Pojam kumulacije, vrste (primjeri). Habituacija i tahifilaksa (primjeri). Učinak lijekova na ponovljenu primjenu. Kumulacija. Izaziva ovisnost. Ovisnost. Senzibilizacija. Idiosinkrazija Kumulativno djelovanje u medicini

Kumulacija(kasnolatinski cumulatio nakupljanje, povećanje) - jačanje učinka lijekova i otrova s ​​njihovom ponovljenom primjenom u istim dozama.

Razlikuju se materijalni i funkcionalni K. Pod materijalnim K. podrazumijevaju nakupljanje djelatne tvari u organizmu što se potvrđuje izravnim mjerenjem njezinih koncentracija u krvi i tkivima. Materijal k., u pravilu, karakterističan je za tvari koje se sporo metaboliziraju i ne uklanjaju u potpunosti iz organizma. U tom smislu, s ponovljenim injekcijama, ako intervali između njih nisu dovoljno dugi, koncentracija takvih tvari postupno raste u tijelu, što je popraćeno povećanjem njihovog učinka i može dovesti do razvoja intoksikacije. Do koagulacije materijala često dolazi pri uzimanju niza srčanih glikozida (npr. digitoksina), alkaloida (atropin, strihnin), dugodjelujućih hipnotika (fenobarbital), neizravnih antikoagulansa (sinkumara i dr.) i soli teških metala (npr. Merkur).

Razvoj materijala K. je olakšan smanjenjem antitoksične funkcije jetre i sposobnosti izlučivanja bubrega, što može biti posljedica ne samo patoloških promjena u tim organima kod određenih bolesti (ciroza jetre,

Funkcionalni To. je karakterističniji za tvari koje utječu na aktivnost c.

Za prevenciju komplikacija povezanih sa sposobnošću lijekova za K. najvažniji je točan odabir doza lijekova, izbor optimalne sheme za njihovo imenovanje, pažljivo praćenje dinamike funkcionalnih promjena u tijelu. Kako bi se spriječile moguće negativne posljedice materijalne K., koriste se suvremene metode kvantitativnog određivanja sadržaja lijekova u krvi i tkivima.

Na tijelu.

Kumulacija materijala(sinonim za akumulaciju) kvantitativno je karakteriziran u proučavanju farmakokinetike, toksikokinetike.

Funkcionalna kumulacija detektira se tijekom studije kumulacije, koja je dio rutinske eksperimentalne studije općeg toksičnog učinka farmakoloških tvari i drugih toksikanata. Proučavanje općeg toksičnog djelovanja uključuje:

• studija akutne toksičnosti - karakteristika količine tvari koja uzrokuje smrt životinja pri jednom izlaganju;
• studija kumulativnosti - karakteristika količine tvari koja uzrokuje smrt životinja tijekom ponovljenih izlaganja;
• studija kronične toksičnosti - identificiranje prirode trovanja s produljenom izloženošću i određivanje sigurnih doza.

Svrha studije kumulativnosti je razjasniti prirodu djelovanja tvari na tijelo s ponovljenim injekcijama i odabirom doza za kronične pokuse. Odabir se provodi na temelju usporedbe doza tvari koja uzrokuje uginuće životinja tijekom jednokratne i ponovljene izloženosti. Pod kumulativnim djelovanjem ovdje mislimo dobiti učinak otrova pri ponovljenom izlaganju.

Metode istraživanja

Za proučavanje kumulativnosti koriste se različite metode koje se temelje na uzimanju u obzir smrti životinja tijekom opetovane izloženosti ispitivanoj tvari. Prednost se često daje metodi Lima i sur., koja omogućuje procjenu u jednoj studiji ne samo kumulativnih svojstava tvari kada djeluje na tijelo, već i razvoja tolerancije (ovisnosti) na nju.

Shema proučavanja kumulacije metodom subkronične toksičnosti prema Lim

Prva četiri dana dnevna doza od jedne desetine DL 50 ( - doza koja uzrokuje smrt polovice u skupini životinja; utvrđuje se tijekom ispitivanja akutne toksičnosti). Zatim se doza povećava 1,5 puta i primjenjuje se sljedeća četiri dana. (Nakon osme doze, akumulirana doza je jedna polu-letalna doza.) Ako je potrebno, studija se nastavlja dalje, povećavajući dozu za 1,5 puta od prethodne razine svaka četiri dana dok polovica životinja ne umre (obično 5 od 10). ). Izračunajte koeficijent kumulacije:

gdje je koeficijent kumulacije, prosječna smrtonosna doza akumulirana n-strukom primjenom, prosječna smrtonosna doza jednom injekcijom. Kada - govore o kumulaciji (u smislu pojačanja djelovanja otrova), ako - o toleranciji. Dobivena kvalitativna (u najboljem slučaju ordinalna) procjena neformalno se koristi pri planiranju kroničnog eksperimenta. Alternativa je kvantificiranje koeficijenta kumulacije, što omogućuje predviđanje vjerojatnosti smrti životinja pri planiranju studija kronične toksičnosti.

Kvantifikacija faktora kumulacije

Koeficijent kumulacije ( k) definira se kao udio tvari (ili učinka) koji nastavlja imati svoj učinak do sljedećeg davanja na takav način da je slijed učinkovitih doza predstavljen kao:

gdje je stvarno primijenjena konstantna ili varijabilna doza, kao u Limovoj shemi. Vjerojatnost smrti životinja iz niza n+1 uvođenja izračunava se kao vjerojatnost pojavljivanja barem jednog skupa događaja:

gdje - vjerojatnost uginuća životinja pri izlaganju tvari u učinkovitoj dozi određena je iz ovisnosti gdje - normalna funkcija distribucije čiji su parametri određeni metodom probit analize tijekom ispitivanja akutne toksičnosti Koeficijent kumulacije u ovoj definiciji djeluje kao mjera odnosa između uzastopno primijenjenih doza. Brojčana vrijednost koeficijenta kumulacije odabire se tako da niz odgovara vjerojatnosti P dobivenih u eksperimentu proučavanja kumulativnosti.

Kvalitativno, vrijednost koeficijenta u rasponu od -1 do 0 može se tumačiti kao razvoj tolerancije, 0 - kao odsutnost ovisnosti između ponovljenih izlaganja tvari, od 0 i više - kao kumulacija (više od 1 - kumulacija u užem smislu riječi). Dobivena procjena može se koristiti za određivanje potencijalnog rizika smrti od uporabe tvari u različitim dozama i rokovima ili, postavljanjem prihvatljive vjerojatnosti, za određivanje odgovarajućih načina primjene ispitivane tvari. Očito je da je prediktivna snaga procjene ograničena na određeno područje oko točke (doza, višestrukost) na kojoj je dobivena eksperimentalna vrijednost. P u proučavanju kumulativnosti. Na primjer, lako je zamisliti da nakon utvrđivanja ovisnosti o etilnom alkoholu u kratkotrajnom eksperimentu ne treba računati na stabilnost ove kvalitete kada se izloži velikim dozama u dugotrajnom eksperimentu.

Kumulacija (kasnolatinski cumulatio nakupljanje, povećanje) je pojačavanje učinka lijekova i otrova pri njihovoj višekratnoj primjeni u istim dozama.

Razlikovati materijalnu i funkcionalnu kumulaciju. Pod materijalnom kumulacijom podrazumijeva se nakupljanje djelatne tvari u tijelu, što se potvrđuje izravnim mjerenjem njezinih koncentracija u krvi i tkivima. Materijalna kumulacija, u pravilu, karakteristična je za tvari koje se sporo metaboliziraju i ne izlučuju u potpunosti iz organizma. U tom smislu, s ponovljenim injekcijama, ako intervali između njih nisu dovoljno dugi, koncentracija takvih tvari postupno raste u tijelu, što je popraćeno povećanjem njihovog učinka i može dovesti do razvoja intoksikacije. Do kumulacije materijala često dolazi pri uzimanju niza srčanih glikozida (na primjer, digitoksina), alkaloida (atropin, strihnin), dugodjelujućih hipnotika (fenobarbital), neizravnih antikoagulansa (sinkumara, itd.), soli teških metala (na primjer, Merkur).

Razvoj akumulacije materijala pospješuje smanjenje antitoksične funkcije jetre i ekskretorne sposobnosti bubrega, što može biti posljedica ne samo patoloških promjena u tim organima kod određenih bolesti (ciroza jetre, nefritis itd.). ), ali i na dobna odstupanja u njihovoj funkcionalnoj aktivnosti, na primjer, kod djece i starijih osoba. Ponekad se sposobnost određenih lijekova (digitalni srčani glikozidi, amiodaron i dr.) na materijalnu kumulaciju koristi u medicinske svrhe, propisujući ih u relativno visokim dozama na početku liječenja kako bi se osiguralo brzo nakupljanje djelatnih tvari u tijelu u koncentracije koje imaju terapijski učinak, a zatim prijeći na tzv. doze održavanja.

Funkcionalna kumulacija više je karakteristična za tvari koje utječu na aktivnost središnjeg živčanog sustava, a u pravilu ukazuje na visoku osjetljivost organizma na takve tvari. Klasičan primjer funkcionalne kumulacije je psihički poremećaj i promjena osobnosti kod kroničnog alkoholizma i ovisnosti o drogama. Funkcionalna kumulacija moguća je i pri uzimanju antidepresiva iz skupine inhibitora monoaminooksidaze, ireverzibilnih antikolinesteraza (fosfakol) itd. Kod funkcionalne kumulacije koncentracije djelatnih tvari u tjelesnim medijima dostupnim za mjerenje ne prelaze one nakon jednokratne primjene lijeka. odgovarajućih lijekova.

Za prevenciju komplikacija povezanih sa sposobnošću akumulacije lijekova najvažniji je pravilan odabir doza lijekova, izbor optimalne sheme njihove primjene i pažljivo praćenje dinamike funkcionalnih promjena u tijelu. Kako bi se spriječile moguće negativne posljedice nakupljanja materijala, koriste se suvremene metode kvantitativnog određivanja sadržaja lijekova u krvi i tkivima.

KUMULACIJA(lat. cumulatio povećanje, nakupljanje) - nakupljanje biološki aktivne tvari (materijalni K.) ili njome uzrokovani učinci (funkcionalni K.) tijekom opetovanog izlaganja ljekovitim tvarima i otrovima.

Kumulacija materijala karakterističan za tvari koje se sporo izlučuju i (ili) sporo inaktiviraju u tijelu. Istovremeno se količina tvari koja je unesena više puta zbraja s količinom koja je ostala u organizmu od prethodnog unosa; povećava se ukupna učinkovita doza, što dovodi do povećanja učinka tvari. Akumulacija tvari u tijelu u procesu materijalne To. do razine toksičnih doza dovodi do razvoja intoksikacije (vidi). U gotovo svim slučajevima, kada je brzina ulaska tvari u tijelo (visoke doze, česte doze) dovoljno dugo veća od brzine njezine biotransformacije i izlučivanja iz tijela, kumulativni učinak te tvari trebao bi biti očekivano. Materijal K. karakterističan je za neke teške metale (živa), elemente rijetke zemlje i radioaktivne elemente (iridij, plutonij), mnoge alkaloide (atropin, strihnin), niz srčanih glikozida (pripravci digitalisa i dr.), hipnotike (barbital, fenobarbital), antikoagulansi (dikumarin), sulfonamidi dugog djelovanja (sulfadimetoksin) itd. Niska brzina otpuštanja i inaktivacije takvih tvari nalazi kvantitativni izraz u visokim vrijednostima "vrijeme djelovanja" (t) ili "hemikreze" - vrijeme nestanka iz krvi polovice primijenjene tvari (T 50). Budući da brzina izlučivanja i neutralizacije ljekovitih tvari nije konstantna, već se može značajno smanjiti s patologijom jetre ili bubrega, vjerojatnost materijalne K. raste s bolestima ovih organa. To. ljekovitih tvari obično je nepoželjno. Međutim, u nekim slučajevima, na primjer, pri propisivanju pripravaka digitalisa (vidi Digitalis) ili neizravnih antikoagulansa (dikumarin, neodikumarin itd.), Ovaj se fenomen koristi za postizanje maksimalnog terapijskog učinka u kratkom vremenu. Zahvaljujući sposobnosti ovih sredstava za materijal K., moguće je održavati stabilan terapeutski učinak dugo vremena podešavanjem količine dnevne doze.

Funkcionalna kumulacija dokazano eksperimentalno za pripravke olova, s produljenom izloženošću kojima mačke umiru sa simptomima bulbarne paralize, unatoč odsutnosti znakova materijalne K. ovih pripravaka. Delirium tremens kod alkoholičara također se smatra manifestacijom funkcionalnog K. Funkcionalni K. se u pravilu opaža s ponovljenim izlaganjem tvarima koje imaju nepovratan učinak. Tako, na primjer, organofosforni spojevi (vidi) (diizopropilfluorofosfat, itd.) Inhibiraju acetilkolinesterazu gotovo nepovratno (više sati i dana). Uz ponovnu izloženost malim dozama ovih tvari, količina acetilkolinesteraze, koja se postupno smanjuje, može biti nedostatna za inaktivaciju sinaptičkog acetilkolina, zbog čega se razvijaju znakovi K. Djelovanje citotoksičnih tvari također ima značajke funkcionalnog K.

Bibliografija: Goldstein A., Aronow L. a. K a 1 m a n S. M. Načela djelovanja lijekova, str. 326, N.Y., 1974.

I. V. Komissarov.

UČINCI KOD PONOVLJENIH LIJEKOVA

Kumulacija (lat. kumulacija- povećanje, nakupljanje) - nakupljanje u tijelu molekula lijekova (materijalna kumulacija) ili njihovih učinaka (funkcionalna kumulacija).

Kumulacija materijala javlja se pri uzimanju lipofilnih lijekova s ​​niskim jetrenim i/ili bubrežnim klirensom i dugim poluživotom. U klinici je potrebno voditi računa o akumulaciji fenobarbitala, bromida, srčanih glikozida digitalisa digitalisa (digitoksin, celanid, digoksin), neizravnih antikoagulansa.

Kumulacija ima pozitivno i negativno značenje. Pozitivna vrijednost povezana je s produljenjem djelovanja lijekova, mogućnošću njihove rijetke uporabe, na primjer, pacijenti s teškim kongestivnim zatajenjem srca ne smiju uzimati srčane glikozide noću. Negativna vrijednost je zbog rizika od intoksikacije kao rezultat zbrajanja doze ponovno uvedenog lijeka s njegovom količinom preostalom od prethodnog imenovanja. Kako bi se isključila intoksikacija, potrebno je uzimati kumulativne agense u dozi održavanja koja je jednaka količini lijeka izbačenog dnevno:

EC - koeficijent eliminacije (postotak doze eliminirane po danu).

Relativna materijalna kumulacija se razvija kod bolesti jetre i bubrega, kao i kod djece i starijih osoba. Kod patologije jetre moguća je kumulacija aktivnih metabolita lijekova.

Primjeri funkcionalna kumulacija - kronični alkoholizam sa zlouporabom etilnog alkohola; paraliza centara produžene moždine kod trovanja olovom, koja nastaje nakon eliminacije otrova iz tijela.

ovisnost (tolerancija)

Habituacija - slabljenje učinaka ponovljene uporabe lijekova. Za nastavak terapijskog učinka potrebno je povećanje doze. Dakle, doza lijeka za smirenje sibazon (diazepam), koji ima anti-anksiozni učinak, obično je 5-10 mg / dan, u pozadini ovisnosti, povećava se na 1000 mg / dan.

Habituacija može biti urođena ili stečena. Urođena (nasljedna) ovisnost je posljedica enzimopatije. Mutacija gena aldehid dehidrogenaze remeti metabolizam etilnog alkohola. Istodobno, produkt oksidacije etanola, acetaldehid, ne oksidira se u octenu kiselinu. Akumulacija acetaldehida popraćena je toksičnim učincima, zbog čega je potrebno suzdržati se od pijenja alkoholnih pića.

Stečena ovisnost temelji se na farmakokinetičkim i farmakodinamičkim mehanizmima.

Farmakokinetički mehanizmi ovisnosti

1. Malapsorpcija

Poznato je da se anhidrid arsena apsorbira iz crijeva samo u prisutnosti alkalne sredine crijevnog soka. Ponovljenim dozama, arsen, izazivajući upalni proces (enteritis), stvara kiselu sredinu u crijevima. Time se smanjuje resorptivni toksični učinak (psi liječeni 2 godine intragastrično anhidridom arsena u malim dozama podnose 2,5 g toksina bez simptoma trovanja, ali njegova parenteralna primjena u dozi od 2 mg uzrokuje smrt).

2. Promjena aktivnosti metaboličkih enzima

Indukcija enzima metaboličke transformacije popraćena je ovisnošću ako se lijekovi pretvaraju u neaktivne produkte. Inhibicija dovodi do ovisnosti pri korištenju prolijekova koji zahtijevaju metaboličku aktivaciju, na primjer, iscrpljivanje smanjenih izvora glutationa u vaskularnom endotelu zaustavlja redukciju -NO 2 skupine nitroglicerina u funkcionalnu skupinu -NO.

Farmakodinamski mehanizmi ovisnosti

1. Desenzibilizacija (smanjenje osjetljivosti) citoreceptora:

Heterološka desenzibilizacija - brza (unutar milisekundi) fosforilacija karboksilnog terminalnog područja citoreceptora proteinskim kinazama, nakon čega slijedi gubitak G-proteini i sposobnost prijenosa signala efektorskim sustavima;

Homologna desenzibilizacija - sporija (u roku od nekoliko minuta) fosforilacija kompleksa agonist + citoreceptor specifičnom kinazom s daljnjim pričvršćivanjem proteina arestina koji prekidaju vezu regulatorne domene s G-proteini.

2. Smanjenje broja citoreceptora (smanjenje)

Citoreceptori nestaju zbog poremećaja transkripcije gena, degradacije mRNA, proteolize i sekvestracije u stanici.

3. Smanjeno oslobađanje neurotransmitera

Agonisti citoreceptora inhibiraju otpuštanje neurotransmitera prema principu negativne povratne sprege (narkotički analgetici ometaju otpuštanje endogenih analgetičkih peptida - enkefalina, β - endorfini i dinorfini).

4. Smanjena ekscitabilnost osjetnih živčanih završetaka

Ovaj mehanizam je u osnovi ovisnosti o laksativima tijekom njihove dugotrajne primjene.

5. Uključivanje kompenzacijskih mehanizama regulacije

Terapeutski učinak antihipertenziva oslabljen je ili zbog tahikardije i povećanja minutnog volumena srca, ili zbog pogoršanja bubrežnog protoka krvi, smanjenja diureze i povećanja volumena cirkulirajuće krvi.

Poznato je navikavanje na učenje. U takvim situacijama životno iskustvo i povećana opreznost mogu ispraviti poremećaje ponašanja uzrokovane kemikalijama. Pacijenti s kroničnim alkoholizmom nakon uzimanja etilnog alkohola nauče hodati ravnom linijom, unatoč funkcionalnim poremećajima u motoričkoj sferi.

Tahifilaksija(gr. tahija- brz, filaksa- budnost, zaštita) je brza, unutar nekoliko sati, ovisnost o drogama. Najčešće je uzrokovana iscrpljivanjem resursa medijatora u sinaptičkim završecima. Indirektni adrenomimetik efedrin istiskuje norepinefrin iz granula u adrenergičkim sinapsama i inhibira njegov neuronski unos. To je popraćeno pražnjenjem granula i slabljenjem hipertenzivnog učinka.

Ovisnost se ne mora pojaviti istovremeno na različite učinke droga. S produljenom upotrebom fenobarbitala javlja se ovisnost o hipnotičkom učinku uz zadržavanje antikonvulzivnog učinka; terapija trankvilizatorima popraćena je slabljenjem mišićnog relaksantnog učinka, iako se anti-anksiozni učinak ne mijenja.