Az everolimusz egy új generációs rákellenes gyógyszer. Everolimus - használati utasítás, adagok, mellékhatások, ellenjavallatok, ár, hol lehet vásárolni

L04AA18 (Everolimusz)
L01XE10 (Everolimusz)

Az EVEROLIMUS alkalmazása előtt konzultáljon orvosával. Ezek a használati utasítások csak tájékoztató jellegűek. További információkért tekintse meg a gyártó megjegyzését.

Klinikai és farmakológiai csoportok

14.015 (Immunszuppresszív gyógyszer)
22.011 (Antineoplasztikus gyógyszer. Protein tirozin kináz inhibitor)

farmakológiai hatás

Immunszuppresszáns, proliferatív jel gátló. Az immunszuppresszív hatás az antigén által aktivált T-sejt-proliferáció gátlásának köszönhető, és ennek megfelelően a specifikus T-sejt-interleukinek, például az interleukin-2 és az interleukin-15 által okozott klonális expanziónak. Az everolimusz gátolja az intracelluláris jelátviteli útvonalat, amely normális esetben sejtproliferációt eredményez, amelyet ezeknek a T-sejt növekedési faktoroknak a megfelelő receptoraikhoz való kötődése hajt. Ennek a jelnek az everolimusz általi blokkolása a sejtosztódás leállásához vezet a sejtciklus G1 szakaszában.

Molekuláris szinten az everolimusz komplexet képez az FKBP-12 citoplazmatikus fehérjével. Everolimusz jelenlétében a p70 S6 kináz növekedési faktor által stimulált foszforilációja gátolt. Mivel a p70 S6 kináz foszforilációja a FRAP (ún. m-TOR) szabályozása alatt áll, ezek az adatok arra utalnak, hogy az everolimusz-PKBP-12 komplex kötődik a FRAP-hoz. A FRAP egy kulcsfontosságú szabályozó fehérje, amely szabályozza a sejtek anyagcseréjét, növekedését és proliferációját; így a FRAP funkció megzavarása magyarázza az everolimusz által kiváltott sejtciklus leállást. Az everolimusz tehát más hatásmechanizmussal rendelkezik, mint a ciklosporin. A preklinikai allotranszplantációs modellekben az everolimusz és az everolimusz kombinációja hatékonyabbnak bizonyult, mint bármelyik önmagában történő alkalmazása.

A T-sejtekre kifejtett hatása mellett az everolimusz gátolja mind a hematopoietikus, mind a nem-hematopoietikus sejtek (pl. simaizomsejtek) növekedési faktor által stimulált proliferációját. A krónikus kilökődés patogenezisében kulcsszerepet játszik a vaszkuláris simaizomsejtek növekedési faktor által stimulált proliferációja, amelyet az endothelsejtek károsodása vált ki, és neointima kialakulásához vezet.

Kísérleti vizsgálatok kimutatták a neointima képződés gátlását aorta allografttal rendelkező patkányokban.

Farmakokinetika

Szájon át történő alkalmazás után a Cmax 1-2 óra elteltével érhető el, transzplantáció után a vérben az everolimusz koncentrációja arányos a dózissal a 0,25 mg és 15 mg közötti dózistartományban.

Az everolimusz vérkoncentrációjának és plazmakoncentrációjának aránya 17% és 73% között van, és az 5 és 5000 ng / ml közötti koncentrációértékektől függ. Egészséges önkénteseknél és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 74%. A fenntartó terápiában részesülő vesetranszplantációs betegek végső fázisában a Vd 342 ± 107 liter.

Az everolimusz a CYP3A4 és a P-glikoprotein szubsztrátja. Az emberekben azonosított fő metabolikus útvonalak a monohidroxiláció és az O-dealkiláció voltak. A két fő metabolit a ciklikus lakton hidrolízisével képződik. Egyikük sem rendelkezik jelentős immunszuppresszív hatással. A szisztémás keringésben főleg everolimusz van.

Ciklosporint kapó transzplantált betegeknek egyetlen adag radioaktívan jelölt everolimusz beadása után a radioaktivitás nagy részét (80%) a székletben határozták meg, kis mennyiségben (5%) a vizelettel ürült ki. A változatlan anyagot sem a vizeletben, sem a székletben nem határozták meg.

Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B osztály) szenvedő betegeknél az everolimusz AUC-értéke emelkedett. Az AUC pozitívan korrelált a szérum bilirubin koncentrációjával és a protrombin idő megnyúlásával, és negatívan korrelált a szérum albumin koncentrációval. Ha a bilirubin koncentrációja > 34 µmol/L, a protrombin idő >1,3 INR (megnyúlás > 4 mp) és/vagy az albuminkoncentráció

Vese- és szívrecipienseknél a transzplantációt követő 6 hónapon belül összefüggést találtak az everolimusz alapkoncentrációja és a biopsziával igazolt akut kilökődés és thrombocytopenia gyakorisága között.

Veseátültetés C0 (ng/ml)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Nincs elutasítás
68%
81%
86%
81%
91%
Thrombocytopenia (10%
9%
7%
14%
17%
Szívátültetés C0 (ng/ml)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Nincs elutasítás
65%
69%
80%
85%
85%
Thrombocytopenia (5%
5%
6%
8%
9%

EVEROLIMUS: ADAGOLÁS

Belül vették.

A gyógyszer ajánlott kezdő adagja vese- és szívátültetésen átesett felnőtt betegek számára naponta kétszer 0,75 mg. Az alkalmazást a transzplantáció után a lehető leghamarabb el kell kezdeni. A napi adagot 2 adagra osztják, és vagy mindig étkezés közben, vagy mindig étkezés nélkül kell bevenni. Ciklosporinnal egyidejűleg, speciális adagolási formában. Szükség lehet az everolimusz adagolási rendjének módosítására, figyelembe véve az elért plazmakoncentrációt, a tolerálhatóságot, a kezelésre adott egyéni választ, az egyidejű gyógyszeres kezelés változásait és a klinikai helyzetet. Az adagolási rend korrekciója 4-5 napos időközönként elvégezhető.

A biopsziával igazolt akut kilökődés gyakorisága magasabb volt a feketékben, mint a nem feketékben.

gyógyszerkölcsönhatás

Az everolimusz felszívódását és ezt követő eliminációját befolyásolhatják azok a gyógyszerek, amelyek kölcsönhatásba lépnek a CYP3A4-vel és/vagy a P-glikoproteinnel. Az everolimusz és erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok egyidejű alkalmazása nem javasolt. A P-glikoprotein-gátlók csökkenthetik az everolimusz felszabadulását a bélsejtekből, és növelhetik az everolimusz szérumkoncentrációját. In vitro az everolimusz a CYP3A4 és a CYP2D6 kompetitív inhibitora volt, ami potenciálisan növelte az ezen enzimek által kiválasztott gyógyszerek plazmakoncentrációját.

Az everolimusz biohasznosulása szignifikánsan megnőtt a ciklosporin (a CYP3A4 / P-glikoprotein inhibitora) egyidejű alkalmazása esetén.

Egészséges önkénteseken végzett gyógyszerkölcsönhatások vizsgálatakor, akik korábban többszörös dózisú rifampicinnel (a CYP3A4 induktora) részesültek, az everolimusz ezt követő egyszeri adagban történő alkalmazása az everolimusz clearance-ének csaknem háromszoros növekedését és a Cmax 58%-os csökkenését mutatta. AUC 63%-kal (ez a kombináció nem javasolt).

A CYP3A4 és a P-glikoprotein mérsékelt inhibitorai növelhetik az everolimusz koncentrációját a vérben, pl. gombaellenes szerek: flukonazol; makrolid antibiotikumok (eritromicin); kalciumcsatorna-blokkolók (verapamil, nikardipin, diltiazem); proteázgátlók (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

A CYP3A4 induktorok fokozhatják az everolimusz metabolizmusát és csökkenthetik az everolimusz koncentrációját a vérben, beleértve az everolimusz koncentrációját is. orbáncfű, görcsoldók (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin); HIV kezelésére szolgáló gyógyszerek (efavirenz, nevirapin).

A grapefruit és a grapefruitlé befolyásolja a CYP és a P-glikoprotein izoenzimek aktivitását, ezért ezeket a gyümölcsleveket kerülni kell az everolimusz szedése alatt.

Mivel az immunszuppresszánsok befolyásolhatják az oltásra adott választ, a vakcinázás kevésbé lehet hatékony az everolimusz-kezelés során.

Terhesség és szoptatás

Terhesség alatti alkalmazásra vonatkozóan nincsenek adatok. Az everolimusz terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.

Nem ismert, hogy az everolimusz kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Ha szoptatás alatt az everolimusz alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a szoptatás leállításának kérdését.

Kísérleti vizsgálatok kimutatták a reprodukciót károsító hatások jelenlétét, beleértve az embriotoxicitást és a magzati toxicitást. Nem ismert, hogy fennáll-e potenciális kockázat az emberre. Kimutatták, hogy az everolimusz és/vagy metabolitjai gyorsan bejutnak a szoptató patkányok tejébe.

EVEROLIMUS: MELLÉKHATÁSOK

A hematopoietikus és nyirokrendszerből: nagyon gyakran - leukopenia; gyakran - thrombocytopenia, vérszegénység, koagulopátia, trombotikus thrombocytopeniás purpura / hemolitikus urémiás szindróma; néha - hemolízis.

Az endokrin rendszerből: néha - hipogonadizmus férfiaknál (a tesztoszteronszint csökkenése, az LH-szint emelkedése).

Az anyagcsere oldaláról: nagyon gyakran - hiperkoleszterinémia, hiperlipidémia; gyakran - hipertrigliceridémia.

A szív- és érrendszerből: gyakran - megnövekedett vérnyomás, limfocele, vénás trombózis.

A légzőrendszerből: gyakran - tüdőgyulladás; néha tüdőgyulladás.

Az emésztőrendszerből: gyakran - hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás; néha - hepatitis, májműködési zavar, sárgaság, fokozott ALT, ACT, GGT.

A bőr és a bőr alatti szövet oldaláról: gyakran - angioödéma, akne, műtéti seb szövődményei; néha kiütés.

A mozgásszervi rendszerből: néha - myalgia.

A húgyúti rendszerből: gyakran - húgyúti fertőzések; néha - a vesetubulusok nekrózisa, pyelonephritis.

Egyéb: gyakran - duzzanat, fájdalom, vírusos, bakteriális és gombás fertőzések, szepszis; néha sebfertőzés.

Azokban a kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben a betegeket legalább egy évig követték, limfómák vagy limfoproliferatív betegségek előfordulását az esetek 1,4%-ában jelentettek, amikor az everolimuszt más immunszuppresszánsokkal együtt alkalmazták; rosszindulatú bőrdaganatok (1,3%); egyéb rosszindulatú daganatok (1,2%).

Javallatok

Vese- és szívtranszplantációs kilökődés megelőzése alacsony és közepes immunológiai kockázatú felnőtt betegeknél, akik alapvető immunszuppresszív terápiában részesülnek (ciklosporin és kortikoszteroidok).

Ellenjavallatok

Everolimusszal, szirolimusszal szembeni túlérzékenység.

Különleges utasítások

A kezelés ideje alatt a vesefunkció rendszeres ellenőrzése javasolt. A szérum kreatininszint emelkedésével meg kell fontolni az immunszuppresszív terápia korrekcióját, különösen a ciklosporin adagjának csökkentését. Óvatosan kell eljárni más olyan gyógyszerekkel egyidejűleg, amelyek károsíthatják a veseműködést.

Erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) és induktorokkal (pl. rifampicin, rifabutin) együttadása nem javasolt, kivéve, ha az ilyen kezelés várható előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat. A CYP3A4 induktorokkal vagy gátlókkal való együttes alkalmazás során, illetve azok megvonása után ajánlott ellenőrizni az everolimusz koncentrációját a teljes vérben.

Az everolimusz alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodásban szenvedő betegeknél javasolt az everolimusz plazmakoncentrációjának gondos monitorozása.

Azoknál a betegeknél, akik immunszuppresszáns kezelésben részesülnek, beleértve az everolimust is, fokozott a limfómák és egyéb rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata, különösen a bőrön. A betegeket rendszeresen ellenőrizni kell bőrelváltozások szempontjából, tanácsot kell adni, hogy minimalizálják az ultraibolya sugárzásnak és a napfénynek való kitettséget, és használjanak megfelelő fényvédő krémet.

Óvatosan alkalmazza hiperlipidémiában szenvedő betegeknél. A kezelés ideje alatt ellenőrizni kell a vér koleszterin- és trigliceridtartalmát.

A túlzott immunszuppresszió hajlamosít fertőzések (beleértve az opportunista fertőzéseket is) kialakulására. Halálos fertőzésekről és szepszisről számoltak be.

A HMG-CoA reduktáz gátlót kapó betegek klinikai monitorozást igényelnek a rhabdomyolysis időben történő kimutatása érdekében.

Élő vakcina nem alkalmazható az everolimusz-kezelés alatt.

Afinitor: használati útmutató és áttekintések

Az Afinitor egy daganatellenes gyógyszer, egy protein tirozin kináz inhibitor.

Kiadási forma és összetétel

Az Afinitor a következő formákban kapható:

diszpergálódó tabletta: lapos, kerek, fehértől fehérig, sárgás árnyalattal, letöréssel; az egyik oldalon "D2", "D3" vagy "D5" dombornyomás található (2 mg-os, 3 mg-os vagy 5 mg-os tablettákhoz), a másik oldalon - NVR (10 darab buborékcsomagolásban, kartondobozban 3 hólyagok);
tabletták: hosszúkás, lapos, fehértől fehérig, sárgás árnyalattal, letöréssel; az egyik oldalon LCL, „5” vagy UHE dombornyomás található (2,5 mg-os, 5 mg-os vagy 10 mg-os tablettákhoz), a másik oldalon - NVR (2,5 mg-os tabletták - 10 darab buborékcsomagolásban, 3 buborékcsomagolás kartondobozban; 5 mg-os és 10 mg-os tabletták - 10 darab buborékcsomagolásban, kartoncsomagban 3, 6 vagy 9 buborékcsomagolás).

1 diszpergálható tabletta összetétele:

hatóanyag: everolimusz - 2 mg, 3 mg vagy 5 mg;
segédkomponensek: mannit, kolloid szilícium-dioxid, butil-hidroxi-toluol, mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát, magnézium-sztearát, hipromellóz, kroszpovidon.

1 tabletta összetétele:

hatóanyag: everolimusz - 2,5 mg, 5 mg vagy 10 mg;
segédkomponensek: kroszpovidon, laktóz-monohidrát, butil-hidroxitoluol, vízmentes laktóz, magnézium-sztearát, hipromellóz.

Farmakológiai tulajdonságok

Farmakodinamika

Az everolimusz gátolja a proliferatív jel átvitelét. Ez az anyag szelektíven gátolja a rapamicin emlős célpontját, a szerin-treonin protein kináz mTOR-t, specifikusan befolyásolva a jelkonvertáló mTOR kináz mTORC1 komplexét és a szabályozó raptor fehérjét. Az mTORC1 komplex szabályozza a fehérjeszintézist a PI3K7AKT-függő kaszkád disztális részén, melynek normális működése a legtöbb rosszindulatú daganat kialakulása során károsodik. Az Afinitor hatóanyagának nagy affinitású kölcsönhatása van az FKBP12 intracelluláris receptorfehérjével. Az RKVR12-everolimus komplexek és az mTORC1 kapcsolódása miatt az utóbbi jelátviteli funkciója gátolt.

Az mTORC1 jelátviteli képessége a disztális effektorok foszforilációjának modulációján keresztül valósul meg: a riboszomális protein S6 kináz (S6K1), az eukarióta sejt iniciációs faktor és a 4E-kötő fehérje (4E-BP1). Az mTORC1 gátlása következtében a 4E-BP1 és S6K1 fehérjék működése megzavarodik, és ennek megfelelően az mRNS által kódolt, a sejtciklust, a glikolízist és a sejt alacsony oxigénszinthez való adaptációját szabályozó fő fehérjék transzlációja. hypoxia). Ennek eredményeként a tumornövekedés és a hipoxia által kiváltott faktorok (például a HIF-1 transzkripciós faktor) expressziója elnyomódik, ami csökkenti az angiogenezist fokozó faktorok (például a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor) expresszióját. új erek kialakulása a daganatban. Az mTORC1-en keresztüli jelátvitelt a tumornövekedést gátló gének, a gumós szklerózis gének TSC1 és TSC2 szabályozzák. A genetikailag meghatározott betegség, a gumós sclerosis jelenlétében a TSC1 és a TSC2 gén mindkét vagy egyik inaktiváló mutációja különböző lokalizációjú hamartomák kialakulását okozza.

Az everolimusz aktív inhibitora a fibroblasztok, a daganatok, az endothel és az erek simaizomszöveteinek növekedésének és proliferációjának.

Azoknál a betegeknél, akiknél gümős szklerózissal összefüggő szubependimális óriássejtes asztrocitómák szenvedtek, hat hónapos everolimusz-terápia után a betegek statisztikailag szignifikánsan csökkentették a tumor térfogatát (a betegek 75%-ánál a tumor térfogatának csökkenése legalább 30%, a betegek 32%-ában). betegek - legalább 50%). A gyógyszer szedésének eredményeként a betegeknél nem alakultak ki új gócok, nem jelentkeztek a hydrocephalus és a koponyaűri nyomásfokozódás jelei, nem volt szükség a szubependimális óriássejtes astrocytomák sebészi kezelésére. Az everolimusz tartós hatékonyságát gumós szklerózissal összefüggő szubependimális óriássejtes asztrocitómákban szenvedő betegek hosszú távú követése igazolta.

Farmakokinetika

Abszorpció

5-70 mg gyógyszer orális beadása után (éhgyomorra vagy kis mennyiségű sovány étellel) a maximális koncentráció (C max) eléréséhez szükséges idő a vérben 1-2 óra. A C max az Afinitor napi bevitele mellett az 5-10 mg-os adaggal arányosan változik. Az everolimusz egyszeri, 20 mg-os vagy nagyobb dózisú adagja esetén a maximális koncentráció kevésbé növekszik, míg a farmakokinetikai görbe alatti terület (AUC) 5-70 mg gyógyszer bevétele esetén nő. az adaggal arányosan.

10 mg everolimusz per os beadása magas zsírtartalmú étellel együtt, a gyógyszer Cmax és AUC értéke 54%-kal, illetve 22%-kal csökkent.

Alacsony zsírtartalmú étellel történő lenyelés a Cmax és az AUC 42%-os, illetve 32%-os csökkenését eredményezte. Egészséges önkénteseknél egyszeri 9 mg everolimusz (3 mg-os diszpergálódó tabletta formájában) zsírszegény és magas zsírtartalmú étrend mellett a Cmax 50,2%-kal, illetve 59,8%-kal, az AUC pedig rendre csökkent. 29,5%-kal és 11,7%-kal.

A gyógyszer 1 napon belüli eliminációs sebességének nincs szignifikáns kapcsolata a táplálékfelvétellel.

A diszpergálható tabletták relatív biohasznosulása

Vizes szuszpenzió formájában diszpergálódó tabletták és azonnali felszabadulású everolimusz tabletták orális adagolása esetén a koncentráció-idő görbe alatti terület értékei egyenértékűek voltak. Az everolimusz minimális koncentrációja, amelyet a beadása után 1 nappal értek el, mindkét adagolási forma esetében hasonló volt. Diszpergálható tabletták alkalmazásakor az everolimusz Cmax-értéke valamivel alacsonyabb volt (az azonnali hatóanyag-leadású tablettákra jellemző értékek 64-80%-a).

terjesztés

Azoknál a rákos betegeknél, akik napi 10 mg everolimuszt szedtek, az anyag koncentrációja a plazmában a teljes vérben mért koncentrációjának körülbelül 20%-a volt. Az everolimusz százalékos aránya a vérben a vérplazma tartalmához viszonyítva a vegyület 5-5000 ng/ml tartományban lévő tartalmától függ, és 17-73% között változik. Mind egészséges önkéntesekben, mind közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer körülbelül 74%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Kísérleti vizsgálatok során kimutatták, hogy az everolimusz intravénás beadása következtében a vér-agy gáton való behatolása dózisfüggősége nem lineáris. Ez a tény a vér-agy gát pumpa feltételezett telítettségét jelzi, amely biztosítja, hogy a hatóanyag bejusson az agyszövetbe. A vér-agy gáton való áthatolást az everolimusszal orálisan kezelt állatkísérletek adatai is bizonyítják.

Anyagcsere

Az everolimusz a P-glikoprotein és a CYP3A4 izoenzim szubsztrátja. Az Afinitor szájon át történő alkalmazását követően az everolimusz főként változatlan formában kering a vérben. Az everolimusz hat fő metabolitja ismert, köztük három monohidroxilált metabolit, egy foszfatidil-kolin konjugátum és két nyitott gyűrűs hidrolitikus termék. Ezeknek a metabolitoknak az aktivitása körülbelül 100-szor alacsonyabb, mint az everolimuszáé. Általánosan elfogadott, hogy az everolimusz fő általános farmakológiai aktivitása a változatlan vegyület hatásának köszönhető.

tenyésztés

A radioaktívan jelölt everolimusz egyszeri adagja után a radioaktivitás 80%-a a széklettel, 5%-a pedig a vesén keresztül ürül ki. Az everolimusz változatlan formában nem volt kimutatható a székletben és a vizeletben.

Farmakokinetika egyensúlyi állapotban

Napi vagy heti adagolás esetén az everolimusz AUC 0-τ értékei arányosak a napi 5-10 mg vagy az Afinitor heti 5-70 mg dózisával. Napi bevitellel az egyensúlyi állapot 2 héten belül beáll. Napi vagy heti 5-10 mg everolimusz alkalmazása esetén a C max dózisarányos. Heti 20 mg-os vagy nagyobb dózisú everolimusz esetén a C max kisebb mértékben emelkedik. A vérplazmában a C max eléréséhez szükséges idő 1-2 óra. Az egyensúlyi állapot elérése után az everolimusz napi alkalmazása esetén szignifikáns korreláció van az AUC 0-τ értéke és a vér everolimusz tartalma között a gyógyszer következő adagja előtt. A felezési idő körülbelül 1,25 nap.

Farmakokinetika kiválasztott betegcsoportokban

Károsodott májfunkció esetén az Afinitor szisztémás expozíciójának növekedése:

enyhe májműködési zavarban szenvedő betegeknél (A osztály a Child-Pugh osztályozás szerint) - 1,6-szor;
mérsékelt májműködési zavarban szenvedő betegeknél (B osztály a Child-Pugh osztályozás szerint) - 3,3-szor;
súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél (C osztály a Child-Pugh osztályozás szerint) - 3,6-szor.

Májkárosodás esetén az everolimusz adagjának módosítása szükséges.

A szervátültetés utáni betegeknél a transzplantáció utáni veseműködési zavar (CC 11-107 ml/perc) esetén az everolimusz farmakokinetikája nem változott. Progresszív szolid tumorok esetén az everolimusz-clearance (CL / F) szignifikáns függőségét a kreatinin-clearance-től (CC 25-178 ml / perc) nem azonosították.

A 18 év alatti, szubependimális óriássejtes asztrocitómában (SEGA) szenvedő betegeknél az everolimusz egyéni egyensúlyi minimális terápiás koncentrációja (C min) egyenesen arányos volt a napi adaggal, és 1,35 és 14,4 mg/m 2 között mozgott. Azoknál a SEGA-s betegeknél, akik még nem érték el a 18. életévüket, az elfogadott dózisra normalizált C min geometriai átlagértéke (mg / m 2 -ben) szignifikánsan alacsonyabb a felnőtt betegekéhez képest, ami az everolimusz megnövekedett clearance-ére utalhat. gyermekeknél.

Az Afinitor szájon át történő alkalmazását követően 27-85 éves betegeknél nem észlelték az életkor szignifikáns hatását az everolimusz clearance-ére (4,8-54,7 l/óra CL/F-nél).

A faj befolyása

A gyógyszer orális adagolása után az everolimusz (CL / F) clearance-e a mongoloid és kaukázusi rasszokhoz tartozó, hasonló májfunkciójú egyénekben nem különbözött.

Szervátültetés után végzett populációs farmakokinetikai elemzés eredményei szerint feketékben az everolimusz (CL/F) clearance-e (szájon át adva) átlagosan 20%-kal volt nagyobb, mint a kaukázusiakban.

Az expozíció hatása a hatékonyságra

Az everolimusz napi 5-10 mg-os bevitelével bizonyos korrelációt észleltek a 4E-BP1 foszforilációjának csökkenése a tumorszövetekben és a C min között a vérben egyensúlyi állapotban.

További bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy az S6 kináz foszforilációjának csökkenése nagyon érzékeny a szerin-treonin protein kináz mTOR everolimusz gátlására. Az eIF-4G transzlációs iniciációs faktor foszforilációjának teljes elnyomását észlelték az everolimusz C min értékének teljes tartományában a vérben, amikor az Afinitort napi 10 mg-os dózisban szedték.

A szubependimális óriássejtes asztrocitómákban szenvedő betegeknél a C min megkétszerezése 13%-kal csökkenti a daganat méretét, míg a tumor méretének 5%-os csökkenését statisztikailag szignifikánsnak tekintik.

Használati javallatok

gümős sclerosishoz (TS) társuló szubependimális óriássejtes asztrocitómák (SEGA-k) három évnél idősebb személyeknél (ha a daganat sebészi eltávolítása nem lehetséges);
a tüdő, a gyomor-bél traktus és a hasnyálmirigy metasztatikus és/vagy széles körben elterjedt neuroendokrin daganatai;
gumós szklerózissal összefüggő angiomyolipomák a vesében (kivéve, ha azonnali sebészeti beavatkozásra van szükség);
metasztatikus és/vagy előrehaladott vesesejtes karcinóma (az antiangiogén kezelés sikertelensége esetén);
hormonfüggő előrehaladott emlőrák posztmenopauzás nőknél korábbi endokrin kezelést követően (aromatázgátlóval kombinálva).

Az utasítások szerint az Afinitor diszpergálható tabletta formájában csak a TS-hez társuló SEHA-ban szenvedő betegek kezelésére használható.

Ellenjavallatok

Abszolút:

májműködési zavar (Child-Pugh A, B és C osztály) SEGA-ban szenvedő 3-18 éves gyermekeknél és serdülőknél;
májműködési zavar (Child-Pugh C osztály) SEGA-ban szenvedő felnőtt betegeknél;
gyermekek életkora 3 éves korig (SEGA-val), 18 éves korig (egyéb javallatok);
terhesség és szoptatás időszaka;
egyidejű alkalmazás erős P-glikoprotein induktorokkal vagy CYP3A4 izoenzim induktorokkal;
túlérzékenység a gyógyszer bármely összetevőjével vagy a rapamicin más származékaival szemben.

Relatív (az Afinitort óvatosan kell alkalmazni):

ritka örökletes betegségek galaktóz intoleranciával, glükóz-galaktóz felszívódási zavarral vagy súlyos laktázhiánnyal;
sebészeti beavatkozások (mivel a gyógyszer lelassíthatja a sebek gyógyulási folyamatát);
mérsékelt P-glikoprotein-inhibitorokkal vagy CYP3A4-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás.

Használati utasítás Afinitor: módszer és adagolás

Az Afinitort szájon át naponta egyszer, ugyanabban az időben (lehetőleg reggel) kell bevenni. A tablettákat éhgyomorra vagy egy könnyű harapnivaló után veszik be, amelyben nincsenek zsírok.

Az Afinitor diszpergálódó tabletta szuszpenzióhoz készült, és nem szabad rágni, összetörni vagy egészben lenyelni. A szuszpenziót kis üvegben vagy szuszpenziók készítésére szolgáló speciális fecskendőben, vízzel hígítjuk, és az elkészítést követően azonnal be kell venni.

Az Afinitor tablettát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. Ha a beteg egészségi okokból nem tudja egészben lenyelni a tablettát, javasolt közvetlenül felhasználás előtt 30 ml vízben feloldani, a kapott oldatot megitatni, majd a poharat ismét 30 ml vízzel leöblíteni és az oldatot megitatni (ezt biztosítja a teljes adag bevételét).

A kezelést addig folytatják, amíg az Afinitor klinikai hatása fennáll, és nem mutatkoznak elviselhetetlen toxicitás jelei.

SEGA-ban szenvedő betegek kezelésére az Afinitor kezdő adagja 4,5 mg/testfelület m 2, a gyógyszer legközelebbi meglévő dózisára felfelé kerekítve. A kívánt dózis eléréséhez kombinálhatja a különböző dózisú tablettákat.

Körülbelül 2 héttel a SEGA-kezelés megkezdése után vagy a májfunkció bármilyen változása után meg kell mérni az everolimusz koncentrációját a vérben. Az optimális terápiás hatás elérése érdekében dózistitrálásra lehet szükség, mivel a jól tolerálható és hatékony dózisok minden betegnél eltérőek.

A terápia megkezdése után háromhavonta meg kell mérni a SEGA daganat térfogatát.

Ha az Afinitort a SEGA-tól eltérő javallatra írják fel, az ajánlott adag naponta egyszer 10 mg.

Súlyos és/vagy elviselhetetlen mellékhatások kialakulása esetén az Afinitor adagját 50%-kal kell csökkenteni, vagy a kezelést átmenetileg meg kell szakítani. Azok a betegek, akik napi 2,5 mg everolimuszt kapnak, átállíthatók a gyógyszer minden második napi szedésére.

Ha a P-glikoprotein mérsékelt inhibitoraival vagy a CYP3A4 inhibitorokkal együtt adják, az Afinitor adagját napi 5 mg-ra kell csökkenteni. Ha egyidejűleg súlyos és / vagy elviselhetetlen mellékhatások alakulnak ki, a gyógyszert napi 5 mg-mal kell bevenni minden második napon.

Erős P-glikoprotein-induktorokkal vagy a CYP3A4 izoenzim induktoraival együtt történő alkalmazás esetén az everolimusz adagja fokozatosan, napi 10-ről 20 mg-ra emelhető (5 mg-os lépésekben).

Károsodott veseműködés esetén és 65 éves vagy annál idősebb betegeknél az adag módosítása nem szükséges.

Károsodott májműködés esetén az adagot az alábbiak szerint kell módosítani:

SEHA enyhe májkárosodásban szenvedő 18 év feletti betegeknél - a testfelület alapján számított standard dózis 75%-a;
SEGA 18 évesnél idősebb, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél - a testfelület alapján számított standard dózis 25%-a;
SEGA 18 évesnél idősebb, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél - Az Afinitor ellenjavallt;
egyéb indikációk (kivéve SEGA) enyhe májműködési zavar esetén - 7,5 mg naponta;
egyéb indikációk (kivéve SEGA) mérsékelt májműködési zavar esetén - 2,5 mg naponta;
egyéb javallatok (kivéve a SEHA) súlyos májműködési zavar esetén - Az Afinitor ellenjavallt.

Mellékhatások

emésztőrendszer: nagyon gyakran - szájgyulladás, ízérzékelési zavarok, étvágytalanság, hányás, hányinger, hasmenés; gyakran - dyspepsia, dysphagia, hasi fájdalom, szájszárazság;
szív- és érrendszer: gyakran - megnövekedett vérnyomás; néha - pangásos szívelégtelenség;
idegrendszer és érzékszervek: nagyon gyakran - fejfájás; gyakran - alvászavarok (álmatlanság), a szemhéjak duzzanata, kötőhártya-gyulladás; néha - az ízérzés elvesztése;
légzőrendszer: nagyon gyakran - tüdőgyulladás, légszomj, köhögés, orrvérzés; gyakran - hemoptysis;
vérképző rendszer: nagyon gyakran - vérszegénység, neutropenia, limfocitopénia, thrombocytopenia;
endokrin rendszer: gyakran - a diabetes mellitus súlyosbodása; néha - először észlelt diabetes mellitus;
húgyúti rendszer: gyakran - megnövekedett vizelés a nap folyamán;
bőr és bőr alatti szövet: nagyon gyakran - száraz bőr, viszketés és kiütés; gyakran - bőrpír, palmáris-plantáris szindróma;
anyagcsere: nagyon gyakran - a glükóz, a koleszterin, a kreatinin, a trigliceridek koncentrációjának növekedése, a foszfor koncentrációjának csökkenése a vérben, a májenzimek aktivitásának növekedése; gyakran - a bilirubin szintjének emelkedése a vérben;
általános reakciók: nagyon gyakran - asthenia, másodlagos fertőzések, fokozott fáradtság, perifériás ödéma; gyakran - mellkasi fájdalom, kiszáradás; néha - a testtömeg csökkenése, láz, a sebek lassú gyógyulása.

Az Afinitor-kezelés során a következő mellékhatások izolált eseteit is észlelték: első súlyosságú különböző lokalizációjú vérzés, túlérzékenység, amely az arc kipirulásával nyilvánul meg, légszomj, mellkasi fájdalom, angioödéma vagy anafilaxiás reakciók.

A klinikai vizsgálatok során előfordultak a vírusos hepatitis B súlyosbodása (beleértve a halálos eseteket is) és hiperglikémia kialakulása.

Túladagolás

Kábítószer-túladagolás eseteit nem jegyezték fel. Az Afinitor egyszeri, legfeljebb 70 mg-os orális adagjával a tolerálhatóság kielégítő volt.

Az Afinitor túladagolása esetén a beteget monitorozni kell, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.

Különleges utasítások

Az Afinitor-kezelést olyan szakember felügyelete mellett végezzük, aki jártas a rákellenes gyógyszerekkel való munkavégzésben.

A kezelés alatt és az everolimusz abbahagyását követően legalább két hónapig megbízható fogamzásgátlási módszerek alkalmazása javasolt.

A terápia megkezdése előtt és az Afinitor alkalmazása során időszakonként ellenőrizni kell a vesefunkciót, a glükózszintet és a gyógyszer koncentrációját a vérben, klinikai vérvizsgálatot kell végezni, a vérsejtek tartalmát, valamint a trigliceridek és koleszterin koncentrációját. figyelni kell.

Ha a nem fertőző tüdőgyulladás tünetei jelentkeznek, szükség lehet az everolimusz adagjának csökkentésére vagy az Afinitor teljes leállítására.

Az Afinitor-kezelés során megnő a vírusos, bakteriális, protozoon- és gombás fertőzések kialakulásának kockázata, ezért ha bármilyen betegségre utaló jelek jelentkeznek, erről tájékoztassa kezelőorvosát, aki előírja a megfelelő kezelést.

Invazív szisztémás gombás fertőzés esetén az Afinitor alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő gombaellenes kezelést kell kezdeni.

Szájgyulladás, szájnyálkahártya gyulladása, fekélyesedése esetén helyi kezelés javasolt, de hidrogén-peroxid, kakukkfű származékok, jód és alkoholtartalmú készítmények nem használhatók szájöblítésre, mert ezek használata ronthatja a beteg állapotát.

Az Afinitor felírásakor a gyermekeket és a 18 év alatti serdülőket először vírusellenes vakcinákkal kell beoltani a helyi oltási ütemterv szerint.

A kezelés során óvatosan kell eljárni, ha gépjárművet vezet, és egyéb potenciálisan veszélyes tevékenységet végez (diszpécsere, kezelő stb.).

Használata terhesség és szoptatás alatt

Az Afinitor terhesség és szoptatás ideje alatt történő alkalmazása ellenjavallt. Az Afinitor-kezelés alatt és legalább 2 hónappal annak befejezése után megbízható fogamzásgátlási módszerek alkalmazása javasolt.

Alkalmazás gyermekkorban

Az Afinitor alkalmazása nem javasolt 1 évesnél fiatalabb betegek számára. Szubependimális óriássejtes asztrocitómában szenvedő gyermekek kezelésére a felnőtt betegekéhez hasonló adagok javasoltak (kivéve a károsodott májfunkciós eseteket).

Child-Pugh A, B, C osztályú májműködési zavarok esetén az Afinitor ellenjavallt 18 év alatti betegeknél a gumós szklerózissal összefüggő szubependimális óriássejtes asztrociták kezelésére.

Károsodott veseműködés esetén

Károsodott vesefunkció esetén az adag módosítása nem szükséges.

Károsodott májműködés esetén

A gyógyszer ellenjavallt súlyos májelégtelenségben szenvedő, szubependimális óriássejtes asztrocitómákban szenvedő betegek kezelésére (Child-Pugh C osztály). Súlyos májelégtelenség esetén a gyógyszer alkalmazása nem javasolt (kivéve, ha a potenciális kockázat alacsonyabb a várt előnynél).

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén (A és B osztály a Child-Pugh osztályozás szerint) dózismódosítás szükséges.

A Child-Pugh besorolás szerinti A, B, C besorolású májműködési zavarok esetén tilos az Afinitor alkalmazása 18 éven aluli betegeknél a gumós sclerosishoz társuló szubependimális óriássejtes asztrociták kezelésére.

Használata időseknél

Idős betegek kezelésében az adag módosítása nem szükséges.

gyógyszerkölcsönhatás

A P-glikoprotein inhibitorok növelhetik az everolimusz szérumkoncentrációját. Az Afinitor növelheti a CYP3A4 és CYP2D6 inhibitorok részvételével metabolizálódó gyógyszerek plazmakoncentrációját.

Az everolimusz biohasznosulása megnő, ha eritromicinnel, verapamillal és ciklosporinnal együtt alkalmazzák.

Az everolimusz koncentrációja a vérben megemelkedhet, ha a következő gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák: makrolid csoportba tartozó antibiotikumok (eritromicin stb.), gombaellenes szerek (flukonazol), proteázgátlók (indinavir, nelfinavir, amprenavir), kalciumcsatorna-blokkolók (diltiazem). nikardipin, verapamil).

Az everolimusz koncentrációja a vérben csökkenhet, ha a következő gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák: rifampicin, görcsoldók (fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin), orbáncfű, HIV kezelésére szolgáló gyógyszerek (nevirapin, efavirenz).

Glükokortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel együtt alkalmazva megnő a pneumocystis tüdőgyulladás kialakulásának valószínűsége; ACE-gátlókkal - az angioödéma kialakulásának kockázata nő.

Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják az oltásra adott választ, így a vakcinázás kevésbé lehet hatékony az everolimusz-kezelés során. Javasoljuk, hogy kerüljük az élő vakcinák használatát.

Analógok

Az Afinitor analógjai: Glivec, Votrien, Sertikan, Nexavar, Everolimus.

Tárolási feltételek

Száraz, sötét helyen, 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten tárolandó. Gyerekektől távol tartandó.

Felhasználhatósági idő - 3 év.

Farmakoterápiás csoport L04AA18 - szelektív immunszuppresszánsok.

Fő farmakológiai hatás: a T-sejt aktiváció inhibitora, megakadályozza az allogén graft kilökődést rágcsálók és nem humán főemlős alotranszplantációs modellekben; immunszuppresszív hatása van azáltal, hogy gátolja az a/g (antigén) által aktivált T-sejtek proliferációját, és ennek következtében a specifikus T-sejtek interleukinjei által kiváltott klonális növekedést; gátolja az intracelluláris jelátvitelt, általában sejtproliferációhoz vezet, amikor ezek a T-sejt növekedési faktorok a receptoraikhoz kötődnek; ennek a jelnek az everolimusszal történő blokkolása a sejtciklus G1 szakaszában gátolja a sejteket, molekuláris szinten a gyógyszer komplexet képez az FKBP-12 citoplazmatikus fehérjével; everolimusz jelenlétében a növekedési faktor által stimulált p70 S6 kináz foszforilációja elnyomódik; a gyógyszer teljesen gátolja a hematopoietikus sejtek és a növekedési faktor által stimulált nem vérképző sejtek, például a sima szil érsejtek proliferációját; a vaszkuláris simaizomsejtek növekedési faktor által stimulált proliferációja következtében az endothel sejtek károsodnak, ami a chr patogenezisében nagy szerepet játszó neointima kialakulásához vezet. (krónikus) elutasítás.

JAVASLATOK: a transzplantátum kilökődésének megelőzése alacsony és közepes immunológiai kockázatú felnőtt betegeknél BNF-fel végzett allogén vesetranszplantáció után (a British National Formulary, 60. kiadás) vagy szívvel végzett allogén vesetranszplantációt követően.

Adagolás és adminisztráció: felnőttek - a kezdő adag 0,75 mg 2 r / nap (napi alkalmak száma), amely vese- és szívátültetésen átesett betegek számára javasolt, a transzplantáció után a lehető leghamarabb fel kell használni, a napi adagot szájon át kell beadni. alkalommal / nap (naponta hányszor - a betegeknél dózismódosításra lehet szükség, az elért vérszinttől, a tolerálhatóságtól, az egyéni választól, az egyidejű kezelés változásaitól és a klinikai képtől függően; Az adagot 4-5 napos időközönként módosítani lehet, gyermekeknél és serdülőknél alkalmazható - nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok, de korlátozott információ áll rendelkezésre a gyermekek veseátültetéséről.

A kábítószer használatának mellékhatásai: vírusos, bakteriális és gombás fertőzések, szepszis, sebfertőzés, leukopenia, thrombocytopenia, vérszegénység, koagulopátia, trombotikus thrombocytopeniás purpura / hemolitikus urémiás s-m (szindróma); hemolízis; hipogonadizmus férfiaknál (alacsony tesztoszteron, megnövekedett LH) hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia; hipertrigliceridémia; AG (arteriális hipertónia), limfocele, vénás thromboembolia pneumonia pneumonitis; hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás hepatitis, kóros májműködés, sárgaság, májfunkciós tesztek változásai akne, műtéti sebszövődmény, bőrkiütés, izomfájdalom, húgyúti fertőzés, vesetubuláris nekrózis, pyelonephritis, ödéma, fájdalom.

Ellenjavallatok a gyógyszerek használatához: túlérzékenység a gyógyszerrel szemben.

A gyógyszer felszabadulási formái: lapon. (Pillák) diszpergált 0,1 mg, 0,25 mg tab. (Tabletták) egyenként 0,25, egyenként 0,5 mg, egyenként 0,75 mg, egyenként 1 mg.

Visamodia más gyógyszerekkel

Az everolimusz biohasznosulását a ciklosporin növelte. A rifampicinnel való kombináció nem javasolt. Növelje az everolimusz szintjét a vérben: gombaellenes szerek: flukonazol, makrolid a / b: eritromicin, kalciumcsatorna-blokkolók: verapamil, nikardipin, diltiazem; proteázgátlók: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Növelje az everolimusz metabolizmusát és csökkentse az everolimusz szintjét a vérben: orbáncfű, görcsoldók: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, HIV-ellenes szerek: ifavirenz, nevirapin. A grapefruitot és a grapefruitlevet kerülni kell. A kezelés alatt adott védőoltások kevésbé hatékonyak lehetnek. Kerülje az élő vakcinák használatát.

A nők terhesség és szoptatás alatti alkalmazásának jellemzői

Terhesség Ne írjon fel, ha a lehetséges előny nem haladja meg a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot.
Szoptatás: A kezelés alatt hagyja abba a szoptatást.

Használat jellemzői belső szervek elégtelensége esetén

A cerebrospinális rendszer diszfunkciója: Nincsenek speciális ajánlások
A tűzhely funkciójának megsértése: Csökkentse és titrálja az adagot, ha nem elegendő.
Károsodott veseműködés Figyelje a funkciót, óvatosan, ha más gyógyszerekkel együtt alkalmazza.
A légzőrendszer működésének megsértése: Nincsenek speciális ajánlások

Felhasználási jellemzők gyermekeknél és időseknél

12 év alatti gyermekek: Az alkalmazás adatai nem állnak rendelkezésre
Idős és szenilis korú személyek: Vannak különbségek a fiatalabb betegekhez képest.

Alkalmazási intézkedések

Információ az orvosnak: Növeli a limfómák vagy más újonnan kialakult rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát. Az immunrendszer túlzott elnyomása hajlamossá teszi a betegeket a fertőzésekre, különösen azokra, amelyeket opportunista mikroorganizmusok okoznak. Mérlegelje a kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait súlyos, tartós hiperlipidémiában szenvedő betegeknél. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése javasolt. Ellenjavallt örökletes galaktóz intoleranciában, súlyos laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegeknél.
Tájékoztatás a beteg számára: Fogamzóképes korú nőknek fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 8 hétig. A betegeket meg kell szűrni bőrelváltozások szempontjából, korlátozni kell a napfénynek és UV-sugárzásnak való kitettséget, és megfelelő fényvédő krémet kell használni.

Használati útmutató:

CEPTIKAH®

Regisztrációs szám: LS-002281, 2012.07.02.

Kereskedelmi név: Certican®.

Nemzetközi nem védett név (INN): everolimusz.

Dózisforma. Diszpergálható tabletták.

Összetett.

1 diszpergálódó tabletta tartalma: hatóanyag- everolimusz 0,1 mg vagy 0,25 mg; Segédanyagok: butil-hidroxi-toluol 0,01 mg vagy 0,025 mg, laktóz-monohidrát 0,89 mg vagy 2,225 mg, hipromellóz 4,00 mg vagy 10,00 mg, magnézium-sztearát 0,50 mg vagy 1,25 mg, kolloid szilícium-dioxid 0,01 mg vagy 0,025 mg, kolloid szilícium-dioxid.0,0 mg vízmentes,0,0 mg vízmentes,0 mg vízmentes,0 mg vízmentes 0,0 mg vagy 0 mg vízmentes. mg mg vagy 178,75 mg.

Leírás.

Diszpergálódó tabletta 0,1 mg: kerek, lapos hengeres, fehér vagy sárgás tabletta metszett élekkel; márványozás megengedett. Az egyik oldalon az „I”, a másikon az „NVR” felirat látható.

Diszpergálódó tabletta 0,25 mg: kerek, lapos, fehér vagy sárgás tabletta metszett élekkel; márványozás megengedett. Az egyik oldalon "JO", a másikon "NVR" van gravírozva.

Farmakoterápiás csoport. Immunszuppresszív szer.

ATX kód: L04AA18.

farmakológiai tulajdonságai.

Farmakodinamika.

A Certican gyógyszer hatóanyaga - everolimusz - a proliferatív jel gátlója. Az everolimusz immunszuppresszív hatását úgy fejti ki, hogy gátolja az antigén által aktivált T-sejtek proliferációját, és így a specifikus T-sejt-interleukinek, például az interleukin-2 és az interleukin-15 által kiváltott klonális expanziót. Az everolimusz gátolja az intracelluláris jelátviteli útvonalat, amely normális esetben sejtproliferációt eredményez, amelyet ezeknek a T-sejt növekedési faktoroknak a megfelelő receptoraikhoz való kötődése hajt. Ennek a jelnek az everolimusz általi blokkolása a sejtosztódás leállásához vezet a sejtciklus G1 szakaszában. Molekuláris szinten az everolimusz komplexet képez az FKBP-12 citoplazmatikus fehérjével. Everolimusz jelenlétében a p70 S6 kináz növekedési faktor által stimulált foszforilációja gátolt. Mivel a p70 S6 kináz foszforilációja a FRAP (ún. m-TOR) szabályozása alatt áll, ezek az adatok arra utalnak, hogy az everolimusz-PKBP-12 komplex kötődik a FRAP-hoz. A FRAP egy kulcsfontosságú szabályozó fehérje, amely szabályozza a sejtek anyagcseréjét, növekedését és proliferációját; így a FRAP funkció megzavarása magyarázza az everolimusz által kiváltott sejtciklus leállást. Az everolimusz tehát más hatásmechanizmussal rendelkezik, mint a ciklosporin. A preklinikai allotranszplantációs modellekben az everolimusz és a ciklosporin kombinációja hatékonyabbnak bizonyult, mint bármelyik önmagában.

Az everolimusz hatása nem korlátozódik a T-sejtekre gyakorolt hatásra. Gátolja a stimulált növekedési faktorokat. hematopoetikus és nem vérképző sejtek (pl. simaizomsejtek) proliferációja. A krónikus kilökődés patogenezisében kulcsszerepet játszik a vaszkuláris simaizomsejtek növekedési faktor által stimulált proliferációja, amelyet az endothelsejtek károsodása vált ki, és neointima kialakulásához vezet. Kísérleti vizsgálatok kimutatták a neointima képződés gátlását aorta allografttal rendelkező patkányokban.

Farmakokinetika.

Szívás. Szájon át történő beadás után a maximális koncentráció (Cmax) 1-2 óra múlva érhető el. Transzplantációt követően az everolimusz koncentrációja a vérben arányos a 0,25 mg és 15 mg közötti dózistartományban bevett adaggal. A görbe alatti terület (AUC) alapján a diszpergálható tabletták relatív biohasznosulása a hagyományos tablettához képest 0,90 (90% CI0,76-1,07). A táplálék hatása: Az everolimusz Cmax-értéke 60%-kal, AUC-értéke 16%-kal csökkent, ha a tablettát nagyon zsíros étkezéssel együtt vették be. A változékonyság minimalizálása érdekében a Certicant étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni.

Terjesztés. Az everolimusz vérkoncentrációjának és plazmakoncentrációjának aránya 17% és 73% között van, és az 5 és 5000 ng / ml közötti koncentrációértékektől függ. Egészséges önkénteseknél és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél

A plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 74%. A megoszlási térfogat a végső fázisban (Vz / F) vesetranszplantáció után, fenntartó terápiában részesülő betegeknél 342 ± 107 liter.

Anyagcsere. Az everolimusz a CYP3A4 és a P-glikoprotein szubsztrátja. Az emberekben azonosított fő metabolikus útvonalak a monohidroxiláció és az O-dealkiláció voltak. A két fő metabolit a ciklikus lakton hidrolízisével képződik. Egyikük sem rendelkezik jelentős immunszuppresszív hatással. A szisztémás keringésben főleg everolimusz van.

Visszavonás. Ciklosporint kapó transzplantált betegeknek egyetlen adag radioaktívan jelölt everolimusz beadása után a radioaktivitás nagy részét (80%) a székletben határozták meg, kis mennyiségben (5%) a vizelettel ürült ki. A változatlan anyagot sem a vizeletben, sem a székletben nem határozták meg.

Farmakokinetika egyensúlyi állapotban.

A vese- és szívátültetett betegek farmakokinetikája hasonló volt, akik naponta kétszer kaptak everolimusszt egyidejűleg ciklosporinnal mikroemulzió formájában. Az egyensúlyi állapotot a 4. napon érték el, amikor a vérben olyan koncentrációk halmozódtak fel, amelyek 2-3-szor magasabbak voltak, mint az első adag utáni vérben. A gyógyszer bevétele után a T max 1-2 óra. Napi kétszeri 0,75 mg-os és 1,5 mg-os adagoknál a C max átlagos értéke 11,1±4,6 és 20,3±8,0 ng/ml, az átlagos AUC-értékek 75±31 és 131±59 óra/ml , ill. Napi kétszeri 0,75 mg-os és 1,5 mg-os dózisok esetén az everolimusz CO-értéke a vérben átlagosan 4,1 ± 2,1 és 7,1 ± 4,6 ng/ml (a C o a következő adag előtti reggelen meghatározott alapkoncentráció). Az everolimusz expozíció stabil marad a transzplantációt követő első évben. A C o erősen korrelált az AUC-vel 0,86 és 0,94 közötti korrelációs együtthatóval. A transzplantáció utáni betegek farmakokinetikai elemzése alapján a teljes clearance (CL / F) 8,8 l / h (tartomány 27%), a központi eloszlási térfogat (Vc / F) 110 l (tartomány: 36%) . A felezési idő 28 ± 7 óra.

Farmakokinetika bizonyos betegcsoportokban.

Májműködési zavar.

8 közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B osztály) szenvedő betegnél az everolimusz AUC-értéke körülbelül kétszeresére nőtt, 8 egészséges önkénteshez képest. Az AUC pozitívan korrelált a szérum bilirubin koncentrációjával és a protrombin idő megnyúlásával, és negatívan korrelált a szérum albumin koncentrációval. Ha a bilirubin koncentrációja > 34 µmol/L, akkor a protrombin idő > 1,3 INR (megnyúlás > 4 másodperc) és/vagy az albumin koncentrációja< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Veseműködési zavar.

A transzplantációt követő veseelégtelenség (kreatinin-clearance 11-107 ml/perc) nem befolyásolta az everolimusz farmakokinetikai paramétereit.

Gyermekgyógyászat.

Az everolimusz-clearance lineárisan nőtt a beteg életkorával (1-16 év), testfelületével (0,49-1,92 m2) és testtömegével (11-77 kg). Egyensúlyi állapotban a clearance 10,2 ± 3,0 l/h/m 2, felezési idő -,30 ± 11 óra Tizenkilenc de novo vesetranszplantált beteg kapott 1-16 éves kor közötti Certicant diszpergálható tabletta formájában, 0,8 %-os dózisban. mg / m 2 (maximum - 1,5 mg) naponta kétszer ciklosporinnal mikroemulzió formájában. Ezeknél a betegeknél az everolimusz AUC-értéke 87±27 ng*óra/ml volt, ami megegyezett a naponta kétszer 0,75 mg-ot kapó felnőttekével. Egyensúlyi állapotban az alapkoncentráció 4,4±1,7 ng/ml volt.

felnőtt betegek.

A 16-70 éves felnőtt betegeknél az everolimusz clearance-e évente 0,33%-kal csökkent. Az adag módosítása nem szükséges.

Negroid betegek.

A populáció farmakokinetikájának elemzése alapján a teljes clearance átlagosan 20%-kal magasabb volt a fekete fajhoz tartozó betegeknél.

Az expozíció hatása a hatékonyságra.

Vese- és szívtranszplantált betegeknél összefüggést találtak az everolimusz bazális koncentrációja és a biopsziával igazolt akut kilökődés és thrombocytopenia előfordulása között a transzplantációt követő 6 hónapon belül.

veseátültetés
C o (ng/ml)
Nincs elutasítás
Thrombocytopenia (<100х10 9 /л)
Szívátültetés
C o (ng/ml)
Nincs elutasítás
Thrombocytopenia (<75х10 9 /л)

Használati javallatok.

A transzplantátum kilökődésének megelőzése alacsony és közepes immunológiai kockázatú felnőtt vese- és szívrecipienseknél, akik alapvető immunszuppresszív terápiát kapnak ciklosporinnal mikroemulzió és glükokortikoszteroidok formájában.

Ellenjavallatok.

Everolimusszal, szirolimusszal vagy a gyógyszer egyéb összetevőivel szembeni túlérzékenység.

Ritka, örökletes betegségek galaktóz intoleranciával, súlyos laktázhiánnyal vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarral.

Gyermekek és tinédzserek 18 éves korig.

Gondosan.

Súlyos májelégtelenség.

A Certican teljes adag ciklosporinnal együtt történő alkalmazása növeli a veseműködési zavar kockázatát.

Az ilyen diszfunkció kialakulásának elkerülése érdekében a gyógyszert csökkentett dózisú ciklosporinnal kell alkalmazni. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése minden beteg számára javasolt. A szérum kreatinin-koncentrációjának növekedésével meg kell fontolni az immunszuppresszív kezelési rend módosítását, különösen a ciklosporin adagjának csökkentését.

Óvatosan kell eljárni más, a veseműködést negatívan befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor.

A klinikai vizsgálatok során a Certicant ciklosporin mikroemulzióval, baziliximabbal és glükokortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazták. Nincsenek megfelelő vizsgálatok a Certican és a fent jelzett gyógyszerekkel való kombinációjáról.

Óvatosan kell eljárni a timoglobulinnal (nyúl antitimocita globulin) végzett indukciós terápia és a Certican/ciklosporin/kortikoszteroidokat is tartalmazó immunszuppressziós kezelés alkalmazásakor. Szívtranszplantált betegeken végzett klinikai vizsgálatok szerint a timoglobulin indukciós terápia és a Certican/ciklosporin/kortikoszteroid kezelés egyidejű alkalmazása (szívtranszplantációhoz javasolt koncentrációkban) a súlyos fertőző betegségek számának növekedéséhez vezetett az első három hónapban. transzplantáció után. Ezek az epizódok magasabb mortalitást mutattak a kórházi kezelésre szoruló és a hiperimmunszuppresszió kialakulásának kockázatával járó betegek körében.

Használata terhesség és szoptatás alatt.

Nincsenek adatok a Certican terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan. Kísérleti vizsgálatok kimutatták a reprodukciót károsító hatások jelenlétét, beleértve az embriotoxicitást és a magzati toxicitást. Nem ismert, hogy fennáll-e potenciális kockázat az emberre.

A gyógyszert nem szabad terhes nőknél alkalmazni, kivéve, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot. A fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Certican-kezelés alatt és a kezelés befejezése után 8 hétig.

Nem ismert, hogy az everolimusz kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Kísérleti vizsgálatok során kimutatták, hogy az everolimusz és/vagy metabolitjai gyorsan bejutnak a szoptató patkányok tejébe. Ezért a Certican-t kapó nők nem szoptathatnak.

Alkalmazás gyermekeknél.

A Certican gyógyszer gyermekek és serdülők körében történő alkalmazására vonatkozó adatok nem elegendőek ahhoz, hogy javasoljuk a gyógyszer alkalmazását ebben a betegcsoportban. "Azonban korlátozott tanulmányok állnak rendelkezésre a Certican gyógyszer gyermekkori veseátültetésben történő alkalmazásáról.

Az alkalmazás módja és adagolása.

A gyógyszert diszperzió formájában alkalmazzák (kis szilárd részecskék vízben).

A Certican napi adagja mindig 2 adagra oszlik; a gyógyszert vagy mindig étkezés közben, vagy mindig anélkül kell bevenni. A Certican-t a ciklosporinnal egyidejűleg kell bevenni mikroemulzió formájában. Szükség lehet a Certican adagolási rendjének módosítására, figyelembe véve az elért plazmakoncentrációkat, a tolerálhatóságot, a kezelésre adott egyéni választ, az egyidejű gyógyszeres kezelés változásait és a klinikai helyzetet. A dózis 4-5 napos időközönként módosítható (az everolimusz alapkoncentrációja alapján).

A Negroid faj képviselői.

A biopsziával igazolt akut kilökődés gyakorisága magasabb volt a feketékben, mint a nem feketékben. A rendelkezésre álló korlátozott információk alapján a feketéknek nagyobb adag Certicanra lehet szükségük ahhoz, hogy ugyanazt a hatást érjék el, mint más betegeknél, akik a gyógyszert az ajánlott felnőtt adagokban kapják. A jelenleg rendelkezésre álló hatásossági és biztonságossági adatok nem elegendőek ahhoz, hogy konkrét ajánlásokat adjunk az everolimusz feketékben történő alkalmazására vonatkozóan.

Idős betegek (65 év felett).

A Certicannal 65 év feletti betegeknél korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Azonban nem volt egyértelmű különbség az everolimusz farmakokinetikájában a 65-70 év feletti betegeknél a fiatalabb felnőttekhez képest.

Károsodott vesefunkciójú betegek.

Károsodott vesefunkciójú betegeknél az adag módosítása nem szükséges.

Károsodott májfunkciójú betegek.

Májelégtelenségben szenvedő betegeknél az everolimusz alapkoncentrációját a teljes vérben gondosan ellenőrizni kell. Enyhe vagy közepesen súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh A vagy B osztály) szenvedő betegeknél a Certican adagját az átlagos adaghoz képest körülbelül kétszeresére kell csökkenteni, ha az alábbi mutatók közül kettő kombinációja áll fenn: bilirubin > 34 µmol/l (> 2 mg/dl), albumin< 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1,3 (a protrombin idő megnyúlása > 4 másodperc). A további dózistitrálás a terápiás monitorozási adatok alapján történik. Az everolimusz alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Terápiás monitorozás

Az everolimusz terápiás koncentrációjának rendszeres ellenőrzése javasolt a teljes vérben. Az expozíció-hatékonyság és az expozíció-biztonság elemzése alapján azt találták, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a Co > 3,0 ng/ml, a biopsziával igazolt akut kilökődés előfordulási gyakorisága mind a vesében, mind a szívben alacsonyabb volt, mint a Co-ban szenvedő betegeknél.< 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

Az everolimusz koncentrációja a vérben diszpergálódó tabletták alkalmazásakor valamivel alacsonyabb lehet, mint a hagyományos tabletták használatakor.

Célszerű a Certican adagolási rendjét az előző dózismódosítás után több mint 4-5 nappal meghatározott everolimusz Co-értékek alapján módosítani. Mivel a ciklosporin kölcsönhatásba lép az everolimusszal, ez utóbbi koncentrációjának csökkenése lehetséges, ha a ciklosporin koncentrációja jelentősen csökken (Co.< 50 нг/мл).

A Certican nem alkalmazható hosszú ideig teljes dózisú ciklosporin mellett. A Certican-nal kezelt vesetranszplantált betegeknél a ciklosporin adagjának csökkentése a vesefunkció javulását eredményezte. A ciklosporin adagjának csökkentését azonnal el kell kezdeni a transzplantáció után. Ugyanakkor a ciklosporin maradék koncentrációjának ajánlott értékei a vérplazmában 12 órával a gyógyszer bevétele után (Co-monitoring) a következők: 1 hónapig tartó időszakban - 100-200 ng / ml; 2-3 hónap -75-150 ng/ml; 4-5 hónap - 50-100 ng / ml; 6-12 hónap - 25-50 ng / ml. A ciklosporin adagjának csökkentése előtt meg kell győződni arról, hogy az everolimusz alapkoncentrációja a vérben (Co) 3 ng / ml vagy annál magasabb.

A fenntartó fázisban lévő szívátültetett betegeknél a ciklosporin adagját a transzplantáció után egy hónappal csökkenteni kell a vesefunkció javítása érdekében. Veseműködési zavar progressziójával vagy ha a kreatinin-clearance számított értéke az< 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

10 ml-es szájfecskendővel adják be.

Helyezze a diszpergálódó tablettákat a fecskendőbe. A 10 ml-es vízzel (10 ml-es fecskendővel) diszperzió készítéséhez felhasználható Certican maximális mennyisége 1,25 mg. Adjon hozzá vizet az 5 ml-es jelig. Várjon 90 másodpercet, miközben finoman rázza a fecskendőt. A diszperzió kialakulása után fecskendezze be a fecskendő tartalmát közvetlenül a szájba. Öblítse ki a fecskendőt 5 ml vízzel, és fecskendezze be a tartalmát a szájába. Ezt követően 10-100 ml vizet kell inni. Fogadás műanyag pohárból

Helyezze a Certican diszpergálódó tablettát körülbelül 25 ml vizet tartalmazó műanyag pohárba. A Certican gyógyszer maximális mennyisége, amelyből 25 ml víztartalmú diszperzió készíthető, 1,5 mg. Hagyja a csészét körülbelül 2 percig, hogy diszperzió képződjön; Használat előtt rázza fel a csésze tartalmát, hogy a tabletták feloldódjanak. Azonnal öblítse ki a csészét 25 ml vízzel, és igya meg teljesen a tartalmát.

Bevezetés a naso-gyomorszondán keresztül.

Helyezze a Certican diszpergálódó tabletták mennyiségét egy kis műanyag orvosi főzőpohárba, amely 10 ml vizet tartalmaz. Várjon 90 másodpercet, kissé elforgatva az üveget. Szívja fel a diszperziót a fecskendőbe, és lassan (40 másodpercen belül) engedje be az orr-gyomorszondán keresztül. Öblítse ki az üveget (és a fecskendőt) háromszor 5 ml vízzel, és fecskendezze be egy csövön keresztül. Ezután öblítse le a szondát 10 ml vízzel. A Certican gyógyszer beadása után az orr-gyomorszondát legalább 30 percig be kell szorítani.

Ha a ciklosporint mikroemulzió formájában naso-gyomorszondán keresztül is beadják, ezt a Certican mennyiségének beadása előtt kell megtenni. Ezt a két gyógyszert nem szabad összekeverni.

Mellékhatás.

A mellékhatások gyakoriságára vonatkozó adatokat klinikai vizsgálatok során szerezték be, amelyek közül 5 de novo veseátültetett betegeknél (2497 beteg összesített adatai), a 2. helyen de novo szívátültetett betegeknél (1531 beteg összesített adatai) ). Ezekben a randomizált, kettős vak, kontrollált, többközpontú klinikai vizsgálatokban a Certicant mikroemulziós ciklosporinnal és glükokortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazták.

A mellékhatások gyakoriságának meghatározásához a következő kritériumokat alkalmazták: nagyon gyakran (> 1/10); gyakran (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Az alábbiakban felsoroljuk azokat a mellékhatásokat, amelyek a Certican gyógyszer használatával járhatnak vagy társulhatnak, és amelyeket a III. fázisú klinikai vizsgálatokban (vese- vagy szívátültetés) regisztráltak.

Endokrin rendszer rendellenességei: ritkán - hipogonadizmus férfiaknál (a tesztoszteronszint csökkenése, a tüszőstimuláló és luteinizáló hormonok szintjének emelkedése).

Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek: nagyon gyakran - hiperkoleszterinémia,

hiperlipidémia; gyakran - hipertrigliceridémia, újonnan diagnosztizált diabetes mellitus.

Szívbetegségek: nagyon gyakran - perikardiális folyadékgyülem 2.

Érrendszeri rendellenességek: gyakran - emelkedett vérnyomás, lymphocele 3,

vénás trombózis, transzplantációs szerv trombózis, ritkán leukocytoclasztikus

vasculitis 5.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: nagyon gyakran - pleurális folyadékgyülem 2; ritkán - intersticiális tüdőbetegség, tüdő alveoláris proteinózis.

Emésztőrendszeri rendellenességek: gyakran - hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hasnyálmirigy-gyulladás, hányás, szájgyulladás / szájnyálkahártya fekélyesedése. A máj és az epeutak részéről: ritkán - hepatitis, károsodott májműködés, sárgaság, az alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz, gamma-glutamil-transzferáz fokozott aktivitása.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei: gyakran - angioödéma, akne, műtéti seb szövődményei; ritkán - kiütés.

A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei: ritkán - myalgia. Vese- és húgyúti betegségek: gyakran - proteinuria 3; ritkán - a vesetubulusok nekrózisa, pyelonephritis.

Nemi szervek és emlő betegségek: gyakran - merevedési zavar.

Általános rendellenességek és rendellenességek az injekció beadásának helyén: gyakran - duzzanat, fájdalom, a reparatív folyamatok lelassulása.

1 - Dózisfüggő hatást állapítottak meg, vagy ezt a jelenséget sokkal gyakrabban figyelték meg azoknál a betegeknél, akik 3 mg / nap dózisban kapták a gyógyszert;

2 - Szívátültetéssel;

3 - Veseátültetéssel;

4 - főleg olyan betegeknél, akik egyidejűleg angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlókat szednek;

5 - a forgalomba hozatalt követő vizsgálatokból származó adatok.

A 2781, Certican-t (1,5 mg vagy 3,0 mg/nap) más immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó, legalább egy évig megfigyelt, kontrollált klinikai vizsgálatokban 2,9%-ban, 1,0%-ban figyeltek meg rosszindulatú daganatos megbetegedéseket. bőr, limfóma vagy limfoproliferatív betegségek a betegek 0,40%-ánál alakultak ki. Ezen nemkívánatos események előfordulása az immunszuppresszív kezelés mértékétől és időtartamától függhet. A fő vizsgálatokban a szérum kreatininkoncentráció növekedését gyakrabban figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a Certican-t teljes dózisú mikroemulziós ciklosporinnal kombinációban kapták, mint a kontrollcsoportba tartozó betegeknél. A nemkívánatos események általános előfordulása alacsonyabb volt a ciklosporin mikroemulziós dózisának csökkentése mellett. A gyógyszer biztonságossági profilja azokban a vizsgálatokban, amikor a gyógyszert csökkentett dózisú ciklosporinnal együtt alkalmazták, ugyanaz volt, mint a 3 fő vizsgálatban, ahol standard adag ciklosporint írtak fel. Ha azonban a Certican-t csökkentett dózisú ciklosporinnal együtt alkalmazták, a plazma kreatininkoncentrációjának növekedését ritkábban figyelték meg, és alacsonyabb átlagos és medián plazma kreatininkoncentrációt figyeltek meg, mint más III. fázisú vizsgálatokban. A Certican gyógyszerrel végzett immunszuppresszív terápia kijelölése során a szív- és veseátültetésen átesett betegeknél alacsony szintű vírusfertőzést, elsősorban citomegalovírust (CMV), vesetranszplantáció után VC vírust (1-es típusú poliomavírus) észleltek. vese.

Az m-TOR-gátlók, köztük az everolimusz alkalmazása során ritkán észlelték a tüdő parenchyma károsodását, például a tüdő parenchyma gyulladását (pneumonitis) és/vagy nem fertőző eredetű tüdőfibrózist, elszigetelt esetekben halálos kimenetelű. . A legtöbb esetben a Certican-kezelés abbahagyása és/vagy glükokortikoszteroidok kijelölése után ezek a mellékhatások eltűntek. Ha az utasításokban felsorolt mellékhatások bármelyike súlyosbodik, vagy ha az utasításban nem szereplő egyéb mellékhatásokat észlel, tájékoztassa kezelőorvosát.

Túladagolás.

Kísérleti vizsgálatokban kimutatták, hogy az everolimusz alacsony akut toxicitási potenciállal rendelkezik. Egyszeri, 2000 mg/ttkg orális adagolás után egereknél és patkányoknál nem figyeltek meg halálos kimenetelű vagy súlyos toxicitást (kontrolltartomány). Az emberi túladagolás eseteiről szóló jelentések nagyon korlátozottak. Csak egy esetben fordult elő, hogy egy 2 éves gyermek véletlenül lenyelte az everolimusz 1,5 mg-ot, és nem észleltek nemkívánatos eseményeket. A transzplantáció utáni betegek egyszeri, legfeljebb 25 mg-os orális adagja esetén a gyógyszer elfogadható tolerálhatóságát figyelték meg. Minden túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket kell kezdeni.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel és más típusú interakciók.

Az everolimusz főként a májban és bizonyos mértékig a bélfalban metabolizálódik a CYP3A4 izoenzim részvételével. Az everolimusz a P-glikoprotein hordozófehérje szubsztrátja is. Ezért a szisztémásan felszívódó everolimusz felszívódását és ezt követő eliminációját befolyásolhatják azok a gyógyszerek, amelyek kölcsönhatásba lépnek a CYP3A4-vel és/vagy a P-glikoproteinnel.

A Certican és a CYP3A4 izoenzim erős inhibitorai vagy induktorai együttes alkalmazása nem javasolt.

A P-glikoprotein-gátlók csökkenthetik az everolimusz felszabadulását a bélsejtekből, és növelhetik az everolimusz szérumkoncentrációját. In vitro az everolimusz a CYP3A4 és a CYP2D6 kompetitív inhibitora volt, ami potenciálisan növelte az ezen enzimek által kiválasztott gyógyszerek plazmakoncentrációját. Ezért óvatosan kell eljárni, ha a Certican-t szűk terápiás indexű CYP3A4 és CYP2D6 szubsztrátokkal adják együtt. Minden in vivo interakciós vizsgálatot ciklosporin egyidejű alkalmazása nélkül végeztek.

Ciklosporin (CYP3A4 / P-glikoprotein inhibitor).

Az everolimusz biohasznosulása jelentősen megnőtt a ciklosporin egyidejű alkalmazásakor. Egy egészséges önkénteseken végzett egyszeri dózisú vizsgálatban a ciklosporin mikroemulzió (Sandimmun® Neoral®) 168%-kal (46-365%) növelte az everolimusz AUC-értékét és 82%-kal (25-158%) a Cmax-ot, összehasonlítva egyetlen everolimusszal. A ciklosporin adagjának módosításakor szükség lehet az everolimusz adagolási rendjének módosítására. A Certican gyógyszer ciklosporin farmakokinetikájára gyakorolt hatásának klinikai jelentősége minimális azoknál a vese- és szívtranszplantált betegeknél, akik ciklosporint mikroemulzió formájában kapnak.

Rifampicin (CYP3A4 izoenzim induktor).

Egészséges önkénteseknél, akik korábban többszörös dózisú rifampicin kezelésben részesültek, a gyógyszer ezt követő egyetlen adagban történő alkalmazása során az everolimusz clearance csaknem háromszorosára nőtt, a C max 58%-kal és az AUC 58%-kal csökkent.

63%. A Certican és rifampicin együttes alkalmazása nem javasolt.

Atorvasztatin (CYP3A4 szubsztrát) és pravasztatj (P-glikoprotein szubsztrát) A gyógyszer atorvasztatinnal vagy pravasztatinnal együtt történő egyszeri adagolása egészséges önkénteseknek nem befolyásolta klinikailag szignifikánsan az atorvasztatin, pravasztatin és everolimusz farmakokinetikáját, valamint a teljes plazma HMG-CoA-t. reduktáz bioreaktivitás. Ezek az eredmények azonban nem extrapolálhatók más HMG-CoA reduktáz inhibitorokra. A HMG-CoA reduktáz gátlót kapó betegeknél a fenti gyógyszerek használati utasításának megfelelően ellenőrizni kell a rhabdomyolysis és egyéb nemkívánatos események kialakulását.

Egy másik lehetséges interakció.

A CYP3A4 és a P-glikoprotein mérsékelt inhibitorai növelhetik az everolimusz koncentrációját a vérben (például gombaellenes szerek - flukonazol, antibiotikumok - makrolidok, eritromicin, "lassú" kalciumcsatornák blokkolók - verapamil, nikardipin, diltiazem; vírusellenes szerek, beleértve a HIV-fertőzések kezelésére: nelfinavir, indinavir, amprenavir, nevirapin, efavirenz). A CYP3A4 izoenzim induktorai fokozhatják az everolimusz metabolizmusát és csökkenthetik az everolimusz koncentrációját a vérben (például orbáncfű), görcsoldók: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin.

A grapefruit és a grapefruitlé befolyásolja a citokróm P450 és a P-glikoprotein aktivitását, ezért ezek használatát a Certican alkalmazása során kerülni kell.

Oltás.

Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a vakcinázásra adott választ; a gyógyszeres kezelés hátterében a védőoltás kevésbé hatékony lehet. Az élő vakcinák használatát kerülni kell.

Különleges utasítások.

A Certican-kezelést csak olyan klinikusok kezdhetik meg és alkalmazhatják, akik jártasak a szervátültetés utáni immunszuppresszív terápiában, és akik képesek ellenőrizni az everolimusz teljes vérkoncentrációját. A Certican alkalmazását magas immunológiai kockázatú betegeknél nem vizsgálták megfelelően.

A gyógyszer erős CYP3A4 izoenzim inhibitorokkal (például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) és induktorokkal (például rifampicin, rifabutin) együttes alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha az ilyen kezelés várható előnye. meghaladja a lehetséges kockázatot. A CYP3A4 izoenzim induktoraival vagy inhibitoraival egyidejűleg, illetve azok megszüntetése után ajánlott ellenőrizni az everolimusz koncentrációját a teljes vérben.

Az immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeknél, beleértve a Certicant is, fokozott a limfómák és egyéb rosszindulatú daganatok, különösen a bőrön, kialakulásának kockázata. Az abszolút kockázat inkább az immunszuppresszió időtartamával és intenzitásával jár, mint egy adott gyógyszer alkalmazásával. A betegeket rendszeresen ellenőrizni kell bőrelváltozások szempontjából. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy minimalizálják az ultraibolya sugárzásnak és a napfénynek való kitettséget, és használjanak megfelelő fényvédő krémet.

A Certican alkalmazása összefüggésbe hozható az angioödéma kialakulásával. Az esetek túlnyomó többségében a betegek egyidejűleg ACE-gátlókat is kaptak egyidejű terápiaként.

Ha a Certican gyógyszert ciklosporinnal együtt alkalmazzák de-novo átültetett vesebetegeknél, proteinuria alakulhat ki. A proteinuria kialakulásának kockázata arányos az everolimusz szérumkoncentrációjával. Azoknál a vesetranszplantált recipienseknél, akik már mérsékelt proteinuriában szenvedtek, és calcineurin-inhibitorokra (CNI-k) alapuló fenntartó immunszuppressziót kaptak, a proteinuria megnövekedett a CNI-k Certican-nal való teljes helyettesítésével. Ez a romlás visszafordítható volt a Certican-terápia abbahagyásával és a CNI-alapú terápiára való visszatéréssel. A CNI-ről Certicanra való átállás biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem igazolták. A Certican-t kapó betegeknél a proteinuriát ellenőrizni kell.

A Certican és a CNI készítmények együttes alkalmazása növelheti a CNI által kiváltott hemolitikus urémiás szindróma, a thrombocytopeniás purpura és a thromboticus microangiopathia kockázatát.

A gyógyszer transzplantáció utáni első 30 napban történő alkalmazásának hátterében a veseartéria vagy -véna trombózisának fokozott kockázata figyelhető meg, ami graftkilökődéshez vezetett.

A Certican a többi m-TOR gátlóhoz hasonlóan ronthatja a sebgyógyulási folyamatot, műtéti beavatkozást igénylő transzplantáció utáni szövődményekhez vezethet: sebkifejlődés, váladék felhalmozódás, sebfertőzés. A túlsúlyos vese-recipienseknél hajlamosak lymphoceles kialakulni. A szívátültetett betegeknél szívburok és pleurális folyadékgyülem alakulhat ki.

A Certican gyógyszer alkalmazása hátterében az újonnan diagnosztizált diabetes mellitus kockázata nő, ezért a vércukorszint gondos ellenőrzése szükséges.

Reverzibilis azoospermiáról és oligospermiáról számoltak be m-TOR-gátlókkal kezelt betegeknél. A preklinikai toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az everolimusz csökkentheti a spermatogenezist. A férfi meddőség kockázata potenciális nemkívánatos esemény lehet a Certican-nal végzett hosszú távú kezelés során.

Az immunszuppresszív gyógyszereket, köztük a Certicant kapó betegeknél fennáll a fertőzések kialakulásának veszélye, különösen azok, amelyeket opportunista kórokozók (baktériumok, gombák, vírusok, protozoonok) okoznak. A gyógyszer alkalmazása során halálos kimenetelű fertőzések és szepszis kialakulásáról számoltak be. Az immunszuppresszív terápiában részesülő betegeknél előforduló opportunista fertőzések közül lehetséges a VC vírussal összefüggő nephropathia, amely vesetranszplantátum kilökődéshez vezet, és a potenciálisan fatális JC vírussal összefüggő progresszív többszörös leukoencephalopathia (PML). Ezek a fertőzések az általános immunszuppressziós komplex miatt következnek be, és figyelembe kell venni a differenciáldiagnózisban a transzplantált vese működésének csökkenése és neurológiai tünetek kialakulása esetén.

A gyógyszerrel végzett klinikai vizsgálatok során a Pneumocystis jiroveci (carini) által okozott tüdőgyulladás kialakulását a transzplantáció után 12 hónapig megelőzték.

Intersticiális tüdőbetegségre kell gyanakodni „azoknál a betegeknél, akiknél tartósan fennáll a tüdőgyulladás klinikai megjelenése, és akiknél az antibiotikum-terápia sikertelen volt, és kizárják a fertőző, daganatos vagy egyéb, nem gyógyszerrel összefüggő folyamatokat”, akiknél fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

A Certican és a mikroemulziós ciklosporin együttadása transzplantált betegeknél a szérum koleszterin- és trigliceridszintjének emelkedésével járt, ami megfelelő kezelést igényelhet. A Certican-t kapó betegeket monitorozni kell a hiperlipidémia szempontjából; szükség esetén lipidcsökkentő szerekkel kell kezelni, és megfelelő korrekciós étrendet kell előírni. Az immunszuppresszív szerekkel, köztük a Certican-nal végzett kezelés megkezdése előtt fel kell mérni a kockázat/haszon arányt azoknál a betegeknél, akiknél hiperlipidémiát diagnosztizáltak. Súlyos, refrakter hyperlipidaemiában szenvedő betegeknél a Certican-terápia folytatásának kockázat/haszon arányát is értékelni kell. A HMG-CoA-reduktáz-gátlókat és/vagy fibrátokat kapó betegeknél figyelni kell a rhabdomyolysis és a fenti gyógyszerek által okozott egyéb nemkívánatos események kialakulását.

A fokozott figyelemkoncentrációt és a pszichomotoros reakciók sebességét igénylő, potenciálisan veszélyes tevékenységek végzésének képességére gyakorolt hatás (gépkocsi vezetése, mozgó mechanizmusokkal végzett munka stb.) A Certican vezetési és mechanizmusokkal való munkaképességre gyakorolt hatását vizsgálták. nem végeztek.

Kiadási űrlap.

Diszpergálható tabletta 0,1 mg: 10 tabletta PA/Alu/PVC buborékcsomagolásban. 5, 6, 10 és 25 buborékcsomagolásban, a használati utasítással együtt, kartondobozban. Diszpergálható tabletta 0,25 mg: 10 tabletta PA/Alu/PVC buborékcsomagolásban. 5, 6, 10 és 25 buborékcsomagolásban, a használati utasítással együtt, kartondobozban.

Tárolási feltételek.

Száraz, fénytől védett helyen, 25 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten. A gyógyszert gyermekektől elzárva kell tárolni.

Legjobb megadás dátuma.

3 év. Ne használja a gyógyszert a csomagoláson feltüntetett lejárati idő után.

A gyógyszertári kiadás feltételei.

Vényre kiadva.

Gyártó. " Novartis Pharma AG, Svájc.

1 tablettában everolimusz 5 vagy 10 mg. Segédanyagként kroszpovidon, laktóz, hipromellóz, laktóz-monohidrát, butil-hidroxitoluol, magnézium-sztearát.

Kiadási űrlap

2,5 tabletta; 5 és 10 mg.

2,3 és 5 mg-os oldható tabletták.

farmakológiai hatás

Daganatellenes.

Farmakodinamika és farmakokinetika

Farmakodinamika

Rákellenes gyógyszer, amely inhibitor mTOR kinázok és kifejezetten befolyásolja a komplexumot mTORC1 , amely a fehérjeszintézis szabályozója, szabályozza a sejtek növekedését és proliferációját. Tevékenységének gátlása a jelátviteli képesség elvesztésével és a sejtciklus leállításával jár együtt. Ez nemcsak a daganatsejtek, hanem az erek szaporodását is gátolja. Ennek eredményeként a daganat növekedése leáll. Progresszív betegeknél vesesejtes karcinóma a gyógyszer 67%-kal csökkentette a progresszió kockázatát és növelte a várható élettartamot. 36%-ban nem volt a betegség progressziója hat hónapon belül. Alkalmazás everolimusz jelentősen javítja a betegek életminőségét.

Farmakokinetika

Szájon át történő bevétel esetén Cmax a vérben 1-2 óra múlva határozzák meg.Zsíros ételekkel együtt fogyasztva csökken Cmax 54%-kal. Fehérjekötés 74%. Az egyensúlyi állapot 2 hét napi bevitellel érhető el. T1/2 30 óra. Változatlanul kering a vérben, 6 fő metabolit formájában, amelyek aktivitása 100-szor gyengébb. A metabolitok főként széklettel és vizelettel ürülnek ki. Enyhe májműködési zavarban szenvedő betegeknél az érték AUC 2-szer több, mint normál májműködés esetén. A betegek életkorának nem volt jelentős hatása a hatóanyag clearance-ére.

Használati javallatok

neuroendokrin daganatok tüdő gyomor-bél traktus és hasnyálmirigy;
vesesejtes karcinóma (hiba esetén antiangiogén terápia );
hormonfüggő posztmenopauzás nőknél (kombinált terápia inhibitorral aromatáz );
szubependimális asztrocitómák 3 évesnél idősebb gyermekeknél;
és gumós szklerózis .

Ellenjavallatok

túlérzékenység;
szoptatás;
18 éves korig;
egyidejű használat mellett CYP3A4 induktorok .

A sebészeti beavatkozások előtt óvatosan írják fel, mivel a sebgyógyulás lelassul. Valamint az örökletes intoleranciában szenvedő betegek galaktóz és laktáz hiány . A kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 2 hónapon belül fogamzásgátlót kell alkalmazni.

Mellékhatások

Gyakori mellékreakciók:

limfocitopénia , thrombocytopenia , anémia ;
kötőhártya-gyulladás , a szemhéjak duzzanata;
, köhögés, hemoptysis, orrvérzés;
étvágytalanság, hányás, hasi fájdalom, szájszárazság;
kiütés, viszketés,;
exacerbáció;
a vér növekedése trigliceridek , kreatinin ;
kiszáradás, fogyás;
anafilaxiás reakciók , nehéz légzés;
asthenia , fokozott fáradtság;
ödéma másodlagos fertőzések súlyosbodása.

Afinitor, használati utasítás (Módszer és adagolás)

A tablettákat szájon át naponta egyszer, lehetőleg reggel, éhgyomorra kell bevenni. A tablettákat egészben, zúzódás nélkül kell lenyelni, nagy mennyiségű folyadékkal leöblíteni. A kezelés addig tart, amíg a klinikai hatás fennáll. Általában 10 mg Afinitort írnak fel, és súlyos mellékhatások esetén az adagot 5 mg-ra kell csökkenteni.

Amikor együtt használják CYP3A4 induktorok az adagot fokozatosan 20 mg-ra emelik, és a terápia leállításakor visszatérnek a kezdeti dózishoz. Időseknél az adag módosítását nem végzik el. Ezenkívül nem a vesefunkció megsértésével hajtják végre. Károsodott májfunkciójú betegeknél az adagot 5 mg-ra csökkentik.

Túladagolás

A túladagolás esetei nem ismertek. A tolerálhatóság még 70 mg-ig terjedő egyszeri adag esetén is kielégítő. Túladagolás esetén tüneti kezelést írnak elő.

Kölcsönhatás

A hatóanyag felszívódását és kiválasztását befolyásolják a kölcsönhatásba lépő gyógyszerek CYP3A4 és P-glikoprotein . Koncentráció everolimusz inhibitorokkal együtt alkalmazva nőtt CYP3A4 izoenzim vagy P-glikoprotein . Ezzel összefüggésben kerülni kell az erős izoenzim-gátlók egyidejű alkalmazását: pozakonazol , klaritromicin , ritonavir , nephazodon , szakinavir , atazanavir , indinavir .

Biohasznosulás everolimusz -vel kombinálva nőtt. A mérsékelt gátlókkal óvatosan kell eljárni izoenzim : ,