A gyógyszerek klinikai vizsgálatainak típusai. Akut légúti fertőzés kezelése felnőtteknél: Multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai randomizált vizsgálat eredményei

A vírusos etiológiájú akut légúti fertőzések (ARI), köztük az influenza, világszerte elterjedtek, és jelentős gazdasági károkat okoznak mind az egészségügyi rendszernek, mind a gazdaság egészének, többek között a keresőképtelenségi napok számának növekedése miatt. Az ARI és az influenza megelőzésére, leküzdésére és kezelésére szolgáló új módszerek kidolgozása sürgető orvosi probléma.

Az új vírusellenes szerek keresése két irányban történik: az első esetben a „célpont” a kórokozó, a második esetben az emberi szervezet, amelybe a vírus bekerül. A direkt vírusellenes gyógyszerek hatása a vírusenzimek blokkolására irányul, amelyek kulcsszerepet játszanak a replikáció, a transzkripció és a vírusok felszabadulásának szakaszában. A gyógyszerek egy másik csoportját patogenetikai hatás jellemzi, amelynek célja a légúti vírus által kiváltott gyulladást kísérő folyamatok korrekciója. Ezzel összefüggésben érdemes megjegyezni, hogy a WHO jelenlegi influenzastratégiája felhívja a figyelmet az immunmodulátorok részletesebb vizsgálatának szükségességére. Nyilvánvalóan ez az érdeklődés az interferonrendszerhez kapcsolódó antivirális immunválasz sajátosságaiból fakad. Ismeretes, hogy az interferongének megfelelő indukciója a betegség első 4 napjában hozzájárul az influenza enyhe lefolyásához, míg az interferonok elégtelen aktiválása esetén súlyos fertőzési folyamatot figyelnek meg.

Az egyik olyan gyógyszer, amely befolyásolja az antivirális reakciók szabályozását az immunválaszban részt vevő fő molekulákra gyakorolt célzott hatás miatt, az Ergoferon. A gyógyszer gamma-interferon, CD4+ receptor és hisztamin elleni affinitástisztított antitesteket tartalmaz, amelyeket technológiai feldolgozásnak (ultramagas hígítások) vetnek alá, melynek eredményeként az aktív komponensek konformációs paramétereik befolyásolásával képesek módosítani célpontjaik aktivitását. . Ennek eredményeként az Ergoferon megváltoztatja az endogén molekulák kölcsönhatását a megfelelő receptorokkal, komplex vírusellenes, immunmoduláló, gyulladáscsökkentő és antihisztamin hatást biztosítva.

Az Ergoferon komplex vírusellenes gyógyszer alkalmazásának terápiás hatékonyságát és biztonságosságát ARI-ben és influenzában szenvedő felnőtteknél és gyermekeknél randomizált klinikai vizsgálatok során kimutatták. A gyógyszer jelentősen csökkenti a láz, a mérgezés és a hurutos tünetek időtartamát, valamint hatékonyan megszünteti a SARS és az influenza meglévő szövődményeit. A vizsgálat célja a gyógyszer új folyékony adagolási formájának biztonságosságának és hatékonyságának vizsgálata volt felső légúti ARI-ban szenvedő felnőtteknél.

Anyag és kutatási módszerek

Dizájnt tanulni

Kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálatot végeztek párhuzamos csoportokban, 1:1 arányban (III. fázis).

Jogosultsági kritériumok

A vizsgálatban mindkét nem 18-60 éves járóbetegei vettek részt a felső légúti ARI megnyilvánulásaiban (testhőmérséklet > 37,8 °C, két vagy több közepesen súlyos tünet (2 pont) vagy három vagy több enyhe tünet). súlyosság (1 pont) a CCQ skálán (Common Cold Questionnaire) a betegség kezdetétől számított ≤ 24 órán belül). A vizsgálatba a beteg a részvételi nyilatkozat aláírását követően került be a szűrési eredmények (előzmény, hőmérő és fizikális vizsgálati adatok) alapján a felvételi / be nem vételi kritériumok szerint. A testhőmérséklet mérésére egyedi elektronikus infravörös hőmérővel dobhártya-hőmérést alkalmaztak, amely a test más területein végzett mérésekkel összehasonlítható, érvényes módszer. A vizsgálatba nem vontak be olyan betegeket, akiknél gyaníthatóan invazív bakteriális fertőzés vagy súlyos, antibiotikumokat (beleértve a szulfonamidokat) igénylő betegség volt; az ARI-hez hasonló tünetekkel járó betegségek kezdeti megnyilvánulásainak gyanúja. Ezenkívül a kizárási kritérium a krónikus betegségek súlyosbodása vagy dekompenzációja volt; mentális betegségek, csökkent glükóztolerancia, 1-es és 2-es típusú cukorbetegség; onkológiai betegségek; súlyosbodott allergiás anamnézis, örökletes fruktóz intolerancia (a maltit jelenléte miatt a vizsgált gyógyszerben), valamint allergia / intolerancia a jóváhagyott gyógyszerek bármely összetevőjével szemben, terhesség, szoptatás, alkohollal való visszaélés, kábítószer-használat; más klinikai vizsgálatokban való részvétel az elmúlt 3 hónapban. A vizsgálat minden résztvevője fogamzásgátló módszert alkalmazott a vizsgálat során és a vizsgálat befejezése után 30 napig.

Randomizálás

A szűrési eljárást követően a vizsgálatba bevont betegeket véletlenszám-generátoron alapuló speciális interaktív hangrendszer (IGS) segítségével 1:1 arányban 2 csoportra osztották: 1. csoportba (Ergoferon) és 2. csoportba (placebo). A blokk randomizálást legalább 4 résztvevős blokkmérettel alkalmaztuk. Az alkalmazott GHI biztosította a különböző korcsoportokba tartozó betegek egységes bevonását a vizsgálatba, csoportokba osztásukat, valamint a vizsgálati terápia helyes felírását.

A beavatkozás leírása

Az 1. csoportba tartozó betegek a következő séma szerint kapták a vizsgálati gyógyszert: a kezelés első napján 8 adag (az első 2 órában 30 percenként 1 gombóc, majd a fennmaradó időben még 3 alkalommal szabályos időközönként ), 2-től az 5. napon - 1 gombóc naponta háromszor. A 2. csoportba tartozó betegek placebót kaptak az Ergoferon kezelési rendjének megfelelően. A vizsgálat minden résztvevője szükség szerint tüneti ARI-terápiát kapott: köhögés elleni gyógyszereket, érszűkítő orrcseppet, méregtelenítő kezelést és lázcsillapítót (500 mg paracetamol vagy 200 mg Nurofen®, a szponzor biztosította). 1 hónappal a vizsgálat előtt és alatt tilos volt vírusellenes (kivéve Ergoferon e vizsgálat keretében), antibakteriális, antihisztamin, daganatellenes szerek, immunotróp gyógyszerek, vakcinák, immunglobulinok, szérumok stb.

Minden beteget 7 napig megfigyeltek (szűrés és randomizálás - 1. nap, kezelés - 1-5 nap, követés a kezelés végén - legfeljebb 2 nap). A kezelés és megfigyelés során összesen 3 látogatásra került sor (1., 2., 3. vizit, a megfigyelés 1., 3. és 7. napján). Az 1. és 3. látogatáson mintát vettek laboratóriumi vizsgálathoz. A 2. és 3. vizit alkalmával a vizsgáló objektív vizsgálatot végzett, beleértve a hőmérőt és az ARI-tünetek súlyosságának értékelését a CCQ skála segítségével. Az általános tüneteket (láz, hidegrázás, izomfájdalom), az orrhoz (orrfolyás, tüsszögés, könnyező szem), a torokhoz (torokfájás) és a mellkashoz (köhögés, mellkasi fájdalom) kapcsolódó tüneteket 0-tól 3-ig terjedő pontokban értékelték. Ezenkívül figyelemmel kísérték az előírt és az egyidejű terápiát, értékelték a kezelés biztonságosságát, ellenőrizték a beteg naplóját (amelyben a beteg a kezelés első napjától kezdve naponta reggel és este feljegyezte a dobhőmérséklet értékeit és ARI-tünetek a WURSS-21 kérdőív szerint (The Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey - 21) Ez a kérdőív lehetővé teszi az ARI lefolyásának súlyosságának felmérését 0-tól 7-ig terjedő pontokban minden egyes tételnél: a beteg általános jóléte, az ARI tüneteinek súlyossága ("Tünetek" tartomány), a betegség hatása a páciens különféle típusú napi tevékenységekkel való megbirkózási képességére ("képesség" tartomány).

Vakság

A vizsgálat kettős-vak felépítése magában foglalta a vizsgált gyógyszer és a placebo azonos megjelenését és érzékszervi tulajdonságait, valamint a kapott terápiáról (Ergoferon vagy placebo) vonatkozó információk hiányát a betegeknél, a vizsgálóknál, a kutatóközpontok személyzeténél és a szponzornál. a vizsgálat befejezéséig és az adatbázis bezárásáig.

Végpontok tanulmányozása

Az elsődleges hatásossági végpont a láz átlagos időtartama (37,0°C feletti testhőmérséklet) volt, amelyet a beteg naplójában mértek. Befejezésének azt tekintették, hogy a hőmérséklet 24 órán keresztül vagy tovább nem volt 37,0 °C felett. Ezen kívül felmértük az ARI klinikai megnyilvánulásainak dinamikáját objektív orvosi vizsgálat adatai alapján (a CCQ pontszámok összege a kezelés 1., 3. és 7. napján), az ARI tüneteinek dinamikáját a beteg napi gyakorisága szerint. szubjektív értékelés (a WURSS kérdőív összpontszáma és doménpontszáma -21 a betegnapló szerint), a lázcsillapító gyógyszerek száma (a kezelés 1., 2., 3., 4. és 5. napján), a rosszabbodó betegek aránya a betegség lefolyása (az alsó légúti ARI tüneteinek megjelenése antibiotikumot vagy kórházi kezelést igénylő szövődmények kialakulása). A terápia biztonságosságát a nemkívánatos események (AE) számának és jellegének, valamint a gyógyszerrel való kapcsolatának figyelembevételével értékelték; a laboratóriumi mutatók eltérései a kezelés során.

Mintaméret számítás

A mintanagyság 80%-os statisztikai erőn, 5-nél kisebb I-es típusú hibaarányon, valamint a vizsgált gyógyszer várható hatásán alapult a láz átlagos időtartamának csökkentésében a placebóval összehasonlítva. A vizsgálat 1,1-es lemorzsolódási arányát figyelembe véve a minimálisan szükséges mintaszám 342 fő volt.

A statisztikai elemzés jellemzői

A vizsgálat részeként egy időközi elemzést terveztek (a minta méretének módosítása vagy a vizsgálat korai leállítása érdekében) 2 szakaszban - minden csoportba legalább 60 és legalább 105 terápiában részesülő beteg bevonása, ill. minden látogatást a protokollnak megfelelően teljesített. Ebben a tekintetben az első típusú hiba kritikus értékét a végső elemzéshez a Pocock-kritérium (Pocock-határ) szabályai alapján állítottuk be α = 0,0221 szinten; minden eredményt csak akkor tekintettek szignifikánsnak, ha a p-érték egyenlő vagy kisebb volt ennél az értéknél. Az adatok feldolgozásához a χ 2 tesztet, a többszöri összehasonlításhoz pedig a Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) által módosított χ 2 tesztet alkalmaztuk. A folytonos változók elemzését a nem-paraméteres Kruskal-Wallis teszt és az egytényezős medián analízis (χ 2 Median One-Way Analysis) segítségével végeztük. A folytonos és polinomiális változók többváltozós elemzését az ismételt mérések varianciaanalízisével végeztük (Repeated Measures Analysis Of Variance, ANOVA, The MIXED Procedure). A numerikus adatok átlag, szórás, valamint medián, maximum és minimum értékként jelennek meg. A csoportokban a betegség lefolyásának súlyosságának összehasonlítására a görbe alatti területet (Area Under Curve, AUC, konvencionális mértékegységek, c.u.) használtuk a CCQ skála és a WURSS-21 kérdőív összpontszámához. Ezt a mutatót a CCQ/WURSS-21 összpontszám szorzataként számítottuk ki azon látogatások/napok számával (n = 3/7), amelyek során a tüneteket rögzítették.

Az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának 835. számú engedélye a vizsgálat elvégzésére 2012. március 30-án érkezett meg, 22 kutatóközpontot hagytak jóvá - moszkvai, szentpétervári, jaroszlavli, kazanyi, cseljabinszki és voronyezsi egészségügyi intézmények ambuláns bázisait. . A vizsgálatot a 2012-2015-ös epidemiológiai szezonban végezték. az LLC NPF Materia Medica Holding támogatásával. A tanulmány tervét a klinikai vizsgálatok globális adatbázisa mutatja be – ClinicalTrials.gov, CT azonosító: NCT01765920.

Kutatási eredmények

A páciens jellemzői

A betegeket randomizálták a vizsgált gyógyszer (1. csoport; n = 169) és a placebo (2. csoport; n = 173) csoportba. Ezt a mintát használták fel a terápia biztonságosságának értékelésére (minden olyan beteg volt, akik legalább egy adag vizsgálati gyógyszert/placebót kaptak (biztonsági populáció, n = 342). Nyolc beteg esett ki a vizsgálatból (7 beteget tévesen vontak be, 1 betegnél a kódot nyilvánosságra hozták, és a felvétel után hiányoztak az adatok), további 12 résztvevőt kizártak az adatfeldolgozás során jelentősebb protokolleltérések miatt (1. ábra).

Így a Kezelési szándék (ITT) elemzése az 1. csoport 167 és a 2. csoport 167 betegének adatait tartalmazta; Az 1. csoportból 160, a 2. csoportból 162 beteg fejezte be részvételét a vizsgálatban a Per protokoll (PP-analízis) eljárásai szerint.

Az összes bevont és randomizált beteg átlagéletkora (n = 342) 36,3 ± 10,6 év volt az 1. csoportban és 35,1 ± 10,9 év a 2. csoportban (χ 2 = 0,867, p = 0, 35). A csoportok nem különböztek a nemek arányában: 71 (42,0%) férfi és 98 (58,0%) nő, szemben 58 (33,5%) férfival és 115 (66,5%) nővel az 1. és 2. csoportban (p = 0,119) ( az adatok átlagként és szórásaként jelennek meg).

A betegek betegségének klinikai képe lázban nyilvánult meg, mérgezési tünetekkel és hurutos megnyilvánulásokkal kombinálva. Az 1. viziten az átlagos testhőmérséklet az 1. csoportban 38,1 ± 0,3 °C, a 2. csoportban 38,1 ± 0,3 °C, p = 0,40 (a továbbiakban az adatok ITT [PP] minták formájában kerülnek bemutatásra). Az orvos által végzett értékelés során az ARI tünetek súlyosságának kezdeti összpontszáma a CCQ skálán 10,4 ± 3,6 pont volt az Ergoferon csoportban és 10,7 ± 3,9 pont a placebo csoportban (p = 0,72 [p = 0,59]). A páciens értékelése szerint a WURSS-21 kezdeti összpontszáma 68,7 ± 25,3 pont volt az Ergoferon csoportban és 73,4 ± 27,4 pont a placebo csoportban (p = 0,11 [p = 0,07]). A „Tünetek” tartomány átlagértékei 28,3 ± 11,2 és 30,3 ± 11,4 pont, a „Képesség” tartomány 30,0 ± 15,8 és 32,7 ± 17,2 pont szintjén voltak regisztrálva két csoportban, szignifikáns különbség nélkül. csoportok. A kiinduláskor az ARI demográfiai, antropometriai jellemzői és az ARI klinikai tüneteinek súlyossága az elemzésből kizárt résztvevőknél azon betegek körén belül voltak, akiknek adatait az ITT-analízis [PP-analízis] bevonta, és nem különböztek a csoportok között.

A résztvevők többsége az 1. csoportban (92,3%) és a 2. csoportban (94,1%) kapott egyidejűleg gyógyszeres kezelést (p = 0,502 [p = 0,798]). Leggyakrabban érszűkítő orrcseppeket és spray-ket, köhögéscsillapító szereket, vitamin- és ásványianyag-komplexeket, fogászati gyógyszereket, nem szteroid gyulladáscsökkentő szereket, torokbetegségek kezelésére szolgáló gyógyszereket, antiszeptikumokat és fertőtlenítőket, fájdalomcsillapítókat alkalmaztak leggyakrabban mindkét csoportban. Egyedülálló betegek más farmakológiai csoportba tartozó gyógyszereket szedtek, köztük angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlókat, angiotenzin II receptor antagonistákat, béta-blokkolókat, kalciumcsatorna-antagonistákat, vízhajtókat, vérzéscsillapító szereket, kombinált orális fogamzásgátlókat. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a csoportok, valamint a hatásossági elemzésből kizárt betegek között a náluk előforduló kísérő betegségek előfordulási gyakorisága és az egyidejű terápiás gyógyszerek alkalmazása tekintetében.

A terápia biztonságosságának értékelése

A biztonságossági értékelés magában foglalta a betegek panaszainak, fizikális vizsgálati adatainak és laboratóriumi adatainak elemzését minden olyan beteg esetében, aki legalább egy adag vizsgálati gyógyszert/placebót kapott (n = 342).

A vizsgált gyógyszer nem befolyásolta hátrányosan az életjeleket, beleértve a pulzusszámot (HR), a szisztolés (SBP) és a diasztolés (DBP) vérnyomást. A légzőszervek és a keringési szervek fő mutatói a vizsgálat valamennyi résztvevőjénél a normál tartományon belül voltak.

13 betegnél összesen 15 nemkívánatos eseményt észleltek, ebből az 1. csoport 7 betegénél 8, a 2. csoportból 6 betegnél 7 AE-t, anélkül, hogy szignifikáns különbség volt az összehasonlított csoportok AE-s betegek száma között (Fisher-féle egzakt teszt). p = 0,784) és az AE-k gyakorisága egy adott Medical Dictionary for Regulatory Activity (MedDRA) kóddal kapcsolatban. Az 1. csoportban 3 közepes súlyosságú nemkívánatos eseményt észleltek akut bronchitis (n = 1), arcüreggyulladás (n = 1) és akut gennyes rhinosinusitis (n = 1) formájában, amelyek szisztémás antibiotikum kezelést igényeltek; 5 enyhe súlyosságú nemkívánatos esemény különféle laboratóriumi eltérések formájában (uraturia (n = 1), neutropenia (n = 1) és limfocitózis (n = 1), megnövekedett alanin-aminotranszferáz (ALAT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) (n) = 1)) és akut anális repedés (n = 1). Az összes nemkívánatos esemény nem volt összefüggésben a vizsgálati terápiával, vagy valószínűleg nem volt összefüggésben. A 2. csoportba tartozó 2 betegnél a vizsgálatban való részvétel során az ARI lefolyásának rosszabbodását mutatták ki a fertőzés általánossá válása formájában, közösségben szerzett alsó lebeny jobb oldali tüdőgyulladás (n = 1) és akut bronchitis kialakulásával. (n = 1), amely antibiotikum kezelést igényelt. A placebo-csoportban a másik 5 nemkívánatos eseményt a laboratóriumi vizsgálatok eltérései jelentik - a vizelet vörösvértestszámának növekedése (n = 1) és a nyálka jelenléte a vizeletben (n = 1), valamint a ALT és AST (n = 1), akut allergiás reakció urticaria formájában (n = 1), arc kipirulása (n = 1).

A laboratóriumi paraméterek átlagértékei mind a kiinduláskor, mind a kezelés végén nem haladták meg a referenciaértékeket. A statisztikai elemzés szerint a klinikailag szignifikáns eltérések száma a vér- és vizeletvizsgálatokban az 1. és 2. csoportban nem különbözött (p = 1.000).

A vizsgálat során a vizsgált gyógyszer és az egyidejű terápiaként alkalmazott gyógyszerekkel való interakciójáról nem érkeztek adatok, a vizsgálatban résztvevőknél nem regisztráltak krónikus vagy allergiás betegségek exacerbációját. A kezelést a betegek jól tolerálták, ami hozzájárult a jó együttműködéshez.

A terápia hatékonyságának értékelése

Az ARI lázas periódusának időtartama az 1. csoportban 3,1 ± 1,2 nap volt, ami szignifikánsan kevesebb, mint a 2. csoportban – 3,6 ± 1,4 nap (p = 0,0174 [p = 0, 0136]) (táblázat). Az Ergoferon-kezelés átlagosan 0,43 ± 1,30 nappal, 95%-os CI 0,15-0,71 (vagy 10,3 órával) csökkentette a lázas időszakot.

A vizsgált gyógyszercsoportot azon betegek uralták, akiknek a láza a kezelés első napjaiban megszűnt. Az 1. csoport 11 betegénél (6,6%), míg a 2. csoportba tartozó 3 betegnél (1,8%) figyelték meg, hogy 1 napnál nem hosszabb ideig tart. A lázas időszak időtartamát 2 napig bezárólag az 1. csoport 42 (25,1%) betegénél, míg a 2. csoportban 36 (21,7%) betegnél észlelték. Ezenkívül az Ergoferon-csoportban nem volt 6 napnál tovább lázas beteg. Az 1. csoportban csak 3 (0,9%) beteg volt lázas a vizsgálat 6. napján, míg a 2. csoportban 20 (12,0%) beteg lázas volt 6 napig vagy tovább.

Az orvos objektív vizsgálata szerint az Ergoferon-kezelés 3. napján a teljes CCQ pontszám átlagértéke a kezdeti 10,4 ± 3,6 pontról több mint 50%-kal csökkent, így 4,7 ± 2,9 pontot ért el az 5,3 ± 3 ponttal szemben. 1 pont a placebo csoportban (p = 0,06 [p = 0,03]). A 3. vizitre az ARI klinikai megnyilvánulásai gyakorlatilag hiányoztak mindkét csoportban, és az 1. csoportban 0,6 ± 1,1 pontot, a másodikban 1,0 ± 1,6 pontot értek el. Ha összehasonlítottuk a betegség lefolyásának súlyosságát a teljes CCQ pontszám AUC-t használó csoportokban, az 1. csoportnál enyhébb lefolyásra való hajlam mutatkozott - 25,7 ± 12,0 u. e. szemben 28,5 ± 13,9 évvel. azaz a 2. csoportban (p = 0,0719).

A beteg napi szubjektív értékelése szerint az ARI lefolyásának súlyossága (AUC a teljes WURSS-21 pontszámhoz) a vizsgált gyógyszercsoportban alacsonyabb volt - 201,6 ± 106,1 c.u. e. szemben 236,2 ± 127,9 c.u. e) a placebo-csoportban; p = 0,02 [p = 0,015] (2. ábra).

A WURSS-21 kérdőív „Tünetek” tartományának pontjaira vonatkozó görbe alatti terület elemzése az ARI-tünetek alacsonyabb súlyosságát mutatta a vizsgált gyógyszercsoportban – 85,2 ± 47,6 cu. e. vs. 100,4 ± 54,0 c.u. pl. placebo, p = 0,0099 [p = 0,0063] (3. ábra).

A „Képesség” tartomány mutatóinak csökkenése a kezelés végére a beteg napi tevékenységekhez való képességének helyreállítását tükrözte. A görbe alatti terület elemzésének eredményei ennél a mutatónál az 1. csoportban kifejezettebb dinamika tendenciáját mutatták (p = 0,037 [p = 0,029]). A WURSS-21 kérdőív összpontszámának és az egyes tartományainak átlagértékeinek páronkénti összehasonlítása az ARI-tünetek alacsonyabb súlyosságát mutatta a vizsgált gyógyszercsoportban, főként a kezelés 2-5. napján.

A lázcsillapító szerek alkalmazásának szükségességének felmérése során megállapították, hogy a betegek túlnyomó többségénél a lázcsillapító adagok száma nem haladta meg a napi 1 alkalmat (főleg a betegség 1-2. napján). Ezzel kapcsolatban az e kritérium szerinti elemzést a lázcsillapító szereket szedő betegek arányának összehasonlításával végeztük. A megfigyelés 1. napján az 1. csoportban a betegek 36,5%-a, a 2. csoportban a betegek 43,4%-a használt lázcsillapítót. A 2. napon mindkét csoportban 16,2%-ra, illetve 20,5%-ra csökkent a betegek aránya (1., illetve 2.). Annak ellenére, hogy nem voltak csoportok közötti különbségek a lázcsillapító szerek alkalmazásában, a testhőmérséklet normalizálódása az 1. csoportba tartozó betegeknél gyorsabban ment végbe, a fent leírtak szerint. A kapott eredmények megerősítik a vizsgált gyógyszer hatékony hatását a légúti fertőző és gyulladásos folyamat lefolyására ARI-ben.

A súlyosbodó lefolyású betegek arányát összehasonlítva nem volt különbség a csoportok között (p = 0,68 [p = 1,00]). Az alsó légúti és az orrmelléküregek ARI-jének antibiotikus kezelést igénylő tüneteinek megjelenését, amelyeket 5 vizsgálati résztvevő (n = 3 az 1. csoportban és n = 2 a 2. csoportban) észlelt, fent AE-ként írták le. Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszerrel a teljes kezelési kúrát befejezték, nem tapasztaltak súlyosbodó betegséget, szövődményeket vagy kórházi kezelést a kezelés és a nyomon követés során.

Vita

Egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta egy komplex vírusellenes gyógyszer folyékony adagolási formájának hatékonyságát a felső légúti ARI kezelésében felnőtteknél.

Ismeretes, hogy a légúti fertőző-gyulladásos folyamat feloldásának fő kritériuma a hőmérséklet normalizálása. Megállapítást nyert, hogy az Ergoferon alkalmazása átlagosan 10 órával csökkenti a láz időtartamát. A lázas szindróma átlagos időtartama a szedése során 3 nap volt. Több volt az abortuszos lázas időszak (1-2 nap) a placebóhoz képest. A placebo-csoportban a betegek több mint 10%-ának volt láza 6-8 napig. Az Ergoferon csoportban pedig nem fordult elő 6 napnál hosszabb lázas időtartam.

A tanulmány kimutatta, hogy az Ergoferon alkalmazása hozzájárult az akut fertőző és gyulladásos folyamat súlyosságának csökkenéséhez, és az ARI-ból való gyorsabb és hatékonyabb felépüléshez vezetett. A vizsgált gyógyszer hatásos hatása a betegség lefolyására nemcsak a lázra, hanem az orr/torok/mellkas ARI egyéb tüneteire is pozitív hatással volt. A CCQ skála pontszámával végzett orvosi vizsgálat szerint a kezelés 3. napján az ARI tüneteinek súlyossága az Ergoferon csoportba tartozó betegeknél több mint 50%-kal csökkent. A kapott objektív adatok egybeestek a WURSS-21 kérdőívben szereplő betegek szubjektív értékelésével. Az antivirális terápiában részesült betegek közérzetük jelentős javulását, az ARI tüneteinek csökkenését és a napi aktivitás helyreállítását észlelték a betegség kezdetén és magasságában (2-5 napig). A kapott eredmények különösen érdekesek annak a ténynek köszönhetően, hogy ebben az időszakban általában a betegség maximális súlyossága megfelelő kezelés hiányában. Megjegyzendő, hogy a tüneti terápia, ezen belül a lázcsillapítók alkalmazása nem különbözött a két betegcsoportban. Azok a résztvevők, akik befejezték az Ergoferon-terápia teljes kúráját, és az összes protokolleljárásnak megfelelően befejezték a vizsgálatban való részvételt, nem tapasztalták a betegség lefolyásának rosszabbodását vagy antibiotikum-terápiát igénylő szövődmények megjelenését.

A gyógyszer hatékonyságát összetett összetétele magyarázza, amely célzottan hat a „cél” molekulákra: gamma-interferonra, CD4+ receptorra és hisztamin receptorokra. A gyógyszer egyik összetevőjének a gamma-interferonra kifejtett moduláló hatása a molekula konformációjának megváltoztatása és funkcionális aktivitásának növelése, ami elősegíti a gamma-interferon ligandum-receptor kölcsönhatásának javítását a receptorral, növeli a gamma-interferon expresszióját. / alfa / béta és a hozzájuk kapcsolódó interleukinek, helyreállítják a citokin állapotot; a gamma-interferon elleni természetes antitestek koncentrációjának és funkcionális aktivitásának normalizálása; interferonfüggő biológiai folyamatok stimulálása. A gyógyszer egy másik komponense, amely a CD4+ receptor citoplazmatikus doménjére hat, a T-limfociták aktiválását idézi elő a limfocitkináz aktivitásának növelésével, és elősegíti az antigének felismerését a T-helperek által a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) molekuláival együtt. osztály, ami viszont sejtes és humorális immunválaszt vált ki. A gyógyszer harmadik komponense módosítja a perifériás és központi hisztamin receptorok hisztaminfüggő aktiválását, ami a kapillárisok permeabilitásának csökkenéséhez, a légúti nyálkahártya ödémájának csökkenéséhez, valamint a hízósejtekből és a bazofil sejtekből történő hisztamin felszabadulás elnyomásához vezet.

Figyelembe véve az immunotróp gyógyszerek hatékonyságát az akut légúti vírusfertőzések és influenza kezelésében, meg kell jegyezni, hogy az Ergoferon pozitív hatása az akut légúti fertőzések fő klinikai megnyilvánulásaira - lázra, mérgezésre és légúti tünetekre - a nem specifikus vírusellenes aktivitás és gyulladásgátló, antihisztamin hatás kombinációja.

következtetéseket

A tanulmány megállapította, hogy az Ergoferon folyékony adagolási formájának alkalmazása segít a betegnek gyorsabban felépülni az ARI-ból, és megkönnyíti a betegség lefolyását, a kezelés első napjaitól kezdve. A vizsgálat eredményei alapján a következő következtetések vonhatók le:

Az Ergoferon terápiás hatékonysága az ARI kezelésében felnőtteknél a lázas időszak időtartamának jelentős csökkenésében nyilvánul meg; a testhőmérséklet normalizálódásának teljes időtartama (≤ 37,0 °C) átlagosan körülbelül 3 nap.
Az Ergoferon-kezelés 3. napján az akut légúti fertőzés tüneteinek súlyossága a betegeknél több mint 50% -kal csökken.
Az Ergoferon alkalmazása lehetővé teszi az akut légúti fertőzés tüneteinek súlyosságának hatékonyabb megállítását (a "Tünetek" tartomány elemzésének eredményei), és a betegek napi aktivitásának gyorsabb helyreállításához (a a WURSS-21 kérdőív „képesség” tartományára vonatkozó elemzés eredményei).
A gyógyszer biztonságosságát megerősíti a regisztrált nemkívánatos események hiánya, amelyek szignifikáns kapcsolatban állnak a vizsgálati terápiával, valamint a vér és a vizelet biokémiai és általános klinikai paramétereinek normálértékeitől való eltérések hiánya.
Nem fordult elő negatív kölcsönhatás az Ergoferon és a különböző osztályok gyógyszereivel, beleértve a lázcsillapítókat, dekongesztánsokat, köhögéscsillapítókat, ACE-gátlókat, angiotenzin II-receptor antagonistákat, béta-blokkolókat, kalciumcsatorna antagonistákat, vízhajtókat, vérzéscsillapítókat, kombinált hormonális fogamzásgátlókat, vitamin-ásványi komplexeket. , helyi antiszeptikumok.
Az Ergoferon jelentős hatékonysága az akut légúti fertőzések kezelésében, összehasonlítva a placebo-terápiával, a tüneti terápiás gyógyszerek, köztük a lázcsillapítók alkalmazásában mutatkozó különbségek hiányában.
A betegek jól tolerálják a gyógyszert folyékony adagolási formában, és a terápia magas szintű betartását mutatják.

Így az Ergoferon folyékony adagolási formája biztonságos és hatékony a felnőttkori akut légúti fertőzések kezelésében.

Irodalom

Ferkol T., Schraufnagel D. A légúti betegségek globális terhe // Ann. Am. Thorac. szoc. 2014, 11, 404-406. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201311-405PS.
Az Egészségügyi Világszervezet. Influenza (szezonális). Elérhető online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal) (Hozzáférés: 2019. január 25.).
Behzadi M. A., Leyva-Grado V. H. Az influenza, a légúti szincitiális vírus és a közel-keleti légzőszervi szindróma elleni jelenlegi terápiák és új jelöltek áttekintése, koronavírus fertőzések // Front Microbiol. 2019; 10:1327. DOI: 10.3389/fmicb.2019.01327.
Nikiforov V.V. et al. Influenza és akut légúti vírusfertőzések: modern etiotróp és patogenetikai terápia. Algoritmusok a betegek orvosi ellátásához. Irányelvek. Moszkva: Speckniga; 2019. 32 p.
Kotey E., Lukosaityte D., Quaye O., Ampofo W., Awandare G., Iqbal M. Current and novel approaches in influenza management // Vaccines (Basel). 2019; június 18.; 7. (2) bekezdése alapján. DOI: 10.3390/vaccines7020053.
Jin Y., Lei C., Hu D., Dimitrov D. S., Ying T. Humán monoklonális antitestek, mint terápiás jelöltek a feltörekvő vírusok ellen // Front. Med. 2017, 11, 462-470. DOI: 10.1007/s11684-017-0596-6.
Nicholson E. G., Munoz F. M. A terápiás módszerek áttekintése a légúti syncytialis vírus és az influenza klinikai fejlesztésében gyermekeknél // Clin Ther. 2018, augusztus; 40(8): 1268-1281. DOI: 10.1016/j.clinthera.2018.06.014. Epub 2018 augusztus 2.
Shaw M. L. Az influenza elleni gyógyszerek következő hulláma // ACS Infect. Dis. 2017, 3, 691-694.
Ashraf U., Tengo L., Le Corre L. et al. A humán RED-SMU1 splicing komplex destabilizálása a gazdaszervezet által irányított influenzaellenes stratégia alapjaként // Proc Natl Acad Sci USA. 2019. május 28.; 116(22): 10968-10977. DOI: 10.1073/pnas.1901214116.
Globális influenzastratégia 2019-2030. Genf: Egészségügyi Világszervezet; 2019. Elérhető: https://apps.who.int/iris/handle/10665/311184.
Dunning J., Blankley S., Hoang L. T. et. Al. A teljes vér progressziója transzkripciós aláírások az interferon által kiváltott neutrofilekkel kapcsolatos mintákról súlyos influenzában szenvedő betegeknél // Nat Immunol. 2018. június; 19(6): 625-635. DOI: 10.1038/s41590-018-0111-5.
Epstein O. A térbeli homeosztázis hipotézise // Szimmetria. 2018. évf. 10. (4) bekezdése alapján. 103. DOI: 10,3390/sym10040103.
Az Ergoferon gyógyszer orvosi használatára vonatkozó utasítások.
Rafalskiy V. V., Averyanov A. V., Bart B. Ya. et al. Az Ergoferon hatékonysága és biztonságossága az oszeltamivirrel összehasonlítva a szezonális influenzavírus-fertőzés járóbeteg-kezelésében felnőtt betegeknél: többközpontú, nyílt, randomizált klinikai vizsgálat // Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2016; (6): 24-36.
Verevshchikov V.K., Borzunov V.M., Shemyakina E.K. Az influenza és a SARS etiopatogenetikai terápiájának optimalizálása felnőtteknél ergoferon alkalmazásával // Antibiotikumok és kemoterápia. 2011; 56(9-10): 23-26.
Selkova E. P., Kostinov M. P., Bart B. Ya., Averyanov A. V., Petrov D. V. Akut légúti vírusfertőzések kezelése felnőtteknél: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat eredményei // Pulmonológia. 2019; 29(3):302-310. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-3-302-310 .
Geppe N. A., Kondyurina E. G., Melnikova I. M. és munkatársai Ergoferon vírusellenes hatóanyag felszabadulása gyermekek akut légúti fertőzéseinek kezelésében. Az Ergoferon folyékony gyógyszerforma hatékonysága: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat eredményei Gyermekgyógyászat. 2019; 98(1): 87-94.
Averyanov A. V., Babkin A. P., Bart B. Ya. és munkatársai Ergoferon és oseltamivir az influenza kezelésében - egy többközpontú összehasonlító randomizált klinikai vizsgálat eredményei // Antibiotikumok és kemoterápia. 2012; 57 (7-8): 23-30.
Spassky A. A., Popova E. N., Ploskireva A. A. Az Ergoferon alkalmazása akut légúti vírusfertőzések és influenza kezelésére különböző kísérő betegségekben szenvedő felnőtt betegeknél // Terápia. 2018; 6 (24): 157-161.
Shestakova N.V., Zagoskina N.V., Samoylenko E.V. et al. Az Ergoferon hatékonysága és biztonságossága a közösségben szerzett tüdőgyulladás komplex terápiájában // Doktor.ru. 2012; 8(76):44-47.
Radtsig E. Yu., Ermilova N. V., Malygina L. V. és munkatársai: A felső légúti gyulladásos betegségek etiotróp terápiája - az akut légúti fertőzés szövődményei // A modern gyermekgyógyászat kérdései. 2014; 13(6):113-116.
Powell H., Smart J., Wood L. G. et al. A Common Cold Questionnaire (CCQ) érvényessége asztma exacerbációiban // PLOS ONE. 2008, 3(3): e1802. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001802.
Chue A. L., Moore R. L. et al. A dobhártyás és az orális higanyhőmérők összehasonlíthatósága magas környezeti hőmérsékleten // BMC Research Notes. 2012, 5:356-361.
Gasim G. I., Musa I. R., Abdien M. T., Adam I. Accuracy of tympanic thermometer using an infrared tympanic membrán thermometer // BMC Research Notes 2013, 6: 194-198.
Barrett B., Brown R. L., Mundt M. P., Safdar N., Dye L., Maberry R., Alt J. A Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey válaszadó, megbízható és érvényes // Journal of Clinical Epidemiology. 2005; 58(6): 609-617.
Sherstoboev E. Yu., Masnaya N. V., Dugina Yu. L. és munkatársai A gamma-interferon elleni antitestek rendkívül alacsony dózisai befolyásolják a Th1/Th2 egyensúlyt. M.: V. kongresszus "Az allergológia, immunológia és immunfarmakológia modern problémái", 2002. 281 p.
Epstein OI, Belsky Yu. P., Sherstoboev E. Yu., Agafonov VI, Martyushev AV Humán interferon-γ elleni potencírozott antitestek immunotróp tulajdonságainak mechanizmusai // Bull. szakértő biol. 2001; 1:34-36.
Epshtein O. I., Dugina Yu. L., Kachanova M. V., Tarasov S. A., Kheifets I. A., Belopolskaya M. V. A gamma-interferon elleni ultra-alacsony dózisú antitestek vírusellenes aktivitása // A Nemzetközi Tudományos Akadémia közleménye (orosz részleg). 2008; 2:20-23.
Emelyanova A. G., Grechenko V. V., Petrova N. V., Shilovsky I. P., Gorbunov E. A., Tarasov S. A., Khaitov M. R., Morozov S. G., Epstein O I. Influence of release-active antibodies to the CD4 receptor on the level of a culture of lck-kinase perifériás vér mononukleáris sejtek // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2016; 162(9): 304-307.
Zhavbert E. S., Dugina Yu. L., Epshtein O. I. A hisztamin elleni antitestek gyulladásgátló és antiallergiás tulajdonságai felszabadulás-aktív formában: a kísérleti és klinikai vizsgálatok áttekintése // Gyermekfertőzések. 2014, 1:40-43.
Kostinov M. P. http://orcid.org/0000-0002-1382-9403
Kostinov MP Új gyógyszer az influenza és az akut légúti vírusfertőzések kezelésére // Fertőző betegségek. 2011. 9 (4): 29-34.
Kostinov M.P. Immunkorrekció a gyermekgyógyászatban / Gyakorlati útmutató orvosoknak. M.: "Gyógyszer mindenkinek", 1997. 111 p.
Afinogenova V. P., Lukachev I. V., Kostinov M. P. Immunterápia: hatásmechanizmus és az immunkorrekciós gyógyszerek klinikai alkalmazása // Kezelőorvos. 2010. 4:9.
Szövetségi iránymutatások a gyógyszerek használatához (képletrendszer, kézikönyv). szám XVI. Szerk. A. G. Chuchalina (főszerkesztő), V. V. Yasnetsova. M.: "Visszhang", 2015. 1016 p.
Irányelvek a klinikai immunológiához a légzésgyógyászatban / Szerk. M. P. Kostinova, A. G. Chuchalina. 1. kiadás M.: ATMO, 2016. 128 p.
Légzőszervi gyógyszer. Menedzsment. / Szerk. A. G. Chuchalina, (2. kiadás, átdolgozva és kiegészítve). Moszkva: Litterra, 2017; T. 2. 544 p.

M. P. Kostinov*, 1,
R. F. Khamitov**,az orvostudományok doktora, professzor
A. P. Babkin***, az orvostudományok doktora, professzor
E. S. Minina****, Az orvostudományok kandidátusa
B. Ya. Bart#, az orvostudományok doktora, professzor
M. P. Mikhailusova#, az orvostudományok doktora, professzor
M. E. Yanovskaya ##,Az orvostudományok kandidátusa
A. O. Sherenkov###,Az orvostudományok kandidátusa
D.V. Petrov####, Az orvostudományok kandidátusa
D. N. Alpenidze, Az orvostudományok kandidátusa
Yu. S. Shapovalova&&, Az orvostudományok kandidátusa
M. V. Csernogorova&&&,az orvostudományok doktora, professzor
E. F. Pavlysh@, Az orvostudományok kandidátusa
R. T. Sardinov@@, Az orvostudományok kandidátusa

* FGBNU NIIVS őket. I. I. Mechnikov RAS, Moszkva
** Oroszország Egészségügyi Minisztériumának Kazany Állami Orvostudományi Egyeteme, Kazan
*** BUZ VO VGKP 4. sz. Voronyezs
**** FGBU PK No. 3 UDP RF, Moszkva
# FGBOU VO RNIMU őket. N. I. Pirogov, Oroszország Egészségügyi Minisztériuma, Moszkva
## GBUZ YaO Tervező Iroda, Jaroszlavl
### Szentpétervár GBUZ VFD Krasnogvardeisky kerület, Szentpétervár
#### FGBOU VO YAGMU, Oroszország Egészségügyi Minisztériuma, Jaroszlavl
& St. Petersburg GBUZ GP No. 117, Szentpétervár
&& NUZ DKB a Cseljabinsk JSC Russian Railways állomáson, Cseljabinszk
&&& BUZ MO Podolskaya 3. számú városi kórház, Podolszk
@ St. Petersburg GBUZ GP Nyevszkij kerület, Szentpétervár
@@ FGBUZ PC No. 1 RAS, Moszkva

DOI: 10.26295/OS.2019.29.30.015

Akut légúti fertőzés kezelése felnőtteknél: többközpontú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat eredményei / M. P. Kostinov, R. F. Khamitov, A. P. Babkin, E. S. Minina, B. Ya. Bart, M. P. Mikhailusova, M. E. Yanovskaya, A. O. Sherenkov, D. V. Petrov, D. N. Alpenidze, Yu. S. Shapovalova, M. V. Csernogorova, E. F. Pavlysh, R. T. szardínia
Idézethez: 10/2019. sz. kezelőorvos; Lapszámok a lapszámban: 72-79
Címkék: influenza, vírusfertőzés, vírusellenes kezelés, immunválasz.

A klinikai vizsgálat tervezésének egyik fő rendelkezése a randomizáció, azaz. a tapasztalati lehetőségek véletlenszerű elosztásának folyamata az objektumok között. A kezelési lehetőségek véletlenszerű elosztása véletlenszerű kiválasztással nem érhető el. Ha egy személy részt vesz a kiválasztási folyamatban, egyetlen kiválasztási séma sem tekinthető igazán véletlenszerűnek. A gyakorlatból ismert, hogy ha a vizsgálatban résztvevőknek lehetőségük van befolyásolni a vizsgálat eredményeit, akkor ezt a lehetőséget minden bizonnyal kihasználják. A randomizáció feladata éppen az, hogy olyan betegválogatást biztosítsunk, amelyben a kontrollcsoport csak a kezelés módjában térne el a kísérleti csoporttól.

A "véletlen" szót a szokásos köznyelvi értelmében minden olyan kiválasztási módszerre alkalmazzák, amelynek nincs határozott célja. Az ember választása azonban szoros értelemben nem véletlen, hiszen a gyakorlatban nem egyformán gyakran választja ki azokat az eseményeket, amelyeket okunk van egyformán valószínűnek tekinteni.

Csak egy módja van annak, hogy valóban véletlenszerű kiválasztási eljárást kapjunk - valamilyen személytől független módszert használjunk, például véletlen számok generátorát (vagy táblázatát).

Így, egyszerű A véletlenszerűsítés egy ilyen táblázat közvetlen alkalmazásán alapul. A véletlenszámok táblázatában szereplő számok úgy vannak csoportosítva, hogy az egyjegyű számok mindegyikének a valószínűsége a táblázatban bárhol azonos legyen (egyenletes eloszlás). A táblázat bal szélső oszlopa a sorszámokat, a felső sor - az oszlopok számát 5-tel csoportosítva. A kezdőpont tetszőlegesen megválasztott (egy sor és egy oszlop (vagy oszlopok) metszéspontja, attól függően, hogy hány karakter legyen a kivont véletlenszámokban) és a mozgás iránya. A csoportokba sorolandó betegek száma határozza meg, hogy melyik szám kerül kiválasztásra: P< 10 csak egyjegyű; és = 10-99 - kétjegyű stb. Például 99 beteg három csoportba való felosztásához kiválasztjuk a kiindulási pontot egy tetszőleges sor és két szomszédos oszlop metszéspontjában, valamint a mozgás irányát. Kétjegyű számokat választunk. Az 1-33-as számok találkozása után a következő beteget az első csoportba, a 34-66-os számokat a második csoportba, a 67-99-es számokat a harmadikba helyezzük. A két csoportba való felosztáshoz a következőképpen járhat el: páros számok találkozása után a következő beteget az első csoportba küldi, a páratlan számokat pedig a másodikba. Ez a módszer azonban különböző méretű csoportok kialakulásához vezethet.

A módszer mentes ettől a hiányosságtól. egymást követő számok. Minden pácienshez hozzárendelnek egy számot, amely egy véletlen számok táblázatából származó véletlen szám. Ezek a számok ezután növekvő sorrendbe kerülnek, és a kezeléseket a választott szabály szerint osztják el. Például két csoportra való felosztáshoz: páros számok rangsorolt sorban - az első csoport, páratlan - a második. A csoportokban a betegek száma azonban csak a randomizációs eljárás vége felé egyensúlyoz ki.

Módszer adaptív randomizáció egyenlő számú beteget tart fenn csoportokban a randomizációs eljárás során. Általánosságban ez az eljárás a következőket feltételezi: a kezelés kezdetén a betegek egyenlő valószínűséggel oszlanak el, majd mielőtt eldöntenék, hogy melyik csoporthoz kell hozzárendelni a következő beteget, megbecsülik az adott pillanatban már létrehozott csoportok számát. Ha a csoportok nagysága megegyezik, a kezelés egyenlően oszlik meg, ha az egyik csoport mérete meghaladja a másikat, csökken az ebbe a csoportba kerülés valószínűsége.

Egyenlő csoportlétszámot tart fenn a randomizációs folyamat és a módszer során blokkolja a véletlenszerűséget. A vizsgálatba bevonni kívánt betegeket feltételesen egyenlő blokkokra osztják. A blokkon belül a kezelések úgy vannak elosztva, hogy ugyanannyi beteget különböző módszerekkel kezeljenek, de a kezelések sorrendje eltérő lenne. A blokkokat ezután véletlenszerűen osztják ki, például egy véletlenszám-táblázat segítségével.

A hatodik évben az egyik tanszéken a tanárnő egy kérdést tett fel csoportunknak: „ Milyen alapon javasoltak gyógyszereket egy adott betegség kezelésére?". Néhány diák azt javasolta, hogy a gyógyszereket hatásmechanizmusuk, betegség jellemzőik stb. alapján választják ki. Ezek nem teljesen pontos válaszok. Manapság a gyógyszereket elsősorban azért választják hatékonyság. És csinálják vele szigorú tudományos módszerek. Ma megtanulod:

melyik tanulmány olcsóbb - hosszanti vagy keresztirányú,
hogy a cumi nem csak gyerekeknek való,
miért tartják a vakkezelést a legértékesebbnek.

A modern kezelési módszerek pozíciókon alapulnak bizonyítékokon alapuló orvoslás (bizonyítékokon alapuló orvoslás). « bizonyítékokon alapuló orvoslás", más néven " klinikai epidemiológia". A bizonyítékokon alapuló orvoslás lehetővé teszi a betegség lefolyásának előrejelzését egy adott betegnél számos hasonló eset lefolyása alapján, amelyeket a matematikai statisztika szigorú tudományos módszereivel vizsgáltak.

A gyógyszer hatékonyságára vagy hatástalanságára vonatkozó következtetések levonásához végezzen kutatást. Mielőtt egy gyógyszert valódi betegek tesztelnének, egy sor kísérleten megy keresztül élő szöveteken, állatokon és egészséges önkénteseken. Ezekről a szakaszokról külön fogok beszélni a "Hogyan fejlesztik a gyógyszereket" című anyagban. Végül a gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát beteg emberek csoportján tesztelik, ilyen tesztet neveznek klinikai.

A klinikai vizsgálat elkészítésekor a tudósok meghatározzák az alanyok kontingensét, a kiválasztási és kizárási kritériumokat, a vizsgált jelenség elemzésének módszertanát és még sok mást. Mindezt együtt úgy hívják Dizájnt tanulni.

A klinikai vizsgálatok típusai

Létezik 3 típusú klinikai vizsgálat saját előnyeivel és hátrányaival:

keresztmetszeti (egyidejű) vizsgálatok,
longitudinális (prospektív, longitudinális, kohorsz) vizsgálatok,
retrospektív vizsgálatok ("eset - kontroll").

Most többet az egyes típusokról.

1) Keresztmetszeti (egyszeres) vizsgálat.

azt betegcsoport egyszeri vizsgálata. A vizsgálati csoportban például statisztikákat kaphat a betegség előfordulási gyakoriságáról és jelenlegi lefolyásáról. Egy adott időpontban készült fényképre emlékeztet. A keresztmetszeti vizsgálat olcsó, de nem lehet megérteni belőle a betegség dinamikáját.

Példa: bolti orvos megelőző vizsgálata egy vállalkozásnál.

2) Longitudinális (prospektív, longitudinális, kohorsz) vizsgálat.

Terminológia: lat. longitudinalis- hosszanti.

A longitudinális kutatás az betegek egy csoportjának hosszú távú megfigyelése. A mai napig az ilyen tanulmányok önmagukban megbízhatóak (bizonyítékokon alapulnak), ezért leggyakrabban ezeket végzik. Ezek azonban drágák, és leggyakrabban több országban is előadják egyszerre (azaz nemzetköziek).

Miért nevezik a longitudinális vizsgálatokat kohorszvizsgálatoknak? Kohorsz -

A légió taktikai egysége az ókori Rómában (Kr. e. 2. századtól). A légióban 10 kohorsz volt, egy kohorszban - 360-600 fő.
Átvitt értelemben egy szorosan összetartozó embercsoport.
A klinikai epidemiológiában kohorsz- ez az emberek csoportja, akiket kezdetben valamilyen közös vonás egyesít (például: egészséges emberek vagy betegek a betegség egy bizonyos szakaszában), és akiket egy bizonyos ideig megfigyelnek.

A kutatási modell vázlata egy csoportban.

A prospektív tanulmányok között vannak egyszerű és kettős vak, nyitott stb., erről bővebben alább.

3) Retrospektív vizsgálatok ("eset - kontroll").

Ezeket a vizsgálatokat akkor végezzük, ha a múltból származó kockázati tényezőket össze kell kapcsolni a beteg jelenlegi állapotával. A legegyszerűbb példa: egy beteg szívinfarktust kapott, a körzeti orvos lapozgatja a kártyáját, és azt gondolja: „ Valójában a több éve tartó magas koleszterinszintnek nincs jó vége. A betegeknek több sztatint kell felírniuk».

A retrospektív vizsgálatok olcsók, de kevés bizonyítékkal rendelkeznek. a múltból származó információk nem megbízhatóak (például ambuláns kártya kitölthető visszamenőleg vagy a beteg vizsgálata nélkül).

Kettős vak, randomizált, többközpontú, placebo-kontrollos vizsgálat

Ahogy fentebb említettem a legtöbb bizonyíték vannak prospektív (longitudinális) vizsgálatok, ezért végzik leggyakrabban. Az eddigi prospektív tanulmányok közül a legmegbízhatóbb az kettős vak, randomizált, többközpontú, placebo-kontrollos vizsgálat. A név túl tudományosnak tűnik, de nincs benne semmi bonyolult. Hadd magyarázzam el szóról szóra a kifejezést.

Mit randomizált vizsgálat? A szó angolból származik. randomizálni- véletlenszerű sorrendbe rendezni; keverd össze. Mivel a vizsgált gyógyszer hatékonyságát össze kell hasonlítani valamivel, minden vizsgálatban vannak tapasztalt csoport(a szükséges gyógyszert ellenőrzik benne) és ellenőrző csoport, vagy összehasonlító csoport(a kontrollcsoportba tartozó betegek nem kapják meg a vizsgált gyógyszert). Előre tekintve azt mondom, hogy egy kontrollcsoporttal végzett vizsgálatot ún ellenőrzött.

A randomizálás ebben az esetben a betegek VÉLETLENSZERŰ eloszlását jelenti csoportokba. Rendkívül fontos, hogy a kutatók önző céljaikból ne gyűjtsenek enyhébb betegeket a kísérleti csoportba, és súlyosabbakat a kontrollcsoportba. Léteznek speciális randomizációs módszerek, így a végén a csoportok közötti különbségek statisztikailag megbízhatatlanná válnak. A koncepcióról hitelesség» a bizonyítékokon alapuló orvoslásban is elmondom tovább.

Mit vak és kettős vak tanulmány? Nál nél magányos vak A vizsgálat során a páciens nem tudja, hogy a randomizálás során melyik csoportba került és milyen gyógyszert kapott, de ezt tudja az egészségügyi dolgozó, aki akaratlanul vagy véletlenül kiadhat egy titkot. Nál nél kettős vak tanulmány, sem az orvos, sem a beteg nincs tisztában azzal, hogy egy adott beteg pontosan mit is kap, ezért egy ilyen vizsgálat tárgyilagosabb.

Jegyzet. Ha valamilyen oknál fogva nem lehetséges a placebo alkalmazása (például az orvos vagy a beteg könnyen felismeri a gyógyszert a hatásáról, pl.: intravénásan beadva a MgSO4 belülről rövid ideig intenzív hőérzetet kelt), nyitott tanulmány(az orvos és a beteg is tudja, hogy melyik gyógyszert írják fel). A nyílt tanulmány azonban sokkal kevésbé megbízható.

Érdekes módon a kórházban lévő betegek teljes számából placebo(hamis gyógyszer; a placebo utánozza a gyógyszert, de nem tartalmaz hatóanyagot) segít 25-35% , mentális betegségek esetén - akár 40%. Ha egy placebót kapó betegnek kifejezett pozitív hatása van, az ilyen betegek kizárhatók a vizsgálatból.

Placebo helyett olyan gyógyszer is használható, amelyet össze akarnak hasonlítani a teszttel. A vizsgált gyógyszert viszont két lehetőség közül lehet bevenni:

párhuzamos csoportokban: azaz az egyik csoportban a vizsgált gyógyszert, a második (kontroll) csoportban placebót vagy összehasonlító gyógyszert szednek.

A párhuzamos csoportos vizsgálati modell vázlata.

kereszttanulmányban: egy bizonyos sorrendben minden beteg megkapja a teszt- és kontroll gyógyszert. Ezeknek a gyógyszereknek a szedése között szabad időszaknak kell lennie, amelynek célja az előző gyógyszer szedésének következményeinek „kiküszöbölése”. Az ilyen időszakot ún felszámolás", vagy " mosás».

A "kereszt" kutatási modell vázlata.

Mit kontrollált vizsgálat? Mint fentebb említettem, ez egy olyan vizsgálat, amelyben 2 betegcsoport van: tapasztalt csoport(új gyógyszert vagy új kezelést kap) és ellenőrző csoport(NEM kapja meg). Van azonban egy kis probléma. Ha a gyógyszert nem adják be a kontrollcsoportba tartozó betegeknek, úgy döntenek, hogy nem kezelik őket, majd megsértődnek és depressziósak lesznek. A kezelés eredménye mindenképpen rosszabb lesz. Így a kutatók a kontrollcsoportnak placebót – próbabábut – adnak.

A kontroll típusai a bizonyítékokon alapuló gyógyászatban:

A placebo megjelenésében és ízében a hatóanyag nélküli speciális segédanyagoknak köszönhetően hasonlít a vizsgált gyógyszerre. Ezt a fajta szabályozást ún placebo kontroll (negatív kontroll).
Ha a placebót szedő beteget jelentősen károsíthatja a kezelés hiánya, akkor a placebót egy hatékony összehasonlító gyógyszerrel kell helyettesíteni. Ezt a fajta szabályozást ún aktív (pozitív). Az aktív kontrollokat promóciós célokra is használják annak bizonyítására, hogy egy új gyógyszer jobb a meglévőnél.

A teljesség kedvéért megemlítek még két ritka ellenőrzési módot:

történelmi ellenőrzés, vagy archív statisztikai ellenőrzés. Akkor alkalmazzák, ha nincs hatékony kezelés a betegségre, és egyszerűen nincs mihez hasonlítani. Ebben az esetben a kezelés eredményeit összehasonlítják az ilyen betegek szokásos túlélésével.
Példák: rákkezelés egyes típusai, szervátültetési műtétek a transzplantáció fejlődésének korai szakaszában.
kezdeti állapotszabályozás. A betegeket megvizsgálják, a kezelés eredményeit összehasonlítják a kísérleti kezelés előtti kezdeti állapottal.

multicentrikus olyan tanulmánynak nevezik, amelyet azonnal több "központban" - klinikán végeznek. Egyes betegségek meglehetősen ritkák (például bizonyos típusú rák), és egy adott időpontban egy központban nehéz megtalálni a megfelelő számú önkéntes pácienst, akik megfelelnek a vizsgálatba való bevonási kritériumoknak. Az ilyen tanulmányok általában drágák, és több országban is végeznek, nemzetközi lévén. Például számos minszki kórház is részt vett ezeken.

Ellenőrzési időszak

Minden tanulmánynak rendelkeznie kell ellenőrzési (bevezető) időszak amely során a beteg nem kapja meg a vizsgált gyógyszert vagy hasonló hatású gyógyszert, kivéve az életmentőket (például angina pectoris nitroglicerint). A nemzetközi próbákban általában ezt az időszakot szokták kijelölni placebo.

Kontroll időszak és randomizálás nélküli vizsgálat(véletlenszerű allokáció csoportokhoz) nem tekinthető kontrolláltnak, így eredményei megkérdőjelezhetők.

Minden tanulmánynak egyértelműen meg kell határoznia felvételi és kizárási kritériumok a vizsgálatból származó betegek. Minél jobban átgondolják őket, annál megbízhatóbbak lesznek az eredmények. Például a β-blokkolók, mint anti-ischaemiás gyógyszerek hatékonyságának vizsgálatakor ki kell zárni a vizsgálatból azokat a betegeket, akik más, hasonló hatású gyógyszert szednek: nitrátokat és (vagy) trimetazidint.

A kontrollált randomizált vizsgálatok hátrányai

1) A kiválasztott csoport nem reprezentativitása, azaz egy adott minta képtelensége a teljes sokaság tulajdonságait helyesen tükrözni. Más szóval, ebben a betegcsoportban lehetetlen igaz következtetéseket levonni minden ilyen patológiában szenvedő betegről.

Ahogy fentebb utaltam rá, szigorú kritériumok vonatkoznak a betegek vizsgálatba való bevonására és kizárására. Ez szükséges a megszerzéséhez homogenitásösszehasonlítható betegcsoportok. Általában nem ezek a legsúlyosabb betegek, mert. súlyosan beteg betegeknél a kontrollos vizsgálatok szigorú követelményei nem teljesíthetők: kontroll időszak megléte, placebo, terheléses tesztek stb.

Például egy tanulmányban RITA(1993) összehasonlították az eredményeket perkután transzluminális coronaria angioplasztika(szűkült artéria kitágítása miniballon felfújásával a lumenében) -val koszorúér bypass beültetés(bypass létrehozása a vér átáramlásához az artéria beszűkült részén). Mert a tanulmány tartalmazta csak a betegek 3%-a a koszorúér-angiográfián átesettek körében eredményei nem terjeszthetők ki a betegek fennmaradó 97%-ára. A minta nem reprezentatív.

2) Érdekellentét.

Mikor a gyártó sok pénzt fektet be gyógyszerének klinikai vizsgálataiba (vagyis ténylegesen fizeti a kutatók munkáját), nehéz elhinni, hogy a szerző nem tesz meg mindent a pozitív eredmény érdekében.

Ezen okok miatt az egyes vizsgálatok eredményei nem tekinthetők abszolút megbízhatónak.

randomizált kontrollált vizsgálat

Klinikai vizsgálat (CT) két vagy több (terápiás, megelőző vagy diagnosztikai) beavatkozás hatékonyságának prospektív összehasonlító vizsgálata, amely összehasonlítja az eredményeket olyan alanyok csoportjaiban, amelyek különböznek az alkalmazott beavatkozásban. Ez általában a vizsgálati módszer hatékonyságára vonatkozó hipotézist (a beavatkozás eredményre gyakorolt hatását) teszteli, amely a vizsgálat előtt felmerült.

Kontrollcsoport jelenlétében (összehasonlítás) szabályozott CI-ről beszélnek, ha pedig randomizációs módszerrel csoportokat alakítanak ki, akkor randomizált kontrollált teszt (RCP, randomizált kontrollált vizsgálat a MEDLINE vizsgálati típusok besorolása szerint).

Előnyök - az RCT-n kapott eredmények jobban tükrözik a betegek számára fontos eredmények közötti különbségeket; a szisztematikus hibák a legritkábbak; a beavatkozások hatékonyságának értékelése és tesztelése szempontjából a legobjektívebb; a szigorúan a vizsgálati terv szerint végzett RCP eredményei a legmegbízhatóbbak.

Hibák - hosszú időt vesz igénybe az RCT elvégzése; drágák; nem alkalmas ritka betegségek kutatási eseteire; ezeknek a vizsgálatoknak korlátozott az általánosíthatósága (az eredmények átvihető a populációra). Az utolsó korlátot nem szabad eltúlozni, mivel más típusú tanulmányok még rosszabbul általánosíthatók.

A vizsgálathoz a betegeket nagyszámú, a vizsgált betegségben szenvedő ember közül választják ki. Ezután ezeket a betegeket véletlenszerűen két csoportra osztják, amelyek a fő prognosztikai jelek tekintetében összehasonlíthatók. Az egyik csoport, az úgynevezett kísérleti vagy kezelési csoport, olyan beavatkozást (például új gyógyszert) kapnak, amely várhatóan hatékony lesz. A másik csoport, az úgynevezett kontroll vagy összehasonlító csoport, ugyanolyan állapotban van, mint az első, kivéve, hogy az azt alkotó betegek nem részesülnek a vizsgált beavatkozásban. A klinikai vizsgálatok érvényessége attól függ, hogy az összehasonlított csoportoknak milyen mértékben sikerült biztosítaniuk a prognózist meghatározó összes tényező azonos eloszlását, kivéve a vizsgált terápiás beavatkozást.

Mintaképzés. A számos ok közül, amelyek miatt a vizsgált betegségben szenvedő betegek nem szerepelnek a vizsgálatban, a főbbek a következő három ok:

1) A betegek nem felelnek meg a megállapított felvételi kritériumoknak. Ez a betegség atipikus jellege, más betegségek jelenléte, a betegség rossz prognózisa, nagy a valószínűsége annak, hogy a beteg nem tartja be az előírt kezelést. Ez a korlátozás növeli a vizsgálat megbízhatóságát: csökken a nem magával a kezeléssel kapcsolatos kimenetelek lehetősége.
2) Olyan esetekben, amikor a betegek megtagadják a kísérletekben való részvételt (klinikai vizsgálatok).
3) Kizárták azokat a betegeket, akik a vizsgálat kezdeti szakaszában képtelenek voltak szigorúan követni az előírt kezelési módszert. Ezzel elkerülhető az elpazarolt pénzügyi és orvosi erőfeszítés, és csökken a vizsgálat megbízhatósága.

Az RCT-k felépítéséhez a következő lehetőségek különböztethetők meg.

Párhuzamos- párhuzamos (egyidejű) vizsgálat az aktív intervenciós és kontrollcsoportban egymástól függetlenül történik. Ez a leggyakoribb kutatási struktúra.

kereszt- egy betegcsoporton végzett vizsgálat a kezelési módszerek szekvenciális megváltoztatásával, amelyet egy „kimosási” időszak választ el (az előző beavatkozás hatásának eltűnése érdekében). Hasonló vizsgálatokat végeznek stabil és általában krónikus patológiás állapotú betegeken.

Gőzszoba - a CI-ben a csoportok kialakításának módszere, amelyben a főcsoport minden résztvevője megfelel a kontrollcsoport egy résztvevőjének, amelyet általában valamilyen közös jellemző alapján választanak ki.

szekvenciális - a vizsgálat lefolytatásának módja, amikor a csoportok közötti különbségek elérésekor születik meg a befejezésről szóló döntés (általában a vizsgálatot egy előre meghatározott időn belül fejezik be).

faktor protokoll - a vizsgálatot olyan csoportokban végzik, amelyekben a beavatkozások kombinációit alkalmazzák. Például egy 2x2-es faktoriális protokollal (kétféle kezelésre) négy csoportot alakítanak ki, amelyek közül kettőben az egyik kezelési módot alkalmazzák, a harmadikban - egyiket sem, a negyedikben - mindkettőt. A faktormodellt arra is használják, hogy értékeljék egyetlen gyógyszer különböző dózisai és gyógyszerkombinációk hatását.

Adaptív - a legrosszabbul részesülő csoportba való beiratkozás, a halmozott becslések szerint a kezelés a vizsgálat során csökken.

Zelena design - a vizsgált beavatkozáshoz kijelölt résztvevők lehetőséget kapnak arra, hogy kilépjenek a beavatkozásból, és továbblépjenek a kontrollcsoportba. Olyan beavatkozások tanulmányozásakor használják, amelyekre a betegek erős preferenciát mutatnak.

A CI párhuzamos struktúrájához képest más lehetőségeket viszonylag nehéz végrehajtani és eredményeiket megérteni, és általában akkor alkalmazzák, ha a párhuzamos struktúra nem megfelelő vagy lehetetlen. Az ilyen típusú struktúrákkal végzett kísérletek megtervezéséhez, valamint a kapott adatok elemzéséhez statisztikus tanácsra van szükség.

A tesztet gyakorlati érték, összetettség és hatékonyság jellemzi. A kezelés eredményeinek reprodukálhatónak és a rutin klinikai gyakorlatban alkalmazhatónak kell lenniük. Tudni kell, hogy a vizsgált beavatkozás kellőképpen eltér-e az alternatív kezelésektől.

A vizsgált kezelési módszer (gyógyszer) értéke csak úgy ítélhető meg, ha annak eredményeit összevetjük más terápiás intézkedések hatásával, pl. összehasonlítani a különböző kezelésben részesülő csoportokat. Vagy összehasonlíthatja egy kezelési módszer hatását annak hiányával. Ez utóbbi módszer lehetővé teszi az orvosi ellátás összhatásának felmérését, mind a vizsgált beavatkozással kapcsolatos, mind azzal nem összefüggő.

placebo kezelés.Összehasonlíthatja a vizsgálati kezelés (gyógyszer) hatását a placebo kijelölésével. A placebo olyan adagolási forma, amely megjelenésében, színében, ízében és illatában nem különböztethető meg a vizsgált gyógyszertől, de nincs specifikus hatása (például glükóz tabletták vagy izotóniás oldat injekciói. A placebo hatás a beteg állapotában bekövetkező változás () saját maga vagy a kezelőorvos jegyezte meg) a kezelés tényével, nem pedig a gyógyszer farmakodinámiás hatásával függ össze. egy kezelési beavatkozásról annak objektív értékelése érdekében.

A klinikai gyógyszervizsgálatokban a placebo a következő célokra hasznos:

3) a gyógyszer tényleges farmakodinamikai és pszichológiai hatásainak megkülönböztetése;
4) a gyógyszer spontán időszakos remisszióból eredő hatásai és más külső tényezők hatása közötti különbség;
5) elkerülni a hamis negatív következtetések levonását.

A vizsgálati kezelést össze lehet hasonlítani a hagyományos kezeléssel – ez elfogadható olyan esetekben, amikor a hagyományos kezelés eredményesnek bizonyult.

vak módszer.

6) a betegeket intervenciós csoportokba besoroló kutatók nem tudják, milyen kezelést rendelnek hozzá az egyes következő betegekhez;
7) a betegeknek nem szabad tudniuk, hogy milyen kezelésben részesülnek;
8) a felügyelő orvosnak nem szabad tudnia, milyen kezelést (gyógyszert) írnak fel a betegnek;

Egy beavatkozás (gyógyszer) specifikus terápiás hatásának vizsgálatához a betegeket véletlenszerűen csoportokba kell osztani, pl. véletlenszerűsítés révén. A véletlenszerűsítés a kezelés kiválasztásának optimális módja, amely elkerüli a torzítást a betegek csoportosítása során. A véletlen besorolás lehetővé teszi, hogy a betegeket alapvetően azonos tulajdonságokkal rendelkező csoportokba osztsák fel.

Ha a vizsgálatban részt vevők tudják, ki milyen típusú kezelésben részesül, fennáll annak az esélye, hogy viselkedésük megváltozik, ami elfogultsághoz vezethet. Ennek a hatásnak a csökkentése érdekében alkalmazza vak módszer. A klinikai vizsgálatok során a vakítás a következő szinteken hajtható végre:

9) azok a kutatók, akik a betegeket intervenciós csoportokba sorolják, nem tudják, hogy az egyes következő betegek milyen kezelést kapnak;
10) a betegeknek nem szabad tudniuk, hogy milyen kezelésben részesülnek;
11) a felügyelő orvosnak nem szabad tudnia, milyen kezelést (gyógyszert) írnak fel a betegnek;

"Egyszeres vak" módszert (a beteg nem tájékoztat) vagy "kettős vak" módszert (sem a páciens, sem a kutató nem tájékoztat) alkalmaznak. Így a "kettős vak módszer" egyfajta kontrollként szolgál, hogy megakadályozza a torzítás hatását a vizsgálat eredményeire.

A vak (maszkos) módszerrel végzett randomizált, kontrollos vizsgálatok eredményeit előnyben kell részesíteni a kezelés hatásaira vonatkozó bármely egyéb információval szemben. Az ilyen teszteknek azonban vannak korlátai: a lefolytatás magas költsége; előfordulhat, hogy nincs elég beteg a vizsgált betegségben; a kísérlet időtartama; az orvosok és a betegek félreértése a klinikai vizsgálatok és mások szükségességével kapcsolatban. Számos klinikai kérdésben nem mindig lehetséges és nem célszerű a randomizált klinikai vizsgálatok eredményeire hagyatkozni, ezért más bizonyítékokat alkalmaznak.

A randomizáció kulcsfogalom az orvosi adatok elemzésében.

A "randomizálás" kifejezés nem a mintára vonatkozik, hanem a létrehozásának módjára.

Ha azt mondjuk, hogy egy adott méretű csoport egy egyszerű véletlen minta egy nagyobb csoportból, akkor azt értjük, hogy az összes lehetséges ilyen méretű mintát egyenlő valószínűséggel húzzuk.

Azzal, hogy a kezelést véletlenszerűen hozzárendeljük az objektumokhoz, azt értjük, hogy az egyes típusú kezelések hozzárendelésének valószínűsége minden objektum esetében azonos.

A randomizálás szükségességére először R. Fisher mutatott rá.

A véletlenszerűsítésnek három célja van:

biztosítja, hogy preferenciáink ne befolyásolják a különböző típusú feldolgozású csoportok kialakulását

megelőzi a személyes ítéleteken alapuló választással járó veszélyt

végül a kezelések véletlenszerű (randomizált) elosztása mellett a legsúlyosabb kritikus sem mondhatja majd el, hogy preferenciáinkból adódóan eltérően kezelték a betegcsoportokat.

Randomizálás a klinikai vizsgálatokban

Tegyük fel, hogy egy gyógyszert klinikai vizsgálatok során kell tesztelni a hatékonyságának megállapításához.

Ehhez például 50 betegnek írnak fel gyógyszert, további 50 betegnek pedig semleges gyógyszert („bábu”).

Tételezzük fel továbbá, hogy a betegeket sorozatosan, egy bizonyos ideig, és nem egyszerre vesznek részt a vizsgálatokban.

Tekintsünk két randomizációs módszert.

Az első módszernél 50 különböző számot kell kiválasztani 1 és 100 között, a 100 beteg közül azoknak kell felírni a hatóanyagot, akiknek száma ebbe a halmazba esik. A fennmaradó 50 beteg semleges gyógyszert kap.

Ennek a módszernek két hátránya van. Először is, ha a vizsgálatot idő előtt be kell fejezni, akkor az aktív gyógyszert szedő betegek teljes száma valószínűleg nem lesz egyenlő a semleges gyógyszert szedő betegek számával.

Eközben a statisztikai összehasonlítási módszerek elvesztik érzékenységüket, ha a minták mérete eltér.

Másodszor, ha az adott időpontban bevont betegek klinikai státusza eltér a másik időpontban beiratkozott betegek klinikai állapotától, vagy ha a gyógyszeres kezelési rend megváltozik, akkor a randomizálás ellenére a két csoport betegtípusában vagy a kezelés szabályai szerint eltérő lehet. gyógyszerek szedése (lásd).

A második lehetséges randomizációs módszernek nincsenek hátrányai, mint az elsőnek.

Ez a módszer egymástól függetlenül randomizálja a rövid időközönként felvett betegeket a kezelési csoportokba.

Tegyük fel, hogy havonta tíz beteg vesz részt a vizsgálatban.

Indokolt véletlenszerűen öt beteget beosztani egy kezelési típusba, másik öt betegbe pedig egy másikat, a véletlen besorolást minden hónapban megismételve, amikor új betegcsoportok érkeznek.

Ennek az eljárásnak a megvalósítása végrehajtható például egy véletlen számok táblázatának felhasználásával, amelyet ebben az esetben generáltak STATISZTIKA.

Tíz számjegyet fogunk böngészni 0-tól 9-ig, mivel 10 beteg közül választhatunk. A tizedik beteget nullával jelöljük.

Ha az ötödik oszlopból indulunk ki, akkor az első öt különböző szám 2, 5, 4, 8, 6 lesz. Így tíz beteg közül a második, ötödik, negyedik, nyolcadik és hatodik beteg kapja meg a hatóanyagot. , és a többi - a semleges gyógyszer.

Továbbra is a táblázatot nézegetve látni fogjuk, hogy a következő tíz beteg közül az első, a harmadik, az ötödik, a nyolcadik és a tizedik szedi az aktív gyógyszert, a többiek pedig a semleges gyógyszert. Ha egy oszlop első számjegyeit használja, akkor folytathatja a böngészést az oszlop második számjegyei között.

Minden következő betegcsoporthoz új véletlenszám-készletet kell beszerezni, hogy elkerüljük azokat a torzításokat, amelyek a betegtípus rejtett periodicitása miatt jelentkezhetnek, vagy azért, mert a gyógyszer típusa hamarosan világossá válik a klinika személyzete számára (ez a betegekkel érintkező személyzet nem ismerheti).

Ennek a módszernek egy speciális esete a betegpárokon végzett tesztelés, amikor a két beteg közül az egyik aktív gyógyszert, a másik pedig semleges gyógyszert kap.

Ebben az esetben a véletlenszerű besorolást nagyon könnyű végrehajtani.

Először valamilyen módon, például a vezetéknevek ábécé sorrendjében a két beteg közül az egyiket elsőként emelik ki.

Ezt a választást a véletlenszerű besorolás előtt kell meghozni. Ezután bármely megfelelő helyről kiindulva megkeresi az egyjegyű számokat a véletlenszámok táblázatában.

Ha a szám páratlan - 1, 3, 5, 7 vagy 9, akkor az első beteg aktív, a második pedig semleges gyógyszert vesz fel. Ha a szám páros - 0, 2, 4, b vagy 8, az aktív gyógyszert a második betegnek írják fel.