на микробните клетки, нарушавайки протеиновия синтез. Разбира се, при такава атака на макролидите инфекцията отслабва и се „предава“. В допълнение, антибиотиците от тази група лекарства са в състояние да регулират имунитета, осигурявайки имуномодулираща активност. Също така, тези лекарства имат противовъзпалителни свойства, засягащи тялото както на възрастни, така и на деца, доста умерено.

Средствата от групата на антибактериалните агенти от ново поколение са в състояние да се справят с атипични микробактерии, грам-положителни коки и подобни нещастия, които често стават причинители на такива заболявания като: бронхит, магарешка кашлица, дифтерия, пневмония и др.

Не по-малко популярни са макролидите в ситуацията, която се разви през последните няколко години, поради пристрастяването на голям брой микроби към антибиотици (резистентност). Това се дължи на факта, че лекарствата от ново поколение, принадлежащи към тази група, са в състояние да поддържат своята активност срещу различни патогени.

По-специално, макролидните препарати се използват широко при лечението и като профилактични средства за следните заболявания:

• Хроничен бронхит;
• остър синузит;
• периостит;
• пародонтоза;
• ревматизъм;
• ендокардит;
• гастроентерит;
• тежки форми на токсоплазмоза, акне, микобактериоза.

Списъкът на заболяванията, които могат да бъдат преодолени с антибиотици от ново поколение, които имат общо наименование - макролиди, може да бъде допълнен от полово предавани инфекции - сифилис, хламидия и инфекции, които засягат меките тъкани и кожата - фурункулоза, фоликулит, паронихия.

Противопоказания за употреба

Ако Вашият лекар Ви предпише подобен антибиотик, незабавно прочетете неговите противопоказания, посочени в инструкциите за лекарството. За разлика от повечето конвенционални антибиотици, лекарствата от ново поколение - макролидите са безопасни, включително за деца, и по-малко токсични. Следователно списъкът на нежеланите ефекти на антибиотиците от тази група не е толкова голям, колкото този на подобни лекарства.

На първо място, не се препоръчва използването на макролиди за бременни жени и майки по време на кърмене. Употребата на такива лекарства при деца под 6 месеца е противопоказана, тъй като реакцията към лекарството все още не е проучена. Не трябва да използвате такива лекарства като лечение за хора с индивидуална чувствителност.

Антибиотиците от групата на макролидите трябва да бъдат предписани от лекарите с особено внимание на пациенти в зряла възраст. Това се дължи на факта, че по-голямата част от по-старото поколение има нарушения във функционирането на бъбреците, черния дроб и сърцето.

Странични ефекти могат да възникнат и при използване на макролиди в лека форма - слабост и неразположение, които се появяват след приема им. Но може да има и:

• повръщане;
• гадене;
• главоболие и болка в корема;
• нарушено зрение, слух;
• алергична реакция под формата на обрив, уртикария (най-често се среща при деца).

За да се избегнат проблеми и нежелани последствия след употребата на лекарства от групата на макролидите, е необходимо стриктно да се спазват препоръките на лекаря, стриктно да се спазва дозировката и да се въздържат от пиене на алкохол. Също така е строго забранено комбинирането на приема на антибиотици от ново поколение с антиациди. Също така е важно да не пропускате срещи.

По принцип антибиотиците от ново поколение трябва да се приемат 1 час преди хранене или 2 часа след хранене. Приемайте таблетките с цяла чаша вода. Ако лекарят ви е предписал антибиотик от групата на макролидите, чиято форма на освобождаване е прах за приготвяне на суспензия, стриктно следвайте инструкциите за приготвяне на лекарството и стриктно спазвайте инструкциите на лекаря.

Приложение и назначение на деца

В борбата с бактериалните и други заболявания, възникнали при децата, първото място днес е заето от антибиотици - макролиди. Това е една от малкото групи лекарства, които са спечелили уважението на специалистите и се използват смело в педиатрията. Предимството на такива лекарства, за разлика от други подобни, е, че те практически не предизвикват алергични реакции при млади пациенти. По-специално, това се отнася за лекарства, които имат имена - "Пеницилин" и "Цефалоспорин".

Въпреки факта, че макролидите са безопасни за деца, те имат доста ефективен ефект. Тяхното въздействие в лека форма върху тялото на детето се осигурява от фармакокинетичните свойства, присъщи на препаратите. Някои от най-популярните средства, които представляват групата на макролидите са:

• кларитромицин;
• рокситромицин;
• спирамицин и др.

Дозировката на употребата на такива лекарства за деца зависи от вида на заболяването и теглото на детето. Затова се опитайте да следвате препоръките на лекаря. Като цяло, произведените форми на такива средства са много удобни за използване. Някои от тях са под формата на мехлеми за външна употреба, а също така са предназначени за парентерално приложение на формата, което от своя страна е от значение за деца в спешни ситуации.

Обобщавайки, можем спокойно да кажем, че макролидите, подобно на антибиотиците, са „бели и пухкави“. Почти без странични ефекти и нежелани последици, тези лекарства от ново поколение са намерили своето одобрение сред много лекари и специалисти. Ефективни и способни да се справят дори с тежки форми на заболявания, такива антибиотици се използват дори при лечението на деца.

Catad_tema Клинична фармакология - статии

Макролидите в съвременната терапия на бактериални инфекции. Характеристики на спектъра на действие, фармакологични свойства

С. В. Буданов, А. Н. Василиев, Л. Б. Смирнова
Научен център за експертиза на лекарствени продукти на Министерството на здравеопазването на Русия, Държавен научен център по антибиотици, Москва

Макролидите са голяма група антибиотици (естествени и полусинтетични), чиято химична структура се основава на макроцикличен лактонен пръстен с един или повече въглехидратни остатъци. В зависимост от броя на въглеродните атоми в пръстена, макролидите се делят на 14-членни (еритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членни (азитромицин) и 16-членни (йозамицин, мидекамицин, спирамицин).

Първият представител на тази група, еритромицин, е открит и въведен в клиниката в началото на 50-те години на миналия век и сега се използва широко за лечение на респираторни инфекции, заболявания на кожата и меките тъкани, а през последните години инфекции, причинени от вътреклетъчни "атипични" бактерии.

Според спектъра и степента на антибактериална активност представителите на тази група са близки, с изключение на новите полусинтетични макролиди (азитромицин и кларитромицин), които са силно активни срещу много вътреклетъчни бактерии, някои патогени на опасни инфекции (бруцела, рикетсия). ), грам-положителни и грам-отрицателни неспорообразуващи анаероби и др. Според механизма на действие макролидите са инхибитори на протеиновия синтез. По правило макролидите имат бактериостатичен ефект, но при определени условия: когато рН на средата се промени, плътността на инокулума намалява и високите концентрации в средата могат да действат бактерицидно.

Повечето от клинично значимите представители на макролидите са 14- или 16-членни макролиди. Азитромицинът е полусинтетично производно на еритромицин А, в което метиловата група е заменена с азотен атом, образувайки нова 15-членна структура, разделена на нова подгрупа, наречена азалиди. Азитромицинът се различава от своите предшественици по редица свойства (голяма активност срещу някои грам-отрицателни бактерии, най-голямо удължаване на действието, клетъчна фармакокинетика и др.).

На руския фармацевтичен пазар азитромицинът е широко представен от лекарството Pliva, което се произвежда под търговското наименование Sumamed.

Спектър на антимикробно действие

Спектърът на действие на основния антибиотик от макролидната група еритромицин до голяма степен съответства на спектъра на други представители на тази група. Еритромицинът има преобладаваща активност срещу грам-положителни коки: активен е срещу стрептококи от групи A, B, C, G, Streptococcus pneumoniae. Щамовете на последния, устойчиви на бензилпеницилин, са устойчиви и на макролиди. Щамовете на Staphylococcus aureus обикновено са чувствителни към макролиди, но тяхната повишена резистентност към бета-лактами не позволява да се препоръчват макролиди за стафилококови инфекции като алтернативна група антибиотици без лабораторни данни. Еритромицинът е активен срещу коринебактерии, антракс, клостридии, листерии, вътреклетъчни бактерии (хламидия, микоплазма, легионела) и атипични туберкулозни микобактерии. Някои спорообразуващи грам-положителни и грам-отрицателни неспорообразуващи анаероби са чувствителни към него (Таблица 1).

Химическата трансформация на сърцевината на молекулата на еритромицин, която завърши с производството на азитромицин, доведе до значителни промени в свойствата в сравнение с еритромицин: повишена активност срещу H. influenzae, висока активност срещу Moraxella catarrhalis, Borrelia (MIC - 0,015 mg / l ) и спирохети. Сред полусинтетичните макролиди азитромицинът и кларитромицинът са най-широко известни; регистрирани в Русия, те се използват за широк спектър от показания, особено първото. И двете лекарства са активни срещу Mycobacteriumfortuitum, M.avium комплекс, M.chelonae. Дългосрочна и ефективна употреба за профилактика и лечение на микобактериоза, която е често срещано усложнение при HIV-инфектирани пациенти, в комбинация с други антибиотици и химиотерапевтични средства.

Маса 1.
Антимикробен спектър на еритромицин

Таблица 2.
Сравнителна ефективност на макролиди и други антибиотици при EAP, причинени от типични и "атипични" патогени (модифицирани)

Забележка. * Сред макролидите, азитромицинът е най-ефективен срещу често срещани патогени на респираторни инфекции, като H.influenzae, M.catarrhalis, C.pneumoniae, M.pneumoniae.

Отличителна черта на азитромицина е неговата активност срещу много ентеробактерии (Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli). Стойността на IPC на азитромицин за тях варира от 2-16 mg / l.

Азитромицин и кларитромицин са активни срещу почти всички патогени на респираторни инфекции, което извежда тази група антибиотици на преден план при лечението на инфекции на горните и долните дихателни пътища. Особено често те се използват при емпирично лечение на възпаление на средното ухо, фарингит, остър и обостряне на хроничен бронхит, пневмония, придобита в обществото (CAP). При последните тези макролиди са високоефективни както при типичен БДП, така и при тези, причинени от „нетипични” патогени (Chlamydia, Mycoplasma, Legionella и др.) (Таблица 2). Възможно е да се гарантира ефективната употреба на макролиди в емпиричното лечение на респираторни инфекции и особено EAP само ако резистентността на патогените към антибиотици се наблюдава постоянно на регионално и локално ниво, тъй като тези патогени често се характеризират с мултирезистентност, която включва повечето групи антибиотици, използвани при бронхопулмонална патология.

Съвременните макролиди (особено полусинтетичните) превъзхождат антибиотиците от други групи по отношение на широчината и характеристиките на спектъра на действие. В терапевтични концентрации те са активни срещу почти всички групи патогени на инфекции на дихателните пътища, придобити в обществото (ако е необходимо, в комбинация с широкоспектърни антибиотици). Те са високоефективни при нозокомиални инфекции, причинени от много Грам-отрицателни бактерии (Таблица 3). Техният спектър на действие включва много вътреклетъчни патогени на такива тежки инфекции като борелиоза, рикетсиоза; както и микобактериози, причинени от атипични микобактерии. Азитромицинът е активен срещу ентеробактерии in vitro и в клиниката за заболявания, причинени от тях; заедно с кларитромицин, той се използва ефективно при лечението на хеликобактериоза, кампилобактериоза. Азитромицин е ефективен при остри и хронични полово предавани инфекции (C. trachomatis, Ureaplasma urealyticum); с гонококов уретрит и цервицит в комбинация с флуорохинолони. Азитромицинът и кларитромицинът са широко използвани и са основното средство за профилактика и лечение (в комбинация с други химиотерапевтични средства) на микобактериоза при HIV инфекция.

Таблица 3
Активност на нови макролиди срещу основни респираторни патогени

При профилактика на ревматична треска при алергия към бета-лактами, азитромицин е лекарството на избор, поради бактерицидното му действие и ефективността на кратки курсове на употреба (1 път на ден в продължение на 5 дни).

Проблемът с резистентността и възможността за макролиди

Практикуваното, наред с макролидите, използването на широкоспектърни антибиотици, включително съвременни (беталактами, карбапенеми, аминогликозиди, флуорохинолони и др.), При лечението на тежки форми на грам-положителни инфекции, допринесе за увеличаване на тяхното потребление и , съответно, селекция и разпространение на множествена антибиотична резистентност сред различни групи микроорганизми. През последните 10-15 години в много региони на Европа, Северна Америка, Канада бензилпеницилин-резистентните пневмококи (PRSP) станаха широко разпространени. Диагностиката и терапията на ГДП, причинени от "атипични" патогени (C.pneumoniae, M.pneumoniae, Legionella spp.), се превърнаха в сериозен проблем. Характерно е, че изолираните в хода на ГДП пневмококи са резистентни не само към бензилпеницилин, но и към антибиотици от други групи, включително макролиди.

Въпреки това, научните общности на много страни (САЩ, Канада, Германия, Франция и др.) Разработиха препоръки за емпирична терапия на GDP, които се основават на макролиди в монотерапия, в комбинация с бета-лактами, тетрациклини, флуорохинолони, в зависимост от формата и тежестта на заболяването (Таблица 4). Всички препоръки включват макролидите като първи избор за лечение на CAP при пациенти с< 60 лет без сопутствующих заболеваний.

През последните години полусинтетичните макролиди (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) твърдо навлязоха в практиката за лечение на респираторни инфекции и други инфекциозни и възпалителни заболявания. Те превъзхождат естествените макролиди по спектър и степен на антибактериална активност, фармакокинетични свойства и други параметри. Въпреки това има публикации за изолирането на пневмококи, които също са резистентни към нови макролиди. Тези доклади обаче трябва да се разглеждат критично, тъй като се основават на данни за чувствителността към еритромицин. Описаните огнища на инфекции, причинени от мултирезистентни щамове на S.pneumoniae (DRSP), обхващащи големи медицински центрове или болнични отделения, най-често се отнасят към средата на 90-те години на миналия век (наблюдавани са в страни от Западна и Централна Европа). , където средната честота на изолиране на DRSA е 20-25 %). В Русия рядко се изолират щамове на S.pneumoniae, устойчиви на нови макролиди, нивото на резистентност като цяло не надвишава 3-7%.

Понастоящем в повечето региони на света резистентността към макролидите остава на ниско ниво (обикновено не надвишава 25%). Трябва да се отбележи, че в повечето случаи разпространението на резистентност на пневмококи към макролиди е свързано с неразумно честото им предписване, без достатъчно доказателства. Ограничаването на употребата на еритромицин само при строги показания е придружено от намаляване на нивото на резистентност към използваното лекарство и към нови макролиди. Трябва да се отбележи, че по отношение на спектъра на действие и степента на активност срещу повечето видове микроорганизми in vitro, макролидите - естествени и полусинтетични - се различават малко. Разликите в химиотерапевтичната ефикасност на новите макролиди in vivo и в клиниката се дължат главно на характеристиките на фармакокинетиката и свързаните с тях фармакодинамични параметри.

Фармакокинетика и фармакодинамика на макролидите

Ако оптимизирането на режимите на лечение с еритромицин се основава на оценка на времето (T), през което нивото на концентрация на антибиотици в кръвта надвишава стойността на неговата MIC за изолирания патоген (т.е. T > MIC), тогава този подход е неприемливо за азитромицин. Това се дължи на факта, че клиничната ефикасност на азитромицин се определя главно от съотношението на площта под AUC фармакокинетичната крива и чувствителността на патогена към нея в стойностите на MIC на антибиотика (т.е. AUC / MIC). Поради ниските концентрации на азитромицин в кръвта (Stax 0,4-0,7 mg / l, в зависимост от дозата), индикаторът T> MIC не може да служи като мярка за неговата ефективност in vivo (т.е. да бъде предиктор на ефективността). За кларитромицин изчисленият показател, както в случая с еритромицин, остава T > MIC. Стойностите на Cmax на кларитромицин, в зависимост от размера на приетата доза - 250 и 500 mg, варират съответно от 0,6-1 mg / l до 2-3 mg / l, надвишавайки стойностите на MIC90 за основните патогени на БВП (S.pneumoniae, H.infleuenzae, M.catarrhalis) при условие, че лекарството се прилага два пъти дневно (на всеки 12 часа).

Сравнението на резултатите от клиничната ефикасност на азитромицин с in vivo данни (с експериментални инфекции) показва, че те са по-значими от тези, получени чрез определяне на чувствителността на изолирания патоген in vitro. Най-важната роля при прогнозирането на ефективността на азитромицин (в по-малка степен, кларитромицин, рокситромицин) се играе от продължителността на експозиция на патогена с високи вътреклетъчни концентрации на антибиотика във фокуса на инфекцията, в неутрофилите и моноцитите на периферната кръв. . Освен това, концентрациите на антибиотика в тъканите значително надвишават стойността на неговия MIC90 за почти всички патогени на БВП за 8 дни или повече след еднократен перорален прием на ден в стандартния режим на дозиране.

Високото ниво на тъканно проникване на новите макролиди, особено на азитромицин, и дългото им задържане във фокуса на инфекцията позволяват да се оптимизират режимите на тяхното приложение въз основа на фармакодинамичните параметри.

Тъканна и клетъчна кинетика на макролидите

Съвременните полусинтетични макролиди (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) имат фундаментални предимства пред естествените макролиди: разширен спектър и активност срещу повечето "белодробни" патогени, активност не само срещу грам-положителни, но и много грам-отрицателни бактерии (H. influenzae , M. catarrhalis, "атипични" патогени), антианаеробна активност, както и високо клетъчно и тъканно проникване. Това е основата за широкото им приложение при инфекции на горните и долните дихателни пътища и други инфекциозни и възпалителни заболявания. Отбелязаното бързо повишаване на резистентността на пневмококите към макролидите in vitro не винаги е придружено от намаляване на ефективността на лекарствата в клиниката. Това се дължи на факта, че при прилагането на клиничния ефект на азитромицин и в по-малка степен на други макролиди, техните фармакокинетични (P / K) и фармакодинамични (P / D) свойства, които се различават значително от тези, характерни за други групи на антибиотици, са от по-голямо значение.

Таблица 5
Отличителни характеристики на азалидите и макролидите

Ориз. един.
Серумна концентрация на макролиди.

Тук и на фиг. 2, 3: - азитромицин (Az), - кларитромицин (Clar).

Ориз. 2. Концентрацията на макролидите в гранулоцитите.

Ориз. 3.
Концентрацията на макролиди в моноцитите.

За разлика от кларитромицин, концентрацията на азитромицин в кръвта рядко надвишава средните стойности на неговата MIC, дори по отношение на чувствителни към антибиотици щамове на S.pneumoniae, което води до заключението за неговата недостатъчна клинична ефикасност при пневмококова инфекция. Въпреки това, поради решаващата роля на високите клетъчни концентрации на нови макролиди в осъществяването на клиничния ефект, става ясно, че няма корелация между установената резистентност на S.pneumoniae към макролидите in vitro и проявата на тяхната клинична ефикасност. Въпреки ниските концентрации на азитромицин в кръвта, открити след завършване на въвеждането, резистентността на патогените към него не се развива. Пациентът е напълно излекуван клинично и бактериологично с пълна ерадикация на патогена поради бактерицидното действие на високите вътреклетъчни концентрации на антибиотика (фиг. 1-3).

За разлика от ниските нива на азитромицин и умерените нива на кларитромицин в серума, тяхното съдържание в гранулоцити, моноцити, лимфоцити и фибробласти се открива в концентрации, многократно по-високи от стойностите на MIC на антибиотиците за много микроорганизми.

Макролидите проникват и се концентрират в киселинните органели на фагоцитите, като азитромицинът е в най-високи концентрации. По-високите нива на азитромицин в клетките се дължат на особеностите на химичната му структура - наличието в неговия 15-членен пръстен, заедно с кислород и въглерод, на азотен атом, който липсва в 14- и 16-членните макролиди (фиг. 4). В резултат на модификацията на молекулата, азитромицинът се държи като двуосновно съединение, за разлика от монобазичните макролиди (Таблица 5). Характеризира се с дълго забавяне в клетките при високи концентрации за 7-10 дни или повече след края на лечението и удължен T1 / 2 (68 часа). По-високите вътреклетъчни концентрации на азитромицин в сравнение с 14- и 16-членните макролиди се дължат на силната му връзка с киселинните клетъчни органели. В този случай клетъчната кинетика имитира повишаването и спадането на концентрациите в кръвта преди всяко повторно приложение, какъвто е случаят с лечението с кларитромицин.

Ориз. четири.
Структурата на макролидите.

Ниските концентрации на съвременните азалиди, открити в кръвния серум, предизвикват страх от неуспех при лечението на бактериемия. Въпреки това, всички макролиди, особено азитромицин, присъстват във високи концентрации на мястото на инфекцията, в циркулиращите PMNL, които фагоцитират и освобождават тялото от патогена, когато той влезе в контакт с високи бактерицидни концентрации на антибиотика в клетката. Високите концентрации на азитромицин в PMNL гарантират, че те присъстват във високи концентрации няколко дни след завършване на курса на лечение. От гледна точка на активността на азитромицин във фокуса на инфекцията са важни данни за зависимостта на натрупването му от наличието на възпаление в тъканите. Сравнително изследване на интерстициалната течност на възпалителния фокус върху модела на инфектирани или непокътнати блистери при доброволци показа, че концентрацията на азитромицин в инфектиран блистер е значително по-висока, отколкото в неинфектиран (фиг. 5). Доказано е също, че концентрацията на азитромицин в белодробната тъкан по време на възпаление е 5-10 пъти по-висока от тази, открита при биопсия на здрава белодробна тъкан за диагностични цели.

Ориз. 5.
AUC стойности 0-24 на азитромицин в серума и блистер с възпаление и неговото отсъствие.

При липса на възпаление - I, с възпаление - II.

Дългосрочното запазване на вътреклетъчния азитромицин във високи концентрации във възпалени тъкани е важно от клинична гледна точка, тъй като позволява оптимизиране на неговата активност във фокуса на инфекцията поради максималните AUC/MIC и T > MIC.

PMNL, други кръвни и тъканни клетки участват в изчистването на бактерии от огнища на инфекция или кръв. Лизозомите с натрупания в тях антибиотик и фагозомите с фагоцитирани бактерии образуват фаголизозоми в клетката, където патогенът контактува с много високи концентрации на лекарството (виж фиг. 2, 3). Тук активността на азитромицин е максимална не само срещу чувствителни патогени, но и срещу умерено чувствителни, за които MIC на антибиотика е 32 mg / l. Високото пиково ниво на азитромицин в PMNL (> 80 mg/l), в моноцитите (100 mg/l) и дълготрайното му поддържане (> 12 дни) на ниво 16-32 mg/l осигуряват бързо освобождаване на клетки от патогени. В рамките на тези концентрации е възможно да се оптимизират антибиотичните схеми според фармакодинамичните критерии AUC/MIC и T > MIC.

Максималните вътреклетъчни концентрации на кларитромицин са значително по-ниски от тези, установени при приема на азитромицин, пиковите му концентрации са 20-25 mg / l, намалявайки до 5 mg / l преди повторно приложение (след 8-12 часа). При стойности на MIC на този антибиотик до 4-8 mg / l срещу S.pneumoniae, фармакодинамичните показатели могат да бъдат неблагоприятни и придружени от клинични неуспехи.

Анализът на фармакодинамичните критерии за резистентност към макролиди и азитромицин показва най-голямото значение за прилагането на клиничния ефект на концентрациите на тези антибиотици в PMNL и други клетки. Грешки и погрешни изчисления при лечението на макролиди се наблюдават при ниски вътреклетъчни концентрации на лекарства като еритромицин и други естествени макролиди, като употребата на първия от тях най-често е придружена от развитие на резистентност. Най-благоприятните P/C и P/D показатели се характеризират с азитромицин, който има най-добро вътреклетъчно проникване, най-дълго време на задържане в клетката при високи концентрации, което води до бързо изчистване на патогена от тялото на пациента и предотвратява развитието на на съпротива. Тоест тъканната и клетъчната ориентация на фармакокинетиката на макролидите и азалидите е важна разлика между тях и други групи антибиотици. Ако за бета-лактамите основният параметър, който определя тяхната клинична ефикасност, е степента на чувствителност на бактериите към тяхното действие (изразена в стойности на MIC), то за новите макролиди предикторът за ефикасност са показателите P/D: време (T) и площ под фармакокинетичната крива (AUC), превишаваща стойностите на MIC на антибиотиците за изолирани патогени (T> MIC и AUC / MIC). Простото определяне на степента на излишък на MIC по отношение на патогена и сравняването на стойността му с концентрацията на антибиотика в кръвта, какъвто е случаят с бета-лактамите и аминогликозидите, е недостатъчно в случая на макролидите. За тях е необходимо да се изчислят критериите F/D, като се вземат предвид концентрациите на лекарството в имунокомпетентни клетки, открити при стандартни режими на употреба, което позволява да се гарантира клинична ефикасност или положителна клинична динамика на заболяването и ерадикация на патогена.

При анализ на литературата за 10 години употреба на азитромицин и 40-годишния опит на лечение с естествени макролиди, който го предшества, няма съобщения за случаи на бактериемия, свързана с макролидите и риска от сепсис.Повишаването на резистентността е общ биологичен проблем, засягащ всички групи антибактериални лекарства и всички видове патогени, но все още не е засегнал отблизо азитромицина, което се дължи на особеностите на неговата химична структура, силна връзка с клетъчните органели и създаването на висока концентрации на антибиотика в PMNL и други имунокомпетентни клетки. Бързото убиване и изчистване на патогени от фокуса на възпалението, високите клетъчни концентрации на азитромицин при стандартни схеми на лечение предотвратяват образуването и разпространението на резистентност към неговото действие, както се вижда от ниската честота на изолиране на резистентни S.pneumoniae в сравнение с резистентността към пеницилини . Наблюденията за повишаване на резистентността към макролидите най-често се отнасят до старите естествени антибиотици от тази група, характеризиращи се с ниска стойност на T1 / 2 и бързо отделяне от тялото. Притесненията относно липсата на ефективност на старите макролиди и риска от развитие на усложнения, включително бактериемия, при продължителна употреба на тази група антибиотици не са неоснователни, което ограничава показанията за тяхното предписване до умерено тежки инфекции и кратки курсове.

заключения

1. Съвременните полусинтетични макролиди (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, регистрирани в Русия) се характеризират с изключително широк спектър на действие: те са активни срещу повечето грам-положителни микроорганизми, много грам-отрицателни бактерии, "атипични" вътреклетъчни патогени на респираторни инфекции; техният спектър на действие включва и атипични микобактерии, патогени на редица опасни инфекциозни заболявания (рикетсии, бруцели, борелии и др.) и някои протозои. Те превъзхождат естествените макролиди не само в широчината на спектъра и степента на антибактериална активност, но и в бактерицидното действие върху много патогени.

2. Новите макролиди (особено азитромицин) имат подобрени фармакокинетични свойства: удължена фармакокинетика (T1 / 2 на азитромицин, в зависимост от дозата, е 48-60 часа), способността да се натрупват и да се задържат дълго време в имунокомпетентни клетки за 8- 12 дни след завършване на 3-5-дневни курсове на перорално приложение в стандартна доза.

3. Тъканната и клетъчна ориентация на кинетиката, продължителното действие на новите макролиди, възможността за ефективното им използване в кратки курсове без риск от развитие на сериозни нежелани реакции определят ниския риск от развитие и разпространение на антибиотична резистентност.

4. Полусинтетичните макролиди се характеризират с високо съответствие, подобрена рентабилност (по-ниска цена на легло-ден, по-ниски разходи за лекарства и лабораторни консумативи, заплати на персонала и др.)

За цитиране:Страчунски Л.С., Козлов С.Н. КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ НА МАКРОЛИДИТЕ // BC. 1997. № 21. С. 4

Статията е посветена на макролидните антибиотици. Изминаха повече от 40 години от производството на първия маролид - еритромицин, но въпреки това той намира широко приложение в клиничната практика за лечение на инфекции на дихателните пътища, кожата и меките тъкани. Увеличаване на интереса към макролидите се наблюдава през 70-89 г. след микоплазми, хламидия, кампилобактер и легионела. Това послужи като мощен стимул за разработването на нови макролиди с подобрени микробиологични и фармакокинетични параметри в сравнение с еритромицин.

Статията е посветена на макролидните антибиотици. Изминаха повече от 40 години от производството на първия маролид - еритромицин, но въпреки това той намира широко приложение в клиничната практика за лечение на инфекции на дихателните пътища, кожата и меките тъкани. Увеличаване на интереса към макролидите се наблюдава през 70-89 г. след микоплазми, хламидия, кампилобактер и легионела. Това послужи като мощен стимул за разработването на нови макролиди с подобрени микробиологични и фармакокинетични параметри в сравнение с еритромицин.
Статията описва подробно фармакокинетиката и клиничното приложение на съвременните антибиотици - макролиди.

Статията се занимава с макролидни антибиотици. Въпреки факта, че са изминали повече от 40 години от получаването на първия макролид еритромицин, той е в широка клинична употреба за лечение на инфекции на дихателните пътища, кожата и меките тъкани. Интересът към макролидите нарасна през 1970-1989 г., когато бяха открити Mycoplasma, Chlamydia, Campylobacter и Legionnella. Това даде мощен тласък за разработването на нови макролиди с по-добри микробиологични и фармакокинетични свойства от еритромицин.
Документът дава подробен отчет на фармакокинетиката и клиничното приложение на наличните в момента макролидни антибиотици.

проф. Л.С. Страчунски, ст.н.с. С.Н. Козлов
Катедра по клинична фармакология, Смоленска медицинска академия
проф. Л.С. Страчунски, доцент
С.Н. Козлов, Катедра по клинична фармакология, Смоленска медицинска академия

М акролидите са антибиотици, чиято химична структура се основава на макроцикличен лактонов пръстен. Първият от макролидите, еритромицинът, получен през 1952 г., все още се използва широко в клиничната практика, най-често за лечение на инфекции на дихателните пътища, кожата имеки тъкани. Увеличаването на интереса към макролидите и съответно разширяването на техния обхват се наблюдава през 70-те и 80-те години след откриването на такива патогени като микоплазми, хламидия, кампилобактер и легионела. Това беше един от стимулите за разработването на нови макролидни антибиотици с подобрени фармакокинетични и микробиологични параметри в сравнение с еритромицин, както и по-благоприятен профил на поносимост.

Класификация

В момента класът на макролидите включва повече от десет различни лекарства, които в зависимост от броя на въглеродните атоми в лактонния пръстен са разделени на 3 групи:
1) 14-членни макролиди: еритромицин, олеандомицин, рокситромицин, диритромицин, кларитромицин, флуритромицин;
2) 15-членен: азитромицин (той е азалид, тъй като в пръстена има азотен атом);
3) 16-членни: спирамицин, йозамицин, мидекамицин, миокамицин, рокитамицин.
По произход макролидите се разделят на естествени, полусинтетични и пролекарства (Таблица 1). Последните, представляващи естери, соли и соли на естери на природни макролиди, се характеризират с подобрен вкус, по-голяма киселинна устойчивост и по-висока и по-стабилна бионаличност при перорален прием в сравнение с оригиналните продукти, произведени под формата на основи.
Структурните характеристики предопределят, на първо място, разликите във фармакокинетиката на лекарствата. В допълнение, те определят някои от нюансите на тяхната антибактериална активност, толерантност и лекарствени взаимодействия. В същото време всички макролиди имат еднакъв механизъм на действие и като цяло имат сходни антимикробни спектри. Механизмите на развитие на резистентност на микрофлората към тях също са подобни.

Механизъм на действие

Макролидите инхибират протеиновия синтез в клетките на чувствителните микроорганизми чрез свързване към каталитичния пептидил трансферазен център на 50S рибозомната субединица. В същото време се инхибират реакциите на транслокация и транспептидация, в резултат на което се нарушава процесът на образуване и удължаване на пептидната верига. Свързването към 50S субединиците на рибозомите също е характерно за такива антибиотици като линкозамиди, стрептограмини и хлорамфеникол; следователно, когато макролидите се комбинират с тези лекарства, е възможна конкуренция между тях и отслабване на антимикробния ефект.
Макролидите са слаби основи, тяхната активност се увеличава в алкална среда (pH 5,5 - 8,5), тъй като те са по-малко йонизирани и по-добре проникват в микробната клетка, и рязко намалява в кисела среда. Естеството на антимикробното действие на макролидите обикновено е бактериостатично. Но във високи концентрации, при относително ниска микробна плътност и особено срещу тези микроорганизми, които са във фаза на растеж, те могат да имат бактерициден ефект. Макролидите показват такъв ефект, като правило, срещу b- хемолитичен стрептокок от група А и пневмокок.

Антибактериална активност

Еритромицинът, който е "златният стандарт" на макролидите, има висока активност срещу грам-положителни коки като b- хемолитичен стрептокок от група А (S. pyogenes), пневмокок (S. pneumoniae), Staphylococcus aureus (S. aureus), с изключение на метицилин-резистентни щамове на последния. Повлиява добре причинителя на магарешка кашлица (Bordetella pertussis), дифтериен бацил (Corynebacte). r ium diphtheriae), патоген на еритразма (Corynebacterium minutissimum), мораксела (Moraxella catarrhalis), легионела (Legionella spp.), кампилобактер (Campylobacter spp.), листерия (Listeria monocytogenes), хламидия (Chlamydia trachomatis), микоплазма(Mycoplasma pneumoniae), уреаплазма (Ureaplasma urealyticum).
Еритромицинът е умерено активен срещу хемофилус инфлуенце (Haemophilus influenzae), борелия (Borrelia burgdorferi), патогени на инфекция на рани при ухапвания от животни (Pasteurella multocida, Eiк enella corrodens) и някои бактероиди, включително Bacteroides fragilis. Практически няма ефект върху грам-отрицателните бактерии от семейство Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., тъй като не прониква през клетъчната стена на тези микроорганизми.
Други макролиди, които имат общо сходство в спектъра и тежестта на антимикробното действие с еритромицин, имат някои характеристики.

Активност срещу пиогенни коки

Макролидите нямат фундаментални разлики в ефекта си върху бързо размножаващите се пиогенни коки (Таблица 2). Азитромицинът има известно превъзходство спрямо други лекарства по отношение на активността срещу N. gonorrhoeae. Срещу S. aureus кларитромицинът показва най-добър ефект. Трябва да се подчертае, че нито едно от двете един от макролидите практически няма ефект върху щамовете на Staphylococcus aureus, резистентни към еритромицин. Метицилин-резистентните щамове на S. aureus са резистентни към всички макролиди.
Clarithromycin превъзхожда другите макролиди при S. pyog enes и S. agalactiae, еритромицинът е вторият по ефективност. Всички лекарства имат приблизително еднаква активност срещу пневмококи. Според някои данни 16-мерните макролиди - спирамицин и йозамицин - могат да действат върху резистентни към пеницилин щамове на пневмококи. Кларитромицин, азитромицин, йозамицин и спирамицин са най-активни срещу анаеробни коки.

Активност срещу Грам-отрицателни бактерии

Азитромицинът е по-добър от други лекарства за H. influenzae, M. catarrhalis, C. jejuni и P. multocida. Clarithromycin е най-активен срещу L. pneumophila и Helicobacter pylori. Всички макролиди, с изключение на диритромицин, имат умерен ефект върху Bacteroides spp. и B. fragilis. Микрофлора от семейство Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp . и Acinetobacter spp. са естествено устойчиви на макролиди.

Активност срещу хламидии и микоплазми

Макролидите имат доста висока активност срещу повечето хламидии, микоплазми и уреаплазми (Таблица 3). По отношение на гениталните микоплазми (M. hominis), мидекамицин има най-отчетлива микробиологична активност. Clarithromycin превъзхожда другите лекарства по отношение на ефекта си върху C. trachomatis.

Активност срещу токсоплазма и други протозои

Почти всички макролиди имат инхибиторен ефект върху T. gondii, но не причиняват пълната им смърт. Най-висока активност имат спирамицин, азитромицин, кларитромицин и рокситромицин. Спирамицин, азитромицин и рокситромицин са активни срещу криптоспоридиум (Cryptosporidium parvum).

Активност срещу атипични микобактерии

Кларитромицин, азитромицин и рокситромицин превъзхождат еритромицин по отношение на ефекта си върху вътреклетъчния комплекс M. avium, който е често срещан причинител на опортюнистични инфекции при пациенти със СПИН. Най-активен е кларитромицинът, който in vitro е 4 пъти по-голям от азитромицин. В допълнение, кларитромицинът е по-добър от еритромицин и азитромицин за M. leprae.

Активност срещу друга микрофлора

Азитромицин, кларитромицин, рокситромицин и диритромицин превъзхождат еритромицин по активност срещу B. burgdorferi. Мидекамицин е малко по-силен от еритромицин за C. diphtheriae.

Механизми на резистентност на микрофлората

Придобитата резистентност към макролидите може да се дължи на три фактора.
1. Модификация на мишената на ниво бактериална клетка, която се дължи на метилирането на аденин в 23S-РНК на 50S рибозомната субединица. Този процес се катализира от специални ензими - метилази. В резултат на това се нарушава способността на макролидите да се свързват с рибозомите и се блокира тяхното антибактериално действие. Този тип резистентност е наречен "MLS-тип", тъй като може да е в основата на резистентността на микрофлората не само към макролидите, но и към линкозамидите и стрептограмините. MLS тип резистентност може да бъде както естествена (конститутивна), така и придобита (индуцируема), а нейните индуктори са 14-членни макролиди, особено еритромицин и олеандомицин, които усилват синтеза на метилази. Характерен е за някои щамове на стрептококи от група А, Staphylococcus aureus, микоплазми, листерия, кампилобактер и други микроорганизми. MLS тип резистентност не се развива към 16-членни макролиди, тъй като те не са индуктори на метилаза.
2. Активно отстраняване на макролида от микробната клетка. Тази способност има, например, епидермален стафилококус ауреус.
3. Инактивиране на макролиди чрез ензимно разцепване на лактонния пръстен от естерази или фосфотрансферази на бактерии от семейство Enterobacteriaceae.

Фармакокинетика

Всмукване

След перорално приложение макролидите се разрушават частично под действието на стомашната солна киселина. В най-голяма степен това се отнася за еритромицин и олеандомицин. Повишена резистентност към киселини имат ентеричните лекарствени форми и някои естери, като еритромицин стеарат. По-новите макролиди, особено clarithromycin, също се характеризират с по-висока киселинна стабилност.
Храната може да окаже значително влияние върху бионаличността на макролидите. Абсорбцията на еритромицин в присъствието на храна е рязко намалена, малко по-малки промени в абсорбцията са характерни за спирамицин, диритромицин и кларитромицин. Храната забавя скоростта на абсорбция на рокситромицин и азитромицин, без да повлиява неговия обем.

Концентрация на кръвта

Пиковите концентрации на макролидите в серума при перорално приложение и стойностите, отразяващи площта под фармакокинетичната крива, зависят от вида на лекарството и дозата (Таблица 4). С увеличаване на дозата на антибиотик, неговата бионаличност, като правило, се увеличава. Най-високи серумни концентрации се наблюдават при прием на рокситромицин, което може да се свърже с относително ниския му тъканен афинитет. Най-ниските концентрации в кръвта са характерни за азитромицин, който теоретично може да създаде проблеми при инфекции, придружени от бактериемия.
Важен елемент от фармакокинетиката на макролидите, който се отбелязва доста често, е наличието на два пика в концентрацията в кръвта. Феноменът на втория пик се дължи на факта, че значителна част от лекарството, първоначално отложено в жлъчния мехур, впоследствие навлиза в червата и се абсорбира. При еритромицин големината на втория серумен пик може да надвишава нивото на първия. При използване на азитромицин, успоредно с втория пик в серума, има многократно повишаване на концентрацията в други биологични течности, по-специално в лимфата.
При интравенозно приложение много бързо се образуват високи концентрации на макролиди в кръвта. Те надвишават нивата, постигнати при перорално приложение на лекарства, тъй като в този случай няма загуба по време на абсорбцията и първичното преминаване на антибиотиците през тъканите. Според нашите данни, при интравенозно приложение на еритромицин при новородени, високите концентрации в кръвта се поддържат за по-дълъг период, отколкото при по-големи деца.
Макролидите се свързват в различна степен с плазмените протеини, главно с a1-гликопротеини. Най-високото свързване се характеризира с рокситромицин (92 - 96%), най-малкото - спирамицин(10 - 18%).

Разпределение

Всички макролидни антибиотици се разпределят добре в тялото, прониквайки в много органи, тъкани и среди. Чрез способността да преминават през различни хистохематични бариери (с изключение на кръвно-мозъчната бариера), макролидите превъзхождат b- лактами и аминогликозиди. Предимството на макролидите е способността да създават много високи и стабилни концентрации в тъканите, надвишаващи нивото на лекарствата в кръвния серум. Така тъканните концентрации на еритромицин са 5 до 10 пъти по-високи от серумните нива. Най-високите тъканни нива, 10 до 100 пъти по-високи от концентрациите в кръвта, са характерни за азитромицин. Изключение прави рокситромицин, чиято концентрация в тъканите е по-малка, отколкото в кръвта, което очевидно се дължи на високата степен на свързване на лекарството с плазмените протеини.
Таблица 1. Класификация на макролидите

Макролидите се натрупват в сливиците, средното ухо, параназалните синуси, белите дробове, бронхопулмоналната секреция, плевралната и перитонеалната течност, лимфните възли, тазовите органи (включително простатната жлеза), а при възпаление се увеличава пропускливостта на лекарствата към съответния фокус. Концентрациите на макролидни антибиотици, създадени в тези органи и среди, надвишават MIC за основните патогени.
За разлика от много други антибиотици, макролидите проникват добре в клетките и създават високи вътреклетъчни концентрации, което е важно при лечението на инфекции, причинени от вътреклетъчни патогени (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. и др.). Също така е важно, че макролидите (предимно азитромицин и кларитромицин) са в състояние да проникнат във фагоцитни клетки, като макрофаги, фибробласти, полиморфонуклеарни гранулоцити и да бъдат транспортирани с тях до възпалителния фокус.

Метаболизъм и екскреция

Макролидите се метаболизират в черния дроб с участието на цитохром Р-450 (CYP3A4 изоформа) с образуването както на неактивни метаболити, така и на съединения с антибактериални свойства (например 14-хидроксикларитромицин). Метаболитите се екскретират главно с жлъчката и след това с изпражненията. Бъбречната екскреция е 5 - 10%. Полуживотът варира от 1,5 (еритромицин, йозамицин) до 65 (диритромицин) часа.В случай на нарушена бъбречна функция, полуживотът на повечето макролиди (с изключение на кларитромицин и рокситромицин) не се променя, така че корекция на дозировката режими не се изисква. При цироза на черния дроб полуживотът на еритромицин и йозамицин може значително да се увеличи.

Нежелани реакции

Макролидите се считат за една от най-безопасните групи антибиотици, рядко причиняващи сериозни нежелани реакции. Най-типичните за макролидите са реакции от горния стомашно-чревен тракт под формата на болка, гадене и повръщане, които се появяват по-често при перорално приложение на високи дози лекарства, но могат да се наблюдават и при интравенозно приложение. Развитието на диспептични разстройства е най-характерно за еритромицин и олеандомицин, което се свързва с техния стимулиращ ефект върху мотилитета на стомашно-чревния тракт. Установено е, че тези лекарства са агонисти на рецептори, чувствителни към ендогенния стимулатор на подвижността мотилин. Други 14-мерни макролиди (рокситромицин, кларитромицин), азалиди (азитромицин) и 16-мерни лекарства (спирамицин, йозамицин) е по-малко вероятно да причинят диспепсия. Нежеланите реакции от долните черва са редки, въпреки че са описани случаи на диария.
Таблица 2. Активност на макролидите срещу коки (MIC50, mg/l)

При продължителна употреба на еритромицин и тролеандомицин може да се развие холестатичен хепатит, придружен от жълтеница, пароксизмална коремна болка, еозинофилия и високо ниво на чернодробните трансаминази в кръвния серум. В редки случаи, когато се предписват високи дози еритромицин и кларитромицин, особено при пациенти с увредена бъбречна функция, се наблюдават обратими ототоксични реакции, проявяващи се със загуба на слуха и шум в ушите.
При интравенозно приложение на макролиди може да възникне тромбофлебит, рисковите фактори за които са бързото приложение и високата концентрация на разтворите. Може би развитието на суперинфекция (кандида, грам-отрицателни бактерии) в стомашно-чревния тракт или вагината. Свръхчувствителността към макролидни антибиотици е много рядка.

Лекарствени взаимодействия

В процеса на биотрансформация 14-мерните макролидни антибиотици могат да се трансформират в нитрозоалканови форми, които се свързват с цитохром Р-450 и образуват неактивни комплекси с него. По този начин макролидите могат да инхибират метаболизма в черния дроб на други лекарства: 2: (s: 4: "ТЕКСТ"; s: 72666: "тези лекарства, повишавайки концентрацията им в кръвта и увеличавайки не само терапевтичните ефекти, но и риск от токсичност.Най-мощният инхибитор на цитохром Р-450 е тролеандомицин.Другите лекарства по отношение на тежестта на този ефект могат да бъдат подредени в следния ред: кларитромицин > еритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин.Повечето съобщения за клинично значими лекарства взаимодействията на макролидите включват еритромицин и кларитромицин (Таблица 5), в комбинация с варфарин, карбамазепин или теофилин е изпълнен с развитието на нежелани реакции, характерни за последния.
Трябва да се избягва едновременното приложение на еритромицин (и вероятно други макролиди) и циклоспорин. Когато еритромицин се комбинира с ловастатин, са отбелязани случаи на тежка миопатия и рабдомиолиза. Антихистамините терфенадин и астемизол, както и прокинетикът цизаприд са противопоказани при пациенти, приемащи еритромицин или кларитромицин, поради високия риск от развитие на фатални сърдечни аритмии.
Таблица 3. Активност на макролидите срещу хламидии, микоплазми и уреаплазми (MIC90, mg/l)

Макролидите са в състояние да повишат оралната бионаличност на дигоксин чрез потискане на микрофлората на дебелото черво (Eubacterium lentum), която инактивира дигоксина.
Абсорбцията на някои макролиди, особено азитромицин, от стомашно-чревния тракт може да бъде нарушена от антиацидите.
Като цяло проблемът за взаимодействието на макролидите с други лекарства е динамично развиваща се област на клиничната фармакология. В него непрекъснато се появява нова информация, която е свързана с разширяването на контингента от пациенти, получаващи тези антибиотици.

Клинично приложение

Основните показания за употребата на макролидни антибиотици и дози за различни категории пациенти са обобщени в таблица. 6, 7.

Инфекции на дихателните пътища

Макролидите се използват най-широко при инфекции на дихателните пътища. Те са ефективни при 80-70% от пациентите с бронхит, остър среден отит, синузит, тонзилофарингит и извънболнична пневмония. Макролидите по-често от b- лактамни антибиотици, дават терапевтичен ефект в случаите, когато не е възможно да се идентифицира причинителя на инфекцията. Сравнителни контролирани клинични проучвания показват, че макролидите не са по-ниски, а понякога дори превъзхождат по ефикасност пероралните антибиотици от някои други класове (ампицилин, амоксицилин, ко-амоксиклав, цефиксим, ципрофлоксацин, доксициклин) при пациенти с пневмония, придобита в обществото.
Таблица 4. Сравнителна фармакокинетика на макролидите

Високата ефективност на макролидите при инфекции на дихателните пътища се свързва, първо, с факта, че спектърът на тяхната антимикробна активност включва повечето от основните респираторни патогени, като S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae, и второ, с способността да се създават високи концентрации в съответните огнища на възпаление и, трето, с активност срещу атипични патогени. За действието на макролидите няма значение производството от някои микроорганизми (M. catarrhalis, H. influenzae) на b-лактамази, които причиняват тяхната резистентност към аминопеницилини.

Таблица 5. Клинично значими лекарствени взаимодействия на макролидите

Известно е, че придобитата в обществото пневмония може да бъде причинена не само от типични патогени, но и от патогени като M. pneumoniae, C. pneumoniae, C. psittaci, L. pneumophila и Coxiella burnetii, във връзка с което терминът „атипичен “ появи се пневмония. Бактериологичното идентифициране на тези микроорганизми не винаги е възможно и следователно в много случаи назначаването на антибиотици е емпирично. Като се имат предвид характеристиките на спектъра на антимикробна активност и успешен фармакокинетичен профил, макролидите се считат за лекарства по избор за "атипична" пневмония и, според резултатите от многобройни контролирани проучвания, са много ефективни при пациенти с тази патология.

Не са провеждани контролирани клинични проучвания на нови макролиди в сравнение с друг, "ранен" макролид - спирамицин.
Макролидите са лекарствата на избор за лечение на хламидиална инфекция на дихателните пътища при новородени и деца, тъй като тетрациклините са противопоказани за тях. Трябва да се има предвид, че има щамове (особено сред C. psittaci), които са устойчиви на макролиди.
Таблица 6. Показания за употреба на макролиди

Въпреки факта, че няколко класа антибиотици са активни in vitro срещу L. pneumophila, макролидите дават най-добър ефект in vivo, очевидно поради тяхното натрупване във фагоцитите. Лекарството по избор при легионелоза все още е еритромицин, който първоначално се прилага интравенозно във високи дози (до 4 g на ден) и след това се преминава към перорално приложение. В най-тежките случаи се използва в комбинация с рифампицин. Кларитромицин, азитромицин и рокситромицин също са ефективни.
Таблица 7 Дози макролиди за чести инфекции

Макролидите традиционно се считат за алтернатива на пеницилините при S. pyogenes тонзилофарингит. Клинични и бактериологични изследвания показват, че те са толкова ефективни по отношение на ерадикацията на стрептококи от сливиците (повече от 70%), колкото феноксиметилпеницилин, следователно те осигуряват доста надеждна профилактика на сериозни усложнения на тонзилофарингит - ревматизъм и гломерулонефрит. Въпреки това, в някои региони има щамове на стрептококи от група А, които са резистентни към еритромицин и имат кръстосана резистентност към други макролиди. По наши данни честотата на такива стрептококи (MIC > 0,5 µg/ml) е 13%.
При възпаление на средното ухо макролидите могат да се използват като алтернатива на аминопеницилините и ко-тримоксазола. Като се има предвид, че еритромицинът има относително слаб ефект върху H. influenzae, се препоръчва да се комбинира със сулфонамиди или да се използват други макролиди, които също имат предимство пред еритромицин при пациенти със синузит. Азитромицин е ефективен при пациенти със среден отит и синузит, когато се прилага в кратък 3-дневен курс.
При деца с магарешка кашлица, въпреки че макролидите не влияят на продължителността на заболяването, те намаляват тежестта на клиничните му прояви и предизвикват бързо изкореняване на Bordetella pertussis от назофаринкса. Избраното лекарство е еритромицин, който може да се предписва не само за терапевтични, но и за профилактични цели. Еритромицинът се използва и при лечението на дифтерия като допълнение към употребата на антидифтериен серум.

Инфекции на кожата и меките тъкани

Макролидите се използват много успешно при стафилококови инфекции на кожата и меките тъкани (импетиго, фурункулоза, фоликулит, целулит, паронихия), не отстъпващи по ефективност на антистафилококовите пеницилини - клоксацилин и диклоксацилин. Все пак трябва да се има предвид, че има щамове на S. aureus, които са резистентни към еритромицин. При стрептококови инфекции (еризипел, стрептодермия) бензилпеницилинът остава лекарството по избор. Използването на макролиди е алтернативен вариант на терапия в такива ситуации.
Необходимостта от системни антибиотици може да възникне при умерени / тежки форми на кожни лезии от акне (акне вулгарис). Пероралното приложение на еритромицин е ефективен и евтин метод за лечение на акне и дългосрочната употреба на лекарството не води до селекция на резистентни щамове на Propionibacterium acne, което играе важна роля в етиологията на тази инфекция. В този случай еритромицинът се понася по-добре от тетрациклин. Еритромицин се използва и за лечение на еритразма (патоген - C.minutissimum).

Полово предавани инфекции

Поради техния уникален антимикробен спектър и характеристики на разпространение, макролидите се считат за антибиотици, почти идеални за лечение на полово предавани инфекции.
Макролидите имат висока in vitro активност срещу C. trachomatis и се използват широко при хламидия на гениталния тракт при жени и мъже. Еритромицин и спирамицин се считат за лекарства на избор за лечение на хламидийни инфекции при бременни жени и деца. В контролирани проучвания, проведени при пациенти с негонококов уретрит и цервицит (причинители - C. trachomatis, U. urealyticum), е установена висока ефикасност на еритромицин, спирамицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин. Азитромицин при остра хламидия може да се използва в доза от 1 g еднократно. Макролидите са способни да индуцират ерадикация на U.urealyticum от пикочно-половия тракт на мъжете, включително 10% от резистентните на тетрациклин изолати. В същото време те не водят до ерадикация на този микроорганизъм от женския полов тракт.
Еритромицинът остава лекарството на избор за лечение на първичен и вторичен сифилис при пациенти, които по някаква причина не могат да приемат пеницилин или тетрациклини. Поради факта, че е малко по-нисък от последния по отношение на ефективността, състоянието на пациентите трябва да се наблюдава внимателно. Получени са данни за успешното използване на азитромицин при първичен сифилис. Приемането му в доза от 500 mg на ден за 1 0 дни или 500 mg през ден до обща доза от 3 g се придружава от по-бърза положителна клинична динамика, отколкото при употребата на бензилпеницилин и еритромицин. По отношение на скоростта на унищожаване на трепонема, азитромицинът е по-добър от еритромицин, но е по-нисък от пеницилина.
Има доказателства за възможността за използване на макролиди за шанкроид (шанкроид), който се причинява от Haemophilus ducreyi. Много щамове на този патоген са резистентни към пеницилини, тетрациклини и сулфонамиди.
Въпросът за употребата на макролиди при гонорея остава спорен. Тъй като много щамове на N. gonorrhoeae са резистентни към еритромицин, това лекарство в момента не се използва за лечение на гонококови инфекции. Азитромицинът, като най-активният макролид срещу гонококи, може да се използва при остър гонореен уретрит и цервицит. Някои контролирани проучвания са установили доста висока ефективност (90 - 95%) при еднократна доза от 1 g. Азитромицинът е особено показан при смесена етиология на уретрит (гонококи, хламидия).

Инфекции на стомашно-чревния тракт

Бактериалната диария може да бъде по-често причинена от Campylobacter (C. jejuni), отколкото от Salmonella или Shigella. Характерно свойство на диарията, причинена от Campylobacter, е, че тя доста често преминава от само себе си и не изисква употребата на антибиотици. Въпреки това, в случаите, когато симптомите са персистиращи, с висока температура или кръв в изпражненията, приложението на макролиди не по-късно от четвъртия ден от началото на клиничните прояви води до намаляване на тежестта на заболяването и спиране на екскрецията на C. jejuni в изпражненията.
Индивиди с имунен дефицит, като тези със СПИН, могат да имат криптоспоридиум (Cryptosporidium spp.) чревна инфекция, придружена от персистираща диария. Има положителен опит от използването на спирамицин в такива случаи, което значително подобрява състоянието на пациентите. Ефикасността на спирамицин също е показана в плацебо-контролирано проучване при диария, причинена от криптоспоридиум при новородени без имунен дефицит при кърмачета без имунен дефицит.

Токсоплазмоза

Спирамицинът е първият от макролидите, който се използва за лечение на токсоплазмоза при бременни жени. Назначаването му вътре в доза от 2-3 g на ден под формата на два 3-седмични курса с 2-седмичен интервал беше придружено от значително намаляване на риска от вътрематочна инфекция. Рокситромицин, кларитромицин и азитромицин се считат за обещаващи по отношение на лечението на токсоплазмоза.
Като се има предвид, че ефектът на макролидните антибиотици срещу T. gondii е протозоастатичен, при повечето тежки форми на инфекция, особено при енцефалит и при пациенти със СПИН, те трябва да се използват в комбинация с пириметамин и/или сулфадиазин.

Инфекции, причинени от микобактерии

Clarithromycin и azithromycin са ефективни срещу опортюнистични инфекции, причинени от M. avium комплекс при пациенти със СПИН. За лечение на дисеминирана инфекция се препоръчва употребата на кларитромицин 500 mg два пъти дневно в комбинация с етамбутол и рифабутин. Азитромицинът се счита за алтернативно лекарство, но все още не е разработен оптимален режим на дозиране. Профилактичното приложение на тези макролиди при СПИН намалява риска от инфекция с M. avium и намалява смъртността на пациентите. Дозата на азитромицин е 1200 mg веднъж седмично.
Има съобщения за ефективна употреба на макролиди при проказа (патоген - M. leprae) както като монотерапия, така и в комбинация с миноциклин. Наскоро се появиха данни за възможността за използване на макролиди при инфекции, причинени от т. нар. бързорастящи микобактерии - M. chelonae. Те обикновено се проявяват като пост-инжекционни или следоперативни абсцеси при пациенти с тежък имунен дефицит, особено тези със СПИН.
Въпросът за възможната роля на макролидните антибиотици при лечението на туберкулоза все още е открит, въпреки че в това отношение се появиха някои обнадеждаващи данни. Доказано е, че кларитримицин е синергичен с изониазид и рифампицин срещу M.tuberculosis.

Други заболявания

Макролидите се използват широко и с висока ефективност при хламидиален конюнктивит при новородени и деца.
Азитромицин и кларитромицин се разглеждат като алтернативни лекарства за лечение на лаймска болест, причинена от Borrelia burgdorferi. В контролирани проучвания е доказано, че тези макролиди намаляват тежестта на клиничните симптоми на заболяването и намаляват честотата на рецидивите.
Макролидите се използват за лечение на различни одонтогенни инфекции (пародонтит, периостит и др.). Най-предпочитаното лекарство е спирамицин, който се натрупва във високи концентрации в слюнката, прониква дълбоко във венците и костната тъкан.
Clarithromycin се използва за ерадикация на H. pylori при пациенти с пептична язва (в комбинация с други антибиотици и антисекреторни лекарства).

Превантивна употреба

За профилактични цели по-често се използва еритромицин. Както вече