Pojam kumulacije, vrste (primjeri). Habituacija i tahifilaksa (primjeri). Učinak lijekova na ponovljeno davanje. Kumulacija. Ovisnost. Ovisnost. Senzibilizacija. Idiosinkrazija Kumulativno djelovanje u medicini

Kumulacija(kasno latinsko cumulatio akumulacija, povećanje) - jačanje djelovanja lijekova i otrova uz njihovu ponovljenu primjenu u istim dozama.

Razlikovati materijalnu i funkcionalnu K. Pod materijalnom K. podrazumevaju nakupljanje aktivne supstance u organizmu, što se potvrđuje direktnim merenjem njenih koncentracija u krvi i tkivima. Materijal za., u pravilu, karakterističan je za tvari koje se sporo metaboliziraju i ne uklanjaju se u potpunosti iz organizma. S tim u vezi, s ponovljenim injekcijama, ako intervali između njih nisu dovoljno dugi, koncentracija takvih tvari postupno se povećava u tijelu, što je popraćeno povećanjem njihovog učinka i može dovesti do razvoja intoksikacije. Koagulacija materijala se često javlja kada se uzimaju određeni broj srčanih glikozida (na primjer, digitoksin), alkaloida (atropin, strihnin), hipnotika dugog djelovanja (fenobarbital), indirektnih antikoagulansa (sinkumara itd.) i soli teških metala (npr. , živa).

Razvoj materijala K. je olakšan smanjenjem antitoksične funkcije jetre i ekskretorne sposobnosti bubrega, što može biti posljedica ne samo patoloških promjena u ovim organima kod određenih bolesti (ciroza jetre,

Funkcionalni To. je karakterističniji za supstance koje utiču na aktivnost c.

Za prevenciju komplikacija povezanih sa sposobnošću lijekova na K., najvažniji je ispravan odabir doza lijekova, izbor optimalne sheme za njihovo imenovanje, pažljivo praćenje dinamike funkcionalnih promjena u tijelu. Da bi se spriječile moguće negativne posljedice materijala K., koriste se savremene metode kvantitativnog određivanja sadržaja lijekova u krvi i tkivima.

Na tijelu.

Kumulacija materijala(sinonim za akumulaciju) je kvantitativno okarakterisan u proučavanju farmakokinetike, toksikokinetike.

Funkcionalna kumulacija detektuje se tokom studije kumulacije, koja je dio rutinske eksperimentalne studije općeg toksičnog djelovanja farmakoloških supstanci i drugih toksikanata. Studija opće toksičnog djelovanja uključuje:

• studija akutne toksičnosti - karakteristika količine tvari koja uzrokuje smrt životinja s jednom izloženošću;
• proučavanje kumulativnosti - karakteristika količine supstance koja uzrokuje smrt životinja tokom ponovljenih izlaganja;
• studija kronične toksičnosti - utvrđivanje prirode trovanja s produženim izlaganjem i određivanje sigurnih doza.

Svrha studije kumulativnosti je razjasniti prirodu djelovanja tvari na tijelo uz ponovljene injekcije i odabir doza za kronične eksperimente. Selekcija se vrši na osnovu poređenja doza supstance koja uzrokuje uginuće životinja tokom jednokratne i ponovljene ekspozicije. Pod kumulativnim djelovanjem ovdje podrazumijevamo dobitak efekat otrova pri ponovljenom izlaganju.

Metode istraživanja

Za proučavanje kumulativnosti koriste se različite metode koje se zasnivaju na obračunu uginuća životinja tokom ponovnog izlaganja ispitivanoj supstanci. Često se daje prednost metodi Lim et al., koja omogućava da se u jednoj studiji procijene ne samo kumulativna svojstva tvari kada djeluje na tijelo, već i razvoj tolerancije (ovisnosti) na nju.

Šema za proučavanje kumulacije metodom subkronične toksičnosti prema Lim

Prva četiri dana dnevna doza od jedne desetine DL 50 ( - doza koja uzrokuje uginuće polovine u grupi životinja; utvrđuje se tokom ispitivanja akutne toksičnosti). Zatim se doza povećava za 1,5 puta i primjenjuje se naredna četiri dana. (Nakon osme doze, akumulirana doza je jedna polusmrtonosna doza.) Ako je potrebno, studija se nastavlja dalje, povećavajući dozu za 1,5 puta u odnosu na prethodni nivo svaka četiri dana dok polovina životinja ne ugine (obično 5 od 10). ). Izračunajte koeficijent kumulacije:

gdje je koeficijent kumulacije, prosječna smrtonosna doza akumulirana n-strukom primjenom, prosječna smrtonosna doza sa jednom injekcijom. Kada - govore o kumulaciji (u smislu pojačavanja dejstva otrova), ako - o toleranciji. Rezultirajuća kvalitativna (u najboljem slučaju redovna) procjena se neformalno koristi prilikom planiranja hroničnog eksperimenta. Alternativa je da se kvantifikuje koeficijent kumulacije, koji omogućava predviđanje verovatnoće uginuća životinja prilikom planiranja studija hronične toksičnosti.

Kvantifikacija faktora kumulacije

Koeficijent kumulacije ( k) definira se kao udio tvari (ili efekta) koji nastavlja djelovati do trenutka sljedeće primjene na takav način da je redoslijed efektivnih doza predstavljen kao:

gdje je stvarno primijenjena konstantna ili varijabilna doza, kao u Lim šemi. Vjerovatnoća smrti životinja iz niza n+1 uvođenje se izračunava kao vjerovatnoća pojave barem jednog od skupa događaja:

gdje - vjerojatnost uginuća životinja kada su izložene supstanci u efektivnoj dozi se određuje iz ovisnosti gdje - normalna funkcija distribucije, čiji se parametri određuju metodom probit analize tokom proučavanja akutne toksičnosti Koeficijent kumulacije u ovoj definiciji djeluje kao mjera odnosa između uzastopno primijenjenih doza. Numerička vrijednost koeficijenta kumulacije odabire se tako da sekvenca odgovara vjerovatnoći P dobiveno u eksperimentu proučavanja kumulativnosti.

Kvalitativno, vrijednost koeficijenta u rasponu od -1 do 0 može se tumačiti kao razvoj tolerancije, 0 - kao odsustvo ovisnosti između ponovljenih izlaganja tvari, od 0 i više - kao kumulacija (više od 1 - kumulacija u užem smislu riječi). Rezultirajuća procjena može se koristiti za određivanje potencijalnog rizika od smrti od upotrebe supstance u različitim dozama i terminima, ili, postavljanjem prihvatljive vjerovatnoće, za određivanje odgovarajućih načina davanja ispitivane supstance. Očigledno, prediktivna moć procjene je ograničena na određeno područje oko tačke (doze, višestrukost) u kojoj se dobije eksperimentalna vrijednost. P u proučavanju kumulativnosti. Na primjer, lako je zamisliti da nakon utvrđivanja ovisnosti o etilnom alkoholu u kratkotrajnom eksperimentu ne treba računati na stabilnost ove kvalitete kada se izloži velikim dozama u dugotrajnom eksperimentu.

Kumulacija (kasnolat. cumulatio akumulacija, povećanje) je povećanje djelovanja lijekova i otrova kada se više puta daju u istim dozama.

Razlikovati materijalnu i funkcionalnu kumulaciju. Pod kumulacijom materijala podrazumeva se nakupljanje aktivne supstance u organizmu, što se potvrđuje direktnim merenjem njene koncentracije u krvi i tkivima. Kumulacija materijala, u pravilu, karakteristična je za tvari koje se sporo metaboliziraju i ne eliminiraju u potpunosti iz organizma. S tim u vezi, s ponovljenim injekcijama, ako intervali između njih nisu dovoljno dugi, koncentracija takvih tvari postupno se povećava u tijelu, što je popraćeno povećanjem njihovog učinka i može dovesti do razvoja intoksikacije. Do kumulacije materijala često dolazi kada se uzimaju određeni broj srčanih glikozida (na primjer, digitoksin), alkaloida (atropin, strihnin), hipnotika dugog djelovanja (fenobarbital), indirektnih antikoagulansa (sinkumara itd.), soli teških metala (npr. živa).

Razvoj kumulacije materijala je olakšan smanjenjem antitoksične funkcije jetre i ekskretornog kapaciteta bubrega, što može biti posljedica ne samo patoloških promjena u ovim organima kod određenih bolesti (ciroza jetre, nefritis i dr.), ali i na starosna odstupanja u njihovoj funkcionalnoj aktivnosti, na primjer, kod djece i starijih osoba. Ponekad se u medicinske svrhe koristi sposobnost određenih lijekova (digitalni srčani glikozidi, amiodaron i dr.) da se materijalna kumulacija propisuje u relativno visokim dozama na početku liječenja kako bi se osigurala brza akumulacija aktivnih supstanci u organizmu na koncentracije koje imaju terapijski učinak, a zatim prelaze na doze održavanja tzv.

Funkcionalna kumulacija je karakterističnija za supstance koje utiču na aktivnost centralnog nervnog sistema i, po pravilu, ukazuje na visoku osetljivost organizma na takve supstance. Klasičan primjer funkcionalne kumulacije je psihički poremećaj i promjena ličnosti kod kroničnog alkoholizma i ovisnosti o drogama. Funkcionalna kumulacija je moguća i kod uzimanja antidepresiva iz grupe inhibitora monoaminooksidaze, ireverzibilnih lijekova antiholinesteraze (fosfakol) itd. Kod funkcionalne kumulacije koncentracije aktivnih supstanci u tjelesnim podlogama koje su dostupne za mjerenje ne prelaze one nakon jednokratne primjene lijeka. odgovarajućih lekova.

Za prevenciju komplikacija povezanih sa sposobnošću akumulacije lijekova najvažniji je ispravan odabir doza lijekova, izbor optimalne sheme za njihovu primjenu i pažljivo praćenje dinamike funkcionalnih promjena u tijelu. Da bi se spriječile moguće negativne posljedice kumulacije materijala, koriste se savremene metode kvantitativnog određivanja sadržaja lijekova u krvi i tkivima.

KUMULACIJA(lat. cumulatio povećanje, akumulacija) - nakupljanje biološki aktivne supstance (materijala K.) ili efekti izazvani njom (funkcionalni K.) pri višekratnom izlaganju lekovitim supstancama i otrovima.

Kumulacija materijala karakteristično za supstance koje se sporo izlučuju i (ili) polako inaktiviraju u organizmu. Istovremeno, količina supstance koja se više puta unosi se zbraja sa onom količinom, rezom koji je ostao u organizmu od prethodnog unošenja; ukupna efektivna doza se povećava, što dovodi do povećanja učinka supstance. Akumulacija tvari u tijelu u procesu materijalnog To. do razine toksičnih doza dovodi do razvoja intoksikacije (vidi). U gotovo svim slučajevima, kada je brzina ulaska neke supstance u organizam (visoke doze, česte doze) dovoljno dugo vremena veća od brzine njene biotransformacije i izlučivanja iz organizma, kumulativni efekat ove supstance treba da bude očekivano. Materijal K. karakterističan je za neke teške metale (živa), rijetke zemlje i radioaktivne elemente (iridij, plutonij), mnoge alkaloide (atropin, strihnin), niz srčanih glikozida (preparati digitalisa itd.), hipnotike (barbital, fenobarbital) ), antikoagulansi (dikumarin), dugodjelujući sulfonamidi (sulfadimetoksin) itd. Niska brzina oslobađanja i inaktivacije takvih supstanci kvantitativno se izražava u visokim vrijednostima "vrijeme djelovanja" (t) ili "hemikreza" - vrijeme nestanka iz krvi polovine primenjene supstance (T 50). Budući da brzina izlučivanja i neutralizacije ljekovitih supstanci nije konstantna, već se može značajno smanjiti s patologijom jetre ili bubrega, vjerovatnoća materijala K. raste sa oboljenjima ovih organa. Do. ljekovitih supstanci je obično nepoželjno. Međutim, u nekim slučajevima, na primjer, kada se propisuju preparati digitalisa (vidi Digitalis) ili indirektni antikoagulansi (dikumarin, neodikumarin itd.), ovaj fenomen se koristi za postizanje maksimalnog terapijskog učinka u kratkom vremenu. Zahvaljujući sposobnosti ovih sredstava na materijal K., moguće je održavati stabilan terapijski učinak dugo vremena prilagođavanjem količine dnevne doze.

Funkcionalna kumulacija eksperimentalno dokazano za preparate olova, uz produženo izlaganje kojem mačke umiru sa simptomima bulbarne paralize, uprkos odsustvu znakova materijala K. ovih preparata. Delirium tremens kod alkoholičara se takođe smatra manifestacijom funkcionalne K. Funkcionalna K. se, po pravilu, primećuje kod ponovljenog izlaganja supstancama koje imaju ireverzibilno dejstvo. Tako, na primjer, organofosforna jedinjenja (vidi) (diizopropilfluorofosfat, itd.) inhibiraju acetilholinesterazu gotovo nepovratno (na mnogo sati i dana). Uz ponovljeno izlaganje malim dozama ovih supstanci, količina acetilkolinesteraze, koja se postepeno smanjuje, može biti nedovoljna za inaktivaciju sinaptičkog acetilkolina, zbog čega se razvijaju znaci K. Djelovanje citotoksičnih supstanci ima i karakteristike funkcionalnog K.

Bibliografija: Goldstein A., Aronow L. a. K a 1 m a n S. M. Principi djelovanja lijekova, str. 326, N.Y., 1974.

I. V. Komissarov.

EFEKTI KOD PONOVLJENIH LEKOVA

Kumulacija (lat. cumulatio- povećanje, akumulacija) - nakupljanje u tijelu molekula lijeka (kumulacija materijala) ili njihovo djelovanje (funkcionalna kumulacija).

Kumulacija materijala javlja se kod uzimanja lipofilnih lijekova s ​​niskim klirensom u jetri i/ili bubrezima i dugim poluživotom. U klinici je potrebno voditi računa o akumulaciji fenobarbitala, bromida, srčanih glikozida digitalis digitalis (digitoksin, celanid, digoksin), indirektnih antikoagulansa.

Kumulacija ima i pozitivna i negativna značenja. Pozitivna vrijednost povezana je s produženjem djelovanja lijekova, mogućnošću njihove rijetke upotrebe, na primjer, pacijenti s teškim kongestivnim zatajenjem srca možda ne smiju uzimati srčane glikozide noću. Negativna vrijednost je zbog rizika od intoksikacije kao rezultat zbrajanja doze ponovno uvedenog lijeka s njegovom količinom preostalom od prethodnog imenovanja. Da bi se isključila intoksikacija, potrebno je uzimati kumulativne agense u dozi održavanja jednakoj količini lijeka koji se eliminira dnevno:

EC - koeficijent eliminacije (procenat eliminisane doze dnevno).

Relativna kumulacija materijala razvija se kod bolesti jetre i bubrega, te kod djece i starijih osoba. Kod patologije jetre moguća je kumulacija aktivnih metabolita lijekova.

Primjeri funkcionalna kumulacija - hronični alkoholizam sa zloupotrebom etil alkohola; paraliza centara produžene moždine sa trovanjem olovom, koja nastaje nakon eliminacije otrova iz organizma.

ovisnost (tolerancija)

Navikavanje - slabljenje efekata ponovljene upotrebe droga. Da bi se nastavio terapijski učinak, potrebno je povećati dozu. Dakle, doza sibazona za smirenje (diazepam), koji ima anti-anksiozni učinak, obično je 5-10 mg / dan, na pozadini ovisnosti, povećava se na 1000 mg / dan.

Navikavanje može biti urođeno ili stečeno. Kongenitalna (nasljedna) ovisnost je posljedica enzimopatije. Mutacija gena aldehid dehidrogenaze remeti metabolizam etil alkohola. Istovremeno, proizvod oksidacije etanola, acetaldehid, ne oksidira se u octenu kiselinu. Akumulacija acetaldehida je praćena toksičnim efektima, zbog čega je potrebno suzdržati se od pijenja alkoholnih pića.

Stečena ovisnost temelji se na farmakokinetičkim i farmakodinamičkim mehanizmima.

Farmakokinetički mehanizmi ovisnosti

1. Malapsorpcija

Poznato je da se anhidrid arsena apsorbuje iz creva samo u prisustvu alkalnog okruženja crevnog soka. Uz ponovljene doze, arsen, izazivajući upalni proces (enteritis), stvara kiselu sredinu u crijevima. Time se smanjuje resorptivni toksični učinak (psi liječeni intragastrično 2 godine anhidridom arsena u malim dozama podnose 2,5 g toksina bez simptoma trovanja, ali njegova parenteralna primjena u dozi od 2 mg uzrokuje smrt).

2. Promjena aktivnosti metaboličkih enzima

Indukcija enzima metaboličke transformacije je praćena ovisnošću ako se lijekovi pretvaraju u neaktivne proizvode. Inhibicija dovodi do ovisnosti kada se koriste prolijekovi koji zahtijevaju metaboličku aktivaciju, na primjer, iscrpljivanje reduciranih resursa glutationa u vaskularnom endotelu zaustavlja redukciju -NO2 grupe nitroglicerina u funkcionalnu grupu -NO.

Farmakodinamički mehanizmi ovisnosti

1. Desenzibilizacija (smanjenje osjetljivosti) citoreceptora:

Heterološka desenzibilizacija - brza (unutar milisekundi) fosforilacija karboksilne terminalne regije citoreceptora protein kinazama, praćena gubitkom G-proteini i sposobnost prenosa signala efektorskim sistemima;

Homologna desenzibilizacija - sporija (u roku od nekoliko minuta) fosforilacija kompleksa agonist + citoreceptor specifičnom kinazom uz daljnje vezivanje proteina arestina koji remete vezu regulatornog domena sa G-proteini.

2. Smanjenje broja citoreceptora (smanjenje regulacije)

Citoreceptori nestaju zbog poremećaja transkripcije gena, degradacije mRNA, proteolize i sekvestracije u ćeliji.

3. Smanjeno oslobađanje neurotransmitera

Agonisti citoreceptora inhibiraju oslobađanje neurotransmitera po principu negativne povratne sprege (narkotični analgetici remete oslobađanje endogenih analgetičkih peptida - enkefalina, β - endorfini i dinorfini).

4. Smanjena ekscitabilnost senzornih nervnih završetaka

Ovaj mehanizam leži u osnovi ovisnosti o laksativima tokom njihove dugotrajne primjene.

5. Uključivanje kompenzacijskih mehanizama regulacije

Terapijski učinak antihipertenzivnih lijekova je oslabljen ili zbog tahikardije i povećanja minutnog volumena, ili zbog pogoršanja bubrežnog krvotoka, smanjenja diureze i povećanja volumena cirkulirajuće krvi.

Poznato je navikavanje na učenje. U takvim situacijama životno iskustvo i povećana budnost mogu ispraviti poremećaje ponašanja uzrokovane hemikalijama. Bolesnici s kroničnim alkoholizmom nakon uzimanja etilnog alkohola nauče hodati pravolinijski, uprkos funkcionalnim poremećajima u motoričkoj sferi.

Tahifilaksija(gr. tahis- brzo, filaksija- budnost, zaštita) je brza, u roku od nekoliko sati, ovisnost o drogama. Najčešće je uzrokovano iscrpljivanjem medijatorskih resursa u sinaptičkim završecima. Indirektni adrenomimetik efedrin istiskuje norepinefrin iz granula u adrenergičkim sinapsama i inhibira njegovo neuronsko preuzimanje. Ovo je praćeno pražnjenjem granula i slabljenjem hipertenzivnog efekta.

Ovisnost se ne može pojaviti istovremeno o različitim efektima droga. Uz produženu primjenu fenobarbitala, javlja se ovisnost o hipnotičkom učinku uz održavanje antikonvulzivnog učinka; terapija trankvilizatorima je praćena slabljenjem miorelaksantnog efekta, iako se antianksiozni učinak ne mijenja.