Ngumu na Nguvu Dawa ngumu sana kwa potency. "Vidonge nyeusi kwa wanaume sv" Tivicay - maagizo rasmi ya matumizi

Wakati wa kununua kutoka kwa pakiti 2 - kila moja kwa rubles 650
KUKUZA!Wakati wa kuagiza kutoka kwa pakiti 5 - kila moja kwa rubles 550

Ukuzaji! unaponunua pakiti 5 +1 pakiti kama zawadi.

Utoaji wa haraka huko Moscow na St. Petersburg kwa courier!

Tunakuletea kwamba tovuti haihesabu punguzo wakati wa kuweka agizo kupitia kikapu. Usijali, kwa hali yoyote, baada ya kuweka amri, meneja atawasiliana nawe na kukujulisha kiasi cha jumla na punguzo.

Kichocheo cha potency Ngumu sana inaitwa "viagra ya mashariki" - formula yake iliundwa kulingana na mapishi ya kale ya Kichina. Dawa hii inazalishwa na Taasisi ya Hong Kong-Tianlong ya Biopharmacolgy, kwa ajili ya uzalishaji wake viungo vya asili tu hutumiwa - vitu vyenye bioactive vilivyopatikana kutoka kwa mimea ya dawa ya Tibetani na sehemu za siri za wanyama wakubwa.

Dalili za matumizi

Dawa ya Imara na Imara imeundwa kwa ajili ya wanaume ambao wanataka kuboresha utendaji wao wa ngono na kufanya maisha ya karibu kuwa ya kuridhisha zaidi. Chombo kinapendekezwa kuchukuliwa wakati:

• libido ya chini;
• dysfunction ya erectile;
• kutokuwa na uwezo;
• kumwaga mapema;
• matatizo ya ubora na kiasi cha spermatogenesis;
• maendeleo duni ya uume.

Muundo na hatua ya vipengele

Kila kibao kigumu sana kina dondoo za:

• Kuvu Ophiocordyceps sinensis (cordyceps Tianshi) - athari yake kwa mwili ni sawa na ginseng;
• safroni Gur-gum - maua ya mmea huu wa Tibetani yana mali ya tonic, kukuza mtiririko wa damu kwa miili ya cavernous ya uume;
• ragwort Senecio - mmea una alkaloids ambayo ina athari kubwa ya kuchochea ngono.

Muundo wa nyongeza ya kibaolojia pia ni pamoja na dondoo za tishu za wanyama: uume wa kulungu wa antler "Lubian", testicle ya ng'ombe wa Tibet Bos mutus, pamoja na poda ya seahorse. Zinatumika kama vyanzo tajiri vya testosterone, ni aphrodisiacs ya asili yenye nguvu na ina athari nzuri kwa viungo vyote vya mfumo wa uzazi wa kiume.

Maagizo

Ikiwa kirutubisho cha lishe Kigumu na Kinachotumika kama kichocheo cha nguvu, chukua kibao 1 nusu saa kabla ya kujamiiana. Unaweza kunywa maji au kinywaji kingine, vinywaji vya chini vya pombe pia haviruhusiwi. Athari ya madawa ya kulevya inaweza kudumu hadi siku, erection imara itatokea kila wakati unapofufuliwa.

Kwa kuzuia vidonge Vigumu na vikali, inashauriwa kuchukua kibao 1 kabla ya kulala mara 2-3 kwa wiki. Kozi ya matibabu ni miezi 1-2. Kwa kuzingatia hakiki, chombo hiki hakina madhara. Katika hali nadra sana, mzio kwa sehemu yoyote ya dawa inaweza kutokea. Inaweza kuchukuliwa na wanaume katika umri wowote, na wale walio na magonjwa kama vile shinikizo la damu au kisukari. Ukiukaji wa moja kwa moja wa kuchukua virutubisho vya lishe Ngumu na yenye nguvu inachukuliwa kuwa umri mdogo tu. Haipendekezi kuchanganya kuchukua Bos mutus na njia zingine za kuongeza potency.

Fomu ya kutolewa na hali ya kuhifadhi

Bos mutus inapatikana katika vidonge vya 2g vilivyopakiwa katika vifurushi vya malengelenge ya 10. Vidonge ni nyeusi, umbo la kushuka, kwa upande mmoja maandishi ya SV yametolewa. Hifadhi kifurushi kilichofunguliwa mahali pa giza, kavu bila kufikiwa na watoto.

Na pia unaweza kununua wengine ili kuongeza potency.

Maandalizi Ngumu Sana Ngumu na Nguvu kwa potency itakuruhusu usiwe na wasiwasi juu ya erection thabiti na itakupa fursa ya kutumia tena usiku usio na usingizi uliojaa furaha. Mara nyingi, wanaume wanaogopa madhara kwa namna ya maumivu ya kichwa, indigestion, kuvuta kwa uso, msongamano wa pua, nk Uchunguzi uliofanywa na Taasisi ya Biolojia ya Pharmacology ya Hong Kong-Tianlong umeonyesha kuwa dawa hii haina mapungufu hayo. Zaidi ya hayo, hutoa ongezeko la muda wa kujamiiana, ina muda mrefu (hadi saa 180) athari kali lakini yenye nguvu ya kuchochea juu ya kazi ya ngono ya mtu, na pia haina kusababisha kulevya na ni salama kwa afya.

Dalili za matumizi:

• usumbufu wa erectile;
• kutokuwa na nguvu, kudhoofika kwa hamu ya ngono;
• kumwaga mapema (spermatorrhea);
• ishara za magonjwa ya kiume: udhaifu katika viungo, maumivu katika nyuma ya chini na magoti, tinnitus, urination mara kwa mara usiku, jasho wakati wa usingizi;
• adenoma na prostatitis;
• ukubwa mdogo wa uume.

Kiwanja: Cordyceps ya Kichina, Senecio, zafarani ya Tibetani, farasi wa baharini, uume wa kulungu, korodani yak ya Tibetani, nk.

Maagizo magumu sana na yenye nguvu ya matumizi:

• kwa ajili ya ngono: chukua kibao 1 Kigumu Sana Kigumu na Nguvu kwa potency dakika 20-30 kabla ya kujamiiana na maji ya joto. Ili kuharakisha na kuboresha hatua, unaweza kutafuna. Ikiwa erection haina kwenda, kunywa maji baridi ili kupunguza athari;
• kwa kuzuia magonjwa ya kiume na ukuaji wa uume, chukua kibao 1 dakika 30 kabla ya kulala mara 1 katika siku tatu.

Contraindications: usitumie kipande zaidi ya 1 kwa masaa 24, haipaswi kuchukuliwa na watoto wadogo, na uvumilivu wa mtu binafsi, usiunganishe na njia nyingine za kuongeza potency.

Hifadhi: mahali pakavu, giza pasipo kufikiwa na watoto.

Fomu ya kutolewa: Vidonge 10 vyeusi vyenye umbo la Teardrop na herufi zilizopachikwa SV ya 2000 mg. Uzito wa pakiti 20 gramu.

Uzalishaji: Taasisi ya Tianlong ya Hong Kong ya Famasia ya Baiolojia, Uchina.

Nyongeza ya chakula sio dawa. Kabla ya matumizi, inashauriwa kushauriana na mtaalamu.

Ondoka Maoni Magumu sana na Madhubuti!

Mtu wa kisasa yuko katika dhiki ya mara kwa mara, ukosefu wa usingizi, kufanya kazi masaa 10-12 kwa siku. Hali hiyo inazidishwa na foleni za trafiki za milele na sababu zingine nyingi, ambazo zinaathiri hali ya afya bila shaka. Bahati mbaya kama vile dysfunction erectile tayari imeongezwa kwenye orodha ya magonjwa sugu ya kawaida.

Ikiwa huzuni kama hiyo imekupata, usikimbilie kurarua nywele zako kichwani mwako na kukunja mikono yako kwa msiba. Tutakuambia jinsi ya kurejesha potency ambayo imeugua kwa msaada wa kiboreshaji cha lishe kwenye vidonge Vigumu sana - "Ngumu na nguvu" ili kuongeza potency ya wanaume, wapi kununua na kwa bei gani, hakiki juu ya dawa. , maelezo na matumizi.

Katika kuwasiliana na

"Ngumu na Nguvu" ni nini

Dawa ya Very Hard ilivumbuliwa kwa ajili ya kupona kabisa. Kwa kusema kweli, inafanya kazi kuboresha nguzo kuu mbili za nguvu za kiume: erection (uwezo) na libido (tamaa).

Bidhaa hiyo ni ya darasa la virutubisho vya lishe na inapatikana kwa namna ya vidonge vyeusi vya mviringo. Kila kidonge kimeandikwa "SV". Wacha tukubali kozi na mapokezi ya wakati mmoja.

Muundo wa dawa

Bioadditive ina utungaji nguvu zaidi zuliwa na waganga wa Kichina.

Vizuizi vya ujenzi wa formula ya kuchochea ni kama ifuatavyo.

• zafarani ya Tibetani- chanzo cha vitamini, madini yanaweza kusawazisha testosterone, kuboresha ubora wa maji ya seminal. Kuna athari ya kurejesha na athari nzuri juu ya shughuli za ubongo;

• farasi wa baharini- inatoa nguvu kwa marathons ya ngono, inatoa mwangaza wa hisia, ina athari ya kuimarisha kwa ujumla, inaboresha utendaji wa moyo, mishipa ya damu, na utendaji wa viungo vya maono;

• Korodani za Tibetani, uume wa kulungu- Chip yenye nguvu sana kutoka kwa dawa ya Kichina. Vipengele vyote viwili hupa mwili asidi nyingi za amino, kurekebisha testosterone, kurejesha libido, stamina ya ngono;

• senecio- mmea husogeza erection kutoka ardhini, huimarisha ulinzi;

• Uyoga wa kiwavi wa Kichina Cordyceps inafanya kazi sawa na Viagra. Inavutia mtiririko wa damu, hutumikia katika matibabu na kuzuia matatizo yoyote ya erectile. Kuna urejesho wa ubora wa maji ya seminal, uboreshaji wa kibofu cha kibofu.

Tabia za kuongeza lishe

Habari njema ni kwamba muundo huo ni salama kwa mwili, hausababishi ulevi, utegemezi. Inatoa msisimko mpole lakini wenye nguvu ili kufufua kazi ya ngono ya kiume.

Aina nzima ya mali muhimu:

• kuongezeka kwa mtiririko wa damu - kuna msukumo wenye nguvu wa kujaza damu kamili ya miili ya cavernous. Huu ndio ufunguo wa erection yenye nguvu na ongezeko la kuona kwa ukubwa;
• kuimarisha kinga, afya ya jumla ya mwili;
• kuondolewa kwa michakato ya uchochezi katika eneo la pelvic;
• kuboresha utendaji wa ini, figo;
• kuchelewa kumwaga mapema;
• utulivu wa asili ya homoni;
• kuboresha uzalishaji na ubora wa maji ya mbegu.

Kitendo cha vidonge hudumu hadi masaa 72, coitus hupanuliwa hadi dakika 180.

Katika hali gani inasaidia?

Dawa hiyo itasaidia kwa kushindwa mbalimbali kwa afya ya kijinsia ya kiume.

Sababu ya chuma ya kulazwa:

• kupungua kwa hamu ya ngono, ukosefu wa ngono;
• dysfunction ya erectile, dysfunction erectile;
• kutokuwa na uwezo;
• spermatorrhea - hali inayojulikana na kumwaga mapema;
• dalili za magonjwa ya kiume - jasho wakati wa usingizi, kukojoa mara kwa mara usiku, tinnitus, maumivu katika magoti, chini ya nyuma, udhaifu katika mikono na miguu.

Kuna athari bora ya matibabu katika magonjwa ya tezi ya Prostate. Hii ni suluhisho bora kwa wandugu katika umri wa heshima. Marekebisho ya kipimo kwa wanaume zaidi ya miaka 55 haihitajiki.

Maagizo ya matumizi

Dawa ya Kichina kama Viagra - Ngumu na yenye nguvu - maagizo ya matumizi ni rahisi sana. Kwa kuongezeka kwa kasi kwa nguvu za kiume na kusimama kwa nguvu, kula kidonge 1 dakika 20-30 kabla ya kujamiiana. Kunywa maji ya joto, yenye chumvi. Kunshtuk kama hiyo itasaidia kuhifadhi kiwango cha juu cha vitu muhimu katika mwili. Kwa urahisi, kibao kinaweza kusagwa. Kiwango cha juu cha kila siku - 1 kipande.

Mlo wa chakula hutumiwa kwa utulivu dhidi ya historia ya ugonjwa wa kisukari, shinikizo la damu, ugonjwa wa moyo.

Ili kuponya kumwaga mapema, prospermia, shida ya urogenital, kutokuwa na nguvu, chukua kidonge 1 kila siku 3. Jambo kuu sio kukata tamaa, sio kuwa na huzuni, lakini kuonyesha uimara na uvumilivu! Weka ulaji wa kozi kwa angalau miezi 3. Kipindi kama hicho kitatumika katika uimarishaji wa jumla wa mwili, motor ya potency itaanza.

Matokeo gani ya kutarajia

Matokeo ya hivi punde ya matumizi ya viambajengo vya kibayolojia yanastahili sifa zote. Bila mauzauza na hila zingine, formula husaidia 91% ya wanaume. Kurudi kwa potency iliyopotea, uimarishaji wa jumla wa hali ya afya hupatikana baada ya kozi ya utawala.

Matumizi ya wakati mmoja husaidia 85-87% ya wandugu. Njia hii huchochea libido, kurekebisha hisia kwa ngazi mpya, mkali, huongeza uvumilivu na nguvu.

Bei

Kifurushi kimoja kina vidonge 10 kwenye malengelenge ya utupu. Bei ya sanduku ni kutoka rubles 990. Gharama ya wastani zaidi inapaswa kutahadharisha na kupendekeza kuwa una bandia mbele yako.

Ukaguzi

Tumekusanya hakiki za ziada za maisha halisi kutoka kwa wanaume walio hai na wanachama wa jumuiya ya matibabu.

Maoni ya madaktari

Wataalamu wa urolojia waliripoti kwamba uchunguzi wa pamoja wa Uropa na Amerika ulifunua picha ya kusikitisha: ulimwenguni, karibu rafiki mmoja kati ya watatu walio na umri wa zaidi ya miaka 30 ana shida ya nguvu ya kiume. Kwa kweli, kwa umri, takwimu inakuwa ya juu zaidi. Ukosefu wa nguvu leo ​​ni ugonjwa halisi wa ustaarabu.

Habari njema ni kwamba nguvu za kiume zinaweza kurejeshwa. Madaktari wanaeleza kuwa dawa za mitishamba husaidia sana katika hili. Walisema kuwa maandalizi maalum "Ngumu na Nguvu" yana usawa katika utungaji. Kwa ulaji wa kozi, itaondoa sababu za matatizo ya erectile. Potency itarejeshwa kwa kawaida. Lakini, katika kesi ya matatizo makubwa ya afya, ni bora kutembelea daktari kwanza.

Mapitio ya wanaume - wanunuzi wa madawa ya kulevya

Oleg, umri wa miaka 52, Moscow

Ratiba yenye shughuli nyingi na mkazo wa kihemko uliniondoa tu kutoka kwa nguvu zangu. Yote hii iliathiri kazi ya ngono. Niliamua kunywa synthetics wakati wa mwisho, mwanzoni nilifikiri kupitia maandalizi ya mitishamba.

Miongoni mwa virutubisho vyote vya chakula, nilipenda "Ngumu na nguvu" zaidi. Nilichukua kozi, madhubuti kulingana na maagizo, sasa mimi ni kawaida kwa pande zote.

Igor, umri wa miaka 45, Voronezh

"Ngumu na nguvu" ni favorite yangu ya muda mrefu. Bioadditive inapendeza kwa kutokuwepo kwa madhara, hatua kali, bei nzuri na ubora bora.

Vidonge hurejesha kusimama imara, imara, na kusisitiza ujasiri kabla ya kila tendo la ngono. Napendekeza!

Ambapo ni faida kununua asili

Ili kuweka ujenzi wa jiwe hata wakati wa kustaafu, unahitaji kupata asili. Bidhaa halisi tu kutoka kwa mtengenezaji itawapa mwili tata iliyotangaza ya mali muhimu. Chaguo hili linaweza kupatikana katika maduka ya dawa mtandaoni kwa watu wazima. Tovuti inayoaminika inaweza kutembelewa hapa.

Contraindications, madhara na madhara

Ushahidi wa Kapteni unaonyesha kuwa ubishi kuu wa kutumia ni kutovumilia kwa mtu binafsi kwa vipengele. Tunakushauri kushauriana na urolojia mbele ya kuvimba, majeraha chini ya kiuno. Ikiwa kuna usingizi, msisimko mkubwa wa neva, shinikizo la damu, atherosclerosis, unapaswa kushauriana na mtaalamu.

Dalili zote zilizotajwa hutokea dhidi ya asili ya overdose na kutoweka baada ya kukomesha vidonge na matumizi ya enterosorbent.

Kirutubisho cha lishe Imara na chenye nguvu kimefaulu majaribio ya kimatibabu katika Taasisi ya Bayoteknolojia ya Hong Kong-Tyaluan. kwa madhara na contraindications. Majaribio kwa wanaume walio hai yameonyesha kuwa haisababishi athari mbaya kama vile kukosa kusaga, maumivu ya kichwa, msongamano wa pua, kuwasha uso, mapigo ya moyo.

Utangamano na dawa zingine na pombe

Tutakuambia jinsi ya kuchanganya vizuri vidonge na kila kitu kingine kinachoingia ndani ya mwili wa mwenyeji wa kweli wa jiji la kisasa.

Viwango vya utangamano:

• "Ngumu na nguvu" ni ya kirafiki na pombe kidogo. Tunapendekeza glasi ya divai au glasi ya vodka - haya ni mambo ambayo ni muhimu kwa erection (katika fomu ya dosed). Achana na cognac, whisky, brandy;
• dawa inaweza kuchukuliwa na chakula - chakula kinapaswa kuwa nyepesi na cha chini cha mafuta. Kutoa chakula cha haraka, viazi vya kukaanga na knuckle ya nguruwe kwa adui;
• haiwezi kuunganishwa na wengine na kwa vichocheo vya erection - utaingia kwenye madhara mengi na erection isiyofaa ya muda mrefu, ambayo huwezi kujiondoa kwa saa 3. Lakini kuna mwingiliano bora na dawa nyingine. Bidhaa hiyo haina kuchochea ongezeko la mkusanyiko wa vipengele vya kazi katika damu na haipunguza ufanisi wao.

Ikiwa vidonge husababisha erections nyingi bila kumaliza kutokwa, unapaswa kunywa angalau lita 3 za maji ya kuchemsha (si mara moja).

Dawa za Kichina za athari sawa

Tumepata wandugu kadhaa wanaoshindana ambao wanaweza kuwa mbadala inayofaa kwa lishe ngumu na yenye Nguvu.

Hitimisho

Katika vita dhidi ya dysfunction erectile, huwezi kukata tamaa! "Ngumu na nguvu" imeundwa mahsusi kwa wanaume ambao hukaribia kwa uangalifu suluhisho la shida za karibu. Chukua dawa kwa mali yako, itakupa utayari wa urafiki na kujiamini sawa sawa.

Vidonge kwa mwanaume uwezo katika duka la dawa

Dawa za kuongeza nguvu: dawa za kuongeza muda...

Viagra dawa zaidi ambayo dawa Kuna kutoka uwezo

Viagra - dawa Kwa uwezo

Vidonge vinavyoongeza potency na njia nyingine

Viagra

Je! dawa kutoka kutokuwa na nguvu?

Vidonge Kwa uwezo orodha | Badala ya Viagra - Vimax

Viagra dawa zaidi ambayo dawa Kuna kutoka uwezo

Inua uwezo na bidhaa

Vidonge kuinua uwezo

nyeusi dawa kwa maandishi sv Viagra Kichina

Dawa za kuongeza uwezo katika wanaume. Ukadiriaji...

Ambayo dawa kuongeza potency kwa wanaume? | Medbee

Viagra dawa zaidi ambayo dawa Kuna kutoka uwezo

Dawa zinazoongeza nguvu za kiume.

Majibu 13 kuhusu viagra | Blogu kuhusu uwezo- BwanaJoy.ru

[email protected]: hapa Kuna Viagra na madawa mengine ya kuongeza potency, na ambayo dawa Kuna kutoka ziada yake?

Vidonge kutoka uwezo na kiasi gani | ShopStoyal - ya kuaminika...

Ambayo dawa kwa wanaume kwa uwezo- diztorted.ru

Viagra maagizo ya matumizi, bei, hakiki - Dawa...

Catad_pgroup Antivirals kwa VVU

Tivicay - maagizo rasmi ya matumizi

Nambari ya usajili:

LP 002536 - 210617

Jina la Biashara:

Tivicay ® / Tivicay ®

Jina la kimataifa lisilo la umiliki:

dolutegravir / dolutegravir.

Fomu ya kipimo:

vidonge vya filamu.

UTUNGAJI

Kila kompyuta kibao ina:

MAELEZO

Vidonge vya manjano, vya pande zote, vya biconvex, vilivyotolewa na "SV 572" upande mmoja na "50" kwa upande mwingine.

KIKUNDI CHA PHARMACOTHERAPEUTIC

Wakala wa antiviral (VVU).

CodeATH: J05AX12.

MALI ZA DAWA

Pharmacodynamics

Utaratibu wa hatua

Dolutegravir huzuia muunganisho wa VVU kwa kujifunga kwenye tovuti hai ya integrase na kuzuia hatua ya uhamisho wa strand wakati wa ushirikiano wa retroviral deoxyribonucleic acid (DNA), ambayo inahitajika kwa mzunguko wa kurudia VVU. Vipimo vya uhamishaji wa kemikali za kibayolojia kwa kutumia kiunganishi kilichosafishwa cha HIV-1 na sehemu ndogo ya DNA iliyosafishwa ilitoa maadili ya IC50 (50% kizuizi cha replication) ya 2.7 nM na 12.6 nM. Katika vitro dolutegravir polepole hujitenga na tovuti hai ya aina ya pori ya DNA-integrase changamano (t1/2 71 masaa).

Athari za Pharmacodynamic

Katika jaribio la kimatibabu la kipimo bora, wagonjwa walioambukizwa VVU-1 waliotibiwa na dolutegravir (ING111521) monotherapy walionyesha athari ya kuzuia virusi ya haraka na inayotegemea kipimo, na kupungua kwa wastani kwa VVU-1 RNA siku ya 11 kutoka kwa msingi wa 1.5, 2.0 na 2.5 log10 kwa dolutegravir 2mg, 10mg na 50mg mara moja kila siku, mtawalia. Mwitikio huu wa kizuia virusi ulidumishwa kwa siku 3-4 baada ya kipimo cha mwisho katika kikundi cha miligramu 50 za dolutegravir.

Shughuli ya antiviral katika utamaduni wa seli

Katika seli za pembeni za damu za mononuclear (PBMCs) zilizoambukizwa na VVU-1 Bal Strain au VVU-1 NL432, maadili ya IC ya 0.51 nM 0.53 nM yalipatikana kwa dolutegravir. kwa mtiririko huo. Katika seli za MT-4 zilizoambukizwa na VVU-1 shida 1MB na kuingizwa na dolutegravir kwa siku 4 au 5, IC50 za 0.71 na 2.1 nM zilipatikana.

Katika uchanganuzi wa unyeti wa kiunganishi cha virusi kwa kutumia eneo la usimbaji jumuishi kutoka kwa aina 13 ndogo tofauti za B, dolutegravir ilionyesha shughuli ya kuzuia virusi sawa na ile dhidi ya aina za maabara, ikiwa na wastani wa IC50 wa 0.52 nM. Katika uchanganuzi wa PBMC wa jopo la kliniki 24 zinazotenga VVU-1 [kundi M (aina ndogo A, B. C, D, E, F, na G) na kundi O] na 3 kutengwa kwa VVU-2 kliniki, maana ya kijiometri IC50 ilikuwa 0.20 nM, na maadili ya IC50 yalikuwa kati ya 0.02 hadi 2.14 nM kwa VVU-1, wakati kwa VVU-2 pekee, wastani wa kijiometri IC50 ulikuwa 0.18 nM. na maadili ya IC50 ni kati ya 0.09 hadi 0.61 nM.

Shughuli ya antiviral pamoja na dawa zingine za antiviral

Hakuna dawa iliyo na shughuli za kawaida za kuzuia virusi dhidi ya VVU iliyoonyesha ukinzani na dolutegravir [ katika vitro tathmini zilifanywa pamoja na stavudine, abacavir, efavirenz, nevirapine, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc, adefovir na raltegravir, zilizochaguliwa katika muundo wa ubao wa kukagua). Kwa kuongeza, dawa za kuzuia virusi bila shughuli za kawaida za VVU (ribavirin) hazikuwa na athari inayoonekana kwenye shughuli ya dolutegravir.

Ushawishi seramu ya damu na protini za seramu ya binadamu

Utafiti katika vitro ilithibitisha mabadiliko ya mara 75 (CI) katika IC50 ya dolutegravir mbele ya 100% ya seramu ya binadamu (kwa extrapolation), na IC90 iliyorekebishwa kwa kuunganisha protini (PA-IC90) katika PBMC ilikuwa 64ng/mL.

Mkusanyiko wa dolutegravir baada ya dozi moja ya miligramu 50 kwa wagonjwa ambao hawakutibiwa hapo awali na vizuizi vya imtegrase (InIs) ulikuwa 1.20 mcg/mL, mara 9 zaidi ya PA-IC90 iliyoanzishwa.

Uendelevukatika vitro

Aina ya pori ya VVU-1 hutenganisha: wakati wa kifungu cha siku 112 cha shida IIIB, hakuna virusi vilivyo na upinzani mkubwa kwa dolutegravir viligunduliwa. mabadiliko ya juu ya mara 4.1 yalizingatiwa katika vikundi vilivyopitishwa vya virusi sugu Na vibadala SI53Y na S153F katika nafasi zilizohifadhiwa za jeni integrase. Upitishaji wa aina ya HL432 ya aina ya HIV-1 katika uwepo wa dolutegravir ulisababisha kuchaguliwa kwa uingizwaji wa 92Q (kundi la upitishaji virusi na CI = 3.1) na G193B (kikundi cha kifungu cha virusi na CI 3.2) siku ya 56. Kifungu cha ziada cha aina ndogo za B. C na A/G za virusi vya aina ya mwitu mbele ya dolutegravir kilisababisha uteuzi wa R263K. Gl 18R na S153T.

Shughuli ya antiviral dhidi ya aina sugu: aina zinazostahimili vizuizi vya reverse transcriptase (RTIs) na vizuizi vya protease (IIs): Aolutegravir ilionyesha shughuli sawa dhidi ya koni 2 zisizo na nucleoside (HH)-RTI sugu, 3 nucleoside (N) -RIT sugu na 2 PI-sugu mutant cloni za VVU- 1 (1 mara tatu na 1 sugu mara sita) ikilinganishwa na aina ya mwitu.

Matatizo ya VVU-1 sugu kwa INI: Vitenge 60 vinavyobadilikabadilika vya VVU-1 vinavyostahimili INI (28 kwa kibadala kimoja na 32 na vibadala 2 au zaidi) vilitolewa kutoka kwa virusi vya mwitu BL432 na mutagenesis iliyoelekezwa kwenye tovuti. Dolutegravir imeonyesha shughuli ya kuzuia virusi (unyeti) dhidi ya VVU na CI< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.

Aina za VVU-2 zinazostahimili inI: virusi zilipatikana kwa mutagenesis iliyoelekezwa kwenye tovuti ya vitenga vya HIV-2 vilivyotengwa na wagonjwa walioambukizwa VVU-2 ambao walipata raltegravir na ambao walionyesha kushindwa kwa matibabu ya virusi. Kwa ujumla, CIs katika VVU-2 zilikuwa sawa na CIs katika VVU-1, ambazo zilizingatiwa na seti sawa ya mabadiliko. CI ya dolutegravir ilikuwa< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

Kliniki hutenganisha kwa wagonjwa walio na kushindwa kwa matibabu ya virusiRaltegravir: Vitenga thelathini vya kimatibabu vilivyo na ukinzani wa genotypic na phenotypic kwa raltegravir (kati ya CI >81) vilijaribiwa kuathiriwa na olutegravir (wastani CI 1.5) na uchambuzi wa Monogram Biosciences PlienoSense. CI ya wastani ya dolutegravir kwa kutengwa na uingizwaji katika nafasi 140S-I-Q148II ilikuwa 3.75: G140S + Q148R - 13.3: T97A + Y143R - 1.05 na 15511 - 1.37. Vitenga 705 vinavyokinza raltegravir kutoka kwa wagonjwa waliotibiwa na raltegravir vilijaribiwa kwa urahisi wa dolutegravir na uchambuzi wa Monogram Bioscience PhenoSense. Dolutegravir ilionyesha CI<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 na upinzani kwa InI, mabadiliko zaidi ya mara 10 yalizingatiwa.

Uendelevu katika vivo: wagonjwa ambao hawakuchukua INI

Hakukuwa na mabadiliko katika upinzani wa INI au upinzani unaohusishwa na matibabu kwa tiba ya uti wa mgongo wa nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) kwa wagonjwa ambao hawakutibiwa hapo awali waliotibiwa na dolutegravir 50 mg mara moja kila siku (masomo ya SPRING-1, SPRING-2, SINGLE na FLAMINGO). . Katika uchunguzi wa SAILINGy wa wagonjwa wa dolutegravir-naïve (n = 354 katika kikundi cha delutegravir), vibadala vinavyohusiana na matibabu katika integrase vilizingatiwa katika wiki ya 48 kati ya wagonjwa 4 kati ya 17 waliokuwa na kushindwa kwa virusi kupokea dolutegravir. Wagonjwa 2 kati ya 4 walikuwa na uingizwaji wa kipekee wa R263K katika jeni la integrase na CI ya juu ya 1.93, mgonjwa 1 alikuwa na upolimishaji wa V151V/I na kiwango cha juu cha FC ya 0.92, na mgonjwa 1 tayari alikuwa na mabadiliko ya kuunganisha awali na ilichukuliwa kuwa hapo awali alipokea InI au aliambukizwa virusi sugu vya InI.

Jaribio la VIKING-3 lilichunguza dolutegravir (pamoja na tiba iliyoboreshwa ya uti wa mgongo) kwa wagonjwa walio na ukinzani wa INI uliokuwepo hapo awali. Hadi wiki ya 24, wagonjwa 36 kati ya 183 walikuwa na kushindwa kwa virologic iliyoainishwa na itifaki (PDVF). Kati ya hizi, wagonjwa 32 walikuwa na data iliyooanishwa kwa msingi na upinzani wa PDVF kwa uchambuzi. na 17/32 (53%) ilikuwa na mabadiliko yanayohusiana na matibabu, mabadiliko yafuatayo yanayohusiana na matibabu au mchanganyiko wa mabadiliko yalizingatiwa: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K /A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=l), Q148H/K/R (n = 4). N155II (n=1) na E157E/Q (n=1). Wagonjwa 14 kati ya 17 walio na mabadiliko ya virusi yanayohusiana na matibabu aidha walikuwa na mabadiliko ya C148 mwanzoni au historia.Wagonjwa wengine watano walipata PDVF kati ya wiki 24 na 48, na 2 kati ya wagonjwa hawa 5 walikuwa na mabadiliko yaliyosababishwa na matibabu. Mabadiliko ya alama yaliyotokea wakati wa matibabu, au mchanganyiko wa mabadiliko, yalikuwa L74I (n = 1), M55H (n = 2).

Utafiti wa VIKING-4 ulichunguza dolutegravir (pamoja na tiba ya usuli iliyoboreshwa) katika wagonjwa 30 walio na ukinzani wa kimsingi wa jeni kwa InI wakati wa uchunguzi. Mabadiliko yaliyotokea wakati wa matibabu yalikuwa sawa na yale yaliyozingatiwa katika utafiti wa VIKING-3.

Katika jaribio la kliniki lililodhibitiwa nasibu, la kupita kiasi, lililodhibitiwa na Aerosmith, wajitolea 42 wenye afya njema walipokea dozi moja ya placebo, kusimamishwa kwa 250 mg ya dolutegravir (takriban mara 3 ya mfiduo wa kipimo cha 50 mg mara moja kwa siku katika hali ya utulivu) na moxifloxacin (400 mg); udhibiti amilifu) bila mpangilio. Dolutegravir haikurefusha muda uliorekebishwa (QTc) ndani ya saa 24 baada ya kipimo. Baada ya kurekebishwa kwa ECG ya msingi na placebo, kiwango cha juu cha wastani cha mabadiliko katika QTc kulingana na marekebisho ya fomula ya Frederick (QTcF) kilikuwa 1.99 msec (kikomo cha juu cha muda wa kujiamini cha 95% cha upande mmoja - 4.53 msec).

Athari kwenye kazi ya figo

Madhara ya dolutegravir kwenye kibali cha serum creatinine (CC), kiwango cha kuchujwa kwa sifongo (GFR) katika kipimo cha iogxol, na mtiririko mzuri wa plasma ya figo (EPF) katika jaribio la paraaminohypyurate lilitathminiwa kwa wazi, bila mpangilio, kudhibitiwa na placebo, na vikundi 3. , Utafiti wa mikono 3 wa wajitolea 37 wenye afya nzuri ambao walipokea dolutegravir 50 mg mara moja kila siku (n=12), 50 mg mara mbili kwa siku (n=13) au placebo mara moja kwa siku (n=12) kwa siku 14. Kulikuwa na upungufu wa wastani wa CC na dolutegravir katika wiki ya kwanza ya matibabu, kulingana na upungufu ulioonekana katika masomo ya kliniki. Dozi zote mbili za dolutegravir hazikuwa na athari kubwa kwenye GFR au EPP, data hizi zinaungwa mkono na tafiti katika vitro, ambayo yanaonyesha kuwa ongezeko ndogo la viwango vya kretini lililozingatiwa katika tafiti za kimatibabu husababishwa na kizuizi kisicho cha kiafya cha kisafirishaji cha kikaboni (OCT2) kwenye mirija ya karibu ya figo, ambayo husababisha usiri wa kretini.

Pharmacokinetics

Pharmacokinetics ya dolutegravir katika kujitolea afya na wagonjwa walioambukizwa VVU ni sawa. Tofauti ya kifamasia ya dolutegravir ilikuwa ya chini hadi ya wastani. Katika masomo ya Awamu ya 1 ya watu waliojitolea wenye afya, mgawo wa tofauti (KB) kati ya washiriki katika eneo lililo chini ya mkondo wa pharmacokinetic wa wakati wa mkusanyiko (AUC) na kwa mkusanyiko wa juu (Cmax) ulianzia 20 hadi 40%, na mkusanyiko katika mwisho wa muda wa dosing ( C max) - kutoka 30 hadi 65%. Tofauti kati ya somo katika pharmacokinetics ya dolutegravir kati ya washiriki ilikuwa kubwa zaidi kwa wagonjwa walioambukizwa VVU kuliko watu wa kujitolea wenye afya. Tofauti ya mtu binafsi katika vigezo vya pharmacokinetic ilikuwa chini kuliko tofauti kati ya mtu binafsi.

Kunyonya

Dolutegravir hufyonzwa haraka baada ya utawala wa mdomo, na muda wa wastani wa mkusanyiko wa kilele (Tmax) kufuatia kipimo cha kibao cha masaa 2-3. Safu ya pharmacokinetics ya dolutegravir inategemea kipimo na dawa. Kufuatia utawala wa mdomo, fomu ya kibao cha dolutegravir kwa ujumla ilionyesha dawa zisizo za mstari, na ongezeko la chini ya tegemezi la kipimo katika plasma kutoka 2 hadi 100 mg, hata hivyo, ongezeko la mfiduo wa dolutegravir lilikuwa sawia kutoka 25 mg hadi 50 mg.

Dolutegravir inaweza kuchukuliwa na au bila chakula. Chakula huongeza kiwango na hupunguza kiwango cha unyonyaji wa dolutegravir. Upatikanaji wa bioavailability ya dolutegravir inategemea maudhui ya chakula: kwa chakula kilicho na maudhui ya chini, ya wastani na ya juu ya mafuta (AUQ 0-∞), dolutegravir iliongezeka kwa 33%, 41% na 66%, Cmax iliongezeka kwa 46%, 52. % na 67%, Tmax iliongezwa hadi masaa 3, 4 na 5 ikilinganishwa na masaa 2 wakati inachukuliwa kwenye tumbo tupu, mtawaliwa. Ongezeko hili sio la umuhimu wa kliniki. Upatikanaji kamili wa bioavailability wa dolutegravir haujaanzishwa.

Usambazaji

Kulingana na data iliyopokelewa katika vitro, dolutegravir inafungamana kwa kiwango kikubwa (99.3%) na protini za plasma ya binadamu. Kiasi kinachoonekana cha usambazaji (baada ya utawala wa mdomo kwa namna ya kusimamishwa, Vd / F) ni takriban lita 12.5. Kufunga kwa protini za plasma ya dolutegravir hakutegemea mkusanyiko. Uwiano wa mkusanyiko wa jumla wa dawa iliyo na alama ya mionzi katika damu na plasma ilikuwa 0.441-0.535, ambayo inaonyesha unganisho la chini la dawa iliyo na alama ya mionzi na sehemu za seli za damu. Sehemu ya bure ya dolutegravir katika plasma ni takriban 0.2-1.1% kwa watu waliojitolea wenye afya, takriban 0.4-0.5% kwa wagonjwa walio na upungufu wa wastani wa ini, 0.8-1.0% kwa wagonjwa walio na upungufu mkubwa wa figo, na 0.5% kwa wagonjwa walioambukizwa VVU-1. .

Dolutegravir hupita kwenye giligili ya ubongo (CSF). Katika wagonjwa 12 ambao hawakutibiwa hapo awali na dolutegravir na abacavir/lamivudine II kwa wiki 16, wastani wa viwango vya CSF vya dolutegravir vilikuwa 15.4 ng/mL katika wiki ya 2 na 12.6 ng/mL katika wiki ya 16, na kati ya 3 .7 hadi 23.2 ng/ ml (ikilinganishwa na
mkusanyiko wa plasma iliyofungwa). Uwiano wa ukolezi wa dolutegravir katika CSF na ukolezi wa plasma ulianzia 0.11% hadi 2.04%. Viwango vya Dolugegravir CSF vilizidi IC50, na hivyo kuthibitisha kupungua kwa wastani kwa mkusanyiko wa CSF HIV-1 RNA kutoka kwa msingi wa 2.2 log tq baada ya wiki 2 za matibabu na logi 3.4 baada ya wiki 16 za matibabu. (tazama kifungu kidogo cha Pharmacodynamics).

Delutegravir hupatikana katika njia ya uzazi ya mwanamume na mwanamke. AUC katika giligili ya sevico-uke, shingo ya kizazi na tishu za uke ilikuwa 6-10% ya ile katika plasma katika hali ya utulivu. AUC katika maji ya seminal ilikuwa 7%, na katika tishu za rectum - 17% ya hiyo katika plasma ya damu katika mkusanyiko wa usawa.

Kimetaboliki

Dolutegravir kimsingi humetabolishwa na uridine diphosphate-glucuronosyltransferase UDP-GT1A1 yenye sehemu ndogo ya CYP3A isoenzyme (9.7% ya jumla ya kipimo kinachosimamiwa katika utafiti wa usawa wa wingi wa binadamu). Dolutegravir ndio kiwanja kikuu kinachozunguka katika plasma ya damu, bila kubadilika hutolewa usiku kucha.< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).

kuzaliana

Nusu ya maisha ya mwisho ya dolugegravir ni takriban saa 14 na kibali kinachoonekana (CL/F) ni 0.56 L/h.

Vikundi maalum vya wagonjwa

Watoto

Katika utafiti wa watoto uliojumuisha watoto 23 walioambukizwa VVU-1 na vijana wenye umri wa miaka 12 hadi 18 ambao hapo awali walitibiwa na tiba ya kurefusha maisha, data ya kifamasia ya dolugegravir katika watoto 10 ilionyesha kuwa kipimo cha kila siku cha miligramu 50 za dolutegravir kilisababisha mfiduo sawa wa dolugegravir. watoto na vijana, kama kwa watu wazima ambao walipokea 50 mg ya dolugegravir mara moja kwa siku.

Vigezo vya Pharmacokinetic kwa watoto (n=10)

a - Mgonjwa mmoja mwenye uzito wa kilo 37 alipokea dolutegravir 35 mg mara moja kila siku.

Wagonjwa wazee

Uchanganuzi wa kifamasia wa idadi ya watu wa dolutsgravir kwa kutumia data kutoka kwa watu wazima walioambukizwa VVU-1 haukuonyesha athari kubwa ya kiafya ya umri kwenye mfiduo wa dolutegravir.

Kuna data ndogo juu ya pharmacokinetics ya dolutegravir kwa wagonjwa zaidi ya miaka 65.

Kibali cha figo cha dawa isiyobadilika ni njia ndogo ya kuondoa dolutegravir. Pharmacokinetics ya dolutegravir ilisomwa kwa wagonjwa walio na uharibifu mkubwa wa figo (CK< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

Dolutegravir imechomwa na kuondolewa kimsingi na ini. Katika utafiti uliolinganisha wagonjwa 8 walio na ulemavu wa wastani wa ini (Mtoto-Pyo darasa B) na watu wazima 8 waliojitolea wenye afya njema, mfiduo wa kipimo cha vase cha 50 mg ya dolutegravir ulikuwa sawa kati ya vikundi viwili. Wagonjwa walio na upungufu mdogo hadi wastani wa ini hawahitaji marekebisho ya yuza. Athari za uharibifu mkubwa wa ini kwenye pharmacokinetics ya dolutegravir haijasomwa.

Polymorphism ya vimeng'enya vya kimetaboliki ya dawa

Hakuna ushahidi kwamba upolimishaji wa kimetaboliki ya kawaida ya kimetaboliki ya dawa hubadilisha pharmacokinetics ya dolutegravir kwa kiwango cha maana kiafya. Katika uchambuzi wa meta kwa kutumia sampuli za pharmacogenomic. zilizopatikana katika tafiti za kimatibabu zinazohusisha wajitolea wenye afya bora kwa wagonjwa walio na genotypes za UDP-GT1A1 (n = 7). ambao walikuwa na kimetaboliki duni ya dolutegravir, kibali cha dolutegravir kilipunguzwa kwa 32%. AUC ilikuwa 46% ya juu ikilinganishwa na wagonjwa walio na genotypes zinazohusiana na kimetaboliki ya kawaida kupitia UDP-GT1A1 (n = 41). Polymorphisms ya CYP3A4, CYP3A5 na NR112 isoenzymes haikuhusishwa na tofauti katika pharmacokinetics ya dolutsfavir.

Kulingana na data iliyopatikana katika utafiti unaohusisha watu wa kujitolea wenye afya nzuri (wanaume n = 17, wanawake n = 24). mfiduo wa dolutegravir ulipatikana kuwa juu kidogo kwa wanawake (kwa takriban 20%) kuliko kwa wanaume. Uchanganuzi wa kifamasia unaotegemea idadi ya watu kwa kutumia data ya kifamasia iliyokusanywa kutoka kwa majaribio ya kimatibabu ya watu wazima ya Awamu ya IIb na Awamu ya III haukuonyesha athari kubwa ya kitabibu ya jinsia katika kukaribiana na dolutegravir.

Mbio

Uchanganuzi wa kifamasia wa idadi ya watu kwa kutumia data iliyokusanywa ya kifamasia kutoka kwa majaribio ya kimatibabu ya watu wazima ya Awamu ya IIb na Awamu ya Tatu haukuonyesha athari muhimu kiafya ya mbio kwenye kukaribiana na dolutegravir. Dawa za dawa za dolutegravir baada ya dozi moja ya kumeza nchini Japani zimeonyeshwa kuwa sawa na zile za watu wa Magharibi (Marekani).

Kuambukizwa kwa pamoja na VVU na homa ya ini ya virusi B au C

Uchanganuzi wa kifamasia wa idadi ya watu ulionyesha kuwa maambukizi ya pamoja ya virusi vya hepatitis C hayakuwa na athari kubwa ya kitabibu katika kuambukizwa kwa dolutegravir. Takwimu juu ya wagonjwa walio na ugonjwa wa hepatitis B ni mdogo.

DALILI ZA MATUMIZI

Matibabu ya maambukizo ya VVU-1 kwa watu wazima na watoto kutoka umri wa miaka 12 na uzani wa kilo 40 au zaidi kama sehemu ya tiba mchanganyiko ya kurefusha maisha (APT).

CONTRAINDICATIONS

Hypersensitivity kwa dolutegravir au mchanganyiko mwingine wowote wa dawa. Mapokezi ya wakati huo huo na dofetilide au pelsicainide, watoto chini ya umri wa miaka 12 na uzito wa chini ya kilo 40.

KWA MAKINI

Kushindwa kwa ini kali (Mtoto-Pugh darasa C);

Kwa matumizi ya wakati mmoja na madawa ya kulevya (maagizo na yasiyo ya dawa) ambayo yanaweza kubadilisha athari za Tivicay ®, au madawa ya kulevya, athari ambayo inaweza kubadilika chini ya ushawishi wa Tivicay ®.

MATUMIZI KATIKA UJAUZITO NA WAKATI WA KUNYONYESHA, ATHARI KATIKA UZAZI.

Uzazi

Hakuna data juu ya athari za Tivicay juu ya uwezo wa kupata mimba kwa wanaume na wanawake. Uchunguzi wa wanyama haujaonyesha athari ya dolutegravir kwenye uzazi kwa wanaume au wanawake.

Mimba

Hakuna masomo ya kutosha na yaliyodhibitiwa vizuri ya Tivicay katika wanawake wajawazito. Athari za Tivicay juu ya ujauzito kwa wanawake haijulikani. Katika masomo ya sumu ya uzazi wa wanyama, dolutegravir imeonyeshwa kuvuka kondo la nyuma. Tivicay inapaswa kutumika tu wakati wa ujauzito ikiwa faida inayotarajiwa kwa mama inazidi hatari inayowezekana kwa fetusi.

kipindi cha kunyonyesha

Kulingana na data ya wanyama, dolutegravir inatarajiwa kutolewa katika maziwa ya mama ya binadamu, ingawa hii haijathibitishwa kwa wanadamu.

NJIA YA MATUMIZI NA DOZI

Tiba na Tivicay lazima ifanyike na daktari aliye na uzoefu katika matibabu ya maambukizi ya VVU.

Tivicay inaweza kuchukuliwa na au bila chakula.

watu wazima

Wagonjwa walioambukizwa VVU-1 bila upinzani wa InI

Inapotumiwa wakati huo huo na efavirenz, nevirapine, rifampicin au tmpranavir pamoja na ritonavir, kipimo kilichopendekezwa cha Tivicay katika jamii hii ya wagonjwa kinapaswa kuwa 50 mg mara 2 kwa siku.

Wagonjwa walioambukizwa VVU-1 wenye upinzani wa InI (walioandikwa au wanaoshukiwa kimatibabu)

Kukosa dawa

Ikiwa mgonjwa amekosa kipimo cha Tivicay*, anapaswa kuchukua kipimo kilichokosa haraka iwezekanavyo ikiwa kipimo kinachofuata kiko angalau masaa 4. Ikiwa chini ya masaa 4 yamesalia kabla ya kipimo kinachofuata, mgonjwa haipaswi kuchukua kipimo kilichokosa, na ni muhimu kuanza tena kuchukua dawa kulingana na regimen.

Watoto wenye umri wa miaka 12 hadi 18 na uzito wa kilo 40 au zaidi

Vikundi maalum vya wagonjwa

Watoto chini ya umri wa miaka 12 na uzani wa chini ya kilo 40

Hakuna data ya kutosha ya usalama na ufanisi kupendekeza kipimo cha Tivica kwa watoto chini ya umri wa miaka 12 au uzito wa chini ya kilo 40.

Wagonjwa wazee

Data juu ya matumizi ya Tivicay kwa wagonjwa wenye umri wa miaka 65 na zaidi ni mdogo. Walakini, hakuna data juu ya hitaji la marekebisho ya kipimo kwa wagonjwa wazee. - "Vikundi maalum vya wagonjwa").

Wagonjwa walio na kazi ya figo iliyoharibika

Wagonjwa walio na upungufu mdogo, wa wastani au mbaya wa figo (QC<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (tazama sehemu "Pharmacokinetics"- "Vikundi maalum vya wagonjwa").

Wagonjwa walio na kazi ya ini iliyoharibika

Wagonjwa walio na upungufu mdogo au wa wastani wa ini (darasa la A au B la Mtoto-Pugh) hawahitaji marekebisho ya kipimo. Hakuna data inayopatikana kwa wagonjwa walio na upungufu mkubwa wa ini (Mtoto-Pyo daraja C) (tazama sehemu "Pharmacokinetics"- "Vikundi maalum vya wagonjwa").

ATHARI

Athari mbaya zilizowasilishwa hapa chini zilianzishwa wakati wa uchanganuzi wa data iliyokusanywa kutoka kwa majaribio ya kliniki ya Awamu ya IIb na III na imeorodheshwa kulingana na uharibifu wa viungo na mifumo ya viungo na mzunguko wa tukio. Frequency ya tukio imedhamiriwa kama ifuatavyo: Mara nyingi(≥ 1/10), mara nyingi(≥ 1/100 na< 1/10), mara chache(≥ 1/1000 na< 1/100), nadra(≥ 1/10,000 na< 1/1 000) и mara chache sana(< 1/10 000, включая отдельные случаи).

Mzunguko wa kutokea kwa athari zisizohitajika

Matatizo ya Mfumo wa Kinga

Kawaida: mmenyuko wa hypersensitivity, ugonjwa wa kurejesha kinga.

Matatizo ya akili

Mara nyingi: usingizi, ndoto zisizo za kawaida, unyogovu.

Nadra: wazo la kujiua au jaribio la kujiua (haswa kwa wagonjwa walio na unyogovu au historia ya ugonjwa wa akili).

Matatizo ya Mfumo wa Neva

Kawaida sana: maumivu ya kichwa; kawaida: kizunguzungu.

Matatizo ya utumbo

Kawaida sana: kichefuchefu, kuhara,

Kawaida: Kutapika, gesi tumboni, maumivu ya tumbo ya juu, maumivu ya tumbo, usumbufu wa tumbo.

Shida za ini na njia ya biliary

Kawaida: hepatitis.

Matatizo ya ngozi na subcutaneous tishu

Mara nyingi: upele, kuwasha.

Shida za jumla na shida kwenye tovuti ya sindano

Mara nyingi: uchovu.

Maabara na data muhimu

Mara nyingi: shughuli iliyoongezeka ya alanine aminotransferase (ALT) na / au aspartate aminotransferase (ACT), creatine phosphokinase (CPK).

Wasifu wa usalama ulikuwa sawa katika idadi ya wagonjwa ambao hawakutibiwa hapo awali, wagonjwa waliotibiwa (na bila kuchukua vizuizi vya integrase), na wagonjwa wenye upinzani wa inhibitor ya integrase.

Maelezo ya madhara ya mtu binafsi

Mabadiliko katika vigezo vya maabara

Wakati wa wiki ya kwanza ya matibabu na Tivicay, ongezeko la mkusanyiko wa serum creatinine lilibainika, ambalo liliendelea kwa wiki 48. Mabadiliko ya wastani katika mkusanyiko wa kretini katika wiki 48 za matibabu ilikuwa 9.96 μmol/L. Ongezeko la ukolezi wa kretini ulilinganishwa na taratibu mbalimbali za usuli. Mabadiliko haya hayazingatiwi kuwa muhimu kiafya kwani hayaakisi mabadiliko katika kiwango cha uchujaji wa glomerular.

Wakati wa kuanzishwa kwa tiba mchanganyiko ya kurefusha maisha (CART) kwa wagonjwa walioambukizwa VVU walio na upungufu mkubwa wa kinga, mmenyuko wa uchochezi unaweza kutokea dhidi ya asili ya maambukizo nyemelezi ya dalili au athari zao za mabaki. Magonjwa ya Autoimmune (kwa mfano, ugonjwa wa Graves) pia yameripotiwa kwa kushirikiana na urekebishaji wa kinga, lakini wakati wa kuanza ulikuwa tofauti na ugonjwa unaweza kutokea miezi mingi baada ya kuanza kwa matibabu.

Tumia kwa watoto

Kulingana na data ndogo juu ya matumizi kwa watoto na vijana wenye umri wa miaka 12 hadi 18, inaweza kuhitimishwa kuwa hakuna aina za ziada za athari mbaya, pamoja na athari ambazo zilizingatiwa kwa watu wazima.

Maambukizi ya pamoja na VVU na virusi vya hepatitis B au C

Wagonjwa walioambukizwa na hepatitis B na/au virusi vya C waliruhusiwa kuingia katika masomo ya Awamu ya Tatu, mradi tu matokeo ya vigezo vya msingi vya maabara ya utendaji wa ini hayazidi kikomo cha juu cha kawaida (ULN) kwa zaidi ya mara 5. Kwa ujumla, wasifu wa usalama kwa wagonjwa walioambukizwa hepatitis B na/au virusi vya C ulikuwa sawa na kwa wagonjwa ambao hawajaambukizwa na virusi vya hepatitis B au C, licha ya ukweli kwamba matukio ya shughuli isiyo ya kawaida ya ACT na ALT yalikuwa juu zaidi katika ushirikiano. -kikundi kidogo kilichoambukizwa hepatitis B na/au virusi vya C katika vikundi vyote vya matibabu. Vimeng'enya vya juu vya ini vinavyoendana na dalili za kurejesha kinga vimezingatiwa kwa wagonjwa wengine walioambukizwa na virusi vya hepatitis B na/au C wakati wa kuanza kwa tiba ya Tivicay, haswa kwa wale ambao wameacha matibabu ya hepatitis B.

Data ya baada ya usajili

Ukiukajikutoka kwa tishu zinazojumuisha na musculoskeletal

Kawaida: arthralgia, myalgia.

KUPITA KIASI

Dalili

Data juu ya overdose ya Tivicay ni mdogo.

Uzoefu mdogo wa dozi moja ya juu (hadi 250 mg kwa watu waliojitolea wenye afya njema) haukuonyesha dalili au ishara zozote isipokuwa zile zilizoelezwa katika sehemu ya Athari Mbaya.

Matibabu

Matibabu zaidi yanapaswa kufanywa kwa mujibu wa dalili za kliniki au mapendekezo ya kituo cha kitaifa cha kudhibiti sumu, inapohitajika. Hakuna matibabu maalum ya overdose na Tivicay. Katika kesi ya overdose, tiba ya kuunga mkono na ufuatiliaji unaofaa unapaswa kufanywa. Kutokana na protini ya plasma ya juu ya kumfunga dolutegravir, kuna uwezekano kwamba kiasi kikubwa kinaweza kuondolewa kwa dialysis.

MWINGILIANO NA DAWA NYINGINE

Madhara ya dolutegravir kwenye pharmacokinetics ya madawa mengine

Katika vitro dolutegravir haionyeshi kizuizi cha moja kwa moja au kizuizi dhaifu (IC50>50 μM) ya isoenzymes ya mfumo wa saitokromu P450 (CYP)A2. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 au UDP-GT2B7, au visafirishaji vya Pgp. BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1B3, OSP, MRP2, au MRP4. Katika vitro dolutegravir haishawishi isoenzymes za CYP1A2, CYP2B6 au CYP3A4. katika vivo dolutegravir haina athari kwa midazolam, kipimo cha shughuli ya CYP3A4. Kulingana na data hizi, Tivicay haitarajiwi kuathiri pharmacokinetics ya bidhaa za dawa ambazo ni substrates ya vimeng'enya hivi au visafirishaji (kwa mfano, vizuizi vya reverse transcriptase au protease, abacavir, zidovudine, maraviroc, analgesics ya opioid, dawamfadhaiko, statins, vizuia ukungu vya azole, pampu ya protoni, madawa ya kulevya ya erectile dysfunction, acyclovir, valaciclovir, sitagliptin, adefovir).

Katika masomo ya mwingiliano wa dawa, dolutegravir haikuwa na athari kubwa ya kliniki kwenye pharmacokinetics ya dawa zifuatazo: tenofovir, ritonavir, methadone, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirine, fosamprenavir, rilpivirine, boceprevir, telaprsstrarsevir, daclaral contraceptive na na ethinyl stradiol.

Katika vitro dolutegravir ilizuia kisafirishaji cha mawasiliano ya kikaboni cha figo 2 (OCT2) IC50 = 1.93 μM), kisafirishaji kinyesi cha dawa na sumu mbalimbali (MATE) 1 (IC 50 = 6.34 μM) na MATE2-K (IC 50 = 24.8 μM). Kulingana na mfiduo wa dolutegravir katika vivo, uwezekano wa athari kwenye usafiri wa substrates za MATE2-K katika vivo. Katika vivo dolutegravir inaweza kuongeza viwango vya plasma ya dawa ambazo uondoaji wake unategemea OCT2 au MATE1 (dofetilide, pilsicainide au metformin) (tazama Jedwali 1). Katika vitro dolutegravir ilizuia visafirishaji vya figo basolateral: kisafirisha anioni kikaboni (OAT) 1 (IC50 = 2.12 µM) na OAT3 (IC50 = 1.97 µM). Hata hivyo, dolutegravir haikuwa na athari kubwa kwenye pharmacokinetics. katika vivo OAT substrates tenofovir na para-aminohippurate, na hivyo kuwa na uwezo mdogo wa kushawishi mwingiliano wa madawa ya kulevya kwa kuzuia wasafirishaji wa CAT.

Athari za mawakala wengine kwenye pharmacokinetics ya dolutegravir

Dolutegravir huondolewa hasa na kimetaboliki ya UDP-GT1A1. Dolutegravir pia ni sehemu ndogo ya UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp, na BCRP; kwa hiyo, bidhaa za dawa zinazoshawishi vimeng'enya hivi au visafirishaji vinaweza kupunguza kinadharia viwango vya plasma ya dolutegravr na kupunguza athari ya matibabu ya Tivicay.

Matumizi ya wakati huo huo ya Tivicay ya dawa na dawa zingine zinazozuia UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ. UDP-GT1A9, CYP3A4 na/au Pgp inaweza kuongeza viwango vya plasma ya dolutegravir (tazama Jedwali 1).

katika vitro dolutegravir si sehemu ndogo ya polipeptidi ya usafirishaji wa anion hai ya binadamu (OATP)lBl. OATP1B3 au OCT1, kwa hivyo dawa zinazorekebisha shughuli za visafirishaji hivi hazitatarajiwa kuathiri viwango vya plasma ya dolutgravir.

Efavirenz, etravirine, nevirapine, rifampicin, carbamazepine na tipranavir pamoja na ritonavir ilipunguza kwa kiasi kikubwa viwango vya plasma ya dolutegravir na kwa hivyo marekebisho ya kipimo cha Tivicay hadi 50 mg mara mbili kwa siku inahitajika. Athari ya etravirine ilipunguzwa kwa matumizi ya wakati mmoja ya vizuizi vya CYP3A4 lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, na inatarajiwa kupunguzwa na atazanavir/ritonavir. Kwa hiyo, hakuna marekebisho ya kipimo cha Tivicay yanahitajika wakati doputegravir inasimamiwa pamoja na etravirine na ama lopinavir/ritonavir, dagunavir/ritonavir, au atazanavir/ritonavir.

Inducer nyingine, fosampresnavir. pamoja na ritonavir. kupungua kwa viwango vya plasma ya lutegravir ds, lakini marekebisho ya kipimo cha Tivica haihitajiki (tazama Jedwali 1). Utafiti wa mwingiliano na kizuizi cha UDP-GT1A1. atazanavir haikuonyesha ongezeko kubwa la kiafya katika viwango vya plasma ya dolutegravir. Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirine, boceprevir, telaprevir, prednisone, rifabutin, daclatasvir, na omeprazole hazikuwa na athari au kidogo kwenye pharmacokinetics ya dolutegravir, kwa hivyo marekebisho ya kipimo cha Tivicay haihitajiki wakati wa kutumia dawa hizi. bidhaa.

Mwingiliano na dawa za mtu binafsi umewasilishwa katika Jedwali 1. Mapendekezo yanatokana na masomo ya mwingiliano na bidhaa zingine za dawa au juu ya mwingiliano uliotabiriwa kwa sababu ya ukubwa unaotarajiwa wa mwingiliano na uwezekano wa matukio mabaya au upotezaji wa ufanisi.

Vifupisho: - ongezeko; ↓- kupungua; ↔ - hakuna mabadiliko makubwa; AUC ni eneo lililo chini ya curve ya wakati wa mkusanyiko, Cmax ndio mkusanyiko wa juu, Cτ ni mkusanyiko mwishoni mwa muda kati ya kipimo cha dawa.

MAAGIZO MAALUM

Athari za hypersensitivity

Athari za hypersensitivity zimeripotiwa na matumizi ya INIs, ikiwa ni pamoja na Tivicay, na zimekuwa na sifa ya upele, kuharibika kwa vigezo vya utaratibu, na, mara kwa mara, dysfunction ya chombo, ikiwa ni pamoja na uharibifu wa ini.

Ikiwa ishara au dalili za hypersensitivity hutokea (ikiwa ni pamoja na, lakini sio mdogo, upele mkali au upele unaofuatana na homa, malaise ya jumla, uchovu, maumivu ya misuli au viungo.

Vidonda vya bullous, vidonda vya mucosa ya mdomo, conjunctivitis, edema ya uso, hepatitis, eosinophilia, angioedema) inapaswa kuacha mara moja matumizi ya Tivicay ya madawa ya kulevya na madawa mengine ambayo yanaweza kusababisha athari hizo. Ni muhimu kufuatilia hali ya kliniki, ikiwa ni pamoja na vigezo vya aminotransferases ya hepatic, na kufanya tiba inayofaa.

Kucheleweshwa kwa kuacha matibabu na Tivicay* au dawa zingine ambazo zinaweza kusababisha athari sawa baada ya athari za hypersensitivity kuibuka kunaweza kusababisha athari za kutishia maisha.

ugonjwa wa kurejesha kinga

Kwa wagonjwa walioambukizwa VVU walio na upungufu mkubwa wa kinga, majibu ya uchochezi kwa magonjwa nyemelezi yasiyo na dalili au mabaki yanaweza kutokea wakati wa kuanzishwa kwa APT, ambayo inaweza kusababisha hali mbaya ya kliniki au kuzidisha kwa dalili. Kama sheria, athari kama hizo zilizingatiwa wakati wa wiki chache au miezi ya kwanza baada ya kuanza kwa APT. Mifano ya kawaida ya hali kama hizi ni cytomegalovirus retinitis, maambukizo ya jumla na/au focal mycobacteria, na nimonia inayosababishwa na Pneumocystis jiroveci (P. carini). Dalili zozote za uchochezi zinapaswa kupimwa bila kuchelewa na, ikiwa ni lazima, matibabu yameanzishwa. Magonjwa ya Autoimmune (kama vile ugonjwa wa Graves, polymyositis, na ugonjwa wa Guillain-Barré) yamezingatiwa wakati wa urekebishaji wa kinga, lakini wakati wa kuanza ulikuwa tofauti na ugonjwa unaweza kutokea miezi mingi baada ya kuanzishwa kwa tiba na kuwa na kozi isiyo ya kawaida. Mwanzoni mwa matibabu na Tivicay, wagonjwa wengine walio na ugonjwa wa hepatitis B na au C walipata ongezeko la vimeng'enya vya ini, kuonyesha dalili za urekebishaji wa kinga. Inashauriwa kufuatilia shughuli za enzyme ya ini kwa wagonjwa walio na hepatitis B na / au C coinfection. (angalia sehemu "Madhara").

Maambukizi nyemelezi

Wagonjwa wanaopokea Tivicay au APT nyingine wanaweza kupata magonjwa nyemelezi au matatizo mengine ya maambukizi ya VVU. Kwa hiyo, wagonjwa wanapaswa kuwa chini ya uangalizi wa karibu wa kliniki na daktari aliye na uzoefu katika matibabu ya magonjwa yanayohusiana na VVU.

Uambukizaji

Wagonjwa wanapaswa kushauriwa kwamba hakuna ushahidi wa kuzuia hatari ya maambukizi ya VVU kwa njia ya kujamiiana au kwa damu kwa wengine wakati wa kuchukua APT inayopatikana sasa. ikiwa ni pamoja na Tivicay. Lazima uendelee kuchukua tahadhari zinazohitajika.

Mwingiliano na dawa zingine

Tahadhari lazima itumike wakati unasimamiwa pamoja na bidhaa za dawa (maagizo na yasiyo ya dawa) ambayo inaweza kubadilisha kukabiliwa na dolutegravir au dawa ambazo mkao wake unaweza kubadilishwa na dolutegravir. (tazama sehemu "Mwingiliano na dawa zinginemaandalizi ya bandia").

Kiwango kilichopendekezwa cha Tivicay ni miligramu 50 mara mbili kwa siku wakati unasimamiwa kwa kushirikiana na etravirine (isiyoongezwa na vizuizi vya protease), efavirenz, nevirapine, tipranavir/ritonavir. rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital na wort St. (tazama sehemu mwingiliano na dawa zingine).

Tivicay haipaswi kutumiwa pamoja na antacids zilizo na cations lahaja. Inashauriwa kutumia Tivicay masaa 2 kabla au saa 6 baada ya matumizi ya dawa hizi.

Tivicay inashauriwa kuchukuliwa masaa 2 kabla au masaa 6 baada ya virutubisho vya kalsiamu au chuma, au vinginevyo kuchukuliwa na chakula. (tazama sehemu "Mwingiliano na dawa zingine").

Tivicay ya dawa huongeza mkusanyiko wa mstformin. Marekebisho ya kipimo cha metformin yanapaswa kuzingatiwa wakati wa kuanza na kukomesha matumizi ya pamoja ya dolutegravir na metformin ili kudumisha udhibiti wa glycemic. (tazama sehemu "Mwingiliano na dawa zingine").

Integrase inhibitor upinzani wa umuhimu fulani

Wakati wa kuamua juu ya matumizi ya dolutegravir mbele ya upinzani dhidi ya I&I, inapaswa kuzingatiwa kuwa hii inapunguza kwa kiasi kikubwa shughuli ya dolutegravir dhidi ya aina za virusi zinazobeba mabadiliko ya sekondari Q148 +> 2 katika G140A/C/S, E138A/K. /T, mikoa ya L74I. Kiwango ambacho dolutegravir hutoa ufanisi wa ziada mbele ya upinzani huo wa INI bado haijulikani.

osteonecrosis

Licha ya ukweli kwamba etiolojia ya ugonjwa huu ni ya mambo mengi (ikiwa ni pamoja na matumizi ya corticosteroids, bisphosphonates, matumizi ya pombe, kinga kali, index ya juu ya mwili), kesi za osteonecrosis mara nyingi zilitokea kwa wagonjwa wenye maambukizi ya VVU na / au muda mrefu. matumizi ya APT ya pamoja. Wagonjwa wanapaswa kuona daktari ikiwa wanapata maumivu ya viungo na ugumu au ugumu wa kusonga.

ATHARI JUU YA UWEZO WA KUENDESHA MAGARI NA MECHANISMS

Hakuna tafiti zilizofanywa juu ya athari za Tivicay juu ya uwezo wa kuendesha magari na kuendesha mashine. Hali ya kliniki ya mgonjwa na wasifu mbaya wa tukio la Tivicay inapaswa kuzingatiwa wakati wa kuzingatia uwezo wa mgonjwa wa kuendesha gari au kutumia mashine.

FOMU YA KUTOLEWA

Vidonge vilivyofunikwa na filamu, 50 mg.
Vidonge 30 vilivyofunikwa na filamu kwenye bakuli la polyethilini yenye wiani wa juu na filamu ya polyethilini yenye muhuri wa joto na kofia ya screw. Chupa 1 na maagizo ya matumizi kwenye sanduku la kadibodi.

Bora kabla ya tarehe

miaka 2.
Usitumie baada ya tarehe ya kumalizika muda iliyowekwa kwenye kifurushi.

MASHARTI YA KUHIFADHI

Hifadhi kwa joto lisizidi 30 ° C. Weka mbali na watoto.

MASHARTI YA SIKUKUU

Juu ya maagizo.

Mtengenezaji

"Glaxo Wellcome S.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero. Burgos. Uhispania /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Burgos, Uhispania

JINA NA ANWANI YA CHOMBO HALALI AMBACHO CHETI CHA USAJILI KIMETOLEWA.

ViiV Healthcare UK Limited / ViiV Healthcare UK Limited Uingereza. TW8 9GS Middlesex. Brentford. Barabara Kuu ya Magharibi 980 / 980 Barabara Kuu ya Magharibi, Brentford, Middlesex TW8 9GS. Uingereza

Kwa habari zaidi tafadhali wasiliana na:

Biashara ya ZAO GlaxoSmntKline
121614. Moscow, St. Krylatskaya, 17, bldg. 3. fl. 5
Hifadhi ya Biashara "Milima ya Krylatsky"