COX inhibitori 2 mehanizam djelovanja. Nesteroidni protuupalni lijekovi nove generacije (NSAID): pregled. Dozni oblici glukokortikoida

Za liječenje bolesnika s reumatoidnim artritisom koriste se lijekovi, fizioterapija i dijeta. U početku, za zaustavljanje upalnog procesa, ublažavanje boli, koriste se nesteroidni protuupalni elementi (NSAID).

Lekovi iz ove grupe nisu u stanju da izleče reumatoidni artritis, poboljšaju kvalitet života, ne dozvoljavaju da se bolest širi po celom telu, zahvatajući nove zglobove. Priprema tijela za osnovnu terapiju.

Protuupalni lijekovi se dijele u dvije vrste: inhibitori ciklooksigenaze, COX-1, COX-2. Preparati grupe COX-1 imaju opće djelovanje na organizam, upale i imaju veliku listu nuspojava. Lijekovi grupe COX-2 predstavljaju novu generaciju lijekova koji mogu djelovati lokalno, povlačiti manje negativnih posljedica primjene.

COX-1 inhibitori

Protuupalni lijekovi ove grupe imaju negativan učinak na hrskavično tkivo. Nosite se s otklanjanjem simptoma kod reumatoidnog artritisa. Ovi lekovi uključuju:

COX-2 inhibitori

Grupu čine antiinflamatorni nesteroidni lekovi, po kvalitetu otklanjanja simptoma, prevazilaze COX-1 inhibitore. Lijekovi koji pripadaju ovoj grupi mogu dovesti do problema u radu kardiovaskularnog sistema pacijenta. Lijekovi koji pripadaju grupi inhibitora:

Sulfazalin se smatra dobrim protuupalnim sredstvom. Efekat uzimanja ovog NSAIL se javlja nakon 1,5 meseca od početka redovne upotrebe. Dozu određuje ljekar, na osnovu kliničke slike bolesti.

Principi propisivanja

Glavni princip kojim se rukovodi liječnik pri propisivanju NSAIL-a na osnovu kliničke slike bolesti kod pacijenta je stupanj toksičnosti lijeka. Česte manifestacije toksičnosti su poremećaji gastrointestinalnog trakta, uključujući osjećaj iritacije, peckanja i podrigivanja. Sistematske iritacije izazivaju pojavu erozija, čira na želucu, želučanog krvarenja. U početku se odabiru nesteroidni elementi, uz najkraće vrijeme za potpunu asimilaciju, uklanjanje aktivne tvari iz tijela. Na osnovu toga, prva supstanca koju lekar prepiše je iz serije: diklofenak, ibuprofen, movalis, ketoprofen.

Sljedeći lijekovi na redu su pikroksikam, ketorolak, indometacin zbog dužeg perioda potpune eliminacije iz organizma. Indometacin je u stanju da izazove pojavu mentalnih poremećaja kod ljudi srednje i starije životne dobi. Ovi nesteroidni antiinflamatorni lekovi se propisuju mladim pacijentima, bez zdravstvenih problema u jetri, bubrezima, gastrointestinalnom traktu i kardiovaskularnom sistemu. U ovom slučaju, vjerovatnoća nuspojava od uzimanja ovih NSAIL je smanjena na nulu.

Sljedeći princip, na osnovu kojeg se propisuje lijek, je djelotvornost za određenog pacijenta. Metodom pokušaja i grešaka utvrđuje se koji su nesteroidni lekovi efikasni. Svaki od lijekova pacijentu se propisuje za uzimanje u trajanju od 7 dana, tokom kojeg pacijent, prema svojim osjećajima, procjenjuje stepen poboljšanja nakon uzimanja.

Primjena selektivnih protuupalnih lijekova

Nesteroidne supstance selektivnog tipa razlikuju se po svojstvima od drugih NSAID. Glavna razlika je odlična podnošljivost tvari, rijetka manifestacija nuspojava u kombinaciji s djelotvornim stupnjem ublažavanja boli, uklanjanjem upalnog procesa. Za razliku od drugih NSAIL, selektivnih tokom primjene, ne izaziva iritaciju želuca i crijeva.

Ako je potrebno, selektivni nesteroidni elementi - Movalis, Celebrex, pod nadzorom liječnika, mogu se uzimati nekoliko godina.

Pravilno odabrani lekoviti elementi daju brz efekat u procesu uzimanja, primenu treba nastaviti u kursevima tokom perioda lečenja, sve do stanja potpune remisije.

Postoji mnogo lijekova koji imaju za cilj poboljšanje stanja pacijenta, uklanjanje boli, zaustavljanje upalnog procesa kod reumatoidnog artritisa. Svaki pacijent ima posebna svojstva tijela, nemoguće je sastaviti režim liječenja simptoma koji ukazuju na točne elemente NSAID-a za terapiju. Odabir ljekovitih sastojaka vrši ljekar.

EL. Nasonov
Zavod za reumatologiju VMA im. NJIH. Sechenov.

Sažetak

Prikazana je moderna teorija selektivnih inhibitora COX-2.

Opisana su farmakodinamička svojstva meloksikama i njegova COX-2 selektivnost. Potvrđena je sigurnost upotrebe movalisa i odsutnost negativnog učinka na hrskavicu. Ključne riječi: selektivni inhibitori COX-2, movalis.

Opisani su savremeni pogledi na selektivnost inhibitora COX-2 i farmakodinamičke karakteristike meloksikama, njegovu selektivnost COX-2. Potvrđena je sigurnost primjene Movalisa i njegov učinak na hrskavicu.

Ključne riječi: selektivni inhibitori, COX-2. Movalis.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID) se veoma široko koriste u kliničkoj praksi. Nije pretjerano reći da su među najvažnijim "simptomatskim" lijekovima ne samo za reumatska, već i za mnoge druge bolesti unutrašnjih organa. Zaista, bol kao i groznica, koji su vodeći simptomi izuzetno širokog spektra ljudskih bolesti, kako upalnih tako i neupalnih, najefikasnije su kontrolirani NSAIL-ima. Očigledno, svi aspekti farmakoterapije boli i upale daleko su od toga da se iscrpe upotrebom NSAIL. Ovi lijekovi, kao "simptomatski" lijekovi, u mnogim slučajevima ne utiču na temeljne patogenetske mehanizme koji su u osnovi ovih patofizioloških procesa. Uprkos tome, poslednjih godina fokus nije bio toliko na stvaranju efikasnijih, koliko na sigurnijim NSAIL. Zaista, samo gastrointestinalne nuspojave se općenito razvijaju kod 34-46% pacijenata koji uzimaju NSAIL, a kod 15% mogu dovesti do teških, potencijalno fatalnih komplikacija (perforacije, čirevi i krvarenje).

U pogledu proučavanja mehanizama djelovanja NSAIL-a i, na osnovu toga, stvaranja sigurnih lijekova, posljednjih 10 godina bilo je posebno plodno. Ovo je uglavnom zbog otkrića dvaju izoforma ciklooksigenaze (COX), enzima koji regulira stvaranje prostaglandina (PT) iz arahidonske kiseline. Ranije je pokazano da je COX glavna molekularna meta za NSAIL! COX-1 ima funkcionalnu aktivnost strukturnog enzima („domaćinstvo”), eksprimiran je u većini ćelija i reguliše proizvodnju PG uključenih u osiguravanje normalne (fiziološke) funkcionalne aktivnosti ćelija COX 9 je normalno odsutan u većini tkiva , međutim, njegova ekspresija je značajna.povećava se na pozadini upale, uglavnom pod uticajem "proupalnih" citokina i potiskuje se "protuupalnim" medijatorima (kortizol) i citokinima (interleukin-4). njihova sposobnost da inhibiraju COX-2, dok su najčešće nuspojave (oštećenje gastrointestinalnog trakta, bubrega, poremećena agregacija trombocita) - sa supresijom aktivnosti COX-1... Zaista, među "standardnim" NSAIL, lijekovi su selektivniji za COX -2 od COX-1, 3-4 puta manje šanse da izazovu gastrointestinalne komplikacije puta od onih manje selektivnih.

Posebno uvjerljivi rezultati dobiveni su tokom proučavanja meloksikama (Movalis, Boehringer Ingelheim). Ovaj lijek ima ista farmakodinamička svojstva kao i klasični članovi klase NSAID, ali ima veću selektivnost za COX-2 in vitro i in vivo. Podaci o efikasnosti i sigurnosti meloksikama su detaljno prikazani u prethodnim publikacijama. Stoga će ovaj članak samo sumirati rezultate nedavnih studija o proučavanju meloksikama u svjetlu trenutnog učenja o COX-ovisnim efektima NSAIL.

COX selektivnost

Sredinom 90-ih, za proučavanje COX-selektivnosti NSAIL-a, razvijene su različite metode zasnovane na korištenju pročišćenih ili rekombinantnih enzima, kultiviranih stanica koje eksprimiraju jedan ili drugi COX izoenzim u bazalnim uvjetima (COX-1) i nakon stimulacije LPS-om. ili IL-1 (COX-2), i konačno, razne modifikacije metoda koje koriste nefrakcionisane ćelije (tzv. metoda pune krvi). Potonji se smatra jednom od najadekvatnijih metoda za procjenu COX-selektivnosti NSAIL. Međutim, ubrzo se pokazalo da se, ovisno o eksperimentalnim uvjetima (vrijeme inkubacije, induktori, metode za određivanje PG, itd.), selektivnost NSAIL-a za izoforme COX značajno razlikuje (tabela 1). To otežava ispravnu procjenu selektivnosti različitih NSAID-a na COX-1 i COX-2. Međutim, visoka COX-2 selektivnost meloksikama u usporedbi sa "standardnim" NSAIL-ima dokazana je korištenjem gotovo svih postojećih metoda, uključujući i nedavno razvijene zasnovane na korištenju pune krvi in ​​vitro i in vivo. Važno je da je prema metodi pune krvi meloksikam jednako selektivan za COX-2 kao i Celebrex, koji spada u grupu specifičnih inhibitora COX-2.

Tabela 1
Fluktuacije u COX-2/COX-1 inhibiciji NSAIL i meloksikama (Movalis) prema različitim metodama.

Posebno su zanimljivi podaci da meloksikam pokazuje veću selektivnost za COX-2 ne samo u standardnim test sistemima, već i kada se koriste ćelijske mete specifične za organ, kao što su ćelije želučane sluznice i trombociti (COX-1), hondrociti i sinoviociti. (COX-2) (Tabela 2).

tabela 2
Nove metode za proučavanje COX-selektivnosti meloksikama (Movalis).

Sigurnost

Podaci iz glavnih kontrolisanih studija koje pokazuju sličnu efikasnost, ali veću bezbednost meloksikama u poređenju sa diklofenakom, piroksikamom i naproksenom, delimično su sažeti u tabeli 3.

Tabela 3
Tolerancija meloksikama (Movalis) u odnosu na gastrointestinalne nuspojave u poređenju sa placebom i "standardnim NSAIL" kod RA, OA i AS 13, 20].

* p > 0,05 u poređenju sa placebom;
** R<0,02 по сравнению с мелоксикамом;
# R<0,01 по сравнению с плацебо.

Poznato je da su NSAIL inducirani, nuspojave se dijele u 3 glavna tipa: simptomatske (bol u trbuhu, mučnina, dispepsija, itd.); oštećenja gastrointestinalne sluznice, otkrivena endoskopskim ili rendgenskim studijama, te teške komplikacije (perforirani ulkusi i želučano krvarenje). Istovremeno, često je teško uporediti rezultate kliničkih i endoskopskih studija. Tako se, na primjer, tokom endoskopskog pregleda tokom liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima, čirevi otkrivaju vrlo često (kod oko 80% pacijenata), ali su ulcerativni defekti, u pravilu, manje veličine od onih koji dovode do komplikacija, a u većini slučajeva spontano ožiljak . Štaviše, prognostička vrijednost prirode ulcerativne lezije gastrointestinalnog trakta, otkrivena tokom endoskopskog pregleda tokom liječenja NSAIL-ima u odnosu na razvoj teških komplikacija, zahtijeva dalje proučavanje. Stoga su za ispravnu procjenu gastroenterološke sigurnosti NSAIL-a prije svega potrebni podaci o pravoj učestalosti teških komplikacija.

Stoga su rezultati meta-analize 10 randomiziranih kontroliranih studija meloksikama, koje su uključivale više od 20.000 pacijenata, od fundamentalne važnosti. Utvrđeno je da je u pozadini liječenja meloksikamom (u poređenju sa „standardnim“ NSAIL) manja incidencija svih navedenih gastroenteroloških nuspojava, uključujući teške komplikacije (tabela 4). Preliminarna analiza farmako-epidemioloških podataka takođe je pokazala da primena meloksikama može značajno smanjiti incidencu teških komplikacija kod pacijenata sa faktorima rizika za nuspojave izazvane NSAIL (tabela 5).

Drugi važan aspekt ovog problema je vezan za bezbednu upotrebu NSAIL u hirurgiji. Nedavno je pokazano da upotreba meloksikama (15 mg/dan) može smanjiti gubitak krvi (u prosjeku za 17,1%) tokom ortopedske operacije. Tako je kod pacijenata liječenih meloksikamom prije operacije kuka (n=104), gubitak krvi tokom operacije u prosjeku iznosio 354±166 ml i bio je značajno manji nego tokom liječenja diklofenakom u dozi od 50 mg/dan (n=134, 427±224). ml) i nabumetona u dozi od 2000 mg/dan (n=156, 4061209 ml) (p<0,05).

Table6face4
Rezultati meta-analize kontrolisanih studija o učestalosti gastroenteroloških nuspojava (GAS) u poređenju sa "standardnim" NSAIL (diklofenak, piroksikam, naproksen)

Tabela 5
Rezultati farmakoepidemioloških studija meloksikama u bolesnika s visokim rizikom od gastrointestinalnih komplikacija

*R<0,01;
**R<0,001

Utjecaj na hrskavicu

Poznato je da neki NSAIL imaju negativan učinak na hrskavicu kod pacijenata sa osteoartritisom stimulirajući sintezu proinflamatornih citokina ili supresijom sinteze proteoglikana u hondrocitima. Nedavno su dobiveni dokazi da meloksikam u terapijskim koncentracijama, za razliku od indometacina, ne povećava sintezu proinflamatornog citokina interleukina (IL)-1 u kulturi hondrocita i nema inhibitorni učinak na stvaranje proteoglikana. . Stoga se meloksikam, za razliku od mnogih drugih NSAIL, može smatrati "hondroneutralnim" lijekom. Ovo svojstvo može biti od velikog značaja sa stanovišta perspektiva njegove upotrebe kod pacijenata sa osteoartritisom.

U zaključku, mora se naglasiti da se trenutno meloksikam s pravom smatra "jednim od "najuspješnijih" novih NSAIL. Registriran je u gotovo svim razvijenim zemljama svijeta, uzima ga više od 30 miliona pacijenata. To je određeno njegovim efikasnost i veću sigurnost u odnosu na "standardne" NSAIL, ne samo u smislu nuspojava iz gastrointestinalnog trakta, već i poremećene funkcije bubrega, agregacije trombocita i negativnih efekata na hrskavicu.

LITERATURA
1. Nasonov E.L., Cvetkova E.S., Tov N.L. Selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2: novi izgledi za liječenje ljudskih bolesti. Ter. arhiv, 1998, 5 8-14.
2. Nasonov E.L. Specifični inhibitori ciklooksigenaze (COX)-2, riješeni i neriješeni problemi. Klin, pharmakol. i terap., 2000, 1, 57-64.
3. Nasonov E.L. Nesteroidni protuupalni lijekovi (Perspektive primjene u medicini). M., 2000, 262.
4. Blanco F.J., Guitian R., Moreno J., et al. Utjecaj protuupalnih lijekova na aktivnost COX-1 i COX-2 u ljudskim zglobnim hondrocitima. J. RheumatoL, 1999, 26, 1366-1373.
5. Brooks P., Emery P., Evans J.E., et al. Tumačenje kliničkog značaja diferencijalne inhibicije ciklooksigenaze-l i ciklooksigenaze-2. RheumatoL, 1999, 38, 779-788.
6. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L., et al. Ciklooksigenaza u biologiji i medicini. FASEB J., 1998, 12, 1063-1073.
7. Feldman M., McMachon A.T. Daju li inhibitori ciklooksigenaze-2 prednosti slične onima od tradicionalnih nesteroidnih antiinflamatornih lijekova, s manjom gastrointerstinalnom toksičnošću. Ann. Intern. Med., 2000, 132, 134-143.
8. Hawkey C.J. COX-2 inhibitori. Lancet, 1999, 353, 307-314.
9. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B.S. Inhibitori ciklooksigenaze-2: sigurnost i efikasnost. Ann. Pharmacotherapy, 1999, 33, 979-988.
10. Knijff-Dulmer E.A. Koerts J., Olthuis F.M.F.G., van de Laar M.A.F.J. Učinci meloksikana i naproksena na funkciju trombocita i tromboksana kod pacijenata s reumatoidnim artritisom. Ann. Reum. Dis., 2000, 5, suppl.l, 156 (POS-385).
11. Meijer de A., Vollaard H., de Metz M., et al. Meloksikam, 15 mg/dan, štedi funkciju trombocita kod zdravih dobrovoljaca. Clin. Pharm. Ther., 1999, 66, 425-430.
12. Panara M.R., Renda G., Sciulli M.G., et al. Inhibicija trombocitne ciklooksogenaze-1 i monocitne ciklooksigenaze-2 meloksikamom zavisna od doze kod zdravih osoba. J.PharmacoI.Exp. Ther.7 1999, 290, 276-280.
13. Rainsford K.D., Ying C, Smith F.C. Efekti meloksikama, u poređenju sa drugim NSAIL, na metabolizam proteoglikana hrskavice, sinovijalni prostaglandin E2 i proizvodnju interleukina 1, 6, 8, u eksplantatu ljudi i pasa u kulturi organa. J Pharm. Pharmacol., 1997, 49, 991-998.
14. Rainsford K.D., Skerry T.M., Chindemi P., et al. Učinci NSAID meloksikama i indometakama na sintezu proteoglikana hrskavice i odgovor zglobova na kristale kalcijum pirofosfata kod pasa. Veter. Reseach Comm., 1999, 23, 101-113.
15. Schoenfeld P. Gastrointestinalni sigurnosni profil meloksikama: metaanaliza i sistematski pregled randomiziranih kontroliranih studija. Am. J. Med., 1999, 107(6A), 48S-54S.
16. Stappendell R., Dirksen R., Weber E.W.G., Bugter M.L.T. Nuspojave COX selektivnog NSAID "S nakon ortopedske operacije. Ann. Rheum. Dis., 2000, 59, suppl.l, 60 (OP-104).
17. Tavares l.A. Učinci meloksikama, indometacina ili NS-398 na sintezu eikozunoida svježom ljudskom želučanom sluznicom. Aliment, Rharmacoi. Ther., 2000, 14, 783-799.
18 Van Hecken A., Schwartz J.I., Depre M., et al. Komparativna inhibitorna aktivnost rol "e-koksiba, meloksikama, diklofenaka, ibuprofena i naproksena na COX-2 u odnosu na COX-1 kod zdravih dobrovoljaca. J. Clin. Pharmacol., 2000, 40, 1109-1120.
)9. Warner T., Giulianpo F., Voinović I., et al. Nesteroidni selektivni lijekovi za ciklooksigenazu-1 umjesto ciklo-oksigenaze-2 povezani su sa gastrointestinalnom toksičnošću kod ljudi: potpuna in vitro analiza. Proc. Natl. Akad. Sci USA, 1999, 96, 7563-7568.
20. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P., et al. Sigurnost i djelotvornost meloksikama u liječenju osteoarmritisa. Arch. Intern. Med., 2000, 160, 2947-2954.

Za citiranje: Nasonov E.L. Primena nesteroidnih antiinflamatornih lekova i inhibitora ciklooksigenaze-2 na početku XXI veka // RMJ. 2003. br. 7. S. 375

Institut za reumatologiju RAMS, Moskva

P Prošlo je više od 30 godina otkako je grupa istraživača predvođena Joneom Vaneom otkrila temeljni mehanizam djelovanja nesteroidnih protuupalnih (“sličnih aspirinu”) lijekova (NSAID). Povezan je sa reverzibilnom inhibicijom aktivnosti enzima ciklooksigenaze (COX), koji reguliše sintezu prostaglandina (PG) - važnih medijatora upale, boli i groznice. To je omogućilo početak ciljane sinteze novih NSAIL. Trenutno su ovi lijekovi s pravom među najpopularnijim lijekovima koji se koriste u kliničkoj praksi. Nakon 20 godina, napravljen je novi veliki korak ka poboljšanju protuupalne terapije: otkriće dvije izoforme COX - COX-1 i COX-2. Sintezu ovih izoenzima reguliraju različiti geni, oni se razlikuju po molekularnoj strukturi i imaju različite (iako se djelomično preklapaju) funkcionalne aktivnosti, što odražava njihove različite uloge u implementaciji “fizioloških” i “patoloških” efekata PG. Otkriće izoformi COX nije bilo samo od velike teorijske, već i od velike praktične važnosti. Prvo, omogućilo je da se objasne razlozi efikasnosti i toksičnosti (prvenstveno gastroenterološke) "standardnih" NSAIL, što je prvenstveno povezano sa supresijom aktivnosti oba COX izoforma. Drugo, dalo je eksperimentalno obrazloženje za razvoj "novih" NSAIL, takozvanih inhibitora (selektivnih ili specifičnih) COX-2, koji imaju nižu gastroenterološku toksičnost od "standardnih" NSAIL. U toku ovih studija djelomično je dešifrovan mehanizam djelovanja „jednostavnog“ analgetika paracetamola, čija je tačka primjene bila druga COX izoforma (COX-3), pretežno lokalizirana u stanicama moždane kore. To je omogućilo klasifikaciju nenarkotičnih analgetika ne prema njihovim hemijskim svojstvima, već prema farmakološkim (COX-ovisnim) mehanizmima djelovanja (Tabela 1). Treba napomenuti da su neki NSAIL sa većom selektivnošću za COX-2 (meloksikam) razvijeni sredinom 80-ih, prije otkrića izoformi COX. Sinteza novijih lijekova (tzv. koksibi) zasniva se na podacima o strukturnoj i funkcionalnoj heterogenosti COX.

Rezultati brojnih velikih kontrolisanih ispitivanja (zadovoljavaju kriterijume kategorije A „medicina zasnovana na dokazima”), kao i veliko iskustvo u primeni COX-2 inhibitora u kliničkoj praksi, ukazuju da je glavni zadatak koji je postavljen u razvoj COX-2 inhibitora je smanjenje gastroenterološke toksičnosti, vrlo uspješno riješeno:

• u većini slučajeva inhibitori COX-2 nisu inferiorni u efikasnosti od "standardnih" NSAIL-a i kod akutnog (primarna dismenoreja, "hirurški" bol, itd.) i kod hroničnog (osteoartritis, reumatoidni artritis) bola;
• Inhibitori COX-2 imaju manju vjerovatnoću da izazovu teške (zahtjevaju hospitalizaciju) gastrointestinalne nuspojave (krvarenje, perforaciju, opstrukciju) nego "standardni" NSAIL.

U našim prethodnim publikacijama i materijalima drugih autora detaljno su razmotreni savremeni standardi terapije NSAIL. Međutim, iskustvo s kliničkom primjenom NSAIL, a posebno inhibitora COX-2, brzo se širi i poboljšava. Svrha publikacije je da skrene pažnju ljekara na neke nove trendove i preporuke u pogledu racionalne upotrebe NSAIL u medicini.

Opći principi liječenja NSAIL dobro poznat. Prilikom odabira NSAID-a treba uzeti u obzir:

• prisustvo (i priroda) faktora rizika za nuspojave;
• prisutnost popratnih bolesti;
• kompatibilnost NSAIL-a s drugim lijekovima.

Tokom liječenja potrebno je pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje nuspojava:

Osnovna studija -

Kompletna krvna slika, kreatinin, aspartat aminotransferaza, alanin aminotransferaza.

U prisustvu faktora rizika - pregled na prisustvo H. pylori infekcije, gastroskopija.

Klinički pregled -

„Crna“ stolica, dispepsija, mučnina/povraćanje, bol u stomaku, otok, otežano disanje.

Laboratorijski pregled -

Kompletna krvna slika jednom godišnje. Jetreni testovi, kreatinin (po potrebi).

Napomena: u liječenju diklofenakom, aspartat aminotransferazu i alanin aminotransferazu treba odrediti nakon 8 sedmica. nakon početka liječenja. Uz kombinovanu upotrebu inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), kreatinin u serumu se mora određivati ​​svake 3 sedmice.

Liječenje treba započeti s najmanje "toksičnim" NSAIL (diklofenak, aceklofenak, ketoprofen, a posebno ibuprofen).<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

• ako je potrebno, dugotrajna upotreba "standardnih" NSAIL u maksimalnim preporučenim dozama;
• starost pacijenata starijih od 65 godina;
• prisutnost ulceroznih komplikacija u anamnezi;
• uzimanje lijekova koji povećavaju rizik od komplikacija (glukokortikoidi, antikoagulansi);
• prisustvo teških komorbiditeta.

Očigledno, s vremenom će se indikacije za imenovanje inhibitora COX-2 samo proširiti.

S razvojem ulceroznih lezija gastrointestinalnog trakta, u idealnom slučaju, NSAIL treba prekinuti, što povećava učinkovitost antiulkusne terapije i smanjuje rizik od ponovnog pojavljivanja ulceroznog erozivnog procesa. Kod pacijenata sa blagim bolom, možete pokušati prijeći na paracetamol. Međutim, u efektivnoj dozi (oko 4 g / dan), paracetamol je također nesiguran u smislu razvoja komplikacija iz gastrointestinalnog trakta i drugih organa. Kod pacijenata sa umjerenim/jakim bolom, kod kojih nije poznato da je paracetamol djelotvoran, primjena kombinacije diklofenaka i misoprostola, a posebno inhibitora COX-2, koji, kao što je već napomenuto, nisu inferiorni po djelotvornosti od "standardnih" NSAIL, je opravdanije. Pitanje izbora optimalne taktike antiulkusne terapije se široko proučava. Trenutno nema sumnje da su lijekovi izbora inhibitori protonske pumpe , koji je gotovo u potpunosti zamijenio blokatore H2-histaminskih receptora (zbog niske efikasnosti) i misoprostola (zbog loše podnošljivosti) (Tabela 3). Osim toga, prema trenutnim preporukama kod pacijenata koji su prvi počeli uzimati NSAIL, eradikacija H. pylori pomaže u smanjenju rizika od ulceroznog krvarenja tokom daljeg liječenja. Ostaje neriješeno pitanje taktike vođenja pacijenata s vrlo visokim rizikom od recidiva ulceroznog krvarenja. U novije vrijeme, kod ovih pacijenata, pokazalo se da je liječenje celekoksibom jednako učinkovito u prevenciji ponovljenih želučanih krvarenja kao i liječenje omeprazolom dok je diklofenak u toku. Međutim, ovi pacijenti su ostali pod prilično visokim rizikom od ponovnog krvarenja (4,9% odnosno 6,4%, respektivno) unutar 6 mjeseci terapije. Ovo nam omogućava da izvučemo dva suštinski važna zaključka. Prvo, o većoj sigurnosti inhibitora COX-2 u odnosu na "standardne" NSAIL, čak i kod pacijenata s rizikom od teških gastrointestinalnih nuspojava. Drugo, o nemogućnosti inhibitora COX-2 da u potpunosti eliminišu rizik od teških komplikacija kod određene kategorije pacijenata. Može se pretpostaviti da će najoptimalnija terapija kod ovih pacijenata biti kombinovana primjena inhibitora COX-2 i inhibitora protonske pumpe, ali nije poznato da li će ova strategija u potpunosti eliminirati rizik od teških gastroenteroloških komplikacija.

Problem kardiovaskularne sigurnosti NSAR posebno je aktuelan kod reumatskih bolesti, kod kojih je sistemski upalni proces povezan sa povećanim rizikom od vaskularnih nezgoda (infarkt miokarda i moždani udar), bez obzira na „klasične“ faktore rizika za aterotrombozu. Povećana je pažnja ovom problemu u vezi sa rezultatima studije VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), čija je analiza pokazala veću učestalost infarkta miokarda kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenih COX-2 inhibitorom rofekoksibom (0,5%) u poređenju sa "standardnim" NSAIL (naproksen) (0,1%) ( str<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Drugi aspekt ovog problema, ne manje važan sa praktične tačke gledišta, je vezan za kombinovana upotreba NSAIL i acetilsalicilne kiseline . Očigledno je da potreba za takvom terapijom može biti vrlo velika, s obzirom na stariju dob pacijenata koji su glavni "konzumenti" NSAIL-a, te visok rizik od kardiovaskularnih nesreća kod pacijenata sa upalnim reumatskim oboljenjima. Budući da uzimanje niskih doza acetilsalicilne kiseline samo po sebi može uzrokovati razvoj teških komplikacija iz gastrointestinalnog trakta, postavlja se prirodno pitanje koje su stvarne prednosti inhibitora COX-2 u odnosu na „standardne“ NSAIL kod pacijenata koji su prisiljeni da uzimaju niske doze acetilsalicilne kiseline kiselina. Zaista, prema istraživanju CLASS značajno smanjenje učestalosti teških gastroenteroloških nuspojava tijekom liječenja celekoksibom (u poređenju sa "neselektivnim" NSAIL) pronađeno je samo kod pacijenata koji nisu primali niske doze acetilsalicilne kiseline. Međutim, nedavna meta-analiza rezultata ispitivanja celekoksiba pokazuje jasan trend prema smanjenju simptomatskih nuspojava i teških GI komplikacija sa inhibitorima COX-2 u poređenju sa "standardnim" NSAIL. Incidencija teških gastrointestinalnih komplikacija kod pacijenata liječenih niskim dozama acetilsalicilne kiseline bila je 51% manja sa celekoksibom nego s NSAIL.

Prilikom odabira nesteroidnih protuupalnih lijekova mora se uzeti u obzir da neki od njih (na primjer, ibuprofen i indometacin) imaju sposobnost da ponište „antitrombotički“ učinak niskih doza acetilsalicilne kiseline, dok drugi (ketoprofen, diklofenak), kao i "selektivni" inhibitori COX-2 ne pokazuju ovaj efekat. U skorije vrijeme je otkriveno da tijekom uzimanja ibuprofena postoji povećanje rizika od kardiovaskularnih nesreća u usporedbi s uzimanjem drugih NSAIL. Stoga, pacijentima sa kardiovaskularnim faktorima rizika dok uzimaju NSAIL (bez obzira na njihovu COX selektivnost) treba davati niske doze acetilsalicilne kiseline. Najoptimalniji lijekovi kod pacijenata koji uzimaju niske doze acetilsalicilne kiseline su vjerovatno COX-2 inhibitori.

Patologija pluća

Približno 10-20% pacijenata sa bronhijalnom astmom ima preosjetljivost na acetilsalicilnu kiselinu i NSAIL, što se manifestira teškim pogoršanjem astme. Ova patologija se ranije nazivala "bronhijalna astma osjetljiva na aspirin", a sada je "aspirin-indukovana respiratorna bolest" (aspirin egzacerbirana respiratorna bolest). Utvrđeno je da inhibitori COX-2 (nimesulid, meloksikam, celekoksib, rofekoksib) nemaju unakrsnu reaktivnost sa acetilsalicilnom kiselinom i NSAIL u pogledu indukcije pogoršanja astme te su lijekovi izbora u ovoj kategoriji pacijenata.

Popravak loma

U nedavnim studijama otkriveno je da "standardni" NSAIL i inhibitori COX-2 podjednako negativno utiču na konsolidaciju preloma kod laboratorijskih životinja. Time je skrenuta pažnja na problem racionalne analgezije i pacijenata sa frakturama skeleta, uključujući i osteoporozu. Klinički podaci o uticaju NSAIL na zarastanje preloma skeleta su izuzetno oskudni. Preliminarni rezultati ukazuju na negativan efekat "standardnih" NSAIL na zarastanje preloma pršljenova i odsustvo istih u COX-2 inhibitorima. Sve dok ne bude dostupno više dokaza, i dalje bi trebalo preporučiti ograničavanje upotrebe NSAIL za analgeziju u najvećoj mogućoj mjeri kod pacijenata sa frakturama kostiju.

U zaključku, mora se naglasiti da je liječenje NSAIL-ima i dalje težak dio farmakoterapije ljudskih bolesti. Pojava COX-2 inhibitora, s jedne strane, učinila je liječenje sigurnijim, as druge je skrenula pažnju na niz novih aspekata antiinflamatorne i analgetske terapije NSAIL (tabela 4). Nadamo se da će prezentovani podaci omogućiti liječnicima da pruže kvalifikovaniju pomoć pacijentima s bolovima različite prirode i izbjegnu greške koje mogu dovesti do neželjenih posljedica po zdravlje, pa i život pacijenata.

a) ireverzibilni inhibitori COX

1. Pr-ny salicilna kiselina - salicilati:acetilsalicilna kiselina (aspirin), lizin acetilsalicilat

b) reverzibilni inhibitori COX

2. pirazolidini:Fenilbutazon (Butadion), analgin

3. Indometacin (Metindol), Sulindac (Clinoril), Etodolac (Elderin)

4. Diklofenak natrijum (Voltaren, Ortofen), kalijum (Rapten-Rapid)

5. Oxycams:Piroksikam (Felden), lornoksikam (Xefocam), meloksikam (Movalis)

II. selektivni inhibitori COX-2

1. S-va koji sadrži sulfonamidnu grupu:nimesulid, celekoksib

Po aktivnosti i hemijskoj strukturi

Derivati ​​kiselina:

sa izraženim protuupalnim djelovanjem:

salicilati: Acetilsalicilna kiselina, lizin monoacetilsalicilat, diflunisal (Dolobit), metil salicilat

pirazolidini: fenilbutazon (butadion)

Derivati ​​indoloctene kiseline: Indometacin (Metindol), Sulindac (Clinoril), Etodolac (Elderin)

Derivati ​​feniloctene kiseline: Diklofenak natrijum (Voltaren, Ortofen), kalijum (Rapten-Rapid)

Oxycams: Piroksikam (Felden), lornoksikam (Xefocam), meloksikam (Movalis)

Sa umjerenim protuupalnim djelovanjem

Derivati ​​propionske kiseline: Ibuprofen (Brufen, Nurofen), Naproksen (Naprosyn), Ketoprofen

Derivati ​​antranilne kiseline: Mefenaminska kiselina, flufenaminska kiselina

NSAIL s izraženim protuupalnim djelovanjem Ne-kiseli derivati

alkanoni: nabumeton (relafen)

Derivati ​​sulfonamida: Nimesulid (Nimesil, Nise), Celecoxib (Celebrex), Rofecoxib (Viox)

NSAIL sa slabim protuupalnim djelovanjem = analgetici-antipiretici

Pirazoloni: Metamizol ( analgin),Aminofenazon ( Amidopirin)

Derivati ​​para-aminofenola (anilina): Phenacetin, Acetaminafen ( Paracetamol, perfalgan, panadol, efferalgan, kalpol)

Derivati ​​heteroarioctene kiseline: Ketorolac (Ketorol), Tolmetin

Mehanizam djelovanja nesteroidni protuupalni lijekovi(NSAID) je povezan sa kompetitivnom inhibicijom COX. Blokada COX nesteroidnim protuupalnim lijekovima dovodi do poremećaja sinteze prostaglandina E 2 i 1 2 i razvoja tri glavna efekta:

Anti-inflamatorno;

analgetik;

Antipiretik.

Mehanizam d-I:

protuupalno:

Suzbijanje proizvodnje PgE 2 i PgI 2 povezan sa inhibicijom COX 2 (u malim dozama);

Inhibicija neutrofila povezana s učinkom na povezani G-protein (u visokim dozama)

Smanjenje stvaranja i inaktivacije medijatora upale;

Inhibicija peroksidacije lipida

Stabilizacija lizosomskih membrana (koja sprečava oslobađanje lizosomskih enzima i sprečava oštećenje ćelijskih struktura);

· Inhibicija procesa stvaranja makroergijskih jedinjenja u procesima oksidativne fosforilacije (kršenje snabdijevanja energijom upalnog procesa);

Suzbijanje lučenja hemokina

Supresija sinteze i ekspresije molekula stanične adhezije i, shodno tome, lokomotorne funkcije leukocita;

Inhibicija adhezije neutrofila i interakcija s receptorima (poremećeno je oslobađanje upalnih medijatora iz njih, inhibicija sinteze);

Analgetski učinak (nakon 20-40 minuta u umjerenim dozama)

periferna komponenta:

Smanjite broj receptora, stabilizirajući membrane

Povećanje praga osjetljivosti receptora na bol;

Smanjena aktivnost proteolitičkih enzima

· Ograničenje eksudacije (nakon 5-7 dana) s naknadnim smanjenjem kompresije bolnih završetaka eksudatom u zatvorenim šupljinama (zglobovi, mišići, parodoncijum, moždane opne).

Central

· Smanjenje stvaranja Pg-E 2 u strukturama kičmene moždine i mozga uključenih u ponašanje i percepciju bola;

Inhibiraju COX-2 i PGE sintezu u CNS-u, gdje je uključen u provođenje i percepciju bola

Smanjuju hiperalgeziju kao rezultat: blokade sinteze PG i prostaciklina, koji potenciraju iritaciju. efekat IL-1, TNF-α, histamina, serotonina, bradikinina i neurokinina na receptore bola.

Krše provođenje impulsa boli duž provodnih puteva kičmene moždine, inhibiraju lateralna jezgra talamusa.

Stimuliraju oslobađanje endorfina i stoga pojačavaju inhibitorni učinak periakveduktalne sive tvari na prijenos nociceptivnih impulsa

Antipiretičko dejstvo (nakon 20-40 minuta)

1. Inhibiraju sintezu endogenih pirogena na periferiji (IL-1) u Mon/Mf

2. Inhibirajući COX, smanjuju sintezu PG-E 1 i PG-F 2, HA i serotonina u centralnom nervnom sistemu

Vratite ravnotežu centara proizvodnje i prijenosa topline u neuronima preoptičke regije hipotalamusa.

Proširuju žile kože i povećavaju znojenje

Inhibicija proizvodnje energije u žarištu upale

Biokemijske reakcije u osnovi upale troše veliku energiju: sinteza medijatora upale, kemotaksa, fagocitoza, proliferacija vezivnog tkiva

NSAIL ometaju sintezu ATP-a (suzbijaju glikolizu i aerobnu oksidaciju, razdvajaju OP)

Utjecaj NSAID-a na procese proliferacije

NSAIL inhibiraju stvaranje vezivnog tkiva (sintezu kolagena):

1. Smanjite aktivnost fibroblasta

2. Kršiti opskrbu energijom proliferativnih procesa

Najveći antiproliferativni efekat imaju: indometacin, diklofenak natrijum, aceklofenak, piroksikam, lornoksikam, meloksikam

Antiagregacijski efekat TxA 2 /PgI 2

· Inhibiranjem COX 1 u trombocitima, oni inhibiraju sintezu endogenog proagregantnog tromboksana.

Selektivni inhibitori COX 2 nemaju antiagregacijski učinak.

Imunotropno dejstvo NSAIL: inhibiraju aktivaciju transkripcionog faktora (NF-kB) u T-limfocitima

Inhibiraju sintezu citokina (IL-1,6,8, interferon-β, TNF-α), reumatoidnog faktora, komplementa i adhezionih molekula

Smanjite ukupnu imunološku reaktivnost

Inhibiraju specifične reakcije na antigene

Indikacije za NSAIL: Akutna reumatska. bolesti- giht, pseudo-falagra, egzacerbacija osteoartritisa . Chron. reumatski bolesti- reumatoidni artritis, spondiloartropatija, osteoartritis . Akutni nereumatski bolesti- povrede, bol u leđima, postoperativni bol, bubrežne kolike, dismenoreja, migrena itd. Ostale bolesti - pleuritis, perikarditis, nodozni eritem, polipoza debelog crijeva; prevencija - tromboza, rak debelog crijeva.

Acetilsalicilna kiselina- derivat salicilne kiseline, nepovratno blokira COX zbog acetilacije aktivnog centra enzima. Ima značajno veći afinitet prema COX-1 nego prema COX-2. ALI analgetik, antipiretik, protuupalni, antiagregacijski.

1. Inhibira ciklooksigenazu (COX-1 i COX-2) i nepovratno inhibira ciklooksigenazni put metabolizma arahidonske kiseline, blokira sintezu PG (PGA 2, PGD 2, PGF 2alfa, PGE 1, PGE 2, itd.) . Smanjuje hiperemiju, eksudaciju, propusnost kapilara, aktivnost hijaluronidaze, ograničava opskrbu energijom upalnog procesa inhibicijom proizvodnje ATP-a.

2. Utječe na subkortikalne centre termoregulacije i osjetljivost na bol. Smanjenje sadržaja PG (uglavnom PGE 1) u centru termoregulacije dovodi do smanjenja tjelesne temperature zbog širenja kožnih žila i pojačanog znojenja.

3. Analgetski efekat je posledica delovanja na centre osetljivosti na bol, kao i perifernog antiinflamatornog dejstva i sposobnosti salicilata da smanje algogeni efekat bradikinina.

4. Smanjenje sadržaja tromboksana A 2 u trombocitima dovodi do nepovratne supresije agregacije, donekle širi krvne sudove. Antitrombocitno djelovanje traje 7 dana nakon jedne doze. Brojne kliničke studije su pokazale da se značajna inhibicija adhezije trombocita postiže pri dozama do 30 mg. Povećava fibrinolitičku aktivnost plazme i smanjuje koncentraciju faktora koagulacije zavisnih o vitaminu K (II, VII, IX, X). Stimuliše izlučivanje mokraćne kiseline, jer je poremećena njena reapsorpcija u tubulima bubrega.

5. F/kinetika: T 1/2 acetilsalicilne kiseline nije više od 15-20 minuta. Cirkulira u tijelu (za 75-90% zahvaljujući albuminu) i distribuira se u tkivima u obliku anjona salicilne kiseline. Cmax se postiže nakon otprilike 2 sata. Acetilsalicilna kiselina se praktički ne vezuje za proteine ​​krvne plazme. Tokom biotransformacije u jetri nastaju metaboliti koji se nalaze u mnogim tkivima i urinu. Izlučivanje salicilata vrši se uglavnom aktivnom sekrecijom u tubulima bubrega u nepromijenjenom obliku iu obliku metabolita.

6. primjena: efikasan antiagregacijski agens u dozama od 100-150 mg dnevno za prevenciju koronarne tromboze kod koronarne bolesti srca, za prevenciju ishemijskog moždanog udara. Liječenje akutnih i kroničnih reumatskih bolesti; neuralgija, mijalgija, bol u zglobovima.

Kontraindikacije: Preosjetljivost, uklj. "aspirinska" trijada, "aspirinska" astma; hemoragijska dijateza (hemofilija, von Willebrandova bolest, telangiektazija), disecirajuća aneurizma aorte, zatajenje srca, akutne i rekurentne erozivne i ulcerativne bolesti gastrointestinalnog trakta, gastrointestinalno krvarenje, akutna bubrežna ili jetrena insuficijencija, početna hipoprotrombombonemija, početna hipoprotrombombonemija, gastrointestinalna deficijencija trombocitopenična purpura, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, trudnoća (I i III trimestar), dojenje, djeca i adolescenti mlađi od 15 godina kada se koriste kao antipiretik (rizik od Reyeovog sindroma kod djece s temperaturom zbog virusnih bolesti).

8. Specifične nuspojave acetilsalicilne kiseline su iritacija i ulceracija želučane sluznice, bronhospazam - aspirinska astma. Bronhospazam je uzrokovan aktivacijom lipoksigenaznog puta metabolizma arahidonske kiseline.

9. trovanje: glavobolja, zujanje u ušima, smetnje vida, mentalni poremećaji; mučnina, povraćanje, dijareja, bol u epigastriju; respiratorna alkaloza ili metabolička acidoza.

diklofenak natrijum - derivat feniloctene kiseline. Lijek je jedan od najčešće korištenih protuupalnih lijekova s ​​izraženim analgetskim i antipiretičkim djelovanjem. Ima izražena analgetska svojstva, antipiretsko djelovanje. Posjeduje nisku toksičnu aktivnost.

Lornoxicam je neselektivni inhibitor COX. Ima izražen analgetski i protuupalni učinak. Antipiretički učinak javlja se samo pri uzimanju velikih doza.

Nediskriminatorno inhibira ciklooksigenazu (COX-1 i COX-2). Smanjuje proizvodnju PG, leukotriena, utiče na sluznicu želuca, funkciju trombocita i bubrežni krvotok. Inhibira oslobađanje reaktivnih vrsta kiseonika, kininskog sistema.

Uglavnom utiče na eksudativnu i proliferativnu fazu upalnog odgovora. Kada se daje pacijentima sa reumatoidnim artritisom, ispoljava izražen analgetski učinak, smanjuje trajanje jutarnje ukočenosti, Richiejev zglobni indeks, broj upaljenih i bolnih zglobova; kod nekih pacijenata smanjuje ESR.

Indikacije: analgetik za upalne procese: osteoartritis, reumatoidni artritis) + postoperativni period + bol u vezi sa tumorima. Ulazite 2-3 puta dnevno. Kada se uzima oralno, brzo se i potpuno apsorbira, bioraspoloživost se približava 100%. Vrijeme za postizanje Cmax je oko 2 sata (uz i/m primjenu - 15 minuta). U plazmi se gotovo sav veže za proteine. Hidroksilira se u jetri i pretvara u farmakološki neaktivan metabolit. T1/2 - 4 sata.Oko 30% doze se izlučuje urinom, uglavnom u obliku metabolita, ostatak - žuči.Od nuspojava treba istaći česte reakcije iz gastrointestinalnog trakta.

ibuprofen - fenilpropionska kiselina, koja se koristi za bol uzrokovanu upalom.

farmakološki efekat .

Neselektivno inhibira COX-1 i COX-2, smanjuje sintezu PG. Protuupalni učinak povezan je sa smanjenjem vaskularne permeabilnosti, poboljšanjem mikrocirkulacije, smanjenjem oslobađanja upalnih medijatora (PG, kinini, LT) iz stanica i supresijom opskrbe energijom upalnog procesa.

Analgetski učinak nastaje zbog smanjenja intenziteta upale, smanjenja proizvodnje bradikinina i njegove algogenosti. Kod reumatoidnog artritisa uglavnom zahvaća eksudativnu i djelimično proliferativnu komponentu upalnog odgovora, ima brzo i izraženo analgetsko djelovanje, smanjuje otok, jutarnju ukočenost i ograničenu pokretljivost u zglobovima.

Smanjenje ekscitabilnosti centara za regulaciju topline diencefalona rezultira antipiretičkim djelovanjem. Jačina antipiretskog efekta zavisi od početne telesne temperature i doze. Jednom dozom efekat traje do 8 sati, a kod primarne dismenoreje smanjuje intrauterini pritisak i učestalost kontrakcija materice. Reverzibilno inhibira agregaciju trombocita.

Budući da PG odgađaju zatvaranje ductus arteriosus nakon rođenja, vjeruje se da je supresija COX glavni mehanizam djelovanja ibuprofena u IV upotreba kod novorođenčadi sa otvorenim ductus arteriosus.

Analgetski učinak u usporedbi s protuupalnim se razvija kada se propisuju manje doze. Kod sindroma bola, početak djelovanja lijeka se bilježi nakon 0,5 sata, maksimalni učinak je nakon 2-4 sata, trajanje djelovanja je 4-6 sati.Ljek se dobro i brzo apsorbira kada se uzima oralno, prodire dobro u sinovijalnu tečnost, gde njena koncentracija dostiže više vrednosti nego u krvnoj plazmi. t je 2 sata.

Ibuprofen karakteriziraju sve tipične nuspojave NSAIL-a, dok se smatra (posebno u SAD) sigurnijim od diklofenaka i indometacina.

Lijek je kontraindiciran u slučaju rizika od angioedema, s bronhospastičnim sindromom.

Celekoksib je selektivni inhibitor COX-2. Uglavnom inhibira aktivnost enzima koji se formira u žarištu upale.

farmakološki efekat- protuupalno, analgetik, antipiretik.

Selektivno inhibira COX-2 i blokira stvaranje proinflamatornih PG. U terapijskim koncentracijama ne inhibira COX-1. U kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, celekoksib u pojedinačnim dozama do 800 mg i višestrukim dozama od 600 mg dva puta dnevno tokom 7 dana (iznad preporučenih terapijskih doza) nije smanjio agregaciju trombocita niti produžio vrijeme krvarenja. Supresija sinteze PGE 2 može dovesti do zadržavanja tečnosti zbog povećane reapsorpcije u debelom uzlaznom segmentu Henleove petlje i eventualno drugim distalnim dijelovima nefrona. PGE 2 inhibira reapsorpciju vode u sabirnim kanalima ometajući djelovanje antidiuretičkog hormona.

Tc ne utiče na agregaciju, jer COX-2 se ne formira u trombocitima. Pronađena aktivnost u sprječavanju razvoja tumora i polipoze debelog crijeva i rektuma.

Kada se proguta, brzo se apsorbuje, Cmax se postiže nakon oko 3 sata.Unošenje hrane, posebno bogate mastima, usporava apsorpciju. Stepen vezivanja za proteine ​​plazme je 97%. Ravnotežna koncentracija se postiže do 5. dana. Ravnomjerno je raspoređen u tkivima, prodire kroz BBB. Biotransformiše se u jetri uglavnom uz učešće izoenzima CYP2C9 citokroma P450. T 1/2 - 8-12 sati, ukupni klirens - 500 ml/min. Izlučuje se u obliku neaktivnih metabolita, uglavnom kroz gastrointestinalni trakt, mala količina (manje od 1%) nepromijenjenog celekoksiba se nalazi u urinu.

Indikacije: Reumatoidni artritis, osteoartritis, ankilozantni spondilitis, psorijatični artritis.

Nuspojave NSAIL

Karateev A.E. (Državni istraživački institut za reumatologiju RAMS, Moskva)

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID)- jedinstvena klasa lijekova koji kombiniraju širok spektar terapijskih učinaka, jednostavnost upotrebe i relativno nisku cijenu. NSAIL se koriste u terapijske i profilaktičke svrhe kod vrlo širokog spektra bolesti i patoloških stanja, te su najčešće korištena grupa lijekova u kliničkoj praksi i svakodnevnom životu. Nažalost, upotreba NSAIL ograničena je njihovim neželjenim efektima, prije svega razvojem patoloških promjena u gastrointestinalnom traktu (GIT) povezanih s uzimanjem ovih lijekova. Centralno mjesto u ovom problemu zauzimaju tzv. NSAID-indukovane gastropatije - lezije gornjeg gastrointestinalnog trakta, koje karakterizira razvoj oštećenja sluzokože (erozije, čirevi i njihove komplikacije). Potraga za načinima prevencije gastropatije izazvane NSAID-om, koja je veoma ozbiljan medicinski i socijalni problem, postala je jedno od prioritetnih oblasti naučnih istraživanja poslednjih godina.

Stvaranje nove klase NSAIL - selektivnih inhibitora ciklooksigenaze 2 (COX-2) otvorilo je novi pravac u populacijskoj prevenciji gastropatije izazvane NSAID. Trenutno je dokazano da se ozbiljne gastroduodenalne komplikacije (čirevi gornjeg gastrointestinalnog trakta, gastrointestinalno krvarenje (GI) i perforacija ulkusa) javljaju znatno rjeđe pri uzimanju selektivnih inhibitora COX-2 nego kod primjene "klasičnih" NSAIL. Istovremeno, protuupalni i analgetski efekti ovih lijekova bili su zadovoljavajući i uporedivi sa onima "klasičnih" NSAIL. , što omogućava preporuku selektivnih inhibitora COX-2 za široku upotrebu u kliničkoj praksi.

Najvažnije područje primjene selektivnih COX-2 inhibitora može biti njihova primjena kod pacijenata sa tzv. faktorima rizika za razvoj gastropatije izazvane NSAIL, prvenstveno kod pacijenata sa anamnezom ulcerozne bolesti. Poznato je da upotreba "klasičnih" nesteroidnih protuupalnih lijekova od strane pacijenata s istorijom čira ili višestrukih erozija (ME) sluznice gornjeg gastrointestinalnog trakta značajno povećava rizik od ponovnog pojavljivanja ove patologije i opasnih komplikacija kao što su perforacija i gastrointestinalni trakt. trakt. Ova grupa pacijenata, koja čini 15-20% onih sa indikacijama za dugotrajnu upotrebu NSAIL, najteža je u pogledu odabira adekvatne antiinflamatorne terapije.

Istovremeno, ne postoje uvjerljivi dokazi da će primjena selektivnih inhibitora COX-2 kod pacijenata s anamnezom ulkusa biti sigurnija od upotrebe klasičnih NSAIL. Postoji samo jedna studija o ovom pitanju, sprovedena prema standardima medicine zasnovane na dokazima i posvećena proučavanju gastroduodenalne tolerancije specifičnih inhibitora COX-2 (celekoksiba) kod pacijenata sa visokim rizikom od razvoja teških gastroduodenalnih komplikacija. Ovo je studija F. Chan et al. (2002) , koji je uporedio incidencu recidiva gastrointestinalnog krvarenja kod pacijenata sa reumatskim oboljenjima koji su imali istoriju ove komplikacije nakon 6 meseci uzimanja celekoksiba 400 mg/dan ili diklofenaka 100 mg/dan u kombinaciji sa omeprazolom 20 mg/dan. Stopa recidiva bila je 4,9% u glavnoj grupi i 6,4% u kontrolnoj grupi (razlika nije značajna).

U našoj zemlji situacija sa prevencijom gastropatije izazvane NSAID-om ostaje veoma ozbiljna. Praksa praćenja neželjenih efekata lekova nije razvijena, pristupi bezbednoj terapiji NSAIL nisu sistematizovani, a ne postoje jasne preporuke o upotrebi selektivnih i specifičnih inhibitora COX-2 u kliničkoj praksi. Stoga se istraživanje gastroduodenalne tolerancije na selektivne COX-2 inhibitore kod pacijenata s anamnezom čira čini zanimljivim i pravovremenim.

Za ovu studiju odabrali smo nimesulid (Nimesil; Berlin Chemie). Ovaj lijek je tipičan predstavnik grupe selektivnih inhibitora COX-2, široko rasprostranjenih u Rusiji, ima stabilno protuupalno i analgetsko djelovanje, te dobar profil gastroduodenalne tolerancije. Dozni oblik Nimesila (topiv) može značajno smanjiti vrijeme kontakta sa sluznicom gornjeg gastrointestinalnog trakta i, u određenoj mjeri, smanjiti rizik od nastanka kontaktnog oštećenja.

Target Ova studija se sastojala u proceni bezbednosti nimesulida kod pacijenata sa reumatskim oboljenjima sa istorijom čira ili ME sluzokože želuca i/ili dvanaestopalačnog creva (DU).

materijali i metode

Studijsku grupu su činila 42 bolesnika sa hroničnim reumatskim oboljenjima starosti od 22 do 73 godine koji su dugo (najmanje 6 meseci) uzimali NSAIL.

Kriterijumi za uključivanje bili su: prisustvo u anamnezi (prema endoskopskom pregledu), u periodu ne dužem od 6 meseci pre početka studije, čireva ili ME (n>10) želuca ili dvanaestopalačnog creva, koji su se značajno javili tokom uzimanja NSAIL, i potreba za nastavkom uzimanja NSAIL-a najmanje 3 mjeseca.

Kriteriji isključenja bili su: prisustvo otvorenog ulkusa ili više od 5 erozija gornjeg gastrointestinalnog trakta u vrijeme ulaska u studiju, teško funkcionalno oštećenje, teški komorbiditet, anamneza gastrointestinalnog krvarenja (unutar posljednjih 12 mjeseci) ili perforacija čira, anamneza alergijska reakcija na ispitivane lijekove i uključivanje trenutne upotrebe u studiju inhibitora protonske pumpe (PPI) ili misoprostola.

Pacijenti uključeni u studiju su nasumično podijeljeni u 2 grupe. Ključne demografije pacijenata prikazane su u tabela 1. Među njima su dominirale žene srednje i starije životne dobi, uglavnom pacijentice sa reumatoidnim artritisom (RA) i osteoartritisom (OA). Velika većina pacijenata u obje grupe u vrijeme uključivanja u studiju uzimala je diklofenak, oko trećine je primalo glukokortikosteroide (GCS) u dozama od 5 do 15 mg/dan i citotoksične lijekove (uglavnom metotreksat). Kod pacijenata u ispitivanim grupama nije bilo statistički značajnih razlika u demografskim pokazateljima i prirodi terapije osnovne bolesti.

Inicijalna patologija gastrointestinalnog trakta u ispitivanim grupama prikazana je u tabeli 3. Preovladavali su čirevi lokalizovani u želucu, što generalno odgovara populacijskoj strukturi gastropatije izazvane NSAIL. Manje česti su bili ulkusi dvanaestopalačnog creva ili ME želučane sluznice. Nije bilo statistički značajnih razlika u prirodi anamneze ulkusa kod pacijenata u ispitivanim grupama.

Pacijentima u grupi 1 propisan je nimesulid u dozi od 200 mg/dan za 2 doze, pacijentima u grupi 2 - diklofenak 100 mg/dan. Za adekvatnije poređenje ispitivanih lijekova koji se koriste u različitim oblicima doziranja, te da bi se isključio kontaktni učinak NSAIL u kontrolnoj grupi, diklofenak je propisan u obliku supozitorija 50 mg 2 puta dnevno. Pacijenti grupe 1 i 2, po potrebi (u slučaju gastralgije i dispepsije), uzimali su antacide (do 4 puta dnevno). Svim pacijentima u grupi 2 prepisan je ranitidin 150 mg/dan.

EGDS je urađen prije i 12 sedmica nakon početka studije. U prisustvu ili ME na prvom EGDS-u, sprovedena je standardna antiulkusna terapija (omeprazol 40 mg/dan tokom 2-4 nedelje), a nakon što je EGDS potvrđen ožiljak od čira, pacijenti su uključeni u studijski program.

Sigurnost uzimanja NSAIL procijenjena je na osnovu podataka ponovljene endoskopije (nakon 12 sedmica) prema učestalosti relapsa gastropatije izazvane NSAIL. Ponavljanjem gastropatije izazvane NSAID-om smatralo se ponovno otkrivanje ulkusa (lokalno oštećenje sluznice veličine najmanje 0,5 cm, sa jasno vidljivom dubinom) i ME sluznice želuca ili dvanaestopalačnog crijeva. .

Osim toga, procijenjena je dinamika subjektivnih osjeta iz gastrointestinalnog trakta (gastralgija i dispepsija). Kod nekih pacijenata, u slučaju teške gastralgije i dispepsije, EGDS je urađen prije roka.

Matematička obrada dobijenih podataka obavljena je pomoću standardnih statističkih programa. Statistička značajnost razlika između grupa procenjena je korišćenjem Studentovog t-testa, c2 i Fišerovog egzaktnog testa.

Rezultati istraživanja

1. Ponovljeni EGDS urađen je kod 18 pacijenata prve grupe, uklj. 2 pacijenta prije roka - nakon 6 i 10 sedmica od početka studije, respektivno. Kod 3 pacijenta endoskopija nije urađena zbog prekida uzimanja Nimesila u ranim fazama (manje od 2 sedmice od početka testa), 1 pacijent je odustao od opservacije (nije se pojavio u studiji u kontrolnim datumima) .
2. Ponovljeni EGDS urađen je kod 18 pacijenata 2. grupe, uklj. 1 pacijent prije roka, nakon 6 sedmica od početka studije. 2 pacijenta su odustala od opservacije (nisu se pojavila u studiji u kontrolnom periodu).
3. Ponavljanje čira na želucu zabilježeno je kod 1 pacijenta iz grupe 1 (5,6%). Relapsi ulkusa i erozija izazvanih NSAIL registrovani su kod 6 pacijenata iz grupe 2 (33,3%): 4 su imala čir na želucu, 1 ME, a 1 čir na dvanaestopalačnom crevu (p = 0,0424; slika).
4. Prisustvo gastralgije i dispepsije konstatovano je kod 7 od 19 pacijenata iz grupe 1 (36,8%) i kod 4 od 18 pacijenata iz grupe 2 (22,2%; p = 0,0539), a kod 1 pacijenta iz grupe 2 teška gastralgija uzrokovana ranim provođenjem EGDS.
5. Terapijski učinak Nimesila ocijenilo je 8 pacijenata (38,1%) kao "dobar", "zadovoljavajući" - 9 (42,9%), "nezadovoljavajući" - 4 (19,0%), a kod 2 pacijenta nezadovoljavajući efekat je bio uzrokuju prekid terapije u ranim fazama. Evaluacija je obavljena kod 21 pacijenta prve grupe.
6. Terapijski učinak diklofenaka ocijenilo je 7 pacijenata (36,8%) kao "dobar", "zadovoljavajući" - 10 (52,6%), "nezadovoljavajući" - 2 pacijenta (10,5%). Evaluacija je obavljena kod 19 pacijenata iz grupe 2.
7. Nuspojave (koje nisu povezane s pojavom erozivnih i ulcerativnih promjena) koje su se javile kod pacijenata u grupama 1 i 2 prikazane su u tabela 4. Najčešće su se dispeptički simptomi javljali kod pacijenata, a kod pacijenata 1. grupe češće (ne statistički značajno) nego u 2. grupi.

Diskusija o rezultatima

Za vrijeme uzimanja Nimesila u dozi od 200 mg/dan tokom 3 mjeseca, relapsi čireva uzrokovanih NSAIL-ima i ME su se javljali značajno i značajno rjeđe nego pri uzimanju diklofenaka u obliku supozitorija od 100 mg/dan. Tako su (koliko znamo) prvi put u jednoj domaćoj studiji dobijeni pouzdani podaci o mogućnosti primjene selektivnih inhibitora COX-2 kod pacijenata s visokim rizikom od razvoja gastropatije izazvane NSAID. Naravno, mala veličina studijskih grupa, relativno kratak period posmatranja i otvorena priroda studije ne dozvoljavaju nam da izvučemo globalne zaključke o izgledima za široku upotrebu selektivnih inhibitora COX-2 kod pacijenata sa anamnezom. čireva. U isto vrijeme, naša studija može poslužiti kao "početna tačka" za dugoročne, multicentrične studije o ovom pitanju.

Ponavljanje čira na želucu zabilježeno je samo kod 1 pacijenta koji je uzimao nimesulid. Ova činjenica još jednom potvrđuje da primjena selektivnih i specifičnih inhibitora COX-2 značajno smanjuje, ali ne i potpuno eliminira rizik od razvoja ozbiljnih gastroduodenalnih komplikacija. Tako se učestalost ozbiljnih gastroduodenalnih komplikacija tokom uzimanja meloksikama i diklofenaka, pokazana u jednoj od najvećih studija (MELISSA), nije značajno razlikovala (5 odnosno 7 slučajeva). Pokazali smo mogućnost razvoja ulkusa kod pacijenata koji uzimaju meloksikam , treba napomenuti da je većina njih imala istoriju čira. Kombinacija celekoksiba i antitrombocitnih doza aspirina značajno povećava rizik od razvoja gastroduodenalnih komplikacija, što ga čini jednakim riziku od razvoja ove patologije pri uzimanju "klasičnih" NSAIL (CLASS).

Treba napomenuti da se čini da je grupa pacijenata sa ozbiljnim faktorima rizika za gastropatiju najteža u pogledu adekvatne antiinflamatorne i analgetske terapije. Upravo je na ovu grupu usmjerena pažnja mnogih istraživačkih grupa koje se bave problemom gastropatije izazvane NSAID. .

Čini se da je pojava recidiva kod trećine pacijenata u kontrolnoj grupi sasvim prirodna. Dakle, prema velikoj specijalnoj studiji provedenoj u Sjedinjenim Državama, relapsi čira na želucu povezani s uzimanjem NSAID-a razvijali su se još češće - u 49% slučajeva. . Kontrolna grupa imitira vrlo uobičajenu u Rusiji taktiku vođenja pacijenata sa reumatskim oboljenjima sa istorijom gastropatije izazvane NSAIL. Upotreba formi svijećnjaka, kao što smo ranije pokazali i potvrđeno u ovom radu, ne izbjegava recidiv čireva i ME gornjeg gastrointestinalnog trakta. Vodeći u patogenezi gastropatije izazvane NSAID-ima je sistemsko negativno dejstvo NSAIL-a na mukoznu membranu, dok je kontaktno dejstvo odgovornije za razvoj dispeptičkih pojava. Ranitidin još uvijek široko koriste ruski liječnici za patologiju gornjeg gastrointestinalnog trakta povezana s NSAID-om zbog relativno niske cijene i dobre podnošljivosti. Međutim, nema sumnje da se ovaj lijek trenutno ne može smatrati djelotvornim profilaktičkim sredstvom protiv relapsa čireva uzrokovanih NSAID-ima i erozija želuca. .

Posebna rasprava zahtijeva relativno visoku učestalost nuspojava koje nisu povezane s recidivom ulkusa i erozija koje su se javile kod pacijenata koji su uzimali Nimesil u poređenju sa pacijentima iz kontrolne grupe. Prije svega, to je zbog činjenice da su gotovo svi pacijenti uzimali diklofenak duže vrijeme (najmanje 6 mjeseci) prije početka studije. Stoga je kod propisivanja diklofenaka u čepićima pacijentima koji su prethodno uzimali ovaj lijek oralno i dovoljno ga dobro podnosili, bilo teško očekivati ​​bilo kakve nuspojave. Štoviše, primjena oblika supozitorija lijeka u kombinaciji s H2 blokatorom omogućila je značajno smanjenje učestalosti i težine dispepsije kod pacijenata u kontrolnoj skupini. Treba napomenuti da najpoznatije komparativne studije podnošljivosti selektivnih inhibitora COX-2 (kao što je meloksikam) i "klasičnih" NSAIL nisu pokazale značajne razlike u učestalosti dispepsije pri njihovoj upotrebi. Tako je incidencija gastralgije i dispepsije kod pacijenata koji su uzimali meloksikam bila 13%, a kod pacijenata koji su uzimali diklofenak - 19% (MELISSA) . Teški dispeptički simptomi su među najčešćim komplikacijama koje se javljaju tijekom uzimanja celekoksiba. U studiji CLASS ukupna incidencija gastrointestinalnih simptoma tokom uzimanja celekoksiba bila je 29,9% (u kontrolnoj grupi - 35,6%). Subjektivni simptomi bili su razlog za prekid uzimanja lijeka kod 8,0% pacijenata (u kontrolnoj grupi — 10,1%). Samo veliki broj pacijenata uključenih u ove studije učinio je razlike u subjektivnoj toleranciji ovih lijekova (u poređenju sa "klasičnim" NSAIL) statistički značajnom.

Uporni porast krvnog tlaka kod 2 bolesnika iz glavne grupe je sasvim prirodan, budući da su dugo bolovali od arterijske hipertenzije i primali odgovarajuću antihipertenzivnu terapiju. Generalno, arterijska hipertenzija je prilično čest i tipičan neželjeni efekat NSAIL, verovatno zbog negativnog dejstva na bubrežne sudove. Dakle, u studiji F. Chan et al. manifestacije nefropatije (koje su uključivale arterijsku hipertenziju, edem i oštećenu funkciju bubrega) tokom uzimanja celekoksiba javile su se kod 24,3% pacijenata. Očigledno, mogućnost razvoja takvih nuspojava treba uzeti u obzir kada se nimesulid propisuje pacijentima s arterijskom hipertenzijom.

Epizodu smanjene vidne oštrine kod jedne pacijentice treba razmotriti uzimajući u obzir njene višestruke komorbiditete (arterijska hipertenzija, dijabetes melitus, glaukom, katarakta). Bez sumnje, takva komplikacija možda nije povezana s uzimanjem Nimesila, međutim, hronološki se poklopila s vremenom istraživanja i stoga bi je trebalo klasificirati kao nuspojavu. Treba napomenuti da epizode smanjene vidne oštrine također spadaju u moguće, iako relativno rijetke, nespecifične nuspojave koje se javljaju pri uzimanju NSAIL.

Relativno visoka učestalost nuspojava koje su se javile tijekom uzimanja Nimesila određena je karakteristikama ispitivane grupe, koja je uključivala pacijente s teškom kroničnom zglobnom patologijom koji su primali kompleks antireumatskih lijekova. Ipak, čini se da je glavni cilj istraživanja postignut, budući da su glavni problem primjene NSAIL u reumatološkoj praksi upravo ozbiljne gastroduodenalne komplikacije povezane s nastankom ulkusa ili ME.

zaključci

Nimesil se može smatrati sigurnijim lijekom od "klasičnih" NSAIL u odnosu na razvoj ozbiljnih gastroduodenalnih komplikacija kod pacijenata sa reumatskim oboljenjima sa istorijom čira. Dobiveni podaci nam omogućavaju da Nimesil smatramo lijekom izbora ako je potrebno nastaviti s uzimanjem NSAIL kod pacijenata sa istorijom gastropatije izazvane NSAIL.

Indikacije za upotrebu selektivnih inhibitora COX-2 (Nimesil)

• Opća indikacija

  potreba za antiinflamatornom i analgetskom terapijom.

• Dodatne indikacije

  na prvom terminu

  1. anamneza čira na želucu ili dvanaestopalačnom crijevu;
  2. prisustvo dodatnih faktora rizika za razvoj gastropatije izazvane NSAIL (starost od 65 godina, teški komorbiditet - koronarna bolest, dijabetes melitus itd., potreba za istovremenim unosom visokih doza kortikosteroida, antikoagulansa, antitrombocitnih doza aspirina );
  3. prisustvo dispeptičkih fenomena u odsustvu anamneze ulkusa ("ne-ulkusna dispepsija") i gastroezofagealnog refluksa.

  na sekundarnom imenovanju(kod pacijenata koji su dugo uzimali neselektivne COX-2 inhibitore):

  1. anamneza čira izazvanog NSAID-om ili ME na sluznici želuca ili duodenuma;
  2. razvoj na pozadini uzimanja neselektivnih inhibitora COX-2 dispeptičkog sindroma u odsutnosti erozivnih i ulceroznih promjena na sluznici („dispepsija povezana s NSAID“).

Napomena: pitanje potrebe propisivanja dodatne medikamentne profilakse antiulkusnim lijekovima uz uzimanje selektivnih inhibitora COX-2 (Nimesil) treba odlučiti pojedinačno u prisustvu kombinacije faktora rizika za gastropatiju.

Književnost

1. Nasonov E. L. Specifični inhibitori ciklooksigenaze-2 i upale: izgledi za korištenje lijeka Celebrex // Ross. reumatol. - 1999. - br. 4. - S. 2-11.
2. Nasonov E. L., Karateev A. E. Želučane lezije povezane s upotrebom nesteroidnih protuupalnih lijekova (1. dio) // Klin. med. - 2000. - br. 3. - S. 4-10; (2. dio) // Klin. med. - 2000. - br. 4. - S. 4-9.
3. Tsvetkova E. S. Movalis u osteoartritisu // Ter. arhiva. - 1999. - br. 11. - S. 48-50.
4. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, et al. Gastrointestinalna podnošljivost meloksikama u poređenju sa diklofenakom kod pacijenata sa osteoartritisom. Međunarodna studijska grupa MELISSA. Meloxicam Velika međunarodna studija bezbjednosne procjene. Br J Rheumatol 1998; 37:1142.
5. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinalna toksičnost s celekoksibom u odnosu na nesteroidne protuupalne lijekove za osteoartritis i reumatoidni artritis. CLASS studija: randomizirano kontrolirano ispitivanje. JAMA 2000;284:1247-55.
6. Chan F, Hung L, Suen B. Celekoksib naspram diklofenaka i omeprasola u smanjenju rizika od ponovnog krvarenja iz ulkusa kod pacijenata sa artritisom. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
7. Karateev A. E., Muravyov Yu. V., Aseeva E. M. Pojava čira na želucu i dvanaestopalačnom crijevu kod pacijenata liječenih meloksikamom (prikaz slučaja) // Vrach. - 2002. - br. 1. - S. 34-36.
8. Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR. et al. Prevencija ulkusa kod dugotrajnih korisnika nesteroidnih protuupalnih lijekova: rezultati dvostruko slijepe, randomizirane, multicentrične, aktivno i placebom kontrolirane studije misoprostola u odnosu na lansoprazol. Arch Intern Med 2002;162:169-75.
9. Steen KSS, Lems WF, Aertsen J, et al. Incidencija klinički manifestnih ulkusa i njihovih komplikacija kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Ann. Rheum Dis 2001;60:443-7.

• Principi primjene analgetika kod akutne i kronične boli

  Osipova N.A., Petrova V.V., Abuzarova Guzel Rafailovna

• Nesteroidni protuupalni lijekovi: pitanja kardiovaskularne sigurnosti

  Yu. A. Karpov, T. Yu. Kulikova

• Simptomatska analgetska i protuupalna terapija kod reumatskih bolesti

  A. E. Karateev, NIIR RAMS, Moskva

• Sažetak: komparativna procjena terapijske učinkovitosti i podnošljivosti etorikoksiba i diklofenaka u liječenju osteoartritisa

  E. B. Grishchenko - dr. nauke, MGMSU

• Migrena i njeno liječenje

  Kadykov A.S., Shakhparonova N.V.

• Nesteroidni protuupalni lijekovi u liječenju bolova u leđima
• Cervikogene glavobolje: dijagnoza i terapija

  O.V.Vorobyeva, Zavod za nervne bolesti, FPPOV GOU VPO VMA im. I.M. Sechenov

• Diklofenak natrij (Voltaren): "zlatni standard" među neselektivnim protuupalnim lijekovima

  V.A. Nasonova, glavni reumatolog Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, akademik Ruske akademije medicinskih nauka, prof.

• NEUROGENI BOLNI SINDROMI Ibuprofen u liječenju neurogenih bolnih sindroma

  G.R. Tabeeva, Katedra za nervne bolesti, FPPOV, Moskovska medicinska akademija. I.M. Sechenov

• Nove metode borbe protiv osteoartritisa

  Doktor medicinskih nauka, direktor Naučno-praktičnog centra za patologiju zglobova Vladimir Pimonov, Galina Labzina

• Meloksikam je lijek izbora u liječenju osteoartritisa

  Balabanova R.M., Egorova O.N.

• Mogućnost primjene NSAIL kod pacijenata sa gastrointestinalnim i kardiovaskularnim faktorima rizika

  Karateev A.E.

• Bol u leđima

  Kudakova A.M., Levin Ya.I.

• Život nakon Vioksa

  Daria Polyakova

• Tunelski sindromi šake

  Golubev V.L., Merkulova D.M., Orlova O.R., Danilov A.B., Odeljenje za nervne bolesti, FPPOV VMA imena I.M. Sechenov

• Gastroduodenalni ulkusi izazvani NSAID-ima, komplikovani krvarenjem

  Evseev A.M.

• Terapija bola. Kako izbjeći komplikacije?

  Danilov A.B., Katedra za nervne bolesti FPPOV VMA im. I.M. Sechenov

• Djelotvornost nesteroidnih protuupalnih lijekova u kliničkoj praksi

  Čičasova N.V., VMA po imenu I.M. Sechenov

• Glavna pitanja primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova koja zabrinjavaju praktičare

  N.V. Chichasova

• Liječenje osteoartritisa: djelovanje različitih protuupalnih lijekova na tkivo hrskavice

  N.V. Chichasova

• Nesteroidni protuupalni lijekovi: pitanja sigurnosti liječenja

  E.L. Nasonov, Odsjek za reumatologiju, FPPO, Moskovska medicinska akademija. NJIH. Sechenov

• Terapija akutnog vertebrogenog bolnog sindroma

  ETC. Kamčatnov, Odeljenje za neurologiju i neurohirurgiju, Ruski državni medicinski univerzitet, Moskva

• Bol u leđima: liječenje i prevencija
• Primjena celekoksiba u reumatologiji, kardiologiji, neurologiji i onkologiji

  A.E. Karateev, MD, Institut za reumatologiju, Ruska akademija medicinskih nauka, Moskva

• Hepato- i gastrotoksičnost nesteroidnih protuupalnih lijekova: moguće točke presjeka

  M.A. Evseev, MD, VMA po imenu I.M. Sechenov

• Mogućnost terapije nesteroidnim protuupalnim lijekovima u bolesnika s erozivnim i ulceroznim lezijama gastroduodenalne zone

  M.A. Evseev, GOU VPO Moskovska medicinska akademija. I.M. Sechenov; A.M. Verenok, Bolnica za ratne veterane br. 2 Ministarstva zdravlja Moskve

• Kako izbjeći razvoj kardiovaskularnih komplikacija u liječenju boli?

  A.E. Karateev, E.L. Nasonov, Institut za reumatologiju Ruske akademije medicinskih nauka

• Dijagnoza i liječenje bolova u leđima kod žena u postmenopauzi

  T.T. Batysheva, G.Ya. Schwartz, Klinika za rehabilitaciju br. 7, Moskva

• Savremena terapija osteoartritisa

  V.V. Badokin

• Celekoksib je prvi specifični inhibitor ciklooksigenaze-2

  E.L. Nasonov

• Enteropatija izazvana NSAIL: karakteristike epidemiologije, patogeneze i kliničkog toka

  Evseev M.A., Kruglyansky Yu.M., VMA po imenu I.M. Sechenov

• Primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova u anesteziologiji i reanimaciji

  Burov N.E.

• Upotreba narkotičkih analgetika u liječenju kronične nekancerogene boli

  Ananyeva L.P.

• Upotreba analgetika u liječenju boli kod djece

  Elaster J. J. Wood, Charles Verde, Javille f. Setna, Dječija bolnica, Boston, Harvard Medical School, Boston, SAD

• O nesteroidnim protuupalnim lijekovima

  V.S. Šuhov, doktor medicinskih nauka, prof

• Bol. Kliničke smjernice za liječenje bolesnika s različitim bolnim sindromima

  Shukhov V.S., Svjetska zdravstvena organizacija

• Razuman izbor NSAIL u komorbiditetu: bolesti zglobova i hipertenzija

  NJIH. Marusenko, kandidat medicinskih nauka, N.N. Vezikova, kandidat medicinskih nauka, vanredni profesor, V.K. Ignatiev, doktor medicinskih nauka, profesor, Univerzitet Petrozavodsk, Odeljenje za bolničku terapiju