COX inhibitori 2 mehanizam djelovanja. Nova generacija nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID): pregled. Oblici doziranja glukokortikoida

Za liječenje bolesnika s reumatoidnim artritisom koriste se lijekovi, fizioterapija i dijeta. U početku, za zaustavljanje upalnog procesa, ublažavanje boli, koriste se nesteroidni protuupalni elementi (NSAID).

Lijekovi iz ove skupine nisu u stanju izliječiti reumatoidni artritis, poboljšati kvalitetu života, spriječiti širenje bolesti po tijelu, utječući na nove zglobove. Priprema tijela za bazičnu terapiju.

Protuupalni lijekovi se dijele u dvije vrste: inhibitori ciklooksigenaze, COX-1, COX-2. Pripreme skupine COX-1 imaju opći učinak na tijelo, upale i imaju veliki popis nuspojava. Lijekovi skupine COX-2 predstavljaju novu generaciju lijekova koji mogu djelovati lokalno, uzrokuju manje negativnih posljedica primjene.

COX-1 inhibitori

Protuupalni lijekovi ove skupine imaju negativan učinak na tkivo hrskavice. Nosite se s uklanjanjem simptoma kod reumatoidnog artritisa. Ovi lijekovi uključuju:

COX-2 inhibitori

Grupa se sastoji od protuupalnih nesteroidnih lijekova, koji u smislu kvalitete uklanjanja simptoma nadmašuju inhibitore COX-1. Lijekovi koji pripadaju skupini mogu dovesti do problema u radu kardiovaskularnog sustava pacijenta. Lijekovi koji pripadaju skupini inhibitora:

Sulfazalin se smatra dobrim protuupalnim sredstvom. Učinak uzimanja ovog NSAID-a javlja se nakon 1,5 mjeseca od početka redovite uporabe. Doziranje određuje liječnik na temelju kliničke slike bolesti.

Načela propisivanja

Glavno načelo kojim se vodi liječnik pri propisivanju NSAID-a na temelju kliničke slike bolesti kod bolesnika je stupanj toksičnosti lijeka. Česte manifestacije toksičnosti su poremećaji gastrointestinalnog trakta, uključujući osjećaj iritacije, žarenja i podrigivanja. Sustavne iritacije izazivaju pojavu erozija, čira na želucu, želučano krvarenje. U početku se odabiru nesteroidni elementi, s najkraćim vremenom za potpunu asimilaciju, uklanjanjem iz tijela aktivne tvari. Na temelju toga, prva tvar koju propisuje liječnik je iz serije: diklofenak, ibuprofen, movalis, ketoprofen.

Sljedeći lijekovi na redu su pikroksikam, ketorolak, indometacin zbog duljeg vremena potpune eliminacije iz organizma. Indometacin može izazvati pojavu mentalnih poremećaja kod ljudi srednje, starije dobi. Ovi nesteroidni protuupalni lijekovi propisuju se mladim pacijentima, bez zdravstvenih problema u jetri, bubrezima, gastrointestinalnom traktu i kardiovaskularnom sustavu. U ovom slučaju, vjerojatnost nuspojava od uzimanja ovih NSAID-a svodi se na nulu.

Sljedeći princip, na temelju kojeg se propisuje lijek, je učinkovitost za određenog pacijenta. Metodom pokušaja i pogrešaka utvrđuje se koji su nesteroidni lijekovi učinkoviti. Svaki od lijekova pacijentu se propisuje na uzimanje u trajanju od 7 dana, tijekom kojih bolesnik prema svom osjećaju procjenjuje stupanj poboljšanja nakon uzimanja.

Primjena selektivnih protuupalnih lijekova

Nesteroidne tvari selektivnog tipa razlikuju se po svojstvima od ostalih NSAID. Glavna razlika je izvrsna tolerancija tvari, rijetka manifestacija nuspojava u kombinaciji s učinkovitim stupnjem ublažavanja boli, uklanjanje upalnog procesa. Za razliku od drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova, selektivnih tijekom primjene, ne izaziva iritaciju želuca i crijeva.

Ako je potrebno, selektivni nesteroidni elementi - Movalis, Celebrex, pod nadzorom liječnika, mogu se uzimati nekoliko godina.

Ispravno odabrani ljekoviti elementi daju brzi učinak u procesu uzimanja, korištenje treba nastaviti u tečajevima tijekom razdoblja liječenja, sve do stanja potpune remisije.

Postoje mnogi lijekovi usmjereni na poboljšanje stanja pacijenta, uklanjanje boli, zaustavljanje upalnog procesa kod reumatoidnog artritisa. Svaki pacijent ima posebna svojstva tijela, nemoguće je sastaviti režim liječenja simptoma koji ukazuje na točne elemente NSAID-a za terapiju. Odabir ljekovitih sastojaka provodi liječnik.

EL. Nasonov
Zavod za reumatologiju VMA im. IH. Sechenov.

Sažetak

Prikazana je suvremena teorija selektivnih COX-2 inhibitora.

Opisana su farmakodinamička svojstva meloksikama i njegova COX-2 selektivnost. Potvrđena je sigurnost korištenja movalisa i odsutnost negativnog učinka na hrskavicu. Ključne riječi: selektivni COX-2 inhibitori, movalis.

Opisani su suvremeni pogledi na selektivnost COX-2 inhibitora i farmakodinamičke značajke meloksikama, njegovu COX-2 selektivnost. Potvrđena je sigurnost primjene Movalisa i njegov učinak na hrskavicu.

Ključne riječi: selektivni inhibitori, COX-2. Movalis.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) iznimno su široko korišteni u kliničkoj praksi. Nije pretjerano reći da su među najvažnijim "simptomatskim" lijekovima ne samo za reumatske, već i za mnoge druge bolesti unutarnjih organa. Doista, bol kao i groznica, koji su vodeći simptomi iznimno širokog spektra ljudskih bolesti, kako upalne tako i neupalne prirode, najučinkovitije se kontroliraju nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Očito je da svi aspekti farmakoterapije boli i upale ni izdaleka nisu iscrpljeni primjenom NSAID-a. Ti lijekovi, budući da su "simptomatski" lijekovi, u mnogim slučajevima ne utječu na temeljne patogenetske mehanizme koji leže u osnovi tih patofizioloških procesa. Unatoč tome, posljednjih godina fokus nije bio toliko na stvaranju učinkovitijih, koliko na sigurnijim NSAIL-ima. Doista, samo gastrointestinalne nuspojave općenito se razvijaju u 34-46% pacijenata koji uzimaju NSAID, a u 15% mogu dovesti do teških, potencijalno smrtonosnih komplikacija (perforacija, čireva i krvarenja).

Posljednjih 10 godina posebno je plodno u pogledu proučavanja mehanizama djelovanja NSAID-a i na temelju toga stvaranja sigurnih lijekova. Tome je uvelike zaslužno otkriće dvaju izoformi ciklooksigenaze (COX), enzima koji regulira stvaranje prostaglandina (PT) iz arahidonske kiseline. Prethodno je pokazano da je COX glavna molekularna meta za NSAIL! COX-1 ima funkcionalnu aktivnost strukturnog ("domaćinskog") enzima, eksprimira se u većini stanica i regulira proizvodnju PG-a uključenih u osiguravanje normalne (fiziološke) funkcionalne aktivnosti stanica. COX 9 je normalno odsutan u većini tkiva , međutim, njegova ekspresija je značajna. povećava se u pozadini upale, uglavnom pod utjecajem "proupalnih" citokina i potiskuju je "protuupalni" medijatori (kortizol) i citokini (interleukin-4). njihova sposobnost da inhibiraju COX-2, dok su najčešće nuspojave (oštećenja gastrointestinalnog trakta, bubrega, poremećena agregacija trombocita) - uz supresiju aktivnosti COX-1... Doista, među "standardnim" NSAID lijekovi su selektivniji za COX -2 od COX-1, 3-4 puta manje vjerojatno da će izazvati gastrointestinalne komplikacije put od onih manje selektivnih.

Osobito uvjerljivi rezultati dobiveni su tijekom proučavanja meloksikama (Movalis, Boehringer Ingelheim). Ovaj lijek ima ista farmakodinamička svojstva kao klasični članovi klase NSAID, ali ima veću selektivnost za COX-2 in vitro i in vivo. Podaci o učinkovitosti i sigurnosti meloksikama detaljno su prikazani u prethodnim publikacijama. Stoga će ovaj članak samo sažeti rezultate nedavnih studija u vezi s proučavanjem meloksikama u svjetlu trenutnog učenja o učincima NSAIL-a ovisnim o COX-u.

COX selektivnost

Sredinom 90-ih, za proučavanje COX-selektivnosti NSAID-a, razvijene su različite metode temeljene na upotrebi pročišćenih ili rekombinantnih enzima, kultiviranih stanica koje eksprimiraju jedan ili drugi COX izoenzim u bazalnim uvjetima (COX-1) i nakon stimulacije LPS-om. ili IL-1 (COX-2), te na kraju razne modifikacije metoda s nefrakcioniranim stanicama (tzv. metoda pune krvi). Potonji se smatra jednom od najprikladnijih metoda za procjenu COX-selektivnosti NSAID-a. Međutim, ubrzo se pokazalo da se, ovisno o eksperimentalnim uvjetima (vrijeme inkubacije, induktori, metode određivanja PG i dr.), selektivnost NSAID-a za izoforme COX značajno razlikuje (tablica 1). To otežava točnu procjenu selektivnosti različitih NSAID-a na COX-1 i COX-2. Međutim, visoka COX-2 selektivnost meloksikama u usporedbi sa "standardnim" nesteroidnim protuupalnim lijekovima dokazana je uporabom gotovo svih postojećih metoda, uključujući nedavno razvijene koje se temelje na uporabi pune krvi in ​​vitro i in vivo. Važno je napomenuti da je prema metodi pune krvi meloksikam jednako selektivan za COX-2 kao i Celebrex koji pripada skupini specifičnih COX-2 inhibitora.

stol 1
Fluktuacije u inhibiciji COX-2/COX-1 NSAIL-a i meloksikama (Movalis) prema različitim metodama.

Posebno su zanimljivi podaci da meloksikam pokazuje veću selektivnost za COX-2 ne samo u standardnim testnim sustavima, već i kada se koriste stanične mete specifične za organe, kao što su stanice želučane sluznice i trombociti (COX-1), hondrociti i sinoviociti (COX-2) (Tablica 2).

tablica 2
Nove metode proučavanja COX-selektivnosti meloksikama (Movalis).

Sigurnost

Podaci iz glavnih kontroliranih studija koji pokazuju sličnu učinkovitost, ali veću sigurnost meloksikama u usporedbi s diklofenakom, piroksikamom i naproksenom djelomično su sažeti u tablici 3.

Tablica 3
Tolerancija meloksikama (Movalis) u odnosu na gastrointestinalne nuspojave u usporedbi s placebom i "standardnim NSAID" u RA, OA i AS 13, 20].

* p > 0,05 u usporedbi s placebom;
** R<0,02 по сравнению с мелоксикамом;
# R<0,01 по сравнению с плацебо.

Poznato je da su NSAID inducirani, nuspojave su podijeljene u 3 glavne vrste: simptomatske (bol u trbuhu, mučnina, dispepsija, itd.); oštećenje gastrointestinalne sluznice, otkriveno endoskopskim ili rendgenskim studijama, i teške komplikacije (perforirani ulkusi i želučano krvarenje). Istodobno, često je teško usporediti rezultate kliničkih i endoskopskih studija. Tako se, na primjer, tijekom endoskopskog pregleda tijekom liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima, čirevi otkrivaju s vrlo visokom učestalošću (u oko 80% bolesnika), ali ulcerativni defekti u pravilu su manje veličine od onih koji dovode do komplikacija, a u većini slučajeva spontano ožiljak . Štoviše, prognostička vrijednost prirode ulcerativne lezije probavnog trakta, otkrivene tijekom endoskopskog pregleda tijekom liječenja NSAID-ima u odnosu na razvoj teških komplikacija, zahtijeva daljnje proučavanje. Stoga su za ispravnu ocjenu gastroenterološke sigurnosti NSAID prije svega potrebni podaci o stvarnoj učestalosti teških komplikacija.

Stoga su od temeljne važnosti rezultati meta-analize 10 randomiziranih kontroliranih ispitivanja meloksikama, koja su uključila više od 20 000 bolesnika. Utvrđeno je da je u pozadini liječenja meloksikamom (u usporedbi sa "standardnim" NSAID) manja učestalost svih gore navedenih gastroenteroloških nuspojava, uključujući teške komplikacije (tablica 4). Preliminarna analiza farmakoepidemioloških podataka također je pokazala da primjena meloksikama može značajno smanjiti incidenciju teških komplikacija u bolesnika s čimbenicima rizika za nuspojave izazvane NSAIL-ima (tablica 5).

Drugi važan aspekt ovog problema povezan je sa sigurnom primjenom NSAIL-a u kirurgiji. Nedavno je pokazano da primjena meloksikama (15 mg/dan) može smanjiti gubitak krvi (u prosjeku za 17,1%) tijekom ortopedskih operacija. Tako je u bolesnika liječenih meloksikamom prije operacije kuka (n=104) gubitak krvi tijekom operacije u prosjeku iznosio 354±166 ml i bio je značajno manji nego tijekom liječenja diklofenakom u dozi od 50 mg/dan (n=134, 427±224). ml) i nabumetona u dozi od 2000 mg/dan (n=156, 4061209 ml) (p<0,05).

Tablica6lice4
Rezultati meta-analize kontroliranih ispitivanja učestalosti gastroenteroloških nuspojava (GAS) u usporedbi sa "standardnim" nesteroidnim protuupalnim lijekovima (diklofenak, piroksikam, naproksen)

Tablica 5
Rezultati farmakoepidemioloških ispitivanja meloksikama u bolesnika s visokim rizikom od gastrointestinalnih komplikacija

*R<0,01;
**R<0,001

Učinak na hrskavicu

Poznato je da neki nesteroidni protuupalni lijekovi negativno utječu na hrskavicu u bolesnika s osteoartritisom stimulirajući sintezu proupalnih citokina ili potiskujući sintezu proteoglikana u hondrocitima. Nedavno su dobiveni dokazi da meloksikam u terapijskim koncentracijama, za razliku od indometacina, ne povećava sintezu proupalnog citokina interleukina (IL)-1 u kulturi kondrocita i nema inhibicijski učinak na stvaranje proteoglikana. . Stoga se meloksikam, za razliku od mnogih drugih NSAIL, može smatrati "hondroneutralnim" lijekom. Ovo svojstvo može biti od velike važnosti s gledišta mogućnosti njegove upotrebe kod pacijenata s osteoartritisom.

Zaključno, potrebno je istaknuti da se meloksikam trenutno s pravom smatra „jednim od „najuspješnijih“ novih NSAIL. Registriran je u gotovo svim razvijenim zemljama svijeta, uzima ga više od 30 milijuna pacijenata. učinkovitost i veću sigurnost u odnosu na "standardne" NSAID, ne samo u pogledu nuspojava iz gastrointestinalnog trakta, već i poremećene funkcije bubrega, agregacije trombocita i negativnih učinaka na hrskavicu.

KNJIŽEVNOST
1. Nasonov E.L., Tsvetkova E.S., Tov N.L. Selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2: novi izgledi za liječenje ljudskih bolesti. ter. arhiv, 1998., 5 8-14.
2. Nasonov E.L. Specifični inhibitori ciklooksigenaze (COX)-2, riješeni i neriješeni problemi. Klin, farmakol. i terap., 2000., 1, 57-64.
3. Nasonov E.L. Nesteroidni protuupalni lijekovi (Perspektive primjene u medicini). M., 2000, 262.
4. Blanco F.J., Guitian R., Moreno J., et al. Učinak protuupalnih lijekova na aktivnost COX-1 i COX-2 u ljudskim zglobnim hondrocitima. J. RheumatoL, 1999, 26, 1366-1373.
5. Brooks P., Emery P., Evans J.E., et al. Tumačenje kliničkog značaja diferencijalne inhibicije ciklooksigenaze-1 i ciklooksigenaze-2. RheumatoL, 1999, 38, 779-788.
6. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L., et al. Ciklooksigenaza u biologiji i medicini. FASEB J., 1998, 12, 1063-1073.
7. Feldman M., McMachon A.T. Omogućuju li inhibitori ciklooksigenaze-2 prednosti slične onima tradicionalnih nesteroidnih protuupalnih lijekova, s manjom gastrointestinalnom toksičnošću. Ann. intern. Med., 2000., 132, 134-143.
8. Hawkey C.J. COX-2 inhibitori. Lancet, 1999, 353, 307-314.
9. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B.S. Inhibitori ciklooksigenaze-2: sigurnost i učinkovitost. Ann. Pharmacotherapy, 1999, 33, 979-988.
10. Knijff-Dulmer E.A. Koerts J., Olthuis F.M.F.G., van de Laar M.A.F.J. Učinci meloksikana i naproksena na funkciju trombocita i tromboksana u bolesnika s reumatoidnim artritisom. Ann. Reum. Dis., 2000, 5, suppl.l, 156 (POS-385).
11. Meijer de A., Vollaard H., de Metz M., et al. Meloksikam, 15 mg/dan, štedi funkciju trombocita kod zdravih dobrovoljaca. Clin. Pharm. Ther., 1999, 66, 425-430.
12. Panara M.R., Renda G., Sciulli M.G., et al. Inhibicija trombocitne ciklooksogenaze-1 i monocitne ciklooksigenaze-2 meloksikamom ovisna o dozi u zdravih ispitanika. J.PharmacoI.Exp. Ther.7 1999, 290, 276-280.
13. Rainsford K.D., Ying C, Smith F.C. Učinci meloksikama, u usporedbi s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima, na metabolizam proteoglikana u hrskavici, sinovijalni prostaglandin E2 i proizvodnju inter-leukina 1, 6, 8, u eksplantatima ljudi i svinja u kulturi organa. J Pharm. Pharmacol., 1997, 49, 991-998.
14. Rainsford K.D., Skerry T.M., Chindemi P., et al. Učinci nesteroidnih protuupalnih lijekova meloksikama i indometaka na sintezu proteoglikana u hrskavici i odgovore zglobova na kristale kalcijevog pirofosfata u pasa. Veter. Reseach Comm., 1999, 23, 101-113.
15. Schoenfeld P. Gastrointestinalni sigurnosni profil meloksikama: metaanaliza i sustavni pregled randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Am. J. Med., 1999, 107(6A), 48S-54S.
16. Stappendell R., Dirksen R., Weber E.W.G., Bugter M.L.T. Nuspojave COX selektivnog NSAID-a nakon ortopedske operacije. Ann. Rheum. Dis., 2000, 59, suppl.l, 60 (OP-104).
17. Tavares l.A. Učinci meloksikama, indometacina ili NS-398 na sintezu eikosunoida u svježoj ljudskoj želučanoj sluznici. Aliment, Rharmacoi. Ther., 2000, 14, 783-799.
18 Van Hecken A., Schwartz J.I., Depre M., et al. Komparativna inhibicijska aktivnost role-koksiba, meloksikama, diklofenaka, ibuprofena i naproksena na COX-2 u odnosu na COX-1 kod zdravih dobrovoljaca. J. Clin. Pharmacol., 2000, 40, 1109-1120.
)9. Warner T., Giulianpo F., Voinovic I., et al. Nesteroidni lijekovi selektivni za ciklooksigenazu-1, a ne za ciklooksigenazu-2, povezani su s gastrointestinalnom toksičnošću kod ljudi: potpuna in vitro analiza. Proc. Natl. Akad. Sci USA, 1999, 96, 7563-7568.
20. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P. i sur. Sigurnost i učinkovitost meloksikama u liječenju osteoarmritisa. Arh. intern. Med., 2000, 160, 2947-2954.

Za citat: Nasonov E.L. Primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova i inhibitora ciklooksigenaze-2 na početku XXI. stoljeća // RMJ. 2003. br. 7. S. 375

Institut za reumatologiju RAMS, Moskva

P Prošlo je više od 30 godina otkako je skupina istraživača predvođena Joneom Vaneom otkrila temeljni mehanizam djelovanja nesteroidnih protuupalnih (“aspirinu”) lijekova (NSAID). Povezan je s reverzibilnom inhibicijom aktivnosti enzima ciklooksigenaze (COX), koji regulira sintezu prostaglandina (PG) – važnih medijatora upale, boli i vrućice. To je omogućilo početak svrsishodne sinteze novih NSAIL. Trenutno su ovi lijekovi s pravom među najpopularnijim lijekovima koji se koriste u kliničkoj praksi. Nakon 20 godina učinjen je novi veliki korak prema poboljšanju protuupalne terapije: otkriće dvaju izoformi COX-a - COX-1 i COX-2. Sintezu ovih izoenzima reguliraju različiti geni, razlikuju se u molekularnoj strukturi i imaju različite (iako se djelomično preklapaju) funkcionalne aktivnosti, odražavajući njihovu različitu ulogu u provedbi "fizioloških" i "patoloških" učinaka PG. Otkriće COX izoformi nije bilo samo od velike teorijske, već i od velike praktične važnosti. Prvo, omogućio je objašnjenje razloga učinkovitosti i toksičnosti (prvenstveno gastroenterološke) "standardnih" NSAIL-a, što je prvenstveno povezano sa supresijom aktivnosti obiju COX izoformi. Drugo, dao je eksperimentalno obrazloženje za razvoj "novih" NSAID-a, takozvanih inhibitora (selektivnih ili specifičnih) COX-2, koji imaju nižu gastroenterološku toksičnost od "standardnih" NSAID-a. Tijekom ovih studija djelomično je dešifriran mehanizam djelovanja "jednostavnog" analgetika paracetamola, čija je točka primjene bila druga COX izoforma (COX-3), pretežno lokalizirana u stanicama cerebralnog korteksa. To je omogućilo klasificiranje nenarkotičkih analgetika ne prema njihovim kemijskim svojstvima, već prema farmakološkim (ovisnim o COX) mehanizmima djelovanja (Tablica 1). Treba napomenuti da su neki nesteroidni protuupalni lijekovi s većom selektivnošću za COX-2 (meloksikam) razvijeni sredinom 80-ih, prije otkrića COX izoformi. Sinteza novijih lijekova (tzv. koksiba) temelji se na podacima o strukturnoj i funkcionalnoj heterogenosti COX.

Rezultati brojnih velikih kontroliranih ispitivanja (koji zadovoljavaju kriterije kategorije A "medicine temeljene na dokazima"), kao i veliko iskustvo u primjeni COX-2 inhibitora u kliničkoj praksi, pokazuju da je glavni zadatak koji je postavljen u Razvoj COX-2 inhibitora je smanjenje gastroenterološke toksičnosti, riješeno vrlo uspješno:

• u većini slučajeva, COX-2 inhibitori nisu inferiorni u djelotvornosti u odnosu na "standardne" NSAID-ove i kod akutne (primarna dismenoreja, "kirurška" bol, itd.) i kronične (osteoartritis, reumatoidni artritis) boli;
• Manje je vjerojatno da će inhibitori COX-2 uzrokovati ozbiljne (koje zahtijevaju hospitalizaciju) gastrointestinalne nuspojave (krvarenje, perforacije, opstrukcija) od "standardnih" NSAID-ova.

U našim prethodnim publikacijama i materijalima drugih autora detaljno su razmotreni suvremeni standardi NSAID terapije. Međutim, iskustva s kliničkom primjenom NSAID-a, a posebice COX-2 inhibitora, brzo se šire i poboljšavaju. Svrha publikacije je skrenuti pozornost liječnika na neke nove trendove i preporuke u vezi s racionalnom uporabom nesteroidnih protuupalnih lijekova u medicini.

Opća načela liječenja NSAIL dobro poznato. Prilikom odabira NSAID, trebali biste uzeti u obzir:

• prisutnost (i priroda) čimbenika rizika za nuspojave;
• prisutnost popratnih bolesti;
• kompatibilnost NSAID-a s drugim lijekovima.

Tijekom liječenja potrebno je pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje nuspojava:

Osnovna studija -

Kompletna krvna slika, kreatinin, aspartat aminotransferaza, alanin aminotransferaza.

U prisutnosti čimbenika rizika - pregled prisutnosti H. pylori infekcije, gastroskopija.

Klinički pregled -

"Crna" stolica, dispepsija, mučnina/povraćanje, bolovi u trbuhu, oticanje, otežano disanje.

Laboratorijski pregled -

Kompletna krvna slika jednom godišnje. Jetrene pretrage, kreatinin (po potrebi).

Napomena: kod liječenja diklofenakom, aspartat aminotransferazu i alanin aminotransferazu treba odrediti nakon 8 tjedana. nakon početka liječenja. Uz kombiniranu primjenu inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), kreatinin u serumu mora se određivati ​​svaka 3 tjedna.

Liječenje treba započeti s najmanje "toksičnim" NSAIL (diklofenak, aceklofenak, ketoprofen, a posebno ibuprofen).<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

• ako je potrebno, dugotrajna primjena "standardnih" NSAID u maksimalnim preporučenim dozama;
• dob pacijenata starijih od 65 godina;
• prisutnost ulcerativnih komplikacija u povijesti;
• uzimanje lijekova koji povećavaju rizik od komplikacija (glukokortikoidi, antikoagulansi);
• prisutnost teških komorbiditeta.

Očito, s vremenom će se indikacije za imenovanje COX-2 inhibitora samo proširiti.

S razvojem ulcerativnih lezija gastrointestinalnog trakta, idealno bi trebalo prekinuti NSAID, što povećava učinkovitost antiulkusne terapije i smanjuje rizik od recidiva ulceroznog erozivnog procesa. U bolesnika s blagim bolovima možete pokušati prijeći na paracetamol. Međutim, u učinkovitoj dozi (oko 4 g / dan), paracetamol je također nesiguran u smislu razvoja komplikacija iz gastrointestinalnog trakta i drugih organa. U bolesnika s umjerenom/jakom boli, kod kojih paracetamol nije poznat kao učinkovit, primjena kombinacije diklofenaka i misoprostola, a posebno COX-2 inhibitora, koji, kao što je već navedeno, nisu inferiorni u djelotvornosti u odnosu na "standardne" NSAID, opravdanije je. Pitanje odabira optimalne taktike antiulkusne terapije naširoko se proučava. Trenutno, nema sumnje da su lijekovi izbora inhibitori protonske pumpe , koji je gotovo u potpunosti zamijenio blokatore H2-histaminskih receptora (zbog niske učinkovitosti) i misoprostol (zbog loše podnošljivosti) (Tablica 3). Osim toga, prema trenutnim preporukama u bolesnika koji su prvi počeli uzimati NSAIL, eradikacija H. pylori pomaže smanjiti rizik od ulcerativnog krvarenja tijekom daljnjeg liječenja. Pitanje taktike liječenja bolesnika s vrlo visokim rizikom od ponovne pojave ulceroznog krvarenja ostaje neriješeno. Nedavno se kod ovih bolesnika pokazalo da je liječenje celekoksibom jednako učinkovito u sprječavanju ponovnog želučanog krvarenja kao i liječenje omeprazolom uz diklofenak. Međutim, ti su pacijenti i dalje bili pod prilično visokim rizikom od ponovnog krvarenja (4,9% odnosno 6,4%) unutar 6 mjeseci terapije. To nam omogućuje da izvučemo dva temeljno važna zaključka. Prvo, o većoj sigurnosti COX-2 inhibitora u usporedbi sa "standardnim" NSAID-ima, čak i kod pacijenata kod kojih postoji rizik od teških gastrointestinalnih nuspojava. Drugo, o nemogućnosti inhibitora COX-2 da u potpunosti eliminiraju rizik od teških komplikacija kod određene kategorije bolesnika. Može se pretpostaviti da će u ovih bolesnika najoptimalnija terapija biti kombinirana primjena inhibitora COX-2 i inhibitora protonske pumpe, no nije poznato hoće li ova strategija u potpunosti eliminirati rizik od teških gastroenteroloških komplikacija.

Problem kardiovaskularne sigurnosti NSAID-a posebno je aktualan u reumatskim bolestima, kod kojih je sistemski upalni proces povezan s povećanim rizikom od vaskularnih incidenata (infarkt miokarda i moždani udar), bez obzira na „klasične“ čimbenike rizika za aterotrombozu. Pozornost prema ovom problemu porasla je u vezi s rezultatima studije SNAGA (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), čija je analiza pokazala veću incidenciju infarkta miokarda u bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih inhibitorom COX-2 rofekoksibom (0,5%) u usporedbi sa "standardnim" NSAID-om (naproksen) (0,1% ) ( str<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Drugi aspekt ovog problema, ne manje važan s praktičnog gledišta, vezan je uz kombinirana primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova i acetilsalicilne kiseline . Očito je da potreba za takvom terapijom može biti vrlo velika, s obzirom na stariju dob pacijenata koji su glavni "konzumenti" nesteroidnih protuupalnih lijekova, te visok rizik od kardiovaskularnih incidenata u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima. Budući da uzimanje niskih doza acetilsalicilne kiseline samo po sebi može uzrokovati razvoj teških komplikacija iz probavnog trakta, postavlja se prirodno pitanje koje su stvarne prednosti COX-2 inhibitora u odnosu na "standardne" nesteroidne protuupalne lijekove kod pacijenata koji su prisiljeni uzimati niske doze acetilsalicilne kiseline. kiselina. Dapače, prema istraživanju RAZRED značajno smanjenje učestalosti teških gastroenteroloških nuspojava tijekom liječenja celekoksibom (u usporedbi s "neselektivnim" NSAID) utvrđeno je samo u bolesnika koji nisu primali niske doze acetilsalicilne kiseline. Međutim, nedavna meta-analiza rezultata ispitivanja celekoksiba pokazuje jasan trend prema smanjenju i simptomatskih nuspojava i teških GI komplikacija s COX-2 inhibitorima u usporedbi sa "standardnim" NSAID-ima. Incidencija teških gastrointestinalnih komplikacija u bolesnika liječenih niskim dozama acetilsalicilne kiseline bila je 51% manja s celekoksibom nego s nesteroidnim protuupalnim lijekovima.

Pri odabiru nesteroidnih protuupalnih lijekova mora se uzeti u obzir da neki od njih (na primjer, ibuprofen i indometacin) imaju sposobnost poništiti "antitrombotski" učinak niskih doza acetilsalicilne kiseline, dok drugi (ketoprofen, diklofenak), kao i "selektivni" COX-2 inhibitori ne pokazuju ovaj učinak. Nedavno je otkriveno da tijekom uzimanja ibuprofena postoji povećanje rizika od kardiovaskularnih nezgoda u usporedbi s uzimanjem drugih NSAIL-a. Stoga bolesnici s kardiovaskularnim čimbenicima rizika dok uzimaju NSAIL (bez obzira na njihovu COX selektivnost) trebaju dobiti niske doze acetilsalicilne kiseline. Najoptimalniji lijekovi u bolesnika koji uzimaju niske doze acetilsalicilne kiseline vjerojatno su inhibitori COX-2.

Patologija pluća

Otprilike 10-20% bolesnika s bronhalnom astmom ima preosjetljivost na acetilsalicilnu kiselinu i nesteroidne protuupalne lijekove, što se očituje teškim pogoršanjem astme. Ova se patologija prije nazivala "bronhijalna astma osjetljiva na aspirin", a sada je "respiratorna bolest izazvana aspirinom" (respiratorna bolest pogoršana aspirinom). Utvrđeno je da inhibitori COX-2 (nimezulid, meloksikam, celekoksib, rofekoksib) nemaju unakrsnu reakciju s acetilsalicilnom kiselinom i nesteroidnim protuupalnim lijekovima u pogledu indukcije egzacerbacije astme te su lijekovi izbora u ovoj kategoriji bolesnika.

Sanacija prijeloma

U nedavnim studijama utvrđeno je da "standardni" NSAID i COX-2 inhibitori jednako negativno utječu na konsolidaciju prijeloma u laboratorijskih životinja. Time je skrenuta pozornost na problem racionalne analgezije i bolesnika s prijelomima kostura, uključujući i osteoporotične. Klinički podaci o učinku nesteroidnih protuupalnih lijekova na cijeljenje prijeloma skeleta iznimno su oskudni. Preliminarni rezultati ukazuju na negativan učinak "standardnih" NSAID-a na cijeljenje prijeloma kralježaka i nepostojanje istih kod COX-2 inhibitora. Sve dok ne bude dostupno više dokaza, i dalje bi trebalo preporučiti ograničenje uporabe NSAID-a za analgeziju u mjeri u kojoj je to moguće u bolesnika s prijelomima kostiju.

Zaključno se mora naglasiti da je liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima i dalje težak dio farmakoterapije ljudskih bolesti. Pojava inhibitora COX-2, s jedne strane, učinila je liječenje sigurnijim, as druge strane skrenula je pozornost na niz novih aspekata protuupalne i analgetske terapije NSAIL (Tablica 4). Nadamo se da će prikazani podaci omogućiti liječnicima da pruže kvalificiraniju pomoć pacijentima s bolovima različite prirode i izbjegnu pogreške koje mogu dovesti do neželjenih posljedica za zdravlje, pa čak i život pacijenata.

a) ireverzibilni COX inhibitori

1. Pr-ny salicilna kiselina - salicilati:acetilsalicilna kiselina (aspirin), lizin acetilsalicilat

b) reverzibilni COX inhibitori

2. pirazolidini:Fenilbutazon (butadion), analgin

3. Indometacin (metindol), sulindak (klinoril), etodolak (elderin)

4. Diklofenak natrij (Voltaren, Ortofen), kalij (Rapten-Rapid)

5. Oxycams:Piroksikam (Felden), lornoksikam (Xefocam), meloksikam (Movalis)

II. selektivni COX-2 inhibitori

1. S-va koja sadrži sulfonamidnu skupinu:nimesulid, celekoksib

Po djelovanju i kemijskoj strukturi

Derivati ​​kiselina:

s izraženim protuupalnim djelovanjem:

Salicilati: Acetilsalicilna kiselina, lizin monoacetilsalicilat, diflunisal (Dolobit), metil salicilat

pirazolidini: fenilbutazon (butadion)

Derivati ​​indoloctene kiseline: Indometacin (metindol), sulindak (klinoril), etodolak (elderin)

Derivati ​​feniloctene kiseline: Diklofenak natrij (Voltaren, Ortofen), kalij (Rapten-Rapid)

Oxycams: Piroksikam (Felden), lornoksikam (Xefocam), meloksikam (Movalis)

S umjerenim protuupalnim djelovanjem

Derivati ​​propionske kiseline: Ibuprofen (Brufen, Nurofen), Naproksen (Naprosyn), Ketoprofen

Derivati ​​antranilne kiseline: Mefenaminska kiselina, flufenaminska kiselina

NSAID s izraženim protuupalnim djelovanjem Nekiselinski derivati

Alkanoni: Nabumeton (Relafen)

Derivati ​​sulfonamida: Nimesulid (Nimesil, Nise), Celekoksib (Celebrex), Rofekoksib (Viox)

NSAIL sa slabim protuupalnim djelovanjem = analgetici-antipiretici

Pirazoloni: metamizol ( analgin),aminofenazon ( amidopirin)

Derivati ​​para-aminofenola (anilina): Fenacetin, Acetaminafen ( Paracetamol, perfalgan, panadol, efferalgan, calpol)

Derivati ​​heteroariloctene kiseline: Ketorolac (Ketorol), Tolmetin

Mehanizam djelovanja nesteroidni protuupalni lijekovi(NSAID) povezan je s kompetitivnom inhibicijom COX-a. Blokada COX nesteroidnim protuupalnim lijekovima dovodi do poremećaja sinteze prostaglandina E 2 i 1 2 i razvoja tri glavna učinka:

Protuupalno;

analgetik;

Antipiretik.

Mehanizam d-I:

Protuupalno:

Suzbijanje proizvodnje PgE 2 i PgI 2 povezan s inhibicijom COX 2 (u niskim dozama);

Inhibicija neutrofila povezana s učinkom na povezani G-protein (pri visokim dozama)

Smanjenje stvaranja i inaktivacije upalnih medijatora;

Inhibicija peroksidacije lipida

Stabilizacija lizosomskih membrana (što sprječava otpuštanje lizosomskih enzima i sprječava oštećenje staničnih struktura);

· Inhibicija procesa stvaranja makroergičkih spojeva u procesima oksidativne fosforilacije (kršenje opskrbe energijom upalnog procesa);

Supresija lučenja kemokina

Suzbijanje sinteze i ekspresije molekula stanične adhezije i, sukladno tome, lokomotorne funkcije leukocita;

Inhibicija adhezije neutrofila i interakcija s receptorima (oslobađanje upalnih medijatora iz njih je poremećeno, inhibicija sinteze);

Analgetski učinak (nakon 20-40 minuta u umjerenim dozama)

Periferna komponenta:

Smanjite broj receptora, stabilizirajući membrane

Povećanje praga osjetljivosti receptora na bol;

Smanjena aktivnost proteolitičkih enzima

· Ograničenje eksudacije (nakon 5-7 dana) s naknadnim smanjenjem kompresije bolnih završetaka eksudatom u zatvorenim šupljinama (zglobovi, mišići, parodont, meninge).

Središnji

· Smanjenje stvaranja Pg-E 2 u strukturama leđne moždine i mozga uključenih u ponašanje i percepciju boli;

Inhibira sintezu COX-2 i PGE u CNS-u, gdje je uključen u provođenje i percepciju boli

Smanjuju hiperalgeziju kao rezultat: blokade sinteze PG i prostaciklina, koji pojačavaju iritaciju. učinak IL-1, TNF-α, histamina, serotonina, bradikinina i neurokinina na receptore za bol.

Krši provođenje impulsa boli duž vodljivih putova leđne moždine, inhibira bočne jezgre talamusa.

Potiču oslobađanje endorfina i time pojačavaju inhibicijski učinak periakveduktalne sive tvari na prijenos nociceptivnih impulsa

Antipiretski učinak (nakon 20-40 minuta)

1. Inhibirati sintezu endogenih pirogena na periferiji (IL-1) u Mon/Mf

2. Inhibicijom COX-a smanjuju sintezu PG-E 1 i PG-F 2, HA i serotonina u središnjem živčanom sustavu

Vratiti ravnotežu centara proizvodnje topline i prijenosa topline u neuronima preoptičke regije hipotalamusa.

Proširite krvne žile kože i pojačajte znojenje

Inhibicija proizvodnje energije u žarištu upale

Biokemijske reakcije u podlozi upale su visoko energetski zahtjevne: sinteza upalnih medijatora, kemotaksija, fagocitoza, proliferacija vezivnog tkiva

NSAIL ometaju sintezu ATP-a (suzbijaju glikolizu i aerobnu oksidaciju, odvajaju OP)

Učinak NSAIL na procese proliferacije

NSAIL inhibiraju stvaranje vezivnog tkiva (sintezu kolagena):

1. Smanjite aktivnost fibroblasta

2. Krši opskrbu energijom proliferativnih procesa

Najveći antiproliferativni učinak imaju: indometacin, diklofenak natrij, aceklofenak, piroksikam, lornoksikam, meloksikam

Antiagregacijski učinak TxA 2 /PgI 2

· Inhibicijom COX 1 u trombocitima oni inhibiraju sintezu endogenog proagreganta tromboksana.

Selektivni inhibitori COX 2 nemaju antiagregacijski učinak.

Imunotropno djelovanje NSAID-a: Inhibiraju aktivaciju transkripcijskog faktora (NF-kB) u T-limfocitima

Inhibiraju sintezu citokina (IL-1,6,8, interferon-β, TNF-α), reumatoidnog faktora, komplementa i adhezijskih molekula

Smanjiti ukupnu imunološku reaktivnost

Inhibiraju specifične reakcije na antigene

Indikacije za NSAIL: Akutni reumatski. bolesti- giht, pseudo-falagra, egzacerbacija osteoartritisa . Chron. reumatski bolesti- reumatoidni artritis, spondiloartropatija, osteoartritis . Akutni nereumatski bolesti- ozljede, bolovi u leđima, postoperativni bolovi, bubrežne kolike, dismenoreja, migrena itd. Druge bolesti - pleuritis, perikarditis, nodozni eritem, polipoza debelog crijeva; prevencija - tromboza, rak debelog crijeva.

Acetilsalicilna kiselina- derivat salicilne kiseline, nepovratno blokira COX zbog acetilacije aktivnog centra enzima. Ima značajno veći afinitet za COX-1 nego za COX-2. ALI analgetik, antipiretik, protuupalni, antiagregacijski.

1. Inhibira ciklooksigenazu (COX-1 i COX-2) i nepovratno inhibira ciklooksigenazni put metabolizma arahidonske kiseline, blokira sintezu PG (PGA 2, PGD 2, PGF 2alfa, PGE 1, PGE 2 itd.) i tromboksana . Smanjuje hiperemiju, eksudaciju, propusnost kapilara, aktivnost hijaluronidaze, ograničava opskrbu energijom upalnog procesa inhibicijom proizvodnje ATP-a.

2. Utječe na subkortikalne centre termoregulacije i osjetljivosti na bol. Smanjenje sadržaja PG (uglavnom PGE 1) u središtu termoregulacije dovodi do smanjenja tjelesne temperature zbog širenja krvnih žila kože i pojačanog znojenja.

3. Analgetski učinak je posljedica djelovanja na centre osjetljivosti na bol, kao i perifernog protuupalnog učinka i sposobnosti salicilata da smanje algogeni učinak bradikinina.

4. Smanjenje sadržaja tromboksana A 2 u trombocitima dovodi do nepovratne supresije agregacije, donekle širi krvne žile. Antiagregacijsko djelovanje traje 7 dana nakon jedne doze. Niz kliničkih studija pokazalo je da se značajna inhibicija adhezije trombocita postiže pri dozama do 30 mg. Povećava fibrinolitičku aktivnost plazme i smanjuje koncentraciju koagulacijskih čimbenika ovisnih o vitaminu K (II, VII, IX, X). Stimulira izlučivanje mokraćne kiseline, jer je poremećena njezina reapsorpcija u tubulima bubrega.

5. F/kinetika: T 1/2 acetilsalicilne kiseline nije više od 15-20 minuta. Kruži u tijelu (75-90% zahvaljujući albuminu) i raspoređuje se u tkivima u obliku aniona salicilne kiseline. Cmax se postiže nakon otprilike 2 sata. Acetilsalicilna kiselina praktički se ne veže na proteine ​​krvne plazme. Tijekom biotransformacije u jetri nastaju metaboliti koji se nalaze u mnogim tkivima i mokraći. Izlučivanje salicilata provodi se uglavnom aktivnom sekrecijom u tubulima bubrega u nepromijenjenom obliku iu obliku metabolita.

6. Primjena: učinkovito antitrombocitno sredstvo u dozama od 100-150 mg dnevno za prevenciju koronarne tromboze kod koronarne bolesti srca, za prevenciju ishemijskog moždanog udara. Liječenje akutnih i kroničnih reumatskih bolesti; neuralgija, mijalgija, bol u zglobovima.

Kontraindikacije: preosjetljivost, uklj. "aspirinska" trijada, "aspirinska" astma; hemoragijska dijateza (hemofilija, von Willebrandova bolest, teleangiektazija), disecirajuća aneurizma aorte, zatajenje srca, akutne i rekurentne erozivne i ulcerativne bolesti probavnog trakta, gastrointestinalno krvarenje, akutno zatajenje bubrega ili jetre, početna hipoprotrombinemija, nedostatak vitamina K, trombocitopenija, tromboza trombocitopenična purpura , nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, trudnoća (I i III tromjesečje), dojenje, djeca i adolescenti mlađi od 15 godina kada se koriste kao antipiretik (rizik od Reyeovog sindroma kod djece s vrućicom zbog virusnih bolesti).

8. Specifične nuspojave acetilsalicilne kiseline su iritacija i ulceracija želučane sluznice, bronhospazam - aspirinska astma. Bronhospazam je uzrokovan aktivacijom lipoksigenaze u metabolizmu arahidonske kiseline.

9. Trovanje: glavobolja, zujanje u ušima, poremećaji vida, mentalni poremećaji; mučnina, povraćanje, proljev, epigastrična bol; respiratorna alkaloza ili metabolička acidoza.

Diklofenak natrij - derivat feniloctene kiseline. Lijek je jedan od najčešće korištenih protuupalnih lijekova s ​​izraženim analgetskim i antipiretskim djelovanjem. Ima izražena analgetska svojstva, antipiretsko djelovanje. Posjeduje nisku toksičnu aktivnost.

Lornoksikam je neselektivni COX inhibitor. Ima izraženo analgetsko i protuupalno djelovanje. Antipiretski učinak javlja se samo pri uzimanju velikih doza.

Neselektivno inhibira ciklooksigenazu (COX-1 i COX-2). Smanjuje stvaranje PG, leukotriena, utječe na želučanu sluznicu, funkciju trombocita i bubrežni protok krvi. Inhibira otpuštanje reaktivnih kisikovih vrsta, kininskog sustava.

Uglavnom utječe na eksudativnu i proliferativnu fazu upalnog odgovora. Kada se primjenjuje u bolesnika s reumatoidnim artritisom, pokazuje izraženo analgetsko djelovanje, smanjuje trajanje jutarnje ukočenosti, Richiejev zglobni indeks, broj upaljenih i bolnih zglobova; u nekih bolesnika smanjuje ESR.

Indikacije: analgetik kod upalnih procesa: osteoartritis, reumatoidni artritis) + postoperativno razdoblje + bolovi povezani s tumorima. Unesite 2-3 puta dnevno. Kada se uzima oralno, brzo se i potpuno apsorbira, bioraspoloživost se približava 100%. Vrijeme za postizanje Cmax je oko 2 sata (s i/m primjenom - 15 minuta). U plazmi se gotovo sav veže za proteine. Hidroksilira se u jetri i pretvara u farmakološki neaktivan metabolit. T1 / 2 - 4 sata.Oko 30% doze izlučuje se u urinu, uglavnom u obliku metabolita, ostatak - sa žuči.Od nuspojava treba istaknuti česte reakcije iz gastrointestinalnog trakta.

Ibuprofen - fenilpropionska kiselina, koja se koristi za bolove uzrokovane upalom.

farmakološki učinak .

Neselektivno inhibira COX-1 i COX-2, smanjuje sintezu PG. Protuupalni učinak povezan je sa smanjenjem vaskularne propusnosti, poboljšanjem mikrocirkulacije, smanjenjem otpuštanja upalnih medijatora (PG, kinini, LT) iz stanica i supresijom opskrbe upalnog procesa energijom.

Analgetski učinak posljedica je smanjenja intenziteta upale, smanjenja proizvodnje bradikinina i njegove algogenosti. Kod reumatoidnog artritisa djeluje uglavnom na eksudativnu i dijelom proliferativnu komponentu upalnog odgovora, ima brz i izražen analgetski učinak, smanjuje otekline, jutarnju ukočenost i ograničenu pokretljivost u zglobovima.

Smanjenje ekscitabilnosti centara za regulaciju topline diencefalona rezultira antipiretskim učinkom. Jačina antipiretskog učinka ovisi o početnoj tjelesnoj temperaturi i dozi. S jednom dozom učinak traje do 8 sati.Kod primarne dismenoreje smanjuje intrauterini tlak i učestalost kontrakcija maternice. Reverzibilno inhibira agregaciju trombocita.

Budući da PG odgađaju zatvaranje duktusa arteriozusa nakon rođenja, vjeruje se da je supresija COX-a glavni mehanizam djelovanja ibuprofena u IV primjena u novorođenčadi s otvorenim ductus arteriosus.

Analgetski učinak u usporedbi s protuupalnim razvija se pri propisivanju manjih doza. U sindromu boli, početak djelovanja lijeka je zabilježen nakon 0,5 sati, maksimalni učinak je nakon 2-4 sata, trajanje djelovanja je 4-6 sati.Lijek se dobro i brzo apsorbira kada se uzima oralno, prodire dobro u sinovijalnu tekućinu, gdje njegova koncentracija doseže više vrijednosti nego u krvnoj plazmi. t je 2 sata.

Ibuprofen karakteriziraju sve tipične nuspojave NSAIL-a, a smatra se (osobito u SAD-u) sigurnijim od diklofenaka i indometacina.

Lijek je kontraindiciran u riziku od angioedema, s bronhospastičkim sindromom.

Celekoksib je selektivni COX-2 inhibitor. Uglavnom inhibira aktivnost enzima, koji se formira u žarištu upale.

farmakološki učinak- protuupalno, analgetik, antipiretik.

Selektivno inhibira COX-2 i blokira stvaranje proupalnih PG. U terapijskim koncentracijama ne inhibira COX-1. U kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, celekoksib u pojedinačnim dozama do 800 mg i višestrukim dozama od 600 mg dva puta dnevno tijekom 7 dana (iznad preporučenih terapijskih doza) nije smanjio agregaciju trombocita niti produljio vrijeme krvarenja. Supresija sinteze PGE 2 može dovesti do retencije tekućine zbog povećane reapsorpcije u debelom uzlaznom segmentu Henleove petlje i vjerojatno u drugim distalnim dijelovima nefrona. PGE 2 inhibira reapsorpciju vode u sabirnim kanalićima ometajući djelovanje antidiuretskog hormona.

Tc ne utječe na agregaciju, jer COX-2 se ne stvara u trombocitima. Pronađen je učinak na sprječavanje razvoja tumora i polipoze debelog crijeva i rektuma.

Nakon gutanja brzo se apsorbira, Cmax se postiže nakon oko 3 sata.Unošenjem hrane, posebno bogate mastima, usporava se apsorpcija. Stupanj vezanja na proteine ​​plazme je 97%. Ravnotežna koncentracija se postiže do 5. dana. Ravnomjerno se raspoređuje u tkivima, prodire kroz BBB. Biotransformira se u jetri uglavnom uz sudjelovanje izoenzima CYP2C9 citokroma P450. T 1/2 - 8-12 sati, ukupni klirens - 500 ml / min. Izlučuje se u obliku neaktivnih metabolita, uglavnom kroz gastrointestinalni trakt, mala količina (manje od 1%) nepromijenjenog celekoksiba nalazi se u urinu.

Indikacije: Reumatoidni artritis, osteoartritis, ankilozantni spondilitis, psorijatični artritis.

Nuspojave NSAIL-a

Karateev A.E. (Državni istraživački institut za reumatologiju RAMS, Moskva)

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID)- jedinstvena klasa lijekova koji kombiniraju širok raspon terapijskih učinaka, jednostavnost upotrebe i relativno nisku cijenu. NSAIL se koriste u terapijske i profilaktičke svrhe kod vrlo širokog spektra bolesti i patoloških stanja te su najčešće korištena skupina lijekova u kliničkoj praksi i svakodnevnom životu. Nažalost, primjena NSAID-a ograničena je njihovim neželjenim učincima, prvenstveno razvojem patoloških promjena u probavnom sustavu (GIT) povezanih s uzimanjem ovih lijekova. Središnje mjesto u ovom problemu zauzima takozvana NSAID-inducirana gastropatija - lezije gornjeg gastrointestinalnog trakta, karakterizirane razvojem oštećenja sluznice (erozije, čirevi i njihove komplikacije). Potraga za načinima prevencije gastropatije izazvane NSAIL-om, koja je vrlo ozbiljan medicinski i socijalni problem, postala je posljednjih godina jedno od prioritetnih područja znanstvenih istraživanja.

Stvaranje nove klase nesteroidnih protuupalnih lijekova - selektivnih inhibitora ciklooksigenaze 2 (COX-2) otvorilo je novi smjer u populacijskoj prevenciji gastropatije izazvane nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Trenutno je dokazano da se ozbiljne gastroduodenalne komplikacije (ulkusi gornjeg dijela probavnog trakta, gastrointestinalno krvarenje (GI) i perforacija ulkusa) javljaju znatno rjeđe pri uzimanju selektivnih COX-2 inhibitora nego kod primjene „klasičnih“ NSAIL. Pritom su protuupalni i analgetski učinci ovih lijekova bili zadovoljavajući i usporedivi s onima "klasičnih" nesteroidnih protuupalnih lijekova. , što omogućuje preporuku selektivnih COX-2 inhibitora za široku primjenu u kliničkoj praksi.

Najvažnije područje primjene selektivnih inhibitora COX-2 može biti njihova primjena u bolesnika s tzv. čimbenicima rizika za razvoj gastropatije inducirane NSAID-ima, prvenstveno u bolesnika s anamnezom ulkusne bolesti. Poznato je da primjena "klasičnih" NSAIL kod bolesnika s poviješću ulkusa ili višestrukih erozija (ME) sluznice gornjeg probavnog trakta značajno povećava rizik od recidiva ove patologije i opasnih komplikacija kao što su perforacija i gastrointestinalni trakt. trakt. Ova skupina bolesnika, koja čini 15-20% onih s indikacijama za dugotrajnu primjenu NSAID-a, najteža je u odabiru odgovarajuće protuupalne terapije.

Istodobno, nema uvjerljivih dokaza da će primjena selektivnih COX-2 inhibitora u bolesnika s poviješću ulkusa biti sigurnija od primjene klasičnih NSAIL. Postoji samo jedna studija o ovoj problematici, provedena prema standardima medicine utemeljene na dokazima, a posvećena proučavanju gastroduodenalne tolerancije na specifične COX-2 inhibitore (celekoksib) u bolesnika s visokim rizikom od razvoja teških gastroduodenalnih komplikacija. Ovo je istraživanje F. Chana i sur. (2002) , koji je uspoređivao učestalost recidiva gastrointestinalnog krvarenja u bolesnika s reumatskim bolestima koji su u anamnezi imali ovu komplikaciju nakon 6 mjeseci uzimanja celekoksiba 400 mg/dan ili diklofenaka 100 mg/dan u kombinaciji s omeprazolom 20 mg/dan. Stopa recidiva bila je 4,9% u glavnoj skupini i 6,4% u kontrolnoj skupini (razlika nije značajna).

U našoj je zemlji situacija s prevencijom gastropatije uzrokovane NSAID-om i dalje vrlo ozbiljna. Praksa praćenja nuspojava lijekova nije razvijena, pristupi sigurnoj terapiji nesteroidnim protuupalnim lijekovima nisu sistematizirani, a ne postoje jasne preporuke o primjeni selektivnih i specifičnih COX-2 inhibitora u kliničkoj praksi. Stoga se istraživanje gastroduodenalne tolerancije selektivnih COX-2 inhibitora u bolesnika s poviješću ulkusa čini zanimljivim i pravodobnim.

Za ovo istraživanje odabrali smo nimesulid (Nimesil; Berlin Chemie). Ovaj lijek je tipičan predstavnik skupine selektivnih COX-2 inhibitora, naširoko se koristi u Rusiji, ima stabilan protuupalni i analgetski učinak, te dobar profil gastroduodenalne tolerancije. Oblik doziranja Nimesila (topivog) može značajno smanjiti vrijeme kontakta sa sluznicom gornjeg probavnog trakta i donekle smanjiti rizik od razvoja kontaktnih oštećenja.

Cilj Ovo istraživanje sastojalo se od procjene sigurnosti nimesulida u bolesnika s reumatskim bolestima s poviješću ulkusa ili ME sluznice želuca i/ili dvanaesnika (DU).

Materijali i metode

Ispitivanu skupinu činilo je 42 bolesnika s kroničnim reumatskim bolestima u dobi od 22 do 73 godine koji su dulje vrijeme (najmanje 6 mjeseci) uzimali nesteroidne protuupalne lijekove.

Kriteriji uključivanja bili su: prisutnost u anamnezi (prema endoskopiji), unutar razdoblja ne dužeg od 6 mjeseci prije početka ispitivanja, ulkusa ili ME (n>10) želuca ili dvanaesnika, koji su se značajno pojavili tijekom uzimanja NSAID-a, i potreba za nastavkom uzimanja NSAIL najmanje , 3 mjeseca.

Kriteriji isključenja bili su: prisutnost otvorenog ulkusa ili više od 5 erozija gornjeg dijela probavnog trakta u vrijeme ulaska u ispitivanje, ozbiljno funkcionalno oštećenje, teški komorbiditet, povijest gastrointestinalnog krvarenja (u posljednjih 12 mjeseci) ili perforacija ulkusa, povijest alergijska reakcija na ispitivane lijekove i trenutna uporaba uključivanje u ispitivanje inhibitora protonske pumpe (PPI) ili misoprostola.

Pacijenti uključeni u studiju nasumično su podijeljeni u 2 skupine. Ključni demografski podaci pacijenata prikazani su u stol 1. Među njima prevladavaju žene srednje i starije životne dobi, uglavnom bolesnice s reumatoidnim artritisom (RA) i osteoartritisom (OA). Velika većina bolesnika u obje skupine u trenutku uključivanja u studiju uzimala je diklofenak, oko trećina je primala glukokortikosteroide (GCS) u dozama od 5 do 15 mg/dan i citotoksične lijekove (uglavnom metotreksat). Nije bilo statistički značajnih razlika u demografskim pokazateljima i prirodi terapije osnovne bolesti u bolesnika ispitivanih skupina.

Početna patologija gastrointestinalnog trakta u ispitivanim skupinama prikazana je u tablici 3. Prevladavali su ulkusi lokalizirani na želucu, što općenito odgovara populacijskoj strukturi gastropatije inducirane NSAID-ima. Rjeđi su bili duodenalni ulkusi ili ME želučane sluznice. Nije bilo statistički značajnih razlika u prirodi povijesti ulkusa u bolesnika u ispitivanim skupinama.

Pacijenti u skupini 1 propisani su nimesulid u dozi od 200 mg / dan za 2 doze, pacijenti u skupini 2 - diklofenak 100 mg / dan. Za adekvatniju usporedbu ispitivanih lijekova korištenih u različitim oblicima doziranja, te za isključivanje kontaktnog učinka NSAID-a u kontrolnoj skupini, diklofenak je propisan u obliku čepića od 50 mg 2 puta dnevno. Bolesnici 1. i 2. skupine po potrebi (u slučaju gastralgije i dispepsije) uzimali su antacide (do 4 puta dnevno). Svim bolesnicima u skupini 2 propisan je ranitidin u dozi od 150 mg/dan.

EGDS je učinjen prije i 12 tjedana nakon početka studije. U prisutnosti ili ME na prvom EGDS-u provedena je standardna antiulkusna terapija (omeprazol 40 mg/dan tijekom 2-4 tjedna), a nakon ožiljkavanja ulkusa potvrđenog EGDS-om, bolesnici su uključeni u studijski program.

Sigurnost NSAID-a procijenjena je na temelju podataka ponovljene endoskopije (nakon 12 tjedana) prema učestalosti relapsa gastropatije izazvane NSAID-om. Recidivom gastropatije izazvane NSAID-om smatralo se ponovno otkrivanje ulkusa (lokalno oštećenje sluznice veličine najmanje 0,5 cm, izrazito vidljive dubine) i ME sluznice želuca ili dvanaesnika. .

Osim toga, procijenjena je dinamika subjektivnih osjeta iz gastrointestinalnog trakta (gastralgija i dispepsija). U nekih bolesnika, u slučaju izražene gastralgije i dispepsije, EGDS je učinjen prije roka.

Matematička obrada dobivenih podataka provedena je korištenjem standardnih statističkih programa. Statistička značajnost razlika između skupina procijenjena je Studentovim t-testom, c2 i Fisherovim egzaktnim testom.

Rezultati istraživanja

1. Ponovljeni EGDS je učinjen u 18 pacijenata skupine 1, uključujući. 2 pacijenta prije roka - nakon 6 odnosno 10 tjedana od početka ispitivanja. Kod 3 pacijenta endoskopija nije učinjena zbog prekida uzimanja Nimesila u ranim fazama (manje od 2 tjedna od početka testa), 1 pacijent je ispao iz promatranja (nije se pojavio na ispitivanju na kontrolne datume) .
2. Ponovljeni EGDS je učinjen u 18 pacijenata skupine 2, uključujući. 1 pacijent prije rasporeda, nakon 6 tjedana od početka ispitivanja. 2 pacijenta su ispala iz promatranja (nisu se pojavila u ispitivanju u kontrolnom razdoblju).
3. Recidiv želučanog ulkusa zabilježen je u 1 bolesnika iz skupine 1 (5,6%). Relapsi ulkusa i erozija izazvanih NSAID-ima registrirani su u 6 bolesnika skupine 2 (33,3%): 4 s želučanim ulkusom, 1 s ME i 1 s duodenalnim ulkusom (p = 0,0424; slika).
4. Prisutnost gastralgije i dispepsije zabilježena je u 7 od 19 bolesnika skupine 1 (36,8%) i u 4 od 18 bolesnika skupine 2 (22,2%; p = 0,0539), au 1 bolesnika skupine 2 teška gastralgija uzrokovala je rano provođenje EGDS.
5. Terapijski učinak Nimesila ocijenilo je "dobrim" 8 pacijenata (38,1%), "zadovoljavajućim" - 9 (42,9%), "nezadovoljavajućim" - 4 (19,0%), a kod 2 bolesnika nezadovoljavajući učinak je bio izazvati prekid terapije u ranim fazama. Evaluacija je obavljena kod 21 bolesnika 1. skupine.
6. Terapijski učinak diklofenaka ocijenjen je kao "dobar" kod 7 pacijenata (36,8%), "zadovoljavajući" - kod 10 (52,6%), "nezadovoljavajući" - kod 2 bolesnika (10,5%). Procjena je obavljena kod 19 pacijenata skupine 2.
7. Nuspojave (nepovezane s pojavom erozivnih i ulcerativnih promjena) koje su se javile u bolesnika u skupini 1 i 2 prikazane su u tablica 4. Najčešće su se dispeptički simptomi javljali u bolesnika, i to u bolesnika 1. skupine češće (nestatistički značajno) nego u 2. skupini.

Rasprava o rezultatima

Uz uzimanje Nimesila u dozi od 200 mg/dan tijekom 3 mjeseca, relapsi ulkusa izazvanih NSAIL-om i ME javljali su se značajno i značajno rjeđe nego tijekom uzimanja diklofenaka u obliku čepića od 100 mg/dan. Time su (koliko nam je poznato) prvi put u domaćem istraživanju dobiveni pouzdani podaci o mogućnosti primjene selektivnih inhibitora COX-2 u bolesnika s visokim rizikom od razvoja gastropatije izazvane NSAID-om. Naravno, mala veličina ispitivanih skupina, relativno kratko razdoblje promatranja i otvorena priroda studije ne dopuštaju nam da donesemo globalne zaključke o izgledima za široku upotrebu selektivnih inhibitora COX-2 u bolesnika s anamnezom od čira. U isto vrijeme, naša studija može poslužiti kao "polazište" za dugoročnije, multicentrične studije o ovom pitanju.

Recidiv želučanog ulkusa zabilježen je samo kod 1 bolesnika koji je uzimao nimesulid. Ova činjenica još jednom potvrđuje da primjena selektivnih i specifičnih inhibitora COX-2 značajno smanjuje, ali ne i potpuno uklanja rizik od razvoja ozbiljnih gastroduodenalnih komplikacija. Tako se učestalost ozbiljnih gastroduodenalnih komplikacija pri uzimanju meloksikama i diklofenaka, prikazana u jednoj od najvećih studija (MELISSA), nije značajno razlikovala (5 odnosno 7 slučajeva). Pokazali smo mogućnost razvoja ulkusa kod pacijenata koji uzimaju meloksikam , treba napomenuti da je većina njih imala povijest ulkusa. Kombinacija celekoksiba i antiagregacijskih doza aspirina značajno povećava rizik od razvoja gastroduodenalnih komplikacija, čineći ga jednakim riziku od razvoja ove patologije tijekom uzimanja "klasičnih" NSAIL (CLASS).

Valja napomenuti da se skupina bolesnika s ozbiljnim čimbenicima rizika za gastropatiju čini najtežom u smislu adekvatne protuupalne i analgetske terapije. Upravo je na ovu skupinu usmjerena pozornost mnogih istraživačkih skupina koje se bave problemom gastropatije izazvane NSAID-ima. .

Čini se da je pojava relapsa kod trećine bolesnika u kontrolnoj skupini sasvim prirodna. Dakle, prema velikoj specijalnoj studiji provedenoj u Sjedinjenim Državama, recidivi želučanog ulkusa povezani s uzimanjem NSAID-a razvili su se još češće - u 49% slučajeva. . Kontrolna skupina oponaša vrlo uobičajenu u Rusiji taktiku liječenja pacijenata s reumatskim bolestima s poviješću gastropatije izazvane NSAID-om. Upotreba oblika svijećnjaka, kao što smo ranije pokazali i potvrđeno u ovom radu, ne izbjegava recidiv ulkusa i ME gornjeg gastrointestinalnog trakta. Vodeće u patogenezi gastropatije izazvane NSAID-om je sustavni negativni učinak NSAID-a na sluznicu, dok je kontaktno djelovanje odgovornije za razvoj dispeptičkih pojava. Ruski liječnici još uvijek naširoko koriste ranitidin za patologiju gornjeg probavnog trakta povezanog s NSAID-om zbog njegove relativno niske cijene i dobre podnošljivosti. Međutim, nema sumnje da se ovaj lijek trenutno ne može smatrati učinkovitom profilaktikom protiv relapsa ulkusa i želučanih erozija izazvanih NSAID-ima. .

Posebnu raspravu zahtijeva relativno visoka učestalost nuspojava koje nisu povezane s recidivom ulkusa i erozija koje su se javile u bolesnika koji su uzimali Nimesil u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini. Prije svega, to je zbog činjenice da su gotovo svi pacijenti uzimali diklofenak dulje vrijeme (najmanje 6 mjeseci) prije početka studije. Stoga je kod propisivanja diklofenaka u čepićima pacijentima koji su prethodno uzimali ovaj lijek oralno i dobro ga podnosili bilo teško očekivati ​​bilo kakve nuspojave. Štoviše, primjena supozitorijskog oblika lijeka u kombinaciji s H2 blokatorom omogućila je značajno smanjenje učestalosti i težine dispepsije u bolesnika u kontrolnoj skupini. Valja napomenuti da najpoznatije usporedne studije podnošljivosti selektivnih COX-2 inhibitora (kao što je meloksikam) i „klasičnih“ NSAIL nisu pokazale značajne razlike u učestalosti dispepsije pri njihovoj primjeni. Tako je učestalost gastralgije i dispepsije u bolesnika koji su uzimali meloksikam iznosila 13%, a u bolesnika koji su uzimali diklofenak - 19% (MELISSA) . Teški dispeptički simptomi su među najčešćim komplikacijama koje se javljaju tijekom uzimanja celekoksiba. U studiju CLASS ukupna incidencija gastrointestinalnih simptoma tijekom uzimanja celekoksiba bila je 29,9% (u kontrolnoj skupini - 35,6%). Subjektivni simptomi bili su razlog prekida uzimanja lijeka u 8,0% bolesnika (u kontrolnoj skupini — 10,1%). Samo veliki broj pacijenata uključenih u ove studije učinio je statistički značajnim razlike u subjektivnoj toleranciji ovih lijekova (u odnosu na „klasične“ NSAIL).

Stalno povećanje krvnog tlaka u 2 bolesnika glavne skupine sasvim je prirodno, budući da su dugo bolovali od arterijske hipertenzije i primali odgovarajuću antihipertenzivnu terapiju. Općenito, arterijska hipertenzija je prilično česta i tipična nuspojava NSAID-a, vjerojatno zbog negativnog učinka na bubrežne žile. Tako je u studiji F. Chana i sur. manifestacije nefropatije (koje su uključivale arterijsku hipertenziju, edeme i oštećenu funkciju bubrega) tijekom uzimanja celekoksiba pojavile su se u 24,3% bolesnika. Očito, mogućnost razvoja takvih nuspojava treba uzeti u obzir pri propisivanju nimesulida bolesnicima s arterijskom hipertenzijom.

Epizodu smanjene vidne oštrine kod jedne pacijentice treba razmotriti uzimajući u obzir više komorbiditeta (arterijska hipertenzija, dijabetes melitus, glaukom, katarakta). Bez sumnje, takva komplikacija možda nije povezana s unosom Nimesila, međutim, kronološki se poklapala s vremenom istraživanja i stoga bi se trebala klasificirati kao nuspojava. Valja napomenuti da epizode smanjene vidne oštrine također spadaju u moguće, iako relativno rijetke, nespecifične nuspojave koje se javljaju tijekom uzimanja NSAIL.

Relativno visoka učestalost nuspojava koje su se pojavile tijekom uzimanja Nimesila određena je karakteristikama ispitivane skupine, koja je uključivala bolesnike s teškom kroničnom artikularnom patologijom koji su primali kompleks antireumatika. Ipak, čini se da je glavni cilj istraživanja postignut, budući da su glavni problem primjene NSAIL u reumatološkoj praksi upravo ozbiljne gastroduodenalne komplikacije povezane s razvojem ulkusa ili ME.

zaključke

Nimesil se može smatrati sigurnijim lijekom od "klasičnih" NSAID u odnosu na razvoj ozbiljnih gastroduodenalnih komplikacija u bolesnika s reumatskim bolestima s poviješću ulkusa. Dobiveni podaci omogućuju nam da Nimesil smatramo lijekom izbora ako je potrebno nastaviti uzimanje NSAID-a u bolesnika s anamnezom gastropatije izazvane NSAIL-om.

Indikacije za primjenu selektivnih COX-2 inhibitora (Nimesil)

• Opća indikacija

  potreba za protuupalnom i analgetskom terapijom.

• Dodatne indikacije

  na prvom terminu

  1. povijest želučanog ulkusa ili čira na dvanaesniku;
  2. prisutnost dodatnih čimbenika rizika za razvoj gastropatije izazvane NSAIL (dob iznad 65 godina, teški komorbiditet - koronarna arterijska bolest, dijabetes melitus, itd., potreba za istodobnim unosom visokih doza kortikosteroida, antikoagulansa, antitrombocitnih doza aspirina );
  3. prisutnost dispeptičkih fenomena u odsutnosti anamneze ulkusa ("ne-ulkusna dispepsija") i gastroezofagealnog refluksa.

  na sekundarnom imenovanju(u bolesnika koji su dulje vrijeme uzimali neselektivne COX-2 inhibitore):

  1. anamneza NSAID-induciranog ulkusa ili ME želučane sluznice ili dvanaesnika;
  2. razvoj u pozadini uzimanja neselektivnih COX-2 inhibitora dispeptičkog sindroma u odsutnosti erozivnih i ulcerativnih promjena na sluznici ("NSAID-povezana dispepsija").

Napomena: pitanje potrebe propisivanja dodatne profilakse lijekovima protiv ulkusa tijekom uzimanja selektivnih inhibitora COX-2 (Nimesil) treba odlučiti pojedinačno u prisutnosti kombinacije čimbenika rizika za gastropatiju.

Književnost

1. Nasonov E. L. Specifični inhibitori ciklooksigenaze-2 i upale: izgledi za upotrebu lijeka Celebrex // Ross. reumatol. - 1999. - br. 4. - S. 2-11.
2. Nasonov E. L., Karateev A. E. Želučane lezije povezane s upotrebom nesteroidnih protuupalnih lijekova (1. dio) // Klin. med. - 2000. - br. 3. - S. 4-10; (2. dio) // Klin. med. - 2000. - br. 4. - S. 4-9.
3. Tsvetkova E. S. Movalis kod osteoartritisa // Ter. arhiva. - 1999. - br. 11. - S. 48-50.
4. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, et al. Gastrointestinalna podnošljivost meloksikama u usporedbi s diklofenakom u bolesnika s osteoartritisom. Međunarodna studijska grupa MELISSA. Velika međunarodna studija procjene sigurnosti meloksikama. Br J Rheumatol 1998;37:1142.
5. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinalna toksičnost s celekoksibom u odnosu na nesteroidne protuupalne lijekove za osteoartritis i reumatoidni artritis. Studija CLASS: randomizirano kontrolirano ispitivanje. JAMA 2000;284:1247-55.
6. Chan F, Hung L, Suen B. Celekoksib u usporedbi s diklofenakom i omeprazolom u smanjenju rizika od ponovnog krvarenja ulkusa kod pacijenata s artritisom. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
7. Karateev A. E., Muravyov Yu. V., Aseeva E. M. Pojava čira na želucu i dvanaesniku u bolesnika liječenih meloksikamom (prikaz slučaja) // Vrach. - 2002. - Broj 1. - S. 34-36.
8. Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR. et al. Prevencija ulkusa kod dugotrajnih korisnika nesteroidnih protuupalnih lijekova: rezultati dvostruko slijepe, randomizirane, multicentrične, aktivne i placebom kontrolirane studije misoprostola naspram lansoprazola. Arch Intern Med 2002;162:169-75.
9. Steen KSS, Lems WF, Aertsen J, et al. Učestalost klinički manifestnih ulkusa i njihove komplikacije u bolesnika s reumatoidnim artritisom. Ann. Rheum Dis 2001;60:443-7.

• Načela primjene analgetika kod akutne i kronične boli

  Osipova N.A., Petrova V.V., Abuzarova Guzel Rafailovna

• Nesteroidni protuupalni lijekovi: pitanja kardiovaskularne sigurnosti

  Yu A. Karpov, T. Yu Kulikova

• Simptomatska analgetska i protuupalna terapija reumatskih bolesti

  A. E. Karateev, NIIR RAMS, Moskva

• Sažetak: Usporedna procjena terapijske učinkovitosti i podnošljivosti etorikoksiba i diklofenaka u liječenju osteoartritisa

  E. B. Griščenko - dr. sc. znanosti, MGMSU

• Migrena i njeno liječenje

  Kadykov A.S., Shakhparonova N.V.

• Nesteroidni protuupalni lijekovi u liječenju bolova u leđima
• Cervikogene glavobolje: dijagnoza i terapija

  O.V.Vorobyeva, Odjel za živčane bolesti, FPPOV GOU VPO MMA naz. I. M. Sechenov

• Diklofenak natrij (Voltaren): "zlatni standard" među neselektivnim protuupalnim lijekovima

  V.A. Nasonova, glavni reumatolog Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, akademik Ruske akademije medicinskih znanosti, prof.

• NEUROGENI BOLNI SINDROMI Ibuprofen u liječenju neurogenih bolnih sindroma

  G. R. Tabeeva, Odjel za živčane bolesti, FPPOV, Moskovska medicinska akademija. I. M. Sechenov

• Nove metode borbe protiv osteoartritisa

  Doktor medicinskih znanosti, ravnatelj Znanstveno-praktičnog centra za patologiju zglobova Vladimir Pimonov, Galina Labzina

• Meloksikam je lijek izbora u liječenju osteoartritisa

  Balabanova R.M., Egorova O.N.

• Mogućnost primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova u bolesnika s gastrointestinalnim i kardiovaskularnim čimbenicima rizika

  Karateev A.E.

• Bol u leđima

  Kudakova A.M., Levin Ya.I.

• Život poslije Vioksa

  Daria Polyakova

• Tunelski sindromi ruke

  Golubev V.L., Merkulova D.M., Orlova O.R., Danilov A.B., Odjel za živčane bolesti, FPPOV MMA nazvan po I.M. Sechenov

• Gastroduodenalni ulkusi izazvani NSAID-om komplicirani krvarenjem

  Evseev A.M.

• Terapija boli. Kako izbjeći komplikacije?

  Danilov A.B., Odjel za živčane bolesti FPPOV MMA im. I. M. Sechenov

• Učinkovitost nesteroidnih protuupalnih lijekova u kliničkoj praksi

  Chichasova N.V., VMA nazvana po I.M. Sechenov

• Glavna pitanja uporabe nesteroidnih protuupalnih lijekova koja zabrinjavaju praktičare

  N.V. Chichasova

• Liječenje osteoartritisa: učinak na tkivo hrskavice različitih protuupalnih lijekova

  N.V. Chichasova

• Nesteroidni protuupalni lijekovi: pitanja sigurnosti liječenja

  E.L. Nasonov, Odjel za reumatologiju, FPPO, Moskovska medicinska akademija. IH. Sechenov

• Terapija akutnog vertebrogenog bolnog sindroma

  ITD. Kamčatnov, Odjel za neurologiju i neurokirurgiju, Rusko državno medicinsko sveučilište, Moskva

• Bol u leđima: liječenje i prevencija
• Primjena celekoksiba u reumatologiji, kardiologiji, neurologiji i onkologiji

  A.E. Karateev, MD, Institut za reumatologiju, Ruska akademija medicinskih znanosti, Moskva

• Hepato- i gastrotoksičnost nesteroidnih protuupalnih lijekova: moguće točke presjeka

  M.A. Evseev, MD, VMA nazvan po I.M. Sechenov

• Mogućnost terapije nesteroidnim protuupalnim lijekovima u bolesnika s erozivnim i ulcerativnim lezijama gastroduodenalne zone

  M.A. Evseev, GOU VPO Moskovska medicinska akademija. I.M.Sechenov; prije podne Verenok, Bolnica za ratne veterane broj 2 Moskovskog odjela za zdravstvo

• Kako izbjeći razvoj kardiovaskularnih komplikacija u liječenju boli?

  A.E. Karateev, E.L. Nasonov, Institut za reumatologiju Ruske akademije medicinskih znanosti

• Dijagnostika i liječenje bolova u leđima u žena u postmenopauzi

  T.T. Batysheva, G.Ya. Schwartz, Klinika za rehabilitaciju broj 7, Moskva

• Suvremena terapija osteoartritisa

  V.V. Badokin

• Celekoksib je prvi specifični inhibitor ciklooksigenaze-2

  E.L. Nasonov

• Enteropatija izazvana NSAID-ima: epidemiološka obilježja, patogeneza i klinički tijek

  Evseev M.A., Kruglyansky Yu.M., VMA nazvan po I.M. Sechenov

• Primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova u anesteziologiji i reanimatologiji

  Burov N.E.

• Primjena narkotičkih analgetika u liječenju kronične nekancerske boli

  Ananyeva L.P.

• Primjena analgetika u liječenju boli u djece

  Elaster J. J. Wood, Charles Verde, Javille f. Setna, Dječja bolnica, Boston, Harvard Medical School, Boston, SAD

• O nesteroidnim protuupalnim lijekovima

  V.S. Shukhov, doktor medicinskih znanosti, prof

• Bol. Kliničke smjernice za liječenje bolesnika s različitim bolnim sindromima

  Shukhov V.S., Svjetska zdravstvena organizacija

• Razuman izbor NSAID u komorbiditetu: bolesti zglobova i hipertenzija

  IH. Marusenko, kandidat medicinskih znanosti, N.N. Vezikova, kandidat medicinskih znanosti, izvanredni profesor, V.K. Ignatiev, doktor medicinskih znanosti, profesor, Sveučilište Petrozavodsk, Odsjek bolničke terapije