Kõva ja tugev Väga kõva ravim potentsi suurendamiseks. "Mustad pillid meestele sv" Tivicay - ametlik kasutusjuhend

Ostes 2 pakist - igaüks 650 rubla eest
EDENDAMINE!Tellides 5 pakist - igaüks 550 rubla eest

Edutamine! ostes 5 pakki + kingituseks 1 pakk.

Kiire kohaletoimetamine Moskvas ja Peterburis kulleriga!

Juhime teie tähelepanu sellele, et sait ei arvuta ostukorvi kaudu tellimuse esitamisel allahindlusi. Ärge muretsege, igal juhul võtab haldur teiega pärast tellimuse esitamist ühendust ja teavitab teid allahindlusega kogusummast.

Potentsi stimulaatorit Very Hard nimetatakse "ida viagraks" – selle valem loodi iidsete Hiina retseptide järgi. Seda ravimit toodab Hongkongi-Tianlongi Biofarmakolgia Instituut, selle tootmiseks kasutatakse ainult looduslikke koostisosi - Tiibeti ravimtaimedest ja suurte loomade suguelunditest saadud bioaktiivseid aineid.

Näidustused kasutamiseks

Ravim Solid and Strong on mõeldud meestele, kes soovivad parandada oma seksuaalset sooritust ja muuta intiimelu täisväärtuslikumaks. Tööriista on soovitatav kasutada, kui:

• madal libiido;
• erektsioonihäired;
• impotentsus;
• varajane ejakulatsioon;
• spermatogeneesi kvalitatiivsed ja kvantitatiivsed häired;
• peenise alaareng.

Komponentide koostis ja toime

Iga Very Hard tablett sisaldab ekstrakte:

• seen Ophiocordyceps sinensis (cordyceps Tianshi) – selle toime organismile on sarnane ženšenniga;
• safran Gur-kummi - selle tiibeti taime õitel on toniseerivad omadused, nad soodustavad verevoolu peenise koobastesse kehadesse;
• ragwort Senecio – taim sisaldab alkaloide, millel on võimas seksuaalselt stimuleeriv toime.

Biolisandi koostisse kuuluvad ka loomsete kudede ekstraktid: sarvhirve "Lubian" peenis, tiibeti pulli Bos mutus munandik, samuti merihobu pulber. Need on rikkalikud testosterooni allikad, on võimsad looduslikud afrodisiaakumid ja avaldavad positiivset mõju kõigile meeste reproduktiivsüsteemi organitele.

Juhend

Kui toidulisandit Hard and Strong kasutatakse potentsi stimulaatorina, võtke 1 tablett pool tundi enne seksuaalkontakti. Juua võib vett või muud jooki, ka lahjad joogid pole keelatud. Ravimi toime võib kesta kuni päeva, stabiilne erektsioon tekib iga kord, kui oled erutatud.

Ennetamiseks tabletid Kõvad ja kanged on soovitatav võtta 1 tablett enne magamaminekut 2-3 korda nädalas. Ravikuur on 1-2 kuud. Arvustuste põhjal otsustades ei ole sellel tööriistal kõrvaltoimeid. Väga harvadel juhtudel võib tekkida allergia ravimi mis tahes komponendi suhtes. Seda võivad võtta igas vanuses mehed ja sellised haigused nagu hüpertensioon või diabeet. Toidulisandite võtmise otsene vastunäidustus Kõva ja kangeks peetakse vaid alaealist vanust. Bos mutus'e võtmist ei soovitata kombineerida teiste potentsi suurendavate vahenditega.

Väljalaskevorm ja säilitustingimused

Bos mutus on saadaval 2g tablettidena, mis on pakendatud 10 tk blisterpakendisse. Tabletid on mustad, tilgakujulised, ühel küljel on välja pressitud kiri SV. Avatud pakendit hoida pimedas ja kuivas lastele kättesaamatus kohas.

Samuti saate potentsi suurendamiseks osta teisi.

Ettevalmistus Väga kõva Kõva ja tugev potentsi suurendamiseks võimaldab teil mitte muretseda stabiilse erektsiooni pärast ja annab teile taas võimaluse veeta unetuid ööd täis õndsust. Sageli kardavad mehed kõrvaltoimeid peavalude, seedehäirete, näo punetuse, ninakinnisuse jms näol. Hongkongi-Tianlongi Bioloogilise Farmakoloogia Instituudi uuringud on näidanud, et sellel ravimil puuduvad sellised puudused. Lisaks pikendab see seksuaalvahekorra kestust, sellel on pikk (kuni 180 tundi) kerge, kuid võimas stimuleeriv toime mehe seksuaalfunktsioonile, samuti ei tekita see sõltuvust ja on tervisele ohutu.

Näidustused kasutamiseks:

• erektsioonihäired;
• impotentsus, seksuaalse soovi nõrgenemine;
• enneaegne ejakulatsioon (spermatoröa);
• meeste haiguste tunnused: jäsemete nõrkus, valu alaseljas ja põlvedes, tinnitus, sage öine urineerimine, higistamine une ajal;
• adenoom ja prostatiit;
• peenise väike suurus.

Ühend: Hiina korditseps, Senecio, tiibeti safran, merihobu, hirve peenis, tiibeti jaki munand jne.

Väga kõva Kõva ja tugev kasutusjuhend:

• seksiks: võtke 1 tablett Very Hard Hard and Strong potentsi tugevdamiseks 20-30 minutit enne vahekorda sooja veega. Toimingu kiirendamiseks ja parandamiseks võite närida. Juhul, kui erektsioon ei kao, joo mõju leevendamiseks külma vett;
• meeste haiguste ja peenise kasvu ennetamiseks võtke 1 tablett 30 minutit enne magamaminekut 1 kord kolme päeva jooksul.

Vastunäidustused:Ärge kasutage rohkem kui 1 tükk 24 tunni jooksul, ei tohi võtta alaealised, kellel on individuaalne talumatus, ärge kombineerige teiste vahenditega potentsi suurendamiseks.

Hoiustamine: kuivas, pimedas, lastele kättesaamatus kohas.

Väljalaske vorm: 10 musta pisarakujulist tabletti reljeefsete tähtedega SV 2000 mg. Pakendi kaal 20 grammi.

Tootmine: Hongkongi Tianlongi Bioloogilise Farmakoloogia Instituut, Hiina.

Toidulisand ei ole ravim. Enne kasutamist on soovitatav konsulteerida spetsialistiga.

Jäta umbes Väga raske Karmid ja tugevad arvustused!

Kaasaegne mees on pidevas stressis, unepuuduses, töötab 10-12 tundi päevas. Olukorda raskendavad igavesed ummikud ja paljud muud põhjused, mis terviseseisundit paratamatult mõjutavad. Selline õnnetus nagu erektsioonihäired on juba lisandunud levinumate krooniliste haiguste nimekirja.

Kui selline kurbus on teid tabanud, ärge kiirustage oma juukseid pähe rebima ja käsi katastroofiliselt väänama. Me räägime teile, kuidas taastada haigestunud potentsi Toidulisandiga tablettidena Väga kõvasti - “Kõva ja tugev”, et suurendada meeste potentsi, kust seda osta ja mis hinnaga, ülevaated ravimi kohta. , kirjeldus ja rakendus.

Kokkupuutel

Mis on "raske ja tugev"

Ravim Very Hard leiutati täielikuks taastumiseks. Rangelt võttes töötab see meeste jõu kahe peamise alustala uuendamiseks: erektsioon (suutlikkus) ja libiido (soov).

Toode kuulub toidulisandite klassi ja see on saadaval piklike mustade tablettidena. Igale pillile on graveeritud "SV". Tunnistagem kursust ja ühekordset vastuvõttu.

Ravimi koostis

Biolisand sisaldab Hiina ravitsejate leiutatud tugevaimat koostist.

Stimuleeriva valemi ehitusplokid on järgmised:

• Tiibeti safran- vitamiinide, mineraalide allikas võib võrdsustada testosterooni, parandada seemnevedeliku kvaliteeti. Sellel on noorendav toime ja positiivne mõju ajutegevusele;

• mere hobune- annab jõudu seksuaalmaratonideks, annab aistingute sära, on üldtugevdava toimega, parandab südame, veresoonte, nägemisorganite talitlust;

• Tiibeti jaki munandid, hirve peenis- väga tugev kiip Hiina meditsiinist. Mõlemad komponendid annavad kehale palju aminohappeid, normaliseerivad testosterooni, taaselustavad libiidot, seksuaalset vastupidavust;

• senecio- taim nihutab erektsiooni maapinnast lahti, tugevdab kaitsevõimet;

• Hiina rööviku seen Korditseps toimib sama hästi kui Viagra. See mõjutab vereringet, aitab ravida ja ennetada erektsioonihäireid. Toimub seemnevedeliku kvaliteedi taastamine, eesnäärme paranemine.

Toidulisandi omadused

Hea uudis on see, et koostis on kehale ohutu, ei tekita sõltuvust, sõltuvust. See annab õrna, kuid võimsa stimulatsiooni meeste seksuaalfunktsiooni taaselustamiseks.

Terve rida kasulikke omadusi:

• suurenenud verevool - toimub võimas stimulatsioon koopakehade täielikuks verega täitmiseks. See on võimsa erektsiooni ja visuaalse suuruse suurenemise võti;
• immuunsuse tugevdamine, üldine füüsiline tervis;
• põletikuliste protsesside eemaldamine vaagnapiirkonnas;
• maksa, neerude töö parandamine;
• hilinenud enneaegne ejakulatsioon;
• hormonaalse tausta stabiliseerimine;
• seemnevedeliku tootmise ja kvaliteedi parandamine.

Pillide toime kestab kuni 72 tundi, seksuaalvahekord pikeneb kuni 180 minutini.

Millistel juhtudel see aitab?

Ravim aitab erinevate meeste seksuaaltervise ebaõnnestumiste korral.

Vastuvõtmise raudne põhjus:

• nõrgenenud seksuaalne soov, aseksuaalsus;
• erektsioonihäired, erektsioonihäired;
• impotentsus;
• spermatorröa - seisund, mida iseloomustab enneaegne ejakulatsioon;
• meeste haiguste sümptomid - higistamine une ajal, sage öine urineerimine, tinnitus, valu põlvedes, alaseljas, nõrkus kätes ja jalgades.

Suurepärane ravitoime on eesnäärmehaiguste korral. See on ideaalne lahendus soliidses eas seltsimeestele. Üle 55-aastaste meeste puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kasutusjuhend

Hiina ravim nagu Viagra – Kõva ja kange – kasutusjuhised on ülimalt lihtsad. Meeste jõu kiireks tõusuks ja tugevaks erektsiooniks sööge 1 tablett 20-30 minutit enne vahekorda. Joo sooja, riimvett. Selline kunshtuk aitab säilitada kehas maksimaalselt kasulikke aineid. Mugavuse huvides võib tableti purustada. Maksimaalne päevane annus - 1 tk.

Toidulisandit kasutatakse rahulikult diabeedi, hüpertensiooni, südamehaiguste taustal.

Varajase ejakulatsiooni, prospermia, urogenitaalsete häirete, impotentsuse raviks võtke 1 tablett iga 3 päeva järel. Peaasi, et mitte heita meelt, mitte olla kurb, vaid näidata üles kindlust ja visadust! Jätkake kursust vähemalt 3 kuud. Selline periood aitab kaasa keha üldisele tugevdamisele, käivitab potentsi mootori.

Milliseid tulemusi oodata

Viimased biolisandite kasutamise tulemused on igati kiitmist väärt. Ilma žongleerimise ja muude trikkideta aitab valem 91% meestest. Kaotatud potentsi taastumine, üldine tervisliku seisundi paranemine saavutatakse pärast manustamiskuuri.

Ühekordne kasutamine aitab 85-87% kaaslastest. Selline lähenemine stimuleerib libiidot, kohandab aistingud uuele, eredale tasemele, lisab vastupidavust ja jõudu.

Hind

Üks pakend sisaldab 10 pilli vaakumblisterpakendis. Karbi hind on alates 990 rubla. Tagasihoidlikum kulu peaks hoiatama ja viitama sellele, et teie ees on võlts.

Arvustused

Oleme koostanud mõned tõelise elu toidulisandite ülevaated elavatelt meestelt ja meditsiiniringkondade liikmetelt.

Arstide arvamus

Uroloogid teatasid, et Euroopa ja Ameerika ühisuuringust selgus kurb pilt: maailmas kannatab peaaegu iga kolmas üle 30-aastane seltsimees erektsioonihäirete all. Muidugi, vanusega muutub see näitaja veelgi kõrgemaks. Impotentsus on tänapäeval tõeline tsivilisatsiooni haigus.

Hea uudis on see meeste seksuaalset jõudu saab taastada. Arstid selgitavad, et taimsed ravimid aitavad selles palju. Nad väitsid, et konkreetne preparaat "Hard and Strong" on koostiselt tasakaalus. Kursuse võtmisega kõrvaldab see erektsioonihäirete põhjused. Tugevus taastub loomulikult. Kuid tõsiste terviseprobleemide korral on parem kõigepealt arsti juurde pöörduda.

Meeste ülevaated - ravimi ostjad

Oleg, 52-aastane, Moskva

Tihe graafik ja emotsionaalne ülekoormus lõid mu lihtsalt jõust välja. Kõik see mõjutas seksuaalset funktsiooni. Sünteetikat otsustasin juua viimasel hetkel, algul mõtlesin taimsed preparaadid läbi teha.

Kõigist toidulisanditest meeldis mulle rohkem “Kõva ja tugev”. Võtsin kursuse, rangelt juhendi järgi, nüüd olen igal rindel normaalne.

Igor, 45-aastane, Voronež

"Kõva ja tugev" on mu kauaaegne lemmik. Biolisand rõõmustab kõrvaltoimete puudumise, kerge toime, mõistliku hinna ja suurepärase kvaliteediga.

Pillid tagavad tugeva ja kindla erektsiooni, sisendades enesekindlust enne iga seksuaalvahekorda. Ma soovitan!

Kust on kasulik originaali osta

Kivi püstitamiseks isegi pensionipõlves peate hankima originaali. Ainult tootja tõeline toode annab kehale deklareeritud kasulike omaduste kompleksi. Selle valiku leiate täiskasvanutele mõeldud Interneti-apteegist. Usaldusväärset saiti saab külastada siin.

Vastunäidustused, kahjustused ja kõrvaltoimed

Captain Evidence viitab sellele, et kasutamise peamine vastunäidustus on komponentide individuaalne talumatus. Põletiku, vöökohast allpool asuvate vigastuste korral soovitame pöörduda uroloogi poole. Kui esineb unetus, ülemäärane närviline erutuvus, hüpertensioon, ateroskleroos, peate konsulteerima terapeudiga.

Kõik märgitud sümptomid ilmnevad üleannustamise taustal ja kaovad pärast pillide kaotamist ja enterosorbendi kasutamist.

Toidulisand Solid and strong on edukalt läbinud kliinilised uuringud Hongkongi-Tyaluani Biotehnoloogia Instituudis kahju ja vastunäidustuste eest. Elavate meeste peal tehtud katsed on näidanud, et see ei põhjusta selliseid tavalisi kõrvaltoimeid nagu seedehäired, peavalu, ninakinnisus, näo punetus, südamepekslemine.

Sobivus teiste ravimite ja alkoholiga

Me ütleme teile, kuidas õigesti kombineerida pillid kõige muuga, mis siseneb tänapäevase metropoli tõelise elaniku kehasse.

Ühilduvusstandardid:

• "Kõva ja kange" on sõbralik vähese alkoholiga. Soovitame klaasi veini või klaasi viina – need on asjad, mis on erektsiooni saavutamiseks kasulikud (annustatuna). Loobu konjakist, viskist, brändist;
• ravimit võib võtta koos toiduga - toit peaks olema kerge ja madala rasvasisaldusega. Andke vaenlasele kiirtoitu, praekartulit ja seakintsu;
• ei saa kombineerida teistega ja erektsiooni stimuleerivate ainete jaoks - teil tekib palju kõrvaltoimeid ja ebameeldiv pikaajaline erektsioon, millest te ei vabane 3 tunni jooksul. Kuid on suurepärane koostoime teiste ravimitega. Toode ei põhjusta aktiivsete komponentide kontsentratsiooni suurenemist veres ega vähenda nende efektiivsust.

Kui pillid põhjustavad mitut erektsiooni ilma eritumist lõpetamata, peaksite jooma vähemalt 3 liitrit keedetud vett (mitte kohe).

Hiina ravimid, millel on sarnane toime

Oleme leidnud mitmeid konkureerivaid kaaslasi, kellest võib saada väärikas alternatiiv kõvale ja tugevale toidulisandile.

Järeldus

Võitluses erektsioonihäirete vastu ei saa te alla anda! "Hard and strong" on spetsiaalselt loodud meestele, kes lähenevad teadlikult intiimprobleemide lahendamisele. Võtke ravim oma vara juurde, see annab teile valmisoleku läheduseks ja sama stabiilse enesekindluse.

Tabletid meeste jaoks potentsi apteegis

Ravimid potentsi suurendamiseks: ravimid, mis pikendavad...

Viagra tabletid rohkem mis tabletid Seal on alates potentsi

Viagra - tabletid Sest potentsi

Potentsi suurendavad pillid ja muud vahendid

Viagra

Are tabletid alates impotentsus?

Tabletid Sest potentsi nimekiri | Viagra asendaja - Vimax

Viagra tabletid rohkem mis tabletid Seal on alates potentsi

Tõsta potentsi toodetega

Tabletid tõsta potentsi

Must tabletid kirjaga sv Viagra hiina keel

Ravimid suurendamiseks potentsi meestel. Hinnang...

Milline tabletid suurendada meeste potentsi? | Medbee

Viagra tabletid rohkem mis tabletid Seal on alates potentsi

Ravimid, mis suurendavad meeste potentsi.

13 vastust viagra kohta | Blogi teemal potentsi- MisterJoy.ru

[email protected]: siin Seal on Viagra ja muud potentsi suurendavad ravimid ja mis tabletid Seal on alates selle ülejääk?

Tabletid alates potentsi ja kui palju on | ShopStoyal - usaldusväärne...

Milline tabletid meeste jaoks potentsi- distorted.ru

Viagra kasutusjuhend, hind, ülevaated - Ravimid...

Catad_pgroup HIV-i viirusevastased ravimid

Tivicay - ametlik kasutusjuhend

Registreerimisnumber:

LP 002536 - 210617

Ärinimi:

Tivicay ® / Tivicay ®

Rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi:

dolutegraviir / dolutegraviir.

Annustamisvorm:

õhukese polümeerikattega tabletid.

KOOSTIS

Iga tablett sisaldab:

KIRJELDUS

Kollased ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühele küljele on pressitud "SV 572" ja teisele küljele "50".

FARMAKOTERAPEETILINE RÜHM

Viirusevastane (HIV) aine.

KoodATH: J05AX12.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamika

Toimemehhanism

Dolutegraviir inhibeerib HIV integraasi, seondudes integraasi aktiivse saidiga ja blokeerides ahela ülekandeetapi retroviiruse desoksüribonukleiinhappe (DNA) integratsiooni ajal, mis on vajalik HIV replikatsioonitsükli jaoks. Puhastatud HIV-1 integraasi ja eeltöödeldud DNA substraati kasutanud ahela ülekande biokeemilised testid andsid IC50 väärtused (50% replikatsiooni inhibeerimine) 2,7 nM ja 12,6 nM. sisse vitro dolutegraviir dissotsieerub aeglaselt metsiktüüpi DNA-integraasi kompleksi aktiivsest saidist (t1/2 71 tundi).

Farmakodünaamilised toimed

Randomiseeritud optimaalse annuse uuringus näitasid dolutegraviiri (ING111521) monoteraapiat saanud HIV-1-ga nakatunud patsiendid kiiret ja annusest sõltuvat viirusevastast toimet koos HIV-1 RNA keskmise vähenemisega 11. päeval võrreldes algväärtusega 1,5, 2,0 ja 2,5. log10 dolutegraviiri puhul vastavalt 2 mg, 10 mg ja 50 mg üks kord päevas. See viirusevastane reaktsioon püsis 50 mg dolutegraviiri rühmas 3–4 päeva pärast viimast annust.

Viirusevastane toime rakukultuuris

HIV-1 Bal tüvega või HIV-1 tüvega NL432 nakatunud perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes saadi dolutegraviiri IC väärtused 0,51 nM 0,53 nM. vastavalt. MT-4 rakkudes, mis olid nakatunud HIV-1 tüvega 1MB ja inkubeeritud dolutegraviiriga 4 või 5 päeva, saadi IC50 väärtused 0,71 ja 2,1 nM.

Viiruse integraasi tundlikkuse analüüsis, milles kasutati integraasi kodeerivat piirkonda 13-st kliiniliselt erinevast B-alatüübi isolaadist, näitas dolutegraviir viirusevastast toimet, mis sarnanes laboratoorsete tüvede vastase toimega, keskmise IC50 väärtusega 0,52 nM. 24 HIV-1 kliinilisest isolaadist [rühm M (alatüübid A, B. C, D, E, F ja G) ja rühm O] ja 3 HIV-2 kliinilisest isolaadist koosneva paneeli PBMC analüüsis on geomeetriline keskmine IC50 oli 0,20 nM ja IC50 väärtused olid HIV-1 puhul vahemikus 0,02 kuni 2,14 nM, samas kui HIV-2 isolaatide puhul oli IC50 geomeetriline keskmine 0,18 nM. ja IC50 väärtused jäid vahemikku 0,09 kuni 0,61 nM.

Viirusevastane toime kombinatsioonis teiste viirusevastaste ravimitega

Ükski HIV-vastase tüüpilise viirusevastase toimega ravim ei näidanud antagonismi dolutegraviiri suhtes. in vitro hindamised viidi läbi kombinatsioonis stavudiini, abakaviiri, efavirensi, nevirapiini, lopinaviiri, amprenaviiri, enfuvirtiidi, maraviroki, adefoviiri ja raltegraviiriga, mis valiti malelaua järgi). Lisaks ei avaldanud tüüpilise HIV-aktiivsuseta viirusevastased ravimid (ribaviriin) nähtavat mõju dolutegraviiri aktiivsusele.

Mõjutamine vereseerum ja inimese seerumi valgud

Uurimine sisse vitro kinnitas dolutegraviiri IC50 75-kordset muutust (CI) 100% inimese seerumi juuresolekul (ekstrapoleerimisega) ja valguga seondumise jaoks kohandatud IC90 (PA-IC90) PBMC-s oli 64 ng/ml.

Dolutegraviiri minimaalne kontsentratsioon pärast 50 mg ühekordset annust patsientidel, keda ei ole varem imtegraasi inhibiitoritega (InIs) ravitud, oli 1,20 mcg/ml, mis on 9 korda kõrgem kui PA-IC90.

Jätkusuutlikkussisse vitro

Metsikut tüüpi HIV-1 isolaadid: tüve IIIB 112-päevase passaaži ajal ei tuvastatud dolutegraviiri suhtes kõrge resistentsusega viiruseid. resistentsete viiruste passaažirühmades täheldati maksimaalset 4,1-kordset muutust Koos asendused SI53Y ja S153F integraasi geeni konserveeritud positsioonides. HIV-1 metsiktüüpi tüve HL432 läbimine dolutegraviiri juuresolekul andis tulemuseks 92Q asendus (viiruse passaažirühm CI = 3,1) ja G193B (viiruse passaažirühm CI 3,2) valiku 56. päeval. Metsiktüüpi viiruse alatüüpide B. C ja A/G täiendav läbimine dolutegraviiri juuresolekul andis tulemuseks R263K selektsiooni. Gl 18R ja S153T.

Viirusevastane toime resistentsete tüvede vastu: pöördtranskriptaasi inhibiitorite (RTI) ja proteaasi inhibiitorite (II) suhtes resistentsed tüved: aolutegraviiril oli sarnane toime kahe mittenukleosiid- (HH)-RTI-resistentse, 3 nukleosiid- (N)-RIT-resistentse ja 2 PI-resistentse mutantse klooni suhtes. HIV-1 (1 kolmekordne ja 1 kuuekordne resistentsus) võrreldes metsiku tüvega.

INI suhtes resistentsed HIV-1 tüved: 60 INI suhtes resistentset HIV-1 mutantset isolaati (28 ühe asendusega ja 32 2 või enama asendusega) saadi metsiktüüpi viirusest BL432 kohapealse mutageneesi abil. Dolutegraviir on näidanud viirusevastast toimet (tundlikkust) HIV-i suhtes CI-ga< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.

InI-resistentsed HIV-2 tüved: viirused saadi HIV-2 isolaatide koht-suunatud mutageneesi teel, mis oli eraldatud HIV-2 nakatunud patsientidelt, kes said raltegraviiri ja kelle viroloogiline ravi ebaõnnestus. Üldiselt olid HIV-2 CI-d sarnased HIV-1 CI-dega, mida täheldati sarnase mutatsioonide komplektiga. Dolutegraviiri CI oli< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

Kliinilised isolaadid viroloogilise ravi ebaõnnestumisega patsientidelraltegraviir: Monogram Biosciences PlienoSense analüüsiga testiti 30 kliinilist isolaadi, millel oli genotüübiline ja fenotüüpne resistentsus raltegraviiri suhtes (keskmine CI >81), tundlikkuse suhtes olutegraviiri suhtes (keskmine CI 1,5). Asendites 140S-I-Q148II asendustega isolaatide dolutegraviiri keskmine CI oli 3,75: G140S + Q148R - 13,3: T97A + Y143R - 1,05 ja 15511 - 1,37. Monogram Biosciences PhenoSense analüüsiga testiti 705 raltegraviiri suhtes resistentset isolaadi raltegraviiriga ravitud patsientidelt dolutegraviiri suhtes. Dolutegravir näitas CI<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 resistentsuse korral InI suhtes, täheldati enam kui 10-kordset muutust.

Jätkusuutlikkus in vivo: patsiendid, kes INI ei võtnud

Varem ravimata patsientidel, keda raviti dolutegraviiriga annuses 50 mg üks kord päevas (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE ja FLAMINGO uuringud), ei esinenud mutatsioone INI-resistentsuses ega raviga seotud resistentsuses nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitori (NRTI) põhiravi suhtes.) . SAILINGy uuringus dolutegraviiri varem mittesaanud patsientidega (n = 354 delutegraviiri rühmas) täheldati 48. nädalal raviga seotud integraasi asendusi neljal 17-st dolutegraviiri saanud viroloogilise puudulikkusega patsiendist. Kahel patsiendil neljast oli integraasi geenis ainulaadne R263K asendus maksimaalse CI-ga 1,93, 1 patsiendil oli V151V/I integraasi polümorfism maksimaalse FC-ga 0,92 ja 1 patsiendil olid juba algselt integraasi mutatsioonid ja arvati, et varem saanud InI või oli nakatunud InI-resistentse viirusega.

VIKING-3 uuringus uuriti dolutegraviiri (pluss optimeeritud selgroogravi) patsientidel, kellel oli juba olemasolev INI-resistentsus. Kuni 24. nädalani oli 36 patsiendil 183-st protokolliga määratletud viroloogiline ebaõnnestumine (PDVF). Neist 32 patsiendil olid analüüsi jaoks seotud andmed algtaseme ja PDVF-resistentsuse kohta. ja 17/32 (53%) olid raviga seotud mutatsioonid, täheldati järgmisi raviga seotud mutatsioone või mutatsioonide kombinatsioone: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K /A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=l), Q148H/K/R (n=4). N155II (n=1) ja E157E/Q (n=1). 17-st raviga seotud viirusmutatsioonidega patsiendist neljateistkümnel esines C148 mutatsioon kas ravi alguses või anamneesis.Veel viiel patsiendil tekkis PDVF nädalatel 24–48 ja kahel neist viiest patsiendist olid ravist tingitud mutatsioonid. Ravi käigus tekkinud märgatavad mutatsioonid või mutatsioonide kombinatsioonid olid L74I (n = 1), M55H (n = 2).

VIKING-4 uuringus uuriti dolutegraviiri (pluss optimeeritud taustravi) 30 patsiendil, kellel oli skriiningu ajal esmane genotüübiline resistentsus InI suhtes. Ravi ajal ilmnenud mutatsioonid olid kooskõlas VIKING-3 uuringus täheldatutega.

Randomiseeritud, ristuva, platseebokontrolliga kliinilises uuringus said 42 tervet vabatahtlikku ühekordse annuse platseebot, 250 mg dolutegraviiri suspensiooni (ligikaudu 3 korda suurem kui püsikontsentratsiooni faasis manustatavas 50 mg üks kord ööpäevas annuses) ja moksifloksatsiini (400 mg, aktiivne juhtimine) juhuslikult. okei. Dolutegraviir ei pikendanud korrigeeritud intervalli (QTc) 24 tunni jooksul pärast annustamist. Pärast algtaseme EKG ja platseebo korrigeerimist oli Fredericki valemi (QTcF) korrektsiooni põhjal maksimaalne QTc keskmine muutus 1,99 msek (ühepoolse 95% usaldusvahemiku ülempiir – 4,53 msek).

Mõju neerufunktsioonile

Dolutegraviiri mõju seerumi kreatiniini kliirensile (CC), käsnfiltratsiooni kiirusele (GFR) iogksooli testis ja efektiivsele neeruplasma voolule (EPF) paraaminohüpüuraadi testis hinnati avatud, randomiseeritud, platseebokontrolliga 3-rühmas. 3-rühmaline uuring, milles osales 37 tervet vabatahtlikku, kes said dolutegraviiri 50 mg üks kord päevas (n=12), 50 mg kaks korda päevas (n=13) või platseebot üks kord päevas (n=12) 14 päeva jooksul. Esimesel ravinädalal esines dolutegraviiriga CC mõõdukas langus, mis on kooskõlas kliinilistes uuringutes täheldatud vähenemisega. Mõlemal dolutegraviiri annusel ei olnud olulist mõju GFR-ile ega EPP-le, neid andmeid toetavad uuringud sisse vitro, mis viitavad sellele, et kliinilistes uuringutes täheldatud väike kreatiniinitaseme tõus on põhjustatud orgaanilise katiooni transporteri (OCT2) mittepatoloogilisest inhibeerimisest proksimaalsetes neerutuubulites, mis põhjustab kreatiniini tubulaarset sekretsiooni.

Farmakokineetika

Dolutegraviiri farmakokineetika tervetel vabatahtlikel ja HIV-nakkusega patsientidel on sama. Dolutegraviiri farmakokineetiline varieeruvus oli madal kuni mõõdukas. 1. faasi uuringutes tervetel vabatahtlikel oli variatsioonikoefitsient (KB) osalejate vahel kontsentratsiooni-aja farmakokineetilise kõvera (AUC) ja maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) puhul vahemikus 20 kuni 40% ja kontsentratsioon annustamisintervalli lõpp (C max) - 30 kuni 65%. Uuringus osalejatevaheline dolutegraviiri farmakokineetika varieeruvus oli HIV-nakkusega patsientidel suurem kui tervetel vabatahtlikel. Farmakokineetiliste parameetrite individuaalne varieeruvus oli väiksem kui indiviididevaheline varieeruvus.

Imemine

Dolutegraviir imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, keskmine aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni (Tmax) pärast tableti manustamist on 2...3 tundi. Dolutegraviiri farmakokineetika lineaarsus sõltub annusest ja ravimist. Pärast suukaudset manustamist oli dolutegraviiri tableti kujul üldiselt mittelineaarne farmakokineetika, kusjuures plasma ekspositsioon suurenes annusest vähem kui annusest 2 mg-lt 100 mg-ni, kuid dolutegraviiri ekspositsiooni suurenemine oli proportsionaalne annusega 25 mg-lt 50 mg-le.

Dolutegravir’i võib võtta koos toiduga või ilma. Toit suurendab dolutegraviiri imendumise ulatust ja vähendab selle kiirust. Dolutegraviiri biosaadavus sõltub toidu sisaldusest: madala, mõõduka ja kõrge rasvasisaldusega (AUQ 0-∞) söömisel suurenes dolutegraviiri 33%, 41% ja 66%, Cmax 46%, 52% ja 67% võrra. %, pikenes Tmax kuni 3, 4 ja 5 tunnini võrreldes 2 tunniga tühja kõhuga võtmisel. Need tõusud ei oma kliinilist tähtsust. Dolutegraviiri absoluutne biosaadavus ei ole kindlaks tehtud.

Levitamine

Vastavalt saadud andmetele sisse vitro, dolutegraviir seondub suurel määral (99,3%) inimese plasmavalkudega. Näiv jaotusruumala (pärast suukaudset manustamist suspensiooni kujul, Vd / F) on ligikaudu 12,5 liitrit. Dolutegraviiri seondumine plasmavalkudega ei sõltunud kontsentratsioonist. Radioaktiivselt märgistatud ravimi kogukontsentratsiooni suhted veres ja plasmas olid 0,441-0,535, mis näitab radioaktiivselt märgistatud ravimi minimaalset seost vere rakuliste komponentidega. Dolutegraviiri vaba fraktsioon plasmas on ligikaudu 0,2-1,1% tervetel vabatahtlikel, ligikaudu 0,4-0,5% mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel, 0,8-1,0% raske neerupuudulikkusega patsientidel ja 0,5% HIV-1-ga nakatunud patsientidel. .

Dolutegraviir eritub tserebrospinaalvedelikku (CSF). 12 varem ravimata patsiendil, keda raviti 16 nädala jooksul dolutegraviiri ja abakaviiri/lamivudiin II-ga, oli dolutegraviiri keskmine kontsentratsioon CSF 2. nädalal 15,4 ng/ml ja 16. nädalal 12,6 ng/ml, vahemikus 3,7 kuni 23,2 ng/ml. ml (võrreldav
seotud plasmakontsentratsioon). Dolutegraviiri kontsentratsiooni suhe tserebrospinaalvedelikus ja plasmakontsentratsiooni suhe oli vahemikus 0,11% kuni 2,04%. Dolugegraviiri CSF-i kontsentratsioon ületas IC50, kinnitades CSF-i HIV-1 RNA kontsentratsiooni mediaanset langust algtasemest 2,2 log tq pärast 2-nädalast ravi ja 3,4 log pärast 16-nädalast ravi. (vt alajaotist Farmakodünaamika).

Delutegraviiri leidub meeste ja naiste suguelundites. AUC emakakaela-vaginaalses vedelikus, emakakaela ja tupe kudedes oli 6...10% plasma tasakaalukontsentratsioonist. AUC seemnevedelikus oli 7% ja pärasoole kudedes - 17% tasakaalukontsentratsiooni vereplasmast.

Ainevahetus

Dolutegraviiri metaboliseerib peamiselt uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas UDP-GT1A1 koos CYP3A isoensüümi väiksema komponendiga (9,7% kogu manustatud annusest inimese massitasakaalu uuringus). Dolutegraviir on peamine vereplasmas ringlev ühend, mis eritub muutumatul kujul öö jooksul.< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).

aretus

Dolugegraviiri terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 14 tundi ja näiv kliirens (CL/F) on 0,56 l/h.

Spetsiaalsed patsientide rühmad

Lapsed

Pediaatrilises uuringus, milles osales 23 HIV-1-ga nakatunud last ja noorukit vanuses 12–18 aastat, keda varem raviti retroviirusevastase raviga, näitasid dolugegraviiri farmakokineetilised andmed 10 lapsel, et dolugegraviiri ööpäevane annus 50 mg põhjustas dolugegraviiri ekspositsiooni samaaegselt lastel ja noorukitel, nagu ka täiskasvanutel, kes said 50 mg dolugegraviiri üks kord ööpäevas.

Farmakokineetilised parameetrid lastel (n=10)

a - Üks 37 kg kaaluv patsient sai dolutegraviiri 35 mg üks kord ööpäevas.

Eakad patsiendid

Dolutsgraviiri populatsiooni farmakokineetiline analüüs HIV-1-ga nakatunud täiskasvanute andmete põhjal ei näidanud vanuse kliiniliselt olulist mõju dolutegraviiri ekspositsioonile.

Andmed dolutegraviiri farmakokineetika kohta üle 65-aastastel patsientidel on piiratud.

Muutumatul kujul ravimi renaalne kliirens on dolutegraviiri väike eliminatsioonitee. Dolutegraviiri farmakokineetikat uuriti raske neerukahjustusega (CK< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

Dolutegraviir metaboliseerub ja eritub peamiselt maksas. Uuringus, milles võrreldi 8 mõõduka maksakahjustusega patsienti (Child-Pyo klass B) ja 8 tervet täiskasvanud vabatahtlikku, oli dolutegraviiri 50 mg vaasiannuse kokkupuude kahes rühmas sarnane. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsiendid ei vaja yuza korrigeerimist. Raske maksakahjustuse mõju dolutegraviiri farmakokineetikale ei ole uuritud.

Ravimit metaboliseerivate ensüümide polümorfism

Puuduvad tõendid selle kohta, et tavalised ravimeid metaboliseerivate ensüümide polümorfismid muudaksid dolutegraviiri farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Farmakogenoomilisi proove kasutavas metaanalüüsis. saadud kliinilistes uuringutes, milles osalesid terved vabatahtlikud UDP-GT1A1 genotüübiga patsientidel (n = 7). kellel oli dolutegraviiri nõrk metabolism, vähenes dolutegraviiri kliirens 32%. AUC oli 46% kõrgem võrreldes patsientidega, kelle genotüübid olid seotud normaalse metabolismiga UDP-GT1A1 kaudu (n = 41). CYP3A4, CYP3A5 ja NR112 isoensüümide polümorfismid ei olnud seotud erinevustega dolutsfaviiri farmakokineetikas.

Põhineb tervete vabatahtlikega (mehed n = 17, naised n = 24) uuringus saadud andmetel. dolutegraviiri ekspositsioon oli naistel veidi suurem (umbes 20%) kui meestel. Populatsioonipõhine farmakokineetiline analüüs, milles kasutati IIb ja III faasi täiskasvanute kliiniliste uuringute ühendandmeid, ei näidanud sugu kliiniliselt olulist mõju dolutegraviiri ekspositsioonile.

Rass

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs, milles kasutati faasi IIb ja III faasi täiskasvanute kliiniliste uuringute farmakokineetilisi andmeid, ei näidanud rassi kliiniliselt olulist mõju dolutegraviiri ekspositsioonile. Dolutegraviiri farmakokineetika pärast ühekordset suukaudset annust on Jaapanis sarnane lääne populatsioonide (USA) farmakokineetikaga.

HIV-i ja B- või C-hepatiidi samaaegne nakatumine

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et C-hepatiidi viiruse kaasinfektsioon ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju dolutegraviiri ekspositsioonile. Andmed B-hepatiidi koinfektsiooniga patsientide kohta on piiratud.

KASUTAMISE NÄIDUSTUSED

HIV-1 infektsiooni ravi täiskasvanutel ja üle 12-aastastel lastel kehakaaluga 40 kg või rohkem osana kombineeritud retroviirusevastasest ravist (APT).

VASTUNÄIDUSTUSED

Ülitundlikkus dolutegraviiri või mõne muu samaaegse ravimi suhtes. Samaaegne vastuvõtt dofetiliidi või pelsikainiidiga, alla 12-aastased ja alla 40 kg kaaluvad lapsed.

HOOLIKALT

Raske maksapuudulikkus (Child-Pugh klass C);

Samaaegsel kasutamisel ravimitega (retsepti ja ilma retseptita väljastatavate ravimitega), mis võivad muuta ravimi Tivicay® toimet, või ravimitega, mille toime võib Tivicay® ravimi mõjul muutuda.

KASUTAMINE RASEDUSE JA IMETAMISE AJAL, MÕJU VILJEMUSELE

Viljakus

Puuduvad andmed Tivicay mõju kohta meeste ja naiste rasestumisvõimele. Loomkatsed ei ole näidanud dolutegraviiri toimet meeste ega emaste viljakusele.

Rasedus

Tivicay kohta rasedatel puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud uuringud. Tivicay toime naiste rasedusele ei ole teada. Loomade reproduktiivtoksilisuse uuringutes on näidatud, et dolutegraviir läbib platsentat. Tivicayt tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele.

rinnaga toitmise periood

Loomkatsete andmetel eritub dolutegraviir eeldatavasti inimese rinnapiima, kuigi inimestel ei ole seda kinnitatud.

KASUTAMISE MEETOD JA DOOSID

Ravi Tivicayga peab läbi viima HIV-nakkuse ravis kogenud arst.

Tivicayt võib võtta koos toiduga või ilma.

täiskasvanud

HIV-1-ga nakatunud InI-resistentsuseta patsiendid

Kui seda kasutatakse samaaegselt efavirensi, nevirapiini, rifampitsiini või tmpranaviiriga kombinatsioonis ritonaviiriga, peaks selle patsientide kategooria Tivicay soovitatav annus olema 50 mg 2 korda päevas.

HIV-1-ga nakatunud InI-resistentsusega patsiendid (dokumenteeritud või kliiniliselt kahtlustatud)

Ravimata jätmine

Kui patsient jätab Tivicay* annuse vahele, peab ta võtma vahelejäänud annuse niipea kui võimalik, kui järgmise annuseni on jäänud vähemalt 4 tundi. Kui järgmise annuseni on jäänud vähem kui 4 tundi, ei tohi patsient vahelejäänud annust võtta ja on vaja jätkata ravimi võtmist vastavalt skeemile.

12–18-aastased lapsed, kes kaaluvad 40 kg või rohkem

Spetsiaalsed patsientide rühmad

Alla 12-aastased ja alla 40 kg kaaluvad lapsed

Ohutuse ja efektiivsuse andmed ei ole piisavad, et soovitada Tivica annust alla 12-aastastele või alla 40 kg kaaluvatele lastele.

Eakad patsiendid

Andmed Tivicay kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on piiratud. Siiski puuduvad andmed annuse kohandamise vajaduse kohta eakatel patsientidel. - "Patsientide erirühmad").

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsiendid (QC<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (vt lõik "Farmakokineetika"- "Patsientide erirühmad").

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass A või B) patsiendid ei vaja annuse kohandamist. Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta (Child-Pyo aste C) (vt lõik "Farmakokineetika"- "Patsientide erirühmad").

KÕRVALMÕJU

Allpool esitatud kõrvaltoimed tehti kindlaks IIb ja III faasi kliiniliste uuringute koondandmete analüüsimise käigus ning need on loetletud vastavalt elundite ja organsüsteemide kahjustustele ja esinemissagedusele. Esinemissagedus määratakse järgmiselt: Sageli(≥ 1/10), sageli(≥ 1/100 ja< 1/10), harva(≥ 1/1000 ja< 1/100), harva(≥ 1/10 000 ja< 1/1 000) и väga harva(< 1/10 000, включая отдельные случаи).

Soovimatute reaktsioonide esinemise sagedus

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioon, immuunsüsteemi taastumise sündroom.

Vaimsed häired

Sageli: unetus, ebatavalised unenäod, depressioon.

Aeg-ajalt: enesetapumõtted või enesetapukatse (eriti depressiooniga või vaimuhaigusega patsientidel).

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu; sage: pearinglus.

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus, kõhulahtisus,

Sage: oksendamine, kõhupuhitus, valu ülakõhus, kõhuvalu, ebamugavustunne kõhus.

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: hepatiit.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sageli: lööve, sügelus.

Üldised häired ja häired süstekohas

Sageli: väsimus.

Laboratoorsed ja instrumentaalsed andmed

Sageli: alaniinaminotransferaasi (ALT) ja/või aspartaataminotransferaasi (ACT), kreatiinfosfokinaasi (CPK) suurenenud aktiivsus.

Ohutusprofiil oli sarnane varem ravimata patsientide, ravitud patsientide (ja ei kasutanud integraasi inhibiitoreid) ja integraasi inhibiitori resistentsusega patsientide populatsioonis.

Üksikute kõrvaltoimete kirjeldus

Muutused laboratoorsetes parameetrites

Esimesel ravinädalal Tivicayga täheldati seerumi kreatiniini kontsentratsiooni tõusu, mis püsis 48 nädalat. Kreatiniini kontsentratsiooni keskmine muutus 48. ravinädalal oli 9,96 µmol/l. Kreatiniini kontsentratsiooni tõus oli erinevate taustrežiimide puhul võrreldav. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks, kuna need ei peegelda muutusi glomerulaarfiltratsiooni kiiruses.

Kombineeritud retroviirusevastase ravi (cART) alustamisel raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib asümptomaatilise oportunistlike infektsioonide või nende jääknähtude taustal tekkida põletikuline reaktsioon. Seoses immuunsüsteemi taastamisega on teatatud ka autoimmuunhaigustest (nt Gravesi tõbi), kuid haiguse alguse aeg varieerus ja haigus võib tekkida mitu kuud pärast ravi alustamist.

Kasutamine lastel

12–18-aastastel lastel ja noorukitel kasutamise kohta saadud piiratud andmete põhjal võib järeldada, et lisaks täiskasvanutel täheldatud reaktsioonidele ei esine muid kõrvaltoimete liike.

Samaaegne nakatumine HIV-i ja B- või C-hepatiidi viirusega

B- ja/või C-hepatiidi viirusega samaaegselt nakatunud patsiendid lubati III faasi uuringutesse, kui maksafunktsiooni laboratoorsete algparameetrite tulemused ei ületanud normi ülemist piiri (ULN) rohkem kui 5 korda. Üldiselt oli ohutusprofiil B- ja/või C-hepatiidi viirusega samaaegselt nakatunud patsientidel sama, mis B- või C-hepatiidi viirusega samaaegselt nakatunud patsientidel, hoolimata asjaolust, et ACT ja ALAT ebanormaalse aktiivsuse esinemissagedus oli samaaegselt samaaegselt nakatunud. -nakatunud alarühm B- ja/või C-hepatiidi viirus kõigis ravirühmades. Mõnedel B- ja/või C-hepatiidi viirusega samaaegselt nakatunud patsientidel on Tivicay-ravi alguses täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu, mis on kooskõlas immuunrekonstitutsiooni sündroomiga, eriti neil, kes on B-hepatiidi ravi katkestanud.

Registreerimisjärgsed andmed

Rikkumisedluu- ja lihaskonnast ning sidekoest

Aeg-ajalt: artralgia, müalgia.

ÜLEDOOS

Sümptomid

Andmed Tivicay üleannustamise kohta on piiratud.

Piiratud kogemus suuremate üksikannustega (kuni 250 mg tervetel vabatahtlikel) ei näidanud mingeid spetsiifilisi sümptomeid ega märke peale nende, mida on kirjeldatud lõigus Kõrvaltoimed.

Ravi

Edasine ravi tuleb läbi viia vastavalt kliinilistele näidustustele või riikliku mürgistuskontrollikeskuse soovitustele, kui see on asjakohane. Tivicay üleannustamise korral spetsiifilist ravi ei ole. Üleannustamise korral tuleb läbi viia toetav ravi ja asjakohane jälgimine. Kuna dolutegraviiri seondub tugevalt plasmavalkudega, on ebatõenäoline, et märkimisväärset kogust on võimalik dialüüsiga eemaldada.

KOOSTÖÖD TEISTE Uimastitega

Dolutegraviiri mõju teiste ravimite farmakokineetikale

In vitro dolutegraviir ei inhibeeri otsest või inhibeeri nõrka (IC50>50 μM) tsütokroom P450 (CYP)A2 süsteemi isoensüüme. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 või UDP-GT2B7 või Pgp transportijad. BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1B3, OSP, MRP2 või MRP4. In vitro dolutegraviir ei indutseeri CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4 isoensüüme. in vivo dolutegraviir ei mõjuta midasolaami, CYP3A4 aktiivsust. Nende andmete põhjal ei mõjuta Tivicay eeldatavasti nende ensüümide või transportijate substraatideks olevate ravimite (nt pöördtranskriptaasi või proteaasi inhibiitorid, abakaviiri, zidovudiin, maravirok, opioidanalgeetikumid, antidepressandid, statiinid, asoolfungitsiidid, inhibiitorid) farmakokineetikat prootonpump, erektsioonihäirete ravimid, atsükloviir, valatsükloviir, sitagliptiin, adefoviir).

Ravimite koostoimeuuringutes ei avaldanud dolutegraviir kliiniliselt olulist mõju järgmiste ravimite farmakokineetikale: tenofoviir, ritonaviir, metadoon, efavirens, lopinaviir, atasanaviir, darunaviir, etraviriin, fosamprenaviir, rilpiviriin, botsepreviir, telaprsviir, daklatartstraviirit ega daklatastraviirit sisaldav ravim. ja etinüülstradiool.

In vitro Dolutegraviir inhibeeris neerude orgaaniliste katioonide transporterit 2 (OCT2) IC50 = 1,93 μM, erinevate ravimite ja toksiinide eritustransportijat (MATE) 1 (IC 50 = 6,34 μM) ja MATE2-K (IC 50 = 24,8 μM). Põhineb dolutegraviiriga kokkupuutel sisse vivo, ebatõenäoline, potentsiaalne mõju MATE2-K substraatide transpordile in vivo. sisse vivo dolutegraviir võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni, mille eliminatsioon sõltub OCT2-st või MATE1-st (dofetiliid, pilsikainiid või metformiin) (vt tabel 1). In vitro dolutegraviir inhibeeris basolateraalseid neerutransportereid: orgaanilise aniooni transporterit (OAT) 1 (IC50 = 2,12 µM) ja OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Siiski ei avaldanud dolutegraviir olulist mõju farmakokineetikale. in vivo OAT substraadid tenofoviiri ja para-aminohippuraati ning seetõttu ei suutnud neil CAT transporterite inhibeerimise kaudu indutseerida ravimite koostoimeid.

Teiste ainete mõju dolutegraviiri farmakokineetikale

Dolutegraviir eritub peamiselt UDP-GT1A1 metabolismi teel. Dolutegraviir on ka UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp ja BCRP substraat; seetõttu võivad neid ensüüme või transportereid indutseerivad ravimid teoreetiliselt vähendada dolutegravri plasmakontsentratsiooni ja vähendada Tivicay terapeutilist toimet.

Ravimi Tivicay ja teiste UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ inhibeerivate ravimite samaaegne kasutamine. UDP-GT1A9, CYP3A4 ja/või Pgp võivad suurendada dolutegraviiri plasmakontsentratsiooni (vt tabel 1).

sisse vitro dolutegraviir ei ole inimese orgaanilise aniooni transpordi polüpeptiidi (OATP)lBl substraat. OATP1B3 või OCT1, seetõttu ei mõjuta ravimid, mis ainult nende transporterite aktiivsust moduleerivad, dolutgraviiri plasmakontsentratsiooni.

Efavirens, etraviriin, nevirapiin, rifampitsiin, karbamasepiin ja tipranaviir kombinatsioonis ritonaviiriga vähendasid oluliselt dolutegraviiri plasmakontsentratsiooni ja seetõttu on vaja Tivicay annust kohandada 50 mg-ni kaks korda päevas. Etraviriini toimet nõrgendas CYP3A4 inhibiitorite lopinaviiri/ritonaviiri, darunaviiri/ritonaviiri samaaegne kasutamine ja eeldatavasti nõrgendab seda atasanaviir/ritonaviir. Seetõttu ei ole Tivicay annuse kohandamine vajalik, kui doputegraviiri manustatakse koos etraviriini ja kas lopinaviiri/ritonaviiri, dagunaviiri/ritonaviiri või atasanaviiri/ritonaviiriga.

Teine indutseerija, fosampresnaviir. kombinatsioonis ritonaviiriga. vähenenud lutegraviiri ds plasmakontsentratsioon, kuid Tivica annuse kohandamine ei ole vajalik (vt tabel 1). Koostoime uuring UDP-GT1A1 inhibiitoriga. atasanaviir ei näidanud kliiniliselt olulist dolutegraviiri plasmakontsentratsiooni tõusu. Tenofoviir, lopinaviir/ritonaviir, darunaviir/ritonaviir, rilpiviriin, botsepreviir, telapreviir, prednisoon, rifabutiin, daklatasviir ja omeprasool ei mõjutanud dolutegraviiri farmakokineetikat või mõjutasid seda minimaalselt, seega ei ole Tivicay annuse kohandamine nende ravimite koosmanustamisel vajalik. tooted.

Koostoimed üksikute ravimitega on esitatud tabelis 1. Soovitused põhinevad kas koostoimeuuringutel teiste ravimitega või eeldatavatel koostoimetel, mis tulenevad koostoimete eeldatavast ulatusest ja tõsiste kõrvaltoimete või efektiivsuse vähenemise võimalusest.

Lühendid: - suurendamine; ↓- vähenemine; ↔ - olulisi muudatusi pole; AUC on kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala, Cmax on maksimaalne kontsentratsioon, Cτ on kontsentratsioon ravimi annuste vahelise intervalli lõpus.

ERIJUHEND

Ülitundlikkusreaktsioonid

INI-de, sealhulgas Tivicay kasutamisel on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, mida iseloomustavad lööve, halvenenud süsteemsed parameetrid ja mõnikord ka elundite talitlushäired, sealhulgas maksakahjustus.

Kui ilmnevad ülitundlikkusnähud või sümptomid (sealhulgas, kuid mitte ainult, tugev lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesevalu.

Bulloossed kahjustused, suu limaskesta kahjustused, konjunktiviit, näoturse, hepatiit, eosinofiilia, angioödeem) tuleb koheselt lõpetada Tivicay ja teiste selliseid reaktsioone põhjustada võivate ravimite kasutamine. On vaja jälgida kliinilist seisundit, sealhulgas maksa aminotransferaaside parameetreid, ja viia läbi sobiv ravi.

Viivitus ravi katkestamisega Tivicay* või teiste ravimitega, mis võivad pärast ülitundlikkusreaktsioonide tekkimist põhjustada sarnaseid reaktsioone, võivad põhjustada eluohtlikke reaktsioone.

immuunsüsteemi taastamise sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib APT-ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilisele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele, mis võib põhjustada tõsiseid kliinilisi seisundeid või sümptomite ägenemist. Reeglina täheldati selliseid reaktsioone esimeste nädalate või kuude jooksul pärast APT alustamist. Selliste seisundite tüüpilised näited on tsütomegaloviiruse retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja kopsupõletik, mille on põhjustanud Pneumotsüst jiroveci (P. carini). Kõiki põletikunähte tuleb viivitamatult hinnata ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi taastamise ajal on täheldatud autoimmuunhaigusi (nagu Gravesi tõbi, polümüosiit ja Guillain-Barré sündroom), kuid nende tekkeaeg varieerus ja haigus võib tekkida mitu kuud pärast ravi alustamist ja kulgeda ebatüüpilisena. Tivicay-ravi alguses koges mõned B- ja/või C-hepatiidi koinfektsiooniga patsiendid maksaensüümide aktiivsuse tõusu, mis peegeldas immuunsüsteemi taastumise sündroomi. B- ja/või C-hepatiidi koinfektsiooniga patsientidel on soovitatav jälgida maksaensüümide aktiivsust. (vt lõik "Kõrvaltoimed").

Oportunistlikud infektsioonid

Tivicay'd või mõnda muud APT-d saavatel patsientidel võivad tekkida oportunistlikud infektsioonid või muud HIV-nakkuse tüsistused. Seetõttu peavad patsiendid olema HIV-ga seotud haiguste ravis kogenud arsti hoolika kliinilise järelevalve all.

Edasikandumine

Patsiente tuleb hoiatada, et puuduvad tõendid HIV-nakkuse sugulisel teel või vere kaudu leviva ülekandumise ohu vältimiseks teistele praegu saadaoleva APT võtmise ajal. sealhulgas Tivicay. Peate jätkama vajalike ettevaatusabinõude rakendamist.

Koostoimed teiste ravimitega

Ettevaatlik tuleb olla, kui neid manustatakse koos ravimitega (retsepti ja ilma retseptita väljastatavate ravimitega), mis võivad mõjutada dolutegraviiri kokkupuudet või ravimitega, mille ekspositsiooni võib dolutegraviir muuta. (vt lõik „Koostoimed teiste ravimitegakunstlikud preparaadid").

Tivicay soovitatav annus on 50 mg kaks korda päevas, kui seda manustatakse koos etraviriiniga (mitte proteaasi inhibiitoritega võimendatud), efavirensi, nevirapiini, tipranaviiri/ritonaviiriga. rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal ja naistepuna ürt (vt jaotist koostoimed teiste ravimitega).

Tivicayt ei tohi manustada koos antatsiididega, mis sisaldavad katioone. Soovitatav on kasutada Tivicayt 2 tundi enne või 6 tundi pärast nende ravimite kasutamist.

Tivicay’d soovitatakse võtta 2 tundi enne või 6 tundi pärast kaltsiumi- või rauapreparaate või alternatiivselt koos toiduga. (vt lõik "Koostoimed teiste ravimitega").

Ravim Tivicay suurendab mstformiini kontsentratsiooni. Metformiini annuse kohandamist tuleb kaaluda dolutegraviiri ja metformiini koosmanustamise alustamisel ja lõpetamisel, et säilitada glükeemiline kontroll. (vt lõik "Koostoimed teiste ravimitega").

Integraasi inhibiitori resistentsus on eriti oluline

Otsustades dolutegraviiri kasutamise üle resistentsuse olemasolul I&I suhtes, tuleb arvestada, et see vähendab oluliselt dolutegraviiri aktiivsust viirustüvede vastu, mis kannavad sekundaarseid mutatsioone Q148 + > 2 G140A/C/S, E138A/K korral. /T, L74I piirkonnad. Jääb ebaselgeks, mil määral annab dolutegraviir sellise INI-resistentsuse korral täiendavat efektiivsust.

osteonekroos

Hoolimata asjaolust, et selle haiguse etioloogia on mitmefaktoriline (sealhulgas kortikosteroidide, bisfosfonaatide kasutamine, alkoholi tarbimine, tõsine immunosupressioon, kõrge kehamassiindeks), esines osteonekroosi juhtumeid kõige sagedamini kaugelearenenud HIV-nakkusega ja/või pikaajaliselt patsientidel. kombineeritud APT kasutamine. Patsiendid peaksid pöörduma arsti poole, kui neil tekib liigesevalu ja -jäikus või liikumisraskused.

MÕJU SÕIDUKITE JA MEHANISMIDE JUHTIMISE VÕIMEELE

Tivicay toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime kaalumisel tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja Tivicay kõrvaltoimete profiili.

VABASTAMISE VORM

Õhukese polümeerikattega tabletid, 50 mg.
30 õhukese polümeerikattega tabletti kõrge tihedusega polüetüleenviaalis, millel on polüetüleenkile ja keeratav kork. 1 pudel koos kasutusjuhendiga pappkarbis.

Parim enne kuupäev

2 aastat.
Ärge kasutage pärast pakendil märgitud kõlblikkusaja lõppu.

SÄILITAMISE TINGIMUSED

Hoida temperatuuril mitte üle 30°C. Hoida lastele kättesaamatus kohas.

PUHKUSE TINGIMUSED

Retsepti alusel.

Tootja

"Glaxo Wellcome S.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero. Burgos. Hispaania /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Burgos, Hispaania

REGISTREERIMISTUNNISTUSE VÄLJASTAMISE NIME JURIIDILISE ISIKKU NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare UK Limited / ViiV Healthcare UK Limited UK. TW8 9GS Middlesex. Brentford. Great West Road 980/980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS. Ühendkuningriik

Lisateabe saamiseks võtke ühendust:

ZAO GlaxoSmntKline kauplemine
121614. Moskva, st. Krylatskaya, 17, bldg. 3. fl. 5
Äripark "Krylatsky Hills"