Tvrd i jak Veoma tvrd lijek za potenciju. "Crne tablete za muškarce sv" Tivicay - službeno uputstvo za upotrebu

Prilikom kupovine 2 ili više paketa - svaki za 650 rubalja
PROMOCIJA!Prilikom naručivanja od 5 paketa - svaki za 550 rubalja

Promocija! pri kupovini 5 pakovanja +1 pakovanje na poklon.

Brza dostava u Moskvi i Sankt Peterburgu kurirskom službom!

Obavještavamo vas da stranica ne obračunava popuste prilikom narudžbe putem korpe. Ne brinite, u svakom slučaju, nakon naručivanja, menadžer će Vas kontaktirati i obavijestiti o ukupnom iznosu sa popustom.

Stimulator potencije Very Hard naziva se "orijentalna Viagra" - njegova formula je kreirana prema drevnim kineskim receptima. Ovaj lijek proizvodi hongkonški institut za biofarmakologiju Tianlong, za njegovu proizvodnju koriste se samo prirodni sastojci - bioaktivne tvari dobivene iz ljekovitog tibetanskog bilja i genitalija velikih životinja.

Indikacije za upotrebu

Lijek Solid and Strong namijenjen je muškarcima koji žele poboljšati svoje seksualne performanse i učiniti svoj intimni život ispunjenijim. Proizvod se preporučuje za uzimanje za:

• nizak libido;
• erektilna disfunkcija;
• impotencija;
• rana ejakulacija;
• kvalitativni i kvantitativni poremećaji spermatogeneze;
• nerazvijenost penisa.

Sastav i dejstvo komponenti

Svaka Very Hard tableta sadrži ekstrakte:

• gljiva Ophiocordyceps sinensis (Tianshi Cordyceps) - njeno djelovanje na tijelo je slično ginsengu;
• šafran Gur-gum - cvjetovi ove tibetanske biljke imaju tonizirajuća svojstva i pospješuju protok krvi do kavernoznih tijela penisa;
• Senecio ambrozija - biljka sadrži alkaloide koji imaju snažno seksualno stimulativno djelovanje.

Bioaditiv sadrži i ekstrakte životinjskog tkiva: penisa jelena od jelena "Lu-bian", testisa tibetanskog bika Bos mutus, kao i prah morskog konjića. Oni služe kao bogati izvori testosterona, snažni su prirodni afrodizijaci i pozitivno utiču na sve organe muškog reproduktivnog sistema.

Instrukcije

Ako se dodatak prehrani Solid and Strong koristi kao stimulans potencije, uzmite 1 tabletu pola sata prije seksualnog kontakta. Možete ga piti sa vodom ili drugim pićem, niskoalkoholna pića takođe nisu zabranjena. Djelovanje lijeka može trajati do jednog dana; stabilna erekcija će se pojaviti svaki put kada ste uzbuđeni.

Za prevenciju tableta tvrdih i jakih, preporučuje se uzimanje 1 tablete prije spavanja 2-3 puta sedmično. Tok tretmana je 1-2 mjeseca. Sudeći po recenzijama, ovaj lijek nema nuspojava. U vrlo rijetkim slučajevima može doći do alergije na bilo koju komponentu lijeka. Mogu ga uzimati muškarci bilo koje dobi i oni sa bolestima kao što su hipertenzija ili dijabetes. Direktnom kontraindikacijom za uzimanje dodatka prehrani Solid and Strong smatra se samo maloljetnost. Ne preporučuje se kombinovanje Bos mutusa sa drugim sredstvima za povećanje potencije.

Oblik puštanja i uslovi skladištenja

Lijek Bos mutus dostupan je u tabletama od 2 g, upakovanih u blister pakovanja od 10 komada. Tablete su crne boje, u obliku kapi, sa utisnutim natpisom SV na jednoj strani. Otvoreno pakovanje čuvati na tamnom i suvom mestu van domašaja dece.

I VI takođe možete kupiti druge za povećanje potencije.

Lijek vrlo tvrd, tvrd i jak za potenciju omogućiće vam da ne brinete o stabilnoj erekciji i pružiće vam priliku da ponovo provedete besane noći pune blaženstva. Muškarci se često boje nuspojava u vidu glavobolje, probavnih smetnji, crvenila lica, začepljenosti nosa itd. Istraživanje hongkonškog Tianlong instituta za biološku farmakologiju pokazalo je da ovaj lijek nema takvih nedostataka. Osim toga, produžava trajanje spolnog odnosa, ima dugotrajan (do 180 sati) blagi, ali snažan stimulativni učinak na seksualnu funkciju muškarca, a ne izaziva ovisnost i siguran je za zdravlje.

Indikacije za upotrebu:

• erektilna disfunkcija;
• impotencija, oslabljen libido;
• prerana ejakulacija (spermoreja);
• znakovi muških bolesti: slabost u udovima, bol u donjem dijelu leđa i koljenima, tinitus, često noćno mokrenje, znojenje tokom spavanja;
• adenom i prostatitis;
• male veličine penisa.

spoj: cordyceps chinensis, senecio, tibetanski šafran, morski konjic, jelenji penis, testis tibetanskog jaka itd.

Vrlo tvrda i jaka uputstva za upotrebu:

• za seks: uzmite 1 tabletu Very Hard Hard and Strong za potenciju 20-30 minuta prije odnosa sa toplom vodom. Da biste ubrzali i poboljšali djelovanje, možete ga žvakati. Ako erekcija ne nestane, popijte hladnu vodu da biste ublažili efekat;
• za prevenciju muških bolesti i rast penisa, uzmite 1 tabletu 30 minuta prije spavanja, jednom svaka tri dana.

Kontraindikacije: ne koristite više od 1 komada u 24 sata, ne smiju ga uzimati maloljetnici, ako imate individualnu netoleranciju, nemojte kombinirati s drugim sredstvima za povećanje potencije.

Skladištenje: na suvom i tamnom mestu van domašaja dece.

Obrazac za izdavanje: 10 crnih tableta, U OBLIKU KAPI, sa utisnutim slovima SV, po 2000 mg. Težina pakovanja 20 grama.

Proizvodnja: Hong Kong Tianlong Institut za biološku farmakologiju, Kina.

Dodatak prehrani nije lijek. Prije upotrebe preporučuje se konsultacija sa specijalistom.

Ostavi o Vrlo čvrste i jake kritike!

Savremeni čovjek je pod stalnim stresom, nedostatkom sna, radi 10-12 sati dnevno. Situaciju otežavaju vječne gužve i mnogi drugi razlozi, što neminovno utiče na zdravlje. Takva pošast kao što je erektilna disfunkcija već se pridružila listi najčešćih kroničnih bolesti.

Ako vas je zadesila takva tuga, nemojte žuriti da čupate kosu na glavi i katastrofalno grčite ruke. Reći ćemo vam kako vratiti oslabljenu potenciju uz pomoć dodatka prehrani u tabletama Very Hard - “Hard and Strong” za povećanje muške potencije, gdje ga kupiti i po kojoj cijeni, recenzije o lijeku, opis i primjenu.

U kontaktu sa

Šta je "čvrst i jak"

Lijek Very Hard je izmišljen za potpuni oporavak. Strogo govoreći, radi na nadogradnji dva glavna stuba muške moći: erekcija (potencijal) i libido (želja).

Proizvod pripada klasi dijetetskih suplemenata i dostupan je u obliku duguljastih crnih tableta. Na svakoj tableti je ugravirano "SV". Recimo nastavu i jednokratni prijem.

Sastav lijeka

Dodatak prehrani sadrži najjaču kompoziciju koju su izmislili kineski iscjelitelji.

Građevinski blokovi stimulativne formule su:

• tibetanski šafran– izvor vitamina i minerala, može uravnotežiti testosteron i poboljšati kvalitet sjemene tekućine. Postoji podmlađujući učinak i pozitivan učinak na moždanu aktivnost;

• morski konj– daje snagu za seksualne maratone, daje svjetlinu senzacija, djeluje općenito jačanje, poboljšava rad srca, krvnih žila i funkcionisanje organa vida;

• Testisi tibetanskog jaka, jelenji penis– veoma jaka karakteristika kineske medicine. Obje komponente obezbjeđuju tijelu puno aminokiselina, normaliziraju testosteron, revitaliziraju libido i seksualnu izdržljivost;

• senezio– biljka pomera erekciju sa mrtve tačke, jača odbranu;

• Kineska gljiva gusenica– Kordiceps ne deluje ništa lošije od Viagre. Stimulira protok krvi i služi u liječenju i prevenciji bilo kakvih erektilnih poremećaja. Dolazi do obnavljanja kvaliteta sjemene tekućine, poboljšanja rada prostate.

Svojstva dodataka prehrani

Dobra vijest je da je sastav siguran za tijelo i ne izaziva ovisnost ili ovisnost. Pruža nježnu, ali moćnu stimulaciju, oživljavajući mušku seksualnu funkciju.

Čitav niz korisnih svojstava:

• pojačan protok krvi - dolazi do snažne stimulacije kompletne opskrbe krvlju kavernoznih tijela. Ovo je ključ za snažnu erekciju i vizualno povećanje veličine;
• jačanje imuniteta i općeg fizičkog zdravlja;
• ublažavanje upalnih procesa u području zdjelice;
• poboljšanje rada jetre i bubrega;
• kašnjenje prerane ejakulacije;
• stabilizacija nivoa hormona;
• poboljšanje proizvodnje i kvaliteta sjemene tekućine.

Efekat tableta traje do 72 sata, koitus se produžava na 180 minuta.

U kojim slučajevima pomaže?

Lijek će pomoći kod raznih problema sa muškim seksualnim zdravljem.

Gvozdeni razlog za prijem:

• oslabljen libido, aseksualnost;
• erektilna disfunkcija, erektilna disfunkcija;
• impotencija;
• spermatoreja – stanje koje karakteriše preuranjena ejakulacija;
• simptomi muških bolesti - znojenje tokom spavanja, učestalo mokrenje noću, tinitus, bolovi u kolenima, donjem delu leđa, slabost u rukama i nogama.

Postoji odličan terapeutski učinak kod bolesti prostate. Ovo je idealno rješenje za starije prijatelje. Nije potrebno prilagođavanje doze za muškarce starije od 55 godina.

Uputstvo za upotrebu

Kineski lijek tipa Viagra - Hard and Strong - ima izuzetno jednostavna uputstva za upotrebu. Za brz nalet muške snage i snažnu erekciju, uzmite 1 tabletu 20-30 minuta prije koitusa. Popijte toplom, boćatom vodom. Ovaj trik pomoći će zadržati maksimalnu količinu korisnih tvari u tijelu. Radi praktičnosti, tableta se može zdrobiti. Maksimalna dnevna doza – 1 kom.

Dodatak prehrani se može bezbedno konzumirati u pozadini dijabetesa, hipertenzije i srčanih bolesti.

Za liječenje rane ejakulacije, prospermije, genitourinarnih poremećaja, impotencije, uzimajte 1 tabletu svaka 3 dana. Glavna stvar je ne očajavati, ne biti tužan, već pokazati čvrstinu i upornost! Držite kurs najmanje 3 mjeseca. Ovaj vremenski period će poslužiti za sveukupno jačanje organizma i pokrenuće motor potencije.

Kakve rezultate očekivati

Najnoviji rezultati korištenja dodatka prehrani vrijedni su svake pohvale. Bez ikakvih manipulacija ili drugih trikova, formula pomaže 91% muškaraca. Povratak izgubljene potencije i cjelokupno poboljšanje zdravlja postiže se nakon tretmana.

Jednokratna upotreba pomaže 85-87% drugova. Ovaj pristup stimuliše libido, gura senzacije na novi, živahni nivo, dodaje izdržljivost i snagu.

Cijena

Jedno pakovanje sadrži 10 tableta u vakuum blisteru. Cijena kutije je od 990 rubalja. Skromnija cijena bi vas trebala upozoriti i navesti da mislite da je ovo lažnjak.

Recenzije

Prikupili smo nekoliko stvarnih procjena dodatka prehrani od živih muškaraca i predstavnika medicinske zajednice.

Mišljenje lekara

Urolozi su objavili da je zajednička evropsko-američka studija otkrila tužnu sliku: u svijetu gotovo svaka treća osoba starija od 30 godina pati od erektilne disfunkcije. Naravno, s godinama ta brojka postaje još veća. Impotencija je danas prava civilizacijska bolest.

Dobra vijest je to muška seksualna moć se može vratiti. Ljekari objašnjavaju da u tome pomažu biljni lijekovi. Naveli su da je određeni lijek “Solid and Strong” uravnotežen u sastavu. Kada se uzima kao kurs, eliminiraće uzroke erektilnih poremećaja. Potencija će se vratiti prirodnim putem. Ali, u slučaju ozbiljnih zdravstvenih problema, bolje je prvo posjetiti ljekara.

Recenzije muških kupaca lijeka

Oleg, 52 godina, Moskva

Zauzet raspored i emocionalna preopterećenost jednostavno su me iscrpili. Sve je to uticalo na seksualnu funkciju. Odlučio sam da popijem sintetiku u poslednjem trenutku, prvo sam razmišljao da prođem kroz biljne preparate.

Od svih dodataka prehrani najviše mi se dopao “Solid and Strong”. Išao sam na kurs striktno prema uputstvu, i sada sam normalan na svim poljima.

Igor, 45 godina , Rusija, Voronjezh

“Hard and Tough” je moj dugogodišnji favorit. Dodatak prehrani oduševljava odsustvom nuspojava, blagim djelovanjem, razumnom cijenom i odličnom kvalitetom.

Tablete vraćaju jake, tvrde erekcije, ulijevaju samopouzdanje prije svakog seksualnog odnosa. Predlažem!

Gdje je isplativo kupiti original

Da biste zadržali čvrstu erekciju čak i u penziji, morate nabaviti original. Samo pravi proizvod proizvođača dat će tijelu deklarirani skup korisnih svojstava. Ovu opciju možete pronaći u online ljekarni za odrasle. Pouzdanu stranicu možete posjetiti ovdje.

Kontraindikacije, štete i nuspojave

Captain Obvious sugerira da je glavna kontraindikacija za upotrebu individualna netolerancija na komponente. Savjetujemo vam da se obratite urologu ako imate upale ili povrede ispod struka. Ako imate nesanicu, pretjeranu nervoznu razdražljivost, hipertenziju, aterosklerozu, trebate se posavjetovati sa terapeutom.

Svi zabilježeni simptomi javljaju se u pozadini predoziranja i nestaju nakon prestanka uzimanja tableta i primjene enterosorbenta

Dodatak prehrani Hard and strong uspješno je prošao klinička ispitivanja na Institutu za biotehnologiju Hong Kong-Taluan za štetu i kontraindikacije. Eksperimenti na živim muškarcima pokazali su da ne izaziva tako uobičajene nuspojave kao što su želučane tegobe, glavobolja, začepljenost nosa, crvenilo i ubrzani rad srca.

Kompatibilnost sa drugim drogama i alkoholom

Reći ćemo vam kako pravilno kombinirati tablete sa svim ostalim što ulazi u tijelo pravog stanovnika moderne metropole.

Standardi kompatibilnosti:

• “Tvrdo i jako” ide dobro uz malu količinu alkohola. Preporučujemo čašu vina ili čašu votke - to su stvari koje su korisne za erekciju (u doziranom obliku). Izbjegavajte konjak, viski, rakiju;
• lijek se može uzimati uz hranu - hrana treba biti lagana i nemasna. Dajte neprijatelju brzu hranu, prženi krompir i svinjsku kolenicu;
• Ne možete ga kombinovati sa drugim stimulansima erekcije - naići ćete na mnogo nuspojava i neprijatnu dugotrajnu erekciju koje se nećete riješiti za oko 3 sata. Ali postoji odlična interakcija s drugim lijekovima . Proizvod ne izaziva povećanje koncentracije aktivnih komponenti u krvi i ne smanjuje njihovu učinkovitost.

Ako tablete izazivaju višestruku erekciju bez konačnog oslobađanja, trebate popiti najmanje 3 litre prokuhane vode (ne odmah).

Kineski lijekovi sa sličnim djelovanjem

Pronašli smo nekoliko konkurentskih drugova koji mogu postati dostojna alternativa dodatku prehrani “Solid and Strong”.

Zaključak

Ne odustajte u borbi protiv erektilne disfunkcije! “Solid and Strong” je posebno dizajniran za muškarce koji svjesno pristupaju rješavanju intimnih problema. Uzmite drogu u svoju korist, to će vam dati spremnost za intimnost i isto stabilno samopouzdanje.

Pilule za muškarce potenciju u apoteci

Lijekovi za povećanje potencije: lijekovi za produženje...

Viagra pilule više koji pilule Tu je od potenciju

Viagra - pilule Za potenciju

Tablete za povećanje potencije i drugi lijekovi

Viagra

Da li su štetni? pilule od impotencija?

Pilule Za potenciju lista | Zamjena za vijagru - Vimax

Viagra pilule više koji pilule Tu je od potenciju

Promocija potenciju koristeći proizvode

Pilule za podizanje potenciju

Crna pilule sa natpisom sv Viagra Kineski

Lijekovi za povećanje potenciju kod muškaraca. Ocjena...

Koji pilule povećati potenciju kod muškaraca? | Medbee.ru

Viagra pilule više koji pilule Tu je od potenciju

Lijekovi koji povećavaju potenciju muškaraca.

13 odgovora o Viagri | Blog o potenciju- MisterJoy.ru

[email protected]: ovdje Tu je Viagra i drugi lijekovi za povećanje potencije, i koji pilule Tu je od njegov višak?

Pilule od potenciju i koliko koštaju | ShopStoyal - pouzdan...

Koji pilule za muškarce za potenciju- diztorted.ru

Viagra uputstvo za upotrebu, cena, recenzije - lekovi...

Catad_pgroup Antivirusno za HIV

Tivicay - službeno uputstvo za upotrebu

Matični broj:

LP 002536 - 210617

Trgovačko ime:

Tivicay ® / Tivicay ®

Međunarodni nevlasnički naziv:

dolutegravir / dolutegravir.

Oblik doziranja:

filmom obložene tablete.

SASTAV

Svaka tableta sadrži:

OPIS

Okrugle, bikonveksne, žute tablete sa ugraviranim natpisom “SV 572” na jednoj strani i “50” na drugoj strani.

FARMAKOTERAPEUTSKA GRUPA

Antivirusno (HIV) sredstvo.

CodeATX: J05AX12.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakodinamika

Mehanizam djelovanja

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezujući se za aktivno mjesto integraze i blokirajući korak prijenosa lanca tokom integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNK), koja je neophodna za ciklus replikacije HIV-a. Biohemijski testovi prijenosa lanaca korištenjem pročišćene HIV-1 integraze i prethodno tretiranog DNK supstrata dali su IC50 vrijednosti od 2,7 nM i 12,6 nM. U vitro dolutegravir se polako disocira od aktivnog mesta kompleksa DNK integraze divljeg tipa (t1/2 71 sat).

Farmakodinamički efekti

U randomiziranom ispitivanju za određivanje optimalne doze kod pacijenata zaraženih HIV-1 koji su primali monoterapiju dolutegravirom (ING111521), uočeni su brzi i dozno zavisni antivirusni efekti, sa srednjim smanjenjem HIV-1 RNK 11. dana u poređenju sa početnim 1,5, 2,0 i 2,5 log10 za 2 mg, 10 mg i 50 mg dolutegravira kada se daje jednom dnevno. Ovaj antivirusni odgovor se održao 3-4 dana nakon posljednje doze u grupi pacijenata koji su uzimali 50 mg dolutegravira.

Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi

U mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) inficiranim HIV-1 sojem Bal ili HIV-1 sojem NL432, dobijen je IC50 od 0,51 nM i 0,53 nM za dolutegravir. respektivno. IC50 od 0,71 i 2,1 nM dobijeni su u MT-4 ćelijama inficiranim HIV-1 sojem 1MB i inkubiranim sa dolutegravirom 4 ili 5 dana.

U testu osjetljivosti na virusnu integrazu koristeći regiju kodiranja integraze iz 13 klinički različitih izolata podtipa B, dolutegravir je pokazao antivirusnu aktivnost sličnu onoj protiv laboratorijskih sojeva, sa srednjim IC50 od 0,52 nM. U analizi PBMC panela koji se sastoji od 24 klinička izolata HIV-1 [grupa M (podtipovi A, B.C, D, E, F i G) i grupa O], kao i 3 klinička izolata HIV-2, geometrijska sredina IC50 bila je 0,20 nM, a IC50 vrijednosti su se kretale od 0,02 do 2,14 nM za HIV-1, dok je za HIV-2 izolate geometrijska sredina IC50 bila 0,18 nM. i IC50 vrijednosti su se kretale od 0,09 do 0,61 nM.

Antivirusno djelovanje u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekovima

Nijedan od lijekova s ​​tipičnim antivirusnim djelovanjem protiv HIV-a nije pokazao antagonizam prema dolutegraviru [ in vitro evaluacije su provedene u kombinaciji sa stavudinom, abakavirom, efavirenzom, nevirapinom, lopinavirom, amprenavirom, enfuvirtidom, maravirokom, adefovirom i raltegravirom, odabranim postupno). Osim toga, antivirusni lijekovi bez tipične aktivnosti protiv HIV-a (ribavirin) nisu imali vidljiv učinak na aktivnost dolutegravira

Uticaj krvni serum i proteini humanog seruma

Istraživanja in vitro potvrdio je 75-struku promjenu (CI) u IC50 dolutegravira u prisustvu 100% ljudskog seruma (ekstrapolacijom), a protein prilagođen IC90 (PA-IC90) u PBMC bio je 64 ng/ml.

Minimalna koncentracija dolutegravira nakon pojedinačne doze od 50 mg kod pacijenata koji prethodno nisu uzimali inhibitore imtegraze (InIs) bila je 1,20 μg/ml, 9 puta veća od utvrđenog PA-IC90.

Održivostin vitro

Divlji tip HIV-1 izolata: Tokom 112-dnevnog pasiranja soja IIIB nisu otkriveni virusi visoke rezistencije na dolutegravir. maksimalna promjena od 4,1 puta uočena je u grupama rezistentnih virusa dobijenih tokom pasaža With supstitucije SI53Y i S153F na konzervativnim pozicijama gena integraze. Pasaža divljeg tipa HIV-1 soja HL432 u prisustvu dolutegravira rezultirala je selekcijom supstitucija 92Q (podkulturna grupa virusa sa CI = 3,1) i G193B (podkulturna grupa virusa sa CI = 3,2) 56. dana. Dodatni prolaz podtipova virusa divljeg tipa B.C i A/G u prisustvu dolutegravira doveo je do selekcije R263K. Gl 18R i S153T.

Antivirusno djelovanje protiv rezistentnih sojeva: sojevi otporni na inhibitore reverzne transkriptaze (RTI) i inhibitore proteaze (IIs): Aolutegravir je pokazao identičnu aktivnost protiv 2 nenukleozidne (NN)-RTI rezistentne, 3 nukleozidne (N)-ITI rezistentne i 2 mutantna klona otporna na PI HIV-1 (1 sa trostrukom i 1 sa šestostrukom rezistencijom) u poređenju sa divljim sojem.

HIV-1 sojevi otporni na InI: 60 mutiranih HIV-1 izolata otpornih na InI (28 sa jednom supstitucijom i 32 sa 2 ili više supstitucija) dobijeno je iz divljeg tipa virusa BL432 mutagenezom usmjerenom na mjesto. Dolutegravir je pokazao antivirusnu aktivnost (osetljivost) protiv HIV-a sa CI< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.

HIV-2 sojevi otporni na InI: Virusi su dobijeni mutagenezom usmjerenom na mjesto HIV-2 izolata izolovanih od HIV-2 inficiranih pacijenata koji su primali raltegravir i koji su doživjeli neuspjeh virološkog liječenja. Generalno, CI za HIV-2 bili su slični onima za HIV-1, koji su uočeni sa sličnim skupom mutacija. CI dolutegravira je bio< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

Klinički izolati pacijenata s neuspjelim virološkim tretmanomraltegravir: 30 kliničkih izolata sa genotipskom i fenotipskom rezistencijom na raltegravir (medijan CI >81) testirano je na osjetljivost na olutegravir (medijan CI 1,5) analizom pomoću Monogram Biosciences PlienoSense. Medijan CI dolutegravira za izolate sa supstitucijama na pozicijama 140S-I-Q148II bio je 3,75: G140S + Q148R - 13,3: T97A + Y143R - 1,05 i 15511 - 1,37. 705 izolata otpornih na raltegravir dobijenih od pacijenata liječenih raltegravirom analizirano je na osjetljivost na dolutegravir pomoću Monogram Biosciences PhenoSense testa. Dolutegravir je pokazao CI<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 sa otporom InI, uočena je više od 10-struka promjena.

Održivost in vivo: pacijenti koji nisu uzimali InI

Nije bilo mutacija otpornosti na InI ili rezistencije povezane s liječenjem na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), glavni oslonac terapije, kod pacijenata koji nisu bili na terapiji liječenih 50 mg dolutegravira jednom dnevno (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE i FLAMINGO studije). U SAILINGy studiji na pacijentima koji prethodno nisu primali dolutegravir (n = 354 u grupi koja je primala delutegravir), zamjene integraze povezane s liječenjem uočene su u 48. sedmici kod 4 od 17 pacijenata sa virološkim neuspjehom koji su primali dolutegravir. 2 od 4 pacijenta imala su jedinstvenu R263K supstituciju u genu integraze sa maksimalnim FC od 1,93, 1 pacijent je imao polimorfnu V151V/I integrazu supstituciju sa maksimalnim FC od 0,92, a 1 pacijent je imao već postojeće mutacije integraze i pretpostavlja se da su prethodno primili InI ili su bili inficirani virusom otpornim na InI.

Ispitivanje VIKING-3 ispitalo je dolutegravir (plus optimizovana pozadinska terapija) kod pacijenata sa postojećom rezistencijom na InI. Do 24. sedmice, 36 od 183 pacijenta imalo je virusološki neuspjeh definiran protokolom (PDVF). Od toga, 32 pacijenta su imala uparene podatke o početnoj liniji i otpornosti na PDVF za analizu. a 17/32 (53%) imalo je mutacije povezane s liječenjem, uočene su sljedeće mutacije ili kombinacije mutacija u vezi s liječenjem: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K /A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=l), Q148H/K/R (n = 4). N155II (n=1) i E157E/Q (n=1). 14 od 17 pacijenata sa virusnim mutacijama povezanim s liječenjem imalo je mutaciju C 148 na početku ili u anamnezi.5 drugih pacijenata je imalo PDVF između 24. i 48. sedmice, a 2 od ovih 5 pacijenata imalo je mutacije koje su nastale zbog liječenja. Mutacije koje su nastale zbog tretmana ili kombinacije zapaženih mutacija su L74I (n = 1), M55H (n = 2).

Studija VIKING-4 ispitivala je dolutegravir (plus optimizovanu pozadinsku terapiju) kod 30 pacijenata sa primarnom genotipskom rezistencijom na InI otkrivenom skriningom. Mutacije koje su se pojavile tokom liječenja bile su u skladu s onima uočenim u VIKING-3 studiji.

U randomiziranom, unakrsnom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju, 42 zdrava dobrovoljca primila su jednu dozu placeba, suspenziju dolutegravira od 250 mg (približno 3 puta veći od efekta od 50 mg jednom dnevno u stanju ravnoteže) i moksifloksacin (400 mg, aktivna kontrola ) na randomizirani randomizirani način. Dolutegravir nije izazvao produženje korigovanog intervala (QTc) unutar 24 sata nakon doziranja. Nakon prilagođavanja za početna EKG mjerenja i placebo, maksimalna srednja promjena QTc zasnovana na korekciji Frederickove formule (QTcF) bila je 1,99 msec (gornja granica jednostranog intervala pouzdanosti od 95%, 4,53 ms).

Utjecaj na funkciju bubrega

Učinak dolutegravira na klirens kreatinina u serumu (CC), brzinu ćelijske filtracije (GFR) u testu s yogxsolom i efektivni protok bubrežne plazme (ERF) u testu s para-aminohipiuratom procijenjen je na otvorenom, randomiziranom, placebu -kontrolisana studija u 3 grupe koja je uključivala 37 zdravih dobrovoljaca koji su uzimali 50 mg dolutegravira jednom dnevno (n = 12), 50 mg - 2 puta dnevno (n = 13) ili placebo 1 put dnevno (n = 12) za 14 dana. Došlo je do umjerenog smanjenja klirensa kreatinina sa dolutegravirom tokom prve sedmice liječenja, što je u skladu sa smanjenjem uočenim u kliničkim studijama. Kada se uzima u obje doze, dolutegravir nije imao značajan učinak na GFR ili EPP, ovi podaci su podržani studijom in vitro, koji sugeriraju da su mala povećanja kreatinina uočena u kliničkim studijama uzrokovana nepatološkom inhibicijom transportera organskih katjona (OCT2) u proksimalnom bubrežnom tubulu, što uzrokuje tubularnu sekreciju kreatinina.

Farmakokinetika

Farmakokinetika dolutegravira kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata zaraženih HIV-om je ista. Varijabilnost farmakokinetike dolutegravira bila je niska do umjerena. U studijama Faze 1 na zdravim dobrovoljcima, koeficijent varijacije (CV) među sudionicima za područje ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) i maksimalnu koncentraciju (Cmax) varirao je od 20 do 40%, a koncentracija na kraju interval doziranja (C max) - od 30 do 65%. Međusobna varijabilnost farmakokinetike dolutegravira bila je veća kod pacijenata zaraženih HIV-om nego kod zdravih dobrovoljaca. Individualna varijabilnost farmakokinetike bila je niža od interindividualne varijabilnosti.

Usisavanje

Dolutegravir se brzo apsorbira nakon oralne primjene, srednje vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije (Tmax) nakon uzimanja doze u obliku tableta je 2-3 sata. Linearnost farmakokinetike dolutegravira ovisi o dozi i lijeku. Nakon oralne primjene, tablete dolutegravira su pokazale općenito nelinearnu farmakokinetiku, s povećanjem izloženosti u plazmi od 2 do 100 mg manje od doze, ali povećanjem izloženosti dolutegraviru proporcionalno dozi sa 25 mg na 50 mg.

Dolutegravir se može uzimati sa ili bez hrane. Hrana povećava količinu i smanjuje brzinu apsorpcije dolutegravira. Bioraspoloživost dolutegravira zavisi od ishrane: kada se jede sa niskim, umerenim i visokim sadržajem masti, AUQ 0-∞) dolutegravira se povećao za 33%, 41% i 66%, Cmax se povećao za 46%, 52% i 67%, Tmax je produžen do 3, 4 i 5 sati u poređenju sa 2 sata kada se uzima na prazan želudac. Ova povećanja nisu klinički značajna. Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije utvrđena.

Distribucija

Prema primljenim podacima in vitro, dolutegravir je visoko vezan (99,3% identičan) za proteine ​​ljudske plazme. Prividni volumen distribucije (nakon oralne primjene u obliku suspenzije, Vd/F) je približno 12,5 L. Vezanje dolutegravira za proteine ​​plazme bilo je nezavisno od koncentracije. Omjeri ukupne koncentracije radioaktivno označenog lijeka u krvi i plazmi bili su 0,441-0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivno tretiranog lijeka sa ćelijskim komponentama krvi. Slobodna frakcija dolutegravira u plazmi je približno 0,2-1,1% kod zdravih dobrovoljaca, približno 0,4-0,5% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre, 0,8-1,0% kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega i 0,5% kod pacijenata zaraženih HIV-om. 1.

Dolutegravir prodire u cerebrospinalnu tečnost (likvor). Kod 12 pacijenata koji nisu primali dolutegravir i abakavir/lamivudin II tokom 16 sedmica, srednja koncentracija dolutegravira u likvoru je bila 15,4 ng/mL u 2. sedmici i 12,6 ng/mL u 16. sedmici, s rasponom od 3,7 do 23,2 ng /ml (uporedivo sa
vezana koncentracija u plazmi). Odnos koncentracija dolutegravira u CSF i koncentracijama u plazmi kretao se od 0,11 do 2,04%. Koncentracije dolugegravira u CSF premašile su IC50, potvrđujući srednje smanjenje koncentracije HIV-1 RNK u CSF-u u odnosu na početnu vrijednost od 2,2 log ćelija nakon 2 sedmice terapije i 3,4 log nakon 16 sedmica terapije. (vidi pododjeljak Farmakodinamika").

Delutegravir se nalazi u muškom i ženskom genitalnom traktu. AUC u cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom i vaginalnom tkivu bio je 6-10% od onog u plazmi u ravnotežnom stanju. AUC u sjemenoj tekućini iznosio je 7%, au tkivu rektuma - 17% onog u krvnoj plazmi u ravnotežnoj koncentraciji.

Metabolizam

Dolutegravir se primarno metabolizira pomoću uridin difosfat glukoronoziltransferaze UDP-GT1A1 sa manjom komponentom izoenzima CYP3A (9,7% ukupne doze primijenjene u studiji ravnoteže mase kod ljudi). Dolutegravir je glavno jedinjenje koje cirkuliše krvnom plazmom; nepromijenjen, lagano se izlučuje preko noći (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).

Povlačenje

Terminalno poluvrijeme dolugegravira je približno 14 sati, a prividni klirens (CL/F) je 0,56 L/h.

Posebne grupe pacijenata

Djeca

U pedijatrijskoj studiji na 23 HIV-1 zaražene djece i adolescenata u dobi od 12 do 18 godina koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju, farmakokinetički podaci dolutegravira kod 10 djece pokazali su da je dnevna doza od 50 mg dolutegravira rezultirala sličnom izloženošću dolutegraviru kod djece i adolescenti, kao i kod odraslih koji su primali 50 mg dolugegravira 1 put dnevno.

Farmakokinetički parametri kod djece (n=10)

a - Jedan pacijent težine 37 kg primao je dolutegravir 35 mg jednom dnevno.

Stariji pacijenti

Populaciona farmakokinetička analiza dolutegravira koristeći podatke dobijene od odraslih osoba zaraženih HIV-1 nije pokazala klinički značajan uticaj starosti na izloženost dolutegraviru.

Podaci o farmakokinetici dolutegravira kod pacijenata starijih od 65 godina su ograničeni.

Bubrežni klirens nepromijenjenog lijeka je manji put eliminacije dolutegravira. Farmakokinetika dolutegravira proučavana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (SKI).< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

Dolutegravir se metabolizira i eliminira prvenstveno u jetri. U studiji koja je upoređivala 8 pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pyot klasa B) i 8 zdravih odraslih dobrovoljaca, učinak doze od 50 mg dolutegravira bio je sličan u dvije grupe. Pacijentima sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre nije potrebna korekcija yuze. Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku dolutegravira nije proučavan.

Polimorfizam enzima koji metaboliziraju lijekove

Nema dokaza da polimorfizmi koji se često javljaju u enzimima koji metaboliziraju lijek mijenjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U meta-analizi korištenjem farmakogenomskih uzoraka. dobijeno u kliničkim studijama koje su uključivale zdrave dobrovoljce kod pacijenata sa UDP-GT1A1 genotipovima (n = 7). koji su imali loš metabolizam dolutegravira, klirens dolutegravira je smanjen za 32%. AUC je bio 46% veći u poređenju sa pacijentima sa genotipovima povezanim sa normalnim metabolizmom preko UDP-GT1A1 (n = 41). Polimorfizam izoenzima CYP3A4, CYP3A5 i NR112 nije bio povezan sa razlikama u farmakokinetici dolutsfavira.

Na osnovu podataka dobijenih iz studije koja je uključivala zdrave dobrovoljce (muškarci n = 17, žene n = 24). Utvrđeno je da je izloženost dolutegraviru nešto veća kod žena (otprilike 20%) nego kod muškaraca. Populaciona farmakokinetička analiza uz korištenje objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz kliničkih ispitivanja faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički značajan učinak spola na izloženost dolutegraviru.

Race

Populaciona farmakokinetička analiza koja koristi objedinjene farmakokinetičke podatke iz kliničkih studija faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički značajan učinak rase na izloženost dolutegraviru. Dokazano je da je farmakokinetika dolutegravira nakon jedne oralne doze od strane predstavnika Japana slična farmakokinetici zapadnih populacija (predstavnici SAD).

Koinfekcija sa HIV-om i virusnim hepatitisom B ili C

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da koinfekcija virusom hepatitisa C nema klinički značajan učinak na dolutegravir. Podaci o pacijentima koinficiranim hepatitisom B su ograničeni.

INDIKACIJE ZA UPOTREBU

Liječenje HIV-1 infekcije kod odraslih i djece starije od 12 godina i tjelesne težine 40 kg ili više kao dio kombinovane antiretrovirusne terapije (APT).

KONTRAINDIKACIJE

Preosjetljivost na dolutegravir ili bilo koju drugu komponentu uključenu u lijek. Istovremena primjena s dofetilidom ili pelsikainidom, djeca mlađa od 12 godina i tjelesne težine manja od 40 kg.

PAŽLJIVO

Teško zatajenje jetre (klasa C na Child-Pugh skali);

Kada se koriste istovremeno s lijekovima (koji se izdaju na recept i bez recepta) koji mogu promijeniti učinak Tivicay®-a ili s lijekovima čije djelovanje Tivicay® može promijeniti.

UPOTREBA TOKOM TRUDNOĆE I DOJENJA, UTICAJ NA PLODNOST

Plodnost

Nema podataka o dejstvu Tivicaya na plodnost kod muškaraca i žena. Studije na životinjama su pokazale da dolutegravir ne utiče na plodnost kod muškaraca i ženki.

Trudnoća

Nije bilo adekvatnih i dobro kontrolisanih studija leka Tivicay kod trudnica. Učinak Tivicaya na trudnoću kod žena nije poznat. Pokazalo se da dolutegravir prolazi kroz placentu u studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama. Tivicay® se može koristiti tokom trudnoće samo ako je očekivana korist za majku veća od potencijalnog rizika za fetus.

Period dojenja

Na osnovu podataka na životinjama, očekuje se da će se dolutegravir izlučiti u majčino mlijeko žena, iako to nije potvrđeno kod ljudi.

NAČIN PRIMJENE I DOZE

Lečenje lekom Tivicay treba da sprovodi lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije.

Tivicay se može uzimati sa ili bez hrane.

Odrasli

Pacijenti inficirani HIV-1 bez rezistencije na INI

Kada se koristi istovremeno sa efavirenzom, nevirapinom, rifampicinom ili tmpranavirom u kombinaciji sa ritonavirom, preporučena doza Tivicaya kod ovih pacijenata treba da bude 50 mg 2 puta dnevno.

Pacijenti zaraženi HIV-1 sa otpornošću na InI (dokumentirano ili klinički sumnjivo)

Preskakanje doze lijeka

Ako pacijent propusti dozu lijeka Tivicay*, treba uzeti propuštenu dozu što je prije moguće ako je do sljedeće doze ostalo najmanje 4 sata. Ako je do sljedeće doze manje od 4 sata, pacijent ne smije uzimati propuštenu dozu i treba nastaviti uzimati lijek prema režimu doziranja.

Djeca od 12 do 18 godina i težine 40 kg ili više

Posebne grupe pacijenata

Djeca mlađa od 12 godina i tjelesne težine manje od 40 kg

Nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti da bi se preporučilo doziranje Tivicaija kod djece mlađe od 12 godina ili težine manje od 40 kg.

Stariji pacijenti

Podaci o primjeni lijeka Tivicay kod pacijenata u dobi od 65 godina i starijih su ograničeni. Međutim, nema podataka o potrebi prilagođavanja doze kod starijih pacijenata. - "Posebne grupe pacijenata").

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (CK<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (vidi odjeljak "Farmakokinetika"- "Posebne grupe pacijenata").

Pacijenti s disfunkcijom jetre

Pacijentima sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (klasa A ili B na Child-Pugh skali) nije potrebno prilagođavanje doze. Nema dostupnih podataka za pacijente s teškim oštećenjem jetre (Child-Piot klasa C) (vidi odjeljak "Farmakokinetika"- "Posebne grupe pacijenata").

NUSPOJAVA

Dolje prikazane nuspojave su identificirane analizom kumulativnih podataka iz kliničkih ispitivanja faze IIb i III i navedene su prema uključenosti organskih sistema i učestalosti pojavljivanja. Učestalost pojavljivanja određuje se na sljedeći način: Često(≥ 1/10), često(≥ 1/100 i< 1/10), retko(≥ 1/1 000 i< 1/100), rijetko(≥ 1/10.000 i< 1/1 000) и veoma retko(< 1/10 000, включая отдельные случаи).

Učestalost pojave neželjenih reakcija

Poremećaji imunološkog sistema

Manje često: reakcija preosjetljivosti, sindrom imunološke rekonstitucije.

Mentalni poremećaji

Često: nesanica, neobični snovi, depresija.

Manje često: samoubilačke ideje ili pokušaj samoubistva (posebno kod pacijenata sa depresijom ili mentalnom bolešću u anamnezi).

Poremećaji nervnog sistema

Vrlo često: glavobolja, često: vrtoglavica.

Gastrointestinalni poremećaji

Vrlo često: mučnina, dijareja,

Često: povraćanje, nadutost, bol u gornjem delu abdomena, bol u stomaku, nelagodnost u stomaku.

Poremećaji jetre i žučnih puteva

Manje često: hepatitis.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip, svrab.

Opći poremećaji i poremećaji na mjestu primjene

Često: umor.

Laboratorijski i instrumentalni podaci

Često: povećana aktivnost alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST), kreatin fosfokinaze (CPK).

Sigurnosni profil je bio sličan u populaciji pacijenata koji nisu bili liječeni, liječenih pacijenata (koji nisu uzimali inhibitore integraze) i pacijenata sa rezistencijom na inhibitore integraze.

Opis pojedinačnih nuspojava

Promjene u laboratorijskim parametrima

Tokom prve sedmice liječenja lijekom Tivicay® uočeno je povećanje koncentracije kreatinina u serumu, koje je trajalo 48 sedmica. Prosječna promjena koncentracije kreatinina u vrijeme 48 sedmica terapije iznosila je 9,96 μmol/L. Povećanje koncentracije kreatinina bilo je uporedivo za različite pozadinske režime liječenja. Ove promjene se ne smatraju klinički značajnim jer ne odražavaju promjene u brzini glomerularne filtracije.

U vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (cART), pacijenti zaraženi HIV-om s teškom imunodeficijencijom mogu razviti upalne reakcije na pozadini asimptomatskih oportunističkih infekcija ili njihovih rezidualnih efekata. Zabilježeni su i slučajevi razvoja autoimunih bolesti (na primjer, Gravesova bolest) na pozadini oporavka imuniteta, ali vrijeme početnih manifestacija je variralo, a bolest se mogla pojaviti mnogo mjeseci nakon početka terapije.

Upotreba kod dece

Na osnovu ograničenih podataka o primjeni kod djece i adolescenata u dobi od 12 do 18 godina, može se zaključiti da nema dodatnih vrsta nuspojava osim onih uočenih kod odraslih.

Koinfekcija sa HIV-om i virusom hepatitisa B ili C

U studije faze III bilo je dozvoljeno uključivanje pacijenata koinficiranih virusom hepatitisa B i/ili C sve dok osnovni laboratorijski rezultati funkcije jetre nisu bili više od 5 puta veći od gornje granice normale (ULN). Sveukupno, sigurnosni profil kod pacijenata koinficiranih virusom hepatitisa B i/ili C bio je sličan onom kod pacijenata bez koinfekcije s virusom hepatitisa B ili C, iako je incidencija abnormalnosti AST i ALT bila veća u podgrupi pacijenata sa koinficiranim hepatitisom B i /ili C virus u svim tretmanskim grupama. Kod nekih pacijenata koinficiranih virusom hepatitisa B i/ili C na početku terapije lijekom Tivicay uočeno je povećanje jetrenih enzima u skladu sa sindromom imunološke rekonstitucije, posebno kod onih kod kojih je liječenje hepatitisa B prekinuto.

Podaci nakon registracije

Kršenjasa strane mišićno-koštanog i vezivnog tkiva

Manje često: artralgija, mijalgija.

PREDOZIRANJE

Simptomi

Podaci o predoziranju lijekom Tivicay su ograničeni.

Ograničeno iskustvo s višim pojedinačnim dozama (do 250 mg kod zdravih dobrovoljaca) nije otkrilo nikakve posebne simptome ili znakove osim onih opisanih u odjeljku “Neželjena dejstva”.

Tretman

Dalje liječenje treba provoditi u skladu s kliničkim indikacijama ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu trovanja, gdje je to primjenjivo. Ne postoji specifičan tretman za predoziranje lijekom Tivicay. U slučaju predoziranja neophodna je suportivna terapija i odgovarajući nadzor. Zbog visokog vezivanja dolutegravira za proteine ​​plazme, malo je vjerovatno da se značajne količine mogu eliminirati dijalizom.

INTERAKCIJE SA DRUGIM LIJEKOVIMA

Učinak dolutegravira na farmakokinetiku drugih lijekova

In vitro dolutegravir pokazuje odsustvo direktne inhibicije ili slabu inhibiciju (IC50>50 μM) izoenzima sistema citokroma P450 (CYP)A2. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 ili UDP-GT2B7, ili Pgp transporteri. BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1VZ, OSP, MRP2 ili MRP4. In vitro dolutegravir ne indukuje izoenzime CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. In vivo dolutegravir nema efekta na midazolam, indikator aktivnosti CYP3A4. Na osnovu ovih podataka, ne očekuje se da će Tivicay utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati ovih enzima ili transportera (npr. inhibitori reverzne transkriptaze ili proteaze, abakavir, zidovudin, maravirok, opioidni analgetici, antidepresivi, statini, azolni fungicidi, proton pumpa, lijekovi za liječenje erektilne disfunkcije, aciklovir, valaciklovir, sitagliptin, adefovir).

U studijama interakcija lijekova, dolutegravir nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku sljedećih lijekova: tenofovir, ritonavir, metadon, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirin, fosamprenavir, rilpivirin, boceprevir, daclatat telaprsvir, koncentrat, koncentrat, daclata, i i etinil estradiol.

In vitro dolutegravir je inhibirao bubrežni transporter organskih katjona 2 (OCT2) IC50 = 1,93 µM), transporter efluksa različitih lijekova i toksina (MATE) 1 (IC50 = 6,34 µM) i MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Na osnovu izloženosti dolutegraviru in vivo, malo vjerojatan, potencijalni učinak na transport MATE2-K supstrata in vivo. U vivo dolutegravir može povećati koncentraciju u plazmi lijekova čija eliminacija ovisi o OCT2 ili MATE1 (dofetilid, pilsicainide ili metformin) (vidjeti tabelu 1). In vitro dolutegravir je inhibirao bazolateralne transportere u bubrezima: transporter organskog aniona (OAT) 1 (IC50 = 2,12 μM) i OAT3 (IC50 = 1,97 μM). Međutim, dolutegravir nije imao značajan učinak na farmakokinetiku in vivo OAT supstrati tenofovir i para-aminohipurat, te su stoga imali slabu sposobnost izazivanja interakcija lijekova kroz inhibiciju CAT transportera.

Učinak drugih agenasa na farmakokinetiku dolutegravira

Dolutegravir se prvenstveno eliminira putem metabolizma putem UDP-GT1A1. Dolutegravir je takođe supstrat za UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP; Stoga bi lijekovi koji induciraju ove enzime ili transportere teoretski mogli smanjiti koncentraciju dolutegrana u plazmi i smanjiti terapijski učinak Tivicaya.

Istovremena upotreba Tivicaya i drugih lijekova koji inhibiraju UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ. UDP-GT1A9, CYP3A4 i/ili Pgp, mogu povećati koncentraciju dolutegravira u plazmi (vidjeti tabelu 1).

in vitro dolutegravir nije supstrat humanog polipeptida za transport organskog aniona (OATP)lBl. Stoga se ne očekuje da će OATP1B3 ili OCT1 lijekovi koji samo moduliraju aktivnost ovih transportera utjecati na koncentraciju dolutgravira u plazmi.

Efavirenz, etravirin, nevirapin, rifampicin, karbamazepin i tipranavir u kombinaciji s ritonavirom značajno su smanjili koncentraciju dolutegravira u plazmi i stoga je bilo potrebno prilagoditi dozu Tivicaya na 50 mg dva puta dnevno. Efekat etravirina je oslabljen istovremenom upotrebom inhibitora CYP3A4 lopinavir/ritoniavir, darunavir/ritonavir, a očekuje se da će biti oslabljen atazanavirom/ritonavirom. Stoga, kada se doputegravir primjenjuje istovremeno s etravirin i lopinavir/ritonavir, dagunavir/ritonavir ili atazanavir/ritonavir, nije potrebno prilagođavanje doze Tivicaya.

Još jedan induktor, fosamprsnavir. u kombinaciji sa ritonavirom. smanjio koncentraciju ds lutegravira u plazmi, ali nije potrebno prilagođavanje doze Tivicaija (vidjeti tabelu 1). Studija interakcije sa inhibitorom UDP-GT1A1. atazanavir nije pokazao klinički značajno povećanje koncentracija dolutegravira u plazmi. Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirin, boceprevir, telaprevir, prednizon, rifabutin, daklatasvir i omeprazol nisu imali nikakav ili minimalan učinak na farmakokinetiku dolutegravira, stoga nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Convicay kada se koristi s ovim lijekom.

Interakcije sa pojedinačnim lekovima su predstavljene u tabeli 1. Preporuke se zasnivaju ili na studijama interakcija sa drugim lekovima ili na predviđenim interakcijama zbog očekivane veličine interakcija i verovatnoće ozbiljnih neželjenih događaja ili gubitka efikasnosti.

Skraćenice: - povećanje; ↓- smanjenje; ↔ - nema značajnih promjena; AUC je površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme, Cmax je maksimalna koncentracija, Cτ je koncentracija na kraju intervala između doza lijeka.

SPECIALNE INSTRUKCIJE

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti, karakterizirane osipom, sistemskim abnormalnostima i, povremeno, disfunkcijom organa, uključujući oštećenje jetre, prijavljene su pri primjeni InI, uključujući Tivicay.

Ako se jave znaci ili simptomi preosjetljivosti (uključujući, ali ne ograničavajući se na, jak osip ili osip praćen groznicom, općom slabošću, umorom, bolovima u mišićima ili zglobovima.

Bulozne lezije, lezije oralne sluznice, konjuktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem) primjenu Tivicaya i drugih lijekova koji mogu izazvati takve reakcije treba odmah prekinuti. Neophodno je pratiti kliničko stanje, uključujući nivoe jetrenih aminotransferaza, i dati odgovarajuću terapiju.

Kašnjenje u prekidu liječenja lijekom Tivicay* ili drugim lijekovima koji mogu uzrokovati slične reakcije nakon razvoja reakcija preosjetljivosti može rezultirati reakcijama opasnim po život.

Sindrom imunološke rekonstitucije

Kod pacijenata zaraženih HIV-om koji su ozbiljno oslabljen imunitet u vrijeme početka APT-a, može se pojaviti upalni odgovor na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije, što može uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije uočene u prvih nekoliko sedmica ili mjeseci nakon početka APT-a. Tipični primjeri takvih stanja su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije i pneumonija uzrokovana Pneumocistis jiroveci (P. carinii). Sve upalne simptome treba odmah procijeniti i započeti liječenje ako je potrebno. Autoimune bolesti (kao što su Gravesova bolest, polimiozitis i Guillain-Barreov sindrom) uočene su u okruženju imunološke rekonstitucije, ali vrijeme početnih manifestacija varira i bolest se može javiti mnogo mjeseci nakon početka terapije i imati atipičan tok . Tokom započinjanja terapije lijekom Tivicay, neki pacijenti koinficirani hepatitisom B i ili C imali su povišene enzime jetre što odražava sindrom imunološke rekonstitucije. Preporučuje se praćenje aktivnosti enzima jetre kod pacijenata koji su istovremeno inficirani hepatitisom B i/ili C. Poseban nadzor je potreban kada se započne ili nastavi terapija hepatitisom B (prema trenutnim smjernicama) kod pacijenata kojima je propisana terapija dolutegravirom (pogledajte odeljak „Neželjeni efekti“).

Oportunističke infekcije

Pacijenti koji primaju Tivicay ili druge APT mogu razviti oportunističke infekcije ili druge komplikacije HIV infekcije. Stoga bi pacijenti trebali biti pod strogim kliničkim nadzorom od strane ljekara sa iskustvom u liječenju bolesti povezanih s HIV-om.

Prenošenje infekcije

Pacijente treba obavijestiti da trenutno dostupni APT nije pokazao da sprječava rizik od prenošenja HIV-a na druge putem seksualnog kontakta ili krvi. uključujući lijek Tivicay. Morate nastaviti da preduzimate neophodne mere predostrožnosti.

Interakcija s drugim lijekovima

Savjetuje se oprez prilikom istodobne primjene s lijekovima (koji se izdaju na recept i bez recepta) koji mogu promijeniti izloženost dolutegraviru ili lijekovima čiju izloženost može promijeniti dolutegravir. (vidi odjeljak „Interakcija sa drugim lekvještačke droge").

Preporučena doza Tivicaya je 50 mg 2 puta dnevno kada se koristi istovremeno sa etravirinom (koji nije pojačan inhibitorima proteaze), efavirenzom, nevirapinom, tipranavirom/ritonavirom. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i gospina trava (vidi odjeljak interakcija s drugim lijekovima").

Tivicay se ne smije primjenjivati ​​istovremeno s antacidima koji sadrže pevalentne katjone. Preporučljivo je koristiti Tivicay 2 sata prije ili 6 sati nakon upotrebe ovih proizvoda

Tivicay se preporučuje uzimati 2 sata prije ili 6 sati nakon uzimanja dodataka kalcija ili željeza, ili alternativno uzimati s hranom (pogledajte odjeljak „Interakcije s drugim lijekovima“).

Lijek Tivicay povećava koncentraciju mstformina. Treba razmotriti prilagođavanje doze metformina na početku i pri prekidu istodobne primjene dolutegravira i metformina kako bi se održala kontrola glikemije. (pogledajte odjeljak „Interakcije s drugim lijekovima“).

Otpornost na inhibitore integraze, od posebnog značaja

Prilikom odlučivanja o upotrebi dolutegravira u prisustvu rezistencije na I&I, treba uzeti u obzir da to značajno smanjuje aktivnost dolutegravira protiv virusnih sojeva koji nose sekundarne mutacije Q148 + >2 u G140A/C/S, E138A/K /T, L74I regije. Ostaje nejasno u kojoj mjeri dolutegravir pruža dodatnu efikasnost u prisustvu takve otpornosti na InI.

Osteonekroza

Iako je etiologija ove bolesti multifaktorska (uključujući upotrebu kortikosteroida, difosfonata, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, visok indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze najčešće su se javljali kod pacijenata u uznapredovaloj fazi HIV infekcije i/ili dugotrajno upotreba kombinovanog APT-a. Pacijenti treba da se obrate lekaru ako osete bol u zglobovima i ukočenost ili otežano kretanje.

UTICAJ NA SPOSOBNOST VOŽNJE VOZILA I MEHANIZMA

Nisu sprovedene studije o uticaju Tivicaya na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama. Kliničko stanje pacijenta i profil nuspojava lijeka Tivicay treba uzeti u obzir kada se razmatra pacijentova sposobnost upravljanja vozilima ili mašinama.

OBRAZAC ZA OTPUŠTANJE

Filmom obložene tablete, 50 mg.
30 filmom obloženih tableta u polietilenskoj boci visoke gustine opremljenoj polietilenskom folijom koja se može zavariti i poklopcem na navoj. 1 boca zajedno sa uputstvom za upotrebu u kartonskoj kutiji.

Najbolje do datuma

2 godine.
Ne koristiti nakon isteka roka trajanja navedenog na pakovanju.

USLOVI ČUVANJA

Čuvati na temperaturi koja ne prelazi 30°C. Čuvati van domašaja djece.

USLOVI ODMORA

Na recept.

Proizvođač

"Glaxo Wellcome S.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero. Burgos. Španija /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Burgos, Španija

NAZIV I ADRESA PRAVNOG LICA U ČIJE IME SE IZDAJE POTVRDA O REGISTRACIJI

"ViiV Healthcare UK Limited" / ViiV Healthcare UK Limited Velika Britanija. TW8 9GS Middlesex. Brentford. Great West Road 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS. ujedinjeno kraljevstvo

Za više informacija kontaktirajte:

CJSC GlaxoSmntKline Trading
121614. Moskva, ul. Krylatskaya, 17. bldg. 3. kat 5
Poslovni park "Krylatsky Hills"