Диабетическая полинейропатия: симптомы, классификация и направления лечебной терапии. Диабетическая нейропатия – патогенез, клиническая картина, лечение… Стадия осложнений диабетической нейропатии

Диабет является заболеванием, которое поражает всю систему обмена веществ человека. Недостаточность инсулина приводит к нарушению метаболизма глюкозы что, в свою очередь, является причиной целого каскада патологических реакций. Поэтому это заболевание затрагивает множество органов и систем, имеет тяжелые осложнения, такие как диабетическая полинейропатия нижних конечностей. Осложнения значительно снижают качество жизни пациентов. При этом нужно понимать, что лечение диабетической полинейропатии нижних конечностей зависит от контроля за основным заболеванием – диабетом.

Частота этой патологии достаточно высока. Примерно у 15% больных сахарным диабетом диагностируют полинейропатию нижних конечностей. При этом, если заболевание длится больше 15 лет, то это осложнение выявляют у 50 или даже 70% пациентов. Иногда лечащий врач именно по симптомам нейропатии может заподозрить скрытый ранее диабет.

Патогенез диабетической полинейропатии

Появление полинейропатии при сахарном диабете — это распространенное осложнение, основная причина развития которого – множественные метаболические нарушения, приводящие к прогрессирующему процессу гибели нейронов и к нарушениям чувствительной функции и патологической иннервации тканей. Из-за недостаточности инсулина при диабете происходит увеличение уровня глюкозы в крови до токсичных уровней. Происходит активное гликозилирование белков плазмы крови, что повреждает структуру белковых компонентов клеточных мембран. Такое изменение клеток приводит к тому, что форменные элементы крови не могут в полной мере выполнять свои метаболические и транспортные функции, снижается трофика тканей.

Наиболее информативным показателем при диабете является уровень гликозилированного гемоглобина. Этот показатель в лечебных учреждениях используют для определения тяжести протекания диабета. Вторая группа токсических эффектов глюкозы связана с ее способностью к образованию кетоальдегидных соединений свободных радикалов, что способствует развитию окислительных стрессов и метаболических нарушений при диабете. Имеется в виду смещение баланса между окислительными и восстановительными процессами в сторону окисления, что приводит к повреждению клеток при диабете.

При диабете в результате повышения глюкозы и активации окислительных процессов страдают сосуды, особенно мелкого калибра. Развиваются множественные повреждения их стенки, гипертрофия эндотелия, утолщение стенки и изменение ее проницаемости, множественные стазы и микротромбозы. Поскольку нервная ткань очень чувствительна к уровню ее трофики, то при диабете она страдает в первую очередь. Развивающаяся гибель нервных клеток, чаще всего, носит необратимый характер из-за нарушения процессов регенерации, которая является результатом диабета.

Нарушения, наблюдаемые в клетках

При гистологическом исследовании врачи обнаруживают поражение всех отделов нервной системы – уменьшается количество аксонов в нервных стволах, снижается количество тел нейронов в спинномозговых ядрах и рогах, наблюдаются очаги демиелинизации и дегенерации аксонов. Они вызывают мышечную атрофию и дегенерацию иннервируемых ими мышц, что отображает миография.

При изучении внутренней структуры нервных клеток наблюдают ряд специфических нарушений, таких как накопление в них амилоида, сульфатидов, церамидов и галактоцереброзидов. Параллельно выявляют характерные нарушения стенок сосудов – удвоение базальной мембраны, пролиферация эндотелия и его гипертрофия, запустевающие капилляры. Это доказывает то, что полинейропатия при сахарном диабете неслучайна.

Факторами риск, увеличивающими вероятность развития нейропатии при диабете, являются:

• Длительное наличие диабета
• Уровень сахара в крови
• Неконтролируемый диабет
• Высокие уровни гликозилированного гемоглобина
• Возраст больного диабетом
• Неадекватное лечение диабета

К сожалению, на сегодняшний день не существует единой четкой классификации данного осложнения, ведь диабетическая полинейропатия может иметь разное сочетание синдромов. В зависимости от того, преобладает ли нарушения нейронов спинного мозга или вегетативного отдела нервной системы, выделяют две формы болезни:

• Периферическая (поражен спинной мозг)
  • Сенсорная форма
    • Симметричная форма
    • Ассиметричная
      • Фокальная (мононейронная)
      • Мультифокальная (полинейронная)
    • Моторная форма
  • Автономная (поражен вегетативный отдел ЦНС)
    • Кардиоваскулярная
    • Гастроинтестинальная
    • Урогенитальная
    • Диабетическая офтальмопатия

Симметричная форма развивается в результате множественного поражения аксонов центральных нейронов, а мононейронная является результатом нарушения кровоснабжения отдельных нервов из-за оклюзии сосуда их кровоснабжающих.

Это состояние имеет несколько стадий развития, и постепенно развивающуюся клиническую картину. Вначале развивается субклиническая патология, которая не имеет выраженных симптомов, и проявляет себя лишь нарушениями на электродиагностических тестах. Они показывают снижение проводимости импульсов, уменьшенную амплитуду нервно-мышечных потенциалов.

В дальнейшем добавляется нарушение чувствительности, которые настолько малы, что это проявляется лишь при проведении специальных тестов – вибрационного, тактильного и холодового. В случае автономной формы полинейропатии имеются нарушения функции синусового узла сердца (аритмии), потоотделения и реакции зрачков на свет.

При отсутствии адекватного лечения диабета патология прогрессирует и переходит в клиническую стадию. Это случается при достаточно обширном поражении нервной ткани, и значительных нарушениях ее функции. Пациент уже замечает симптомы диабетической полинейропатии.

Жалобы пациента с диабетом

Клиническая картина достаточно разнообразна, зависит от формы заболевания и от того, функционирование каких нервов нарушено. Так, например, при центральной форме заболевания развивается энцефалопатия и другие нарушения интеллекта. Периферическая форма обычно проявляется снижением разных видов чувствительности – вибрационной, холодовой, тактильной и даже болевой. Возможна и выраженная болевая симптоматика и парезы, которые связанны с острым поражением соответствующих нервов, чаще всего в результате их ишемии.

Пациент может жаловаться на чувство онемения, жжения, покалывания в определенных областях тела, которые усиливаются ночью.

Расстройства тактильной чувствительности носят зональный характер, чаще всего встречается синдром «носков» или «перчаток».

Снижаются также нормальные рефлексы, могут возникать патологические.

По причине нарушения иннервации и кровоснабжения развиваются дегенеративные изменения кожных покровов. Из-за снижения болевой чувствительности развиваются множественные микротравмы стоп, которые из-за диабета почти не заживают, быстро инфицируются и воспаляются. Результатом может стать диабетическая стопа, одно из тяжелейших осложнений сахарного диабета, лечить который чрезвычайно сложно.

В случае автономной нейропатии развиваются нарушения иннервации разных органов. Нарушается ритм сердца, появляются симптомы стенокардии. При нарушении желудочной иннервации наблюдается его атония, дискинезии желчевыводящих путей. Иногда эти состояния объединяют в диабетическую энтеропатию. К этому могут добавляться нарушения мочеиспускания, связанные с поражением соответствующих нервов.

Дифференциальная диагностика

Зачастую на начальных этапах развития болезни врач может подозревать ангиопатию, особенно если диабет не был диагностирован. Однако, существует ряд важных критериев, позволяющих отличить две этих патологии. Так, при полинейропатии ноги пациента будут теплыми, прощупывается пуль, тогда как при нарушении циркуляции кожа становится холодной, пульс на магистральных сосудах слаб, может плохо прощупываться. Боли и неприятные ощущения при неврологическом поражении беспокоят человека в состоянии покоя, и проходят при ходьбе. При ангиопатии симптоматика возникает при физической нагрузке, а пропадают после отдыха.

Для ангиопатии не характерна потеря чувствительности и потеря рефлексов, которые зачастую сопровождает нейропатию. Может помочь в диагностике и локализация трофических нарушений. В случае ангиопатии они расположены в дистальных отделах конечностей. При нейропатии же страдают те участки кожи, которые находятся в местах сдавливания, трения и активного воздействия внешних факторов. Дополнительным методом диагностики является доплеровская реограмма – она показывает снижение уровней кровотока в случае ангиопатии, и нормальные показатели при полинейропатии.

Тактика ведения больных

Лечение полинейропатии очень сложное. Нельзя просто назначить препараты, и забыть о патологии, так как основная патология, диабет, все еще не излечена. Терапия должна быть многофакторной, ведь нужно лечить, в первую очередь основное заболевание. Пациент должен модифицировать свой уровень жизни, отказаться от всех вредных привычек, проводить регулярный осмотр и уход за ногами. Кожу нужно регулярно мыть и применять антибактериальные препараты для обработки травм, проводить лечебный массаж.

Важнейшим этапом лечения является пересмотр медикаментозной терапии сахарного диабета и ее оптимизация. Человеку с полинейропатией необходимо назначить препараты инсулина, так как эта патология свидетельствует о том, что предыдущая схема лечения не способна была контролировать уровень сахара. Если пациент и до этого принимал инсулин то нужно проверить правильность его применения, и заново рассчитать дозировку.

Л.А. Дзяк, О.А. Зозуля, Днепропетровская государственная медицинская академия

Диабетическая полинейропатия - болезнь, характеризующаяся прогрессирующей гибелью нервных волокон, что приводит к потере чувствительности и развитию язв стопы (ВОЗ). Она выступает одним из самых частых осложнений сахарного диабета, приводящим к целому ряду снижающих работоспособность и угрожающих жизни больных состояний.

Сахарный диабет в настоящее время приравнивается к "неинфекционной эпидемии XXI века" в связи с его огромной распространенностью (более 190 млн человек в мире), а также с самой ранней из всех хронических заболеваний инвалидизацией больных и высокой смертностью. По летальности СД занимает 3-е место после сердечно-сосудистой патологии и онкологических заболеваний, забирая ежегодно более 300 тысяч жизней. В развитых европейских странах распространенность сахарного диабета составляет 4-6 % в общей популяции, а среди лиц с факторами риска и у пожилых достигает 30 %. К 2025 году ВОЗ предсказывает увеличение числа больных СД на 41 % (до 72 млн человек) в развитых странах, а в развивающихся - на 170 %. В Украине в 2007 г. число больных СД составляло 1 048 375 человек .

В основе патогенеза сахарного диабета лежит токсическое действие гипергликемии, развивающейся вследствие дефицита секреции инсулина или дефекта его действия либо их сочетания. Это нашло отражение в классификации СД, предложенной Американской диабетической ассоциацией (2003), учитывающей степень нарушения уровня глюкозы натощак. Согласно данной классификации, выделяют 4 клинических типа СД :

Тип I - возникает вследствие гибели β-клеток поджелудочной железы и, как правило, приводит к абсолютной инсулиновой недостаточности.

Тип II - возникает вследствие прогрессирующего дефекта секреции инсулина, основанного на инсулинорезистентности.

Другие специфические типы СД, обусловленные различными причинами (генетическими дефектами функции β-клеток, действием инсулина, экзокринной патологией поджелудочной железы и т.д.).

Гестационный СД (диагностированный во время беременности).

Агрессивное действие гипергликемии приводит к развитию диабетической ангиопатии. Она распространяется как на мелкие сосуды (микроангиопатия), так и на сосуды среднего и крупного калибра (макроангиопатия). Изменения в крупных сосудах не имеют специфических отличий от раннего и распространенного атеросклероза, тогда как диабетическая микроангиопатия является специфическим системным микроваскулитом. В механизмах формирования ее наиболее важны:

гипергликемия, или прямая глюкозотоксичность, - пусковой механизм, активирующий фермент протеинкиназу С (ПК-С). Последний в норме регулирует сосудистую проницаемость, контрактильность, процессы пролиферации клеток, синтез веществ базальной мембраной сосудов, активность тканевых факторов роста;

генетические факторы.

Гиперактивация ПК-С повышает тонус сосудистой стенки, агрегацию форменных элементов крови, вызывает активацию тканевых факторов роста, утолщает базальную мембрану сосудов. Морфологически она проявляется утолщением базальной мембраны капилляров, пролиферацией и гипертрофией эндотелия, отложением в стенке сосудов гликопротеидных ПАС-положительных веществ, уменьшением числа или полным исчезновением перицитов (муральных клеток или клеток мезангиума), которым приписывают способность регулировать тонус сосудов и толщину базальной мембраны. Это ведет к расширению просвета капилляров, стазу клеток крови в них, изменению проницаемости мембраны сосудов.

Токсическое влияние высоких концентраций глюкозы может реализовываться и другими путями, в частности активацией процессов гликозилирования белков (неферментативное присоединение молекул глюкозы к аминогруппам белков). Гликозилирование повреждает структурные белковые компоненты клеточных мембран, белки системы циркуляции, что приводит к нарушению метаболических, транспортных и других витальных процессов в организме .

Наиболее известным гликозилированным белком является гемоглобин НbА1, уровень которого отражает степень затруднения отдачи кислорода в тканевом капилляре, подтверждая снижение скорости реакции деоксигенации НbО2 или наличие тканевой гипоксии. На фоне диабетической микроангиопатии повышенное содержание липидов в сыворотке крови, сопутствующее СД, может не только изменять скорость диссоциации НbО2, но и снижать проницаемость мембраны эритроцита для О2 вследствие ее обволакивания и образования на ней так называемой липидной сетки. Гиперлипидемия затрудняет диффузию молекул О2 через плазму за счет увеличения в последней грубодисперсных белково-жировых макрочастиц . Белково-липидная ультрапленка на внутренней поверхности капилляров усугубляет нарушения транскапиллярной диффузии О2 к тканям. Одновременно гиперлипидемия увеличивает свертываемость крови, агрегацию эритроцитов, уменьшает их деформируемость и проницаемость для О2. В совокупности это уменьшает доставку О2 к тканям. Вместе с тем увеличение количества свободных жирных кислот в крови в сочетании с нарушениями углеводного обмена влечет за собой их повышенную утилизацию миокардом и другими тканями, что значительно увеличивает потребность организма в О2. Так, использование жирных кислот и аминокислот в качестве энергетического субстрата увеличивает потребление О2 на 20-25 % (J. Ditzel, 1976) . Таким образом, интенсификация гликолиза в мышечной, нервной и других тканях приводит к использованию в качестве источника энергии липидов и аминокислот, для полного катаболизма которых требуется больше О2, - "гипоксический" круг замыкается.

Токсические эффекты высоких концентраций глюкозы заключаются также в ее способности образовывать кетоальдегиды свободных радикалов, при наличии металлов с переменной валентностью, что при повышенной скорости их образования приводит к развитию окислительного или метаболического стресса . Под окислительным стрессом понимают нарушение в организме баланса между прооксидантами и компонентами системы антиоксидантной защиты. Он сопровождается дефицитом инсулина и/или инсулинорезистентностью различной степени выраженности и может быть следствием различных механизмов:

повышенного образования реактивных оксидантов за счет окисления углеводов, углеводно-белковых комплексов, а также жирных кислот, возникающих в результате аутоокисления;

снижения активности антиоксидантной системы, представленной глутатионом, глутатионпероксидазой, каталазой, супероксиддисмутазой, витаминами К, Е, С, α-липоевой кислотой и др. (таурин, каротин, мочевая кислота и коэнзим Q10);

нарушения ферментов полиолового обмена глюкозы, митохондриального окисления, обмена простагландинов и лейкотриенов, снижения активности глиоксалазы;

нарушения концентрации или обмена ионов некоторых металлов.

Недостаточная активность антиоксидантных ферментов при СД определяется генетическими факторами, что подтверждается изучением полиморфизма генов таких ферментов антиоксидантной системы организма, как каталаза (при диабетической ретинопатии) и супероксиддисмутаза (при диабетической полинейропатии) . Ишемия, гипоксия и псевдогипоксия тканей, наблюдаемые при сахарном диабете, являются дополнительными факторами, повышающими образование реактивных оксидантов в различных органах и тканях.

Свободнорадикальное окисление липидов сопровождает многие жизненно важные процессы в организме: от регуляции активности внутриклеточных ферментов до регуляции сердечно-сосудистой системы, внешнего дыхания, нервной регуляции сократительной функции желудка, капилляров, скорости апоптоза и экспрессии различных генов, ответственных как за синтез белков, необходимых для нормальных физиологических процессов, так и участвующих в патологических изменениях структур тканей и органов.

Следующим путем реализации токсического действия глюкозы является активация ее превращения в сорбитол. Поступление глюкозы в головной мозг, эндотелий сосудов, хрусталик, сетчатку, клетки клубочков почек является инсулинонезависимым процессом. При гипергликемии содержание глюкозы в этих тканях резко повышается, что способствует активации внутриклеточного фермента - альдозоредуктазы. Последняя катализирует превращение глюкозы в сорбитол, преобразующийся во фруктозу под влиянием сорбитолдегидрогеназы. Накопление в клетках и сорбитола, и фруктозы повышает осмолярность цитоплазмы клеток, что ведет к их отеку и деструкции. Нарушение проницаемости клеточной мембраны у больных СД усугубляет нарушение поступления глюкозы в клетку ("голод среди изобилия") и усиливает энергодефицит ("гипоксия без гипоксемии").

Таким образом, формирование микро- и макроангиопатий при СД определяет прогноз в отношении продолжительности и качества жизни больных, подтверждая мысль о том, что "начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается как сосудистая патология" . Одним из наиболее частых осложнений СД выступает диабетическая полинейропатия, которая развивается в результате поражения эндоневральных сосудов. Последнее подтверждается наличием взаимосвязи между толщиной мембраны этих сосудов и плотностью нервных волокон в периферическом нерве .

Диабетическая нейропатия (ДН) является следствием распространенного поражения нейронов и их отростков в центральной и периферической нервной системе. Прогрессирующая гибель нейронов часто необратима в силу нарушения процессов регенерации при СД. Так, при гистологическом исследовании биоптатов тканей обнаруживаются признаки поражения всех отделов периферической нервной системы: уменьшение числа аксонов в стволах периферических нервов (с преобладанием дефектов в дистальных отделах нейронов), уменьшение количества клеток в спинномозговых ганглиях и передних рогах спинного мозга, появление очагов сегментарной демиелинизации и ремиелинизации первичного и обусловленного аксональной дегенерацией характера, дегенеративные изменения в клетках симпатических ганглиев и вегетативных нервов. Обычно при этом происходит дегенерация как миелина, так и осевых цилиндров, распространяющаяся от дистальных к проксимальным отделам. Важно отметить, что аксональная дегенерация, как и валлеровское перерождение, вызывают мышечную атрофию и денервационные изменения при миографии, в отличие от чисто демиелинизирующих поражений. Исследования ультраструктуры нервного ствола выявили более или менее специфические изменения в цитоплазме и аксоплазме шванновских клеток - накопление таких продуктов, как амилоид, сульфатид, галактоцереброзид и церамид. Характерны изменения сосудов и соединительнотканных образований нервных стволов в виде пролиферации и гипертрофии эндотелиальных клеток, истончения и удвоения базальной мембраны капилляров, увеличения числа запустевающих капилляров (количество которых коррелирует с тяжестью ДН), уменьшения плотности эндоневрального капиллярного русла с наличием множества агрегатов форменных элементов крови, увеличения интерфасцикулярных пространств и отложений коллагена.

К факторам риска развития диабетической полинейропатии исследование DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) относит: длительность заболевания, степень гипергликемии, возраст пациента, мужской пол, высокий рост. Исследования DCCT и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) показали, что имеется четкая корреляция между гипергликемией и диабетическими осложнениями. Частота поражений нервной системы при СД коррелирует с длительностью и степенью тяжести заболевания, возрастом больных. Большинство известных метаболических и сосудистых механизмов развития патологии при поздних осложнениях СД объединены их зависимостью от включения в патологический процесс гиперпродукции супероксида в митохондриях.

Классификация диабетической нейропатии затруднена, так как часто имеется сочетание нескольких синдромов. Ряд авторов классифицирует диабетическую нейропатию в зависимости от преимущественного вовлечения в процесс спинномозговых нервов (периферическая нейропатия) и/или вегетативной нервной системы (автономная нейропатия). Другие авторы используют посиндромную классификацию, согласно которой выделяются:

Синдром периферической (двусторонней) нейропатии: преимущественное поражение чувствительных нервов; преимущественное поражение двигательных нервов; комбинированное поражение чувствительных, двигательных и вегетативных нервов.

Синдром проксимальной (симметричной или асимметричной) нейропатии двигательных нервов:

• черепных или краниальных;

  периферических.

Синдром полирадикуло- и плексопатии.

Синдром автономной (вегетативной) нейропатии.

Ее преимущество в том, что при наличии современных методов исследования изменения в нервной системе можно выявить еще до появления жалоб больного и клинических проявлений.

М.И. Балаболкин (1998) предложил классификацию диабетической нейропатии , широко применяемую в России, согласно которой выделяются:

I. Субклиническая стадия нейропатии.

А. Нарушенные электродиагностические тесты; снижение проводимости нервного импульса чувствительных и двигательных периферических нервов, снижение амплитуды нервно-мышечных индуцированных потенциалов.

Б. Нарушенные чувствительные тесты: вибрационный, тактильный, тепловая и холодовая пробы.

В. Нарушенные функциональные тесты автономной нервной системы: нарушение функции синусового узла и ритма сердца, изменение потоотделения и зрачкового рефлекса.

II. Клиническая стадия нейропатии.

А. Центральная: энцефалопатия, миелопатия.

Б. Периферическая диффузная нейропатия.

Дистальная симметричная сенсорно-двигательная полинейропатия.

Первичная нейропатия мелких нервных волокон.

Первичная нейропатия крупных нервных стволов (больших волокон).

Смешанная.

Проксимальная амиотрофия.

В. Диффузная автономная нейропатия.

Нарушенный зрачковый рефлекс.

Нарушение потоотделения.

Автономная нейропатия мочеполовой системы: "нервный мочевой пузырь" - дисфункция мочевого пузыря и половая дисфункция.

Автономная нейропатия желудочно-кишечного тракта: атония желудка, атония желчного пузыря, диарея.

Автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы.

Бессимптомная гипогликемия.

Г. Локальная нейропатия.

Мононейропатия.

Множественная мононейропатия.

Плексопатия.

Радикулопатия.

Д. Нейропатия черепных (краниальных) нервов:

I пара - обонятельный нерв;

II пара - зрительный нерв;

группа глазодвигательных нервов: III, IV, VI пары;

V пара - тройничный нерв;

VII и VIII пары - лицевой нерв;

IX и X пары - языкоглоточный и блуждающий нервы.

В Европе используется классификация P.K. Thomas (1997), согласно которой выделяют следующие формы диабетической нейропатии:

гипергликемическая нейропатия;

генерализованные нейропатии:

• сенсомоторная;

  острая болевая сенсорная;

  автономная;

  острая моторная;

фокальные и мультифокальные нейропатии:

• краниальная и конечностей;

  тораколюмбальная;

  проксимальная;

сочетание с ХВДП;

гипогликемическая нейропатия.

Классификация диабетической нейропатии (С.В. Котов и соавт., 2000)

Периферическая нейропатия

Симметричная, преимущественно сенсорная и дистальная полинейропатия.

Асимметричная, преимущественно моторная и чаще всего проксимальная нейропатия.

Радикулопатия.

Мононейропатия, в том числе множественная.

Автономная (висцеральная) нейропатия.

Центральная нейропатия

Диабетическая энцефалопатия, энцефаломиелопатия.

Острые нервно-психические расстройства на фоне декомпенсации метаболизма (кетоацидотическое, гиперосмолярное, лактацидемическое, гипогликемическое состояние).

Острое нарушение мозгового кровообращения (преходящее, инсульт).

Отсутствие единой классификации, многообразие клинических симптомов находит свое отражение в данных эпидемиологических исследований диабетической нейропатии. Так, наиболее часто встречающейся формой, характерной как для I, так и для II типа СД, является дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия . В большом популяционном исследовании, проведенном в Италии, она была выявлена у 77 % пациентов с диабетической полинейропатией . Эти данные согласуются с исследованием, проведенным в клинике Мэйо (США), где были получены сходные результаты - 78 % . В целом же распространенность диабетической полинейропатии варьирует, по данным разных авторов, от 200 до 371 на 100 000 населения .

В недавнем опросе (US NHANES - the National Health and Nutrition Examination Survey) , проведенном в США, было выявлено, что у 10,9 % взрослых с диагнозом "диабет" имелись симптомы болевой периферической нейропатии. К этим симптомам относили снижение чувствительности, болевые ощущения, чувство покалывания в ногах в течение как минимум 3 месяцев . Исследование, проведенное в Великобритании среди пациентов с диабетом, получавших инсулин, показало, что у 10,7 % больных имелись симптомы болевой сенсорной полинейропатии .

В другом британском исследовании (1990) было выявлено, что 7,4 % пациентов, наблюдающихся у врача с диагнозом "диабет", имеют нейропатическую боль (по сравнению с 1,8 % в контрольной популяционной группе) . В недавнем исследовании, также проведенном в Великобритании, у 16,2 % пациентов с диабетом отмечалась хроническая (длительностью как минимум 1 год) болевая периферическая нейропатия (по сравнению с 4,9 % соответствующей по возрасту и полу контрольной популяционной группы) . В Японии в исследовании, проводившемся на протяжении 20 лет, были получены сходные данные: 13 % больных отмечали периодическую или постоянную сильную боль в конечностях .

Таким образом, по данным когортных исследований, до 70 % пациентов с диабетом (I и II типа) имеют признаки дистальной симметричной полинейропатии, а приблизительно у 15 % она сопровождается нейропатической болью.

Симметричная, преимущественно сенсорная (или сенсомоторная) дистальная полинейропатия (ДПНП) - наиболее часто встречающаяся форма поздних неврологических осложнений СД. Возникает у абсолютного большинства больных, как правило, через 5 лет от дебюта СД, у 30-50 % проявляется в клинически выраженной форме, у остальных имеются субклинические нарушения (по данным электромиографии (ЭМГ), соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП)). В типичных случаях ДПНП симптомы нарушения чувствительности сочетаются с умеренной слабостью в мышцах дистальных отделов конечностей и признаками вегетативной дисфункции. Больных беспокоят боли, онемение, парестезии, зябкость, которые локализуются в пальцах стоп, распространяясь на их подошвенную, затем тыльную поверхность, нижнюю треть голеней, позже - на кисти рук. Наблюдается симметричное нарушение болевой, температурной, тактильной и глубокой чувствительности в зоне "носков" и "перчаток", в тяжелых случаях поражаются периферические нервы туловища, что проявляется гипестезией кожи груди и живота. Снижаются, а затем угасают ахилловы рефлексы, нередко выявляются признаки ишемической нейропатии конечных ветвей большеберцового или малоберцового нервов - атрофия мышц, формирование "отвисающей" или "когтистой" стопы.

Проявлением автономной (вегетативной) полинейропатии являются трофические нарушения (наиболее грубые при формировании диабетической стопы).

У большинства больных проявления ДПНП выражены слабо, ограничиваясь чувством онемения и парестезиями стоп (ощущение "хождения по гальке", "песка в носках"). В тяжелых случаях парестезии имеют характер жжения, нелокализуемых резких болей, усиливающихся по ночам. Болевые ощущения иногда достигают значительной интенсивности, распространяются на область голени и бедра, носят гиперпатический оттенок, когда малейшее раздражение (прикосновение к коже) вызывает обострение болей. Они могут, не поддаваясь лечению, сохраняться месяцы, и даже годы. Происхождение таких болей определяется поражением симпатической нервной системы. Нередко сочетание симпаталгий с неврозоподобными, психопатоподобными и депрессивными нарушениями, которые, с одной стороны, могут быть расценены как функциональные, с другой - как проявление диабетической энцефалопатии.

Следует отметить возможность возникновения парестезий и болей в дистальных отделах нижних конечностей в дебюте СД на фоне лечения инсулином или пероральными сахароснижающими средствами. Эти чувствительные расстройства обусловлены регенерацией периферических нервов на фоне нормализации метаболизма и не требуют специального лечения. Для подтверждения диагноза ДПНП используют электромиографию и исследование соматосенсорных вызванных потенциалов. При ЭМГ выявляется удлинение латентных периодов потенциала, снижение скорости проведения импульса (СПИ) по двигательным волокнам. Характерно, что чувствительные волокна (по данным исследования ССВП) страдают в большей степени, чем двигательные.

Диагностика ДПНП базируется в первую очередь на клинических данных, анамнезе, характерных жалобах, полиневритическом типе чувствительно-двигательных расстройств.

Диагностическими критериями диабетической полинейропатии (P.B. Dyck, P.J. Dyck, 1999) являются:

наличие сахарного диабета;

продолжительная хроническая гипергликемия;

наличие дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии;

исключение других причин сенсомоторной полинейропатии;

диабетическая ретино- или нефропатия близки по тяжести к полинейропатии.

Симптоматика диабетической полинейропатии достаточно типична:

боль, жжение, онемение, парестезии;

неврологический дефицит (негативная нейропатическая симптоматика);

нарушения чувствительности всех модальностей;

снижение или отсутствие ахиллова и коленного рефлексов;

электромиография: амплитуда, латенция, скорость проведения возбуждения при стимуляции соматических нервов, ВКСП;

электрокардиография: R-R - интервалы в покое, при глубоком дыхании, ортостатической пробе.

Для диагностики диабетической полинейропатии также используют специально разработанные шкалы. По шкале TSS (Total Symptom Score) анализу подвергают следующие симптомы: боль, жжение, парестезии, онемение. При этом оценка жалоб проводится только в течение последних 24 часов. Боль должна быть только острой (стреляющая, дергающая, "как удар электрическим током", пронзающая), кроме того, оцениваются чувство жжения, онемения, парестезии. Больной сам решает, как ответить на вопрос об интенсивности сенсорного симптома. Также самостоятельно пациент оценивает частоту сенсорных ощущений. В случае, если он не может этого сделать, проводят оценку частоты в течение суток: 1-3 раза - редко; > 3 раз - часто; при возникновении одного эпизода сенсорного ощущения ориентируются на его продолжительность: до 30 минут - редко, от 30 минут до 3 часов - часто, более 3 часов - постоянно.

Помимо этого, используют шкалу NIS-LL, по которой оценивают:

Мышечную силу:

Сгибание бедра.

Разгибание бедра.

Сгибание колена.

Разгибание колена.

Сгибание голеностопного сустава.

Разгибание голеностопного сустава.

Разгибание пальцев стопы.

Сгибание пальцев стопы.

Рефлексы:

Коленный.

Чувствительность (большой палец: терминальная фаланга):

Тактильная.

• Вибрационная.

  Мышечно-суставное чувство.

Анализируют сумму баллов, полученную при исследовании симптомов с двух сторон (правая сторона + левая сторона = сумма).

Мышечную силу оценивают в позиции больного сидя (при сомнениях в оценке - лежа) следующим образом:

0 баллов - норма;

1 балл - снижение силы на 25 %;

2 балла - снижение силы на 50 %;

3 балла - снижение силы на 75 % (3,25 - движение с развитием усилия, 3,5 - движение без развития усилия, 3,75 - сокращение мышц без движения);

4 балла - паралич.

Коленные рефлексы оценивают сидя (при сомнениях в оценке - с применением приема Ендрассика), ахилловы рефлексы - в позиции больного стоя на коленях на стуле (при сомнениях - в положении лежа на животе):

0 баллов - норма;

1 балл - снижение;

2 балла - отсутствие.

Чувствительность исследуют на 1 фаланге большого пальца стопы при закрытых глазах больного с помощью специальных инструментов:

0 баллов - норма;

1 балл - снижение чувствительности;

2 балла - отсутствие чувствительности.

Есть характерные возрастные изменения (P.J. Dyck, P.K. Thomas, 1999), которые необходимо учитывать при оценке состояния больного по шкале NIS-LL:

Пациенты должны быть способны ходить на носках и пятках до 75 лет.

Невозможность встать из положения на корточках с 60 лет не считается нарушением.

В возрасте 50-69 лет снижение ахиллова рефлекса считается нормой, а его отсутствие оценивается 1 баллом. С 70 лет отсутствие рефлекса считается нормой.

До 50 лет норма вибрационной чувствительности - 7 баллов, после - 6 баллов.

Распространенность болевых форм диабетической полинейропатии нижних конечностей колеблется от 16,2 до 26,4 % .

Из методов функциональной диагностики наиболее информативны ЭНМГ и исследование ССВП.

В свете представленных особенностей развития СД и его осложнений для достижения компенсации необходим комплексный подход к терапии с учетом всех звеньев патогенеза. Основными направлениями лечения являются следующие:

Нормализация обмена глюкозы.

Нормализация липидного обмена.

Адекватная регидратация.

Коррекция метаболического ацидоза.

Восстановление нормального вне- и внутриклеточного электролитного состава.

Улучшение гемодинамики с целью компенсации нарушенного кровообращения и адекватного обеспечения тканей энергетическими субстратами и кислородом, ведь первым условием для развития энергодефицита является недостаточная оксигенация нейронов.

Защита нейронов от ишемии, сохранение их структуры, целостности и функциональной активности.

Выявление и устранение провоцирующих факторов, вызывающих и поддерживающих декомпенсацию СД.

В настоящее время, несмотря на появляющиеся эпидемиологические данные и результаты многоцентровых исследований, свидетельствующих о наличии патогенетической взаимосвязи между метаболическими расстройствами при СД и его осложнениями, современные клинические руководства и международные рекомендации не уделяют достаточного внимания новым методам лечения СД, эффективно воздействующим на метаболические процессы.

Следует отметить, что многообразие клинических симптомов, разная продолжительность, интенсивность и характер нейропатической боли при сахарном диабете, а также различные варианты болевой нейропатии заставляют предполагать неодинаковое участие различных механизмов развития болевого синдрома. В частности, роль центральных механизмов в поддержании болевого нейропатического синдрома может нарастать по мере увеличения длительности болевой полинейропатии. Возможно также, что не все волокна одного типа в одном нерве находятся на одинаковой стадии нейропатии, поэтому в одних волокнах преобладают функциональные расстройства и тогда имеется теоретическая возможность их коррекции, а в других произошла аксональная атрофия, поэтому для этих волокон патогенетическая терапия, включая компенсацию сахарного диабета, неэффективна. Когда речь идет о СД, целесообразно выбирать препараты, сочетающие эффекты активации метаболизма, улучшения гемодинамики и нормализации углеводного обмена. На протяжении последних 15-20 лет в клиниках многих стран мира ведется активное внедрение в клиническую практику и изучение эффективности в условиях тяжелой ишемии и гипоксии препарата Актовегин.

Актовегин - гемодериват из крови молодых телят, в основе фармакологического действия которого лежит улучшение транспорта глюкозы в клетки и поглощение кислорода в тканях. Последнее приводит к активации процессов аэробного окисления, что увеличивает энергетический потенциал клетки. Под действием Актовегина в клетке:

повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ);

активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват- и сукцинатдегидрогеназа, цитохром С-оксидаза);

повышается активность кислой фосфатазы и лизосомальная активность клетки;

увеличивается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белков;

повышается приток ионов калия в клетку, происходит активация калийзависимых ферментов: каталаз, сахароз, глюкозидаз;

ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза - лактата и β-гидроксибутирата, нормализуя внутриклеточный рН.

Актовегин обладает выраженным инсулиноподобным действием. При этом не удалось обнаружить фосфорилирования инсулиновых рецепторов, что дало основания предположить наличие механизма действия, отличного от такового инсулина (Muhlbaker, Haring, 1988). Благодаря инозитолфосфат-олигосахаридам, содержащимся в Актовегине, активируются переносчики глюкозы в плазматической мембране, что увеличивает перенос ее внутрь клетки более чем в 5 раз. Отсутствие влияния Актовегина на рецепторы инсулина обеспечивает его эффективность у пациентов с сахарным диабетом I и II типов. Так, результаты исследования S. Jacob et al. (2002) показали, что после лечения Актовегином больных СД в течение 10 дней захват глюкозы увеличился на 85 %, а уровень глюкозы в крови снизился без изменения уровня инсулина.

Под влиянием Актовегина значительно повышается диффузия и утилизация кислорода клетками различных органов и тканей. Это приводит к улучшению оксигенации в микроциркуляторной системе. Одновременно улучшается анаэробный энергообмен в эндотелии сосудов, сопровождающийся высвобождением эндогенных веществ с мощными вазодилататирующими свойствами - простациклина и оксида азота. В результате улучшается перфузия органов и снижается общее периферическое сосудистое сопротивление, что уменьшает клинические проявления ДН.

Позитивный опыт применения Актовегина при диабетической нейропатии подтвержден многочисленными работами, в которых отмечалось значительное уменьшение болевого синдрома, улучшение чувствительности в проксимальных отделах конечностей, оживление сухожильных рефлексов, тенденция к нормализации показателей электромиографии.

Метаболическая терапия, помимо Актовегина, включает препараты тиоктовой (α-липоевой) кислоты, витамины группы В, высокоэнергетические фосфаты, антиоксиданты, ноотропные средства.

Традиционно лечение диабетической полинейропатии делится на патогенетическое и симптоматическое, т.е. обезболивание. α-липоевая кислота относится к препаратам патогенетического действия, отвечающим правилам GCP. К сожалению, возможности достижения клинически значимой динамики показателей функции периферических нервов при проведении патогенетической терапии оказались невелики. Тем не менее влияние α-липоевой кислоты на положительную, в том числе болевую, симптоматику полинейропатии оказалось более выраженным, чем у плацебо . В специальной литературе отсутствует экспериментальное или клиническое обоснование механизмов положительного влияния α-липоевой кислоты на симптомы полинейропатии. Предполагается, что улучшение функции периферического нерва должно сопровождаться нормализацией работы натриевых каналов, уменьшением синтеза субстанций, потенциально активирующих нейроны, понижением возбудимости неповрежденных нервных волокон в ответ на стимулы с соседних поврежденных волокон и, соответственно, уменьшением эктопической импульсации. Возможно также, что препарат потенциально вмешивается в центральные механизмы боли. Анализ результатов клинических испытаний α-липоевой кислоты позволяет предположить, что по мере утяжеления сенсорного дефицита эффект ее становится в большей степени симптоматическим, чем патогенетическим. Согласно результатам метаанализа D. Ziegler и соавт. (2004), почти у 50 % пациентов с болевыми формами полинейропатии эффект α-липоевой кислоты недостаточен .

М.И. Балаболкин (1997) показал, что 6-недельный курс лечения мильгаммой 100 (100 мг бенфотиамина + 100 мг пиридоксина гидрохлорида) приводит к улучшению самочувствия больных, уменьшению или исчезновению чувствительных расстройств. Р.А. Садеков и соавт. (1998) рекомендуют более длительное применение препарата - до 2-4 месяцев. Положительные сдвиги в состоянии больных отмечались на 14-20-й день от начала лечения и выражались в уменьшении выраженности болевого синдрома, прекращении или значительном снижении степени проявления парестезий, регрессировании трофических и сенсорных расстройств. Стойкое улучшение функций возникало к концу 6-8-недельного курса лечения.

Актуально применение средств, влияющих на центральные и периферические механизмы развития болевого синдрома. Доказано, что нестероидные противовоспалительные препараты неэффективны для лечения нейропатической боли , поэтому используют препараты с другим механизмом действия, например трициклические антидепрессанты. Основной эффект их заключается в ингибировании обратного захвата серотонина и норадреналина. Кроме того, трициклические антидепрессанты блокируют α-адренергические, Н1-гистаминовые, М-холиновые и NMDA-рецепторы. Противоболевой эффект препаратов обусловлен центральным действием. Наиболее распространенными препаратами этой группы, применяемыми для лечения болевых полинейропатий, являются амитриптилин и имипрамин . Стандартная эффективная анальгетическая доза составляет не менее 75 мг/сут. (для амитриптилина), однако в ряде случаев она может достигать 100-125 мг. Количество больных, которых нужно пролечить, чтобы получить эффект у одного (number needed to treat, NNT), колеблется от 2,1 до 2,4. Благодаря медленному титрованию (повышению дозы 1 раз в неделю) можно уменьшить частоту и выраженность побочных явлений. При этом количество больных, которых нужно пролечить, чтобы получить побочный эффект у одного (number needed to get harm, NNH), в среднем составляет 2,7 . Тем не менее ортостатическая гипотония, антихолинергические эффекты и ухудшение течения ишемической болезни сердца являются частыми серьезными препятствиями для широкого применения трициклических антидепрессантов. Поэтому лечение трициклическими антидепрессантами у лиц старше 65 лет должно проводиться с особой осторожностью, а при вегетативной нейропатии назначение препаратов этой группы не показано .

Нециклические антидепрессанты имеют лучшую по сравнению с трициклическими переносимость. Однако анальгетическая эффективность их оказалась существенно меньше, чем у трициклических антидепрессантов и антиконвульсантов. Так, среднее значение NNT для венлафаксина составляло 5,5, для дулоксетина - 5,2, а эффект флуоксетина не превышал плацебо . Поэтому препараты этой группы можно рассматривать в качестве резервных в случае неэффективности или невозможности применения трициклических антидепрессантов или антиконвульсантов.

Первым антиконвульсантом, примененным для лечения нейропатической боли, был карбамазепин. Препарат блокирует натриевые каналы в Аd-волокнах периферических нервов. По данным разных авторов, показатель NNT составляет около 3,3, в то время как NNH достигает 1,9, что ограничивает применение карбамазепина, особенно у лиц, ведущих активный образ жизни . Окскарбазепин - химический аналог карбамазепина, который может быть использован в терапии боли при диабетической нейропатии. Начальная доза (150-300 мг дважды в день) может быть увеличена (до 2400 мг/сут.).

Механизм действия габапентина, по-видимому, связан с взаимодействием потенциалзависимых кальциевых каналов с α2δ-субъединицами. Это приводит к торможению входа ионов Ca++ и, соответственно, снижает выброс глутамата из пресинаптических терминалей, что сопровождается снижением возбудимости ноцицептивных нейронов в спинном мозге (десенситизация). Препарат воздействует также на NMDA-рецепторы и снижает активность натриевых каналов. Кроме того, препарат увеличивает синтез γ-аминомасляной кислоты (тормозной медиатор). Клинические испытания показали, что габапентин достаточно эффективен при болевых формах диабетической полинейропатии (NNT - 3,7) и в то же время характеризуется относительно невысокой частотой и выраженностью побочных явлений в виде седативного эффекта, слабости, головокружения (NNH - 2,7) . При медленном подборе дозы габапентин можно назначать и пациентам, ведущим активный образ жизни. Это позволило охарактеризовать габапентин как препарат выбора при болевых формах диабетической полинейропатии . Согласно рекомендациям производителя, терапевтическая доза при необходимости может превышать оптимальную 1800 мг/сут., достигая 3600 мг/сут. (в три приема). Но удовлетворительный эффект возможен и при меньших суточных дозах. Габапентин экскретируется почками, поэтому при хронической почечной недостаточности необходима коррекция дозы препарата, что позволяет использовать его для лечения не только нейропатического болевого синдрома, но и уремического зуда у больных с терминальными стадиями диабетической нефропатии .

Действие прегабалина, по-видимому, близко к действию габапентина. Прегабалин отличается меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов, в особенности седации. Однако его эффективность несколько ниже - NNT составляет 4,2 . Кроме того, препарат нежелательно сочетать с тиазолидиндионами вследствие вероятной прибавки веса и развития отеков.

Механизм действия препаратов на основе экстрактов перца (капсикам) связан со стимуляцией выделения субстанции Р (периферический нейротрансмиттер боли) и в конечном счете с истощением запасов этого вещества, что ведет к уменьшению передачи болевых импульсов. Несмотря на умеренную эффективность в клинических испытаниях, в рутинной практике капсикам применяется мало в связи с необходимостью нанесения до 4 раз в день, выраженным жжением и раздражением кожи, а также с опасностью применения у лиц с хронической венозной недостаточностью .

Использование опиоидов для лечения болевых синдромов возможно только при отсутствии эффекта от других препаратов. Длительные курсы опиоидной терапии надо назначать с большой осторожностью. При лечении нейропатической боли максимальную эффективность показали метадон и трамадол. Трамадол действует как на опиоидные механизмы контроля боли, так и на моноаминергические. Привыкание к нему менее выраженно, чем к опиоидам. Препарат достаточно эффективен для лечения нейропатической боли в больших дозах - 200-400 мг (NNT - 3,5) . В то же время при применении высоких доз частота побочных явлений, близких к таковым у наркотических анальгетиков, также возрастает.

До настоящего времени подбор анальгезирующей терапии при болевых нейропатиях является скорее искусством, чем наукой. Как правило, попытки внедрить в практику структурированные схемы лечения различных видов болей исходя из их разного происхождения и отличных механизмов действия препаратов удаются только в ограниченных группах пациентов в рамках научных исследований . В большинстве случаев имеется полиморфизм нейропатической симптоматики, поэтому назначение нескольких препаратов будет сопровождаться лишь суммацией их побочных эффектов и увеличением стоимости лечения. В связи с этим представляется целесообразным начинать лечение с монотерапии.

Клинические наблюдения показывают, что длительность болевого синдрома менее 6 месяцев и возникновение его после значительных нарушений углеводного обмена имеют благоприятный прогноз . Это в наибольшей степени соответствует опыту лечения больных с острой болевой формой (ОБФ) и, в частности, с "инсулиновым невритом". Именно в этой группе больных следует ожидать наибольшего эффекта от симптоматической терапии. Однако при выборе препарата для больных с ОБФ необходимо учитывать, что наличие серьезных автономных расстройств, управление автомобилем, активный образ жизни, характерные для молодых пациентов, полностью несовместимы с побочными эффектами трициклических антидепрессантов (ТЦА). Вместе с тем возможности назначения ТЦА у лиц пожилого возраста с ОБФ ограничены в связи с высокой распространенностью сердечно-сосудистой патологии и повышением риска инфаркта миокарда, а также с плохой переносимостью этими больными терапевтических доз. Серьезные побочные эффекты и появление новых препаратов стали причиной того, что ТЦА потеряли статус препаратов выбора при болевых нейропатиях, который за ними был закреплен даже в стандартах лечения и постановлениях Американской диабетической ассоциации . Карбамазепин также может оказаться не лучшим средством у пациентов, ведущих активный образ жизни, из-за сонливости, которую он вызывает. Кроме того, при диабетической полинейропатии анальгетический эффект препарата менее выражен, чем у амитриптилина. Поэтому препаратом выбора при ОБФ следует считать габапентин.

При хронической болевой форме (ХБФ) вопрос о назначении симптоматического лечения возникает, когда интенсивность и частота болевых ощущений отрицательно влияют на жизнь пациента. В таких случаях показатель боли по визуальной аналоговой шкале превышает 4 балла, нарушается сон, а болевые ощущения возникают почти ежедневно. Так же как и при ОБФ, при ХБФ активный образ жизни ограничивает применение амитриптилина и частично карбамазепина. Однако у неработающих больных молодого возраста применение этих препаратов достаточно эффективно. В то же время нужно учитывать, что длительная терапия амитриптилином снижает показатели вариабельности сердечного ритма, что сопровождается неблагоприятным прогнозом у больных с СД. Нельзя забывать и об опасности усиления ортостатической гипотонии, которая может проявляться при назначении ТЦА. Иногда при небольшой интенсивности болей оказывается достаточным применение препаратов наружного действия. При ХБФ значительное усиление болевого синдрома сопровождается гипергликемией, поэтому более целесообразна терапия габапентином. Трамадолу следует отводить вспомогательную роль при недостаточном эффекте других препаратов. Большое значение для эффективного лечения нейропатической боли имеют психологические факторы, а также взаимопонимание больного и врача. Особенно важно понимание больным того, что эффект любого препарата не проявляется после первой таблетки и необходим длительный подбор адекватной дозы.

Вне всякого сомнения, основой успешного лечения болевого нейропатического синдрома при СД является нормализация углеводного обмена. В последние годы с учетом роли сосудистых и реологических факторов в патогенезе полинейропатии большое значение придается коррекции артериальной гипертензии и дислипидемии . В целом лечение болевых форм диабетической полинейропатии является сложной задачей, потому что выбор препарата осуществляется в основном эмпирически. К сожалению, нередки ситуации, когда применение любого из перечисленных выше средств оказывается недостаточно эффективным и возникает потребность в комбинации препаратов, что не имеет доказательной базы. Частота рецидивов болевого синдрома после отмены терапии также не изучалась, однако клинический опыт показывает, что при ХБФ рецидив симптомов наступает у большинства больных. Все это еще раз подчеркивает важность достижения стойкой компенсации сахарного диабета с момента его выявления как наиболее эффективной меры профилактики развития полинейропатии.

Физические методы лечения ДН включают гипербарическую оксигенацию (спектр "мягких" стандартных режимов - 1,2-2,0 атм.), фототерапию, магнитотерапию, электрофорез, диадинамические токи, электростимуляцию паретичных мышц, иглотерапию. Противопоказанием к их применению является тяжелое состояние больного, обусловленное соматической патологией, и/или тяжелая декомпенсация метаболизма.

Литература
1. Мищенко Т.С. Современные подходы к диагностике и лечению заболеваний периферической нервной системы // Здоров’я України. - 2008. - № 7(1). - С. 40-41.
2. Тронько Н.Д. По материалам 42-го конгресса Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета // Здоров’я України. - 2006. - № 21(154). - С. 10-11.
3. Маньковский Б.Н. Внедрение результатов исследования ADVANCE в клиническую практику лечения пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом // Здоров’я України. - 2008. - № 4(185). - С. 10-11.
4. Дорогой А.П. Тривалість життя, потенційні втрати трудового потенціалу та повікова смертність при цукровому діабеті // Украинская медицинская газета. - 2007. - № 7-8. - С. 10-12.
5. Паньков В.І. Сучасна медична допомога хворим на цукровий діабет // Практична ангіологія. - 2008. - № 2(13). - С. 5-8.
6. Ефимов А., Зуева Н., Скробонская Н. Диабетические ангиопатии: этиология и патогенез // Ліки України. - 2004. - № 11. - С. 36-38.
7. Галенок В.А., Диккер В.Е. Гипоксия и углеводный обмен. - Новосибирск, 1985. - С. 26-100.
8. Шпектор В.А., Мельников Г.П. Гипоксия и сахарный диабет // Вопросы гипербарической медицины. - 2006. - № 2. - С. 2-6.
9. Ditzel J. Oxygen transport in diabetes // Diabetes. - 1976. - V. 25, Suppl. 2. - P. 832-838.
10. Балаболкин М.И. Диабетология. - М.: Медицина, 2000. - 672 с.
11. Моргоева Ф.Э., Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // РМЖ. - 2005. - Том 13, № 6. - С. 1-3.
12. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. - М., 1989.
13. Gianni C., Dyck P.J. Pathologic alterations in human diabetic polyneuropathy // Diabetic neuropathy / Ed. by P.J. Dyck, P.K. Thomas. - 2nd ed. - Phyladelphia: Saun-ders W.B., 1999. - P. 279-295.
14. Применение Актовегина у больных сахарным диабетом: Методические рекомендации / Рецензент акад. РАМН В.Г. Кукес. - М., 2006. - 30 с.
15. Скворцов В.В. К вопросу о диагностике и лечении диабетической полинейропатии. - 16 с.
16. Балаболкин М.И. Эндокринология. - М.: Медицина, 1998. - 687 с.
17. Comi G. et al. and the Italian Diabetic Nephropathy Committee. The Italian multicenter study on the prevalence of distal symmetric polyneuropathy: correlation between clinical variables and nerve conduction parameters // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1999. - Vol. 50. - P. 546-552.
18. Greene D.A., Stevens M.J., Feldman E.L. Diabetic neuropathy: scope of the syndrome // Am. J. Med. - 1999. - Vol. 107. - P. 2-8.
19. Savettieri G. et al. Prevalence of diabetic neuropathy with somatic symptoms: a door-to-door survey in two Sicilian municipalities // Neurology. - 1993. - Vol. 43. - P. 1115-1120.
20. Dyck P. et al. Prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in population-based cohort: Rochester Diabetic Neuropathy Study // Neurology. - 1993. - Vol. 43. - P. 817-824.
21. Bharucha N.E., Bharucha A.E., Bharucha E.P. Prevalence of peripheral neuropathy in the Parsi community of Bombay // Neurology. - 1991. - Vol. 41. - P. 1315-1317.
22. MacDonald B.K. et al. The incidence and lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK // Brain. - 2000. - Vol. 123. - P. 665-676.
23. National Center for Health Statistics. Health. USA, 2005 with Chartbook on Trends in the Health of Americans. - Hyattsville; Maryland, 2005.
24. Gregg E. et al. Prevalence of lower-extremity disease in the U.S. adult population 40 years of age with and without diabetes // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 1591-1597.
25. Boulton A.M.J. et al. The prevalence of symptomatic, diabetic neuropathy in an insulin-treated population // Diabetes Care. - 1985. - Vol. 8(2). - P. 125-128.
26. Chan A.W. et al. Chronic pain in patients with diabetes mellitus: comparison with non-diabetic population // Pain Clin. - 1990. - Vol. 3. - P. 147-159.
27. Daousi C. et al. Chronic painful peripheral neuropathy in an urban community: a controlled comparison of people with and without diabetes // Diabetic Medicine. - 2004. - Vol. 21. - P. 976-982.
28. Kawano M. et al. A questionnaire for neurological symptoms in patients with diabetes - cross-sectional multicenter study in Saitama Prefecture, Japan // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2001. - Vol. 54. - P. 41-47.
29. Данилов А.Б. Фармакотерапия болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Consilium medicum. - 2006. - № 9. - С. 123-126.
30. Davis M. et al. The prevalence, severity and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 1518-1522.
31. Schmader K. Epidemiology and impact а quality of life of postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy // Clin. J. Pain. - 2002. - Vol. 18. - P. 350-354.
32. Бреговский В.Б. Болевые формы диабетической полиневропатии нижних конечностей: современные представления и возможности лечения (обзор литературы) // Боль. - 2008. - № 1(18). - С. 29-34.
33. Ametov A. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy and improved with alpha-lipoic acid // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 770-776.
34. Ziegler D. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant and a-lipoic acid. A 3-week randomized multicentral controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. - 1995. - Vol. 38. - P. 1425-1433.
35. Ziegler D. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the anti-oxidant and a-lipoic acid. A 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study) // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 1296-1301.
36. Ziegler D. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the anti-oxidant and alpha-lipoic acid: a meta-analysis // Diabet Med. - 2004. - Vol. 21. - P. 114-121.
37. Attal N. et al. EFNS quidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain // Eur. J. Neurol. - 2006. - Vol. 13. - P. 1153-1169.
38. Баранов А.H., Яхно H.H. Лечение невропатической боли // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. II, № 25. - C. 1419-1422.
39. Max M. et al. Effect of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy // Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 326. - P. 1250-1256.
40. Morello C. et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain // Arch. Int. Med. - 1999. - Vol. 159. - P. 1931-1937.
41. Sindrup S. et al. Imipramine treatment in diabetic neuropathy: relief of subjective symptoms without changes in peripheral and autonomic nerve function // Eur. J. Cl. Pharm. - 1989. - Vol. 37. - P. 151-153.
42. Huizinga M., Peltier A. Painful Diabetic Neuropathy: A Management-Centred Review // Clinical Diabetes. - 2007. - Vol. 25. - P. 6-15.
43. Davis J., Smith R. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCI extended release capsules // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 23. - P. 418-421.
44. Vinik A. Clinical review: use of antiepileptic drugs in the treatment of chronic painful diabetic neuropathy // J. Clin. End. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 4936-4945.
45. Яхно Н.Н. Применение противосудорожных препаратов для лечения хронических неврогенных болевых синдромов // Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. - СПб.: МИА, 1994. - С. 317-325.
46. Goldstein D., Lu Y., Detke M. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy // Pain. - 2005. - Vol. 116. - P. 109-118.
47. Gomez-Perez F. et al. Nortriptyline-flufenazin vs. carbamazepine in the symptomatic treatment of diabetic neuropathy // Arch. Med. Res. - 1996. - Vol. 27. - P. 525-529.
48. Backonja M. et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial // JAMA. - 1998. - Vol. 280. - P. 1831-1836.
49. Gorson K. et al. Carbamazepine in the treatment of painful diabetic neuropathy: a placebo controlled, double blind, crossover trial // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1999. - Vol. 66. - P. 251-252.
50. Кукушкин М.Л. Нейрогенные болевые синдромы: патофизиология, особенности клинической картины, принципы терапии // Consilium medicum. - 2005. - № 2. - С. 133-137.
51. Manenti L. et al. Zabapentin in the treatment of uremic itch: an index case and pilot evaluation // J. Nephrol. - 2005. - Vol. 18. - P. 86-91.
52. Low P. et al. Double-blind, placebo-controlled study of the application of capsaicin cream in chronic distal painful polyneuropathy // Pain. - 1995. - Vol. 62. - P. 163-168.
53. Richter R. et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized placebo-controlled trial // J. Pain. - 2005. - Vol. 6. - P. 253-260.
54. Rosenstock J. et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial // Pain. - 2004. - Vol. 110. - P. 628-638.
55. Tandan R. et al. Topical capsaicin in painful diabetic neuropathy: controlled study with long-term follow-up // Diabetes Care. - 1992. - Vol. 15. - P. 8-14.
56. Harati Y. et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuro-pathy // Neurology. - 1998. - Vol. 50. - P. 1842-1846.
57. Pfeifer M. et al. A highly successful and novel model for treatment of chronic painful diabetic peripheral neuropathy // Diabetes Care. - 1993. - Vol. 16. - P. 1103-1115.
58. Simmons Z., Feldman E. The pharmacological treatment of painful diabetic neuropathy // Clinical Diabetes. - 2000. - Vol. 18. - P. 212-219.
59. Mazze R. et al. Staged Diabetes Management, SDM. - 2nd edition. - 1998.

Диабетическая нейропатия (ДН) – это поражение периферической нервной системы у больных .

Патогенез

Патогенез диабетической нейропатии окончательно не установлен и на современном этапе базируется на двух основных теориях: метаболической и сосудистой .

Метаболическая теория основывается на вызванных гипергликемией основных нарушениях обмена:

• активация полиолового пути обмена глюкозы с накоплением в нервных клетках осмотически активных веществ, оксидативный стресс с ростом образования свободно радикальных соединений;
• повышенное неферментативное гликозилирования белков нервов и эндоневрального окружения;
• дефицит мионозитолу, субстрата для синтеза мембранного фосфатидилинозитола, снижение синтеза нейромодуляторных и сосудорасширяющее вещества – оксида азота.

К метаболических изменений прилагаются существенные сосудистые – нарушение эндоневрального кровотока и гипоксия, которые возникают в результате морфологических эндоневральных изменений vasa nervorum , многочисленных гемореологических и нейрогуморальных нарушений.

Все эти метаболические и сосудистые изменения, в свою очередь, приводят к морфологическим и функциональным изменениям в нервных клетках и возникновения диабетической нейропатии.

Клиническая картина

1. (или диабетическая полинейропатия).

Субклиническая сенсорно-моторная полинейропатия выявляется с помощью электрофизиологического метода исследования – электронейромиография и характеризуется снижением скорости проведения импульса по периферическим нервам и уменьшением амплитуды биоактивности дистальных групп мышц, главным образом нижних конечностей.

Диабетическая периферическая дистальная сенсорно-моторная нейропатия (клиническая) характеризуется разнообразной симптоматикой, которая отражает чувствительные, двигательные и вегетативно-трофические нарушения. Частой жалобой больных является боль . Боль тупая, тянущая, симметричная, чаще в дистальных отделах нижних конечностей, стопах, реже – в верхних конечностях.

Достаточно часто больных беспокоят парестезии: ощущение покалывания, «зябкости», «ползания мурашек», онемения в нижних конечностях, «жжения» (особенно выражены в области подошвы стопы ). У больных наблюдаются судороги мышц голеней, стоп, чаще в состоянии покоя, ночью. Часть больных беспокоит чувство слабости в нижних конечностях.

Факторами риска появления первых субъективных симптомов диабетической полинейропатии является декомпенсация СД, интоксикация, переохлаждение, инфекции, травмы, употребление алкоголя, курение и т.д.

Частым объективным симптомом диабетической полинейропатии является снижение или исчезновение рефлексов, сначала ахиллова, затем коленных. Изменения рефлексов на верхних конечностях наблюдаются редко. Чувствительные нарушения характеризуются гиперестезией за полиневротическим типом в виде «носков» и «перчаток», болезненностью мышц и нервных стволов при пальпации.

Чаще всего и сначала нарушается вибрационная чувствительность. Страдают также болевая, тактильная и температурная чувствительность. Редко нарушается мышечно-суставная чувствительность. Двигательные нарушения характеризуются снижением мышечной силы, гипотрофией дистальной группы мышц. В тяжелых случаях могут наблюдаться парезы и параличи дистальных отделов нижних конечностей.

У части больных наблюдаются вегетативно-трофические нарушения: изменения потоотделения, истончение и шелушение кожи, ухудшение роста волос и трофики ногтей, трофические язвы, остеоартропатия. По данным электронейромиографии оказываются снижение скорости проведения импульса по периферическим нервам (вплоть до отсутствия проведения импульса при выраженной стадии диабетической полинейропатии ) и уменьшение амплитуды биоактивности мышц (в ее отсутствии при выраженной стадии диабетической полинейропатии ) верхних и нижних конечностей.

Субклиническая нейропатия проявляется с помощью метода спектрального и статистического анализа вариабельности сердечного ритма и характеризуется снижением общей спектральной мощности, мощности очень низкочастотных (VLF), низкочастотных (LF) и высокочастотных (HF) компонентов спектра, снижением коэффициента вариации (СV) и изменением других факторов статистического анализа (SDNN, RMSSD, pNN50, AMo). Течение автономной нейропатии характеризуется длительным асимптомным периодом.

1. Автономная нейропатия (клиническая).

Клиническая симптоматика малочисленная и может касаться одного или многих функциональных систем организма. При сердечнососудистой автономной нейропатии у больных наблюдаются жалобы на сердцебиение постоянного характера, одышку при небольшой физической нагрузке, временное нарушение зрения в виде «потемнение» или «мерцания светлых пятен» в глазах. Диабетическая нейропатия характеризуется синдромом денервированных сердца и синдромом ортостатической гипотонии.

Синдром денервированных сердца проявляется тахикардией постоянного характера со снижением или исчезновением физиологической вариабельности ритма сердца, нарушением толерантности к физическим нагрузкам, без болевым течением стенокардии и инфаркта миокарда. Синдром ортостатической гипотонии характеризуется падением АД на 30 мм рт. ст. и более при переходе больного в вертикальное положение, лабильностью АД в течение суток.

Желудочно-кишечной автономной нейропатии больные чаще жалуются на запоры, иногда – на периодическую или постоянную изнурительную (от 2-3 до 20-30 раз в сутки) безболезненную диарею, которая наблюдается обычно вечером и ночью. Некоторых больных беспокоит чувство тяжести в желудке, тошнота, иногда рвота остатками пищи, которую они принимали более 2-3 часов назад. Объективно при этом обнаруживаются явления гастропареза, холецистопареза.

При мочеполовой автономной нейропатии больных беспокоит чувство остаточной мочи, редко – стекание мочи каплями после мочеиспускания, импотенция. Объективно у них выявляют нарушения уродинамики – замедление объемной скорости потока мочи (особенно первой половины общего объема ), увеличение времени мочеиспускания, повышение порога рефлекса к мочеиспусканию, увеличение емкости мочевого пузыря и увеличение объема остаточной мочи после мочеиспускания.

1. Локальная нейропатия.

Может проявляться в виде мононейропатии, множественной мононейропатии, плексо-, радикуло- и нейропатии черепно-мозговых нервов. Чаще возникает у мужчин с СД 1 типа независимо от его продолжительности. Чаще всего наблюдается поражение бедренного нерва, наружного кожного нерва бедра, а у черепно-мозговых – глазодвигательного нерва. Различные виды локальной нейропатии имеют острое начало, сопровождающиеся выраженным болевым синдромом. Течение благоприятное – через несколько месяцев процесс завершается полным выздоровлением.

1. Диабетическая проксимальная амиотрофия.

Характеризуется атрофией мышц тазового пояса, групп мышц проксимальных отделов, преимущественно нижних конечностей. Чаще наблюдается у мужчин пожилого возраста. Нередко поражение носит асимметричный характер. Больных беспокоит боль в вышеупомянутых участках конечностей, интенсивная мышечная слабость. Сухожильные рефлексы снижены, коленные – отсутствуют. Чувствительность нарушается редко. В участках пораженных мышц наблюдаются фасцикуляции.

Классификая и примеры формулировки диагноза

Классификация основных видов диабетической нейропатии является.

Класс I. Субклиническая нейропатия

1. Субклиническая сенсорно-моторная нейропатия
2. Субклиническая нейропатия

Класс II в. клиническая нейропатия

А. Генерализованная нейропатия

1. Периферическая дистальная сенсорно-моторная нейропатия
2. Автономная нейропатия

2.1. Сердечно-сосудистая нейропатия

2.2. Желудочно-кишечная нейропатия

2.3. Мочеполовая нейропатия

2.3.1. Цистопатия

2.3.2. Половая дисфункция

Б. Локальная нейропатия

1. Мононейропатия
2. Множественная мононейропатия
3. Плексопатия
4. Радикулопатия
5. Нейропатия черепно-мозговых нервов
6. Диабетическая проксимальная амиотрофия

Периферическая дистальная сенсорно-моторная нейропатия и диабетическая нейропатия распределяются на следующие стадии развития:

I стадия – доклиническая, или латентная;

II стадия – начальная;

III стадии – очевидная;

IV стадиях – тяжелая, или выраженная.

Примеры формулировки диагноза:

1) периферическая дистальная сенсорно-моторная нейропатия, II (начальная) стадия или диабетическая полинейропатия III стадии.

2) Диабетическая нейропатия, III (тяжелая) стадия.

Диагностика

Объем обследований для установления диагноза и динамического наблюдения больных с диабетической симметричной сенсомоторной полинейропатией.

Объем обследований для установления диагноза и динамического наблюдения больных с диабетической автономной нейропатией.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика диабетической симметричной сенсорно моторной полинейропатии проводится с нарушениями периферической нервной системы при токсических поражениях (хронический алкоголизм, отравление солями тяжелых металлов ), эндокринологических и метаболических нарушениях (гипотироидизм, уремия), инфекционных и воспалительных заболеваниях (саркоидоз, лепра, узелковый периартериит ).

Дифференциальная диагностика диабетической автономной нейропатии проводится с вегетативными поражениями, которые возникают при первичной (синдром Bradbery-Egglestone, синдром Shy-Drager, семейная дизавтономия и другие наследственные вегетативные нейропатии ) и вторичной вегетативной недостаточности (при эндокринных болезнях – гипотиреозе, надпочечниковой недостаточности, системных и аутоиммунных заболеваниях – амилоидоз, склеродермия, синдром Гайена-Барре, метаболических нарушениях – алкоголизм, порфирия, уремия, инфекционных болезнях – СПИД, герпес, сифилис, лепра, интоксикации лекарствами, токсических поражениях солями тяжелых металлов, а также при сирингомиелии, опухолях нервной системы, рассеянном склерозе ).

Лечение

Лечение диабетической периферической сенсорно-моторной полинейропатии.

Лечение схематично включает:

1. Диета № 9. Категорически запрещаются употребление алкоголя и курение табака.
2. при выраженной стадии диабетической полинейропатии обязательна инсулинотерапия ).
3. Серосодержащие препараты (один из них ):

а) 30% – 10,0 в/в с 10,0 физиологического раствора 1 раз в сутки, № 10-20;

б) 5% – 5,0 в/м 1 раз в сутки, № 10-20;

в) альфа-липоевая кислота 600 мг (24 мл) в/в капельно 1 раз в сутки, № 20;

1. Изодибут по 0,5 г 3 раза в день в течение 3-12 мес.
2. Физиотерапия:

а) микроволновая резонансная терапия;

б) сероводородные ванны, 4 и 2-камерные ванны;

в) массаж.

1. сосудорасширяющее средства, ангиопротекторы: никотиновая кислота, ксантинола никотинат, пентоксифиллин и т.п.
2. Антидепрессанты легкие (растительные на основе травы зверобоя) .
3. Уход за кожным покровом нижних конечностей с применением увлажняющих, кератолитических и антисептических кремов (типа «Бальзамед» ).
4. Обезболивающие средства (1 нед. до появления уменьшение ирритативного-болевого синдрома на фоне применения серосодержащих препаратов ).

Лечение диабетической автономной нейропатии.

1. Диета № 9. Категорически запрещается употребление алкоголя и курение табака.
2. Адекватная сахароснижающая терапия (при выраженной стадии развития диабетической автономной нейропатии показана инсулинотерапия с применением беспиковый аналог инсулина ).
3. Серосодержащие препараты (один из них):

а) 30% – 10,0 в/в с 10,0 физиологического раствора 1 раз в сутки, №15-20 (особенно при сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной автономной нейропатии )

б) 5% – 5,0 в/м 1 раз в сутки, №15-20 (особенно при сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной автономной нейропатии и диабетической цистопатии )

в) альфа-липоевая кислота 600 мг (24 мл) в/в капельно 1 раз в сутки, №20 (особенно при кардиоваскулярной и желудочно-кишечной автономной нейропатии ).

Лечение локальной нейропатии.

1. Соблюдение диетотерапии.
2. Адекватная сахароснижающая терапия (показана интенсивная инсулинотерапия с достижением долговременного компенсации ).
3. Симптоматическая терапия из перечня общей неврологической практики с учетом локализации процесса.

Лечение диабетической проксимальной амиотрофии.

Проводится по схеме лечения локальной нейропатии.

Критерии эффективности и продолжительность терапии

Критериями эффективности терапии является исчезновение или уменьшение ирритативного-болевого синдрома диабетической полинейропатии и субъективной симптоматики диабетической автономной нейропатии, повышение скорости проведения импульса по периферическим нервам, повышение амплитуды биоактивности мышц нижних и верхних конечностей и улучшение показателей спектрального анализа вариабельности сердечного ритма, стандартных кардиоваскулярных рефлекторных тестов.

Результатом лечения является ремиссия диабетической нейропатии , продолжительность которой зависит от дальнейшего состояния компенсации СД. Продолжительность терапии устанавливают с учетом времени достижения компенсации или субкомпенсации СД, установленной продолжительности курса серосодержащими препаратами.

Профилактика

Первичная профилактика диабетической нейропатии включает раннюю диагностику СД, адекватное лечение сахароснижающими препаратами с обучением самоконтроля течения болезни и последующим его проведением.

Вторичная профилактика диабетической нейропатии включает проведение адекватной сахароснижающей терапии с поддержанием длительной компенсации СД, проведением самоконтроля течения болезни с тщательным наблюдением за ногами, регулярным (раз в 1-2 года ) проведением курса лечения вышеупомянутыми препаратами.

Проявления ДП коррелируют :
с длительностью заболевания
с возрастом пациентов

Данное осложнение (диабетическая полинейропатия ) по своей природе является гетерогенным , поскольку поражает проксимальные и дистальные периферические сенсорные и моторные нервы, а также автономную нервную систему.

Неврологические осложнения с одинаковой частотой встречаются при всех типах СД.

Наиболее тяжелые проявления ДП приводят :
при соматической ДП к развитию язвенных поражений нижних конечностей
при автономной ДП к высокой смертности больных

Эпидемиология

Частота развития ДП :
у больных СД типа 1 составляет 13-54%
у больных СД типа 2 составляет 17-45%

По данным ряда эпидемиологических исследований, частота ДП при всех типах сахарного диабета варьирует от 5 до 100% (большие расхождения данных связаны с трудностью диагностики и зависят от используемых методов исследования).

Классификация полинейропатий (И.И. Дедов и соавт., 2002):

1. Поражения центральной нервной системы :
энцефалопатия
миелопатия
2. Поражения периферической нервной системы :
диабетическая полинейропатия :
-сенсорная форма (симметричная, несимметричная)
-моторная форма (симметричная, несимметричная)
- сенсомоторная форма (симметричная, несимметричная)
диабетическая мононейропатия (изолированное поражение проводящих путей черепных или спинномозговых нервов)
автономная (вегетативная) нейропатия :
- кардиоваскулярная форма
-гастроинтестинальная форма
-урогенитальная форма
-бессимптомная гипогликемия
- другие

По классификации Boulton et al., 2005 выделяются следующие самостоятельные типы нейропатий :
острая сенсорная
хроническая сенсомоторная
тонких и толстых волокон
вегетативная
гипергликемическая
фокальные мононейропатии конечностей
краниальные
проксимальные моторные (амиотрофии)
трункальные радикулонейропатии и др.

Можно выделить еще три клинические разновидности диабетических нейропатий тонких волокон :
истинная - характеризуется позитивной неврологической симптоматикой, включающей жжение, покалывание, признаки дистального снижения чувствительности, снижение ахиллового рефлекса
псевдосирингомиелическая - характерно снижение болевой и температурной чувствительности в сочетании с нейропатией вегетативных волокон, при биопсии кожи обнаруживается явное поражение аксонов мелких волокон и умеренное поражение крупных волокон
острая - доминирует острая жгучая боль, аллодиния, гиперчувствительность к колющей стимуляции, может отмечаться снижение массы тела, бессонница, у мужчин эректильная дисфункция, анализ биоптата кожи свидетельствует об активной дегенерации миелинизированных и немиелинизированных волокон

Патогенез

Согласно современной теории патогенеза, ДП – это патология, которая развивается на фоне свойственных сахарному диабету метаболических и сосудистых нарушений.

Абсолютный или относительный дефицит инсулина имеет ведущее значение в механизмах возникновения ДП.

ДП является следствием нарушений структурно-функционального состояния и метаболического дисбаланса в периферических нервах.

!!! Следует обратить внимание на то, что изолированная гипергликемия не может лежать в основе формирования диабетических осложнений, так как отмечено, что интенсивный контроль уровня глюкозы в крови значительно уменьшает проявления поражений нервов и сосудов, однако не может полностью избавить от них пациента.

На сегодняшний день предполагается, что причиной формирования диабетических осложнений является комплекс метаболических нарушений, возникающих вследствие :
гипергликемии
недостаточности инсулина

В этом плане наибольшего внимания заслуживают ниже перечисленные обменные расстройства, которые имеют прямое отношение к структурно-функциональным повреждениям нервных волокон :
гликирование белков
полиоловый путь метаболизма
аккумуляция сорбитола
оксидативный стресс
снижение активности протеинкиназы С
свободнорадикальное разрушение клеточных мембран
нарушение метаболизма свободных жирных кислот

!!! К настоящему времени доказано, что при условии диабетической периферической нейропатии одновременно со снижением эндоневрального кровотока развивается гипоксия нервных волокон. Именно она является важнейшей причиной дисфункции нервов при сахарном диабете.

Безмякотные нервные волокна принимают участие в регуляции эндоневрального кровотока путем контроля образования артериовенозных анастомозов. Повреждение указанных волокон наблюдается в ранней фазе развития ДП. Отсутствие механизмов контроля образования артериовенозных анастомозов приводит к усилению эндоневральной гипоксии.

!!! Один из существенных признаков ДП – стимуляция формирования артериовенозных шунтов, которая проявляется расширением венозных сосудов стопы и повышением в них парциального давления кислорода.

Особое место в развитии диабетических осложнений отводится оксидативному стрессу . Одним из его последствий является снижение концентрации оксида азота (NO), обладающего антипролиферативным и вазодилататорным эффектами. Это приводит к ухудшению кровоснабжения нервных волокон и развитию их дисфункции.

Интенсивность оксидативного стресса возрастает также за счет угнетения природной антиоксидантной системы, что регистрируется по уменьшению количества таких тканевых ее компонентов, как восстановленный глютатион, аскорбиновая кислота, витамин Е, а также по снижению активности антиоксидантных ферментов. Оксидативный стресс сопровождается не только снижением содержания и нарушением функционирования природных антиоксидантов, но и прогрессирующим повреждением функции нервных волокон с дальнейшим развитием диабетической сенсорной полинейропатии.

Фактор питания, в частности недостаток витаминов, также играет определенную роль в развитии ДП :
нарушается всасывание углеводов
маскируются признаки гипогликемии (подавляются механизмы ее контррегуляции – угнетается глюкагоновая фаза адаптации и нивелируются адренергические симптомы-предвестники)
изменяется биодоступность пероральных сахаропонижающих препаратов

Обобщая данные относительно патогенеза ДП, можно сделать вывод, что повреждения нервных волокон, особенно на ранних этапах развития СД, не являются необратимыми, а могут быть ликвидированы путем улучшения кровоснабжения в невральных сосудах

Клиническая картина ДП

Стадия 0 : Симптомы и признаки отсутствуют .

Стадия1 : Субклиническая ДП
субклиническая ДП на стадии 1 может быть диагностирована в специализированных нейрофизиологических отделениях. Подобные диагностические тесты не рекомендуется применять в ежедневной практике.

!!! Проведение клинической дифференциальной диагностики между 0 и 1 стадиями ДП не представляется возможным.

Стадия 2 : Клиническая ДП

1. Хроническая болевая форма :
наличие симптомов, усиливающихся ночью, таких как жжение, острая и пронзающая боль
покалывание (±)
отсутствие либо нарушение чувствительности и ослабление или отсутствие рефлексов

2. Острая болевая форма :
плохой контроль СД, потеря массы тела
диффузная боль (туловище)
может наблюдаться гиперестезия
может быть ассоциирована с началом сахаропонижающей терапии
минимальные чувствительные расстройства или нормальная чувствительность при проведении периферического неврологического осмотра

3. Амиотрофия :
обычно встречается у лиц пожилого возраста с недиагностированным и плохо контролируемым СД типа 2
проявляется мышечной слабостью; поражает, как правило, проксимальные мышцы нижних конечностей; начало подострое
обычно сопровождается болью, в основном по ночам, при минимальных расстройствах чувствительности

4. Безболевая ДП в сочетании с полной или частичной потерей чувствительности :
симптомы отсутствуют либо отмечаются онемение стоп, нарушение температурной и болевой чувствительности с отсутствием рефлексов

Стадия 3 : Поздние осложнения клинической ДП
язвы стоп
нейроостеоартропатия
нетравматические ампутации

!!! О стадиях ДП см. также в статье Диабетическая нейропатия – решение проблем объективизации в разделе «Нврология и нейрохирургия» сайта сайт

Возможны на фоне ДП и фокальныу/ мультифокальные нейропатии (мононейропатии) :
черепно-мозговых нервов
нервов туловища
нервов конечностей
проксимальная моторная (амитрофия)
сопутствующие хронические воспалительные демиелинизирующие нейропатии

Клиническими проявлениями хронической сенсорно-моторной диабетической полинейропатии являются :
боль (чаще всего жгучего характера, усиливается в ночное время)
парестезии
гиперестезии
снижение чувствительности – вибрационной, температурной, болевой, тактильной
снижение или выпадение рефлексов
сухость кожи
повышение или понижение температуры
наличие каллюса (омозолелости) в областях повышенного давления

При этом следует подчеркнуть , что жалобы, характерные для нейропатии, отмечаются только у половины пациентов, а у остальных больных нейропатия носит бессимптомный характер.

Согласно утилитарной клинической классификации выделяют два основных варианта диффузной диабетической полинейропатии :
острая болевая (болезнь малых волокон) нейропатия
хроническая болевая (поражение больших и малых волокон) нейропатия

Продолжительность течения острой болевой диабетической нейропатии составляет 6-12 мес независимо от проводимой терапии. Патогенетическое лечение при острой болевой диабетической нейропатии, в частности назначение препаратов альфа-липоевой кислоты, не эффективно.

Хроническая болевая диабетическая нейропатия встречается гораздо чаще. Для нее характерно постепенное начало, интермиттирующее течение, наличие четкой связи между выраженностью болевого синдрома и уровнем гликемии и соответственно уменьшение симптомов при достижении компенсации СД.

Группы риска развития ДП :
больные СД типа 1 через 1 год после дебюта заболевания
больные СД типа 2 с момента диагностики заболевания

Следует также отметить , что зависимость между недостаточным контролем гликемии и выраженностью нейропатических проявлений четко прослеживается у пациентов с СД 1 типа, в то время как при СД 2 типа она, как правило, отсутствует.

Диагностика ДП

Наиболее типичные признаки ДП :
ослабление ахилловых рефлексов
снижение периферической вибрационной чувствительности

Сложность диагностики ДП заключается в том, что :
во-первых , возрастные изменения могут давать сходную клиническую картину
во-вторых , ДП часто может протекать бессимптомно и обнаруживаться только при электронейромиографическом исследовании

Существует пять факторов риска развития ДП (согласно данным исследования DCCT) :
1.длительность СД
2.степень гипергликемии
3.возраст пациента
4.мужской пол
5.более высокий рост

ДП чаще встречается у больных с диабетическими ретинопатией и нефропатией.

Значительная протяженность периферических нервных волокон предопределяет высокую активность обменных процессов в них, для чего необходимо их надлежащее обеспечение кислородом и энергией. В связи с этим наиболее подвержены развитию ДП нижние конечности, прежде всего стопы.

Поражение центральной нервной системы диагностируется невропатологом с применением специальных методов обследования.

Методы диагностики поражения периферической нервной системы

Сенорная форма нейропатии
нарушение вибрационной чувствительности
обязательный метод – калиброванный камертон (значения менее 4/8 октавы шкалы на головке большого пальца стопы)
дополнительный метод (при возможности) – биотензиометрия
нарушение температурной чувствительности
обязательный метод – касание теплым/холодным предметом
нарушение болевой чувствительности
обязательный метод – покалывание иглой
нарушение тактильной чувствительности
обязательный метод – касние монофиламентом плантарной поверхности стопы
нарушение проприоцептивной чувствительности
обязательный метод – выявление сенсетивной атаксии (неустойчивости в позе Ромбеога)
Моторная форма неропатии
проявления: мышечная слабость, мышечная атрофия
обязательный метод – выявление ослабления или отсутствия сухожильных рефлексов (ахилловых, коленных)
дополнительный метод (при возможности) – электронейромиография
Автономная форма нейропатии
кардиоваскулярная форма
обязательный метод
- вявление ортостатической гипотензии (снижение АД более либо равно 30 мм.рт.ст при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное)
- отсутствие ускорения ЧСС на вдохе и замедления на выдохе
- прба Вальсальвы (отсутствие ускорения ЧСС при натуживании)
дополнительный метод (при возможности)
- суточное мониторирование АД (осутствие ночного снижения АД)
- холтеровское мониторирование ЭКГ (разница между максимальной и минимальной ЧСС в течение суток меньше либо равно 14 уд/мин)
- запись ЭКГ при пробе Вальсальвы (отношение максимального RR к миниальному меньше либо равно 1,2)
гастроинтестинальная форма (энтеропатия)
обязательный метод – диагностируется по клинике чередования поносов и запоров, гастропареза, дискинезии желчевыводящих путей
дополнительный метод (при возможности) – гастроэнтерологическое обследование
урогенитальная форма
обязательный метод – диагностируется по отсутствию позывов к мочеиспусканию, наличие эректильной дисфункции, ретроградная эякуляция
дополнительный метод (при возможности) – урологическое обследование
бессимптомная форма – диагносцируется по отсутствию клинических симптомов

Скрининг для выявления диабетической полинейропатии :
проводится всем больным сахарным диабетом 1 типа через 5 лет после выявления заболевания и всем пациентам с сахарным диабетом 2 типа при постановке диагноза, затем ежегодно
определение температурной, болевой, тактильной и вибрационной чувствительности, сухожильных рефлексов
тщательный осмотр нижних конечностей и стоп

Лечение ДП

!!! До настоящего времени не разработано метода лечения, который стал бы золотым стандартом терапии ДП.

первоочередная цель для предупреждения ДП – достижение нормогликемии

одновременно с этим при наличии функционально-органических изменений необходимо назначение препаратов, влияющих на звенья патогенеза ДП и на симптомы ДП.

Патогенетическая терапия включает :
мероприятия, направленные на достижение и поддержание стойкой компенсации СД
ингибиторы альдозоредуктазы - блокаторы полиолового пути метаболизма глюкозы
витамины группы В - бенфотиамин и цианокобаламин – ингибиторы гликолиза, блокирующие глюкотоксический эффект и формирование конечных продуктов гликозилирования
-липоевая кислота - активирует митохондриальные ферменты и окисление глюкозы, тормозит глюконеогенез
эссенциальные жирные кислоты - обладают антиоксидантным эффектом и снижают гиперлипидемию.

Симптоматическая терапия включает мероприятия, направленные на :
устранение болевого синдрома
устранение судорог в конечностях
профилактику и лечение язвенных дефектов стопы
коррекцию минеральной плотности костной ткани при развитии остеопороза
лечение сопутствующих инфекций и т.д.

Современные подходы в терапии ДП
В настоящее время на первый план в реализации направленной нейротропной терапии ДП, как и в нейрофармакологии в целом, выдвинуты два основных подхода:
применение комбинированных нейротропных средств, содержащих компоненты, влияющие на различные звенья патогенеза этого синдрома и взаимодополняющие друг друга в фармакодинамическом и клиническом плане
применение монопрепаратов комплексного политопного типа действия, обладающих разносторонними и важными с точки зрения фармакологии и клиники эффектами

Следует подчеркнуть, что такие подходы не только не противоречат, но и оптимально дополняют друг друга, позволяя в полной мере реализовать стратегию комплексной нейротропной фармакотерапии при ДП.

К основным преимуществам упомянутых комбинированных препаратов следует отнести :
возможность применения доказанных стандартных эффективных сочетаний биологически активных веществ в пределах одной лекарственной формы (упрощение процедуры выбора лечебного средства для практического врача)
сокращение вынужденной полипрагмазии при сохранении или повышении эффективности лечения
улучшение комплайенса (удобство применения для больного и врача)
повышение доступности лечения, зависящее от стоимости препаратов

(1) На сегодняшний день наиболее эффективными средствами в лечении ДП считаются препараты тиоктовой (-липоевой) кислоты .

Основные механизмы действия a -липоевой кислоты могут быть сведены к следующим :
Влияние на энергетический метаболизм , обмен глюкозы и липидов: участие в окислительном декарбоксилировании a -кетокислот (пирувата и a -кетоглютарата) с активацией цикла Кребса; усиление захвата и утилизации глюкозы клеткой, потребления кислорода; повышение основного обмена; нормализация глюконеогенеза и кетогенеза; торможение образования холестерина.
Цитопротективное действие : повышение антиоксидантной активности (прямое и опосредованное через системы витаминов С, Е и глютатионовую); стабилизация митохондриальных мембран.
Влияние на реактивность организма : стимуляция ретикулоэндотелиальной системы; иммунотропное действие (снижение Ил1 и фактора некроза опухоли); противовоспалительная и обезболивающая активность (связанная с антиоксидантным действием).
Нейротропные эффекты : стимуляция роста аксонов; положительное влияние на аксональный транспорт; уменьшение вредного влияния на нервные клетки свободных радикалов; нормализация аномального поступления глюкозы к нерву; предупреждение и уменьшение повреждения нервов при экспериментальном диабете.
Гепатопротективное действие : накопление гликогена в печени; повышение активности ряда ферментов, оптимизация функции печени.
Дезинтоксикационное действие (ФОС, свинец, мышьяк, ртуть, сулема, цианиды, фенотиазиды и др.)

Препараты альфа-липоевой кислоты выпускаются как в инфузионной , так и в таблетированной форме (тиоктацид, берлитион, эспалипон, тиогамма и др.).

!!! Стандартный курс лечения начинают с инфузионного введения препарата в дозе 600 мг в сутки внутривенно капельно на 150,0 мл 0,9% раствора NaCl в течение 3 нед. (с перерывами в выходные дни) с последующим пероральным приемом препарата в течение 2-3 мес по 600 мг/сут. Учитывая фармакокинетические особенности всасывания таблетированных форм альфа-липоевой кислоты в кишечнике, прием таблеток рекомендуется осуществлять не менее чем за 30 мин до приема пищи.

Такде предложена альтернативная схема лечения ДП, включающая начальную терапию по 600 мг альфа-липоевой кислоты 3 раза в день в течение 3 недель (1800 мг/сут) и поддерживающую терапию по 600 мг 1 раз в день утром натощак на протяжении 2–3 месяцев

В настоящее время разработана особая форма - тиоктацид БВ , отличающаяся от стандартной добавлением вспомогательных компонентов к ядру таблетки и изменением пленочного покрытия, что обеспечило оптимизацию фармакокинетики препарата, улучшенную биодоступность и снижение коэффициента вариабельности уровня тиоктовой кислоты в плазме крови.

(2) Нейротропные витамины , в частности витамин В1 (тиамин), являются коферментами в различных биохимических процессах, улучшают энергетическое обеспечение нервной клетки, препятствуют образованию конечных продуктов гликирования белков.

(3) Свою эффективность в лечении ДП доказали препараты, содержащие бенфотиамин .

Бенфотиамин является липофильным дериватом витамина В1, непосредственно влияющим на обмен веществ в нервной клетке. Если проникновение обычного (водорастворимого) тиамина через клеточные мембраны в значительной мере ограничено, то биодоступность бенфотиамина составляет 100%. Он проникает внутрь нервных клеток пропорционально принятой дозе, достигая высокой внутриклеточной концентрации. Образующийся из бенфотиамина внутри клеток биологически активный тиамин метаболизируется и таким образом становится коферментом. Способность бенфотиамина стимулировать транскетолазу в десять раз выше, чем у водорастворимых соединений тиамина, и составляет 250%.

Бенфотиамин блокирует четыре пути повреждения клеток-мишеней при СД (что является преимуществом бенфотиамина по сравнению с другими средствами патогенетической терапии СД - ингибиторами альдозоредуктазы, ингибиторами протеинкиназы С, блокаторами рецепторов к конечным продуктам избыточного гликирования, влияющими только на один из путей альтернативного метаболизма глюкозы):
полиоловый путь
гликозаминовый путь
активацию протеинкиназы С
образование продуктов неэнзиматического гликирования

При болевой форме ДП лечение начинают с курса 10-15 ежедневных инъекций комбинации нейротропных витаминов, содержащей по 100 мг витаминов В1, В6 и 1000 мкг витамина В12, и лидокаина глубоко внутримышечно (Мильгамма , Комбилипен ).

Мильгамма/Комбилипен – при выраженных проявлениях по 2 мл ежедневно 5-7 дней, затем по 2 мл 2-3 раза в неделю в течение 2-х недель, в легких случаях по 2 мл 7-10 дней с частотой 2-3 раза в неделю. В дальнейшем переходят на пероральный прием бенфотиамина (Мильгамма , Бенфолипен )- таблетки принимают после еды, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости по 1 таблетке 1-3 раза в сутки. Продолжительность курса зависит от тяжести клиничесих проявлений ДН.

При выраженном болевом синдроме (нейропатическая боль), сопровождающем проявления ДП, необходимо эффективное средство для его купирования.

До настоящего времени наиболее часто пациентам с упорными выраженными нейропатическими болями при ДП назначали трициклические антидепрессанты. Как правило и по настоящий момент применяют амитриптилин рекомендуя начинать терапию с малых доз (25 мг) с постепенным увеличением дозы до 150 мг в сутки.

Однако прием этих препаратов сопровождается большим количеством холинергических побочных эффектов: сухостью во рту, повышением внутриглазного давления, задержкой мочи, запорами, сердечными аритмиями и др., что ограничивает возможность их использования.

(4) В связи с этим появление среди анальгетиков новых препаратов – антиконвульсантов II поколения (габапентин , прегабалин ) стало новым этапом в лечении нейропатической боли.

(4.1) Габапентин относится к классу противосудорожных лекарственных средств и по своей структуре сходен с -аминомасляной кислотой, которая выполняет нейротрансмиттерную функцию и участвует в модуляции боли. Габапентин взаимодействует с механизмами транспорта -аминокислот и с высокой специфичностью связывается с субъединицей -2 потенциалзависимых кальциевых каналов. Антигипералгические свойства препарата модулируются механизмами спинного мозга. Симптоматическая терапия габапентином сопровождается повышением качества жизни больных СД с ДП.

При назначении габапентина следует начинать лечение с дозы 300 мг на ночь с постепенным увеличением дозы. Большинство пациентов нуждается в назначении препарата в дозе 1,8 г в сутки за 3 приема. Следует проводить мониторинг в плане развития побочных эффектов, обусловленных прежде всего центральным механизмом действия препарата (сонливость и другие).

(4.2) Кроме габапентина в эту группу входит более новый препарат - прегабалин (Lyrica ), который обеспечивает равноценный обезболивающий эффект (до 50%) при использовании значительно более низких доз (150-600 мг/сут) в течение первой недели лечения. Одновременно прегабалин способствует улучшению сна и хорошо переносится. Стартовая доза прегабалина - по 75 мг 2 раза в день – постепенно повышается до 600 мг в сутки. После 7-дневного приема и достижения анальгетического эффекта дозу лекарственного препарата рекомендуется снизить.

(5) Антиконвульсанты (карбамазепин по 100 мг 2 раза в день (до 400 мг 3 раза в день), фенитоин (по 1 табл. 2-3 раза в сутки) также снижают болевые ощущения при ДП.

(6) Разработан новый антиконвульсант для лечения диабетической нейропатии - лакозамид , который обеспечивает селективную медленную инактивацию калиевых каналов, что выгодно отличает его от других антиконвульсантов, способных воздействовать на различные типы рецепторов и модулировать ответ медиатора коллапсина (CRMP-2). Лакозамид в дозе 200-600 мг/сут снижает болевой синдром при ДН.

(7) Имеются данные об эффективности при ДП антиаритмических средств (лидокаина и мексилетина ). Механизм действия основан на стабилизации мембран нейронов за счет блокады натриевых каналов.

Лидокаин в виде медленных внутривенных инфузий (30 мин) в дозе 5 мг/кг эффективно уменьшает боль при ДН.

Антиноцицептивный эффект пероральной формы мексилетина в дозе 450-600 мг/сут был доказан в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. По шкале общей оценки боли улучшение оказалось незначительным, но отмечено достоверное уменьшение стреляющих, жгучих болей, покалывания и чувства жара. Побочные эффекты при лечении антиаритмическими средствами менее выражены по сравнению с антиконвульсантами.

(8) Некоторые авторы рекомендуют использовать в комплексной терапии ДП местнораздражающие средства (финалгон , апизатрон , випросал , капсикам и др.), особенно при лечении жгучих поверхностных и колющих болей. Идним из механизмов действия этих препаратов является истощение болевых медиаторов и др. веществ учавствующих ввозникновении и поддержании боли.

(9) Альтернативой в достижении анальгетического эффекта является использование неопиоидных анальгетиков центрального действия , которые избирательно влияют на уровне чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга (соанальгетики). Механизм действия препаратов этой группы основан на непрямом антагонизме к NMDA-рецепторам и агонизме по отношению к GABA-эргическим рецепторам при отсутствии влияния на рецепторы серотонина, допамина, опиатов, центральные мускаринергические и никотинергические, а также бензодиазепиновые рецепторы. В результате происходит селективная активация нейрональных калиевых каналов и обеспечивается анальгетический эффект. При этом одновременно оказывается миорелаксирующее действие, что принципиально важно при болевых формах ДН.

Представителем этой группы препаратов является флупиртин (катадолон ), который обладает доказанным анальгетическим эффектом при болевых синдромах различной этиологии (радикулоневриты, вертеброгенные дорсопатии, постоперационный болевой синдром, онкологические заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, в том числе остеопороз, миофасциальные синдромы и др.). Назначать катадолон следует по 100-200 мг 3-4 раза в день (суточная доза 600 мг).

(10) Ингибиторы альдозоредуктазы

Первые клинические исследования по оценке эффективности этой группы препаратов стали проводиться 25 лет назад. Однако на сегодняшний день единственный из этой группы препарат “Эпалрестат” разрешен для клинического применения только в Японии. Большинство клинических испытаний по ряду причин не подтвердили значимого эффекта в отношении улучшения или профилактики развития диабетической нейропатии. Многие из предложенных субстанций обладали высокой гепатотоксичностью, что ограничивало их длительное применение в клинической практике.

(11) В структуре метаболической патогенетической терапии также целесообразно применение актовегина . Он обладает антигипоксической активностью и инсулиноподобным эффектом, улучшает микроциркуляцию. Обычно актовегин назначается по 400 мг (10 мл) в/в струйно или в/в капельно 10–14 дней, далее по 1 табл. 3 раза в день 3 нед. Актовегин - высокоактивный стимулятор утилизации кислорода и глюкозы в условиях ишемии и гипоксии, увеличивающий транспорт и накопление глюкозы в клетках, что улучшает аэробный синтез макроэргических соединений и повышает энергетические ресурсы нейронов, препятствуя их гибели.

Его эффективность в лечении диабетической нейропатии была подтверждена в ряде двойных слепых плацебоконтролируемых исследований.

(12) При сопутствующей тяжелой диабетической автономной нейропатии наряду с оптимизацией уровня гликемии и назначением препаратов патогенетического действия применяется и симптоматическая терапия: например, при тахикардии покоя назначают селективные -блокаторы (метопролол, бисопролол, небиволол), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) или препараты магния (кормагнезин, магнерот).

(13) При ортостатической гипотензии показаны обильное питье, контрастный душ, эластичные чулки, отказ от физических нагрузок, отмена гипотензивных лекарственных средств, сон на кровати с приподнятым головным краем, некоторое увеличение приема пищевой соли. С кровати и стула пациенту необходимо вставать медленно. При безуспешности таких мероприятий объем плазмы крови может быть повышен путем назначения салина или флюдрокортизона . В том случае, если ортостатическая гипотензия развивается на фоне АГ, возможно назначение -блокаторов , обладающих внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол , окспренолол ). Недавно для ослабления проявлений ортостатической гипотензии был рекомендован агонист -рецепторов мидодрин .

(14) Возможно применение центральных миорелаксантов, однако доказательной базы относительно их более высокой эффективности при ДП нет.

Центральные миорелаксанты - гетерогенная группа, включающая :
тизанидин (агонист альфа-2-адренорецепторов)
баклофен (антагонист GABAB-рецепторов)
диазепам (агонист GABAA-рецепторов)
мемантин (ингибитор NMDA-зависимых каналов)
толперизон (блокатор Na-каналов и стабилизатор мембран)

С позиций формирования боли и сохранения качества жизни при спастическом синдроме имеет значение уменьшение степени выраженности спазма, улучшение кровообращения в мышце и, наконец, отсутствие мышечной слабости после приема лекарственного средства.

Препаратами выбора являются тиназидина гидрохлорид (сирдалуд , назначается по 2-4 мг 3 раза в сутки (не более 36 мг/сут) и толперизона гидрохлорид (мидокалм , назначается толперизон по 50 (150) мг 3 раза в сутки или внутримышечно 100 мг 2 раза в сутки).

При мышечных судорогах в ногах могут быть назначены препараты магния , в том числе в комбинации с витамином В6 (пиридоксин) . Дефицит магния сопровождается нарушением мышечной релаксации, уменьшением резервного пула калия и относительной гипокальциемией, что в конечном итоге приводит к возникновению мышечных судорог в отдельных мышцах или группах мышц.

Препараты магния – магне В6 , магвит , магнерот - назначают при сердечно-сосудистой патологии (инфаркте миокарда, недостаточности кровообращения, аритмиях, спазмах сосудов), а ДП часто развивается у пациентов с исходной кардиальной патологией.

(15) Токсин ботулизма В недавнем пилотном двойном слепом перекрестном исследовании показана эффективность токсина ботулизма типа А в лечении боли у 18 больных с ДП. Боли уменьшались достоверно, начиная с первой недели после инъекции на протяжении 12 недель наблюдения. У 44% больных снижение боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) было более чем на 3 балла. Также наблюдалось улучшение сна, начиная с 4 недели после инъекции. Антиболевой эффект токсина ботулизма связывают со способностью препарата тормозить афферентную ноцицептивную активность в периферических сенсорных нервных волокнах.

(16) Глицерил тринитрат Глицерил тринитрат, традиционно используемый как вазодилятатор при стенокардии, существенно облегчает боль, связанную с диабетической невропатией. Это показано
в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, где оценивали эффективность применения спрея с глицерил тринитратом у 48 пациентов с болевой диабетической невропатией. Двадцать четыре пациента в исследуемой группе применяли местно спрей с глицерил тринитратом на ногах во время сна в течение четырех недель, в то время как другие 24 использовали спрей, содержащий плацебо. Глицерил тринитрат хорошо переносился, и только один пациент был исключен из исследования вследствие неблагоприятных побочных эффектов. Положительный эффект исследователи связывают с вазодилятацией, происходящей благодаря оксиду азота, производной глицерил тринитрата. Хорошие результаты были получены при применении этого спрея в сочетании с вальпроевой кислотой.

(17) Немедикаментозные методы включают использование гимнастики для ног, массажа и различных физиотерапевтических методов (магнитотерапия, чрескожная электронейростимуляция, акупунктура и др .), но их эффективность не доказана в многоцентровых рандомизированных исследованиях.

Эффективность физиотерапевтических воздействий, подтвержденная в малых группах и при коротком периоде наблюдения, позволяет рекомендовать их для включения в комплексную терапию ДП. В то же время необходимо проявлять осторожность в выборе физиотерапевтических средств лечения, так как нарушения чувствительности и вегетативные расстройства при ДП предрасполагают к образованию ожогов и язв.

Определение диабетической нейропатии

Наличие признаков и/или симптомов, свидетельствующих о поражении периферического отдела нервной системы у лиц с сахарным диабетом (СД), с учетом исключения других причин нейропатии. Диагноз диабетической нейропатии может быть установлен при тщательном обследовании пациента. Отсутствие симптомов нейропатии не является основанием для исключения диагноза, в то же время диагноз диабетической нейропатии не может быть установлен при наличии единственного симптома или признака. Согласно современным рекомендациям, необходимо минимум два неврологических нарушения (симптомы, изменение скорости распространения возбуждения по нервному волокну, сдвиги по данным количественных сенсорных или автономных тестов) для постановки диагноза диабетической нейропатии.

Современная классификация диабетической нейропатии

Генерализованные симметричные полинейропатии

Сенсомоторная (хроническая)

Сенсорная (острая)

Автономная нейропатия

Краниальные

Пояснично-грудная радикулонейропатия

Фокальные тоннельные нейропатии

Проксимальная моторная нейропатия (амиотрофия)

Хроническая воспалительная демиелинизирующая нейропатия (Chronic inflammatory demyelinating neuropathy — CIDP)

Хроническая сенсомоторная нейропатия

Наиболее частой формой диабетической нейропатии является хроническая сенсомоторная нейропатия. Проявлениями данной формы поражения являются положительные неврологические симптомы, возникающие или усиливающиеся в ночное время суток или в состоянии покоя. «Отрицательная» симптоматика (онемение или утрата устойчивости при ходьбе) присуща тяжелым стадиям нейропатии. Снижение проприоцептивной чувствительности и сенсорной иннервации мышц стопы в сочетании с повторяющейся малой травматизацией лежит в основе формирования нейроостеоартропатии (стопа Шарко). Проявлением тяжелой стадии сенсомоторной нейропатии является характерная деформация стопы (pes cavus) и пальцев, которой часто сопутствует выраженное ограничение подвижности суставов стопы.

Острая сенсорная нейропатия

Острая сенсорная нейропатия характеризуется выраженной сенсорной симптоматикой (гиперестезия, дизестезия, аллодиния). При этом могут оставаться сохранными различные виды чувствительности и рефлексы. Болевая симптоматика отличается достаточной выраженностью, может сочетаться со значительной потерей массы тела пациента и развитием депрессивных расстройств. Чаще всего острая сенсорная нейропатия развивается при резком изменении показателей гликемии как в сторону их ухудшения (состояние кетоацидоза), так и при быстром улучшении гликемического контроля в ответ на назначение сахароснижающей терапии инсулином или пероральными сахароснижающими препаратами (инсулиновые невриты). Патогенетической основой в данном случае является формирование артериовенозных шунтов и образование «новых» сосудов в системе интраневрального кровотока, что обусловливает состояние хронической ишемии нерва.

Гипергликемическая нейропатия

Быстро обратимые неврологические нарушения, включая умеренно выраженную сенсорную симптоматику и нарушение скорости распространения возбуждения по нервным волокнам, имеют место у лиц с впервые выявленным СД, пациентов с транзиторным ухудшением состояния гликемического контроля. Нормализация показателей гликемии способствует облегчению тяжести неврологической симптоматики и улучшению состояния больных.

Автономная нейропатия

Проявления диабетической автономной нейропатии встречаются достаточно часто, наиболее тяжелые из них определяют высокий уровень заболеваемости и летальности среди больных СД. Наиболее частые и характерные формы автономной нейропатии представлены в табл. 1.

Согласно тяжести проявлений диабетической нейропатии различают несколько ее стадий (табл. 2).

Фокальные и мультифокальные нейропатии

Тоннельные нейропатии возникают чаще всего у лиц с СД типа 2 в пожилом и преклонном возрасте. Наиболее частой формой является тоннельная нейропатия запястного канала вследствие сдавливания срединного нерва поперечной связкой запястья. Нейрофизиологические признаки выявляются у 20-30% больных, в то время как симптоматика имеет место лишь у 5,8%. Болевые ощущения в виде парестезии и дизестезии пальцев могут усиливаться по мере прогрессирования, иррадиировать в предплечье и плечо, болевые ощущения усиливаются в ночное время. Во избежание прогрессирующей демиелинизации нервного волокна проводятся инъекции глюкокортикоидов в область запястного канала, в ряде случаев осуществляется хирургическая декомпрессия путем перерезки поперечной связки запястья. Данное лечение в значительной степени облегчает болевую симптоматику, однако не всегда предотвращает дальнейшую атрофию мышц кисти и утрату чувствительности. Тоннельная нейропатия локтевого нерва развивается у 2,1% больных, сопровождается болевыми ощущениями и парестезией IV и V пальцев руки, сочетается с атрофией мышц кисти в области hypothenar. Предпочтительной является консервативная терапия глюкокортикоидами. Хирургические методы лечения применяются редко ввиду их малой эффективности.

Краниальные нейропатии

Краниальные нейропатии встречаются крайне редко (0,05%), в основном у лиц старческого возраста и пациентов с большой длительностью заболевания.

Диабетическая амиотрофия

Диабетическая амиотрофия встречается у лиц с СД типа 2 в возрастной группе 50-60 лет. Определяющей в клинической картине является тяжелая болевая симптоматика, носящая одно- или двусторонний характер, сопровождаемая атрофией мышц бедра. При нейрофизиологическом обследовании выявляются изменения амплитуды М-ответа, снижение скорости проведения по n. quadriceps. Исследованиями последних лет показано, что у больных с диабетической амиотрофией имеет место окклюзия эпиневральных кровеносных сосудов с развитием некротизирующего васкулита, инфильтрацией нерва клетками воспаления и гемосидерином. Основным методом лечения диабетической амиотрофии является иммуносупрессивная терапия с использованием внутривенных вливаний высоких доз кортикостероидов или иммуноглобулина.

Диабетическая радикулонейропатия

Диабетическая радикулонейропатия поражает лиц с СД среднего и пожилого возраста. Боли носят опоясывающий характер, локализуются на уровне грудной клетки и/или брюшной стенки. Клиническое обследование больного выявляет гетерогенность неврологических проявлений от отсутствия признаков до нарушенной чувствительности и гипералгезии. Улучшение гликемического контроля может способствовать разрешению клинической симптоматики. В ряде случаев возникает необходимость назначения иммуносупрессивной терапии.

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия

Подозрение на хроническую воспалительную демиелинизующую полинейропатию (ХВДП) может возникнуть при быстро прогрессирующем характере развития полинейропатии. На сегодняшний день четких дифференциально-диагностических критериев, позволяющих отличить диабетическую полинейропатию от ХВДП, нет. Лечебное воздействие заключается в длительной иммуномодулирующей терапии с использованием кортикостероидов, азатиоприна, плазмафереза и внутривенных вливаний иммуноглобулина. Активная тактика ведения данной категории больных позволяет уменьшить проявления неврологического дефицита и замедлить прогрессирующее ухудшение электрофизиологических параметров.

Диагностика диабетической нейропатии

Признаки нейропатии, выявляемые при обследовании больного

Неврологическое обследование пациентов включает оценку различных видов чувствительности (болевая, тактильная, вибрационная, чувство давления, холодовая, тепловая, проприоцепция), а также ахиллова и коленного рефлексов (табл. 3).

Важно отметить, что с учетом большой вероятности изолированного поражения отдельных нервных волокон, ответственных за определенные виды чувствительности, осмотр пациента должен включать оценку всех перечисленных видов чувствительности.

Симптомы диабетической нейропатии могут быть оценены с использованием специальных опросников или шкал, таких как шкала неврологических симптомов, общая шкала симптомов, Мичиганская шкала неврологических симптомов и т.д. Типичные нейропатические симптомы представлены в табл. 4.

Многие пациенты имеют как положительную, так и отрицательную симптоматику.

Использование комбинированной шкалы различных видов чувствительности и рефлексов позволяет получить количественное выражение состояния периферической нервной системы и оценить степень развития неврологического дефицита. Наиболее широко используется шкала неврологических расстройств (табл. 5).

Количественная оценка чувствительности позволяет контролировать интенсивность подачи стимула и получить значение порога болевой, температурной и вибрационной чувствительности в параметрических единицах. Сравнение полученных значений с нормативными показателями позволяет количественно оценить состояние различных видов чувствительности на субклинических стадиях диабетической нейропатии. Несмотря на определенные ограничения, данная методика стала широко применяться в исследовательских целях для ранней диагностики диабетической нейропатии.

Нейромиография. Исследование периферической нервной системы с помощью нейромиографии осуществляется с целью получения наиболее объективной информации о состоянии крупных миелинизированных нервных волокон. Показано, что скорость распространения возбуждения (СРВ) по нервным волокнам у больных СД снижается приблизительно на 0,5 м/с/ч. В исследовании DCCT за 5-летний период наблюдения снижение СРВ по икроножному нерву составило 2,8 м/с, по малоберцовому нерву — 2,7 м/с. В то же время в группе интенсивного наблюдения лишь у 16,5% больных отмечено значительное ухудшение показателей СРВ, в группе традиционного лечения — у 40,2%. Регрессионный анализ показал, что изменение уровня гликированного гемоглобина на 1% ассоциируется с отклонением СРВ на 1,3 м/с.

Биопсия икроножного нерва проводится для диагностики атипичных форм нейропатии, а также в ряде клинических исследований, в которых оценивается эффективность патогенетической терапии нейропатии.

Биопсия кожи позволяет получить морфологическую картину, количественно отражающую состояние иннервации кожи мелкими нервными волокнами. Показано, что данная методика имеет высокую чувствительность, поскольку изменения выявляются даже у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, у лиц без признаков поражений нервной системы по данным нейромиографии или количественных методов оценки чувствительности.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) используется для оценки степени вовлеченности спинного мозга в развитие изменений периферической нервной системы. По данным исследований, у пациентов с субклинической стадией нейропатии выявляются изменения в области спиноталамического тракта и таламуса.

Лечение и профилактика

На сегодняшний день основным патогенетически оправданным и клинически подтвержденным методом лечения и профилактики диабетической полинейропатии является достижение и поддержание оптимального (НbА1с < 6,5%) гликемического контроля (DCCT, SDIS, Oslo Study, Kumamoto Study). В то же время в реальной клинической практике идеальная компенсация углеводного обмена, поддерживаемая в течение длительного периода времени, осуществима лишь у небольшого числа пациентов. Следует также учитывать прогрессирующий характер заболевания, что определяет неуклонный рост числа случаев развития хронических осложнений с увеличением длительности диабета. Следовательно, крайне актуальным является возможность использования лекарственных препаратов, влияющих на различные звенья патогенеза диабетической нейропатии.

Ингибиторы альдозоредуктазы

Первые клинические исследования по оценке эффективности этой группы препаратов стали проводиться 25 лет назад. Однако на сегодняшний день единственный из этой группы препарат эпалрестат разрешен для клинического применения только в Японии. Большинство клинических испытаний по ряду причин не подтвердили значимого эффекта в отношении улучшения или профилактики развития диабетической нейропатии. Многие из предложенных субстанций обладали высокой гепатотоксичностью, что ограничивало их длительное применение в клинической практике.

Антиоксиданты

Роль окислительного стресса в патогенезе развития диабетической нейропатии не вызывает сомнений. Исследования по оценке эффективности наиболее действенного антиоксиданта — α-липоевой кислоты (Эспа-липон) показали потенциальные возможности препаратов данной группы. Препараты α-липоевой кислоты способны снижать уровень глюкозы, уменьшать инсулинорезистентность. Кроме того, они обладают гепатопротекторным действием.

Исследованиями ALADIN и SYDNEY показано, что применение внутривенных вливаний 600 мг α-липоевой кислоты в течение 3 недель сопровождается значительным улучшением неврологической симптоматики у больных с болевой формой диабетической полинейропатии. В настоящее время подходят к завершению два крупных многоцентровых исследования в Европе и странах Северной Америки по оценке эффективности α-липоевой кислоты при лечении диабетической нейропатии. Препараты α-липоевой кислоты выпускаются как в инфузионной, так и в таблетированной форме. Важно отметить, что стандартным курсом лечения является инфузионное введение препарата в дозе 600 мг в сутки внутривенно капельно на 150,0 мл 0,9% раствора NaCl в течение 3 недель (с перерывами в выходные дни) с последующим пероральным приемом препарата в течение 2-3 месяцев по 600 мг в сутки. Учитывая фармакокинетические особенности всасывания таблетированных форм α-липоевой кислоты в кишечнике, прием таблеток рекомендуется осуществлять не менее чем за 30 мин до приема пищи.

Ингибиторы протеинкиназы С (PKC)

Внутриклеточная гипергликемия повышает уровень диацилглицерола, который, в свою очередь, активирует образование PKC, что приводит к нарушению экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота и сосудистого эндотелиального фактора роста. Данные предварительных исследований по применению ингибитора изоформы PKC показали его положительное влияние на функциональное состояние периферической нервной системы. Многоцентровые исследования по препарату будут завершены к концу 2006 г.

В ряде случаев, при наличии выраженной болевой симптоматики, возникает необходимость назначения симптоматической терапии. Все препараты симптоматического действия влияют на те или иные патогенетические механизмы формирования хронического болевого синдрома, обладают дозозависимым эффектом и во избежание рецидивов боли назначаются в течение длительного периода времени.

Стадия осложнений диабетической нейропатии

Наиболее опасным осложнением диабетической дистальной полинейропатии является синдром диабетической стопы. Роль нейропатии как этиопатогенетического фактора развития язвенных дефектов стоп и остеоартропатии (cтопа Шарко) подтверждена многочисленными исследованиями. Вместе с этим показано, что образование язвенного дефекта у пациентов с выраженным неврологическим дефицитом не происходит спонтанно, а является результатом воздействия внешних и/или внутренних факторов на нейропатическую стопу. К внешним факторам относятся тесная обувь, механические и термические внешние воздействия. Внутренние факторы во многом обусловлены повышенным подошвенным давлением, образованием участков омозолелостей, формированием деформации пальцев и стопы в целом. Специальные программы обучения, активного наблюдения больных группы высокого риска развития язвенных дефектов, специализированная педиатрическая помощь и терапевтическая, ортопедическая обувь существенно уменьшают частоту язвенных дефектов и ампутаций нижних конечностей у больных СД.

Список литературы

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. — Универсум Паблишинг, 2003. — С. 269-78.

2. Дедов И.И., О.В. Удовиченко, Галстян Г.Р. Диабетическая стопа. — Практическая Медицина, 2005. — С. 48-57.

3. Галстян Г.Р., Анциферов М.Б. Лечение диабетической полинейропатии // Врач. — 2000. — 23-9.

4. Thomas P.K. Classification of the diabetic neuropathies // Textbook of Diabetic Neuropathy / Gries F.A.E, Low P.A., Ziegler D., Eds. — Stuttgart: Thieme, 2003. — Р. 175-7.

5. Dyck P.J. // Textbook of Diabetic Neuropathy / Gries F.A.E, Low P.A., Ziegler D., Eds. — Stuttgart: Thieme, 2003. — Р. 170-5.

6. Said G. Different patterns of neuropathies in diabetic patients // Diabetic Neuropathy / Boulton A.J.M., Ed. — Cologne, Aventis, Academy Press, 2001. — Р. 16-41.

7. Mendell J.R., Sahenk Z. Painful sensory neuropathy // N Engl J Med. — 2003. — 1243-55.

8. Vinik A.I., Park T.S., Stansberry K.B., Pittenger G.L. Diabetic neuropathies // Diabetologia. — 2000. — 43. — 957-73.

9. Jude E.B., Boulton A.J.M. End-stage complications of diabetic neuropathy // Diabetes Rev. — 1999. — 7. — 395-410.

10. DCCT Research Group: The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann Int Mеd. — 1995. — 122. — 561-8.

11. Boulton A.J.M., Rayaz Malik, Arezzo J.C.A., Sosenko J.M. Diabetic Somatic Neuropathies // Diabetes Care. — 2004. — 27. — 1458-86.

12. Litchy W., Dyck P.J., Tesfaye S., Zhang D. DPN assessed by neurological examination and composite scores is improved with LY333531 treatment // Diabetes. — 2002. — 45 (Suppl. 2). — S197.