Периодическая болезнь диагностика. Современные представления о периодической болезни и клинические рекомендации по диагностике и лечению

Семейная средиземноморская лихорадка (Familial Mediterranean fever (FMF), периодическая болезнь) - это наследственное заболевание, характеризующееся рецидивирующими эпизодами лихорадки и перитонита, иногда с плевритом, кожными поражениями, артритом и очень редко перикардитом. Может развиться амилоидоз почек, который может вести к почечной недостаточности. Наиболее часто это заболевание встречается у потомков обитателей бассейна Средиземного моря. Диагноз во многом клинический, хотя доступно генетическое обследование. Лечение включает колхицин для профилактики острых атак, равно как и амилоидоза почек у большинства пациентов. Прогноз при лечении благоприятный.

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) - это заболевание, встречающееся у людей, происходящих от обитателей бассейна Средиземного моря, преимущественно евреев сефардов, североафриканских арабов, армян, турков, греков и итальянцев. В то же время случаи заболевания отмечаются также и в других группах (например, евреи ашкенази, кубинцы, бельгийцы), что предостерегает от исключения диагноза только на основании происхождения. Примерно у 50 % пациентов отмечается семейный анамнез заболевания, как правило, включая родных братьев и сестер.

Наиболее часто встречаемое из описываемых заболеваний, FMF поражает преимущественно национальности, проживающие в зоне средиземноморского бассейна (евреи-сефарды, турки, армяне, северные африканцы и арабы), хотя можно найти описание случаев периодической болезнью и у евреев-ашкенази, греков, русских, болгар, итальянцев. Частота встречаемости в зависимости от национальности - 1:1000 - 1:100000. У мужчин проявляется чаще, чем у женщин (1,8:1).

(синоним: армянская болезнь, пароксизмальный синдром Джэйнуэя - Мозенталя, периодический перитонит, синдром Рейманна, болезнь Сигала - Маму, средиземноморская лихорадка) - сравнительно редкое генетически обусловленное заболевание, проявляющееся периодически рецидивирующим серозитом и частым развитием .

Встречается преимущественно у представителей народностей, предки которых жили в бассейне Средиземного моря, особенно у армян, евреев (чаще сефардов), арабов, независимо от места их проживания. Заболевание начинается, как правило, в детском и юношеском возрасте с одинаковой частотой у лиц мужского и женского пола.

Этиология

Этиология недостаточно изучена. Предполагают наличие у больных врожденного метаболического, энзиматического дефекта, который влечет за собой нарушение иммунной и эндокринной систем, синтеза белков, протеолиза. Установлен аутосомно-рецессивный тип наследования болезни.

Патогенез

Патогенез рецидивирующего воспаления, которым характеризуются приступы П. б., связывают с дегрануляцией клеток. О генетически обусловленном нарушении клеточного метаболизма свидетельствует частое развитие при П. б. амилоидоза вне зависимости от длительности и тяжести течения П. б. Допускают существование двух генотипических проявлений. При первом генотипе болезнь длительно проявляется атаками серозита, затем может присоединиться . При втором генотипе развивается вначале, а впоследствии появляются приступы П. б. Наряду с этим встречаются случаи П. б. без амилоидоза и случаи, когда является единственным проявлением заболевания.

Патологическая анатомия при отсутствии амилоидоза не имеет специфических черт. Несмотря на хроническое течение П. б., грубые анатомические изменения отсутствуют. Во время приступа П. б. имеются все признаки асептического воспаления серозных оболочек, главным образом брюшины, плевры, синовиальных оболочек, в ряде случаев обнаруживается небольшой серозный выпот. Возможны инъекция и повышенная проницаемость сосудов, неспецифическая клеточная реакция. Амилоидоз при его наличии носит генерализованный характер с преимущественным поражением почек; по гистоиммуннохимическим свойствам близок к вторичному амилоидозу.

Клиническая картина

В зависимости от преобладающей локализации проявлений выделяют четыре варианта П. б.:

абдоминальный,
торакальный,
суставной,
лихорадочный.

Абдоминальный вариант встречается наиболее часто и при развернутой картине характеризуется симптомами острого живота, что часто служит поводом для оперативного вмешательства в связи с подозрением на острый аппендицит, острый холецистит или непроходимость тонкой кишки. В процессе операции обнаруживают лишь признаки поверхностного серозного перитонита и умеренный спаечный процесс. В отличие от острых хирургических заболеваний брюшной полости все симптомы исчезают спонтанно через 2-4 дня. В редких случаях, обычно после повторных операций, может развиться механическая непроходимость кишечника, чему способствуют выраженная дискинезия желудочно-кишечного тракта и желчных путей, обусловленная собственно П. б. и обнаруживаемая при рентгенологическом исследовании органов брюшной полости во время приступа болезни.

Торакальный вариант П. б., наблюдаемый реже. характеризуется воспалением плевры, которое возникает то в одной, то в другой половине грудной клетки, редко в обеих. Жалобы больного и данные обследования такие же, как при плеврите - сухом или с незначительным выпотом. Все признаки обострения болезни спонтанно исчезают через 3-7 дней.

Суставной вариант в виде рецидивирующего синовита проявляется артралгиями, моно- и полиартритом. Чаще поражаются голеностопные и коленные суставы. Суставные атаки переносятся легче, чем приступы абдоминального и торакального вариантов П. б.; нередко они протекают при нормальной температуре тела. При затянувшихся артритах, длящихся более 2-3 недель, может наблюдаться преходящий остеопороз.

Лихорадочный вариант П. б. характеризуется внезапными повышениями температуры тела; приступы заболевания напоминают малярийные. Они возникают редко, обычно в начале болезни, затем так же как суставные и торакальные атаки, могут полностью исчезнуть. От лихорадочного варианта как самостоятельной клинической формы П. б. следует отличать лихорадку, сопровождающую атаки П. б. при других вариантах проявлений болезни. В последнем случае температура тела повышается вскоре или одновременно с появлением болей, иногда сопровождается ознобом, достигает различного уровня и снижается до нормальных цифр через 6-12, реже 24 ч.

Течение болезни хроническое, рецидивирующее, обычно доброкачественное. Обострения протекают стереотипно, отличаются лишь по тяжести и длительности. Независимо от частоты и выраженности приступов П. б. у 30-40% больных развивается амилоидоз, который приводит к почечной недостаточности.

Диагностика

Диагноз ставят на основании следующих критериев:

1) периодически возникающие короткие атаки болезни (абдоминальные, торакальные, суставные, лихорадочные), не связанные с определенным провоцирующим фактором, отличающиеся стереотипностью;

2) начало болезни в детском или юношеском возрасте, преимущественно среди определенных этнических групп;

3) нередкое обнаружение болезни у родственников;

4) частое развитие амилоидоза почек; лабораторные показатели в основном неспецифичны и отражают остроту воспалительной реакции или степень недостаточности почек.

При первых проявлениях П. б. дифференциальная диагностика бывает трудной и основывается на тщательном исключении болезней со сходной симптоматикой. При повторных рецидивах болезни учитывают выше перечисленные критерии и то, что для П. б. характерно хорошее самочувствие больных в межприступный период и резистентность к любой терапии, в т.ч. антибиотиками и глюкокортикоидами.

Лечение

Лечение до 70-х гг. было только симптоматическим. В 1972 г. появились сведения о возможности предупредить приступы П. б. приемом внутрь колхицина в суточной дозе от 1 до 2 мг. В дальнейшем подтвердилась профилактическая эффективность колхицина, а также его хорошая переносимость при длительном (практически всю жизнь) приеме указанных доз как у взрослых, так и у детей. Механизм действия препарата полностью не ясен. В малых дозах он оказывает противовоспалительное действие, влияя на каждую из последовательных ступеней, ведущих к дегрануляции лейкоцитов, уменьшает сосудистую проницаемость, ингибирует выделение простагландинов, а также тормозит развитие амилоидоза, действуя на внутриклеточный синтез и экзоцитоз предшественников амилоида, на сборку амилоидных фибрилл.

Прогноз

Прогноз для жизни у больных П. б. без амилоидоза благоприятный. Частые приступы болезни могут быть причиной временной нетрудоспособности. Развитие амилоидоза приводит к инвалидности в связи с почечной недостаточностью (чаще до 40-летнего возраста). До применения колхицина 5- и 10-летняя выживаемость больных П. б. с амилоидозом (от начала протеинурии) составляла 48 и 24% соответственно. При лечении колхицином она увеличилась до 100%, а средняя выживаемость возросла до 16 лет. Колхицин эффективен независимо от стадии амилоидной нефропатии. Однако чем раньше начато лечение, тем быстрее наступает положительный результат. Поэтому очень важно диспансерное наблюдение больных П. б. для раннего выявления лиц, нуждающихся в лечении колхицином прежде всего с целью профилактики амилоидоза.

Лечение Периодической болезнь

Что такое Периодическая болезнь

Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка, доброкачественный семейный пароксизмальный перитонит, армянская болезнь и др.) - наследственное заболевание аутосомнорецессивного типа с полной пенетрантностью гена. Болезнь описана главным образом у жителей средиземноморского бассейна - арабов, турков, евреев, армян, но встречается и в других частях света, в частности у лиц кавказских национальностей. Болеют как мужчины, так и женщины; отмечаются семейные случаи заболевания.

Симптомы Периодической болезнь

В основе клинических проявлений периодической болезни лежит доброкачественное асептическое воспаление серозных оболочек. Полагают, что патологический процесс объясняется врожденным метаболическим дефектом, но факторы, провоцирующие воспаление, и патогенез острых атак не установлены. Повидимому, большую роль в развитии атаки играют нейтрофильные лейкоциты. Л. Н. Кочубей и соавт. в предприступном и приступном периодах болезни выявили.выраженную дегрануляцию нейтрофильных леикоцитов - классических инициаторов асептического воспаления. Процесс дегрануляции сопровождается выделением внутриклеточных медиатров воспаления, таких, как фактор, иммобилизирующии нейтрофилы, комплементактивирующая субстанция, хемотаксический фактор и др.

Процесс обычно начинается в раннем детском и юношеском возрасте и проявляется периодическими приступами острых болей в животе, симулирующими перитонит, или болями в грудной клетке, высокой температурой (до 39-40 °С), артралгиями или артритами, в ряде случаев ранним развитием амилоидоза, особенно у носителей HLA A28. Кризы длятся 1-2 дня, редко более и могут послужить причиной ошибочных оперативных вмешательств, в частности лзпзротомии, при кширой обычно обнаруживают только серозный выпот.

Суставной синдром характеризуется несоответствием между резкой болезненностью и ограничением движений в суставах и относительно слабыми признаками воспаления - припухлостью, гипертермией, отсутствием гиперемии. Суставы поражаются ассиметрочно, часто бывают моно или олигоартриты коленных, голеностопных, тазобедренных, плечевых, локтевых суставов, мелких суставов кистей, изредка височночелюстных и илеосакральных сочленений. Суставные атаки длятся несколько дольше других проявлений болезни - 4-7 дней и лишь изредка более длительный срок. Обратное развитие бывает полным, исключая поражение тазобедренных суставов, в которых может остаться тугоподвижность.

Во время острой атаки выявляют лейкоцитоз, увеличение СОЭ, содержание фибриногена в крови. Моча обычно не изменена, исключая амилоидоз. РФ не обнаруживается. Рентгенологически по мере увеличения длительности болезни выявляются денегеративные изменения в суставах.

Лечение Периодической болезнь

Для уменьшения числа повторных атак длительно назначают колхицин в малых дозах (0,6 мг 2-3 раза в день), который препятствует дегрануляции нейтрофильных лейкоцитов, играющей определенную роль в патогенезе острых приступов. Иногда приступы полностью исчезают. Однако положительные результаты достигаются не всегда и, кроме того, лечение бывает затруднено изза токсического действия препарата.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Периодическая болезнь

Ревматолог

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

20.02.2019

Главные детские специалисты фтизиатры посетили 72-ю школу Санкт-Петербурга для изучения причин, по которым 11 школьников почувствовали слабость и головокружения после постановки им в понедельник, 18 февраля, пробы на туберкулез

18.02.2019

В России, за последний месяц отмечается вспышка заболеваемости корью. Отмечается более чем трехкратный рост, относительно периода годичной давности. Совсем недавно очагом инфекции оказался московский хостел...

26.11.2018

Народные, "бабушкины методы", когда заболевшего путаются укутать одеялами и закрыть все окна, не только могут быть неэффективны, но могут усугубить ситуацию

19.09.2018

Огромную проблему для человека принимающего кокаин составляет привыкание и передозировка, которая приводит к смерти. В плазме крови вырабатывается фермент под названием...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Периодическая болезнь (синонимы: семейная средиземноморская лихорадка, доброкачественный пароксизмальный перитонит, рецидивирующий полисерозит, еврейская болезнь, армянская болезнь) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, распространенное среди представителей древних народов Средиземноморья. Наиболее часто периодическая болезнь (ПБ) встречается у евреев-сефардов, армян, арабов, греков, турков, народов Кавказа и т. д., отсюда другие названия заболевания. Встречаемость ПБ среди евреев-сефардов по разным данным составляет от 1:250 до 1:2000 (частота носительства мутантного гена от 1:16 до 1:8), среди армян — от 1:100 до 1:1000 (частота носительства — от 1:7 до 1:4).

Среди 15 детей с ПБ, наблюдавшихся в Российской детской клинической больнице (РДКБ) в течение последних лет, 8 были армянами, 4 — дагестанцами, 1 — грек, 1 — с чеченскими и еврейскими корнями, 1 — русский.

Этиология и патогенез

В основе ПБ лежит точечная мутация в гене белка пирина, расположенного в коротком плече 16-й хромосомы (16q) рядом с генами аутосомно-доминантного поликистоза почек и туберозного склероза. Пирин — белок первичных гранул нейтрофилов, активно участвующий в регуляции процессов воспаления. Считается, что пирин стимулирует выработку противовоспалительных медиаторов, позволяет контролировать хемотаксис, стабилизирует мембрану гранулоцитов. Нарушение структуры этого белка, имеющее место при ПБ, приводит к повышению выработки провоспалительных медиаторов в лейкоцитах, активации микротубулярного аппарата и спонтанной дегрануляции первичных гранул лейкоцитов, активации молекул адгезии и усиленному хемотаксису лейкоцитов, результатом чего является воспаление.

На сегодняшний день известно 8 типов мутаций в С-концевом участке гена пирина, при которых происходит точечная аминокислотная замена. Наиболее распространены три мутации, на долю которых приходится более 90% случаев ПБ: М680I (замена изолейцина на метионин), М694V (замена валина на метионин), V726А (замена аланина на валин). Все три мутации насчитывают 2000-2500 лет, поэтому их иногда называют «библейскими», поэтому имеют преимущественное распространение у представителей древних народов, населявших земли вокруг Средиземного моря. Мутация М680I встречается в основном у армян, М694V и V726А — у всех этнических групп.

ПБ протекает в виде приступов, основой которых является спонтанная или спровоцированная дегрануляция нейтрофилов с выбросом медиаторов и развитием асептического воспаления преимущественно на серозных и синовиальных оболочках. В периферической крови повышается количество нейтрофилов и острофазовых белков (СРБ — С-реактивный реактивный белок, SAA — сывороточный белок амилоида А и др.). Раздражение медиаторами воспаления рецепторов приводит к развитию болевого синдрома, а воздействие большого количества эндогенных пирогенов на центр терморегуляции — к развитию лихорадки.

Клиническая картина и течение

Клинически ПБ проявляется возникающими через определенные интервалы (дни — недели — месяцы) стереотипными приступами лихорадки. Лихорадке могут сопутствовать болевые синдромы, связанные с развитием неспецифического воспаления в серозных и синовиальных покровах. В зависимости от пенетрантности генов эти синдромы могут быть изолированными или сочетаться, но каждый из них сохраняет свой ритм. Любая атака сопровождается лейкоцитозом, увеличением СОЭ и других воспалительных белков, повышением a- и b-фракции глобулинов, снижением активности миелопероксидазы нейтрофилов. Вне приступа дети чувствуют себя хорошо, лабораторные показатели постепенно нормализуются.

Лихорадка — наиболее частый и постоянный симптом при ПБ, встречается в 96-100% случаев. Особенностью лихорадки при ПБ является то, что она «не контролируется» антибиотиками и антипиретическими средствами. Изолированная лихорадка при ПБ, как правило, приводит к диагностическим ошибкам и расценивается как проявление ОРВИ.

Вторым по частоте симптомом ПБ является абдоминальный болевой синдром (асептический перитонит), который встречается в 91% случаев, а изолированно — в 55%. Клинически асептический перитонит мало отличается от септического со всем характерным для последнего симптомокомплексом: температура до 40°, резчайшая абдоминалгия, тошнота, рвота, угнетение перистальтики кишечника. Через несколько дней перитонит стихает, перистальтика восстанавливается. Подобная клиника часто является причиной диагностических ошибок, и больных оперируют по поводу острого аппендицита, перитонита, холецистита, кишечной непроходимости и др. Среди наблюдаемых нами детей 6 были ранее оперированы, причем 2 пациента — дважды: 4 — по поводу острого аппендицита, 2 — по поводу кишечной непроходимости, 1 — по поводу перитонита, 1 — острого холецистита. Как правило, в медицинской документации таких больных отмечается наличие «катарального аппендицита» и необходимость хирургического вмешательства не вызывает сомнений. Довольно типично то, что, со слов родителей, врачи, оперировавшие ребенка, в частных беседах отрицали действительное наличие аппендицита или перитонита.

Длительность лихорадочного и абдоминального вариантов ПБ обычно составляет от 1 до 3 дней, реже удлиняется до 1-2 нед.

Перитонит, как и суставной синдром, наиболее закономерен для детского возраста.

Суставной синдром характеризуется артралгиями, воспалением крупных суставов. Артриты и артралгии по различным данным наблюдаются в 35-80% случаев, причем в 17-30% они являются первыми признаками заболевания. В момент приступа появляются внезапные суставные боли в одном или нескольких суставах, которые могут сопровождаться отеком, гиперемией и гипертермией суставов. Продолжительность суставного варианта приступа ПБ составляет 4-7 дней, иногда удлиняясь до 1 мес. В отличие от изолированной лихорадки или пароксизмального перитонита при этом варианте ПБ артралгии часто сохраняются и после приступа, постепенно стихая в течение нескольких месяцев. Неспецифичность клинической картины при суставном варианте ПБ приводит к тому, что у больных диагностируют ревматоидный артрит, ревматизм, системную красную волчанку и пр. Отец одной из наших пациенток, по национальности армянин, длительные годы наблюдался с диагнозом «ревматоидный артрит», и только при выявлении ПБ у ребенка нами был генетически установлен тот же диагноз у него.

Торакальный вариант с плевральным синдромом встречается реже — около 40% случаев, изолированно — в 8%, в сочетании с абдоминальным синдромом — в 30%. При торакальном варианте развивается одно-двусторонний плеврит со стерильным выпотом. Длительность этого синдрома — 3-7 дней. Как правило, таким больным ошибочно устанавливается диагноз плеврита или плевропневмонии.

Кожные изменения во время приступа ПБ встречаются в 20-30% случаев. Наиболее типичной является рожеподобная сыпь, но могут встречаться пурпурные высыпания, везикулы, узелки, ангионевротические отеки. Иногда клинически ПБ протекает подобно аллергической реакции вплоть до отека Квинке и крапивницы.

Другими проявлениями ПБ могут быть головная боль, асептический менингит, перикардит, миалгия, гепатолиенальный синдром, острый орхит.

Среди наших пациентов у 12 ПБ протекала по абдоминальному варианту, у 3 — по абдоминально-суставному. 11 из них поступали в РДКБ с другими диагнозами: хронический холецистит, панкреатит, гастродуоденит, болезнь Крона, колит неясной этиологии, ревматоидный артрит, СКВ (системная красная волчанка), хронический гломерулонефрит и только 4 — с направляющим диагнозом «периодическая болезнь». Большинство больных поступают в отделение гастроэнтерологии с жалобами на рецидивирующие абдоминальные боли, при вовлечении почек с развитием протеинурии и нефротического синдрома — в отделение нефрологии, при немотивированной рецидивирующей лихорадке — в инфекционные и диагностические отделения.

Манифестация заболевания может приходиться на различный возраст. Описаны случаи довольно позднего манифестирования ПБ, после 20-25 лет. По нашим наблюдениям, у большинства больных первый приступ ПБ отмечался в возрасте 2-3 лет (9 пациентов), у 1 — с рождения, у 2 — в 0,5-1,5 года, у 2 — в 4-5 лет, у 1 — в 11-12 лет.

Частота и периодичность приступов варьируются у разных больных в широких пределах: от нескольких раз в неделю до 1-2 раз в несколько лет. У большинства больных приступы имеют довольно стабильный ритм. Однако в литературе описаны случаи, когда приступы могли прекратиться на несколько лет или, наоборот, возобновиться после длительного перерыва под воздействием внешних факторов (смена места жительства, женитьба или замужество, рождение ребенка, служба в армии и др.). У наших пациентов периодичность приступов была довольно постоянной: у 1-го — 2 раза в нед, у 4-х — 1 раз в нед, у 5-ти — 1 раз в 2-3 нед, у 2-х — 1 раз в мес, у 1 — 1 раз в 2-3 мес, у 1-го — 1 раз в 6-12 мес.

Через некоторое время от начала манифестации у большинства больных отмечается гепатомегалия, которая, по нашим наблюдениям, может варьироваться от +1 до +5 см. Постепенно развивается и спленомегалия, величина которой у некоторых пациентов достигала +7 см. Однако увеличение печени и селезенки выявляется не у всех больных. Очевидно, эти процессы зависят от частоты и количества перенесенных приступов и развития амилоидоза.

Амилоидоз как осложнение периодической болезни

Каждый приступ ПБ сопровождается выбросом большого количества медиаторов, образованием воспалительных белков. Из тканей и серозных покровов эти белки попадают в кровь, где длительно циркулируют. Таким образом, перед организмом стоит задача каким-то образом элиминировать эти белковые вещества. Чем чаще и выраженнее приступы ПБ, тем острее проблема утилизации. Одним из способов избавиться от избытка циркулирующих белковых молекул является их переработка с образованием нерастворимого белка — амилоида. Выражаясь образно, амилоид — это плотно упакованный белковый «мусор». Образование и отложение в тканях амилоида приводит к развитию амилоидоза.

Амилоидоз (от лат. amylum — крахмал) — собирательное понятие, включающее группу заболеваний, характеризующихся внеклеточным отложением белков в виде характерных амилоидных фибрилл. Эти нерастворимые фибриллярные белки могут быть локализованы в одном специфическом месте или могут быть распространены в различных органах, в том числе таких жизненно важных, как почки, печень, сердце и др. Такое накопление приводит к органной дисфункции, недостаточности органа и в конечном итоге смерти.

Структура амилоида идентична при всех его типах и представляет собой жесткие неразветвляющиеся фибриллы диаметром около 10 нм, обладающие складчатой β-кросс-конформацией, благодаря которой возникает эффект двойного лучепреломления в поляризованном свете при окраске Конго-красным. Окраска щелочным Конго-красным является наиболее распространенным и доступным методом выявления амилоида.

Амилоид состоит из фибриллярных белков (фибриллярный компонент, F-компонент) и гликопротеидов плазмы крови (плазменный компонент, P-компонент). Предшественники F-компонента различаются при различных видах амилоидоза (на сегодняшний день известно до 30 белков-предшественников, они определяют тип амилоидоза); предшественник Р-компонента один — сывороточный амилоидный Р-компонент (SAP), схожий с α-глобулином и СРБ.

Фибриллы амилоида и плазменные гликопротеиды образуют комплексные соединения с хондроитинсульфатами ткани с участием гематогенных добавок, среди которых основными являются фибрин и иммунные комплексы. Связи между белковыми и полисахаридными составляющими в амилоидном веществе особо прочные, что объясняет отсутствие эффекта при воздействии на амилоид различных ферментов организма, т. е. амилоид нерастворим.

При ПБ основой формирования фибриллярного компонента амилоида является сывороточный острофазовый белок SAA. SAA является a-глобулином, близким по своим функциональным свойствам к СРБ. SAA синтезируется клетками разных типов (нейтрофилами, фибробластами, гепатоцитами), его количество повышается во много раз при воспалительных процессах и опухолях. У человека выделено несколько типов SAA, и только фрагменты некоторых из них входят в состав амилоидных фибрилл, что, возможно, объясняет развитие амилоидоза только у части больных, несмотря на повышенную выработку SAA. Из сывороточного SAA-предшественника в тканях образуется АА-белок (белок амилоида А), который и является основой амилоидных фибрилл. Поэтому тип амилоидоза, развивающегося при ПБ, называется АА-амилоидоз.

Таким образом, основой развития амилоидоза при ПБ является избыточное образование белка-предшественника SAA. Но для образования амилоидного белка необходимы клетки, которые будут его синтезировать — амилоидобласты. Эту функцию выполняют в основном макрофаги-моноциты, а также плазматические клетки, фибробласты, ретикулоциты и эндотелиальные клетки. Макрофаги перерабатывают АА-белок в полноценные амилоидные фибриллы на своей поверхности и откладывают его в межуточной ткани. Поэтому наибольшее накопление амилоида при ПБ отмечается в органах, где макрофаги занимают фиксированное положение: почки, печень, селезенка. Постепенно все увеличивающиеся отложения амилоида приводят к сдавливанию и атрофии паренхиматозных клеток, склерозу и недостаточности органа.

Амилоидоз при ПБ болезни развивается по различным данным у 10-40% больных. Некоторые пациенты, несмотря на довольно частые приступы, не развивают амилоидоз вовсе. Вероятно, развитие амилоидоза зависит от особенностей строения белка-предшественника у данного пациента и генетической способности макрофагов синтезировать амилоид.

Несмотря на то, что амилоидоз может развиваться в любом органе и ткани, амилоидное поражение почек играет определяющую роль для прогноза и жизни больного ПБ. При развитии АА-амилоидоза почки поражаются в 100% случаев.

В почках роль амилоидобластов выполняют мезангиальные и эндотелиальные клетки.

В процессе отложения амилоида в почечной ткани и вызванного им поражения органа можно проследить определенную стадийность. Выделяют 4 стадии амилоидоза почек: латентную (диспротеинемическую), протеинурическую, нефротическую (отечную) и уремическую (азотемическую).

В латентную стадию изменения в почках незначительны. Отмечаются нарушения гломерулярного фильтра в виде очагового утолщения, двухконтурности мембраны и аневризм ряда капилляров. В гломерулах амилоида нет или он обнаруживается не более, чем в 25% клубочков.

Ведущим в патогенезе этой стадии амилоидоза является значительный синтез и повышение в плазме крови концентрации белков-предшественников амилоидоза, т. е. диспротеинемия. Клинически у детей на фоне приступов ПБ может развиваться гипохромная железодефицитная анемия, гиперпротеинемия, диспротеинемия с увеличением глобулинов α 2 , β и γ, отмечается высокое содержание фибриногена и сиалопротеинов. Характерны увеличение и уплотнение печени и селезенки.

Изменения в моче поначалу отсутствуют или носят транзиторный характер, однако со временем протеинурия становится постоянной и более выраженной, часто наблюдается микрогематурия и цилиндрурия. Появление постоянной протеинурии характеризует переход во вторую, протеинурическую, стадию.

В протеинурической стадии амилоид появляется не только в пирамидах, но и в половине клубочков почек в виде небольших отложений в мезангии, отдельных капиллярных петлях, а также артериолах. Отмечается выраженный склероз и амилоидоз стромы, сосудов, пирамид и интермедиарной зоны, что приводит к атрофии многих глубокорасположенных нефронов.

Продолжительность этой стадии, как и предыдущей, колеблется от нескольких месяцев до многих лет. По мере нарастания тяжести амилоидоза усугубляются лабораторные показатели выраженной активности процесса: значительная протеинурия и диспротеинемия, гиперфибриногенемия, СРБ, гиперкоагуляция. Дальнейшее отложение амилоида в почечной ткани и нарастающая протеинурия приводят к развитию отечного синдрома, появление которого свидетельствует о переходе заболевания в третью, отечную, стадию.

В отечную (нефротическую) стадию амилоидоза количество амилоида в почках увеличивается. Пораженными оказываются более чем 75% гломерул. Прогрессирует склероз интерстиция и сосудов, в пирамидах и интрамедиарной зоне склероз и амилоидоз имеют выраженный диффузный характер.

Клинически эта стадия амилоидоза представлена полным нефротическим синдромом, хотя иногда может наблюдаться неполный (безотечный) нефротический синдром. Протеинурия становится массивной и, как правило, неселективной; нарастают циллиндры. Гематурия бывает редко и, как правило, незначительна. Нарастают гепатоспленомегалия, гипопротеинемия, усиливаются диспротеинемия с дальнейшим повышением уровня α 1 -, α 2 -, и γ-глобулинов, гиперфибриногенемия, гиперлипемия. Со временем появляется артериальная гипертензия, нарастает азотемия, прогрессирует почечная недостаточность.

Уремическая (азотемическая) стадия развивается в финале заболевания. В связи с нарастающим амилоидозом и склерозом наблюдаются гибель большинства нефронов, их замещение соединительной тканью, развивается ХПН (хроническая почечная недостаточность).

Клиническими особенностями ХПН при амилоидозе, отличающими ее от ХПН вследствие других заболеваний, является сохранение нефротического синдрома с массивной протеинурией, часто определяются большие размеры почек, характерно развитие гипотензии.

Часто выражен ДВС-синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови) в виде пурпуры, носовых, желудочных и кишечных кровотечений. Возможны тромбозы почечных сосудов с развитием инфарктов ишемического или геморрагического типа.

Мы наблюдали развитие амилоидоза у 4-х детей с ПБ (26% наблюдаемых больных). Транзиторная протеинурия у них появлялась на 7-8 год от манифестации заболевания, через 2-3 года она принимала постоянный характер. У 2-х детей через 1,5-2 года после установления постоянной протеинурии развился нефротический синдром, который у одного ребенка перерос в ХПН.

С момента развития нефротического синдрома детям диагностировали хронический гломерулонефрит и назначали соответствующее лечение глюкокортикоидами, которое не имело эффекта. В дальнейшем заболевание расценивали как СКВ и гормонорезистентый вариант гломерулонефрита, дети получали терапию цитостатиками, также без эффекта. Диагноз «периодическая болезнь, амилоидоз почек» в обоих случаях был впервые установлен в РДКБ.

Развитие амилоидоза в определенной степени зависит от количества перенесенных ребенком приступов ПБ. Среди наших пациентов амилоидоз почек выявлялся у тех, кто перенес более 130-150 приступов, тогда как у детей с меньшим количеством приступов признаков амилоидоза и поражения почек не отмечалось. Причем дети с нефротическим синдромом перенесли наибольшее число приступов — около 240 и 260. Следует отметить, что подобная закономерность не является абсолютной и амилоидоз может развиться и при меньшем количестве приступов ПБ.

Диагностика периодической болезни и амилоидоза

При типичном течении периодической болезни ее диагностика не представляет трудностей. Наибольшая проблема заключается в незнании большинством врачей этой патологии, что приводит к плохой выявляемости даже при наличии симптомов.

Диагностика ПБ основывается на 5 пунктах.

Анамнез. Наибольшее значение имеют национальность ребенка, наследственность (ПБ у родителей или родственников; заболевания в семье, похожие на ПБ), характерный анамнез жизни и заболевания ребенка (частые «простуды» с лихорадкой, частые боли в животе и суставах, перенесенные оперативные вмешательства и пр.).

Клиническая картина. Приступы лихорадки с болевым синдромом, неэффективность антибиотиков и антипиретиков, хорошее самочувствие во внеприступный период.

Лабораторные данные. Лейкоцитоз с нейтрофиллезом, ускорение СОЭ, снижение активности миелопероксидазы нейтрофилов и повышение ее активности в крови в момент приступа; нормализация показателей вне приступа.

Генетическое исследование. Наиболее достоверный диагностический признак ПБ. Выявление гомозиготного носительства мутаций М680I, М694V, V726А делает диагноз периодической болезни 100%-ным. Однако здесь также возможны определенные трудности, когда при типичной клинике и анамнезе выявляется гетерозиготное носительство мутаций. Подобная ситуация может иметь место, когда в одной из аллелей гена пирина выявляется одна из вышеуказанных мутаций, а в другой — более редкая, не определяемая при стандартном типировании.

Эффект от терапии колхицином. Пробная терапия колхицином в качестве диагностического критерия необходима, когда нет возможности провести генетическое исследование или когда его результаты не дают полного подтверждения диагноза ПБ (гетерозиготные носители мутаций М680I, М694V, V726А или носители более редких мутаций). Наличие эффекта от терапии подтверждает диагноз ПБ.

Диагностика АА-амилоидоза представляет значительную трудность. В большинстве случаев АА-амилоидоз своевременно не диагностируется, даже когда имеются клинические признаки заболевания. Причиной этого являются, с одной стороны, неспецифичность симптомов заболевания, а с другой — отсутствие у большинства врачей настороженности в отношении амилоидоза, что связано в том числе с его малой распространенностью у детей. Однако наши представления о частоте амилоидоза у детей ошибочны, и выявляемые случаи представляют собой лишь «вершину айсберга». Как показывают последние исследования, проведенные у взрослых пациентов, амилоидоз при жизни не диагностирован у 83% больных.

При постановке диагноза ПБ в большинстве случаев у врача возникает настороженность в отношении амилоидоза. Но часто первые подозрения на АА-амилоидоз могут возникнуть у педиатра при лечении больных с нефротическим синдромом, резистентных к стандартной глюкокортикоидной терапии.

Только изучение материалов биопсии с обязательным окрашиванием Конго-красным и поляризационной микроскопией позволяет поставить окончательный диагноз АА-амилоидоза. Помимо этого для диагностики можно использовать специфические антитела к АА-фибриллам. Наиболее достоверной является биопсия почки. Частота выявления АА-амилоидоза в этом случае достигает 90-100%. Чем более распространен процесс, тем больше вероятность выявления АА-амилоида в других местах (желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) — слизистая и подслизистая, слизистая десны, прямая кишка, жировая биопсия). Наиболее информативной среди непочечных биопсий является биопсия стенки ЖКТ и прямой кишки, при которой вероятность выявления амилоида составляет 50-70%.

Лечение

При периодической болезни основой терапии является назначение колхицина. Колхицин обладает антимитотическим эффектом в отношении амилоидобластов при периодической болезни — макрофагов и стабилизирует мембрану нейтрофилов, препятствуя выбросу пирина. Колхицин назначается пожизненно в дозе 1-2 мг/сут. Он хорошо переносится, иногда возникают диспептические явления, которые не требуют полной отмены препарата. Колхицин в большинстве случаев полностью предотвращает появление приступов ПБ или значительно снижает их частоту и выраженность, предотвращает развитие амилоидоза почек, снижает выраженность его проявлений. При почечной недостаточности дозу снижают исходя из степени снижения клубочковой фильтрации. Препарат может быть временно отменен при острых инфекциях у ребенка.

Нами наблюдался мальчик, который был направлен в РДКБ с генетически установленным диагнозом периодической болезни в возрасте 16 лет. Приступы ПБ отмечались у него с 4-летнего возраста, протекали с периодичностью 1 раз в 2-3 нед в виде лихорадки с абдоминальным болевым синдромом, 1-2-кратной рвотой, головной болью и выраженной слабостью. Приступы длились около суток, затем в течение 1-2 дней была столь выраженная слабость, что мальчик не мог встать с постели, не посещал школу. Признаков амилоидоза не выявлялось.

В РДКБ ребенку был назначен колхицин в дозе 2 мг/сут. За последующие 2 года наблюдения число приступов резко снизилось до 1-2 раз в год, а в течение последних 10 месяцев не было ни одного. Сейчас юноша успешно обучается в вузе, живет в общежитии в другом городе, чувствует себя хорошо.

В лечении ПБ и профилактике амилоидоза необходима организация правильного питания ребенка. Увеличение общего количества белка в рационе стимулирует амилоидогенез, тогда как белок печени и мышцы сердца ингибируют его. Рекомендуется диета со сниженным на 50% содержанием животного (особенно казеина) и растительного белков и увеличением продуктов, содержащих крахмал. Диета должна быть достаточно обогащенной фруктами, овощами и другими шлакогонными продуктами. Белок предпочтительнее давать ежедневно (100 г печени, сырой или кулинарно обработанной). Печень употребляют годами, в виде повторных многомесячных курсов. Используют гепатотропные препараты повторными курсами: по 2-4 мес Эссенциале, Липоевую кислоту.

Прогноз

При своевременной постановке диагноза и назначении колхицина прогноз ПБ благоприятен.

При отсутствии терапии наибольшую опасность представляет развитие почечного амилоидоза, который, по сути, является единственной причиной смерти больных с ПБ. Анализ заболеваемости у взрослых и детей показывает, что при естественном течении периодической болезни приблизительно у 50% больных терминальная стадия почечной недостаточности развивается через 5 лет от момента появления протеинурии, у 75% — в течение 10 лет.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию .

А. В. Малкоч , кандидат медицинских наук
РГМУ , Москва

Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка, доброкачественный семейный пароксизмальный перитонит, армянская болезнь) - заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу и характеризующееся нерегулярными приступами лихорадки при наличии одного и более воспалительных очагов.

Болезнь встречается главным образом у жителей средиземноморского бассейна (арабов, евреев, турков, армян) и начинается обычно в детском и юношеском возрасте. Чаще болеют мужчины, возможны семейные случаи заболевания.

Этиология и патогенез

Предполагается, что патологический процесс объясняется врожденным метаболическим дефектом, однако не установлены патогенез острых атак и факторы, провоцирующие воспаление. Предполагается, что в развитии атак большую роль играют нейтрофильные лейкоциты.

Клиника

Заболевание дебютирует преимущественно в возрасте до 30 лет. В основе клинических проявлений периодической болезни лежит доброкачественное асептическое воспаление серозных оболочек. Заболевание проявляется периодическими приступами острых болей в животе, симулирующими перитонит, или в грудной клетке, лихорадкой (до 39-40 °С), артралгиями или артритами, иногда ранним развитием амилоидоза, нередко являющимся у некоторых этнических групп единственным фенотипическим признаком заболевания. Кризы длятся, как правило, 1-2 дня и нередко служат причиной ошибочных оперативных вмешательств.

Основные клинические проявления периодической болезни встречаются с довольно большой частотой: лихорадка — 100%, перитонит - 85-97%, артрит - 50-77%, плеврит - 33-66%, рожеподобная сыпь - 46%, спленомегалия - 33%, лимфаденопатия - 1-6%. В ряде случаев развивается асептический менингит.

Суставной синдром характеризуется острыми болями, резкой болезненностью при пальпации и выраженным нарушением функции сустава, не соответствующими степени отека сустава. Отсутствуют также гиперемия кожи и повышение местной температуры в области пораженного сустава. Наиболее характерны переходящие атаки моно- или олигоартрита, чаще крупных суставов (коленных, тазобедренных, голеностопных, плечевых, локтевых). У 20% больных отмечается полиартрит. Суставные атаки длятся несколько дольше других проявлений болезни (4-7 дней), а в ряде случаев их длительность составляет несколько недель и месяцев. В период между атаками полностью восстанавливается функция пораженного сустава, редко встречается его деструкция.

Во время острой атаки отмечаются лейкоцитоз, увеличение СОЭ, повышение уровня фибриногена в крови.

У 25-40% больных заболевание сочетается с амилоидозом, преимущественно почек, недостаточность функции которых ведет к летальному исходу чаще до 40-летнего возраста.

Развитие амилоидоза не зависит от частоты и характера острых приступов заболевания.

По преобладанию клинических проявлений выделяют несколько вариантов периодической болезни.

Абдоминальный вариант - наиболее частый, сопровождается симптомами «острого живота» с частичной кишечной непроходимостью, серозным перитонитом при умеренном спаечном процессе. В отличие от острой хирургической абдоминальной патологии все признаки исчезают спонтанно через 2-4 часов.

Торакальный вариант наблюдается реже. В его основе лежит воспаление плевральных листков. Характеризуется повышением температуры тела (не более 1 суток), развитием сухого плеврита (иногда с незначительным выпотом). Все симптомы исчезают через 3-7 дней.

Суставной вариант характеризуется рецидивирующим синовиитом. Протекает в виде артралгии, моно- и полиартритов, иногда без лихорадочной реакции, спонтанно исчезает через 4-7 дней, но иногда длится и дольше.

Лихорадочный вариант следует отличать от лихорадки, сопутствующей всем вариантам заболевания. В этом случае заболевание напоминает малярийные пароксизмы: озноб сопровождается повышением температуры тела до 40 °С, снижающейся в течение суток. Приступы развиваются нечасто, бывают в основном в детском возрасте. Этот вариант периодической болезни, как и суставной, и торакальный, может исчезать, уступая абдоминалгиям.

Часто периодическая болезнь протекает в виде сочетания нескольких клинических вариантов.

Лечение

Применение колхицина в малых дозах способствует предупреждению приступов периодической болезни. В 50% случаев отмечается полная ремиссия при постоянном приеме колхицина в суточной дозе 1-2 мг.

Лечение колхамином (колхицином) должно начинаться с определения переносимости препарата: больные принимают препарат в течение 10 дней после еды под контролем анализа крови, в том числе лейкоцитов и тромбоцитов. При этом осуществляется подбор оптимальной суточной дозы (не более 2 мг) с учетом частоты приступов. В тех редких случаях, когда колхамин неэффективен, может быть полезной замена его колхицином в той же или даже меньшей дозе.

Во время острых приступов лечение периодической болезни предусматривает назначение НПВП. Гормонотерапия неэффективна, что может служить дифференциально-диагностическим признаком.

"Ревматология"
Т.Н. Бортная