Kortikosteroidi - nazivi lijekova, indikacije i kontraindikacije, značajke primjene u djece i odraslih, nuspojave. Inhalacijski glukokortikosteroidi su najučinkovitiji i najsigurniji protuupalni lijekovi za liječenje astme.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS)

Oni su glavna skupina lijekova za prevenciju napadaja astme.

Glavna prednost je snažan lokalni protuupalni učinak bez izraženih sistemskih učinaka. Kao i svaki GCS, oni djeluju u ranim fazama upale, ometajući proizvodnju njegovih medijatora (arahidonske kiseline, interleukina, suradnje T- i B-limfocita). Lijekovi stabiliziraju membrane mastocita, inhibiraju oslobađanje medijatora iz leukocita, imaju snažan protuupalni, anti-edematozni učinak, poboljšavaju mukocilijarni klirens, vraćaju osjetljivost β-adrenergičkih receptora na kateholamine. Smanjuju hiperaktivnost bronha, suzbijaju eozinofiliju. Mogu se koristiti u prilično ranim fazama bolesti. Mogu se koristiti za zaustavljanje sindroma ustezanja sistemskih kortikosteroida.

Prvi lijek bio je beklometazon dipropionat ( bekotid, beklomet, aldecin itd.). Uobičajena doza beklometazona je 400-800 mcg dnevno u 4, rjeđe u 2 doze (1 udah - 50 mcg). Vjeruje se da je to u djelotvornosti jednako približno 15 mg prednizolona. U djece - 100-600 mcg. Uz blagi tijek BA moguća je dugotrajna primjena relativno niskih doza (može uzrokovati remisiju 5 ili više godina) ili kratkoročno visoke doze. Dugotrajna primjena visokih doza provodi se s težim tijekom. U ovom slučaju možete koristiti lijek beclocort s povećanom dozom (200 mcg u 1 udahu) beklometazona. Pri primjeni vrlo visokih doza ICS-a nije uočeno proporcionalno povećanje učinka.

Nuspojave su rijetke (obično ako dnevna doza prelazi 1200 mcg) i uglavnom su lokalne prirode: orofaringealna kandidijaza, češće u starijih osoba (u ovom slučaju se propisuje sublingvalni nistatin 4 puta dnevno, ispiranje lijekovima poput klorheksidina). moguće), disfonija, očito, zbog steroidne miopatije grkljana (smanjite dozu, smanjite govorno opterećenje), kašlja i iritacije respiratorne sluznice.

Beklometazon ima nekoliko novijih analoga:

budezonid ( pulmicort, benacort) - oko 2-3 puta aktivniji od beklometazona, dobro prodire u stanice; Ovo je lijek s dugim djelovanjem. Budezonid je najlipofilniji ICS, što povećava njegovo zadržavanje u sluznici bronha. Kada se primjenjuje nebulizatorom, lijek može poboljšati stanje kod akutnog laringotraheobronhitisa kod djece (lažne sapi), također praćenog simptomima gušenja.

Zapažena je minimalna sistemska apsorpcija flutikazonpropionat ( fliksotid). Moćan lijek. Zbog relativne sigurnosti može se propisati do 2000 mcg dnevno, može biti učinkovit kod težeg BA.

U početku se propisuju srednje doze, koje se zatim mogu smanjiti ili povećati, no trenutačni je trend prema početnom liječenju visokim (učinkovitim) dozama ICS-a, nakon čega slijedi smanjenje do održavanja. Smanjiti doze za 25-50% nakon tri mjeseca stabilnog stanja bolesnika.

Inhalacijski kortikosteroidi ne ublažavaju napadaj astme, nisu učinkoviti kod status asthmaticusa. Ako nema učinka, bolesnik se liječi sistemskim kortikosteroidima prema općim pravilima.

Profesor A.N. Choi
VMA nazvan po I.M. Sechenov

Bronhijalna astma (BA), bez obzira na težinu tijeka, smatra se kroničnom upalnom bolešću dišnih putova eozinofilne prirode. Stoga je jedna od glavnih promjena u liječenju astme uvedena u nacionalne i međunarodne smjernice bilo uvođenje inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS) kao sredstva prve linije i preporučuje se njihova dugotrajna primjena. Inhalacijski kortikosteroidi prepoznati su kao najučinkovitiji protuupalni lijekovi, mogu se koristiti za kontrolu tijeka astme. Ipak, za početnu protuupalnu terapiju liječnik ima u arsenalu druge skupine lijekova s ​​protuupalnim učinkom: nedokromil natrij, natrijev kromoglikat, pripravke teofilina, dugodjelujuće b2-antagoniste (formoterol, salmeterol), antagoniste leukotriena. . To liječniku daje mogućnost odabira lijekova protiv astme za individualiziranu farmakoterapiju, što ovisi o prirodi tijeka bolesti, dobi, anamnezi, trajanju bolesti u određenog bolesnika, težini kliničkih simptoma, pokazateljima plućne bolesti. funkcionalne pretrage, učinkovitost dosadašnje terapije te poznavanje fizikalno-kemijskih, farmakokinetičkih i drugih svojstava samih lijekova.

Nakon objave GINA-e počele su se pojavljivati ​​informacije koje su bile kontradiktorne prirode i zahtijevale reviziju nekih odredbi dokumenta. Kao rezultat toga, skupina stručnjaka iz Nacionalnog instituta za srce, pluća i krv (SAD) pripremila je i objavila izvješće "Preporuke za dijagnostiku i liječenje astme" (EPR-2). Konkretno, izvješće je promijenilo izraz "protuupalna sredstva" u "sredstva za dugotrajnu kontrolu koja se koriste za postizanje i održavanje kontrole perzistentne astme". Čini se da je jedan od razloga za to nedostatak jasne indikacije unutar FDA o tome što zapravo znači "zlatni standard" protuupalne terapije za astmu. Što se tiče bronhodilatatora, kratkodjelujućih b2-agonista, oni se nazivaju "brza pomoć za ublažavanje akutnih simptoma i egzacerbacija".

Tako se lijekovi za liječenje astme dijele u 2 skupine: lijekovi za dugotrajnu kontrolu i lijekovi za ublažavanje akutnih simptoma bronhalne konstrikcije. Primarni cilj liječenja astme trebao bi biti prevencija egzacerbacija bolesti i održavanje kvalitete života bolesnika, što se postiže adekvatnom kontrolom simptoma bolesti uz pomoć dugotrajne terapije ICS-om.

Inhalacijske kortikosteroide preporuča se koristiti počevši od stadija 2 (težina astme od blage perzistentne i više), a za razliku od preporuke GINA-e, početna doza inhalacijskih kortikosteroida treba biti visoka i prelaziti 800 mcg/dan, kada se stanje stabilizira, dozu treba postupno smanjivati ​​do najniže učinkovite, niske doze (tablica

U bolesnika s umjereno teškim tijekom ili egzacerbacijom astme, dnevna doza ICS-a, ako je potrebno, može se povećati i prelaziti 2 mg / dan, ili se liječenje može nadopuniti dugodjelujućim b2-agonistima - salmeterolom, formoterolom ili produljenim teofilinom. pripreme. Kao primjer, rezultati multicentrične studije s budezonidom (FACET), koji su pokazali da je u slučajevima egzacerbacije u pozadini uzimanja niskih doza ICS-a u bolesnika s umjereno perzistentnom astmom, učinak učinka, uključujući smanjenje učestalosti egzacerbacija, uočeno je od povećanja doze budezonida, uz održavanje simptoma astme i suboptimalnih vrijednosti plućne funkcije, bilo je učinkovitije povećati dozu budezonida (do 800 mcg/dan) u kombinaciji s formoterolom.

U komparativnoj procjeni rezultati ranog imenovanja IGCS-a u bolesnika koji su započeli liječenje najkasnije 2 godine od početka bolesti ili koji su imali kratku povijest bolesti, nakon 1 godine liječenja budezonidom utvrđena je prednost u poboljšanju respiratorne funkcije (RF) i u kontroli simptoma astme , u usporedbi sa skupinom koja je započela liječenje nakon 5 godina od početka bolesti ili bolesnika s dugom poviješću astme. Što se tiče antagonista leukotriena, oni se preporučuju bolesnicima s blagom perzistentnom astmom kao alternativa ICS-u.

Dugotrajno liječenje ICS-om poboljšava ili normalizira funkciju pluća, smanjuje dnevne fluktuacije u vršnom ekspiracijskom protoku i potrebu za sustavnim glukokortikosteroidima (GCS), sve do njihovog potpunog ukidanja. Štoviše, dugotrajna primjena lijekova sprječava antigenom inducirani bronhospazam i razvoj ireverzibilne opstrukcije dišnih putova te smanjuje učestalost egzacerbacija, hospitalizacija i smrtnost bolesnika.

U kliničkoj praksi učinkovitost i sigurnost ICS-a određena je vrijednošću terapijskog indeksa , što je omjer težine kliničkih (poželjnih) učinaka i sustavnih (neželjenih) učinaka (NE) ili njihova selektivnost za dišne ​​puteve . Poželjni učinci ICS-a postižu se lokalnim djelovanjem lijekova na glukokortikoidne receptore (GCR) u respiratornom traktu, a nepoželjni nuspojave posljedica su sistemskog djelovanja lijekova na sve GCR organizma. Stoga se uz visoki terapijski indeks očekuje bolji omjer koristi i rizika.

Protuupalno djelovanje ICS-a

Protuupalni učinak povezan je s inhibicijskim učinkom ICS-a na upalne stanice i njihove medijatore, uključujući proizvodnju citokina (interleukina), proupalnih medijatora i njihove interakcije s ciljnim stanicama.

Inhalacijski kortikosteroidi djeluju na sve faze upale, neovisno o njezinoj prirodi, a epitelne stanice respiratornog trakta mogu biti ključna stanična meta. IGCS izravno ili neizravno reguliraju transkripciju gena ciljnih stanica. Povećavaju sintezu protuupalnih proteina (lipokortin-1) ili smanjuju sintezu proupalnih citokina - interleukina (IL-1, IL-6 i IL-8), čimbenika tumorske nekroze (TNF-a), granulocitnih čimbenik stimulacije kolonije makrofaga (GM/CSF) itd.

Inhalacijski kortikosteroidi značajno mijenjaju staničnu imunost, smanjujući broj T-stanica i sposobni su potisnuti reakcije preosjetljivosti odgođenog tipa bez promjene proizvodnje protutijela u B-stanicama. ICS povećavaju apoptozu i smanjuju broj eozinofila inhibicijom IL-5. Uz dugotrajnu terapiju bolesnika s BA, IGCS značajno smanjuje broj mastocita na sluznicama respiratornog trakta. ICS smanjuju transkripciju upalnih proteinskih gena, uključujući inducibilnu ciklooksigenazu-2 i prostaglandin A2, kao i endotelin, dovode do stabilizacije staničnih membrana, membrana lizosoma i smanjenja vaskularne propusnosti.

GCS potiskuju ekspresiju inducibilne sintaze dušikovog oksida (iNOS). ICS smanjuje hiperaktivnost bronha. Inhalacijski kortikosteroidi poboljšavaju funkciju b2-adrenergičkih receptora (b2-AR) i sintetiziranjem novih b2-AR i povećanjem njihove osjetljivosti. Stoga ICS pojačavaju učinke b2-agonista: bronhodilataciju, inhibiciju medijatora mastocita i medijatora kolinergičkog živčanog sustava, stimulaciju epitelnih stanica uz povećanje mukocilijarnog klirensa.

IGCS uključuje flunisolid , triamcinolon acetonid (TAA), beklometazon dipropionat (BDP) i lijekovi moderne generacije: budezonid i flutikazonpropionat (FP). Dostupni su kao aerosolni inhalatori s dozom; suhi prašak s odgovarajućim inhalatorima za njihovu upotrebu: turbuhaler, ciklohaler i dr., kao i otopine ili suspenzije za upotrebu s nebulizatorima.

Inhalacijski kortikosteroidi razlikuju se od sistemskih kortikosteroida uglavnom po farmakokinetičkim svojstvima: lipofilnosti, brzoj inaktivaciji, kratkom poluvijeku (T1/2) iz krvne plazme. Inhalacijskom primjenom stvaraju se visoke koncentracije lijekova u respiratornom traktu, što osigurava najizraženiji lokalni (poželjni) protuupalni učinak i minimalne manifestacije sistemskih (neželjenih) učinaka.

Protuupalna (lokalna) aktivnost IGCS određena je sljedećim svojstvima: lipofilnošću, sposobnošću lijeka da se zadrži u tkivima; nespecifični (nereceptorski) tkivni afinitet i afinitet za HCR, razina primarne inaktivacije u jetri i trajanje povezanosti s ciljnim stanicama.

Farmakokinetika

Količina ICS-a koja se isporučuje u respiratorni trakt u obliku aerosola ili suhog praha ovisit će ne samo o nominalnoj dozi GCS-a, već io karakteristikama inhalatora: vrsti inhalatora dizajniranog za isporuku vodenih otopina, suhog praha ( vidi tablicu.

1), prisutnost klorofluorougljika (freon) kao pogonskog plina ili njegova odsutnost (inhalatori bez CFC-a), volumen upotrijebljenog spacera, kao i tehnika izvođenja inhalacije od strane bolesnika. 30% odraslih i 70-90% djece ima poteškoće pri korištenju mjernih aerosolnih inhalatora zbog problema sinkroniziranja pritiska spremnika s manevrom disanja. Loša tehnika utječe na isporuku doze u respiratorni trakt i utječe na vrijednost terapijskog indeksa, smanjujući plućnu bioraspoloživost i, sukladno tome, selektivnost lijeka. Štoviše, loša tehnika dovodi do nezadovoljavajućeg odgovora na liječenje. Bolesnici koji imaju poteškoća s korištenjem inhalatora smatraju da lijek ne poboljšava i prestaju ga koristiti. Stoga je u liječenju IGCS-a potrebno stalno pratiti tehniku ​​inhalacije i educirati bolesnike.

IGCS se brzo apsorbiraju iz staničnih membrana gastrointestinalnog trakta i respiratornog trakta. Samo 10-20% inhalirane doze taloži se u orofaringealnom području, proguta i nakon apsorpcije ulazi u jetrenu cirkulaciju, gdje se većina (~80%) inaktivira, tj. ICS su podložni primarnom učinku prolaska kroz jetru. U sustavnu cirkulaciju ulaze u obliku neaktivnih metabolita (s izuzetkom beklometazon 17-monopropionata (17-BMP) - aktivnog metabolita BDP-a) i male količine (od 23% TAA do manje od 1% FP) - u obliku nepromijenjenog lijeka). Dakle, sustav oralna bioraspoloživost(Oralno) IGCS je vrlo nizak, do 0 u AF.

S druge strane, oko 20% nominalno prihvaćene doze koja ulazi u respiratorni trakt brzo se apsorbira i ulazi u plućni, tj. u sustavnu cirkulaciju i radi se o inhalaciji, plućna bioraspoloživost(Plućni), koji može uzrokovati izvanplućne, sistemske nuspojave, osobito s visokim dozama ICS. U ovom slučaju, vrsta inhalatora koji se koristi je od velike važnosti, budući da se kod inhalacije suhog praha budesonida kroz turbuhaler plućno taloženje lijeka povećalo 2 puta ili više u usporedbi s inhalacijom odmjerenih aerosola, koji su uzeti u računati pri određivanju usporednih doza različitih ICS (Tablica 1).

Štoviše, u komparativnoj studiji bioraspoloživosti BDP aerosola s odmjerenim dozama koji sadrže freon(F-BDP) ili bez njega (BF-BDP), značajna prednost lokalne plućne apsorpcije u odnosu na sustavnu oralnu apsorpciju otkrivena je pri korištenju lijeka bez freona: omjer "plućna / oralna frakcija" bioraspoloživosti bio je 0,92 (BF- BDP) u odnosu na 0,27 (F-BDP).

Ovi rezultati sugeriraju da bi za ekvivalentan odgovor trebale biti potrebne niže doze BF-BDP nego P-BDP.

Postotak isporuke lijeka u periferni respiratorni trakt povećava se udisanjem odmjerenih aerosola. kroz razmaknicu velikog volumena (0,75 l). Na apsorpciju ICS-a iz pluća utječe veličina inhaliranih čestica, čestice manje od 0,3 mikrona talože se u alveolama i apsorbiraju u plućnu cirkulaciju. Visok postotak taloženja lijeka u intrapulmonalnim dišnim putovima rezultirat će boljim terapeutskim indeksom za selektivnije ICS-ove koji imaju nisku sistemsku oralnu bioraspoloživost (npr. flutikazon i budezonid, koji imaju sistemsku bioraspoloživost pretežno zbog plućne apsorpcije, za razliku od BDP-a, koji ima sustavnu bioraspoloživost zbog intestinalne apsorpcije).apsorpcija).

Za ICS s nultom oralnom bioraspoloživošću (flutikazon), priroda uređaja i tehnika inhalacije pacijenta određuju samo učinkovitost liječenja i ne utječu na terapijski indeks.

S druge strane, izračun apsorbirane plućne frakcije (L) prema ukupnoj sistemskoj bioraspoloživosti (C) može poslužiti kao način za usporedbu učinkovitosti inhalacijskog uređaja za isti ICS. Idealan omjer je L/C = 1,0, što znači da je sav lijek apsorbiran iz pluća.

Volumen distribucije(Vd) ICS označava stupanj distribucije lijeka u izvanplućnom tkivu, pa veliki Vd označava da je veći dio lijeka raspoređen u perifernim tkivima, ali ne može biti pokazatelj visoke sistemske farmakološke aktivnosti ICS, budući da potonji ovisi o količini slobodne frakcije lijeka sposobne za komunikaciju s GKR. Najviši Vd utvrđen je u EP (12,1 l/kg) (Tablica 2), što može ukazivati ​​na visoku lipofilnost EP.

Lipofilnost je ključna komponenta za manifestaciju selektivnosti i vremena zadržavanja lijeka u tkivima, budući da potiče nakupljanje ICS-a u respiratornom traktu, usporava njihovo oslobađanje iz tkiva, povećava afinitet i produljuje povezanost s GCR-om. Visoko lipofilni glukokortikosteroidi (FP, budesonid i BDP) brže se i bolje hvataju iz respiratornog lumena i dulje zadržavaju u tkivima respiratornog trakta u usporedbi s neinhalacijskim glukokortikosteroidima - hidrokortizonom i deksametazonom, koji se daju inhalacijom, što može objasniti lošu antiastmatsko djelovanje i selektivnost potonjeg.

Istodobno je pokazano da se manje lipofilni budezonid zadržava u plućnom tkivu dulje od AF-a i BDP-a.

Razlog tome je esterifikacija budezonida i stvaranje konjugata budezonida s masnim kiselinama, što se događa intracelularno u tkivima pluća, respiratornog trakta i jetrenim mikrosomima. Lipofilnost konjugata je nekoliko desetaka puta veća od lipofilnosti intaktnog budezonida (vidi tablicu 2), što objašnjava trajanje njegovog boravka u tkivima dišnog trakta. Proces konjugacije budezonida u dišnim putevima i plućima je brz. Konjugati budezonida imaju vrlo nizak afinitet za GCR i nemaju farmakološku aktivnost. Konjugirani budezonid hidroliziraju unutarstanične lipaze, postupno oslobađajući slobodni farmakološki aktivni budezonid, što može produžiti glukokortikoidnu aktivnost lijeka. U najvećoj mjeri lipofilnost se očituje kod FP, zatim kod BDP, budesonida, a TAA i flunisolid su lijekovi topljivi u vodi.

Veza GCS-a s receptorom a stvaranje kompleksa GCS + GCR dovodi do manifestacije produljenog farmakološkog i terapijskog učinka ICS-a. Početak povezivanja budezonida s HCR-om sporiji je od AF-a, ali brži od deksametazona. Međutim, nakon 4 sata nije bilo razlike u ukupnoj količini vezanja na HCR između budezonida i AF, dok je za deksametazon bila samo 1/3 vezane frakcije AF i budezonida.

Disocijacija receptora iz kompleksa budezonid+HCR je brža u usporedbi s AF. Trajanje postojanja kompleksa budezonid + HCR in vitro je samo 5-6 sati u usporedbi s 10 sati za AF i 8 sati za 17-BMP, ali je stabilniji od deksametazona. Iz ovoga slijedi da razlike između budezonida, FP i BDP u lokalnoj tkivnoj komunikaciji nisu određene interakcijama s receptorima, već uglavnom razlikama u stupnju nespecifične komunikacije GCS sa staničnim i subcelularnim membranama, tj. izravno koreliraju s lipofilnošću.

IGCS ima brz klirens(CL), njegova je vrijednost približno jednaka vrijednosti jetrenog krvotoka i to je jedan od razloga minimalne manifestacije sistemske NE. S druge strane, brzi klirens daje ICS-u visok terapijski indeks. Najbrži klirens, veći od brzine jetrenog protoka krvi, nađen je kod BDP-a (3,8 l/min ili 230 l/h) (vidi tablicu 2), što ukazuje na prisutnost ekstrahepatičkog metabolizma BDP-a (aktivni metabolit 17-BMP je nastaje u plućima ) .

Poluživot (T1 / 2) iz plazme ovisi o volumenu distribucije i sistemskom klirensu te ukazuje na promjenu koncentracije lijeka tijekom vremena.

T1 / 2 IGCS je prilično kratak - od 1,5 do 2,8 sati (TAA, flunisolid i budesonid) i duži - 6,5 sati za 17-BMP. T1/2 AF razlikuje se ovisno o načinu primjene lijeka: nakon intravenske primjene je 7-8 sati, a nakon inhalacije T1/2 iz periferne komore je 10 sati. Postoje i drugi podaci, na primjer, ako je T1/2 iz krvne plazme nakon intravenske primjene bio 2,7 sati, tada je T1/2 iz periferne komore, izračunat prema trofaznom modelu, u prosjeku iznosio 14,4 sata, što je povezano s relativno brza apsorpcija lijeka iz pluća (T1 / 2 2,0 h) u usporedbi sa sporom sistemskom eliminacijom lijeka. Potonje može dovesti do nakupljanja lijeka s produljenom uporabom. Nakon 7-dnevne primjene lijeka kroz diskhaler u dozi od 1000 mcg 2 puta dnevno, koncentracija AF u plazmi porasla je 1,7 puta u usporedbi s koncentracijom nakon jednokratne doze od 1000 mcg. Akumulacija je bila popraćena progresivnom supresijom endogenog lučenja kortizola (95% naspram 47%).

Procjena učinkovitosti i sigurnosti

Brojne randomizirane, placebom kontrolirane i usporedne studije ovisne o dozi inhalacijskih kortikosteroida u bolesnika s astmom pokazale su značajne i statistički značajne razlike između učinkovitosti svih doza inhalacijskih kortikosteroida i placeba. U većini slučajeva otkrivena je značajna ovisnost učinka o dozi. Međutim, nema značajnih razlika između manifestacije kliničkih učinaka odabranih doza i krivulje doza-odgovor. Rezultati istraživanja učinkovitosti ICS-a u astmi otkrili su fenomen koji često ostaje neprepoznat: krivulja doza-odgovor razlikuje se za različite parametre. Doze inhalacijskih kortikosteroida koje imaju značajan učinak na težinu simptoma i respiratornu funkciju razlikuju se od onih potrebnih za normalizaciju razine dušikovog oksida u izdahnutom zraku. Doza ICS-a potrebna za sprječavanje egzacerbacije astme može se razlikovati od one potrebne za kontrolu simptoma stabilne astme. Sve to ukazuje na potrebu promjene doze ili samog ICS-a, ovisno o stanju bolesnika s astmom i uzimajući u obzir farmakokinetički profil ICS-a.

Informacije u vezi sustavni štetni učinci ICS-a su najkontroverznije prirode, od njihovog izostanka do izraženih, koji predstavljaju rizik za pacijente, posebice kod djece. Takvi učinci uključuju supresiju funkcije kore nadbubrežne žlijezde, učinak na metabolizam kostiju, modrice i stanjivanje kože te stvaranje katarakte.

Brojne publikacije posvećene problemu sistemskih učinaka povezuju se s mogućnošću kontrole razine različitih tkivno specifičnih markera i odnose se uglavnom na markere 3 različita tkiva: nadbubrežne žlijezde, koštanog tkiva i krvi. Najčešće korišteni i osjetljivi markeri za određivanje sustavne bioraspoloživosti GCS su supresija funkcije kore nadbubrežne žlijezde i broj eozinofila u krvi. Drugo važno pitanje su promjene uočene u metabolizmu kostiju i povezani rizik od prijeloma zbog razvoja osteoporoze. Pretežni učinak kortikosteroida na metabolizam kostiju je smanjenje aktivnosti osteoblasta, što se može utvrditi mjerenjem razine osteokalcina u krvnoj plazmi.

Tako se lokalnom primjenom ICS-a dulje zadržavaju u tkivima respiratornog trakta, osigurava se visoka selektivnost, posebice za flutikazonpropionat i budesonid, bolji omjer koristi i rizika te visok terapijski indeks lijekova. Sve ove podatke treba uzeti u obzir pri odabiru ICS, određivanju odgovarajućeg režima doziranja i trajanja terapije u bolesnika s bronhijalnom astmom.

Književnost:

1. Bronhijalna astma. Globalna strategija. Glavni pravci liječenja i prevencije astme. Zajedničko izvješće Nacionalnog instituta za srce, pluća i krv i Svjetske zdravstvene organizacije. Ruska verzija pod općim uredništvom akademika A.G. Chuchalina // Pulmologija. 1996 (prijave); 1-157 (prikaz, stručni).

2. Nacionalni program obrazovanja i prevencije astme. Izvještaj panela stručnjaka br. 2/ Smjernice za dijagnostiku i liječenje astme. Američki odjel 7-Zdravlje i ljudske usluge - Publikacija NIH br. 97-4051/.

3. Buist S. Razvoj dokaza za inhalacijske terapijske intervencije u astmi. // Eur Respir Rev. 1998.; 8(58):322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker i sur. Farmakokinetika i sistemski učinci inhaliranog flutikazonpropionata u zdravih ispitanika. // Brit. J. Clinic Pharmacol. 1997.; 43:155-61.

17.00 O Byrne. Učinci inhaliranog formoterola i budezonida u smanjenju egzacerbacija astme // Eur Rspir Rev. 1998.; 8(55):221-4.

6 Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. autobusi. Učinkovitost i sigurnost inhalacijskih kortikosteroida. novi razvoji. // Am J Respir Care Med. 1998.; 157 (3) dio 2 (Suppl.): s1-s53.

7. Tsoi A.N. Farmakokinetički parametri suvremenih inhalacijskih glikokortikosteroida. // Pulmologija. 1999; 2:73-9.

8 Harrison L.I. Povećana lokalna dostupnost beklometazon dipropionata (BDP) u plućima iz novog BDP MDI-ja bez CFC-a // Eur Respir J. 1998; 12 (Supl. 28) 624. 79.-80.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. Reverzibilna konjugacija budezonida s masnom kiselinom: novi mehanizam za produljeno zadržavanje lokalno primijenjenog steroida u tkivu dišnih puteva. metabolizam lijeka dispos. 1998.; 26 (7): 623-30.

Dodatne informacije: Lijekovi koji utječu na prohodnost bronha

U liječenju bronhijalne astme koriste se lijekovi bazične terapije koji utječu na mehanizam bolesti, kojima bolesnici kontroliraju astmu, te simptomatski lijekovi koji djeluju samo na glatku muskulaturu bronhalnog stabla i ublažavaju napadaj.

Na drogu simptomatska terapija uključuju bronhodilatatore:

β 2 -agonisti

ksantini

Na drogu osnovna terapija uputiti

• inhalacijski glukokortikosteroidi

  antagonisti leukotrienskih receptora

  monoklonska antitijela

Ako se ne provodi osnovna terapija, potreba za inhalacijskim bronhodilatatorima (simptomatskim lijekovima) s vremenom će se povećati. U tom slučaju, kao iu slučaju nedovoljne doze osnovnih lijekova, povećanje potrebe za bronhodilatatorima znak je nekontroliranog tijeka bolesti.

Cromoni

Kromoni uključuju natrijev kromoglikat (Intal) i inedokromil natrij (Thyled). Ova sredstva su indicirana kao osnovna terapija za bronhijalnu astmu intermitentnog i blagog tijeka. Kromoni su inferiorni u svojoj učinkovitosti u odnosu na IGCS. Budući da postoje indikacije za imenovanje ICS-a već s blagim stupnjem bronhijalne astme, kromoni se postupno zamjenjuju ICS-om koji je prikladniji za upotrebu. Prelazak na kromone s inhalacijskim kortikosteroidima također nije opravdan, pod uvjetom da su simptomi potpuno kontrolirani minimalnim dozama inhalacijskih kortikosteroida.

Glukokortikosteroidi

Kod astme se koriste inhalacijski glukokortikosteroidi koji nemaju većinu nuspojava sistemskih steroida. Kada su inhalacijski kortikosteroidi neučinkoviti, dodaju se glukokortikosteroidi za sustavnu primjenu.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS)

IGCS je glavna skupina lijekova za liječenje bronhijalne astme. Slijedi klasifikacija inhalacijskih glukokortikosteroida ovisno o kemijskoj strukturi:

Nehalogenirano

• budezonid (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)

  ciklezonid (Alvesco)

Klorirana

• beklometazon dipropionat (Becotide, Beclodget, Clenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)

  mometazon furoat (Asmanex)

Fluorirana

• flunisolid (Ingacort)

  triamcenolon acetonid

  azmokort

  flutikazonpropionat (Flixotide)

Protuupalni učinak ICS-a povezan je sa supresijom aktivnosti upalnih stanica, smanjenjem proizvodnje citokina, ometanjem metabolizma arahidonske kiseline i sinteze prostaglandina i leukotriena, smanjenjem vaskularne propusnosti mikrovaskulature, sprječavanje izravne migracije i aktivacije upalnih stanica te povećanje osjetljivosti b-receptora glatkih mišića. Inhalacijski kortikosteroidi također povećavaju sintezu protuupalnog proteina lipokortina-1, inhibicijom interleukina-5 povećavaju apoptozu eozinofila, čime smanjuju njihov broj, te dovode do stabilizacije staničnih membrana. Za razliku od sistemskih glukokortikosteroida, glukokortikosteroidi su lipofilni, imaju kratko vrijeme poluživota, brzo se inaktiviraju i imaju lokalni (topički) učinak, zbog čega imaju minimalne sistemske manifestacije. Najvažnije svojstvo je lipofilnost, zbog koje se ICS nakupljaju u respiratornom traktu, usporava se njihovo oslobađanje iz tkiva i povećava njihov afinitet za glukokortikoidni receptor. Plućna bioraspoloživost ICS-a ovisi o postotku ulaska lijeka u pluća (što je određeno vrstom korištenog inhalatora i ispravnom tehnikom inhalacije), prisutnosti ili odsutnosti nosača (najbolje pokazatelje imaju inhalatori koji ne sadrže freon) i apsorpciju lijeka u respiratornom traktu.

Sve donedavno dominantan koncept inhalacijskih kortikosteroida bio je koncept stupnjevitog pristupa, što znači da se u težim oblicima bolesti propisuju veće doze inhalacijskih kortikosteroida.

Osnova terapije za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa su IKS, koji se primjenjuju kod perzistentne bronhalne astme bilo koje težine i do danas ostaju prva linija liječenja bronhijalne astme. Prema konceptu postupnog pristupa: "Što je veća težina tijeka astme, treba koristiti veće doze inhalacijskih steroida." Niz studija pokazalo je da su pacijenti koji su započeli liječenje ICS-om unutar 2 godine od početka bolesti pokazali značajne prednosti u poboljšanju kontrole simptoma astme, u usporedbi s onima koji su započeli takvu terapiju nakon 5 ili više godina.

Postoje fiksne kombinacije inhalacijskih kortikosteroida i produljenih β 2 -adrenomimetika, koje kombiniraju osnovno terapijsko sredstvo i simptomatsko sredstvo. Prema globalnoj strategiji GINA-e, fiksne kombinacije najučinkovitije su sredstvo osnovne terapije bronhijalne astme, jer omogućuju ublažavanje napadaja, a istovremeno su i terapeutsko sredstvo. U Rusiji su najpopularnije dvije takve fiksne kombinacije:

salmeterol + flutikazon (Seretide 25/50, 25/125 i 25/250 mcg/doza, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 i 50/500 mcg/doza, Tevacomb 25/50, 25/125 i 25/250 mcg /doza)

formoterol + budezonid (Symbicort Turbuhaler 4,5 / 80 i 4,5 / 160 mcg / dozi, Seretide sadrži salmeterol u dozi od 25 mcg / dozi u mjernom aerosolnom inhalatoru i 50 mcg / dozi u Multidisk aparatu. Maksimalna dopuštena dnevna doza salmeterola je 100 mcg, tj. maksimalna učestalost primjene Seretida je 2 udisaja 2 puta za mjerni inhalator i 1 udah 2 puta za Multidisk uređaj.To Symbicortu daje prednost ako je potrebno povećati dozu ICS-a. Symbicort sadrži formoterol, čija je najveća dopuštena dnevna doza 24 mcg, što omogućuje udisanje Symbicorta do 8 puta dnevno. U studiji SMART, rizik povezan s upotrebom salmeterola u usporedbi s placebom. Osim toga, neosporan je Prednost formoterola je što počinje djelovati odmah nakon inhalacije, a ne nakon 2 sata, kao salmeterol.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS) lijekovi su prve linije za dugotrajno liječenje bolesnika s bronhalnom astmom (BA). Oni učinkovito blokiraju upalni proces u respiratornom traktu, a klinička manifestacija pozitivnog učinka ICS je smanjenje težine simptoma bolesti i, sukladno tome, smanjenje potrebe za oralnim glukokortikosteroidima (GCS), kratkotrajnim djelovanje β 2 -agonista, smanjenje razine medijatora upale u bronhoalveolarnoj lavažnoj tekućini, poboljšanje pokazatelja plućne funkcije, smanjenje varijabilnosti u njihovoj fluktuaciji. Za razliku od sistemskih kortikosteroida, inhalacijski kortikosteroidi imaju visoku selektivnost, izraženo protuupalno i minimalno mineralokortikoidno djelovanje. Inhalacijskim načinom primjene lijeka, otprilike 10-30% nominalne doze taloži se u plućima. Postotak taloženja ovisi o molekuli IGCS, kao i o sustavu dostave lijeka u respiratorni trakt (dozirani aerosoli ili suhi prah), a pri korištenju suhog praha udio plućnog taloženja je udvostručen u odnosu na korištenje doziranog praha. dozirati aerosole, uključujući korištenje odstojnika. Većina doze ICS-a se proguta, apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i brzo metabolizira u jetri, što osigurava visok terapijski indeks ICS-a u usporedbi sa sistemskim glukokortikosteroidima.

Lokalni inhalacijski lijekovi uključuju flunisolid (Ingacort), triamcinolon acetonid (TAA) (Azmacort), beklometazon dipropionat (BDP) (Becotide, Beclomet) i lijekove moderne generacije: budezonid (Pulmicort, Benacort), flutikazon propionat (FP) (Flixotide), mometazon furoat (MF) i ciklezonid. Za inhalacijsku primjenu pripravci su dostupni u obliku aerosola, suhog praha s odgovarajućim uređajima za njihovu primjenu, kao i otopine ili suspenzije za primjenu s nebulizatorima.

Zbog postojanja velikog broja uređaja za inhalaciju ICS-a, ali i zbog nedovoljne osposobljenosti pacijenata za korištenje inhalatora, treba uzeti u obzir da količina ICS-a koja se u dišne ​​putove isporučuje u obliku aerosola ili suhog praha određuje se ne samo nominalnom dozom glukokortikosteroida, već i karakteristikama uređaja za isporuku lijeka - vrstom inhalatora, kao i tehnikom inhalacije pacijenta.

Unatoč činjenici da IKS ima lokalni učinak na respiratorni trakt, postoje oprečna izvješća o manifestaciji štetnih sistemskih učinaka (NE) IKS, od njihovog izostanka do izraženih manifestacija koje predstavljaju rizik za pacijente, posebice djecu. Takvi NE uključuju supresiju funkcije kore nadbubrežne žlijezde, učinke na metabolizam kostiju, modrice i stanjivanje kože te stvaranje katarakte.

Manifestacije sistemskih učinaka uglavnom su određene farmakokinetikom lijeka i ovise o ukupnoj količini kortikosteroida koji ulaze u sustavnu cirkulaciju (sistemska bioraspoloživost, F) i veličini klirensa kortikosteroida. Na temelju toga može se pretpostaviti da težina manifestacija pojedinih NE ovisi ne samo o dozi, već iu većoj mjeri o farmakokinetičkim svojstvima lijekova.

Stoga je glavni čimbenik koji određuje učinkovitost i sigurnost ICS-a selektivnost lijeka u odnosu na respiratorni trakt – prisutnost visoke lokalne protuupalne aktivnosti i niske sistemske aktivnosti (Tablica 1).

U kliničkoj praksi inhalacijski kortikosteroidi se razlikuju po vrijednosti terapijskog indeksa, koji je omjer između težine kliničkih (poželjnih) učinaka i sistemskih (neželjenih) učinaka, stoga kod visokog terapijskog indeksa postoji bolji učinak/rizik. omjer.

Bioraspoloživost

IGCS se brzo apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu i respiratornom traktu. Na apsorpciju kortikosteroida iz pluća može utjecati veličina inhaliranih čestica, jer se čestice manje od 0,3 mikrona talože u alveolama i apsorbiraju u plućnu cirkulaciju.

Udisanjem aerosola iz mjernih inhalatora kroz spacer velikog volumena (0,75 l - 0,8 l) povećava se postotak isporuke lijeka u periferni respiratorni trakt (5,2%). Pri korištenju mjernih inhalatora s aerosolima ili suhim praškom GCS preko diskhalera, turbuhalera i drugih uređaja, samo 10-20% inhalirane doze taloži se u respiratornom traktu, dok se do 90% doze taloži u orofaringeu. regiji i progutao. Nadalje, ovaj dio ICS-a, kada se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, ulazi u jetrenu cirkulaciju, gdje se najveći dio lijeka (do 80% ili više) inaktivira. IHC ulaze u sustavnu cirkulaciju uglavnom u obliku neaktivnih metabolita, s izuzetkom aktivnog metabolita BDP-a - beklometazon 17-monopropionata (17-BMP) (oko 26%), a samo manjim dijelom (od 23% TAA do manje od 1% FP) - u obliku nepromijenjenog lijeka. Stoga je sustavna oralna bioraspoloživost (Fora1) ICS-a vrlo niska, praktički jednaka nuli.

Međutim, treba napomenuti da dio doze ICS [oko 20% nominalno uzetog, au slučaju BDP (17-BMP) - do 36%], ulazeći u respiratorni trakt i brzo se apsorbirajući, ulazi u sistemsku cirkulaciju. Štoviše, ovaj dio doze može uzrokovati izvanplućnu sistemsku NE, posebno kada se propisuju visoke doze ICS-a, a vrsta ICS inhalatora koji se koristi ovdje nije od male važnosti, jer kada se suhi prah budezonida inhalira kroz turbuhaler, taloženje u plućima lijeka povećava se 2 puta ili više u usporedbi s inhalacijom aerosola s odmjerenim dozama.

Dakle, visok postotak taloženja lijeka u intrapulmonalnim dišnim putovima normalno daje najbolji terapeutski indeks za one ICS-ove koji imaju nisku sistemsku bioraspoloživost kada se daju oralno. To se, na primjer, odnosi na BDP, koji ima sistemsku bioraspoloživost kroz intestinalnu apsorpciju, za razliku od budezonida, koji ima sistemsku bioraspoloživost pretežno kroz plućnu apsorpciju.

Za ICS s nultom bioraspoloživošću nakon oralne doze (flutikazon), priroda uređaja i tehnika inhalacije određuju samo učinkovitost liječenja, ali ne utječu na terapijski indeks.

Stoga je pri procjeni sistemske bioraspoloživosti potrebno uzeti u obzir ukupnu bioraspoloživost, to jest ne samo nisku oralnu (gotovo nula za flutikazon i 6-13% za budezonid), već i inhalacionu bioraspoloživost, prosječne vrijednosti koji se kreću od 20 (AF) do 39% (flunisolid) () .

Za ICS s visokim udjelom inhalacijske bioraspoloživosti (budezonid, FP, BDP), sustavna bioraspoloživost može se povećati u prisutnosti upalnih procesa u bronhijalnoj sluznici. To je utvrđeno usporednim istraživanjem sistemskih učinaka na razinu smanjenja kortizola u krvnoj plazmi nakon jednokratne primjene budezonida i BDP-a u dozi od 2 mg u 22 sata kod zdravih pušača i nepušača. Treba napomenuti da je nakon inhalacije budezonida razina kortizola kod pušača bila 28% niža nego kod nepušača.

To je dovelo do zaključka da u prisutnosti upalnih procesa u respiratornoj sluznici kod astme i kroničnog opstruktivnog bronhitisa sustavna bioraspoloživost onih ICS-ova koji imaju plućnu apsorpciju (u ovoj studiji to je budezonid, ali ne BDP koji ima intestinalnu apsorpciju ) može se promijeniti.

Od velikog je interesa mometazon furoat (MF), novi ICS s vrlo visokim protuupalnim djelovanjem kojem nedostaje bioraspoloživost. Postoji nekoliko verzija koje objašnjavaju ovaj fenomen. Prema prvom od njih, 1 MF iz pluća ne ulazi odmah u sistemsku cirkulaciju, poput budezonida, koji se dugo zadržava u respiratornom traktu zbog stvaranja lipofilnih konjugata s masnim kiselinama. To se objašnjava činjenicom da MF ima visoko lipofilnu furoatnu skupinu na položaju C17 molekule lijeka, pa u sustavnu cirkulaciju ulazi sporo iu količinama nedostatnim za određivanje. Prema drugoj verziji, MF se brzo metabolizira u jetri. Treća verzija kaže: aglomerati laktoze-MF uzrokuju nisku bioraspoloživost zbog smanjenja stupnja topljivosti. Prema četvrtoj verziji, MF se brzo metabolizira u plućima i stoga ne dospijeva u sistemsku cirkulaciju kada se udiše. Konačno, pretpostavka da MF ne dospijeva u pluća nije podržana, jer postoje dokazi o visokoj učinkovitosti MF u dozi od 400 µg u bolesnika s astmom. Stoga prve tri verzije donekle mogu objasniti činjenicu da MF nije bioraspoloživ, ali ovo pitanje zahtijeva daljnje istraživanje.

Stoga je sistemska bioraspoloživost ICS-a zbroj inhalacijske i oralne bioraspoloživosti. Flunisolid i beklometazondipropionat imaju sistemsku bioraspoloživost od približno 60%, odnosno 62%, što je malo više od zbroja oralne i inhalacijske bioraspoloživosti drugih IKS.

Nedavno je predložen novi IGCS lijek, ciklesonid, čija je oralna bioraspoloživost praktički nula. To je zbog činjenice da je ciklesonid prolijek, njegov afinitet za GCS receptore je gotovo 8,5 puta niži od deksametazona. Međutim, ulazeći u pluća, molekula lijeka je izložena djelovanju enzima (esteraza) i prelazi u svoj aktivni oblik (afinitet aktivnog oblika lijeka je 12 puta veći od afiniteta deksametazona). U tom smislu, ciklezonid je lišen brojnih neželjenih nuspojava povezanih s gutanjem IGCS-a u sistemsku cirkulaciju.

Komunikacija s proteinima krvne plazme

IGCS imaju prilično visoku povezanost s proteinima plazme (); u budezonidu i flutikazonu ovaj je odnos nešto veći (88 i 90%) u usporedbi s flunizolidom i triamcinolonom - 80 odnosno 71%. Obično je razina slobodne frakcije lijeka u krvnoj plazmi od velikog značaja za ispoljavanje farmakološke aktivnosti lijekova. U modernim, aktivnijim ICS - budesonidu i AF, iznosi 12 odnosno 10%, što je nešto niže od one kod flunisolida i TAA - 20 i 29%. Ovi podaci mogu ukazivati ​​da u ispoljavanju aktivnosti budezonida i AF, osim razine slobodne frakcije lijekova, važnu ulogu imaju i druga farmakokinetička svojstva lijekova.

Volumen distribucije

Volumen distribucije (Vd) ICS ukazuje na stupanj distribucije lijeka u izvanplućnom tkivu. Veliki Vd ukazuje da se značajniji dio lijeka distribuira u perifernim tkivima. Međutim, veliki Vd ne može poslužiti kao pokazatelj visoke sistemske farmakološke aktivnosti ICS, budući da potonja ovisi o količini slobodne frakcije lijeka koja može djelovati s HCC-om. Na razini ravnotežne koncentracije, najveći Vd, koji je mnogo puta veći od ovog pokazatelja za druge ICS, pronađen je u AF (12,1 l / kg) (); u ovom slučaju to može ukazivati ​​na visoku lipofilnost EP.

Lipofilnost

Farmakokinetička svojstva ICS na razini tkiva uglavnom su određena njihovom lipofilnošću, koja je ključna komponenta za ispoljavanje selektivnosti i vremena zadržavanja lijeka u tkivima. Lipofilnost povećava koncentraciju inhalacijskih kortikosteroida u respiratornom traktu, usporava njihovo otpuštanje iz tkiva, povećava afinitet i produljuje odnos s GCR-om, iako granica optimalne lipofilnosti inhalacijskih kortikosteroida još nije određena.

U najvećoj mjeri lipofilnost se očituje kod FP, zatim kod BDP, budesonida, a TAA i flunisolid su lijekovi topljivi u vodi. Visoko lipofilni lijekovi - FP, budezonid i BDP - brže se apsorbiraju iz respiratornog trakta i duže se zadržavaju u tkivima respiratornog trakta u usporedbi s neinhalacijskim kortikosteroidima - hidrokortizonom i deksametazonom, koji se daju inhalacijom. Ova činjenica, možda, objašnjava relativno nezadovoljavajuću antiastmatsku aktivnost i selektivnost potonjeg. O visokoj selektivnosti budezonida svjedoči činjenica da je njegova koncentracija u respiratornom traktu 1,5 sati nakon inhalacije 1,6 mg lijeka 8 puta veća nego u krvnoj plazmi, a taj se omjer održava 1,5-4 sata nakon inhalacije. Druga studija otkrila je veliku distribuciju AF-a u plućima, budući da je 6,5 sati nakon uzimanja 1 mg lijeka pronađena visoka koncentracija AF-a u plućnom tkivu, a niska u plazmi, u omjeru od 70:1 do 165:1. .

Stoga je logično pretpostaviti da se više lipofilnih ICS može taložiti na respiratornoj sluznici u obliku "mikrodepoa" lijekova, što omogućuje produljenje njihovog lokalnog protuupalnog učinka, budući da je za otapanje potrebno više od 5-8 sati. BDP i FP kristali u bronhijalnoj sluzi, dok budezonid i flunisolid, koji imaju brzu topljivost, ta brojka iznosi 6 minuta, odnosno manje od 2 minute. Pokazalo se da je topljivost kristala u vodi, koja osigurava topljivost kortikosteroida u bronhijalnoj sluzi, važno svojstvo u ispoljavanju lokalnog djelovanja ICS-a.

Druga ključna komponenta za ispoljavanje protuupalnog djelovanja ICS je sposobnost lijekova da se zadrže u tkivima dišnog trakta. Studije in vitro provedene na preparatima plućnog tkiva pokazale su da je sposobnost IGCS-a da se zadrži u tkivima vrlo blisko povezana s lipofilnošću. Viša je za AF i beklometazon nego za budezonid, flunisolid i hidrokortizon. Istodobno, in vivo studije su pokazale da se budezonid i FP zadržavaju na sluznici traheje štakora dulje od BDP-a, a budezonid dulje od AF-a. U prva 2 sata nakon intubacije s budezonidom, AF, BDP i hidrokortizonom, otpuštanje radioaktivne oznake (Ra-oznaka) iz dušnika u budesonidu bilo je sporo i iznosilo je 40% naspram 80% za AF i BDP i 100% za hidrokortizon. U sljedećih 6 sati došlo je do daljnjeg povećanja oslobađanja budezonida za 25% i BDP-a za 15%, dok u FP nije došlo do daljnjeg povećanja oslobađanja Ra-oznake.

Ovi podaci proturječe općeprihvaćenom stajalištu da postoji korelacija između lipofilnosti ICS-a i njihove sposobnosti vezanja na tkivo, budući da se manje lipofilni budezonid zadržava dulje od AF-a i BDP-a. Ovu činjenicu treba objasniti činjenicom da pod djelovanjem acetil-koenzima A i adenozin trifosfata dolazi do zamjene hidroksilne skupine budezonida na ugljikovom atomu na poziciji 21 (C-21) esterom masne kiseline, odnosno esterifikacija budezonida nastaje stvaranjem konjugata budezonida s masnim kiselinama. Ovaj se proces odvija intracelularno u tkivima pluća i respiratornog trakta te u mikrosomima jetre, gdje su identificirani esteri masnih kiselina (oleati, palmitati itd.). Konjugacija budezonida u respiratornom traktu i plućima događa se brzo, budući da je već 20 minuta nakon primjene lijeka 70-80% Ra-oznake određeno u obliku konjugata i 20-30% u obliku netaknutog budezonida. , dok je nakon 24 sata samo 3,2% konjugata početne razine konjugacije, au istom omjeru su detektirani u dušniku i plućima, što ukazuje na odsutnost neidentificiranih metabolita. Konjugati budezonida imaju vrlo nizak afinitet za GCR i stoga nemaju farmakološku aktivnost.

Intracelularna konjugacija budezonida s masnom kiselinom može se dogoditi u mnogim vrstama stanica, a budezonid se može akumulirati u neaktivnom, ali reverzibilnom obliku. Lipofilni konjugati budezonida stvaraju se u plućima u istim omjerima kao u dušniku, što ukazuje na odsutnost neidentificiranih metabolita. Konjugati budezonida nisu otkriveni u plazmi i perifernim tkivima.

Konjugirani budezonid hidroliziraju unutarstanične lipaze, postupno otpuštajući farmakološki aktivan budezonid, koji može produljiti zasićenje receptora i produžiti glukokortikoidnu aktivnost lijeka.

Ako je budezonid približno 6-8 puta manje lipofilan od FP-a, a prema tome 40 puta manje lipofilan u usporedbi s BDP-om, tada je lipofilnost konjugata budezonida s masnim kiselinama desetke puta veća od lipofilnosti intaktnog budezonida (tablica 3). .objašnjava trajanje njegovog boravka u tkivima dišnog trakta.

Studije su pokazale da esterifikacija budezonida masnim kiselinama dovodi do produljenja njegovog protuupalnog djelovanja. Uz pulsirajuću primjenu budezonida, zabilježeno je produljenje GCS učinka, za razliku od AF. Istodobno, u in vitro studiji s konstantnom prisutnošću EP pokazalo se da je 6 puta učinkovitiji od budesonida. Možda je to zbog činjenice da se FP lakše i brže uklanja iz stanica nego više konjugirani budezonid, što rezultira smanjenjem koncentracije FP i, sukladno tome, njegove aktivnosti za oko 50 puta).

Tako se nakon inhalacije budezonida u dišnim putovima i plućima stvara "depo" neaktivnog lijeka u obliku reverzibilnih konjugata s masnim kiselinama, što može produžiti njegovo protuupalno djelovanje. To je, naravno, od velike važnosti za liječenje bolesnika s AD-om. Što se tiče BDP-a, koji je lipofilniji od FP-a (tablica 4.), njegovo vrijeme zadržavanja u tkivima respiratornog trakta kraće je od vremena zadržavanja FP-a i podudara se s ovim pokazateljem za deksametazon, što je očito rezultat hidrolize BDP-a na 17 - BMP i beklometazon, lipofilnost potonjeg i deksametazona je ista. Štoviše, u in vitro studiji, vrijeme zadržavanja Ra-oznake u dušniku nakon inhalacije BDP-a bilo je dulje nego nakon njegove perfuzije, što je povezano s vrlo sporim otapanjem kristala BDP-a taloženih u respiratornom lumenu tijekom inhalacije.

Dugoročni farmakološki i terapeutski učinak ICS-a objašnjava se vezom GCS-a s receptorom i stvaranjem kompleksa GCS + GCR. U početku se budezonid veže na HCR sporije od AF, ali brže od deksametazona, međutim, nakon 4 sata razlika u ukupnoj količini vezanja na HCR između budezonida i AF nije otkrivena, dok je za deksametazon bila samo 1/3 od vezana frakcija AF i budezonida.

Disocijacija receptora iz kompleksa GCS + GCR razlikovala se kod budezonida i AF, budezonid se brže odvaja od kompleksa u usporedbi s AF. Trajanje kompleksa budezonid + receptor in vitro je 5-6 sati, ovaj pokazatelj je niži u usporedbi s AF (10 sati) i 17-BMP (8 sati), ali veći nego s deksametazonom. Iz ovoga slijedi da se razlike u lokalnoj tkivnoj povezanosti budezonida, FP, BDP ne određuju na razini receptora, a razlike u stupnju nespecifične povezanosti GCS sa staničnom i substaničnom membranom imaju dominantan učinak na razliku u pokazateljima .

Kao što je prikazano gore (), AF ima najveći afinitet za GCR (otprilike 20 puta veći od onog za deksametazon, 1,5 puta veći od onog za 17-BMP i 2 puta veći od onog za budezonid). Na afinitet ICS za GCS receptor također može utjecati konfiguracija GCS molekule. Na primjer, u budezonidu, njegovi desnorotirajući i lijevorotirajući izomeri (22R i 22S) imaju ne samo različit afinitet za HCR, već i različito protuupalno djelovanje (Tablica 4).

Afinitet 22R za HCR je više od 2 puta veći od afiniteta 22S, a budezonid (22R22S) zauzima srednji položaj u ovoj gradaciji, njegov afinitet za receptor je 7,8, a snaga supresije edema je 9,3 (parametri deksametazona su uzeti kao 1,0 ) (Tablica 4).

Metabolizam

BDP se brzo metabolizira u jetri unutar 10 minuta kako bi se formirao jedan aktivni metabolit, 17-BMP, i dva neaktivna metabolita, beklometazon 21-monopropionat (21-BMN) i beklometazon.

U plućima, zbog niske topljivosti BDP-a, koji je odlučujući čimbenik u stupnju stvaranja 17-BMP-a iz BDP-a, može se usporiti stvaranje aktivnog metabolita. Metabolizam 17-BMP u jetri je 2-3 puta sporiji od npr. metabolizma budezonida, što može biti ograničavajući čimbenik u prijelazu BDP-a u 17-BMP.

TAA se metabolizira u 3 neaktivna metabolita: 6β-trioksitriamcinolon acetonid, 21-karboksitriamcinolon acetonid i 21-karboksi-6β-hidroksitriamcinolon acetonid.

Flunisolid tvori glavni metabolit - 6β-hidroksiflunisolid, čija je farmakološka aktivnost 3 puta veća od aktivnosti hidrokortizona i ima T1/2 jednak 4 sata.

PP se brzo i potpuno inaktivira u jetri uz stvaranje jednog djelomično aktivnog (1% aktivnosti EP) metabolita, 17β-karboksilne kiseline.

Budezonid se brzo i potpuno metabolizira u jetri uz sudjelovanje citokroma p450 3A (CYP3A) uz stvaranje 2 glavna metabolita: 6β-hidroksibudezonida (tvori oba izomera) i 16β-hidroksiprednizolona (tvori samo 22R). Oba metabolita imaju slabu farmakološku aktivnost.

Mometazon furoat (farmakokinetički parametri lijeka proučavani su na 6 dobrovoljaca nakon inhalacije 1000 mcg - 5 inhalacija suhog praška s radioaktivnim obilježenim): 11% radioaktivnog obilježenog u plazmi utvrđeno je nakon 2,5 sata, ta se brojka povećala na 29% nakon 48 sati. sati Izlučivanje radioaktivnog obilježenog sa žučom bilo je 74%, au urinu 8%, ukupna količina je dosegla 88% nakon 168 sati.

Ketokonazol i cimetidin mogu povećati razinu budezonida u plazmi nakon oralne doze kao rezultat blokade CYP3A.

Klirens i poluživot

Inhalacijski kortikosteroidi imaju brzi klirens (CL), njegova vrijednost se približno podudara s vrijednošću jetrenog krvotoka, što je jedan od razloga minimalne manifestacije sistemske NE. S druge strane, brzi klirens daje ICS-u visok terapijski indeks. Klirens IGCS kreće se od 0,7 l/min (TAA) do 0,9-1,4 l/min (AF i budezonid, u potonjem slučaju postoji ovisnost o uzetoj dozi). Sistemski klirens za 22R iznosi 1,4 L/min, a za 22S 1,0 L/min. Najbrži klirens koji premašuje brzinu jetrenog protoka krvi pronađen je u BDP-u (150 l / h, a prema drugim izvorima - 3,8 l / min, ili 230 l / h) (), što ukazuje na prisutnost ekstrahepatičnog metabolizma BDP-a, u ovom slučaju u plućima, što dovodi do stvaranja aktivnog metabolita 17-BMP. Klirens 17-BMP je 120 l / h.

Poluvrijeme (T1/2) iz krvne plazme ovisi o volumenu distribucije i veličini sistemskog klirensa i ukazuje na promjenu koncentracije lijeka tijekom vremena. U IGCS, T1 / 2 iz krvne plazme uvelike varira - od 10 minuta (BDP) do 8-14 sati (AF) (). T1/2 drugih IGCS je prilično kratak - od 1,5 do 2,8 sati (TAA, flunisolid i budezonid) i 2,7 sati za 17-BMP. U flutikazonu, T1 / 2 nakon intravenske primjene je 7-8 sati, dok je nakon inhalacije iz periferne komore ta brojka 10 sati. Postoje i drugi podaci, na primjer, ako je T1 / 2 iz krvne plazme nakon intravenske primjene bio jednak 2,7 (1,4-5,4) sati, tada je T1 / 2 iz periferne komore, izračunat prema trofaznom modelu, bio u prosjeku 14 . 4 h (12,5-16,7 h), što je povezano s relativno brzom apsorpcijom lijeka iz pluća - T1 / 2 2 (1,6-2,5) h u usporedbi s njegovom sporom sistemskom eliminacijom. Potonje može dovesti do nakupljanja lijeka tijekom njegove dugotrajne primjene, što se pokazalo nakon sedmodnevne primjene AF-a putem diskhalera u dozi od 1000 µg 2 puta dnevno na 12 zdravih dobrovoljaca, kod kojih je koncentracija AF u krvnoj plazmi povećao se 1,7 puta u usporedbi s koncentracijom nakon jednokratne doze od 1000 mcg. Akumulacija je bila popraćena povećanjem supresije kortizola u plazmi (95% naspram 47%).

Zaključak

Bioraspoloživost inhalacijskih kortikosteroida ovisi o molekuli lijeka, o sustavu za dopremu lijeka u respiratorni trakt, o tehnici inhalacije itd. Lokalnom primjenom ICS-a puno je bolji unos lijekova iz dišnog sustava. trakta, dulje se zadržavaju u tkivima respiratornog trakta, te je osigurana visoka selektivnost lijekova, posebice flutikazona, propionata i budezonida, bolji omjer učinak/rizik i visok terapijski indeks lijekova. Intracelularna esterifikacija budezonida masnim kiselinama u tkivima respiratornog trakta dovodi do lokalnog zadržavanja i stvaranja "depoa" neaktivnog, ali sporo regenerirajućeg slobodnog budezonida. Štoviše, velika unutarstanična opskrba konjugiranog budezonida i postupno oslobađanje slobodnog budezonida iz konjugiranog oblika može produljiti zasićenje receptora i protuupalnu aktivnost budezonida, unatoč njegovom nižem afinitetu za GCS receptor u usporedbi s flutikazonpropionatom i beklometazonom monopropionat. Do danas postoje izolirani podaci o farmakokinetičkim studijama vrlo obećavajućeg i vrlo učinkovitog lijeka mometazon furoat, koji, u nedostatku bioraspoloživosti nakon inhalacije, pokazuje visoko protuupalno djelovanje u bolesnika s astmom.

Dugotrajna izloženost i odgođeno zasićenje receptora produljuju protuupalno djelovanje budezonida i flutikazona u respiratornom traktu, što može poslužiti kao osnova za jednokratno propisivanje lijekova.

Za upite o literaturi obratite se uredniku

Književnost

Kod astme se koriste inhalacijski glukokortikosteroidi koji nemaju većinu nuspojava sistemskih steroida. Kada su inhalacijski kortikosteroidi neučinkoviti, dodaju se glukokortikosteroidi za sustavnu primjenu. IGCS je glavna skupina lijekova za liječenje bronhijalne astme.

Klasifikacija inhalacijski glukokortikosteroidi ovisno o kemijskoj strukturi:

Nehalogenirano

Budezonid (Pulmicort, Benacort)

Ciklezonid (Alvesco)

Klorirana

Beklometazon dipropionat (Becotide, Beclodjet, Clenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)

Mometazon furoat (Asmonex)

Fluorirana

Flunisolid (Ingacort)

Triamcenolon acetonid

Azmocourt

Flutikazonpropionat (Flixotide)

Protuupalni učinak ICS-a povezan je sa supresijom aktivnosti upalnih stanica, smanjenjem proizvodnje citokina, ometanjem metabolizma arahidonske kiseline i sinteze prostaglandina i leukotriena, smanjenjem propusnosti mikrovaskulaturnih žila, sprječavanje izravne migracije i aktivacije upalnih stanica te povećanje osjetljivosti β-receptora glatkih mišića. Inhalacijski kortikosteroidi također povećavaju sintezu protuupalnog proteina lipokortina-1, inhibicijom interleukina-5, povećavaju apoptozu eozinofila, čime se smanjuje njihov broj, te dovode do stabilizacije staničnih membrana. Za razliku od sistemskih glukokortikosteroida, ICS su lipofilni, imaju kratko vrijeme poluživota, brzo se inaktiviraju i imaju lokalni (topički) učinak, zbog čega imaju minimalne sistemske manifestacije. Najvažnije svojstvo je lipofilnost, zbog koje se ICS nakupljaju u respiratornom traktu, usporava se njihovo oslobađanje iz tkiva i povećava njihov afinitet za glukokortikoidni receptor. Plućna bioraspoloživost ICS-a ovisi o postotku lijeka u plućima (koji je određen vrstom korištenog inhalatora i pravilnom tehnikom inhalacije), prisutnosti ili odsutnosti nosača (najbolje rezultate imaju inhalatori koji ne sadrže freon) , i apsorpciju lijeka u respiratornom traktu.

Sve donedavno dominantan koncept inhalacijskih kortikosteroida bio je koncept stupnjevitog pristupa, što znači da se u težim oblicima bolesti propisuju veće doze inhalacijskih kortikosteroida. Ekvivalentne doze ICS (mcg):

Međunarodni naziv Niska doza Srednja doza Visoka doza

Beklometazon dipropionat 200-500 500-1000 1000

Budezonid 200-400 400-800 800

Flunisolid 500-1000 1000-2000 2000

Flutikazonpropionat 100-250 250-500 500

Triamsinolon acetonid 400-1000 1000-2000 2000

Osnova terapije za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa su IKS, koji se primjenjuju kod perzistentne bronhalne astme bilo koje težine i do danas ostaju prva linija liječenja bronhijalne astme. Prema konceptu postupnog pristupa: "Što je veća težina tijeka astme, treba koristiti veće doze inhalacijskih steroida." Niz studija pokazalo je da su pacijenti koji su započeli liječenje ICS-om unutar 2 godine od početka bolesti pokazali značajne prednosti u poboljšanju kontrole simptoma astme, u usporedbi s onima koji su započeli takvu terapiju nakon 5 ili više godina.

Kombinacije ICS i dugodjelujućih β2-adrenergičkih agonista

Symbicort Turbuhaler

Postoje fiksne kombinacije inhalacijskih kortikosteroida i produljenih β2-adrenergičkih agonista koje kombiniraju osnovno terapijsko sredstvo i simptomatsko sredstvo. Prema globalnoj strategiji GINA-e, fiksne kombinacije najučinkovitije su sredstvo osnovne terapije bronhijalne astme, jer omogućuju ublažavanje napadaja, a istovremeno su i terapeutsko sredstvo. Najpopularnije su dvije takve fiksne kombinacije:

salmeterol + flutikazon (Seretide 25/50, 25/125 i 25/250 mcg/doza, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 i 50/500 mcg/doza)

formoterol + budezonid (Symbicort Turbuhaler 4,5/80 i 4,5/160 mcg/doza)

Seretide. "Multidisk"

Seretide sadrži salmeterol u dozi od 25 mcg/dozi u inhalatoru s odmjerenim aerosolom i 50 mcg/dozi u Multidisk stroju. Najveća dopuštena dnevna doza salmeterola je 100 mcg, odnosno maksimalna učestalost primjene Seretida je 2 udisaja 2 puta za inhalator s dozom i 1 udah 2 puta za uređaj Multidisk. To Symbicortu daje prednost u slučaju da je potrebno povećati dozu ICS-a. Symbicort sadrži formoterol, čija je najveća dopuštena dnevna doza 24 mcg, što omogućuje udisanje Symbicorta do 8 puta dnevno. Studija SMART identificirala je rizik povezan s upotrebom salmeterola u usporedbi s placebom. Osim toga, neosporna prednost formoterola je da počinje djelovati odmah nakon udisanja, a ne nakon 2 sata, kao salmeterol.