Selektivni antagonist receptora tipa angiotenzina II at1. Primjena blokatora angiotenzina AT1 receptora u patogenetskoj terapiji arterijske hipertenzije. Nuspojave i kontraindikacije

Catad_tema Zatajenje srca - članci

Dostignuća u terapiji kronične srčane insuficijencije. Dio II

»» № 1 "2000

PREGLED LITERATURE Sidorenko B.A., Preobraženski D.V.
Medicinski centar Ureda predsjednika Ruske Federacije, Moskva

Želja da se poveća efikasnost terapije lekovima za hroničnu srčanu insuficijenciju (CHF) nameće upotrebu drugih lekova u kombinaciji sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), diureticima, srčanim glikozidima i beta-blokatorima. Osamdesetih godina 20. stoljeća provedena su randomizirana ispitivanja kako bi se procijenila efikasnost i sigurnost kod pacijenata sa CHF lijekova koji pripadaju klasama blokatora aldosteronskih receptora, antiaritmika, blokatora AT1-angiotenzinskih receptora, vazodilatatora i neglikozidnih inotropnih lijekova.

Blokatori aldosteronskih receptora

Novi pristup liječenju CHF povezan je sa primjenom blokatora aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptora - spironolaktona i eplerenona, koji su se u prošlosti smatrali samo predstavnicima jedne od podgrupa diuretika koji štede kalij.

Donedavno se blokator aldosteronskih receptora spironolokton (aldakton, verošpiron, spironol) kod CHF koristio samo kao sredstvo koje štedi kalijum za korekciju hipokalijemije uzrokovane diureticima petlje i tiazidima. 1990-ih, ACE inhibitori su počeli da se široko koriste u liječenju CHF, što može efikasno spriječiti razvoj hipokalijemije kod pacijenata koji primaju petlje i tiazidne diuretike. Kao rezultat toga, kod pacijenata sa CHF, hiperkalemija je sada mnogo češća od hipokalemije. Stoga, u velikoj većini slučajeva, kod pacijenata sa CHF koji primaju ACE inhibitore, nema razloga za strah od razvoja hipokalijemije, te stoga propisuju diuretike koji štede kalij.

CHF karakteriziraju povišene koncentracije aldosterona u plazmi. Prema nekim zapažanjima, kod CHF, hiperaldosteronemija je prognostički nepovoljan znak.

Hiperaldosteronemija kod pacijenata sa CHF povezana je ne samo sa povećanim lučenjem aldosterona kao rezultatom hiperaktivnosti renin-angiogenzin sistema (RAS), već i sa smanjenjem njegove inaktivacije u jetri. Zauzvrat, kršenje inaktivacije aldosterona može biti posljedica i smanjenja protoka krvi u jetri i kršenja njegovog unosa hepatocitima. Poznato je da kršenje razgradnje aldosterona u jetri, samo po sebi, može uzrokovati 3-4 puta povećanje njegovih koncentracija u plazmi zbog značajnog produljenja poluživota aldosterona u krvnoj plazmi sa 30-35 do 70-100 minuta. Nedavno je otkriveno da aldosteron igra važnu ulogu u patogenezi CHF. Aldosteron ne samo da reguliše homeostazu vode i elektrolita tako što potiče zadržavanje natrijuma i povećava izlučivanje kalijuma i magnezijuma putem bubrega. Produženi hiperaldosteronizam, kako se pokazalo, uzrokuje strukturne promjene u kardiovaskularnom sistemu. Posebno, hiperaldosteronizam doprinosi razvoju hipertrofije kardiomiocita, proliferaciji fibroblasta i povećanju sinteze kolagena u srcu i arterijskom zidu. Pretpostavlja se da su povišene koncentracije aldosterona u plazmi jedan od razloga za razvoj hipertrofije i difuzne intersticijske fibroze miokarda, kao i zadebljanja medijalne obloge arterija i perivaskularne fibroze kod pacijenata sa CHF.

Dvostruki mehanizam hiperaldosteronemije kod pacijenata sa CHF objašnjava zašto supresija prekomerne aktivnosti RAS ACE inhibitorima ne dovodi do normalizacije koncentracije aldosterona u plazmi. Za smanjenje neželjenih efekata hiperaldosteronemije potrebna je upotreba specifičnih antagonista aldosterona, među kojima je najpoznatiji spironolakton.

Spironolakton je specifični blokator aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptora, koji se, osim u bubrežnim tubulima i nadbubrežnim žlijezdama, nalaze u srcu i arterijskom zidu. Spironolakton također može inhibirati aktivnost aldosteron sintetaze i tako smanjiti sintezu aldosterona. Osim toga, inhibira aktivnost 5alfa reduktaze. Kao rezultat toga, smanjeno je stvaranje alfa izomera aldosterona, koji ima veću mineralokortikoidnu aktivnost od beta izomera.

Nedavno je eksperiment pokazao da spironolakton sprečava remodeliranje kardiovaskularnog sistema izazvano aldosteronom. Zajedničkom primjenom aldosterona i spironolaktona ne razvija se ni hipertrofija lijeve komore ni miokardiofibroza.

S obzirom na antagonizam spironolaktona u odnosu na štetne efekte aldosterona kod pacijenata sa CHF, sprovedena je randomizirana, placebom kontrolirana studija, RALES Mortality Trial.

Cilj ovog istraživanja bio je procijeniti učinak niskih doza spironolaktona na mortalitet kod pacijenata sa HF klase III-IV i sa ejekcionom frakcijom lijeve komore manjom od 35%, koji su primali standardnu terapiju, uključujući ACE inhibitore, diuretike petlje, i srčanih glikozida. Nakon randomizacije, 822 pacijenta dodatno su primala spironolakton (25 mg/dan), a 841 pacijent - placebo.

U avgustu 1998., ispitivanje smrtnosti RALES prekinuto je rano nakon što je utvrđen značajno niži mortalitet u grupi koja je liječena spironolaktonom u odnosu na kontrolnu grupu. Mortalitet od svih uzroka u grupi pacijenata liječenih spironolaktonom bio je 27% manji nego među pacijentima liječenim placebom (95% interval pouzdanosti od 14 do 37%; p = 0,0001). Smrtnost od srčanih uzroka smanjena je za 31%, ukupan broj hospitalizacija - za oko 17%, a hospitalizacija zbog dekompenzacije CHF - za oko 36%. Ukupan broj umrlih i hospitalizacija smanjen je za oko 22% uz dodatak spironolaktona (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Tako je ispitivanje smrtnosti RALES pokazalo da upotreba blokatora aldosteronskih receptora spironolaktona može značajno poboljšati preživljavanje pacijenata sa teškom CHF.

Eplerenon je selektivniji blokator aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptora od spironolaktona, pa je vjerovatnoća razvoja ginekomastije pri njegovoj primjeni mnogo manja nego kod spironolaktona.

amiodaron i dofetilid

Osim beta-blokatora, amiodaron je u suštini jedini antiaritmički lijek koji se može koristiti za dugotrajnu terapiju ventrikularnih aritmija, a time i za prevenciju iznenadne smrti kod pacijenata sa CHF. Obećavajućom se čini i upotreba dofetilida, novog antiaritmičkog lijeka koji pripada klasi III prema klasifikaciji E. Vaughan Williams-B. Singh D. Harrison.

Početkom 1990-ih obavljene su dvije velike placebom kontrolirane studije koje su procjenjivale efikasnost i sigurnost amiodarona kod pacijenata sa CHF.

U studiji GESICA kod pacijenata sa CHF II-IV FC, mortalitet u grupi pacijenata liječenih amiodaronom bio je značajno manji (za 28%) nego u kontrolnoj grupi (p=0,024). Uočeno je neznatno smanjenje, kako u slučajevima iznenadne smrti (za 27%) tako i u slučajevima smrti od progresivne srčane insuficijencije (za 23%). Amiodaron je bio posebno efikasan kod žena (smanjenje mortaliteta za 48%) i kod pacijenata sa neodrživom ventrikularnom tahikardijom (smanjenje mortaliteta za 34%).

Nešto drugačiji podaci o efikasnosti amiodarona kod pacijenata sa CHF dobijeni su u placebo kontrolisanoj randomizovanoj studiji CHF-STAT. U ovoj studiji amiodaron nije imao značajan uticaj na prognozu života pacijenata sa CHF II-IV FC. Istovremeno, uočena je i zavisnost efikasnosti dugotrajne terapije amiodaronom o etiologiji CHF. Dakle, postojao je jasan trend poboljšanja preživljavanja kod pacijenata liječenih amiodaronom sa CHF neishemijske etiologije, što je činilo oko 30% svih pacijenata uključenih u studiju (p = 0,07).

Prema zbirnim podacima pet randomiziranih studija, kod pacijenata sa CHF, amiodaron značajno smanjuje mortalitet - u prosjeku za 17%.

Razlozi za neslaganje između rezultata GESICA i CHF-STAT studija nisu sasvim jasni. To može biti zbog razlika u sastavu pacijenata uključenih u studiju. Na primjer, GESICA studijom su dominirali (oko 60%) pacijenti sa neishemičnom HF, kod kojih, prema CHF-STAT studiji, čini se da amiodaron povećava preživljavanje. U studiji GESICA, amiodaron je značajno poboljšao preživljavanje samo kod žena (48% smanjenje mortaliteta), koje su činile oko 20% svih pacijenata. Bio je mnogo manje efikasan kod muškaraca – smanjio je mortalitet u prosjeku za 26% (5% interval povjerenja od -2 do +46%). U međuvremenu, u studiji CHF-STAT, samo 1% pacijenata su bile žene.

Unatoč nekonzistentnosti rezultata GESICA i CHF-STAT studija, jasno je da amiodaron u dozi do 300 mg/dan može poboljšati dugoročnu prognozu kod pacijenata sa CHF neishemijske etiologije, tj. od svega, kod pacijenata sa dilatacionom kardiomiopatijom. Čini se da je amiodaron posebno efikasan kod žena, kao i kod pacijenata sa početnom tahikardijom (HR>90 bpm) i epizodama neodržive ventrikularne tahikardije mjerene 24-satnim EKG monitoringom.

Stoga, trenutno, amiodaron ne bi trebao biti široko korišten za liječenje asimptomatskih i asimptomatskih ventrikularnih aritmija kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom lijeve komore kako bi se spriječila iznenadna smrt.

U multicentričnoj, placebom kontrolisanoj DIAMOND studiji kod pacijenata sa postinfarktnom sistolnom disfunkcijom lijeve komore, dofetilid nije značajno smanjio smrtnost od svih uzroka i srčanu smrtnost u prosjeku za 6% i 7%. Istovremeno, dofetilid je smanjio potrebu za hospitalizacijom pacijenata zbog zatajenja srca, što se objašnjava sposobnošću lijeka da spriječi razvoj paroksizma atrijalne fibrilacije.

Stoga se, uz beta-blokatore, amiodaron i dofetilid mogu koristiti za poboljšanje prognoze kod pacijenata sa postinfarktnom sistolnom disfunkcijom lijeve komore i ventrikularnim aritmijama.

Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora

Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora su nova grupa lijekova, čija se primjena smatra obećavajućom u liječenju CHF.

Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora imaju važne prednosti u odnosu na ACE inhibitore: (1) efikasniji su od ACE inhibitora u inhibiciji aktivnosti RAS, budući da djeluju na nižem nivou – na nivou ćelijskih receptora; (2) njihovo djelovanje je selektivnije, jer samo potiskuju aktivnost RAS, ali ne utiču na kalikrein-kinin i druge neurohumoralne sisteme koji igraju ulogu u patogenezi CHF; i (3) blokatori AT1-angiotenzin receptora se mnogo bolje podnose od ACE inhibitora.

Dakle, blokatori AT1-angiotenzinskih receptora obezbeđuju efikasniji, selektivniji (selektivniji) i specifičniji pristup inhibiciji prekomerne aktivnosti RAS od ACE inhibitora, a osim toga, imaju odličnu podnošljivost.

Prvi blokator AT1-angiotenzinskih receptora efikasan kada se uzima oralno je losartan (cozaar), koji je sintetizovan 1988. Sredinom 90-ih, klinička ispitivanja drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora, kao što su valsargan, zolarsartan, irbesartan, kandesartan, su bila završeno., losartan, tazozartan, telmisartan i eprosartan.

Ukupno, dva dugoročna randomizirana ispitivanja proučavala su efikasnost i sigurnost blokatora AT1-angiotenzinskih receptora tokom dugotrajne upotrebe kod pacijenata sa CHF.

U multicentričnoj ELITE studiji, mortalitet u grupi pacijenata sa CHF II-IV FC i sa ejekcionom frakcijom lijeve komore ne većom od 40%, liječenih losartanom, bio je približno dva puta manji (u prosjeku 46%) od u grupi pacijenata liječenih ACE inhibitorom kaptoprilom. Ukupan broj umrlih i (ili) hospitalizacija zbog srčane insuficijencije značajno se smanjio pod uticajem liječenja losartanom, u prosjeku za 32%.

Podaci dobijeni tokom ELITE studije mogu poslužiti kao indirektni dokaz visoke efikasnosti, sigurnosti i odlične podnošljivosti losartana kod pacijenata sa CHF zbog sistoličke disfunkcije lijeve komore. Međutim, rezultati ovih studija ne dozvoljavaju nam da preporučimo široku upotrebu bilo kojih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora za liječenje kolesterola umjesto ACE inhibitora. Činjenica je da u randomiziranom kontroliranom ispitivanju RESOLVD nije bilo moguće otkriti bilo kakve prednosti drugog blokatora AT1-angiotenzin receptora (kandesartana) u odnosu na ACE inhibitor enalapril kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom lijeve komore. RESOLVD studija je prekinuta rano nakon što je utvrđen veći mortalitet u grupama koje su primale kandesartan (6,1%) i kombinaciju kandesartana/enalaprila (8,7%) u poređenju sa pacijentima koji su primali enalapril (3,7%). Nisu bili toliko ohrabrujući rezultati studije ELITE-II, koja je upoređivala efekte dugotrajne terapije losartanom i kaptoprilom na preživljavanje pacijenata sa CHF. U studiji ELITE-II (za razliku od studije ELITE-I) ukupan broj smrtnih slučajeva i hospitalizacija zbog dekompenzacije CHF u grupi pacijenata liječenih losartanom bio je značajno manji nego u grupi koja je primala kaptopril (za 6%; p = 0, 21)

Dakle, za sada nema neospornih dokaza o blagotvornom učinku blokatora AT1-angiotenzin receptora na mortalitet i (ili) potrebu za hospitalizacijom (u poređenju sa ACE inhibitorima) kod pacijenata sa CHF. Stoga se blokatori AT1-angiotenzinskih receptora preporučuju za liječenje CHF samo u onih nekoliko slučajeva kada se ACE inhibitori ne mogu koristiti zbog razvoja angioedema ili bolnog kašlja.

antagonisti kalcijuma

Antagonisti kalcija, kao snažni arterijski vazodilatatori, mogu biti korisni u smanjenju naknadnog opterećenja lijeve komore kod pacijenata sa CHF. Nažalost, svi antagonisti kalcija imaju negativan inotropni učinak, koji je najizraženiji kod kardioselektivnih lijekova kao što su verapamil i dilgiazem. Iz tog razloga, verapamil i dilgiazem nisu pogodni za dugotrajnu terapiju kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom lijeve komore.

Teoretski, kod CHF najsigurniji su vazoselektivni antagonisti kalcijuma L tipa iz grupe derivata dihidropiridina, kao i kalcijum antagonist T tipa mibefradil. Nade da će nifedipin biti koristan u liječenju CHF nisu se ostvarile. Dodavanje nifedipina standardnoj terapiji za CHF povećalo je vjerovatnoću dekompenzacije. Više obećavajuća je bila primjena u liječenju bolesnika sa CHF dihidropiridin kalcijum antagonista sa većom vazoselektivnošću od nifedipina – amlodipin i felodipin, kao i mibefradil.

Efikasnost i sigurnost amlodipina procijenjeni su u multicentričnoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji PRAISE, koja je uključivala 1153 pacijenta sa CHF III-IV FC i ejekcionom frakcijom lijeve komore manjom od 30%. Ukupni mortalitet nije bio značajno niži (u prosjeku za 16%) u grupi pacijenata liječenih amlodipinom nego u kontrolnoj grupi. Analizirajući efikasnost amlodipina u zavisnosti od etiologije CHF, utvrđeno je da kod pacijenata sa dilatiranom kardiomiopatijom, dodatak amlodipina dovodi do smanjenja mortaliteta u prosjeku za 46% (95% interval pouzdanosti od 21 do 63%; str<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Dugoročni efekti felodipina kod 450 pacijenata sa HF II-III FC i ejekcionom frakcijom leve komore manjom od 45% proučavani su u multicentričnoj placebo kontrolisanoj studiji V-HeFT III. Nije pronađen značajan učinak felodipina na mortalitet ili hospitalizaciju, iako je spriječio pogoršanje tolerancije na fizičku aktivnost i kvaliteta života pacijenata.

U randomiziranoj placebo kontrolisanoj studiji MACH-I, smrtnost pacijenata sa HF II-IV FC i ejekcionom frakcijom lijeve komore manjom od 35% liječenih kalcijevim antagonistom T-tipa mibefradilom bila je 12% veća nego u kontrolnoj grupi, ali nije bilo razlika dostigla statistički značajnu vrijednost. Istovremeno, došlo je do značajnog porasta mortaliteta pri propisivanju mibefradila ženama, pacijentima sa atrijalnom fibrilacijom i pacijentima koji su primali antiaritmičke lijekove koji mogu uzrokovati razvoj ventrikularne tahikardije tipa "pirouette" (torsades de pointes).

Dakle, do danas, amlodipin je jedini antagonist kalcijuma za koji se zna da poboljšava preživljavanje kod pacijenata sa dilatiranom kardiomiopatijom sa FC III-IV CHF koji primaju "trostruku" kombinovanu terapiju. Ni felodipin ni mibefradil ne poboljšavaju preživljavanje pacijenata sa CHF.

Ostali vazodilatatori

Uz ACE inhibitore, blokatore AT1-angiotenzinskih receptora i antagoniste kalcijuma, pokušavaju se i drugi lijekovi sa vazodilatatornim učinkom da smanje naknadno opterećenje lijeve komore kod pacijenata sa CHF.

Godine 1991. objavljeni su rezultati randomiziranog ispitivanja V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II u kojem je utvrđena efikasnost ACE inhibitora enalaprila i kombinacije hidralazina i izosorbid dinitrata kod 804 pacijenta sa CHF liječenim digoksinom i diureticima. je upoređivan na dvostruko slijep način.

Praćenje pacijenata je trajalo od 6 mjeseci do 5,7 godina (prosječno 2,5 godine). Tokom praćenja, ukupna smrtnost bila je nešto niža među pacijentima liječenim enalaprilom u poređenju sa pacijentima liječenim kombinacijom hidralazina i izosorbid dinitrata (32,8% naspram 38,2%; p = 0,08).

Analiza efikasnosti enalaprila u različitim podgrupama pokazala je da značajno poboljšava preživljavanje u poređenju sa kombinovanom terapijom kod pacijenata sa CHF I-II FC, sa normalnom veličinom srca (kardiotorakalni indeks manji od 0,50) i sa visokim nivoom renina i norepinefrina u krvnoj plazmi. . S druge strane, kombinacija hidralazina (do 300 mg/dan) i izosorbid dinitrata (do 160 mg/dan) nije bila inferiorna u odnosu na enalapril u pogledu efikasnosti kod pacijenata sa CHF III-IV FC i uz blagu aktivaciju simpatičko-nadbubrežni ili renin-angiotenzin sistem.

Podaci V-HeFT II studije o blagotvornom dejstvu kombinacije hidralazina i izosorbid dinitrata na preživljavanje pacijenata sa CHF poklapaju se sa rezultatima placebo kontrolisane studije V-HeFT I (1986), koja je za prvu vrijeme je pokazalo da u prve tri godine nakon početka terapije ova kombinacija smanjuje mortalitet kod pacijenata sa CHF u prosjeku za 36% (p<0,05).

Stoga, kod nekih pacijenata sa CHF, kombinacija hidralazina i izosorbid dinitrata može se koristiti kao alternativa ACE inhibitorima, posebno u slučajevima kada su ACE inhibitori kontraindicirani ili izazivaju ozbiljne nuspojave.

Neglikozidni inotropni lijekovi

Neglikozidni inotropni lijekovi imaju izraženiji kardiotonični učinak od srčanih glikozida, pa su se jedno vrijeme smatrali perspektivnijim za poboljšanje poremećene kontraktilne funkcije lijeve komore kod pacijenata sa CHF. Osim toga, mogu smanjiti naknadno opterećenje lijeve komore zbog svog vazodilatacijskog učinka. Otuda, inače, drugi naziv za neglikozidne inotropne lijekove je inodilatator.

Neglikozidni inotropni lijekovi namijenjeni oralnoj primjeni dijele se u sljedeće grupe, ovisno o mehanizmu djelovanja:

1. Agonisti beta-adrenergičkih receptora (ksamoterol, pirbuterol, prenalterol, itd.);

2. Inhibitori fosfodiesteraze III (amrinon, milrinon, enoksimon, itd.)

3. Agonisti DA-dopaminergičkih receptora (ibopamin, fenoldopam, itd.); i

4. Lijekovi sa složenim ili nepoznatim mehanizmom pozitivnog inotropnog djelovanja (vesnarinon, levosimendan, pimobendan, flosekvinan, forskolin itd.).

U 80-90-im godinama provedeno je nekoliko desetina randomiziranih placebom kontroliranih studija u kojima je proučavana efikasnost i sigurnost dugotrajne terapije neglikozidnim inotropnim lijekovima s različitim mehanizmima djelovanja kod pacijenata sa CHF III-IV FC. U svim studijama, mortalitet u grupama pacijenata liječenih ovim lijekovima bio je veći nego u kontrolnim grupama. Neke od studija su zbog toga prerano obustavljene.

S obzirom da neglikozidni inotropni lijekovi mogu povećati mortalitet, nisu prikladni za dugotrajnu terapiju kod pacijenata sa CHF. U uvodniku u Lancetu, J. Niebauer i A. Coats čak preporučuju moratorij na ispitivanje inotropnih lijekova koji nisu gaikozidi na ljudima dok se iz eksperimentalnih studija ne pribave uvjerljivi dokazi o sposobnosti ovih lijekova da produže životni vijek. Trenutno se ne preporučuje dugotrajna upotreba neglikozidnih inotropnih lijekova, čak ni u liječenju pacijenata sa teškom CHF. Samo kod pacijenata sa refraktornim simptomima CHF dozvoljeno je prepisivanje neglikozidnih inotropnih lekova u obliku kontinuirane intravenske infuzije tokom nekoliko dana.

Tako se, na osnovu rezultata randomiziranih kontroliranih studija, preporučuje korištenje četiri grupe lijekova za dugotrajnu terapiju bolesnika sa CHF: ACE inhibitori, tiazidni ili loop diuretici, srčani glikozidi i beta-blokatori. Klinička efikasnost i sigurnost ovih lijekova sada je van sumnje. ACE inhibitori i beta-blokatori, zajedno sa simptomatskim poboljšanjem, mogu smanjiti potrebu za hospitalizacijom i poboljšati preživljavanje. Tiazidni diuretici ili diuretici petlje su jedina grupa lijekova koji mogu eliminirati zadržavanje tekućine kod pacijenata sa CHF. Srčani glikozidi ne poboljšavaju preživljavanje, ali smanjuju potrebu za hospitalizacijom zbog dekompenzacije CHF i kontroliraju ventrikularnu brzinu kod tahisistolne atrijalne fibrilacije.

Druge grupe lijekova također mogu biti korisne u određenim situacijama, ali ih treba koristiti samo uz "osnovne" lijekove ili u slučajevima kada je bilo koji od "osnovnih" lijekova kontraindiciran ili izaziva ozbiljne nuspojave.

LITERATURA

1. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Liječenje i prevencija kronične srčane insuficijencije. // Moskva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Patološka hipertrofija i srčani intersticij: fibroza i sistem renin-angiotenzin-aldosteron. // Cirkulacija, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. et al. Patološka hipertrofija s fibrozom: strukturna osnova zatajenja miokarda. // Krvni tlak, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Zatajenje srca: poremećaj osjetljiv na sol. // Columbia Missuri (SAD), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Ažuriranje nedavnih kliničkih ispitivanja srčane insuficijencije i infarkta miokarda. // Europ. J. Srčano zatajenje, 1999; 1(1):109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Konsenzusne preporuke za liječenje kronične srčane insuficijencije. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83(2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. et al. Randomizirano ispitivanje niske doze aitiodarona kod teške kongestivne srčane insuficijencije. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodaron kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom i asimptomatskom ventrikularnom aritmijom. // New Engl. J. Med., 1995; 333(2): 77-82.
9. Istražitelji meta-analize ispitivanja amiodarona. Utjecaj profilaktičkog amiodarona na mortalitet nakon infarkta miokarda i kod kongestivne srčane insuficijencije: Meta-analiza pojedinačnih podataka od 6500 pacijenata u randomiziranom ispitivanju. //Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. Studijska grupa DIJAMANT. Kliničko ispitivanje dofetilida kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda i disfunkcijom lijeve komore: studija DIAMOND MI. // Europ. Heart J., 1998; 19 (dodatak): 90 (apstrakt br. P639).
11. Preobraženski D.V., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Fiziologija i farmakologija renin-angiotenzin sistema. // Kardiologija, 1997; 11:91-95.
12. Sidorenko B. A., Preobrazhensky D. V. Losartan - blokator AT1-angiotenzinskih receptora: novi pravac u liječenju kronične srčane insuficijencije. // Kardiologija, 1997; 11:84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomizirano ispitivanje losartana naspram kaptoprila kod pacijenata starijih od 65 godina sa srčanom insuficijencijom (Evaluacija losartana u studiji za starije osobe, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. Blokatori AT1 receptora u hipertenziji i srčanoj insuficijenciji: kliničko iskustvo i budući pravci. // Europ. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Utjecaj amlodipina na morbiditet i mortalitet kod teške kronične srčane insuficijencije. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Učinak antagonista kalcija felodipina kao dopunske vazodilatatorske terapije kod pacijenata s kroničnom srčanom insuficijencijom liječenih enalaprilom V-He-FT III. // Cirkulacija, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al. Poređenje enalaprila sa hidralazin-izosorbid dinitratom u liječenju kronične kongestivne srčane insuficijencije. // New Engl. J. Med., 1991; 325:303-310.
18. Niebauer J. Coats i A.J.S. Liječenje hronične srčane insuficijencije: vrijeme je za pregled. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

Za citiranje: Podzolkov V.I., Osadčij K.K. Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora u liječenju arterijske hipertenzije: fokus na valsartan // BC. 2009. br. 8. S. 552

Izbor lijeka za liječenje arterijske hipertenzije (AH) ostaje izazov. Trenutno, ljekarima je na raspolaganju najmanje 7 grupa antihipertenziva, od kojih su 5, prema savremenim međunarodnim i domaćim preporukama, lijekovi prve linije. S jedne strane, prisustvo velikog broja lijekova pruža liječniku široke mogućnosti za individualni odabir potrebnog liječenja u svakom pojedinačnom slučaju, as druge strane stvara problem izbora određenog lijeka. Ovaj izbor mora biti napravljen uzimajući u obzir mnoge faktore, uključujući i karakteristike pacijenta i tok njegove bolesti, kao i svojstva lijeka.
Posljednjih godina zahtjevi za lijekovima za liječenje hipertenzije značajno su se promijenili. Iako smanjenje krvnog tlaka (BP) samo po sebi ostaje najvažniji zadatak antihipertenzivne terapije, prisustvo samog lijeka u antihipertenzivnom djelovanju danas se ne može smatrati dovoljnim. Savremeni lijek za liječenje hipertenzije mora ispuniti niz zahtjeva. Prvo, to je antihipertenzivna efikasnost. Danas se pod njim podrazumijeva ne samo smanjenje krvnog tlaka kao takvog, već i sposobnost lijeka da ima stabilan antihipertenzivni učinak, odnosno mogućnost dugotrajnog zadržavanja ciljnih vrijednosti krvnog tlaka tijekom liječenja. Istovremeno, poželjno je da lijek blagotvorno djeluje na dnevni profil krvnog tlaka i da je efikasan kod posebnih grupa pacijenata: kod starijih osoba, kod pacijenata sa šećernom bolešću (DM), sa izolovanom sistolnom AH (ISAH) , itd. Drugo, to je sposobnost lijeka da pozitivno djeluje na stanje ciljnih organa (srce, bubrezi, krvni sudovi), odnosno organoprotektivna svojstva. Ova svojstva se procjenjuju uglavnom sposobnošću lijekova da utiču na markere kao što su masa miokarda lijeve komore (LVMM), mikroalbuminurija (MAU), debljina kompleksa intime/medija, itd. Treće, savremeni antihipertenzivni lijek bi trebao pokazati učinak na krajnje tačke. randomizirana klinička ispitivanja (RCT). Po mogućnosti, to bi trebalo da budu "tvrde" krajnje tačke, kao što je kardiovaskularni, i idealno, ukupna smrtnost. Četvrto, savremeni antihipertenzivni lek mora biti bezbedan. Pod ovim podrazumevamo ne samo povoljan profil neželjenih nuspojava i opštu podnošljivost lečenja, već i odsustvo negativnog dejstva na različite organe i sisteme organizma na duži rok. Danas je posebno važno da antihipertenziv ne doprinosi nastanku de novo DM, odnosno da nema takozvano „prodijabetogeno“ dejstvo, da je metabolički neutralan, da ne doprinosi progresiji ateroskleroze. , i ne narušava seksualnu funkciju. I, na kraju, moderni antihipertenzivni lijek trebao bi biti prikladan za upotrebu, po mogućnosti jednom dnevno, što pomaže da se poveća pridržavanje pacijenata liječenju.
Od 5 glavnih klasa dostupnih antihipertenzivnih lijekova, blokatori angiotenzina II AT1 receptora (ARB) su najnoviji. Ali istovremeno, u svojoj kratkoj istoriji, dokazali su da ispunjavaju sve uslove, za razliku od nekih klasa, o kojima se debata nastavlja.
Farmakodinamički efekti ARB-a povezani su sa njihovom sposobnošću da blokiraju sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) na nivou receptora angiotenzina tipa 1 (AT1). Upravo kroz aktivaciju ovih receptora, prema savremenim konceptima, ostvaruje se patološki efekat visokih koncentracija glavnog RAAS efektora angiotenzina II kod kardiovaskularnih bolesti (Sl. 1).
Prva klasa lijekova koji blokiraju RAAS, uvedena u kliničku praksu, bila je klasa inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). Ovi lijekovi su se dokazali u liječenju hipertenzije, koronarne bolesti srca (CHD), kronične srčane insuficijencije (CHF) i kronične bolesti bubrega. Međutim, kao što je poznato, pored klasičnih ACE-ovisnih puteva za stvaranje angiotenzina II, postoje alternativni putevi povezani s djelovanjem na angiotenzinogen i angiotenzin I himaza, katepsin G i enzima sličnih kalikreinu. Stoga, ACE inhibicija ne može u potpunosti blokirati stvaranje angiotenzina II, posebno u tkivima gdje su alternativni putevi za njegovo stvaranje najaktivniji. Ovo je od velike važnosti, jer aktivnost tkivnog RAAS-a ima vodeću ulogu u nastanku oštećenja ciljnih organa kod AH. S druge strane, smanjenje formiranja angiotenzina II pod dejstvom ACE inhibitora dovodi do smanjenja stimulacije AT2 receptora, koji verovatno imaju određeni kontraregulatorni efekat na efekte AT1 receptora (slika 1). Naprotiv, direktna blokada AT1 receptora sa ARB-ima obezbeđuje stimulaciju AT2 receptora sa konstantnom koncentracijom angiotenzina II i, štaviše, ne utiče na procese razgradnje bradikinina. Kao rezultat toga, učestalost kašlja, glavne nuspojave ACE inhibitora, naglo je smanjena.
Prvi sintetički ARB, stvoren davne 1971. godine (usput rečeno, ranije od prvog ACE inhibitora), bio je peptid saralazin. Međutim, imao je svojstva parcijalnog agonista i mogao se koristiti samo za parenteralnu primjenu. Po prvi put, nepeptidni ARB sintetizirani su na bazi derivata imidazolina sredinom 1980-ih i bili su prototipovi za modernu generaciju ovih lijekova. Ove supstance su imale prednosti dovoljne apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta, bioraspoloživosti, nedostatka djelomične agonističke aktivnosti i selektivnosti u blokadi receptora angiotenzina tipa 1. ARB su uvedeni u kliničku praksu 1994. godine, kada je registrovan prvi lijek ove grupe, losartan, za liječenje hipertenzije. Kasnije su nastali valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i eprosartan. Glavna farmakokinetička svojstva modernih ARB-a prikazana su u Tabeli 1.
U trenutnim smjernicama za liječenje hipertenzije, ARB se smatraju lijekovima prve linije pogodnim za početni tretman nekomplicirane hipertenzije. Osim toga, dodatni efekti ARB-a utvrđeni tijekom kliničkih ispitivanja omogućili su formiranje niza dodatnih indikacija za primjenu ovih lijekova kod hipertoničara s oštećenjem ciljnog organa, u različitim kliničkim situacijama i u prisustvu popratnih stanja. (Tabela 2), što je odraženo u nacionalnim smjernicama za liječenje hipertenzije.
Najvažnija karakteristika ARB-a je njihov jedinstveni profil podnošljivosti. Rezultati mnogih RCT istraživanja dosljedno pokazuju da je učestalost nuspojava pri upotrebi lijekova ove grupe, čak i pri visokim dozama, izuzetno niska i uporediva s placebom. Ovo je dugo vremena služilo kao osnova za razmatranje ARB-a kao svojevrsne zamjene za ACE inhibitore u slučaju netolerancije na potonje. Međutim, posljednjih godina prikupljena je velika baza dokaza, koja ukazuje da i glavni farmakodinamički efekti i učinak na krajnje tačke ARB-a nisu inferiorni u odnosu na druge klase antihipertenzivnih lijekova.
Velika meta-analiza objavljena je 2008. godine u kojoj se upoređuju efikasnost ARB-a i ACE inhibitora kod hipertenzije. Analizirani su rezultati iz 61 studije direktnog poređenja ARB-a i ACE inhibitora, uključujući 47 RCT-a. Kao rezultat toga, pokazala se gotovo ista sposobnost ARB-a i ACE inhibitora da snize krvni tlak kod hipertoničara. Trideset sedam RCT nije pokazalo razliku u antihipertenzivnoj efikasnosti između ARB i ACE inhibitora, 8 RCT je pokazalo veću efikasnost ARB, a 2 studije su pokazale veću efikasnost ACE inhibitora. Istovremeno, uočeno je da je učestalost prekida terapije znatno veća kod primjene ACE inhibitora, dok su ARB bolesnici bolje tolerirali i samim tim osiguravali bolje pridržavanje terapije. ARB i ACE inhibitori nisu se značajno razlikovali u učestalosti nuspojava kao što su glavobolja i vrtoglavica, ali je kašalj opažen 3 puta rjeđe kod ARB-a, au kohortnim studijama njegova ukupna učestalost nije prelazila 0,6%. U ovoj meta-analizi nisu pronađene značajne razlike između ACE inhibitora i ARB-a u pogledu efekta na glavne krajnje tačke (infarkt miokarda, moždani udar, CHF), kao i na kvalitet života, nivoe lipida, LVH itd.
Još jedna nedavna meta-analiza 46 RCT-ova koja je uključivala 13.451 hipertenzivnog pacijenta procijenila je antihipertenzivnu efikasnost 9 različitih ARB-a. Pokazalo se da svi ARB imaju sličnu sposobnost snižavanja krvnog tlaka, uporedivu sa ACE inhibitorima. Istovremeno, od 60 do 70% maksimalnog antihipertenzivnog efekta postignuto je primjenom 1/8-1/4 maksimalne preporučene doze ARB-a, a primjenom 1/2 maksimalne doze 80% efekta .
Jedan od najčešće korišćenih ARB-a je valsartan. Brzo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, maksimalna koncentracija u plazmi se postiže 2-4 sata nakon ingestije; istovremeno se manifestira antihipertenzivni učinak lijeka. Dugo poluvrijeme (oko 9 sati), kao i jaka veza sa AT1 receptorima, osigurava 24-satno održavanje efekta, što vam omogućava da uzimate lijek jednom dnevno. Ove godine na ruskom farmaceutskom tržištu pojavio se Valsacor (farmaceutska kompanija Krka), tablete od 40 mg, 80 mg i 160 mg valsartana.
Antihipertenzivna efikasnost valsartana potvrđena je u brojnim RCT studijama, uključujući poređenje s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Konkretno, u dvije studije, valsartan u dozi od 80 mg / dan. nije inferioran u efikasnosti od 20 mg enalaprila.Istovremeno, učestalost kašlja na pozadini valsartana bila je skoro 6 puta manja nego na pozadini enalaprila.
Veći podaci dobijeni su u otvorenom multicentričnom randomiziranom ispitivanju Val-MARC za procjenu efekta snižavanja krvnog pritiska na koncentraciju C-reaktivnog proteina kod 1668 pacijenata sa stadijumom 2 AH. . Primjena valsartana u dozi od 160-320 mg dovela je do smanjenja sistoličkog krvnog tlaka (SBP) i dijastoličkog krvnog tlaka (DBP) za 18 i 9 mm Hg. respektivno. Zanimljivo je da se antihipertenzivni učinak valsartana pojavljuje počevši od vrlo niskih doza (20-40 mg/dan) i povećava se kako se doza povećava. Istovremeno, dolazi do smanjenja krvnog tlaka pri uzimanju valsartana u dozi od 80-320 mg uz održavanje normalnog dnevnog ritma. Kasnije su ovi podaci potvrđeni zbirnom analizom rezultata 9 studija, uključujući 803 bolesnika s hipertenzijom 1. stadija, koje su pokazale kako povećanje antihipertenzivnog učinka tako i učestalost postizanja ciljnog krvnog tlaka s povećanjem doze valsartana. od 80 do 160 mg / dan. . Pokazana efikasnost u širokom rasponu doza čini valsartan pogodnim za primjenu kod hipertenzivnih pacijenata s različitim stupnjevima povišenog krvnog tlaka i u kombiniranoj terapiji, kada niske doze lijeka mogu biti korisne.
Zanimljivi podaci proizašli su iz malog ispitivanja valsartana korištenjem ambulantnog 24-satnog praćenja krvnog tlaka. Kod 90 pacijenata s hipertenzijom 1-2 žlice. zabilježeno je jednako smanjenje prosječnih dnevnih vrijednosti SBP i DBP i pri jutarnjim i večernjim pojedinačnim dozama od 160 mg lijeka. Dakle, vrijeme uzimanja valsartana ne utječe na stabilnost njegovog antihipertenzivnog djelovanja. Ovi podaci su od suštinskog značaja, jer omogućavaju lekaru da fleksibilnije koristi lek, uzima u obzir individualne karakteristike pacijenta u uslovima polimorbiditeta i neizbežne polifarmacije. Na kraju, ovo može povećati pridržavanje terapije, što je sine qua non za efikasno liječenje hipertenzije.
Kada se uporedi antihipertenzivna efikasnost valsartana i enalaprila kod starijih pacijenata, stepen smanjenja krvnog pritiska bio je isti. Efikasnost valsartana u ISAH proučavana je u Val-Syst studiji u poređenju sa amlodipinom. Pokazalo se da oba lijeka učinkovito smanjuju SBP, međutim, u odnosu na valsartan, učestalost nuspojava bila je jedan i pol puta manja. Stoga uzimanje valsartana u nekim slučajevima može biti alternativa konvencionalnom liječenju hipertenzije kod starijih pacijenata.
Važno je napomenuti da ARB imaju izražena organoprotektivna svojstva. Tako je meta-analiza koja je obuhvatila 3767 pacijenata iz 146 liječenih grupa i 346 pacijenata iz 17 placebo grupa, standardizirana za trajanje liječenja i DBP, pokazala da ARB osiguravaju najveće smanjenje indeksa mase miokarda lijeve komore (LVML) (-13% ), superiorniji od antagonista kalcija (-11%), ACE inhibitora (-10%), diuretika (-8%) i β -adrenergički blokatori (-6%).
Sposobnost valsartana da smanji težinu LVH kod hipertenzivnih pacijenata je dokazana u nekoliko studija. Konkretno, u komparativnoj studiji s amlodipinom, zapaženo je da se s istim smanjenjem krvnog tlaka, LVML indeks u skupini koja je primala valsartan značajno smanjio za 16%, au grupi amlodipina - samo za 1,2%, a ne značajno.
Važni rezultati su dobijeni u studijama Val-PREST i VALVACE. Pokazalo se da terapija valsartanom smanjuje rizik od restenoze i reoperacija kod pacijenata koji su podvrgnuti transluminalnoj balonskoj angioplastici koronarnih arterija. Kardioprotektivna svojstva dokazuje i sposobnost valsartana, dokazana u studijama VALUE i Val-HeFT, da smanji rizik od razvoja novih slučajeva atrijalne fibrilacije kod pacijenata sa hipertenzijom i CHF.
Prednosti ARB-a uključuju njihovo dokazano nefroprotektivno djelovanje, čija je najvažnija komponenta antiproteinuričko djelovanje. Nedavno objavljena meta-analiza procijenila je učinak ARB-a u odnosu na placebo ili druge antihipertenzivne lijekove, te kombinaciju ARB-a i ACE inhibitora na proteinuriju kod kronične bolesti bubrega. Analizirali smo podatke iz 49 studija (ukupno 6181 pacijent), uključujući 72 poređenja sa periodom praćenja od 1 do 4 mjeseca. i 38 poređenja sa periodom praćenja od 5 do 12 mjeseci. Rezultati meta-analize su pokazali da su ARB efikasniji od placeba i antagonista kalcijuma u smanjenju proteinurije i tokom 1-4 meseca i 5-12 meseci. Zanimljivo je da je kombinacija ARB-a i ACE inhibitora bila efikasnija u smanjenju proteinurije nego bilo koja od grupa lijekova sama.
Nefroprotektivna svojstva valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom na pozadini dijabetesa tipa 2 proučavana su u MARVAL multicentričnoj randomiziranoj komparativnoj studiji. Kao rezultat toga, uz isto sniženje krvnog tlaka u obje grupe, nivo izlučivanja albumina (AE) u grupi sa valsartanom smanjen je za 44%, au grupi sa amlodipinom - samo za 8%, razlika između grupa je bila značajna. . Procenat pacijenata koji su dostigli nivo normoalbuminurije uz uzimanje valsartana (29,9%) bio je značajno veći od onog dok su uzimali amlodipin (14,5%). U isto vrijeme, smanjenje UEA u skupini koja je primala valsartan počelo je već od prvih tjedana liječenja i pri niskim dozama (80 mg/dan). Naprotiv, u skupini koja je primala amlodipin, UEA se povećala u prvih 8 tjedana, a njeno smanjenje je počelo tek nakon udvostručenja doze lijeka (do 10 mg / dan), odnosno na pozadini povećanja antihipertenzivnog lijeka efekat. Osim toga, valsartan je utjecao na UEA ne samo kod pacijenata s hipertenzijom, već i kod pacijenata s inicijalno normalnim krvnim tlakom. Ovi podaci sugeriraju da valsartan može smanjiti stupanj albuminurije, bez obzira na sposobnost smanjenja krvnog tlaka.
Kasnije je antiproteinurička efikasnost valsartana kod hipertenzije i dijabetesa tipa 2 potvrđena u japanskoj otvorenoj jednocentričnoj komparativnoj studiji SMART. Pokazalo se da je uz istu antihipertenzivnu efikasnost odnos albumin/kreatinin (UAC) u urinu u grupi koja je primala valsartan značajno smanjen za 32%, au grupi koja je primala amlodipin povećan za 18%. Procenat pacijenata sa remisijom ili regresijom MAU bio je značajno veći u grupi koja je primala valsartan u poređenju sa amlodipinom. I u ovoj studiji, tokom uzimanja valsartana, došlo je do kontinuiranog progresivnog smanjenja ukupnog volumena krvi. U skupini koja je primala amlodipin, pad krvnog tlaka je otkriven samo kod pacijenata koji su dostigli ciljne vrijednosti krvnog tlaka. Ako ciljni krvni pritisak nije postignut u grupi koja je primala amlodipin, ukupni krvni pritisak se povećao za 40%. Tako je ponovo potvrđena pretpostavka da valsartan smanjuje MAU, bez obzira na smanjenje krvnog pritiska.
U studiji DROP dobijeni su zanimljivi podaci o uticaju različitih doza valsartana na nivo proteinurije kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetesom tipa 2. Pacijenti su randomizirani u 3 grupe, u kojima je valsartan propisan u jednoj od doza - 160, 320 ili 640 mg dnevno. Kao rezultat toga, zabilježeno je značajno smanjenje UEA pri korištenju lijeka u dozi od 160 mg za 36%, a u dozama od 320 i 640 mg - za 44 odnosno 48%. Udio pacijenata koji su postigli normalne vrijednosti AER (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Efekat valsartana na krajnje tačke uvjerljivo je demonstriran u studiji Jikei Heart Study koju je vodio istraživač. Ovaj RCT uključio je 3081 pacijenta sa hipertenzijom i/ili CAD i/ili CHF. Nasumično podijeljeni u 2 grupe, primali su valsartan (40-160 mg/dan) ili konvencionalni tretman (ne uključujući ARB) uz standardnu terapiju. Studija je prerano prekinuta iz etičkih razloga, jer su nakon 3,1 godine praćenja uočene značajne koristi od valsartana. Tokom terapije valsartanom došlo je do značajnog smanjenja rizika od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta za 39%. Osim toga, došlo je do 40% smanjenja rizika od primarnog ili rekurentnog moždanog udara, 65% smanjenja rizika od hospitalizacije zbog angine pektoris, 47% smanjenja rizika od hospitalizacije zbog zatajenja srca i 81% smanjenja rizik od disecirajuće aneurizme aorte.
Važno pozitivno svojstvo ARB-a je njihova sposobnost da smanje rizik od razvoja novih slučajeva dijabetesa kod hipertenzivnih pacijenata, nadmašujući druge klase antihipertenzivnih lijekova u tom pogledu. Ovaj efekat je dokazan u odabranim RCT studijama, posebno za valsartan u studiji VALUE i u kliničkoj praksi. Velika meta-analiza 22 RCT-a koji su uključivali 143.153 hipertenzivna pacijenta koji nisu imali DM u vrijeme ulaska u studije pokazala je da ARB smanjuju rizik od de novo DM za skoro 2 puta, nadmašujući sve druge klase antihipertenzivnih lijekova, uključujući ACE inhibitori. Čini se da je ovo svojstvo ARB-a vrlo značajno, budući da je stalni porast broja pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u svijetu veliki medicinski i socijalni problem.
ARB imaju povoljan metabolički profil. Pokazalo se, na primjer, da valsartan poboljšava osjetljivost perifernih tkiva na glukozu kod pacijenata sa hipertenzijom. Stoga se ARB preporučuju za upotrebu kod hipertenzivnih pacijenata sa metaboličkim sindromom.
Među prednostima ARB-a potrebno je istaknuti pozitivan utjecaj na tako važan aspekt kvalitete života kao što je seksualna funkcija kod muškaraca i žena s hipertenzijom. To je uvjerljivo pokazano za valsartan. Ovo može biti jedan od najznačajnijih faktora koji objašnjava najduže pridržavanje pacijenata na propisanom ARB tretmanu.
Dakle, blokatori AT1-angiotenzinskih receptora imaju izražen antihipertenzivni efekat, kompleks organoprotektivnih svojstava i dokazano dejstvo na najvažnije krajnje tačke. Odlična podnošljivost i sigurnosni profil kod pacijenata sa metaboličkim sindromom i dijabetes melitusom, kao i visoka stopa pridržavanja terapije ARB-om, omogućavaju nam da preporučimo širu primjenu ove grupe lijekova, posebno valsartana, u liječenju arterijske hipertenzije.

Književnost
1. 2003 Evropsko društvo za hipertenziju - Smjernice Evropskog kardiološkog društva za liječenje arterijske hipertenzije. Komitet za smjernice. J Hypertens 2003;21(6):1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Smjernice za liječenje arterijske hipertenzije: Radna grupa za liječenje arterijske hipertenzije Evropskog društva za hipertenziju (ESH) i Evropskog kardiološkog društva (ESC). J Hypertens 2007; 25:1105-87.
3. Prevencija, dijagnostika i liječenje arterijske hipertenzije. Preporuke Ruskog medicinskog društva za arterijsku hipertenziju i Sveruskog naučnog kardiološkog društva. 2008
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specifični kompetitivni antagonist vaskularnog djelovanja angiotenzina II. Cirs Res. 1971; 29:664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagonisti receptora angiotenzina II: novi pristup blokadi renin-angiotenzin sistema. Am heart J. 1994; 127:1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Sistematski pregled: komparativna efikasnost inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima i blokatora receptora angiotenzina II za lečenje esencijalne hipertenzije. Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM Efikasnost snižavanja krvnog pritiska blokatora angiotenzinskih receptora za primarnu hipertenziju. Cochrane Database Syst Rev. 8. oktobar 2008;(4):CD003822.
8 Holwerda et al. J Hypertens 1996;14(9):1147-1151.
9 Mallion et al. Blood Press Monit 1997;2(4):179-184.
10 Ridker et al. Hypertension 2006;48(1):73-79.
11 Neutel et al. Clin Ther 1997;19(3):447-458.
12 Weir et al. J Clin Hypertens 2006; 8 (5; dodatak A): A102 (P-232).
13. Hermida et al. Hypertension 2003;42:283-290.
14 Fogari et al. Eur J Clin Pharmacol 2004 Feb;59(12):863-8.
15. Malacco et al. Clin Ther 2003; 25:2765-2780.
16. Malacco E et al. Am J Hypertens. 2003;16:126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. Meta-analiza efekata liječenja na masu lijeve komore kod esencijalne hipertenzije. Am J Med. 2003. jul;115(1):41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B i dr. Efikasnost valsartana u esencijalnoj hipertenziji i njegovi učinci na hipertrofiju lijeve komore. Blood Pressure 2002; 11:53-5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Utjecaj antagonista angiotenzina II valsartana na hipertrofiju lijeve komore kod pacijenata s esencijalnom hipertenzijom. Circulation 1998; 98:2037-42.
20 Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M et al. Valsartan za prevenciju restenoze nakon stentiranja lezija tipa B2/C: ispitivanje VAL-PREST. J Invasive Cardiol 2001; 13:93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W et al. Valsartan naspram ACE inhibicije nakon ugradnje golog metala stenta - rezultati ispitivanja VALVACE. Int J Cardiol 2005; 98:331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Smanjena incidencija novonastale atrijalne fibrilacije sa blokadom receptora angiotenzina II: The VALUE-Trial. J Hypertens 2006; 24 (Suppl.): S3.
24 Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Valsartan smanjuje incidencu atrijalne fibrilacije kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom: rezultati ispitivanja Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149:548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF Meta-analiza: efekat monoterapije i kombinovane terapije sa inhibitorima renin angiotenzinskog sistema na proteinuriju kod bubrežne bolesti. Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):30-48.
26. Viberti G et al. cirkulacija. 2002;106:672-678.
27. Grupa Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART). Smanjenje mikroalbuminurije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Diabetes Care; 2007:30.6:1581-1583.
28 Hollenberg et al. American Heart Association 2006 (sažetak).
29 Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartan u japanskoj populaciji s hipertenzijom i drugim kardiovaskularnim bolestima (Jikei Heart Study): randomizirana, otvorena, slijepa studija morbiditeta i mortaliteta krajnje tačke. Lancet 2007; 369:1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Efekti valsartana u poređenju sa amlodipinom na prevenciju dijabetesa tipa 2 kod visokorizičnih hipertenzivnih pacijenata: ispitivanje VALUE. J Hypertens 2006; 24:1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. Rizik od dijabetesa u stvarnom okruženju među pacijentima koji započinju antihipertenzivnu terapiju valsartanom ili amlodipinom. J Hum Hypertens 2007; 21:374-80.
32. W. J. Elliott, P. M. Meyer. Incidentni dijabetes u kliničkim ispitivanjima antihipertenzivnih lijekova: mrežna meta-analiza. Lancet 2007;369:201-07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. Učinci valsartana na osjetljivost na inzulin kod pacijenata s primarnom hipertenzijom. J Int Med Res 2002; 30:15-20.
34. Dijagnoza i liječenje metaboličkog sindroma. Ruske preporuke. Moskva, 2007. Kardiovaskularna terapija i prevencija 2007; prilog 2: 3-26.
35 Fogari R, Preti P, Derosa G i dr. Utjecaj antihipertenzivnog liječenja valsartanom ili atenololom na seksualnu aktivnost i testosteron u plazmi kod hipertenzivnih muškaraca. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58:177-80.
36 Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Seksualna aktivnost kod hipertenzivnih muškaraca liječenih valsartanom ili karvedilolom: unakrsna studija. Am J Hypertens 2001; 14:27-31.
37 Fogari R, Preti P, Zoppi A i dr. Utjecaj valsartana i atenolola na seksualno ponašanje kod žena s hipertenzijom u postmenopauzi. Am J Hypertens 2004; 17:77-81.
38. Bloom BS. Nastavak uzimanja početnih antihipertenzivnih lijekova nakon 1 godine terapije. Clin Ther 1998; 20:671-81.

1998. je obilježena 100. godišnjica otkrića renina od strane švedskog fiziologa R. Tigerstedta. Skoro 50 godina kasnije, 1934. godine, Goldblatt i saradnici su, koristeći model renin-zavisne hipertenzije, prvi put dokazali ključnu ulogu ovog hormona u regulaciji krvnog pritiska. Sinteza angiotenzina II od strane Brown-Menendez (1939) i Page (1940) bila je još jedan korak ka procjeni fiziološke uloge sistema renin-angiotenzin. Razvoj prvih inhibitora renin-angiotenzin sistema 70-ih godina (teprotid, saralazin, a potom kaptopril, enalapril i dr.) omogućio je po prvi put uticaj na funkcije ovog sistema. Sljedeći razvoj bio je stvaranje spojeva koji selektivno blokiraju receptore angiotenzina II. Njihova selektivna blokada je fundamentalno novi pristup eliminisanju negativnih efekata aktivacije renin-angiotenzin sistema. Stvaranje ovih lijekova otvorilo je nove izglede u liječenju hipertenzije, zatajenja srca i dijabetičke nefropatije.

U skladu sa klasičnim konceptima, glavni efektorski hormon renin-angiotenzin sistema, angiotenzin II, nastaje u sistemskoj cirkulaciji kao rezultat kaskade biohemijskih reakcija. Godine 1954. L. Skeggs i grupa stručnjaka iz Klivlenda otkrili su da je angiotenzin prisutan u cirkulirajućoj krvi u dva oblika: u obliku dekapeptida i oktapeptida, kasnije nazvanog angiotenzin I i angiotenzin II.

Angiotenzin I nastaje kao rezultat njegovog cijepanja od angiotenzinogena koji proizvode stanice jetre. Reakcija se odvija pod dejstvom renina. Nakon toga, ovaj neaktivni dekaptid je izložen ACE i, u procesu hemijske transformacije, pretvara se u aktivni oktapeptid angiotenzin II, koji je snažan vazokonstriktorni faktor.

Pored angiotenzina II, fiziološke efekte renin-angiotenzin sistema provode još nekoliko biološki aktivnih supstanci. Najvažniji od njih je angiotenzin(1-7), koji se formira uglavnom iz angiotenzina I, a takođe (u manjoj meri) iz angiotenzina II. Heptapeptid(1-7) ima vazodilatatorno i antiproliferativno dejstvo. On, za razliku od angiotenzina II, ne utiče na lučenje aldosterona.

Pod uticajem proteinaza iz angiotenzina II nastaje još nekoliko aktivnih metabolita - angiotenzin III, ili angiotenzin (2-8) i angiotenzin IV, odnosno angiotenzin (3-8). Angiotenzin III je povezan sa procesima koji povećavaju krvni pritisak – stimulacijom angiotenzinskih receptora i stvaranjem aldosterona.

Istraživanja u poslednje dve decenije pokazala su da se angiotenzin II formira ne samo u sistemskoj cirkulaciji, već iu različitim tkivima, gde se nalaze sve komponente renin-angiotenzinskog sistema (angiotenzinogen, renin, ACE, angiotenzinski receptori) i otkrivena je i ekspresija gena renina i angiotenzina II. Značaj tkivnog sistema je zbog njegove vodeće uloge u patogenetskim mehanizmima nastanka bolesti kardiovaskularnog sistema na nivou organa.

U skladu sa konceptom dvokomponentnog sistema renin-angiotenzin, sistemskoj vezi pripisuje se vodeća uloga u njegovim kratkoročnim fiziološkim efektima. Tkivna veza renin-angiotenzin sistema obezbeđuje dugotrajan efekat na funkciju i strukturu organa. Vazokonstrikcija i oslobađanje aldosterona kao odgovor na stimulaciju angiotenzinom su trenutni odgovori koji se javljaju u roku od nekoliko sekundi, u skladu s njihovom fiziološkom ulogom, a to je podrška cirkulaciji nakon gubitka krvi, dehidracije ili ortostatskih promjena. Ostali efekti - hipertrofija miokarda, zatajenje srca - razvijaju se tokom dužeg perioda. Za patogenezu hroničnih bolesti kardiovaskularnog sistema važniji su spori odgovori koji se provode na nivou tkiva od brzih reakcija koje ostvaruje sistemska veza renin-angiotenzin sistema.

Pored ACE-zavisne konverzije angiotenzina I u angiotenzin II, uspostavljeni su alternativni putevi njegovog stvaranja. Utvrđeno je da se akumulacija angiotenzina II nastavlja uprkos skoro potpunoj ACE blokadi sa njegovim inhibitorom, enalaprilom. Nakon toga je utvrđeno da na nivou tkivne veze renin-angiotenzin sistema dolazi do stvaranja angiotenzina II bez sudjelovanja ACE. Pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin II vrši se uz učešće drugih enzima - tonina, himaza i katepsina. Ove specifične proteinaze su u stanju ne samo da pretvore angiotenzin I u angiotenzin II, već i da odcijepe angiotenzin II direktno od angiotenzinogena bez učešća renina. U organima i tkivima vodeće mjesto zauzimaju ACE nezavisni putevi za stvaranje angiotenzina II. Dakle, u ljudskom miokardu oko 80% se formira bez sudjelovanja ACE.

Angiotenzin II receptori

Glavni efekti angiotenzina II se ostvaruju kroz njegovu interakciju sa specifičnim ćelijskim receptorima. Trenutno je identifikovano nekoliko tipova i podtipova angiotenzinskih receptora: AT1, AT2, AT3 i AT4. Kod ljudi su pronađeni samo AT1 i AT2 receptori. Prvi tip receptora je podijeljen u dva podtipa - AT1A i AT1B. Prethodno se smatralo da podtipovi AT1A i AT2B postoje samo kod životinja, ali su sada identificirani i kod ljudi. Funkcije ovih izoforma nisu sasvim jasne. AT1A receptori dominiraju u ćelijama glatkih mišića krvnih sudova, srcu, plućima, jajnicima i hipotalamusu. Dominacija AT1A receptora u glatkim mišićima krvnih sudova ukazuje na njihovu ulogu u procesima vazokonstrikcije. Zbog činjenice da AT1B receptori prevladavaju u nadbubrežnim žlijezdama, maternici, prednjoj hipofizi, može se pretpostaviti da su uključeni u procese hormonske regulacije. Pretpostavlja se prisustvo AT1C, podtipa receptora kod glodara, ali njihova tačna lokalizacija nije utvrđena.

Poznato je da su svi kardiovaskularni i ekstrakardijalni efekti angiotenzina II posredovani pretežno preko AT1 receptora.

Nalaze se u tkivima srca, jetre, mozga, bubrega, nadbubrežnih žlijezda, materice, endotelnih i glatkih mišićnih ćelija, fibroblasta, makrofaga, perifernih simpatičkih nerava, u provodnom sistemu srca.

O AT2 receptorima se zna mnogo manje nego o AT1 receptorima. AT2 receptor je prvi put kloniran 1993. godine i utvrđena je njegova lokalizacija na X hromozomu. U organizmu odrasle osobe, AT2 receptori su prisutni u visokim koncentracijama u nadbubrežnoj meduli, u maternici i jajnicima, nalaze se iu vaskularnom endotelu, srcu i raznim područjima mozga. U embrionalnim tkivima AT2 receptori su mnogo šire zastupljeni nego kod odraslih i u njima su dominantni. Ubrzo nakon rođenja, AT2 receptor se „isključuje“ i aktivira u određenim patološkim stanjima, kao što su ishemija miokarda, zatajenje srca i vaskularno oštećenje. Činjenica da su AT2 receptori najšire zastupljeni u tkivima fetusa i da njihova koncentracija naglo opada u prvim sedmicama nakon rođenja ukazuje na njihovu ulogu u procesima vezanim za rast, diferencijaciju i razvoj stanica.

Smatra se da AT2 receptori posreduju apoptozu – programiranu smrt ćelije, što je prirodna posledica procesa njene diferencijacije i razvoja. Zbog toga stimulacija AT2 receptora ima antiproliferativni efekat.

AT2 receptori se smatraju fiziološkom protivtežom AT1 receptorima. Čini se da oni kontroliraju prekomjerni rast posredovan preko AT1 receptora ili drugih faktora rasta, a također su protivteža vazokonstriktorskom efektu stimulacije AT1 receptora.

Smatra se da je glavni mehanizam vazodilatacije nakon stimulacije AT2 receptora stvaranje dušikovog oksida (NO) u vaskularnom endotelu.

Efekti angiotenzina II

Srce

Utjecaj angiotenzina II na srce ostvaruje se i direktno i indirektno - kroz povećanje simpatičke aktivnosti i koncentracije aldosterona u krvi, povećanje naknadnog opterećenja zbog vazokonstrikcije. Direktan efekat angiotenzina II na srce je inotropni efekat, kao i povećanje rasta kardiomiocita i fibroblasta, što doprinosi hipertrofiji miokarda.

Angiotenzin II je uključen u napredovanje srčane insuficijencije, uzrokujući takve štetne efekte kao što je povećanje pre- i naknadnog opterećenja na miokard kao rezultat venokonstrikcije i sužavanja arteriola, praćeno povećanjem venskog povrata krvi u srce i povećanje sistemskog vaskularnog otpora; zadržavanje tekućine u tijelu ovisno o aldosteronu, što dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi; aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sistema i stimulacija procesa proliferacije i fibroelastoze u miokardu.

Plovila

U interakciji sa AT, vaskularnim receptorima, angiotenzin II ima vazokonstriktorski efekat, što dovodi do povećanja krvnog pritiska.

Povećanju OPSS-a doprinose i hipertrofija i hiperplazija glatkih mišićnih ćelija izazvana angiotenzinom II, hiperprodukcija kolagena vaskularnim zidom, stimulacija sinteze endotelina i inaktivacija NO-indukovane vaskularne relaksacije.

Vazokonstriktorni efekti angiotenzina II u različitim dijelovima vaskularnog korita nisu isti. Najizraženija vazokonstrikcija zbog svog djelovanja na AT receptore uočena je u žilama peritoneuma, bubrega i kože. Manje značajan vazokonstriktorni učinak se manifestira u žilama mozga, pluća, srca i skeletnih mišića.

bubrezi

Efekti angiotenzina II na bubrege igraju značajnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska. Aktivacija AT1 receptora u bubrezima doprinosi zadržavanju natrijuma i, posljedično, tečnosti u tijelu. Ovaj proces se ostvaruje povećanjem sinteze aldosterona i direktnim djelovanjem angiotenzina II na proksimalni dio descendentnog tubula nefrona.

Bubrežni sudovi, posebno eferentne arteriole, izuzetno su osjetljivi na angiotenzin II. Povećanjem otpora aferentnih bubrežnih žila, angiotenzin II uzrokuje smanjenje bubrežnog protoka plazme i smanjenje brzine glomerularne filtracije, a suženje eferentnih arteriola doprinosi povećanju glomerularnog tlaka i pojavi proteinurije.

Lokalno stvaranje angiotenzina II ima odlučujući uticaj na regulaciju funkcije bubrega. Djeluje direktno na bubrežne tubule kako bi povećao reapsorpciju Na+, potaknuo kontrakciju mezangijalnih ćelija, što smanjuje ukupnu površinu glomerula.

Nervni sistem

Efekti uzrokovani uticajem angiotenzina II na centralni nervni sistem manifestuju se centralnim i perifernim reakcijama. Utjecaj angiotenzina na centralne strukture uzrokuje povećanje krvnog tlaka, stimulira oslobađanje vazopresina i adrenokortikotropnog hormona. Aktivacija angiotenzinskih receptora u perifernim dijelovima nervnog sistema dovodi do povećane simpatičke neurotransmisije i inhibicije ponovnog preuzimanja norepinefrina u nervnim završecima.

Drugi vitalni efekti angiotenzina II su stimulacija sinteze i oslobađanja aldosterona u glomerularnoj zoni nadbubrežnih žlijezda, učešće u procesima upale, aterogeneze i regeneracije. Sve ove reakcije igraju važnu ulogu u patogenezi bolesti kardiovaskularnog sistema.

Lijekovi koji blokiraju receptore angiotenzina II

Već duže vrijeme pokušavaju se postići blokada renin-angiotenzin sistema na nivou receptora. Godine 1972. sintetiziran je peptid antagonist angiotenzina II saralazin, ali nije našao terapijsku primjenu zbog kratkog poluživota, djelomične agonističke aktivnosti i potrebe za intravenskom primjenom. Osnova za stvaranje prvog nepeptidnog blokatora angiotenzinskih receptora bila su istraživanja japanskih naučnika, koji su 1982. godine dobili podatke o sposobnosti derivata imidazola da blokiraju AT1 receptore. Godine 1988. grupa istraživača pod vodstvom R. Timmermansa sintetizirala je nepeptidni antagonist angiotenzina II losartan, koji je postao prototip nove grupe antihipertenzivnih lijekova. U ordinaciji se koristi od 1994. godine.

Nakon toga je sintetiziran određeni broj blokatora AT1 receptora, ali je samo nekoliko lijekova trenutno našlo kliničku upotrebu. Razlikuju se po bioraspoloživosti, brzini apsorpcije, distribuciji u tkivu, brzini eliminacije, prisutnosti ili odsustvu aktivnih metabolita.

Glavni efekti blokatora AT1 receptora

Efekti antagonista angiotenzina II su zbog njihove sposobnosti da se vežu za specifične receptore potonjeg. Uz visoku specifičnost i prevenciju djelovanja angiotenzina II na tkivnom nivou, ovi lijekovi pružaju potpuniju blokadu renin-angiotenzin sistema u odnosu na ACE inhibitore. Prednost blokatora AT1 receptora u odnosu na ACE inhibitore je i odsustvo povećanja nivoa kinina tokom njihove upotrebe. Time se izbjegavaju takve neželjene nuspojave zbog nakupljanja bradikinina, kao što su kašalj i angioedem.

Blokada AT1 receptora antagonistima angiotenzina II dovodi do supresije njegovih glavnih fizioloških efekata:

vazokonstrikcija
sinteza aldosterona
oslobađanje kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda i presinaptičkih membrana
oslobađanje vazopresina
usporavanje procesa hipertrofije i proliferacije u vaskularnom zidu i miokardu

Hemodinamski efekti

Glavni hemodinamski učinak blokatora AT1 receptora je vazodilatacija i, posljedično, smanjenje krvnog tlaka.

Antihipertenzivna efikasnost lijekova ovisi o početnoj aktivnosti renin-angiotenzin sistema: kod pacijenata s visokom aktivnošću renina oni djeluju jače.

Mehanizmi pomoću kojih antagonisti angiotenzina II smanjuju vaskularni otpor su sljedeći:

supresija vazokonstrikcije i hipertrofije vaskularnog zida uzrokovane angiotenzinom II
smanjena reapsorpcija Na+ zbog direktnog djelovanja angiotenzina II na bubrežne tubule i kroz smanjeno oslobađanje aldosterona
eliminacija simpatičke stimulacije zbog angiotenzina II
regulacija baroreceptorskih refleksa inhibicijom struktura renin-angiotenzin sistema u moždanom tkivu
povećanje sadržaja angiotenzina koji stimuliše sintezu vazodilatatornih prostaglandina
smanjeno oslobađanje vazopresina
modulirajući efekat na vaskularni endotel
povećano stvaranje dušikovog oksida u endotelu zbog aktivacije AT2 receptora i bradikininskih receptora povećanim nivoom cirkulirajućeg angiotenzina II

Svi blokatori AT1 receptora imaju dugotrajno antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata, manifestuje se nakon 2-4 nedelje terapije i dostiže maksimum do 6-8 nedelje lečenja. Većina lijekova ima smanjenje krvnog tlaka ovisno o dozi. Ne remete njen normalan dnevni ritam. Dostupna klinička zapažanja pokazuju da se dugotrajnom primjenom blokatora angiotenzinskih receptora (2 godine ili više) ne razvija otpornost na njihovo djelovanje. Otkazivanje liječenja ne dovodi do "povratnog" povećanja krvnog tlaka. Blokatori AT1 receptora ne smanjuju krvni pritisak ako je u granicama normale.

U poređenju s antihipertenzivnim lijekovima drugih klasa, uočeno je da blokatori AT1 receptora, koji imaju sličan antihipertenzivni učinak, uzrokuju manje nuspojava i pacijenti ih bolje podnose.

Djelovanje na miokard

Smanjenje nivoa krvnog pritiska uz upotrebu blokatora AT1 receptora nije praćeno povećanjem broja otkucaja srca. To može biti zbog smanjenja periferne simpatičke aktivnosti i centralnog djelovanja lijekova zbog inhibicije aktivnosti tkivne veze renin-angiotenzin sistema na nivou moždanih struktura.

Od posebnog značaja je blokada aktivnosti ovog sistema direktno u miokardu i vaskularnom zidu, što doprinosi regresiji hipertrofije miokarda i vaskularnog zida. Blokatori AT1 receptora ne samo da inhibiraju faktore rasta čije je djelovanje posredovano aktivacijom AT1 receptora, već djeluju i na AT2 receptore. Supresija AT1 receptora doprinosi povećanju stimulacije AT2 receptora zbog povećanja sadržaja angiotenzina II u krvnoj plazmi. Stimulacija AT2 receptora usporava rast i hiperplaziju glatkih mišića krvnih sudova i endotelnih ćelija, a takođe inhibira sintezu kolagena fibroblastima.

Učinak blokatora AT1 receptora na procese hipertrofije i remodeliranja miokarda je od terapijskog značaja u liječenju ishemijske i hipertenzivne kardiomiopatije, kao i kardioskleroze kod pacijenata sa koronarnom bolešću. Eksperimentalne studije su pokazale da lijekovi ove klase povećavaju koronarnu rezervu. To je zbog činjenice da fluktuacije u koronarnom protoku krvi zavise od tonusa koronarnih žila, dijastoličkog perfuzijskog tlaka, krajnjeg dijastoličkog tlaka u faktorima LV moduliranih antagonistima angiotenzina II. Blokatori AT1 receptora također neutraliziraju učešće angiotenzina II u procesima aterogeneze, smanjujući aterosklerotične lezije srčanih sudova.

Djelovanje na bubrege

Bubrezi su ciljni organ kod hipertenzije, na čiju funkciju značajno utiču blokatori AT1 receptora. Blokada AT1 receptora u bubrezima doprinosi smanjenju tonusa eferentnih arteriola i povećanju protoka bubrežne plazme. U ovom slučaju, brzina glomerularne filtracije se ne mijenja ili povećava.

Blokatori AT1 receptora, koji doprinose dilataciji eferentnih bubrežnih arteriola i smanjenju intraglomerularnog pritiska, kao i suzbijanju renalnih efekata angiotenzina II (povećana reapsorpcija natrijuma, disfunkcija mezangijalnih ćelija, aktivacija glomerularne skleroze), sprečavaju napredovanje skleroze zatajenje bubrega. Selektivnim smanjenjem tonusa eferentnih arteriola i, posljedično, smanjenjem intraglomerularnog tlaka, lijekovi smanjuju proteinuriju u bolesnika s hipertenzivnom i dijabetičkom nefropatijom.

Međutim, treba imati na umu da kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije, blokatori AT1 receptora mogu uzrokovati povećanje nivoa kreatinina u plazmi i akutno zatajenje bubrega.

Blokada AT receptora ima umjereno natriuretsko djelovanje kroz direktnu supresiju reapsorpcije natrijuma u proksimalnom tubulu, kao i zbog inhibicije sinteze i oslobađanja aldosterona. Smanjenje reapsorpcije natrijuma izazvane aldosteronom u distalnom tubulu doprinosi određenom diuretičkom efektu.

Losartan, jedini blokator AT1 receptora, ima urikozurični efekat koji zavisi od doze. Ovaj efekat ne zavisi od aktivnosti sistema renin-angiotenzin i upotrebe kuhinjske soli. Njegov mehanizam još nije potpuno jasan.

Nervni sistem

Blokatori AT receptora usporavaju neurotransmisiju inhibiranjem periferne simpatičke aktivnosti kroz blokadu presinaptičkih adrenergičkih receptora. Eksperimentalnom intracerebralnom primjenom lijekova, centralni simpatički odgovori su potisnuti na nivou paraventrikularnih jezgara. Kao rezultat djelovanja na centralni nervni sistem, smanjuje se oslobađanje vazopresina, smanjuje se osjećaj žeđi.

Indikacije za upotrebu blokatora AT1 receptora i nuspojave

Trenutno je jedina indikacija za upotrebu blokatora AT1 receptora hipertenzija. Izvodljivost njihove upotrebe kod pacijenata sa LVH, hroničnom srčanom insuficijencijom, dijabetičkom nefropatijom razjašnjava se tokom kliničkih ispitivanja.

Posebnost nove klase antihipertenzivnih lijekova je dobra podnošljivost uporediva s placebom. Nuspojave pri njihovoj primjeni uočavaju se mnogo rjeđe nego kada se koriste. Za razliku od potonjeg, primjena antagonista angiotenzina II nije praćena akumulacijom bradikinina i pojavom nastalog kašlja. Angioedem je takođe mnogo rjeđi.

Kao i ACE inhibitori, ovi lijekovi mogu uzrokovati prilično brzo smanjenje krvnog tlaka kod oblika hipertenzije zavisnih od renina. Kod pacijenata sa obostranim suženjem bubrežnih arterija bubrega moguće je pogoršanje bubrežne funkcije. Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom postoji rizik od razvoja hiperkalemije zbog inhibicije oslobađanja aldosterona tokom lečenja.

Upotreba blokatora AT1 receptora u trudnoći je kontraindicirana zbog mogućnosti razvoja fetalnih poremećaja i smrti.

Uprkos gore navedenim nuspojavama, blokatori AT1 receptora su grupa antihipertenzivnih lijekova koja se najdobro toleriše sa najmanjom incidencom neželjenih reakcija.

Antagonisti AT1 receptora dobro se kombiniraju sa gotovo svim grupama antihipertenzivnih lijekova. Posebno je efikasna njihova kombinacija sa.

Losartan

To je prvi nepeptidni blokator AT1 receptora, koji je postao prototip ove klase antihipertenzivnih lijekova. Derivat je benzimidazola, nema agonističku aktivnost za AT1 receptore, koji blokira 30.000 puta aktivnije od AT2 receptora. Poluživot losartana je kratak - 1,5-2,5 sata.Tokom prvog prolaska kroz jetru, losartan se metabolizira u aktivni metabolit EPX3174, koji je 15-30 puta aktivniji od losartana i ima duži poluvijek - od 6 do 9 sati biološki efekti losartana su posljedica ovog metabolita. Kao i losartan, karakteriše ga visoka selektivnost za AT1 receptore i odsustvo agonističke aktivnosti.

Oralna bioraspoloživost losartana je samo 33%. Njegovo izlučivanje se vrši žučom (65%) i urinom (35%). Oštećena bubrežna funkcija blago utječe na farmakokinetiku lijeka, dok se kod disfunkcije jetre smanjuje klirens oba djelatna sredstva, a povećava se njihova koncentracija u krvi.

Neki autori smatraju da povećanje doze lijeka na više od 50 mg dnevno ne daje dodatni antihipertenzivni učinak, dok su drugi primijetili značajnije smanjenje krvnog tlaka kada se doza poveća na 100 mg / dan. Daljnje povećanje doze ne povećava efikasnost lijeka.

Velike nade polagale su se na primjenu losartana kod pacijenata s kroničnom srčanom insuficijencijom. Osnova su bili podaci studije ELITE (1997.), u kojoj je terapija losartanom (50 mg/dan) tokom 48 tjedana doprinijela smanjenju rizika od smrti za 46% kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom u poređenju sa kaptoprilom, primenjenim u dozi od 50 mg. 3 puta dnevno. Budući da je ova studija sprovedena na relativno maloj kohorti (722) pacijenata, sprovedena je veća studija ELITE II (1992), koja je obuhvatila 3152 pacijenta. Cilj je bio ispitati učinak losartana na prognozu bolesnika s kroničnom srčanom insuficijencijom. Međutim, rezultati ove studije nisu potvrdili optimističnu prognozu – smrtnost pacijenata liječenih kaptoprilom i losartanom bila je gotovo ista.

Irbesartan

Irbesartan je visokospecifičan blokator AT1 receptora. Po svojoj hemijskoj strukturi spada u derivate imidazola. Ima visok afinitet za AT1 receptore i 10 puta je selektivniji od losartana.

Upoređujući antihipertenzivni učinak irbesartana u dozi od 150-300 mg/dan i losartana u dozi od 50-100 mg/dan, uočeno je da 24 sata nakon primjene irbesartan značajno smanjuje DBP od losartana. Nakon 4 sedmice terapije, povećajte dozu kako biste postigli ciljni nivo DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Brojnim studijama utvrđeno je da blokada aktivnosti renin-angiotenzin sistema ima zaštitni učinak na bubrege kod pacijenata sa hipertenzijom, dijabetičkom nefropatijom i proteinurijom. Ovaj efekat se zasniva na inaktivirajućem dejstvu lekova na intrarenalne i sistemske efekte angiotenzina II. Uz sistemsko smanjenje krvnog pritiska, koje samo po sebi ima zaštitni efekat, neutralizacija dejstva angiotenzina II na nivou organa pomaže u smanjenju otpora eferentnih arteriola. To dovodi do smanjenja intraglomerularnog tlaka s naknadnim smanjenjem proteinurije. Može se očekivati da renoprotektivni efekat blokatora AT1 receptora može biti značajniji od dejstva ACE inhibitora. Blokatori AT1 receptora selektivno deluju na nivou AT1 receptora, potpunije blokiraju sistem renin-angiotenzin u tkivu bubrega, jer sprečavaju efekte angiotenzina II bilo kog porekla.

Nekoliko studija je ispitivalo renoprotektivni efekat irbesartana kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetesom melitusom tipa II sa proteinurijom. Lijek je smanjio proteinuriju i usporio procese glomeruloskleroze.

Trenutno su u toku kliničke studije za proučavanje renoprotektivnog efekta irbesartana kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom i hipertenzijom. Jedan od njih, IDNT, ispituje komparativnu efikasnost irbesartana i amlodipina kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Telmisartan

Telmisartan ima inhibitorni efekat na AT1 receptore, 6 puta veći od losartana. To je lipofilni lijek, zbog čega dobro prodire u tkiva.

Poređenje antihipertenzivne efikasnosti telmisartana s drugim modernim lijekovima pokazuje da nije inferioran ni jednom od njih.

Učinak telmisartana ovisi o dozi. Povećanje dnevne doze sa 20 mg na 80 mg je praćeno dvostrukim povećanjem učinka na SBP, kao i značajnijim smanjenjem DBP-a. Povećanje doze za više od 80 mg dnevno ne dovodi do dodatnog smanjenja krvnog pritiska.

Valsartan

Uporno smanjenje SBP i DBP javlja se nakon 2-4 sedmice redovnog uzimanja, kao i drugih blokatora AT1 receptora. Jačanje efekta se opaža nakon 8 sedmica. Dnevno praćenje krvnog pritiska pokazuje da valsartan ne remeti normalni cirkadijalni ritam, a T/R indeks je, prema različitim izvorima, 60-68%. Efikasnost ne zavisi od pola, starosti i rase. Valsartan nije inferioran u antihipertenzivnoj efikasnosti od amlodipina, hidroklorotiazida i lizinoprila, nadmašujući ih u podnošljivosti.

U studiji VALUE, koja je započela 1999. godine i koja uključuje 14.400 pacijenata sa hipertenzijom iz 31 zemlje, komparativna procjena efikasnosti efekta valsartana i amlodipina na krajnje tačke utvrdit će da li oni, kao i relativno novi lijekovi, imaju prednost u riziku. razvoj komplikacija u bolesnika s hipertenzijom u usporedbi s diureticima i.

Podgrupa lijekova isključeno. Uključi

Opis

Antagonisti receptora angiotenzina II, ili blokatori AT1 receptora, jedna su od novih grupa antihipertenzivnih lijekova. Kombinira lijekove koji moduliraju funkcionisanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kroz interakciju sa angiotenzinskim receptorima.

RAAS ima važnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska, patogenezi arterijske hipertenzije i hronične srčane insuficijencije (CHF), kao i niza drugih bolesti. Angiotenzini (iz angio- vaskularni i tensio- napetost) - peptidi nastali u tijelu iz angiotenzinogena, koji je glikoprotein (alfa 2-globulin) krvne plazme, sintetiziran u jetri. Pod uticajem renina (enzima koji nastaje u jukstaglomerularnom aparatu bubrega), polipeptid angiotenzinogena, koji nema presornu aktivnost, hidrolizira se, formirajući angiotenzin I, biološki neaktivan dekapeptid, koji lako podleže daljim transformacijama. Pod dejstvom enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE), koji se formira u plućima, angiotenzin I se pretvara u oktapeptid - angiotenzin II, koji je visoko aktivno endogeno presorsko jedinjenje.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid RAAS-a. Ima snažan vazokonstriktorski učinak, povećava OPSS, uzrokuje brzo povećanje krvnog tlaka. Osim toga, stimulira lučenje aldosterona, au visokim koncentracijama povećava lučenje antidiuretskog hormona (pojačana reapsorpcija natrijuma i vode, hipervolemija) i izaziva aktivaciju simpatikusa. Svi ovi efekti doprinose razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II se brzo metabolizira (poluživot - 12 minuta) uz učešće aminopeptidaze A sa stvaranjem angiotenzina III, a zatim pod uticajem aminopeptidaze N - angiotenzina IV, koji imaju biološku aktivnost. Angiotenzin III stimuliše proizvodnju aldosterona u nadbubrežnim žlijezdama, ima pozitivnu inotropnu aktivnost. Smatra se da angiotenzin IV učestvuje u regulaciji hemostaze.

Poznato je da pored RAAS sistemske cirkulacije, čija aktivacija dovodi do kratkoročnih efekata (uključujući vazokonstrikciju, povišen krvni pritisak, lučenje aldosterona), postoje i lokalni (tkivni) RAAS u različitim organima i tkivima. , uklj. u srcu, bubrezima, mozgu, krvnim sudovima. Povećana aktivnost tkivnog RAAS-a uzrokuje dugotrajne efekte angiotenzina II, koji se manifestiraju strukturnim i funkcionalnim promjenama u ciljnim organima i dovode do razvoja patoloških procesa kao što su hipertrofija miokarda, miofibroza, aterosklerotsko oštećenje cerebralnih žila, oštećenje bubrega itd. .

Sada je pokazano da kod ljudi, pored ACE-zavisnog puta pretvaranja angiotenzina I u angiotenzin II, postoje alternativni putevi koji uključuju himaze, katepsin G, tonin i druge serinske proteaze. Himaze, ili proteaze slične kimotripsinu, su glikoproteini s molekularnom težinom od oko 30 000. Himaze imaju visoku specifičnost za angiotenzin I. U različitim organima i tkivima prevladavaju ili ACE-ovisni ili alternativni putevi za stvaranje angiotenzina II. Tako je srčana serinska proteaza, njena DNK i mRNA pronađena u ljudskom tkivu miokarda. Najveća količina ovog enzima nalazi se u miokardu lijeve komore, gdje himazni put čini više od 80%. U intersticijumu miokarda, adventiciji i vaskularnom mediju prevladava formiranje angiotenzina II ovisno o kimazi, dok se formiranje ovisno o ACE javlja u krvnoj plazmi.

Angiotenzin II se takođe može formirati direktno iz angiotenzinogena reakcijama koje kataliziraju tkivni aktivator plazminogena, tonin, katepsin G, itd.

Smatra se da aktivacija alternativnih puteva za stvaranje angiotenzina II igra važnu ulogu u procesima kardiovaskularnog remodeliranja.

Fiziološki efekti angiotenzina II, kao i drugih biološki aktivnih angiotenzina, ostvaruju se na ćelijskom nivou preko specifičnih angiotenzinskih receptora.

Do danas je utvrđeno postojanje nekoliko podtipova angiotenzinskih receptora: AT 1, AT 2, AT 3 i AT 4 itd.

Kod ljudi, dva podtipa membranski vezanih receptora angiotenzina II vezanih za G-protein, AT 1 i AT 2 podtipovi, su identificirani i najtemeljnije proučeni.

AT1 receptori su lokalizovani u različitim organima i tkivima, uglavnom u glatkim mišićima krvnih sudova, srcu, jetri, kori nadbubrežne žlezde, bubrezima, plućima i u nekim delovima mozga.

Većina fizioloških efekata angiotenzina II, uključujući i štetne, posredovani su AT1 receptorima:

Vazokonstrikcija arterija, uklj. vazokonstrikcija arteriola bubrežnih glomerula (posebno eferentnih), povišeni hidraulički pritisak u bubrežnim glomerulima,

Povećana reapsorpcija natrijuma u proksimalnim bubrežnim tubulima,

Lučenje aldosterona u korteksu nadbubrežne žlijezde

lučenje vazopresina, endotelina-1,

oslobađanje renina,

Povećano oslobađanje norepinefrina iz simpatičkih nervnih završetaka, aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sistema,

Proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, hiperplazija intime, hipertrofija kardiomiocita, stimulacija procesa vaskularnog i srčanog remodeliranja.

Kod arterijske hipertenzije na pozadini prekomjerne aktivacije RAAS-a, efekti angiotenzina II posredovani AT1 receptorima direktno ili indirektno doprinose povećanju krvnog tlaka. Uz to, stimulaciju ovih receptora prati i štetni učinak angiotenzina II na kardiovaskularni sistem, uključujući razvoj hipertrofije miokarda, zadebljanje arterijskih zidova itd.

Učinci angiotenzina II posredovani AT2 receptorima otkriveni su tek posljednjih godina.

Veliki broj AT2 receptora nalazi se u tkivima fetusa (uključujući i mozak). U postnatalnom periodu smanjuje se broj AT2 receptora u ljudskim tkivima. Eksperimentalne studije, posebno na miševima kod kojih je uništen gen koji kodira AT2 receptore, sugeriraju njihovo učešće u procesima rasta i sazrijevanja, uključujući proliferaciju i diferencijaciju ćelija, razvoj embrionalnih tkiva i formiranje istraživačkog ponašanja.

AT2 receptori se nalaze u srcu, krvnim sudovima, nadbubrežnim žlezdama, bubrezima, nekim delovima mozga, reproduktivnim organima, uklj. u maternici, atreziranim folikulima jajnika, kao iu ranama na koži. Pokazalo se da se broj AT2 receptora može povećati s oštećenjem tkiva (uključujući krvne sudove), infarktom miokarda i zatajenjem srca. Pretpostavlja se da ovi receptori mogu biti uključeni u procese regeneracije tkiva i programirane ćelijske smrti (apoptoze).

Nedavne studije pokazuju da su kardiovaskularni efekti angiotenzina II, posredovani AT2 receptorima, suprotni onima uzrokovanim ekscitacijom AT1 receptora i relativno su blagi. Stimulacija AT2 receptora je praćena vazodilatacijom, inhibicijom rasta ćelija, uklj. supresija proliferacije ćelija (endotelne i glatke mišićne ćelije vaskularnog zida, fibroblasti, itd.), inhibicija hipertrofije kardiomiocita.

Fiziološka uloga receptora angiotenzina II tipa II (AT2) kod ljudi i njihov odnos sa kardiovaskularnom homeostazom trenutno nije u potpunosti shvaćen.

Sintetizovani su visoko selektivni antagonisti AT 2 receptora (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319) koji se koriste u eksperimentalnim studijama RAAS.

Ostali angiotenzinski receptori i njihova uloga kod ljudi i životinja su malo proučavani.

Podtipovi AT 1 receptora, AT 1a i AT 1b, koji se razlikuju po afinitetu za agoniste peptida angiotenzina II, izolovani su iz kulture mezangijalnih ćelija pacova (ovi podtipovi nisu pronađeni kod ljudi). Podtip AT 1c receptora izolovan je iz placente pacova, čija fiziološka uloga još nije jasna.

AT3 receptori sa afinitetom za angiotenzin II nalaze se na neuronskim membranama, njihova funkcija je nepoznata. AT4 receptori se nalaze na endotelnim ćelijama. U interakciji sa ovim receptorima, angiotenzin IV stimuliše oslobađanje inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 iz endotela. AT4 receptori se takođe nalaze na membranama neurona, uklj. u hipotalamusu, vjerojatno u mozgu, oni posreduju u kognitivnim funkcijama. Pored angiotenzina IV, angiotenzin III takođe ima tropizam za AT4 receptore.

Dugogodišnja istraživanja RAAS-a nisu otkrila samo značaj ovog sistema u regulaciji homeostaze, u nastanku kardiovaskularne patologije, uticaju na funkcije ciljnih organa, među kojima su najvažniji srce, krvni sudovi, bubrezi i mozga, ali i doveo do stvaranja lijekova, koji su namjenski djelovali na pojedine dijelove RAAS-a.

Naučna osnova za stvaranje lekova koji deluju blokiranjem receptora angiotenzina bila je proučavanje inhibitora angiotenzina II. Eksperimentalne studije pokazuju da su antagonisti angiotenzina II koji mogu blokirati njegovo stvaranje ili djelovanje i na taj način smanjiti aktivnost RAAS inhibitori formiranja angiotenzinogena, inhibitori sinteze renina, inhibitori formiranja ili aktivnosti ACE, antitijela, antagonisti angiotenzinskih receptora, uključujući sintetička nepeptidna jedinjenja, posebno blokiranje AT1 receptora, itd.

Prvi blokator receptora angiotenzina II uveden u terapijsku praksu 1971. godine bio je saralazin, peptidno jedinjenje slično po strukturi angiotenzinu II. Saralazin je blokirao presorno djelovanje angiotenzina II i snizio tonus perifernih žila, smanjio sadržaj aldosterona u plazmi, snizio krvni tlak. Međutim, sredinom 1970-ih, iskustvo korištenja saralazina pokazalo je da on ima svojstva djelomičnog agonista i da u nekim slučajevima daje nepredvidiv učinak (u obliku pretjerane hipotenzije ili hipertenzije). Istovremeno, dobar hipotenzivni efekat se manifestovao u stanjima povezanim sa visokim nivoom renina, dok je na pozadini niskog nivoa angiotenzina II ili brzim ubrizgavanjem povišen krvni pritisak. Zbog prisutnosti agonističkih svojstava, kao i zbog složenosti sinteze i potrebe za parenteralnom primjenom, saralazin nije dobio široku praktičnu primjenu.

Početkom 1990-ih sintetiziran je prvi nepeptidni selektivni antagonist AT 1 receptora djelotvoran kada se uzima oralno, losartan, koji je dobio praktičnu primjenu kao antihipertenzivni agens.

Trenutno se u svjetskoj medicinskoj praksi koristi ili prolazi klinička ispitivanja nekoliko sintetičkih nepeptidno selektivnih AT 1 blokatora - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan nisu tazosartan ( još registrovan u Rusiji).

Postoji nekoliko klasifikacija antagonista receptora angiotenzina II: prema hemijskoj strukturi, farmakokinetičkim karakteristikama, mehanizmu vezivanja za receptore itd.

Prema hemijskoj strukturi, nepeptidni blokatori AT1 receptora mogu se podijeliti u 3 glavne grupe:

Bifenil derivati tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

Jedinjenja bifenil netetrazola - telmisartan;

Ne-bifenil netetrazol jedinjenja - eprosartan.

Po prisutnosti farmakološke aktivnosti, blokatori AT1 receptora se dijele na aktivne oblike doziranja i prolijekove. Dakle, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sami po sebi imaju farmakološku aktivnost, dok kandesartan cileksetil postaje aktivan tek nakon metaboličkih transformacija u jetri.

Osim toga, AT1 blokatori se razlikuju ovisno o prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita u njima. Aktivni metaboliti se nalaze u losartanu i tazosartanu. Na primjer, aktivni metabolit losartana, EXP-3174, ima jači i dugotrajniji učinak od losartana (u smislu farmakološke aktivnosti, EXP-3174 nadmašuje losartan 10-40 puta).

Prema mehanizmu vezivanja za receptore, blokatori AT1 receptora (kao i njihovi aktivni metaboliti) dijele se na kompetitivne i nekompetitivne antagoniste angiotenzina II. Dakle, losartan i eprosartan se reverzibilno vezuju za AT1 receptore i kompetitivni su antagonisti (tj., pod određenim uslovima, na primjer, s povećanjem nivoa angiotenzina II kao odgovorom na smanjenje BCC-a, mogu biti istisnuti sa mjesta vezivanja) , dok valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i aktivni metabolit losartana EXP-3174 djeluju kao nekonkurentni antagonisti i nepovratno se vezuju za receptore.

Farmakološko djelovanje ove grupe lijekova je posljedica eliminacije kardiovaskularnih efekata angiotenzina II, uklj. vazopresor.

Smatra se da se antihipertenzivni i drugi farmakološki efekti antagonista receptora angiotenzina II ostvaruju na više načina (jedan direktan i nekoliko indirektnih).

Glavni mehanizam djelovanja lijekova ove grupe povezan je sa blokadom AT1 receptora. Svi su visoko selektivni antagonisti AT1 receptora. Pokazalo se da njihov afinitet za AT 1 - premašuje afinitet za AT 2 receptore hiljadama puta: za losartan i eprosartan više od hiljadu puta, za telmisartan - više od 3 hiljade, za irbesartan - 8,5 hiljada, za aktivni metabolit losartan EXP-3174 i kandesartan - 10 hiljada puta, olmesartan - 12,5 hiljada puta, valsartan - 20 hiljada puta.

Blokada AT1 receptora sprečava razvoj efekata angiotenzina II posredovanih ovim receptorima, čime se sprečava neželjeni efekat angiotenzina II na vaskularni tonus i praćen je smanjenjem povišenog krvnog pritiska. Dugotrajna upotreba ovih lijekova dovodi do slabljenja proliferativnih efekata angiotenzina II u odnosu na vaskularne glatke mišićne ćelije, mezangijalne ćelije, fibroblaste, smanjenje hipertrofije kardiomiocita itd.

Poznato je da su AT1 receptori u ćelijama jukstaglomerularnog aparata bubrega uključeni u regulaciju oslobađanja renina (po principu negativne povratne sprege). Blokada AT1 receptora uzrokuje kompenzatorno povećanje aktivnosti renina, povećanje proizvodnje angiotenzina I, angiotenzina II itd.

U uslovima povećanog sadržaja angiotenzina II na pozadini blokade AT1 receptora, manifestuju se zaštitna svojstva ovog peptida koja se ostvaruju kroz stimulaciju AT2 receptora i izražavaju u vazodilataciji, usporavanju proliferativnih procesa itd. .

Osim toga, na pozadini povećanog nivoa angiotenzina I i II, formira se angiotenzin-(1-7). Angiotenzin-(1-7) nastaje od angiotenzina I pod dejstvom neutralne endopeptidaze i od angiotenzina II pod dejstvom prolil endopeptidaze i još je jedan RAAS efektorski peptid koji ima vazodilatatorno i natriuretsko dejstvo. Efekti angiotenzina-(1-7) su posredovani preko takozvanih, još neutvrđenih, AT x receptora.

Nedavne studije endotelne disfunkcije kod hipertenzije sugeriraju da kardiovaskularni efekti blokatora angiotenzinskih receptora također mogu biti povezani s endotelnom modulacijom i efektima na proizvodnju dušikovog oksida (NO). Dobiveni eksperimentalni podaci i rezultati pojedinačnih kliničkih studija prilično su kontradiktorni. Možda, na pozadini blokade AT 1 receptora, povećava se sinteza ovisna o endotelu i oslobađanje dušikovog oksida, što doprinosi vazodilataciji, smanjenju agregacije trombocita i smanjenju proliferacije stanica.

Dakle, specifična blokada AT1 receptora omogućava izražen antihipertenzivni i organoprotektivni efekat. U pozadini blokade AT 1 receptora, inhibira se štetno dejstvo angiotenzina II (i angiotenzina III, koji ima afinitet za receptore angiotenzina II) na kardiovaskularni sistem i, pretpostavlja se, manifestuje se njegov zaštitni efekat (stimulacijom AT 2 receptore), a djelovanje se također razvija.angiotenzin-(1-7) stimulacijom AT x receptora. Svi ovi efekti doprinose vazodilataciji i slabljenju proliferativnog djelovanja angiotenzina II u odnosu na vaskularne i srčane stanice.

Antagonisti AT1 receptora mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i inhibirati aktivnost medijatorskih procesa u simpatičkom nervnom sistemu. Blokirajući presinaptičke AT1 receptore simpatičkih neurona u CNS-u, oni inhibiraju oslobađanje norepinefrina i smanjuju stimulaciju adrenoreceptora vaskularnih glatkih mišića, što dovodi do vazodilatacije. Eksperimentalne studije pokazuju da je ovaj dodatni mehanizam vazodilatatornog djelovanja više karakterističan za eprosartan. Podaci o dejstvu losartana, irbesartana, valsartana i dr. na simpatički nervni sistem (koji se manifestovao u dozama većim od terapijskih) su veoma kontradiktorni.

Svi blokatori AT 1 receptora deluju postepeno, antihipertenzivni efekat se razvija nesmetano, u roku od nekoliko sati nakon uzimanja pojedinačne doze, i traje do 24 sata. Redovnom upotrebom, izražen terapeutski efekat se obično postiže nakon 2-4 nedelje (do 6 sedmica) liječenja.

Farmakokinetičke karakteristike ove grupe lijekova čine da ih pacijenti mogu koristiti. Ovi lijekovi se mogu uzimati sa ili bez hrane. Jedna doza je dovoljna za dobar hipotenzivni efekat tokom dana. Podjednako su efikasni kod pacijenata različitog pola i starosti, uključujući pacijente starije od 65 godina.

Kliničke studije pokazuju da svi blokatori angiotenzinskih receptora imaju visoko antihipertenzivno i izraženo organoprotektivno dejstvo, dobru podnošljivost. To im omogućava da se, zajedno s drugim antihipertenzivnim lijekovima, koriste za liječenje pacijenata sa kardiovaskularnom patologijom.

Glavna indikacija za kliničku upotrebu blokatora receptora angiotenzina II je liječenje arterijske hipertenzije različite težine. Moguća monoterapija (za blagu arterijsku hipertenziju) ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima (za umjerene i teške oblike).

Trenutno, prema preporukama WHO/IOH (Međunarodnog društva za hipertenziju), prednost se daje kombinovanoj terapiji. Najracionalnija za antagoniste receptora angiotenzina II je njihova kombinacija sa tiazidnim diureticima. Dodavanje niskih doza diuretika (npr. 12,5 mg hidroklorotiazida) može poboljšati efikasnost terapije, o čemu svjedoče rezultati randomiziranih multicentričnih studija. Stvoreni su preparati koji uključuju ovu kombinaciju - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid), Co-diovan (valsartan + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atakand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid), Micardis Plus (telmisartan + hidroklorotiazid) itd. .

Brojne multicentrične studije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, itd.) su pokazale efikasnost nekih antagonista AT 1 receptora kod CHF. Rezultati ovih studija su različiti, ali generalno ukazuju na visoku efikasnost i bolju (u poređenju sa ACE inhibitorima) podnošljivost.

Rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija ukazuju da blokatori receptora podtipa AT1 ne samo da sprečavaju procese kardiovaskularnog remodeliranja, već i uzrokuju regresiju hipertrofije lijeve komore (LVH). Posebno se pokazalo da su pacijenti tokom dugotrajne terapije losartanom pokazivali sklonost smanjenju veličine lijeve komore u sistoli i dijastoli, povećanju kontraktilnosti miokarda. Regresija LVH je zabilježena pri dugotrajnoj primjeni valsartana i eprosartana kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom. Utvrđeno je da neki blokatori receptora podtipa AT 1 poboljšavaju funkciju bubrega, uklj. sa dijabetičkom nefropatijom, kao i pokazatelji centralne hemodinamike kod CHF. Do sada je malo kliničkih zapažanja o djelovanju ovih lijekova na ciljne organe, ali istraživanja u ovoj oblasti su aktivno u toku.

Kontraindikacije za upotrebu blokatora receptora angiotenzina AT1 su individualna preosjetljivost, trudnoća, dojenje.

Podaci na životinjama sugeriraju da agensi koji djeluju direktno na RAAS mogu uzrokovati ozljede fetusa, fetalnu i neonatalnu smrt. Posebno je opasno djelovanje na fetus u II i III trimestru trudnoće, jer. mogući razvoj hipotenzije, hipoplazije lobanje, anurije, zatajenja bubrega i smrti fetusa. Ne postoje direktne indikacije za razvoj takvih defekata prilikom uzimanja blokatora AT 1 receptora, međutim, lijekove ove grupe ne treba koristiti tijekom trudnoće, a ako se trudnoća otkrije u periodu liječenja, treba ih prekinuti.

Nema informacija o sposobnosti blokatora AT1 receptora da prodru u majčino mlijeko žena. Međutim, u eksperimentima na životinjama utvrđeno je da oni prodiru u mlijeko pacova u laktaciji (u mlijeku pacova se nalaze značajne koncentracije ne samo samih tvari, već i njihovih aktivnih metabolita). S tim u vezi, blokatori AT1 receptora se ne koriste kod dojilja, a ako je terapija neophodna za majku, dojenje se prekida.

Primjenu ovih lijekova u pedijatrijskoj praksi treba izbjegavati jer njihova sigurnost i djelotvornost kod djece nije utvrđena.

Za terapiju antagonistima AT 1 angiotenzinskih receptora postoji niz ograničenja. Potreban je oprez kod pacijenata sa smanjenim BCC i/ili hiponatremijom (tokom liječenja diureticima, ograničavanje unosa soli uz dijetu, dijareja, povraćanje), kao i kod pacijenata na hemodijalizi, tk. mogući razvoj simptomatske hipotenzije. Procjena omjera rizika i koristi je neophodna kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom zbog bilateralne stenoze bubrežne arterije ili stenoze renalne arterije jednog bubrega, jer. pretjerana inhibicija RAAS-a u ovim slučajevima povećava rizik od teške hipotenzije i zatajenja bubrega. Potreban je oprez kod aortne ili mitralne stenoze, opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. U pozadini poremećene funkcije bubrega, potrebno je pratiti nivoe kalijuma i kreatinina u serumu. Ne preporučuje se pacijentima s primarnim hiperaldosteronizmom, tk. u ovom slučaju, lijekovi koji inhibiraju RAAS su nedjelotvorni. Nema dovoljno podataka o upotrebi kod pacijenata sa teškim oboljenjem jetre (npr. ciroza).

Nuspojave koje su do sada prijavljene kod antagonista receptora angiotenzina II obično su blage, prolazne i rijetko zahtijevaju prekid terapije. Ukupna učestalost nuspojava je uporediva sa placebom, o čemu svjedoče rezultati placebom kontroliranih studija. Najčešći neželjeni efekti su glavobolja, vrtoglavica, opšta slabost itd. Antagonisti receptora angiotenzina ne utiču direktno na metabolizam bradikinina, supstance P i drugih peptida i kao rezultat toga ne izazivaju suv kašalj, koji se često javlja tokom lečenja. sa ACE inhibitorima.

Prilikom uzimanja lijekova ove grupe nema efekta hipotenzije prve doze, koja se javlja pri uzimanju ACE inhibitora, a naglo ukidanje nije praćeno razvojem povratne hipertenzije.

Rezultati multicentričnih placebo kontrolisanih studija pokazuju visoku efikasnost i dobru podnošljivost antagonista angiotenzina II AT 1 receptora. Međutim, do sada je njihova upotreba ograničena nedostatkom podataka o dugoročnim efektima upotrebe. Prema mišljenju stručnjaka WHO/MOH, njihova upotreba u liječenju arterijske hipertenzije je preporučljiva u slučaju netolerancije na ACE inhibitore, posebno u slučaju kašlja u anamnezi uzrokovanog ACE inhibitorima.

Trenutno su u toku brojne kliničke studije, uklj. i multicentrični, posvećen proučavanju efikasnosti i sigurnosti antagonista receptora angiotenzina II, njihovog uticaja na mortalitet, trajanje i kvalitet života pacijenata i poređenju sa antihipertenzivima i drugim lekovima u lečenju arterijske hipertenzije, hronične srčane insuficijencije, ateroskleroze, itd.

Pripreme

Pripreme - 4133 ; Trgovačka imena - 84 ; Aktivni sastojci - 9

Aktivna supstanca	Trgovačka imena
Informacije su odsutne

Početkom 90-ih godina prošlog stoljeća sintetizirani su lijekovi koji imaju selektivnije i specifičnije djelovanje na efekte aktivacije RAS. To su blokatori AT1-angiotenzin receptora koji djeluju kao antagonisti angiotenzina II za AT1 receptore, koji posreduju u glavnim kardiovaskularnim i bubrežnim efektima aktivacije RAAS-a.

Poznato je da kod produžene primjene ACE inhibitora (kao i drugih antihipertenzivnih lijekova) dolazi do „escape“ efekta, koji se izražava u smanjenju njegovog djelovanja na neurohormone (obnavljanje sinteze aldosterona i angiotenzina), jer ne-ACE-put formiranja AT II postepeno počinje da se aktivira.

Drugi način smanjenja djelovanja AT II je selektivna blokada AT I receptora, koji također stimuliše AT2 receptore, dok nema efekta na kalikrein-kinin sistem (čije potenciranje određuje neke od pozitivnih efekata ACE inhibitora Dakle, ako ACE inhibitori vrše neselektivnu blokadu negativnog djelovanja AT II, tada blokatori AT II receptora provode selektivnu (potpunu) blokadu djelovanja AT II na AT1 - receptore.

Trenutno su najbolje proučena dva tipa AT II receptora koji obavljaju različite funkcije AT 1 i AT 2.

§ vazokonstrikcija;

§ stimulacija sinteze i lučenja aldosterona;

§ tubularna reapsorpcija Na +;

§ smanjenje bubrežnog krvotoka;

§ proliferacija glatkih mišićnih ćelija;

§ hipertrofija srčanog mišića;

§ povećano oslobađanje norepinefrina;

§ stimulacija oslobađanja vazopresina;

§ inhibicija stvaranja renina;

§ stimulacija žeđi.

§ vazodilatacija;

§ natriuretsko djelovanje;

§ oslobađanje NO i prostaciklina;

§ antiproliferativno dejstvo;

§ stimulacija apoptoze;

§ diferencijacija i razvoj embrionalnih tkiva.

AT1 receptori su lokalizirani u vaskularnom zidu, nadbubrežnim žlijezdama i jetri. Preko AT 1 receptora ostvaruju se neželjeni efekti AT II. AT2 receptori su također široko zastupljeni u tijelu: CNS, vaskularni endotel, nadbubrežne žlijezde, reproduktivni organi.

ACE inhibitori, blokirajući stvaranje AT II, inhibiraju efekte stimulacije i AT1 i AT2 receptora. U ovom slučaju blokiraju se ne samo neželjeni, već i fiziološki efekti AT II, posredovani preko AT2 receptora, a posebno popravak, regeneracija, antiproliferativno djelovanje i dodatna vazodilatacija. Blokatori AT II receptora su selektivni samo za AT1 receptore, čime blokiraju štetne efekte AT II.

Prema hemijskoj strukturi, blokatori AT II receptora pripadaju 4 grupe:

§ bifenil derivati tetrazola (losartan, kandesartan, irbersartan);

§ ne-bifenil tetrazole (telmisartan);

§ ne-bifenil netetrazoli (eprosartan);

§ neheterociklični derivati (valsartan).

Neki blokatori AT II receptora su farmakološki aktivni (telmisartan, irbersartan, eprosartan); drugi su prolijekovi (losartan, kandesartan).

Farmakološki, blokatori AT1 receptora razlikuju se po načinu na koji se vezuju za receptore i prirodi veze. Losartan se odlikuje najmanjom silom vezivanja za AT1 receptore, njegov aktivni metabolit se veže 10 puta jače od losartana. Afinitet novih blokatora AT I receptora je 10 puta veći, što karakteriše izraženiji klinički efekat.

Antagonisti AT I receptora blokiraju efekte AT II posredovane preko AT I - receptora krvnih sudova i nadbubrežnih žlezda, kao i spazam arteriola, zadržavanje natrijuma i vode, remodeliranje vaskularnog zida miokarda. Osim toga, ovi lijekovi stupaju u interakciju sa presinaptičkim receptorima noradrenergičkih neurona, čime se sprječava oslobađanje noradrenalina u simpatički rascjep, a time i vazokonstrikcijski učinak simpatičkog nervnog sistema. Kao rezultat blokade AT I receptora, oni uzrokuju sistemsku vazodilataciju i smanjenje OPS bez povećanja srčane frekvencije; natriuretsko i diuretičko dejstvo. Osim toga, blokatori AT I receptora imaju antiproliferativni efekat, prvenstveno na kardiovaskularni sistem.

Mehanizam hipotenzivnog djelovanja blokatora AT I receptora je složen i sastoji se od eliminacije vazokonstrikcije uzrokovane AT II, smanjenja tonusa CAS i natriuretskog učinka. Gotovo svi blokatori AT II receptora pokazuju hipotenzivni efekat kada se uzimaju 1 r dnevno i omogućavaju kontrolu krvnog pritiska tokom 24 sata.

Antiproliferativno djelovanje blokatora AT receptora uzrokuje organoprotektivne efekte: kardioprotektivno - zbog preokretanja hipertrofije miokarda i hiperplazije muskulature vaskularnog zida; poboljšanje funkcije vaskularnog endotela.

Efekti blokatora AT receptora na bubrege su slični onima ACE inhibitora, ali postoje neke razlike. Blokatori AT I receptora, za razliku od ACE inhibitora, imaju manje izražen učinak na tonus eferentnih arteriola, povećavaju efikasan bubrežni protok krvi i ne mijenjaju značajno brzinu glomerularne filtracije. Kao rezultat, dolazi do smanjenja intraglomerularnog tlaka i filtracijske frakcije, te se postiže renoprotektivni učinak. Usklađenost sa ishranom sa malo natrijum hlorida pojačava bubrežne i neurohumoralne efekte AT I blokatora.

Kod pacijenata sa hipertenzijom i hroničnim zatajenjem bubrega, blokatori AT I receptora održavaju efikasan protok krvi kroz bubrege i ne menjaju značajno smanjenu brzinu glomerularne filtracije. Renoprotektivni efekat blokatora AT I receptora se takođe manifestuje smanjenjem mikroalbuminurije kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetičkom nefropatijom.

Losartan se ističe među blokatorima AT I svojom jedinstvenom sposobnošću da poveća bubrežno izlučivanje mokraćne kiseline inhibicijom transporta urata u proksimalnim bubrežnim tubulima, tj. ima urikozurično dejstvo.

Najvažnije razlike između farmakodinamičkih efekata blokatora AT I receptora i ACE inhibitora su:

§ potpunije blokiranje štetnih efekata AT II (tkivno djelovanje);

§ pojačan uticaj AT II na AT 2 receptore, što upotpunjuje vazodilatacijske i antiproliferativne efekte;

§ blaže dejstvo na bubrežnu hemodinamiku;

§ odsustvo neželjenih efekata povezanih sa aktivacijom kininskog sistema.

Farmakokinetika

Farmakokinetika blokatora AT I receptora određena je lipofilnošću. Lipofilnost blokatora AT I receptora karakteriše ne samo stabilnu farmakokinetiku, već i određuje stepen distribucije u tkivu i efekat na tkivni RAPS. Losartan je najhidrofilniji lijek, telmisartan je najlipofilniji.

Komparativna farmakokinetika blokatora ATI receptora prikazana je u tabeli 14.

Tabela 14

Komparativna farmakokinetika blokatora AT I receptora

LS	bioraspoloživost, %	T max. h.	T ½ h.	Metabolizam u jetri	% izlučivanja
Hepatične	bubrežni
Valsartan		2-4	6-7	20%
Irbersartan	60-80	1,5-2	11-15	20% sa citokromom P i 50	> 75
Candesartan				100% uz učešće citokroma P i 50
Losartan		1,2	6-7	uz učešće citokroma P i 50
Talmisartan	42-58	0,5-1		12%	> 98	< 1
Eprosartan		1,2	5-9	10%

Prve ATI blokatore karakteriše niska i varijabilna bioraspoloživost (10-35%); nove lijekove odlikuje poboljšana stabilna bioraspoloživost (50-80%). Nakon oralne primjene, maksimalna koncentracija u plazmi T max. postignuto nakon 2 sata; uz produženu redovnu upotrebu, stacionarna koncentracija se uspostavlja nakon 5-7 dana. Volumen distribucije blokatora AT I receptora varira u zavisnosti od njihove lipofilnosti: telmisartan ima najveći volumen distribucije, što karakterizira brzu permeabilnost membrane i visoku distribuciju u tkivu.

Sve blokatore AT I receptora karakteriše dug T ½ poluživot - od 9 do 24 sata. Njihov farmakodinamički T ½ premašuje farmakokinetički T ½, budući da priroda i snaga interakcije s receptorima također utiču na trajanje djelovanja. Zbog ovih karakteristika, učestalost uzimanja blokatora AT I receptora je 1 put dnevno. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre može doći do povećanja bioraspoloživosti, maksimalne koncentracije losartana, valsartana i telmisartana, kao i do smanjenja njihovog izlučivanja putem žuči. Stoga su kontraindicirani kod pacijenata sa bilijarnom opstrukcijom ili teškom bubrežnom insuficijencijom.

Kod pacijenata sa blagom ili umjerenom bubrežnom insuficijencijom nije potrebna korekcija režima doziranja blokatora AT I receptora. Stariji pacijenti mogu osjetiti povećanje bioraspoloživosti, udvostručenje maksimalne koncentracije u plazmi, povećanje T ½. Doze kod starijih osoba se ne smanjuju, odabiru se pojedinačno.

U ključnoj LIFE studiji kod pacijenata s hipertenzijom i hipertrofijom lijeve komore, antihipertenzivna terapija na bazi losartana, u usporedbi s terapijom na bazi atenolola, uz isti stepen smanjenja krvnog tlaka, smanjila je za 13% incidencu kombinovane krajnje točke moždanog udara, miokarda infarkt i smrt od kardiovaskularnih bolesti - vaskularni uzroci. Glavni doprinos ovom rezultatu bilo je smanjenje od 25% prvog moždanog udara u grupi koja je primala losartan u odnosu na grupu koja je primala atenolol.

Kontrolisane studije su pokazale da AT1 blokatori kao što su valsartan, irbersartan, kandesartan, losartan, telmisartan i eprosartan uzrokuju značajnu regresiju hipertrofije lijeve komore kod hipertenzivnih pacijenata. U smislu svoje sposobnosti da izazovu regresiju hipertrofije lijeve komore, blokatori AT1 receptora su uporedivi sa ACE inhibitorima i dugodjelujućim antagonistima kalcija, a također nadmašuju beta-blokatore (atenolol).

Podaci iz brojnih završenih studija CALM, JDNT, RENAAL i ABCD-2V sugeriraju da antagonisti AT 1 receptora kao što su irbersartan, valsartan, kandesartan i losartan mogu poslužiti kao alternativa ACE inhibitorima u liječenju dijabetičke nefropatije kod pacijenata sa tipom II. dijabetes melitus.

Trenutno se može smatrati dokazanom i povezanost između hipertenzije i rizika od demencije, kao i potreba za stabilnim smanjenjem krvnog tlaka do ciljnih vrijednosti za uspješnu prevenciju. I očigledni moždani udari i ponovljeni manji cerebrovaskularni incidenti bez očiglednih žarišnih simptoma vodeći su uzroci vaskularne demencije. Meta-analiza je pokazala da su antagonisti AT 1 receptora bili 24,4% bolji u odnosu na druge klase antihipertenzivnih lijekova u prevenciji primarnog moždanog udara. Ispitivanje MOSES pokazalo je 25% prednosti eprosartana u odnosu na kalcijev antagonist nitrendipin u prevenciji ponovljenih moždanih udara. Ista studija je pokazala zaštitni efekat eprosartana protiv demencije.

Istovremeno, postoji očigledna veza između prisustva hipertenzije i stanja kognitivnih funkcija kod pacijenata bez anamneze moždanog udara ili TIA, uključujući mlade odrasle osobe. OSCAR studija je pokazala da liječenje eprosartanom (tevetenom) kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom starijih od 50 godina u trajanju od 6 mjeseci dovodi do poboljšanja kognitivnih funkcija na pozadini značajnog smanjenja sistolnog krvnog tlaka.

S obzirom na visoku antihipertenzivnu aktivnost i dobru podnošljivost ovih lijekova, SZO je uključila antagoniste AT 1 receptora u broj lijekova prve linije u liječenju pacijenata sa hipertenzijom.

Dakle, s obzirom na jedinstveni spektar djelovanja antagonista AT 1 receptora i odličnu podnošljivost, kao i patogenetski opravdanu potrebu za farmakološkom korekcijom poremećaja u sistemu renin-angiotenzin, imenovanje antagonista angiotenzina II receptora je ključ uspješnog liječenja. hipertenzija u različitim kategorijama pacijenata, bez obzira na spol, dob, rasu, te komorbiditete i klinička stanja kao što su:

· dijabetes;

metabolički sindrom;

bolest bubrega;

mikroalbuminurija;

Zatajenje bubrega

anamneza infarkta miokarda;

fibrilacija atrija (paroksizmalni oblik / prevencija);

istorija moždanog udara

sistolna disfunkcija lijeve komore;

opstruktivne bolesti pluća.

Nuspojave

Treba reći da je vrlo mala učestalost nuspojava od upotrebe blokatora AT1 receptora. Blokatori AT1 receptora ne utiču na metabolizam kinina i stoga su mnogo rjeđi od

ACE inhibitori uzrokuju kašalj (1-4,6%). Incidencija angioedema, pojava osipa ne prelazi 1%.

Učinak "prve doze" (posturalna hipotenzija) ne prelazi 1%. Lijekovi ne uzrokuju klinički značajnu hiperkalemiju (manje od 1,5%), ne utječu na metabolizam lipida i ugljikohidrata. Sindrom ustezanja kod blokatora AT 1 receptora nije zabilježen.

Kontraindikacije:

§ preosjetljivost na blokatore AT1 receptora;

§ arterijska hipotenzija;

§ hiperkalijemija;

§ dehidracija;

§ stenoza bubrežnih arterija;

§ trudnoća i dojenje;

§ djetinjstvo.

Interakcije

Da bi se pojačao hipotenzivni učinak, proizvode se sljedeći kombinirani oblici blokatora AT1 receptora i hidroklorotiazida:

§ Losartan 50 mg + hidroklorotiazid 12,5 mg ( Gizaar).

§ Irbersartan 150/300 mg + hidroklorotiazid 12,5 mg ( Ko Aprovel).

§ Eprosartan 600 mg + hidroklorotiazid 12,5 mg ( Teveten plus).

§ Telmisartan 80 mg + hidroklorotiazid 12,5 mg ( Micardis plus).

Atacand plus).

§ Kandesartan 16 mg + hidroklorotiazid 12,5 mg ( Blopress).

§ Valsartan 80 mg + Hidrohlorotiazid 12,5 mg ( co-diovan).

Osim toga, kombinacija alkohola i losartana, valsartana, eprosartana dovodi do povećanja hipotenzivnog učinka. NSAIL, estrogeni, simpatomimetici oslabljuju hipotenzivni efekat blokatora AT1 receptora. Upotreba diuretika koji štede kalij dovodi do razvoja hiperkalijemije. Zajednička primjena valsartana, telmisartana i varfarina pomaže u smanjenju maksimalne koncentracije lijekova u krvi i povećanju protrombinskog vremena.