Što trebate znati o QT intervalu na EKG-u, normi njegove duljine i odstupanjima od nje. Dugi QT sindrom: opis, mogući uzroci i značajke liječenja Produljenje qt intervala

Učestalost negativnih kardiovaskularnih učinaka psihotropne terapije, prema velikim kliničkim studijama, doseže 75%. Psihički bolesnici imaju značajno veći rizik od iznenadne smrti. Tako je u komparativnoj studiji (Herxheimer A. et Healy D., 2002.) pokazano 2-5 puta povećanje učestalosti iznenadne smrti kod bolesnika sa shizofrenijom u usporedbi s dvije druge skupine (pacijenti s glaukomom i psorijazom). Američka Agencija za hranu i lijekove (USFDA) izvijestila je o 1,6-1,7 puta povećanom riziku od iznenadne smrti kod svih aktualnih antipsihotika (i klasičnih i atipičnih). Jedan od prediktora iznenadne smrti tijekom terapije psihotropnim lijekovima je sindrom dugog QT intervala (QTQS).

QT interval odražava električnu sistolu ventrikula (vrijeme u sekundama od početka QRS kompleksa do kraja T vala). Njegovo trajanje ovisi o spolu (QT je dulji u žena), dobi (QT se produljuje s godinama) i otkucajima srca (hcc) (obrnuto proporcionalno). Za objektivnu procjenu QT intervala trenutno se koristi korigirani (korigirani za otkucaje srca) QT interval (QTc), određen formulama Bazetta i Fredericka:

Normalni QTc je 340-450 ms za žene i 340-430 ms za muškarce.

Poznato je da je QT SUI opasan za razvoj fatalnih ventrikularnih aritmija i ventrikularne fibrilacije. Rizik od iznenadne smrti kod kongenitalnog SIS QT u nedostatku odgovarajućeg liječenja doseže 85%, dok 20% djece umire unutar godinu dana nakon prvog gubitka svijesti, a više od polovice u prvom desetljeću života.

U etiopatogenezi bolesti vodeću ulogu imaju mutacije gena koji kodiraju kalijeve i natrijeve kanale srca. Trenutno je identificirano 8 gena koji su odgovorni za razvoj kliničkih manifestacija SUI QT. Osim toga, dokazano je da bolesnici sa SUI QT imaju kongenitalnu simpatičku neravnotežu (asimetriju inervacije srca) s predominacijom lijeve simpatičke inervacije.

Geni odgovorni za razvoj SUI QT

U kliničkoj slici bolesti dominiraju napadaji gubitka svijesti (sinkopa), čija povezanost s emocionalnim (bijes, strah, oštri zvučni podražaji) i fizičkim stresom (tjelesna aktivnost, plivanje, trčanje) naglašava važnu ulogu simpatičkog živčanog sustava u patogenezi SUI QT.

Trajanje gubitka svijesti je u prosjeku 1-2 minute iu polovici slučajeva praćeno je epileptiformnim, toničko-kloničkim konvulzijama s nehotičnim mokrenjem i defekacijom. Budući da se sinkopa može javiti i kod drugih bolesti, takvi se bolesnici često tretiraju kao bolesnici s epilepsijom, histerijom.

Značajke sinkope u SUI QT:

U pravilu se javljaju na vrhuncu psiho-emocionalnog ili fizičkog stresa.
tipični prekursori (iznenadna opća slabost, tamnjenje pred očima, lupanje srca, težina iza prsne kosti)
brzo, bez amnezije i pospanosti, vraćanje svijesti
nedostatak promjena osobnosti karakterističnih za bolesnike s epilepsijom

Sinkopalna stanja u SUI QT posljedica su razvoja polimorfne ventrikularne tahikardije tipa "piruete" ("torsades de pointes") (TdP). TdP se naziva i "srčani balet", "kaotična tahikardija", "ventrikularna anarhija", "srčana oluja", što je u biti sinonim za cirkulacijski zastoj. TdP - nestabilna tahikardija (ukupni broj QRS kompleksa tijekom svakog napada kreće se od 6 do 25-100), sklona recidivu (za nekoliko sekundi ili minuta napad se može ponoviti) i prijelaz u ventrikularnu fibrilaciju (odnosi se na po život opasne aritmije). Ostali elektrofiziološki mehanizmi iznenadne kardiogene smrti u bolesnika s QT SUI uključuju elektromehaničku disocijaciju i asistoliju.
EKG znakovi SUI QT.

1 Produljenje QT-intervala koje premašuje normu za određeni broj otkucaja srca za više od 50 ms, bez obzira na razloge koji su u pozadini, općenito je prihvaćeno kao nepovoljan kriterij za električnu nestabilnost miokarda.
Odbor za patentne lijekove Europske agencije za procjenu medicinskih proizvoda predlaže sljedeće tumačenje trajanja QTc intervala

Povećanje QTc od 30-60 ms u bolesnika koji uzima nove lijekove trebalo bi pobuditi sumnju na moguću povezanost s lijekovima. Apsolutno trajanje QTc dulje od 500 ms i relativno povećanje dulje od 60 ms treba se smatrati prijetnjom za TdP.
2. Alternacija T vala - promjena oblika, polariteta, amplitude T vala ukazuje na električnu nestabilnost miokarda.
3. Varijanca QT intervala - razlika između maksimalne i minimalne vrijednosti QT intervala u 12 standardnih EKG odvoda. QTd = QTmax - QTmin, normalno QTd = 20-50ms. Povećanje disperzije QT intervala ukazuje na spremnost miokarda za aritmogenezu.
Rastući interes za proučavanje stečenog QT SUI u posljednjih 10-15 godina proširio je naše razumijevanje vanjskih čimbenika, kao što su razne bolesti, metabolički poremećaji, neravnoteža elektrolita, agresija lijekova, koji uzrokuju poremećaje u funkcioniranju ionskih kanala srca, slično kongenitalnim mutacijama kod idiopatskog QT SMI.

Klinička stanja i bolesti usko povezane s produljenjem QT intervala

Prema podacima iz izvješća Centra za kontrolu i prevenciju bolesti (Centers for Disease Control and Prevention) od 2. ožujka 2001., učestalost iznenadne srčane smrti među mladima u Sjedinjenim Državama raste. Sugerira se da među mogućim razlozima za ovo povećanje važnu ulogu imaju lijekovi. Opseg potrošnje lijekova u ekonomski razvijenim zemljama u stalnom je porastu. Farmaceutika je odavno postala isti posao kao i svaki drugi. Farmaceutski divovi troše u prosjeku oko 800 milijuna dolara samo za razvoj novog proizvoda, što je dva reda veličine više nego u većini drugih područja. Postoji jasan negativan trend u farmaceutskim tvrtkama koje plasiraju sve veći broj lijekova kao statusnih ili prestižnih (lifestyle lijekovi). Takvi se lijekovi ne uzimaju zato što su potrebni za liječenje, već zato što odgovaraju određenom načinu života. To su Viagra i njeni konkurenti Cialis i Levitra; "Xenical" (sredstvo za mršavljenje), antidepresivi, probiotici, antifungici i mnogi drugi lijekovi.

Drugi zabrinjavajući trend može se opisati kao širenje bolesti. Najveće farmaceutske tvrtke, kako bi proširile tržište prodaje, uvjeravaju potpuno zdrave ljude da su bolesni i da im je potrebno liječenje. Broj izmišljenih bolesti, umjetno napuhanih do teških bolesti, stalno raste. Sindrom kroničnog umora (sindrom menadžera), menopauza kao bolest, ženska seksualna disfunkcija, imunodeficijentna stanja, nedostatak joda, sindrom nemirnih nogu, disbakterioza, "nove" zarazne bolesti postaju brendovi za povećanje prodaje antidepresiva, imunomodulatora, probiotika, hormona.
Samostalno i nekontrolirano uzimanje lijekova, polifarmacija, nepovoljne kombinacije lijekova i potreba za dugotrajnom primjenom lijekova stvaraju preduvjete za razvoj SUI QT. Tako produljenje QT intervala izazvano lijekovima kao prediktor iznenadne smrti poprima razmjere ozbiljnog medicinskog problema.

Razni lijekovi najširih farmakoloških skupina mogu dovesti do produljenja QT intervala.

Lijekovi koji produljuju QT interval

Popis lijekova koji produljuju QT interval stalno se ažurira.

Svi lijekovi sa središnjim djelovanjem produljuju QT interval, često klinički značajno, zbog čega je problem medikamentozno izazvane QT SUI u psihijatriji najakutniji.

U nizu brojnih publikacija dokazana je povezanost propisivanja antipsihotika (starih, klasičnih i novih, atipičnih) i SUI QT, TdP i iznenadne smrti. U Europi i SAD-u nekoliko je neuroleptika odbijeno ili je odgođeno izdavanje dozvola, a drugi su ukinuti. Nakon izvješća o 13 slučajeva iznenadne neobjašnjive smrti povezane s uzimanjem pimozida, 1990. godine odlučeno je ograničiti njegovu dnevnu dozu na 20 mg na dan i liječenje pod kontrolom EKG-a. Godine 1998., nakon objave podataka o povezanosti sertindola s 13 slučajeva ozbiljne, ali ne fatalne aritmije (sumnjalo se na 36 smrtnih slučajeva), Lundbeck je dobrovoljno zaustavio prodaju lijeka na 3 godine. Iste godine tioridazin, mezoridazin i droperidol dobili su upozorenje crne kutije za produljenje QT intervala, a ziprasidon podebljano. Do kraja 2000. godine, nakon smrti 21 osobe zbog uzimanja propisanog tioridazina, ovaj lijek postaje lijek druge linije u liječenju shizofrenije. Ubrzo nakon toga, droperidol su povukli s tržišta njegovi proizvođači. U Ujedinjenom Kraljevstvu, atipični antipsihotik ziprasidon se odgađa jer više od 10% pacijenata koji uzimaju lijek doživi blago produljenje QT intervala.

Slučajevi iznenadne smrti, usko povezani s QT SUI, opisani su u bolesnika koji su dugo primali tricikličke antidepresive, uklj. s postmortalnom identifikacijom fenotipa CYP2D6 "sporog metabolizma" zbog nakupljanja lijeka.

Noviji ciklički i atipični antidepresivi sigurniji su u odnosu na kardiovaskularne komplikacije, pokazujući produljenje QT intervala i TdP samo pri prekoračenju terapijskih doza.

Većina psihotropnih lijekova koji se široko koriste u kliničkoj praksi pripadaju klasi B (prema W. Haverkamp 2001), tj. u pozadini njihove uporabe, postoji relativno visok rizik od TdP.

Prema eksperimentima in vitro, in vivo, sekcijskim i kliničkim studijama, antikonvulzivi, antipsihotici, anksiolitici, stabilizatori raspoloženja i antidepresivi mogu blokirati brze HERG kalijeve kanale, natrijeve kanale (zbog defekta u genu SCN5A) i L-tip kalcija kanala, što uzrokuje funkcionalnu insuficijenciju svih kanala srca.

Osim toga, dobro poznate kardiovaskularne nuspojave psihotropnih lijekova uključene su u nastanak QT SUI. Mnogi trankvilizatori, antipsihotici, pripravci litija, TCA smanjuju kontraktilnost miokarda, što u rijetkim slučajevima može dovesti do razvoja kongestivnog zatajenja srca. Ciklički antidepresivi mogu se akumulirati u srčanom mišiću, gdje je njihova koncentracija 100 puta veća od razine u krvnoj plazmi. Mnogi psihotropni lijekovi su inhibitori kalmodulina, što dovodi do disregulacije sinteze proteina miokarda, do strukturnog oštećenja miokarda i do razvoja toksične kardiomiopatije i miokarditisa.

Treba priznati da je klinički značajno produljenje QT intervala ozbiljna, ali rijetka komplikacija psihotropne terapije (8-10% s antipsihoticima). Čini se da je riječ o latentnom, latentnom obliku kongenitalnog SUI QT s kliničkim manifestacijama zbog agresije lijekova. Zanimljiva je hipoteza o dozi ovisnoj prirodi učinka lijeka na kardiovaskularni sustav, prema kojoj svaki antipsihotik ima svoju graničnu dozu, čije prekoračenje dovodi do produljenja QT intervala. Vjeruje se da je za tioridazin 10 mg / dan, za pimozid - 20 mg / dan, za haloperidol - 30 mg / dan, za droperidol - 50 mg / dan, za klorpromazin - 2000 mg / dan. Pretpostavlja se da produljenje QT intervala također može biti povezano s poremećajima elektrolita (hipokalemija).

Citokrom P450: lijekovi metabolizirani određenim izomerima (prema Pollock B.G. et al., 1999.)

Postoje 4 statusa genetski određenog metaboličkog fenotipa:

o ekstenzivni (brzi) metabolizatori (Extensive Metabolizers ili fast) - imaju dva aktivna oblika enzima mikrosomalne oksidacije; u terapijskom smislu to su pacijenti standardnih terapijskih doza.
o Srednji metabolizatori - imaju jedan aktivni oblik enzima i, kao rezultat toga, donekle smanjen metabolizam lijeka
o niski metabolizatori ili spori (Poor Metabolizers or slow) - nemaju aktivne oblike enzima, zbog čega se koncentracija lijeka u krvnoj plazmi može povećati za 5-10 puta
o Iznimno ekstenzivni metabolizatori - imaju tri ili više aktivnih oblika enzima i ubrzani metabolizam lijekova

Mnogi psihotropni lijekovi (osobito neuroleptici, derivati ​​fenotiazina) imaju hepatotoksični učinak (sve do razvoja kolestatske žutice), zbog složenog (fizikalno-kemijskog, autoimunog i izravnog toksičnog) učinka na jetru, koji se u nekim slučajevima može transformirati u kronični jetreni oštećenja s poremećenom aktivnošću enzima.metabolizam po tipu "lošeg metabolizma" ("lošeg" metabolizma).

Osim toga, mnogi neurotropni lijekovi (sedativi, antikonvulzivi, neuroleptici i antidepresivi) su inhibitori mikrosomalne oksidacije sustava citokroma P450, uglavnom enzima 2C9, 2C19, 2D6, 1A2, 3A4, 5, 7.

Lijekovi koji blokiraju izoenzim CYP 3A4 sustava citokroma P450. (A. John Camm, 2002.).

Inhibitori 1A

2C9 inhibitori

2C19 inhibitori

2D6 inhibitori

Tako se stvaraju preduvjeti za kardiovaskularne komplikacije s nepromijenjenom dozom psihotropnog lijeka i s nepovoljnim kombinacijama lijekova.
Dodijelite skupinu visokog individualnog rizika od kardiovaskularnih komplikacija u liječenju psihotropnim lijekovima.

To su stariji i pedijatrijski bolesnici s popratnom kardiovaskularnom patologijom (bolesti srca, aritmije, bradikardija manja od 50 otkucaja u minuti), s genetskim oštećenjem ionskih kanala srca (kongenitalnim, uključujući latentni i stečeni SUI QT), s neravnotežom elektrolita. (hipokalemija, hipokalcemija, hipomagnezijemija, hipocincemija), s niskom razinom metabolizma („loši“, „spori“-metabolizatori), s disfunkcijom autonomnog živčanog sustava, s teškim oštećenjem funkcije jetre i bubrega, uz istodobno primanje lijekova koji produljuju QT intervala i/ili inhibicije citokroma P450. U studiji Reilly (2000) prepoznati su čimbenici rizika za produljenje QT intervala:

Suvremeni liječnik suočava se s teškim zadacima odabira pravog lijeka iz ogromnog broja lijekova (u Rusiji ih je 17 000!) Na temelju kriterija učinkovitosti i sigurnosti.

Kompetentno praćenje QT intervala izbjeći će ozbiljne kardiovaskularne komplikacije psihotropne terapije.

Književnost

1. Buckley NA i Sanders P. Kardiovaskularni štetni učinci antipsihotika / Drug Safety 2000;23(3):215-228
2. Brown S. Prekomjerna smrtnost od shizofrenije, meta-analiza./ Br J Psychiatry 1997;171:502-508
3. O'Brien P i Oyebode F. Psihotropni lijekovi i srce. / Napredak u psihijatrijskom liječenju. 2003;9:414-423
4.Abdelmawla N i Mitchel AJ. Iznenadna srčana smrt i antipsihotici. / Napredak u psihijatrijskom liječenju 2006;12:35-44;100-109
5. Herxheimer A, Healy D. Aritmije i iznenadna smrt kod pacijenata koji uzimaju antipsihotike./ BMI 2002; 325:1253-1254
6. FDA izdaje savjete za javno zdravstvo za antipsihotike koji se koriste za liječenje poremećaja ponašanja kod starijih pacijenata (FDA talk Paper) Rochvill (MD): US Food and Drug Administration, 2006.
7 Schwartz PJ. Sindrom dugog QT intervala. / Vol.7, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 1997
8. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L et al. Jervell i Lange-Nielsen sindrom: prirodna povijest, molekularna osnova i klinički ishod. / Naklada 2006;113:783-790
9. Butaev T.D., Treshkur T.V., Ovečkina M.A., Poryadina I.I., Parmon E.V. / Kongenitalni i stečeni sindrom dugog QT intervala (edukativni priručnik) Incart. St. Petersburg, 2002.
10.Camm A.J. Sindrom produženog QT intervala uzrokovan lijekovima / Vol.16, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 2002.
11.van de Kraats GB, Slob J, Tenback DE. ./ Tijdschr Psychiatr 2007;49(1):43-47
12 Glassman AH i Bigger JR. Antipsihotici: produljeni QTc interval, torsade de pointes i iznenadna smrt./ American Journal of Psychiatry 2001;158:1774-1782
13.Pogledajte npr. WVR. Antipsihotici nove generacije i produljenje QTc-intervala./ Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5:205-215
14. Mehtonen OP, Aranki K, Malkonen L et al. Istraživanje iznenadne smrti povezane s upotrebom antipsihotika ili antidepresiva: 49 slučajeva u Finskoj./ Acta Psychiatrica Scandinavica 1991;84:58-64
15 Ray WA, Meredith S, Thapa PB et al. Antipsihotici i rizik od iznenadne srčane smrti./ Archives of General Psychiatry 2001;58:1161-1167
16. Straus SMJM, Bleumink GS, Dieleman JP et al. Antipsihotici i rizik od iznenadne srčane smrti./ Archives of Internal Medicine 2004;164:1293-1297
17. Trenton AJ, Currier GW, Zwemer FL. Smrtni slučajevi povezani s terapijskom uporabom i predoziranjem atipičnih antipsihotika / lijekovi za CNS 2003;17:307-324
18. Victor W i Wood M. Triciklički antidepresivi, QT interval i Torsade de Pointes./ Psychosomatics 2004;45:371-377
19. Thorstrand C. Kliničke karakteristike kod trovanja tricikličkim antidepresivima s posebnim osvrtom na EKG./ Acta Med Scan 1976;199:337-344
20. Wilens TE, Biederman J, Baldessarini RJ et al. Kardiovaskularni učinci terapijskih doza tricikličkih antidepresiva u djece i adolescenata./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;35:1474-1480
21. Riddle MA, Geller B, Ryan N. Još jedna iznenadna smrt djeteta liječenog desipraminom./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993;32:792-797
22. Varley CK, McClellan J. Studija slučaja: dvije iznenadne dodatne smrti s tricikličkim antidepresivima./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36:390-394
23. Oesterheld J. TCA kardiotoksičnost: najnovije./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;34:1460-1468
24. Swanson JR, Jones GR, Krasselt W et al. Smrt dvoje ispitanika zbog nakupljanja metabolita imipramina i dezipramina tijekom kronične terapije: pregled literature i mogući mehanizmi./ J Forensic Sci 1997;42:335-339
25. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ et al. Mogućnost produljenja QT intervala i proaritmije ne-antiaritmijskim lijekovima: kliničke i regulatorne implikacije. Izvješće o političkoj konferenciji Europskog kardiološkog društva / Eur Heart J 2000;21(5):1216-1231
26. Ogata N, Narahashi T. Blokiranje natrijevih kanala psihotropnim lijekovima u pojedinačnim srčanim miocitima svinje kineje / Br J Pharmacol 1989;97(3):905-913
27. Crumb WJ, Beasley C, Thornton A et al. Profil blokiranja srčanih ionskih kanala olanzapina i drugih antipsihotika. Predstavljeno na 38. godišnjem sastanku Američkog koledža za neuropsihofarmakologiju; Acapulco, Meksiko; 12-16 prosinca 1999
28 Jo SH, Youm JB, Lee CO et al. Blokada HERG ljudskog srčanog K+ kanala antidepresivom amitriptilinom./ Br J Pharmacol 2000;129:1474-1480
29. Kupriyanov VV, Xiang B, Yang L, Deslauriers R./ Litijev ion kao proba aktivnosti Na+ kanala u izoliranim srcima štakora: višenuklearna NMR studija./ NMR Biomed 1997;10:271-276
30. Kiesecker C, Alter M, Kathofer S et al. Atipični tetraciklički antidepresiv maprotilin je antagonist srčanih HERG kalijevih kanala./ Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2006;373(3):212-220
31 Tarantino P, Appleton N, Lansdell K. Učinak trazodona na struju HERG kanala i QT-interval./ Eur J Pharmacol 2005;510(1-2):75-85
32. Jow F, Tseng E, Maddox T i sur. Efluks Rb+ kroz funkcionalnu aktivaciju srčanih KCNQ1/mink kanala pomoću benzodiazepina R-L3 (L-364,373)./Assay Drug Dev Technol 2006;4(4):443-450
33. Rajamani S, Eckhardt LL, Valdivia CR i sur. Sindrom produženog QT intervala izazvan lijekovima: blokada HERG K+ kanala i poremećaj prometa proteina fluoksetinom i norfluoksetinom./ Br J Pharmacol 2006;149(5):481-489
34. Glassman AH. Shizofrenija, antipsihotici i kardiovaskularne bolesti./ J Clin Psychiatry 2005;66 Suppl 6:5-10
35. Shamgar L, Ma L, Schmitt N et al. Kalmodulin je neophodan za usklađivanje i sastavljanje srčanog IKS kanala: oštećena funkcija kod dugih QT mutacija./ Circ Res 2006;98(8):1055-1063
36. Hull BE, Lockwood TD. Toksična kardiomiopatija: učinak antipsihotika-antidepresiva i kalcija na degradaciju proteina miokarda i strukturni integritet./ Toxicol Appl Pharmacol 1986;86(2):308-324
37. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN et al. Abnormalnosti QTc-intervala i terapija psihotropnim lijekovima u psihijatrijskih bolesnika./ Lancet 2000;355(9209):1048-1052
38. Andreassen OA, Steen VM. ./ Tidsskr Nor Laegeforen 2006;126(18):2400-2402
39. Kutscher EC, Carnahan R. Uobičajene interakcije CYP450 s psihijatrijskim lijekovima: Kratki pregled za liječnika primarne zdravstvene zaštite./S D Med 2006;59(1):5-9
40. Kropp S, Lichtinghagen R, Winterstein K et al. Polimorfizmi citokroma P450 2D6 i 2C19 i duljina hospitalizacije u psihijatriji./ Clin Lab 2006;52(5-6):237-240
41. Daniel W.A. Utjecaj dugotrajnog liječenja psihotropnim lijekovima na citokrom P450: uključenost različitih mehanizama./ Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005;1(2):203-217
42. Kootstra-Ros JE, Van Weelden MJ, Hinrichs JM et al. Terapeutsko praćenje lijekova antidepresiva i genotipizacija citokroma P450 u općoj praksi./ J Clin Pharmacol 2006;46(11):1320-1327 43. Andreev B.V., Limankina I.N. Problem QT intervala u psihijatrijskoj praksi. / Medicina XX. stoljeća 2006; 4: 41-44

SINDROM DUGOG QT I PITANJA SIGURNOSTI PSIHOFARMAKOTERAPIJE
© Limankina, I. N.
Peterburška psihijatrijska bolnica broj 1 nazvana po P. P. Kaščenko

Činjenica da medikamentozna antiaritmička terapija ne smanjuje ukupnu smrtnost, nego čak djelomično dovodi do povećanja smrtnosti, posljedica je rizika od paradoksalnog porasta aritmija - odnosno proaritmičkog učinka Vaughan-Williamsove klase I i III .
Indikativni rezultati studije CAST (Cardiac Arrhytmia Supression Trial), koja je u usporedbi zapanjujuće otkrila da je više pacijenata nakon infarkta umrlo pod djelovanjem IC antiaritmika Flecainida i Encainida nego placeba, potvrđujući proaritmički potencijal tvari za blokiranje natrijevih kanala .
Ali i antiaritmici koji djeluju putem blokade repolarizirajućih kalijevih kanala (klasa III) nose rizik od ventrikularne proaritmije. Kod ovih skupina tvari rane postdepolarizacije i Torsade-de-Pointes tahikardije (TdP) dolaze do izražaja zbog produljenja reporlarizacije.
Studija SWORD (Survival With Oral d-Sotalol) prekinuta je jer je d-Sotalol (čisti antiaritmik klase III bez dodatnog beta-blokirajućeg djelovanja) rezultirao većim brojem novih aritmija i smrti kod pacijenata sa srčanim infarktom nego placebo. Čak ni antiaritmička terapija amiodaronom u bolesnika nakon infarkta ne daje korist u usporedbi s placebom u smislu ukupnog mortaliteta i srčanog mortaliteta.
Već dulje vrijeme opisani su i nepoželjni kardiovaskularni učinci, pod određenim okolnostima, neantiaritmičkih djelatnih tvari, što je djelomično dovelo do povlačenja s tržišta od strane samog proizvođača ili po nalogu vlade. U nastavku ćemo se detaljnije pozabaviti ovim štetnim nuspojavama nesrčanih tvari.

QT interval

Potrebno vrijeme za repolarizaciju ventrikula može se izmjeriti na EKG-u kao QT interval. Produljena repolarizacija prepoznaje se po produljenju QT intervala.
Produljenje QT intervala, s jedne strane, može imati antiaritmijski učinak, as druge strane pogoduje nastanku ranih postrepolarizacija i povezuje se s pojavom TdP tahikardija, koje ili spontano prestaju ili mogu dovesti do naglog srčana smrt. Eksplicitno produljenje QT vremena (ili učestalost korigiranog QT vremena (QRc) jedan je od glavnih znakova TdP tahikardija.
QT-intervali od 350 do 440 ms (muškarci<430 ms, женщины <450 ms) являются нормальными, потенциально вызывающими озабоченность считаются значения от 450 до 500 ms, повышенный риск аритмий возникает со значений 500 ms.
Uz kongenitalne oblike produljenja QT intervala (sa ili bez gluhoće), stečeni oblici imaju važnu kliničku ulogu. Uz produljenje QT intervala, opisano je dodatno povećanje QT disperzije, mjere heterogenosti repolarizacije.

Produljenje QT intervala s antiaritmicima

Produljenje QT intervala i TdP tahikardija tipične su nuspojave različitih antiaritmika (Tablica 1). Djelomično se javljaju ovisno o dozi iu ranoj fazi terapije.
Uglavnom se TdP tahikardije opažaju samo nakon konverzije sinusne brzine (tijekom relativne bradikardije), a ne tijekom atrijalnog flatera. Učestalost takvih aritmija kreće se od 1% do 8%. Coplen je proveo meta-analizu niza randomiziranih ispitivanja kinidina o postizanju cijanotičnog ritma nakon kardioverzije atrijalnog flutera. Terapija kinidinom bila je povezana s većom smrtnošću (2,9% naspram 0,8% kontrolne skupine).
Neke tvari, poput amiodarona i bepridila, čak uzrokuju produljenje QT intervala, ali rijetko TdP. Amiodaron se čak koristi kod pacijenata koji su razvili TdP kao posljedicu drugih lijekova. To je zbog činjenice da amiodaron blokira ne samo K + kanale, već i Na + - i Ca ++ kanale, kao i beta-adrenergičke receptore, a istovremeno smanjuje rizik od ranih post-repolarizacija i izazvanih aritmija. .

Na primjeru amiodarne može se upozoriti i na još jedan problem. Govorimo o farmakokinetičkom aspektu. Poluživot za amiodaron je 15-100 dana (prosječno 30 dana), za aktivne metabolite detilamiodarona prosječno 60 dana.
Budući da se Kumulations-steady-state postavlja nakon gotovo 5 poluvremena, lako je zamisliti da je takve tvari vrlo teško kontrolirati. U 27 bolesnika (55,4 + 2,4 godine) koji su primali amiodaron tijekom 1 godine, početne QTc vrijednosti bile su 453 + 7 ms. Između 9 i 12 mjeseci brzo su dosegli 479 + 9 ms. Praćenje pacijenata treba uključivati ​​razine krvi i EKG analizu, prema potrebi.
Komisija za pripreme Njemačkog društva liječnika već je dosta rano ukazala na opasnost od produljenja QT intervala antiaritmicima klase I i III. Također, u odnosu na fiksnu kombinaciju Cordicina (160 mg Chinidin plus 80 mg Verapamil), naznačen je rizik od razvoja TdP tahiaritmija i ventrikularnog lepršanja.

Produljenje QT intervala s "nesrčanim" lijekovima

Uz antiaritmike klase IA i klase III, neki drugi farmakološki lijekovi koji se ne smatraju antiaritmicima ili "srčanicima" također mogu dovesti do razvoja produljenja QT intervala i TdP tahikardija.

Povlačenja s tržišta
Posljednjih su godina neki lijekovi povučeni i s njemačkog i s američkog tržišta zbog teških štetnih kardiovaskularnih učinaka.
Već početkom 1998. u SAD-u je povučen antihistaminik Terfenadin (Teldane). Godine 1999. Astemizol je uslijedio u Njemačkoj i SAD-u, nakon što su se pojavile prve indikacije teških aritmija i srčanog zastoja - uglavnom kod pacijenata s teškim poremećajem funkcije jetre i/ili koji su uzimali inhibitore enzima.
U pismu "Rote-Hand" (27. listopada 1999.), Glaxo Wellcome u Njemačkoj i SAD-u skrenuo je pozornost na povlačenje Grepafloxacina nakon što je - iako vrlo rijetko - uzrokovao produljenja QT intervala s rizikom od razvoja teških aritmija (TdP). Također, antipsihotik Sertindol povučen je s njemačkog tržišta zbog rizika od razvoja teških kardiovaskularnih događaja (dozno ovisno produljenje QT intervala, iznenadna srčana smrt). Sertindol nikada nije korišten u SAD-u.
U travnju 2000. Janssen je povukao prokinetik Cisaprid s tržišta nakon što je FDA podnijela više od 340 izvješća o abnormalnom srčanom ritmu, s 80 smrtnih slučajeva. Nakon toga su i njemačke vlasti poništile odobrenje za lijekove koji sadrže cisaprid zbog teških nuspojava. Janssen-Cilag je protestirao protiv toga.
Osim toga, opisani su i drugi lijekovi za produljenje QT intervala (Tablica 2), koji imaju široku paletu kliničkih značenja. Često se to odnosilo na pojedinačna opažanja, ponekad probande ili pacijente u kliničkim ispitivanjima.

Antipsihotici
U jednoj od vrlo pažljivo provedenih komparativnih studija utvrđeno je da su bolesnici sa shizofrenijom koji su primali antipsihotike (klorpromazin, tioridazin, levomepromazin i haloperidol) u konvencionalnim dozama (n=59) u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali antipsihotike (n= 5) i kod zdravih osoba (n=45), produljene su i QTc vrijednosti i QTc varijanca. Ventrikularne tahikardije, međutim, nisu uočene u ovoj studiji, vjerojatno zbog nepostojanja drugih čimbenika rizika.
U nedavnom pregledu, abnormalna produljenja QTc (>456 ms) primijećena su osobito često u bolesnika starijih od 65 godina liječenih Droperidolom ili Tioridazinom. Tioridazin i mezoridazin (nisu komercijalno dostupni u Njemačkoj) su klasificirani od strane FDA i WHO kao posebno visokorizični.
Droperidol IV se uglavnom koristio za neuroleptanalgeziju. Janssen-Cilag ga proizvodi od 2001. godine. Hitni psihijatrijski pacijenti koji su svoje psihotike primali parenteralno i često izazivali hipokalijemiju bili su posebno osjetljivi.
Suprotno tome, produljenja QTc inducirana atipičnim antipsihoticima Risperidonom, Quetiapinom ili Olanzapinom nisu bila značajna. Čak ni povremena terapija inhibitorima enzima kao što su Ketoconarazole, Fluvoxamine ili Paroxetin nije imala negativan učinak.

Antidepresivi
Neželjeni kardiovaskularni događaji opisani su s različitim tricikličkim antidepresivima (Clomidin, Imipramine, Desipramine, Doxepin, Nortriptylin) ne samo u njihovom predoziranju, već u nekim slučajevima iu primjeni konvencionalnih terapijskih doza. Zabilježena su izvješća o iznenadnoj srčanoj smrti nakon Desipramina, Clomipramina i Imipramina.
69-godišnji pacijent s teškim zatajenjem srca razvio je TdP tahikardiju (QTc=700 ms) dok je uzimao Maprotilin (50 mg/dan nekoliko godina). U ovom slučaju komorbiditet je svakako odigrao odlučujuću ulogu. Moraju postojati jasne indikacije o značaju komorbiditeta 'kardiovaskularne bolesti'.
Nasuprot tome, čini se da nema produljenja QT intervala nakon fluoksetina i nakon amitriptilina u preporučenim dozama. Također, do sada nije opisano produljenje QT intervala s citalopramom.

Antihistaminici
U jednoj od studija kontroliranih slučajeva utvrđene su razine učestalosti (95% interval pouzdanosti) ventrikularnih aritmija na 10 000 osoba/godina, na primjer, za Astemizol 8,5 (2,8-26,5), za Cetrizin 3,6 (0,9-14,2) , za Loratadin 1,5 (0,2-10,3) i za Terfenadin 1,0 (0,3-3,0). Čini se da su žene nešto osjetljivije od muškaraca, pri čemu su pacijenti stariji od 50 godina očito više pogođeni od mlađih.
Ovu procjenu rizika pretežno nesedativnih H1 antihistaminika 2. generacije također dijele i drugi autori. Posebno treba istaknuti doznu ovisnost ovih stanja, budući da je opasnost posebno velika kod samoliječenja antihistaminicima, jer se bolesnici "titriraju" do potpunog nestanka simptoma.
Čini se da dva glavna metabolita astemizola, desmetilastemozol i norastemizol, igraju glavnu ulogu u kardiotoksičnosti astemizola.
Za srčane incidente povezane s terfenadinom uglavnom je odgovorna materinska tvar. Tome u prilog ide i činjenica da se kardiotoksičnost pojačava inhibitorima enzima, primjerice makrolidnim antibioticima ili antimikoticima. U zdravih muškaraca i žena može se dokazati da QTc vrijednosti mogu pozitivno korelirati s razinama terfenadina i loratadina u krvi. Razine u krvi se povećavaju dodatkom antidepresiva Nefazodon. Potonji je inhibitor citokroma P-450-3A (CYP3A).
Trenutno se, međutim, dovodi u pitanje nedostatak kardiotoksičnosti feksofenadina, metabolita tefenadina. U 67-godišnjeg muškarca vrijednost QTc nakon izlaganja i ponovnog izlaganja feksofenadinu (180 mg/dan) bila je 532 ms. - 512 ms. Osnovne vrijednosti su ipak malo proširene (482-494 ms).
Osim toga, valja spomenuti podatke na životinjama i izolirana klinička opažanja da čak i klasični sedativni antihistaminici, a prije svega difenhidramin i u visokim dozama čak i hidrozizin, mogu izazvati produljenje QT intervala i abnormalnu ventrikularnu repolarizaciju. Aritmogena svojstva također su opisana za prometazin, feniramin i klorfenamin. Moguće je da bi se uz povećanu pozornost ovakvi incidenti mogli češće identificirati i klasificirati.

makrolidni antibiotici
Između 1970. i 1996. FDA-i je prijavljeno 346 slučajeva srčanih aritmija povezanih s eritromicinom (58% žena, 32% muškaraca, 10% podataka nedostaje). Četrdeset i devet bolesnika prijavilo je po život opasne aritmije (ventrikularne tahikardije, TdP, ventrikularni flater) i smrt (33). Čimbenici rizika prvenstveno su bile visoke doze i intravenska primjena.
Eritromicin je produžio trajanje akcijskog potencijala na način ovisan o dozi i smanjio maksimalni porast akcijskog potencijala u Purkinjeovim vlaknima. Ovi elektrofiziološki učinci vrlo su slični onima kinidina.
S klaritromicinom su 1998. već bila dva incidenta s produljenjem QT intervala i TdP-om. U zdravih probanda, produljenje QT intervala bilo je značajno samo u kombinaciji s Cisaprid prokineticum.
U pokusima na životinjama na štakorima pokazalo se da roksitromicin i azitromicin očito manje izazivaju aritmije nego eritromicin ili klaritromicin. Iz tog razloga treba dati prednost liječenju roksitromicinom.

Inhibitori giraze
Od novih fluorokinolona Grepafloxacin Glaxo Wellcome povučen je s tržišta zbog razvoja TdP-a. Također postoje odgovarajuća izvješća za sparfloksacin i moksifloksacin. Zagam više nije bio upisan u "Roten Liste 2002".
Također u odnosu na Moxifloxacin (Avalox), proizvođač jasno ukazuje na ograničenja uporabe i kontraindikacije; doze od 400 mg/dan ne smiju se prekoračiti. Ne smije se primjenjivati ​​istodobno s drugim proaritmicima. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s poremećajima elektrolita i/ili bradikardijom.
Postoje zasebni opisi srčanih aritmija uz primjenu Ofloxacina, Levofloxacina i Enoxacina. Autorizaciju za Clinafloxicin povukli su proizvođači Gödecke (ili Parke-Davis) zbog značajnih nuspojava, uključujući produljenje QT intervala.

Agonisti beta-2 adrenoreceptora
Epidemija smrti od astme u Japanu zabilježena je 1960-ih u vezi s Isoprenalinom forte. 10 godina kasnije, isti je fenomen zabilježen s Fenoterolom (200 mg po aerosolu) u Novom Zelandu, Sasktchewanu (Kanada) i Japanu. Mehanizmi ove povezanosti nisu dobro poznati. Međutim, ne mogu se isključiti kardiovaskularni učinci.
Fenoterol, salbutamol i terbutalin uspoređeni su s placebom u 8 pacijenata s astmom u dvostruko slijepoj, unakrsnoj studiji. Kod primjene Fenoterola nađeno je izraženo produljenje QT vrijednosti ovisno o dozi. Nešto manje, ali jasno, bilo je produljenje QTc kod najvećih doza salbutamola i terbutalina. Gotovo u istom omjeru došlo je do smanjenja sadržaja kalija u plazmi.
Uz ograničenu upotrebu inhalacijskih beta-agonista, takvi bi se problemi mogli riješiti u budućnosti. Stav zdravstvenih djelatnika prema ovoj pojavi razlikuje se od zemlje do zemlje. Fenoterol nije dopušten u SAD-u.

Halofantin
21 zdrav proband primao je 500 mg Halofantina dnevno tijekom 42 dana i praćeni su daljnjih 138 dana. Srednje vrijeme polueliminacije bilo je 7 + 5 dana. Bilo je moguće pokazati jasnu ovisnost o koncentraciji produljenja QTc intervala.

Ciklofosfamid, Ketokonazol
Visoke doze (1400 mg/m2 tijekom 4 dana) ciklofosfamida uzrokovale su produljenje vrijednosti QT disperzije (43,2-83,2 ms) u nekih bolesnika; u isto vrijeme došlo je do akutne insuficijencije lijevog srca. Moguće je da se ti incidenti uglavnom događaju kada su relevantne dodatne srčane lezije povezane s antraciklinima.
Također, ketokonazol (200 mg 12 sati tijekom 5 dana), antimikotik, uzrokovao je mala, ali značajna produljenja QTc vrijednosti kod zdravih probanda.

Vazodilatatoren
Također ranije korištene kao vazodilatatori, sada isključene iz prodaje u Njemačkoj, tvari kao što su Lidoflazin, Prenylamin, Bepridil imaju inherentan učinak klase 1A ovisan o dozi, što je bilo od posebne kliničke važnosti kod starijih pacijenata i moglo je uzrokovati TdP tahikardije.

Antagonisti serotonina
Također, tijekom liječenja antagonistima serotonina Ketanserinom i Zimedinom opisana su izrazita produljenja QT vremena i TdP tahikardija; i gotovo uvijek u prisutnosti dodatnih povoljnih čimbenika (hipokalemija, bradikardija). Obje tvari se ne prodaju u Njemačkoj. Zimedin je napušten širom svijeta 1983. godine.

Čimbenici rizika za produljenje QT intervala i TdP

Ovisnost o seksu
Općenito, žene su izložene većem riziku od produljenja QT i TdP nego muškarci (Tablica 3).

Od 346 aritmija povezanih s eritromicinom, 58% bile su žene, a 32% muškarci (podaci nisu bili dostupni za 10%). Ovaj učinak je potvrđen u izoliranim zečjim srcima perfundiranim eritromicinom.
Ovaj učinak je sada ponovno opisan za Chinidin. Među probandima koji su sudjelovali, u svakom slučaju, žene su već imale više početne QTc vrijednosti (407 = 7 ms) od muškaraca (395 + 9 ms), produljenja inducirana Chinidinom bila su 42 + 3 ms do 29 + 3 ms.
Korištenjem eksperimentalno induciranog (antiaritmik Ibutilid 0,003 mg/kg i.v. 10 min.) QT-produljenja u žena, bilo je moguće pokazati da su najveće promjene utvrđene tijekom prve polovice menstrualnog ciklusa (faza sazrijevanja/proliferacije folikula).

Iznenadna smrt u djetinjstvu
Postoje naznake da je produljenje QT intervala u novorođenčadi u dobi od 1 tjedna jasno povezano sa "sindromom iznenadne smrti dojenčadi". Međutim, rutinski EKG pregled novorođenčadi još se ne preporučuje.

Promjene elektrolita
Poremećaji elektrolita, bilo da su izazvani lijekovima (npr. diuretici), ili u obliku komorbiditeta kao što su metabolički poremećaji, bolesti središnjeg živčanog sustava, srčane bolesti i poremećaji prehrane, mogu pogodovati pojavi TdP tahikardija. Nedavno je kod 12-godišnje djevojčice opisano produljenje QTc intervala zbog hipokalcemije izazvane pseudohipoparatireoidizmom.
Treba podsjetiti da hipokalijemiju mogu izazvati diuretici (tiazid, furosemid), amfotericin B i.v., kortikosteroidi i zlouporaba Laxanziena. Hipomagnezijemija poznata kao "faktor meke vode". Uzroci mogu biti različiti, kao što su geografska područja "meke vode", biljna hrana siromašna fosfatima, moderne metode kuhanja, pića koja sadrže fosfate kao što je cola, pretjerano znojenje (sport, sauna), bolesti i mnogi lijekovi.

Bradikardija
Bradikardije koje pogoduju ranoj postdepolarizaciji mogu biti uzrokovane, između ostalog, srčanim glikozidima ili blokatorima beta-receptora. TdP tahikardije također su opisane za bradikardije pojačane antiaritmicima (sinusne bradikardije ili AV blok) i nakon ablacije snopa u bolesnika s preoperativnim tahikardijalnim supravodljivim atrijskim lepršanjem.

Predoziranje lijekovima
Budući da se toksične nuspojave javljaju na način ovisan o dozi, predoziranje lijekom uvijek je povezano s određenim rizikom. Razlozi za to su višestruki: potpuno nemarno pogrešno predoziranje od strane liječnika ili pacijenta, predoziranje lijekovima kao posljedica podcjenjivanja pri određivanju doze ograničene funkcije bubrega, jetre i/ili štitnjače. U starijoj dobi posebnu ulogu igra često smanjeni volumen distribucije.
Također može biti važno da za mnoge tvari postoje spori i brzi metabolizatori. Najrizičniji su oni koji sporo metaboliziraju. Što se tiče izoenzima citokroma-P-450, među osobama bijele rase postoji 5-8% sporih izlučivača.
Interakcije lijekova
Početkom 1990-ih postalo je jasno da lijekovi koji sadrže terfenadin nisu kontraindicirani samo u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, već i pri istodobnoj primjeni drugih lijekova, poput ketokonazola ili makrolidnih antibiotika eritromicina, josamicina, troleandomicina, koji mogu biti povezani s visokorizične po život opasne ventrikularne aritmije. Naknadno su ponovno opisani relevantni nalazi, na primjer, produljenje QTc intervala u zdravih probanda s kombinacijom cisaprida i klaritromicina bilo je značajno intenzivnije nego pri uporabi svake tvari zasebno.
Inhibitori enzima uključuju različite makrolidne antibiotike, posebno eritromicin, klaritromicin i troleandomicin (i obrnuto, ne Rqxithromycin, Rulid), kloramfenikol, ciprofloksacin, Azol-Antmycotica, npr. fluvoksamin, fluoksetin, inhibitore HIV proteaze, npr. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir antagonist H2 receptora (ali ne famotidin) i inhibitor HMG-CoA reduktaze Lovastatin, koji inhibira izoenzim CYP3A4; ovdje bi Pravastatin mogao biti alternativa.
Sve je zanimljivija činjenica da sok od grejpa inhibira metabolizam mnogih tvari koje metabolizira CYP3A4, kao što su dihidropiridin-kalcijevi antagonisti, ciklosporin, midazolam, triazolam, terfenadin i amiodaron. Također može dovesti do komplikacija.

Zaključak
Ako pacijenti razviju TdP tijekom tekućeg liječenja, sve sumnjive lijekove treba prekinuti i ispraviti sve abnormalnosti elektrolita. Ako nema alternativnih lijekova, ali je potrebno provesti vrlo pažljiv individualni odabir doze, uzimajući u obzir komorbiditet i komediju bolesnika. Relevantni incident mora se prijaviti farmakološkom odboru Njemačkog društva liječnika ili farmaceutskoj industriji.

Identificirani su geni odgovorni za nastanak bolesti, proučavana je funkcija kardiomiocita na molekularnoj razini i kliničke manifestacije. Dešifriranje mutacija u genima koji kodiraju proteinske strukturne elemente nekih ionskih kanala omogućilo je uspostavljanje jasnog odnosa između genotipa i fenotipa.

Patofiziologija

Sindrom dugog OT intervala razvija se zbog produljenja razdoblja repolarizacije ventrikularnih kardiomiocita, što se očituje produljenjem OT intervala na EKG-u, predisponira pojavu ventrikularnih aritmija u obliku tahikardije tipa pirouette, ventrikularne fibrilacije. , iznenadna srčana smrt. Akcijski potencijal kardiomiocita nastaje koordiniranim radom najmanje 10 ionskih kanala (koji provode uglavnom transport iona natrija, kalcija i kalija kroz staničnu membranu). Funkcionalni poremećaji bilo kojeg od ovih mehanizama (stečenih ili genetski uvjetovanih), koji dovode do povećanja depolarizacijskih struja ili slabljenja procesa repolarizacije, mogu uzrokovati razvoj sindroma.

Kongenitalni oblik sindroma

Dva nasljedna oblika ove patologije dobro su proučena. Najčešći je Romano-Wardov sindrom (autosomno dominantan poremećaj s različitom penetracijom koji nema drugih fenotipskih obilježja) i rjeđi Jervell-Lange-Nielsenov sindrom, autosomno recesivni poremećaj koji je povezan s gluhoćom. Moderna klasifikacija gena sada je zamijenila ove eponime. Identificirano je šest kromosomskih lokusa (LQTS1-6) koji kodiraju šest gena odgovornih za pojavu patologije. Svaki od genetskih sindroma ima i karakteristične kliničke manifestacije.

Postoji veza između urođenih i stečenih oblika. Nositelji genetske abnormalnosti ne moraju pokazivati ​​karakteristične elektrokardiografske znakove, ali pri uzimanju lijekova koji produljuju QT interval, poput eritromicina, kod takvih se osoba može razviti torsades de pointes i izazvati iznenadnu smrt.

Stečeni oblik sindroma

Kliničke manifestacije

Karakteristična značajka sindroma produljenja OT intervala je ponovljena nesvjestica, izazvana emocionalnim ili fizičkim stresom. Istodobno se opaža aritmija tipa pirouette, kojoj često prethode "kratki-dugi-kratki" srčani ciklusi. Takvi fenomeni povezani s bradikardijom češći su u stečenom obliku bolesti. Klinički znakovi kongenitalnog oblika posljedica su pojedinačnih genetskih mutacija. Nažalost, prva klinička manifestacija bolesti može biti iznenadna srčana smrt.

EKG. Trajanje ispravljenog OT intervala je više od 460 ms i može doseći 600 ms. Po prirodi promjena u T valu može se odrediti specifična genska mutacija. Normalni WC interval u prisutnosti bolesti kod članova obitelji ne isključuje mogućnost prijevoza. Stupanj produljenja OT intervala varira, pa je u ovih bolesnika povećana i varijanca OT intervala.

Normalno korigirani QT - EXL/(RR interval) = 0,38-0,46 s (9-11 malih kvadratića).

Sindrom produženog QT intervala: liječenje

Obično su epizode aritmije poput "piruete" kratkotrajne i nestaju same od sebe. Dugotrajne epizode koje uzrokuju hemodinamske poremećaje treba odmah eliminirati uz pomoć kardioverzije. U slučaju ponovljenih napadaja ili nakon srčanog zastoja, intravenski se daje otopina magnezijevog sulfata, zatim drip, a zatim se po potrebi provodi privremena elektrostimulacija (frekvencija 90-110). Kao pripremna terapija, prije stimulacije započinje infuzija izoprenalina.

Stečeni oblik

Treba identificirati i ukloniti uzroke razvoja sindroma. Potrebno je prestati uzimati lijekove koji uzrokuju produljenje OT. Prije dobivanja rezultata krvnih pretraga potrebno je primijeniti magnezijev sulfat. Potrebno je brzo odrediti razinu kalija u krvnom serumu, plinski sastav krvi. Uz smanjenje razine kalija manje od 4 mmol / l, potrebna je korekcija njegove razine na gornju granicu norme. Dugotrajno liječenje obično nije potrebno, ali ako je uzrok patološkog stanja ireverzibilni srčani blok, potreban je trajni pacemaker.

kongenitalni oblik

Većina epizoda izazvana je naglim povećanjem aktivnosti simpatičkog živčanog sustava, pa bi liječenje trebalo biti usmjereno na sprječavanje takvih situacija. Najpoželjniji lijekovi su β-blokatori. Propranolol smanjuje stopu relapsa u simptomatskih bolesnika. U nedostatku učinka ili intoleranciji na β-blokatore, alternativa je kirurška denervacija srca.

Srčana stimulacija smanjuje simptome kod bradikardije izazvane uzimanjem β-blokatora, kao iu situacijama kada pauze u radu srca izazivaju kliničke manifestacije (LOT3). U kongenitalnom obliku pejsmejkeri se nikada ne smatraju monoterapijom. Ugradnju defibrilatora treba razmotriti samo ako postoji visok rizik od iznenadne srčane smrti ili ako je prva manifestacija bolesti bila iznenadna srčana smrt nakon koje je uslijedila uspješna reanimacija. Ugradnja defibrilatora sprječava iznenadnu srčanu smrt, ali ne sprječava ponovnu pojavu torsades de pointes. Ponavljajući šokovi za kratke epizode mogu
značajno smanjuju kvalitetu života bolesnika. Pažljiv odabir bolesnika, istodobno imenovanje β-blokatora, izbor načina rada defibrilatora pomažu u postizanju uspjeha u liječenju takvih bolesnika.

Asimptomatski pacijenti

Probir među članovima obitelji pacijenta omogućuje vam identificiranje pojedinaca sa sindromom dugog QT intervala koji nikada nisu imali kliničke simptome. Većina pacijenata ne umire od sindroma produljenog QT intervala, ali postoji rizik od smrti (doživotni rizik iznosi 13% ako se ne liječi). U svakom slučaju potrebno je procijeniti omjer učinkovitosti cjeloživotnog liječenja s mogućim razvojem nuspojava i rizikom od iznenadne srčane smrti.

Utvrđivanje rizika od razvoja iznenadne smrti je težak zadatak, ali s točnim poznavanjem prirode genetske anomalije postaje lakše. Nedavne studije pokazale su potrebu za početkom liječenja u LOT1 s produljenjem korigiranog OT intervala za više od 500 ms (i za muškarce i za žene); s LQT2 - kod svih muškaraca i žena s povećanjem QT intervala više od 500 ms; kod LQT3 - kod svih bolesnika. U svakom slučaju potreban je individualni pristup.

EKG analiza nije uvijek lak zadatak čak ni za iskusne liječnike. Što možemo reći o liječnicima početnicima, jer oni trebaju dešifrirati EKG s takvim kršenjima, koja su se ponekad spominjala u udžbenicima samo u nekoliko riječi.

Ipak, EKG znakove nekih bolesti, a još više njihove kliničke manifestacije, potrebno je poznavati liječniku bilo koje specijalnosti, jer u nedostatku liječenja oni može dovesti do iznenadne smrti bolesnika. Takva bolest je sindrom produženog QT intervala.

Za što je odgovoran QT interval?

Svaka kontrakcija atrija i ventrikula srca, osiguravajući srčani ciklus, odražava se na elektrokardiogramu. Dakle, P val na kardiogramu odražava kontrakciju atrija, a QRST kompleks odražava kontrakciju ventrikula. Ujedno, QT interval karakterizira atrioventrikularno provođenje, odnosno provođenje električnog impulsa kroz vezu između atrija i ventrikula (preko AV čvora).

Dakle, QT interval na EKG-u karakterizira provođenje impulsa duž Purkinjeovih vlakana u stijenci ventrikula, točnije, vrijeme tijekom kojeg električna ekscitacija miokarda osigurava sistolu (kontrakciju) ventrikula.

Normalno, QT interval je najmanje 0,36 sekundi i ne više od 0,44 sekunde. Studenti i liječnici obično koriste ovu varalicu - na konvencionalnom EKG-u s brzinom vrpce od 50 mm/s, svaka mala ćelija (1 mm milimetarskog papira) odgovara vremenskom razdoblju od 0,02 sekunde, a svaka velika ćelija (uključujući pet mali) odgovara 0,1 sekundi. Drugim riječima, QT interval trebao bi normalno biti najmanje tri i pol velike stanice i ne više od četiri i pol velike stanice.

S obzirom na to da vrijeme QT intervala ovisi o brzini otkucaja srca, za točniji izračun koristi se definicija korigiranog QT intervala. Za pacijente s normalnim otkucajima srca (od 60 do 100 u minuti) koristi se Bazett formula:

QTs = QT/ √RR,

Za bolesnike s bradikardijom ili tahikardijom (broj otkucaja srca manji od 60, odnosno veći od 100 u minuti), koristite Frederickovu formulu:

QTc = QT/ 3 √RR, gdje je RR udaljenost između R valova dvaju susjednih kompleksa.

Koja je razlika između kratkih i dugih QT i PQ intervala?

Studenti medicine i pacijenti ponekad mogu biti zbunjeni terminologijom. Da bi se to spriječilo, potrebno je jasno razumjeti za što je odgovoran PQ interval, a za što QT interval te koja je razlika između skraćenja i produljenja intervala. Kao što je već spomenuto, analiza PQ intervala je neophodna za procjenu provođenja između atrija i ventrikula, a QT interval je neophodna za procjenu intraventrikularnog provođenja.

Tako, produljenje PQ na drugi način, to se može smatrati, to jest, što je dulji interval, to se dulje provodi impuls kroz atrioventrikularnu vezu. Kod potpunog bloka hemodinamika može biti značajno narušena, praćena izrazito niskim otkucajima srca (manje od 20-30 u minuti), kao i niskim minutnim volumenom srca, nedovoljnim da osigura dotok krvi u mozak.

Skraćivanje PQ intervala (više) znači smanjenje vremena provođenja impulsa kroz atrioventrikularnu vezu - što je kraći interval, to brže prolazi impuls, au normalnom ritmu srčanih kontrakcija dolazi do stalnog "resetiranja" impulsa iz atrija u ventrikule. Češće je ovaj fenomen karakterističan za Clerk-Levy-Christescoov sindrom (CLC sindrom) i Wolff-Parkinson-Whiteov sindrom (). Potonji sindromi također su puni rizika od razvoja paroksizmalne ventrikularne tahikardije s otkucajima srca većim od 200 u minuti.

Produljenje QT intervala odražava povećanje vremena provođenja ekscitacije kroz ventrikule, ali takvo kašnjenje impulsa dovodi do pojave preduvjeta za formiranje mehanizma re-entry (mehanizam za ponovni ulazak vala ekscitacije), tj. je, za ponovljenu cirkulaciju impulsa u istom patološkom žarištu. Takav centar cirkulacije impulsa (hiperimpulsacija) može izazvati paroksizam.

QT skraćenje karakterističan za brzo provođenje impulsa kroz ventrikule, opet uz pojavu paroksizmalne i ventrikularne tahikardije. Prvi put je ovaj sindrom (Short QTS) opisan 2000. godine, a njegova prevalencija u populaciji još uvijek je malo istražena.

Uzroci dugog QT intervala

Uzroci ove bolesti trenutno su dobro poznati. Postoje dva oblika sindroma produljenog QT intervala – zbog urođenih i stečenih čimbenika.

kongenitalni oblik je rijetka patologija (oko 1 slučaj na 10 tisuća novorođenčadi) i, u pravilu, kombinira se s kongenitalnom gluhoćom. Uzrokovana je genetskim promjenama u strukturi gena koji kodiraju odgovarajuće proteine ​​na membranama kardiomiocita. U tom smislu mijenja se propusnost membrane, što pridonosi promjeni kontraktilnosti stanica. Kao rezultat toga, provođenje električne ekscitacije je sporije od normalnog - dolazi do ponovne cirkulacije pulsa u žarištu.

Genetski uvjetovan oblik sindroma produženog QT intervala, u kombinaciji s kongenitalnom gluhonemijom, naziva se Jervell-Lange-Nielsenov sindrom, a oblik koji nije praćen gluhonemijom naziva se Roman-Wardov sindrom.

Stečeni oblik dugog QT intervala mogu biti posljedica nuspojava koje se koriste za osnovnu terapiju drugih aritmija - fibrilacije atrija, lepršanja atrija itd. Kinidin i sotalol (sotalex, sotahexal i drugi trgovački nazivi) obično imaju aritmogene nuspojave. Osim uzimanja antiaritmika, pojava produljenog QT intervala može se javiti kod, intrakranijalnih krvarenja, trovanja alkoholom, kao i kod.

Kako se klinički manifestira dugi QT sindrom?

Simptomatologija kongenitalnog oblika sindroma počinje se manifestirati u djetinjstvu. Ako je dijete rođeno gluho i nijemo, liječnik već ima pravo sumnjati na Jervell-Lange-Nielsenov sindrom. Ako dijete dobro čuje i može proizvoditi zvukove (gugutanje, govor), ali ima epizode gubitka svijesti, morate razmišljati o Roman-Wardovom sindromu. Gubitak svijesti može se primijetiti tijekom vrištanja, plača, stresa ili tijekom fizičkog napora. Obično je nesvjestica popraćena ubrzanim pulsom (više od 150-200 u minuti) i osjećajem ubrzanog rada srca - srce titra u prsima. Epizode nesvjestice mogu se pojaviti rijetko ili do nekoliko puta dnevno.

Kako stare, ovi simptomi traju ako se ne liječe i mogu dovesti do iznenadne srčane smrti.

Kliničke manifestacije stečenog oblika karakteriziraju i nesvjestica s tahikardijom, au interiktnom razdoblju javlja se vrtoglavica, opća slabost i umor zbog sinusne bradikardije (puls manji od 50 u minuti).

Dugi QT dijagnoza

Za razjašnjenje dijagnoze dovoljan je standardni EKG. Čak iu nedostatku paroksizma ventrikularne tahikardije na kardiogramu, mogu se vidjeti znakovi karakteristični za sindrom. To uključuje:

• Produljenje QT intervala od početka Q vala do kraja T vala.
• Vrlo visok broj otkucaja srca (150-200 ili više) sa širokim, deformiranim QRST kompleksom s paroksizmalnom ventrikularnom tahikardijom.
• Sinusna bradikardija u interiktnom razdoblju.
• Negativan ili spljošten T val, kao i depresija ST segmenta.

Liječenje dugog QT sindroma

Taktika liječenja kongenitalnih oblika bolesti podrazumijeva imenovanje terapije lijekovima, au nedostatku učinka liječenja -.

Medicinska terapija sastoji se u uzimanju beta-blokatora (metoprolol, bisoprolol, nebivalol, itd.) prema dobi doze, koji mogu spriječiti paroksizme ventrikularne tahikardije. Ako postoji rezistencija na terapiju, prikazan je pacijent ugradnja stimulatora, koji ima funkciju . To jest, pacemaker detektira početak ventrikularne tahikardije i, električnim "ponovnim pokretanjem" srca, pomaže u održavanju normalne brzine otkucaja srca i odgovarajućeg minutnog volumena.

Kardioverter-defibrilator zahtijeva godišnji pregled aritmologa i kardiokirurga, ali općenito može ostati operativan nekoliko godina, savršeno sprječavajući paroksizme ventrikularne tahikardije. Zahvaljujući pacemakeru rizik od iznenadne srčane smrti sveden je na minimum, a pacijent, bilo dijete ili odrasla osoba, može obavljati uobičajene kućanske aktivnosti bez straha od gubitka svijesti ili smrti.

Uz stečenu formu, to je sasvim dovoljno prekid uzimanja antiaritmika uz korekciju antiaritmičke terapije drugim lijekovima.

Komplikacije i prognoza

Od komplikacija ovog sindroma, naravno, treba istaknuti iznenadnu srčanu smrt uzrokovanu ventrikularnom tahikardijom, koja je prerasla u asistoliju (srčani zastoj).

Prema istraživanju, prognoza ovog sindroma bez liječenja je nepovoljna, budući da sindrom produljenog QT uzrokuje razvoj iznenadne srčane smrti u 30% svih slučajeva. Zbog toga ovaj sindrom zahtijeva veliku pozornost kardiologa i aritmologa, jer u nedostatku učinka stalne terapije lijekovima, jedina metoda koja može produžiti život djeteta s kongenitalnim oblikom sindroma je ugradnja srčanog stimulatora. Kada se instalira, prognoza za život i zdravlje postaje povoljna, jer se očekivani životni vijek značajno povećava, a njegova kvaliteta se poboljšava.

Video: o sindromu dugog QT intervala

Sindrom dugog QT intervala privlači veliku pozornost kao čimbenik iznenadne kardiovaskularne smrti, a prvi ga je opisao francuski kardiolog Dessertin 1966. godine. Utvrđeno je da su i urođeni i stečeni oblici produljenja QT intervala vjesnici fatalnih poremećaja srčanog ritma, koji se okreću vodećim do iznenadne smrti.

Sindrom dugog QT intervala kombinacija je dugog QT intervala na standardnom EKG-u s po život opasnim ventrikularnim tahikardijama (torsade de pointes – francuska pirueta). Paroksizmi ventrikularne tahikardije tipa "piruete" klinički se manifestiraju epizodama vrtoglavice, gubitka svijesti i mogu rezultirati ventrikularnom fibrilacijom i iznenadnom smrću.

Q-T interval je udaljenost od početka QRS kompleksa do kraja T vala na EKG valu. S gledišta elektrofiziologije, odražava zbroj procesa depolarizacije (električne ekscitacije s promjenom naboja stanice) i naknadne repolarizacije (obnavljanje električnog naboja) ventrikularnog miokarda. Trajanje Q-T intervala ovisi o brzini otkucaja srca i spolu osobe. U normalnih žena, OT interval je u prosjeku nešto duži nego u muškaraca iste dobi. U zdravih osoba u mirovanju postoji tek neznatna varijabilnost u procesima repolarizacije, pa je promjena QT intervala minimalna. Produljenje Q-T intervala dijagnosticira se ako prosječno trajanje Q-T prelazi 0,44 s.

Dva su najistraživanija mehanizma aritmija u sindromu produženog QT intervala.

• Prvi je intrakardijalni poremećaj repolarizacije miokarda, odnosno povećana osjetljivost miokarda na aritmogeni učinak adrenalina, norepinefrina i drugih sintetskih adrenomimetika. Na primjer, dobro je poznata činjenica produljenja Q-T kod akutne ishemije miokarda i infarkta miokarda.
• Drugi patofiziološki mehanizam je neravnoteža simpatičke inervacije (smanjenje desne simpatičke inervacije zbog slabosti ili nerazvijenosti desnog zvjezdastog ganglija) i druge genetske anomalije, posebno u pozadini kongenitalne gluhoće. Najopasnije je što osoba možda dugo nije svjesna postojanja takve patologije i koristi lijekove i njihove kombinacije koje utječu na QT interval.

LIJEKOVI KOJI PRODUŽUJU Q-T INTERVAL

Produljenje Q-T intervala može se dogoditi s takvim poremećajima elektrolita kao što su hipokalijemija, hipokalcemija, hipomagnezijemija. Takvi se uvjeti javljaju pod utjecajem mnogih čimbenika, na primjer, s dugotrajnom primjenom diuretika, osobito diuretika petlje (furosemid), kao i jakih laksativa. Opisan je razvoj ventrikularne tahikardije tipa "pirueta" na pozadini produljenja QT intervala sa smrtnim ishodom u žena koje su bile na niskoproteinskoj dijeti za mršavljenje i uzimale furosemid. Q-T interval također se može produžiti primjenom terapijskih doza niza lijekova, posebno kinidina, novokainamida, derivata fenotiazina itd. (vidi tablicu). Produljenje električne sistole ventrikula može se uočiti u slučaju trovanja lijekovima i tvarima koje imaju kardiotoksični učinak i usporavaju procese repolarizacije. Na primjer, pahikarpin u toksičnim dozama, niz alkaloida koji blokiraju aktivni transport iona (K+, Mg 2+)

SRCE I LIJEKOVI

U posljednje vrijeme tijela za farmakovigilanciju raznih zemalja, uključujući FDA (SAD), Australiju i Kanadu, kao i domaći Državni stručni centar, skreću pozornost liječnika i farmaceuta na rizik od razvoja aritmija povezanih s uzimanjem poznatih lijekova, osobito kada se kombiniraju s drugim lijekovima.lijekovi koji produžuju Q-T interval u miokardnoj stanici i imaju ganglioblokirajući učinak. Postoje i slučajevi produženja Q-T intervala i fatalnih aritmija kod trovanja barbituratima, organofosfornim insekticidima i živom, uboda škorpiona.

Uz aritmije ili njihovu prijetnju, sve lijekove koji mogu produžiti Q-T interval treba otkazati. Nužna je korekcija elektrolita krvnog seruma, posebice kalija, kalcija i magnezija. U nekim slučajevima to je dovoljno za normalizaciju veličine i disperzije QT intervala i sprječavanje ventrikularnih aritmija.

DOMPERIDON I IZNENADNA SRČANA SMRT

U prosincu 2012., Australska regulatorna agencija za zdravstvene proizvode (TGA) objavila je farmakoepidemiološke studije koje pokazuju da uporaba domperidona može biti povezana s rizikom od ozbiljnih ventrikularnih preuranjenih otkucaja ili iznenadne srčane smrti, osobito kod pacijenata koji uzimaju dnevne doze lijeka iznad 30. mg, te osobe starije od 60 godina. Ovi su nalazi potvrdili upozorenja kanadskih tijela za farmakovigilanciju objavljena 2007. Stoga treba izbjegavati domperidon u prisutnosti srčanih aritmija, zatajenja srca, koronarne bolesti srca, infarkta miokarda, srčanih mana, a u nedostatku kontraindikacija započeti s najniža doza. Domperidon se, unatoč OTC statusu, ne smije koristiti kod djece. Potrebno je odbiti dijeljenje s inhibitorima CYP3A47, koji mogu povećati njegovu razinu u plazmi, kao što su itrakonazol, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, diltiazem, verapamil, aprepitant itd. Osim toga, domperidon je kontraindicirana je za istodobnu primjenu s drugim lijekovima koji produljuju QT interval.

AZITROMICIN I OSTALI MAKROLIDNI ANTIBIOTICI

Također, posebnu pozornost treba posvetiti propisivanju makrolida, posebice pripravaka azitromicina koji su dostupni u obliku tableta, kapsula, prašaka za pripravu oralnih suspenzija i liofilizata za otopine za injekcije. Činjenica je da je u vezi s azitromicinom još u ožujku 2013. FDA izvijestila o riziku razvoja patoloških promjena u električnoj vodljivosti srca, što može dovesti do potencijalno smrtonosnih aritmija. Treba imati na umu da se rizična skupina sastoji od bolesnika s anamnezom produljenja QT intervala, hipokalijemije ili hipomagnezijemije, bradikardije, kao i bolesnika koji koriste antiaritmike klase IA (kinidin, prokainamid) i klase III (dofetilid, amiodaron, sotalol). Stoga je potrebno izbjegavati kombinirani unos ovih lijekova s ​​azitromicinom i drugim makrolidima kako bi se izbjegao razvoj potencijalno opasnih aritmija. Prilikom odabira alternativne antibiotske terapije za takve pacijente, treba imati na umu da drugi makrolidni lijekovi, kao i fluorokinoloni, mogu uzrokovati produljenje QT intervala.

Stoga je pri propisivanju ovih lijekova potrebno utvrditi prisutnost kontraindikacija i nekompatibilnosti lijekova. Bolesnici koji uzimaju ove lijekove i kod kojih dođe do zatajenja srca ili abnormalnog otkucaja i ritma srca (osobito palpitacija - tahikardija), vrtoglavice, gubitka svijesti ili napadaja trebaju prestati uzimati sve lijekove i odmah potražiti liječničku pomoć.

Lijekovi koji mogu produljiti Q-T interval