Az angiotenzin II típusú receptorok szelektív antagonistája at1. Az AT1-receptor angiotenzin blokkolók alkalmazása az artériás magas vérnyomás patogenetikai terápiájában. Mellékhatások és ellenjavallatok

Catad_tema Szívelégtelenség - cikkek

Eredmények a krónikus szívelégtelenség gyógyszeres terápiájában. rész II

»» № 1 "2000

IRODALMI SZEMLE Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V.
Az Orosz Föderáció Elnöki Hivatalának Orvosi Központja, Moszkva

A krónikus szívelégtelenség (CHF) gyógyszeres terápiájának hatékonyságának növelése miatt más gyógyszereket kell alkalmazni angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlókkal, diuretikumokkal, szívglikozidokkal és béta-blokkolókkal kombinálva. Az 1980-as években randomizált vizsgálatokat végeztek az aldoszteron-receptor-blokkolók, antiarrhythmiás szerek, AT1-angiotenzin-receptor-blokkolók, értágítók és nem glikozid inotróp szerek csoportjába tartozó gyógyszerek CHF-ben szenvedő betegekben való hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére.

Aldoszteron receptor blokkolók

A szívelégtelenség kezelésének új megközelítése az aldoszteron (mineralokortikoid) receptor blokkolók - a spironolakton és az eplerenon - alkalmazásához kapcsolódik, amelyeket korábban csak a kálium-megtakarító diuretikumok egyik alcsoportjának képviselőinek tekintettek.

Egészen a közelmúltig az aldoszteronreceptor-blokkolót, a spironoloctont (aldactone, veroshpiron, spironol) a CHF-ben csak kálium-megtakarító szerként használták a hurok- és tiazid-diuretikumok okozta hipokalémia korrigálására. A 90-es években a szívelégtelenség kezelésében az ACE-gátlókat kezdték széles körben alkalmazni, amelyek hatékonyan megakadályozhatják a hypokalemia kialakulását hurok- és tiazid-diuretikumokat kapó betegeknél. Ennek eredményeként a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a hyperkalaemia sokkal gyakoribb, mint a hypokalaemia. Ezért az esetek túlnyomó többségében az ACE-gátlót kapó CHF-ben szenvedő betegeknél nincs ok a hypokalemia kialakulásától tartani, ezért kálium-megtakarító diuretikumokat írnak fel.

A CHF-re az emelkedett plazma aldoszteronkoncentráció jellemző. Egyes megfigyelések szerint szívelégtelenségben a hyperaldoszteronémia prognosztikailag kedvezőtlen tünet.

A CHF-ben szenvedő betegek hiperaldoszteronémiája nemcsak a renin-angiogenzin rendszer (RAS) hiperaktivitása következtében megnövekedett aldoszteron szekrécióval jár, hanem a májban történő inaktiváció csökkenésével is. Az aldoszteron inaktivációjának megsértése viszont a máj véráramlásának csökkenésének és a májsejtek általi felvételének a következménye lehet. Ismeretes, hogy az aldoszteron májban történő lebomlásának megsértése önmagában 3-4-szeres plazmakoncentráció növekedést okozhat, mivel az aldoszteron felezési ideje a vérplazmában jelentősen meghosszabbodik 30-35-ről. 70-100 percig. A közelmúltban azt találták, hogy az aldoszteron fontos szerepet játszik a CHF patogenezisében. Az aldoszteron nemcsak a víz és az elektrolit homeosztázist szabályozza azáltal, hogy elősegíti a nátrium-visszatartást és fokozza a kálium és magnézium vesék általi kiválasztását. Az elhúzódó hiperaldoszteronizmus, mint kiderült, szerkezeti változásokat okoz a szív- és érrendszerben. Különösen a hiperaldoszteronizmus járul hozzá a szívizomsejtek hipertrófiájának, a fibroblaszt-proliferációnak, valamint a szívben és az artériák falának fokozott kollagénszintéziséhez. Úgy gondolják, hogy a megnövekedett plazma aldoszteronkoncentráció az egyik oka a hipertrófia és a diffúz intersticiális szívizomfibrózis kialakulásának, valamint az artériák középső bélésének megvastagodásának és a perivaszkuláris fibrózisnak CHF-ben szenvedő betegeknél.

A CHF-ben szenvedő betegek hiperaldoszteronémiájának kettős mechanizmusa megmagyarázza, hogy a túlzott RAS-aktivitás ACE-gátlókkal történő elnyomása miért nem vezet a plazma aldoszteronkoncentrációjának normalizálásához. A hiperaldoszteronémia nemkívánatos hatásainak csökkentése érdekében specifikus aldoszteron antagonisták alkalmazása szükséges, amelyek közül a legismertebb a spironolakton.

A spironolakton az aldoszteron (mineralokortikoid) receptorok specifikus blokkolója, amelyek a vesetubulusokon és a mellékveséken kívül a szívben és az artériák falában találhatók. A spironolakton gátolja az aldoszteron-szintetáz aktivitását is, és ezáltal csökkenti az aldoszteron szintézist. Ezenkívül gátolja az 5alfa-reduktáz aktivitását. Ennek eredményeként csökken az aldoszteron alfa-izomerjének képződése, amely nagyobb mineralokortikoid aktivitással rendelkezik, mint béta-izomerje.

Nemrég egy kísérlet kimutatta, hogy a spironolakton megakadályozza a szív- és érrendszer aldoszteron által kiváltott átalakulását. Az aldoszteron és a spironolakton együttes kinevezésével sem bal kamrai hipertrófia, sem myocardiofibrosis nem alakul ki.

Tekintettel a spironolakton antagonizmusára az aldoszteron káros hatásaival kapcsolatban CHF-ben szenvedő betegeknél, egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek, a RALES Mortality Trial-t.

Ennek a vizsgálatnak a célja az volt, hogy értékelje az alacsony dózisú spironolakton hatását a mortalitásra olyan III-IV. osztályú CHF-ben szenvedő betegeknél, akiknél a bal kamrai ejekciós frakció kevesebb, mint 35%, akik standard terápiát kaptak, beleértve az ACE-gátlókat, kacsdiuretikumokat és szívglikozidok. A randomizálást követően 822 beteg kapott még spironolaktont (25 mg/nap), 841 beteg pedig placebót.

1998 augusztusában a RALES Mortality Trial-t korán felfüggesztették, miután szignifikánsan alacsonyabb mortalitást találtak a spironolaktonnal kezelt csoportban, mint a kontrollcsoportban. A spironolaktonnal kezelt betegek csoportjában a minden okból eredő mortalitás 27%-kal alacsonyabb volt, mint a placebóval kezelt betegek körében (95%-os konfidencia intervallum 14-37%; p = 0,0001). A szívelégtelenség miatti halálozás 31%-kal, a kórházi kezelések összessége - mintegy 17%-kal, a CHF dekompenzációja miatti kórházi kezelések száma pedig mintegy 36%-kal csökkent. A halálozások és a kórházi kezelések összesített száma körülbelül 22%-kal csökkent a spironolakton hozzáadásával (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Így a RALES Mortality Trial kimutatta, hogy az aldoszteron receptor blokkoló spironolakton alkalmazása jelentősen javíthatja a súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek túlélését.

Az eplerenon az aldoszteron (mineralokortikoid) receptorok szelektívebb blokkolója, mint a spironolakton, ezért alkalmazása esetén a gynecomastia kialakulásának valószínűsége sokkal kisebb, mint a spironolakton esetében.

amiodaron és dofetilid

A béta-blokkolók mellett az amiodaron lényegében az egyetlen antiarrhythmiás gyógyszer, amely a kamrai aritmiák hosszú távú kezelésére, és ezáltal a szívelégtelenségben szenvedő betegek hirtelen halálának megelőzésére használható. Ígéretesnek tűnik az E. Vaughan Williams-B besorolása szerint a III. osztályba tartozó új antiarrhythmiás gyógyszer, a dofetilid alkalmazása is. Singh D. Harrison.

A 90-es évek elején két nagy, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek, amelyek az amiodaron hatásosságát és biztonságosságát CHF-ben szenvedő betegeknél értékelték.

A CHF II-IV FC-ben szenvedő betegeknél végzett GESICA vizsgálatban az amiodaronnal kezelt betegek csoportjában a mortalitás szignifikánsan alacsonyabb volt (28%-kal), mint a kontrollcsoportban (p = 0,024). Mind a hirtelen halálesetek (27%-kal), mind a progresszív szívelégtelenség miatti halálozások (23%-kal) csökkenése jelentéktelen volt. Az amiodaron különösen hatásos volt a nőknél (a mortalitás 48%-os csökkenése), valamint a nem tartós kamrai tachycardiában szenvedő betegeknél (a mortalitás 34%-os csökkenése).

A CHF-STAT placebo-kontrollos randomizált vizsgálata során némileg eltérő adatokat kaptak az amiodaron CHF-ben szenvedő betegekben való hatékonyságáról. Ebben a vizsgálatban az amiodaronnak nem volt jelentős hatása a CHF II-IV FC-ben szenvedő betegek életkilátásaira. Ugyanakkor megfigyelték a hosszú távú amiodaron-terápia hatékonyságának a CHF etiológiájától való függését. Így egyértelmű tendencia volt a túlélés javulása felé az amiodaronnal kezelt, nem ischaemiás etiológiájú CHF-ben szenvedő betegeknél, amely a vizsgálatba bevont összes beteg körülbelül 30%-át tette ki (p = 0,07).

Öt randomizált vizsgálat összefoglaló adatai szerint a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az amiodaron jelentősen csökkenti a mortalitást - átlagosan 17%-kal.

A GESICA és a CHF-STAT vizsgálatok eredményei közötti eltérés okai nem teljesen világosak. Ennek oka lehet a vizsgálatba bevont betegek összetételének különbsége. Például a GESICA vizsgálatban (körülbelül 60%) a nem ischaemiás szívelégtelenségben szenvedő betegek domináltak, akiknél a CHF-STAT vizsgálat szerint az amiodaron úgy tűnik, hogy növeli a túlélést. A GESICA vizsgálatban az amiodaron csak nőknél javította szignifikánsan a túlélést (a mortalitás 48%-os csökkenése), akik az összes beteg körülbelül 20%-át tették ki. Férfiaknál sokkal kevésbé volt hatásos – átlagosan 26%-kal csökkentette a mortalitást (5%-os konfidencia intervallum -2 és + 46%) között. Eközben a CHF-STAT vizsgálatban a betegek mindössze 1%-a volt nő.

A GESICA és a CHF-STAT vizsgálatok egymásnak ellentmondó eredményei ellenére egyértelmű, hogy az amiodaron napi 300 mg-ig terjedő dózisban javíthatja a nem ischaemiás etiológiájú CHF-ben szenvedő betegek hosszú távú prognózisát, azaz mindenekelőtt , dilatációs kardiomiopátiában szenvedő betegeknél. Úgy tűnik, hogy az amiodaron különösen hatékony a nőknél, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási tachycardia (HR>90 bpm) és a nem tartós kamrai tachycardia epizódjai 24 órás EKG-ellenőrzéssel mérhetők.

Így jelenleg az amiodaront nem szabad széles körben alkalmazni a bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegek tünetmentes és tünetmentes kamrai aritmiájának kezelésére, a hirtelen halál megelőzése érdekében.

A multicentrikus, placebo-kontrollos DIAMOND vizsgálatban infarktus utáni bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegeknél a dofetilid nem csökkentette szignifikánsan, átlagosan 6%-kal és 7%-kal az összes okból és a szívből eredő mortalitást. Ugyanakkor a dofetilid csökkentette a szívelégtelenség miatti betegek kórházi kezelésének szükségességét, ami azzal magyarázható, hogy a gyógyszer képes megakadályozni a pitvarfibrillációs paroxizmusok kialakulását.

Ezért a béta-blokkolók mellett az amiodaron és a dofetilid is használható a prognózis javítására az infarktus utáni bal kamrai szisztolés diszfunkcióban és kamrai aritmiában szenvedő betegeknél.

AT1-angiotenzin receptor blokkolók

Az AT1-angiotenzin receptor blokkolók új gyógyszercsoportot alkotnak, amelyek alkalmazása ígéretesnek számít a szívelégtelenség kezelésében.

Az AT1-angiotenzin receptor blokkolók fontos előnyökkel rendelkeznek az ACE-gátlókkal szemben: (1) hatékonyabbak az ACE-gátlóknál a RAS-aktivitás elnyomásában, mivel alacsonyabb szinten hatnak - a sejtreceptorok szintjén; (2) hatásuk szelektívebb, mivel csak elnyomják a RAS aktivitását, de nem befolyásolják a kallikrein-kinint és más neurohumorális rendszereket, amelyek szerepet játszanak a CHF patogenezisében; és (3) az AT1-angiotenzin receptor blokkolók sokkal jobban tolerálhatók, mint az ACE-gátlók.

Így az AT1-angiotenzin receptor blokkolók hatékonyabb, szelektívebb (szelektívebb) és specifikusabb megközelítést biztosítanak a RAS túlzott aktivitásának gátlására, mint az ACE-gátlók, és emellett kiválóan tolerálhatók.

Az első szájon át bevéve hatásos AT1-angiotenzin receptor blokkoló a lozartán (cozaar), amelyet 1988-ban szintetizáltak. A 90-es évek közepén más AT1-angiotenzin receptor blokkolók, például valsargan, zolarzartán, irbezartán, candesartan klinikai vizsgálatait végezték el. , lozartán, tazozartán, telmizartán és eprozartán.

Összesen két hosszú távú randomizált vizsgálatban tanulmányozták az AT1-angiotenzin receptor blokkolók hatékonyságát és biztonságosságát krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek hosszú távú alkalmazása során.

Az ELITE multicentrikus vizsgálatban a mortalitás a CHF II-IV FC-ben szenvedő, legfeljebb 40%-os bal kamrai ejekciós frakcióval rendelkező, lozartánnal kezelt betegek csoportjában körülbelül kétszer alacsonyabb volt (átlagosan 46%), mint a az ACE-gátló kaptoprillal kezelt betegek csoportjában. A szívelégtelenség miatti halálozások és (vagy) kórházi kezelések összesített száma jelentősen, átlagosan 32%-kal csökkent a lozartán-kezelés hatására.

Az ELITE vizsgálat során nyert adatok közvetett bizonyítékul szolgálhatnak a lozartán nagy hatékonyságára, biztonságosságára és kiváló tolerálhatóságára a bal kamrai szisztolés diszfunkció miatti szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. E vizsgálatok eredményei azonban nem teszik lehetővé, hogy az ACE-gátlók helyett az AT1-angiotenzin receptor blokkolók széles körű alkalmazását javasoljuk a koleszterin kezelésére. A tény az, hogy a RESOLVD randomizált, kontrollos vizsgálatban nem lehetett kimutatni egy másik AT1-angiotenzin receptor blokkoló (candesartan) előnyeit az ACE-gátló enalaprilhoz képest bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegeknél. A RESOLVD-vizsgálatot korán befejezték, miután magasabb mortalitást találtak a candesartan (6,1%) és a candesartan/enalapril kombinációs csoportban (8,7%), mint az enalaprillal kezelt betegeknél (3,7%). Nem voltak olyan biztatóak az ELITE-II vizsgálat eredményei, amely a lozartánnal és a captopril-lal végzett hosszú távú terápia hatásait hasonlította össze a szívelégtelenségben szenvedő betegek túlélésére. Az ELITE-II vizsgálatban (ellentétben az ELITE-I vizsgálattal) a CHF dekompenzációja miatti halálozások és kórházi kezelések teljes száma a lozartánnal kezelt betegek csoportjában szignifikánsan kevesebb volt, mint a kaptoprilt kapó csoportban (6%-kal; p = 0, 21)

Jelenleg tehát nincs vitathatatlan bizonyíték az AT1-angiotenzin-receptor-blokkolóknak a mortalitásra és (vagy) a kórházi kezelés szükségességére gyakorolt ​​jótékony hatásáról (az ACE-gátlókhoz képest) CHF-ben szenvedő betegeknél. Ezért az AT1-angiotenzin receptor blokkolók a szívelégtelenség kezelésére csak abban a néhány esetben javasoltak, amikor angioödéma vagy fájdalmas köhögés kialakulása miatt ACE-gátlók nem alkalmazhatók.

kalcium antagonisták

A kalcium antagonisták, mint erős artériás értágítók, hasznosak lehetnek a bal kamra utóterhelésének csökkentésében CHF-ben szenvedő betegeknél. Sajnos minden kalcium-antagonista negatív inotróp hatással rendelkezik, ami a legkifejezettebb az olyan kardioszelektív gyógyszerekben, mint a verapamil és a dilgiazem. Emiatt a verapamil és a dilgiazem nem alkalmas a bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegek hosszú távú kezelésére.

Elméletileg CHF-ben a dihidropiridin-származékok csoportjába tartozó vasoszelektív L-típusú kalcium antagonisták, valamint a T-típusú kalcium antagonista mibefradil a legbiztonságosabbak. Nem vált be a remény, hogy a nifedipin hasznos lesz a szívelégtelenség kezelésében. A nifedipin hozzáadása a standard CHF-terápiához növelte a dekompenzáció valószínűségét. Ígéretesebbnek bizonyult a CHF-ben szenvedő betegek kezelésében a dihidropiridin kalcium antagonisták alkalmazása, amelyek vasoszelektivitása nagyobb, mint a nifedipin - amlodipin és felodipin, valamint a mibefradil.

Az amlodipin hatékonyságát és biztonságosságát a PRAISE multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyben 1153, CHF III-IV FC-ben szenvedő beteg vett részt, és a bal kamrai ejekciós frakció kevesebb, mint 30%. A teljes mortalitás nem volt szignifikánsan alacsonyabb (átlagosan 16%-kal) az amlodipinnel kezelt betegek csoportjában, mint a kontrollcsoportban. Az amlodipin hatékonyságának a szívelégtelenség etiológiájától függő elemzésekor azt találták, hogy dilatált cardiomyopathiában szenvedő betegeknél az amlodipin hozzáadása átlagosan 46%-kal csökkenti a mortalitást (95%-os konfidencia intervallum 21-63%; p<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

A felodipin hosszú távú hatásait 450, CHF II-III FC-ben szenvedő és 45%-nál kisebb bal kamrai ejekciós frakcióban szenvedő betegnél egy multicentrikus, placebo-kontrollos V-HeFT III vizsgálatban vizsgálták. A felodipinnek a mortalitásra vagy a kórházi kezelésre gyakorolt ​​szignifikáns hatását nem találták, bár megakadályozta a betegek terheléstűrő képességének és a betegek életminőségének romlását.

Egy randomizált, placebo-kontrollos MACH-I vizsgálatban a T-típusú kalcium antagonistával, mibefradillal kezelt HF II-IV FC-vel és bal kamrai ejekciós frakcióval rendelkező betegek mortalitása 12%-kal magasabb volt, mint a kontrollcsoportban. , de nem volt különbség. statisztikailag szignifikáns értéket ért el. Jelentősen nőtt azonban a mortalitás, amikor a mibefradilt nőknek, pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek és antiarrhythmiás gyógyszereket kaptak, amelyek „pirouette” típusú kamrai tachycardia (torsades de pointes) kialakulását okozhatják.

Így a mai napig az amlodipin az egyetlen kalcium antagonista, amelyről ismert, hogy javítja a túlélést FC III-IV FC tágult kardiomiopátiában szenvedő betegeknél, akik „hármas” kombinációs terápiában részesülnek. Sem a felodipin, sem a mibefradil nem javítja a szívelégtelenségben szenvedő betegek túlélését.

Egyéb értágítók

Az ACE-gátlók, az AT1-angiotenzin receptor blokkolók és a kalcium-antagonisták mellett más értágító hatású gyógyszerekkel is próbálkoznak CHF-ben szenvedő betegek bal kamra utóterhelésének csökkentésére.

1991-ben publikálták a V-HeFT (Vasodilatator-Heart Failure Trial) II randomizált vizsgálat eredményeit, amelyben az ACE-gátló enalapril és a hidralazin és izoszorbid-dinitrát kombináció hatékonyságát 804, digoxinnal és diuretikummal kezelt szívelégtelenségben szenvedő betegnél mutatták be. kettős vak módszerrel hasonlították össze.

A betegek követése 6 hónaptól 5,7 évig tartott (átlagosan 2,5 év). A követés során az enalaprillal kezelt betegek teljes mortalitása valamivel alacsonyabb volt, mint a hidralazin és izoszorbid-dinitrát kombinációjával kezelt betegeknél (32,8% vs. 38,2%; p = 0,08).

Az enalapril hatékonyságának elemzése különböző alcsoportokban azt mutatta, hogy szignifikánsan javítja a túlélést a kombinált terápiához képest a CHF I-II FC-ben szenvedő betegeknél, akiknél normális szívméret (0,50-nél kisebb cardiothoracic index) és magas renin- és noradrenalinszinttel rendelkezik a vérplazmában. . Másrészt a hidralazin (legfeljebb 300 mg / nap) és az izoszorbid-dinitrát (maximum 160 mg / nap) kombinációja nem volt rosszabb, mint az enalapril a CHF III-IV FC-ben szenvedő betegeknél, és enyhe aktiválódása esetén. a szimpatikus-mellékvese vagy renin-angiotenzin rendszer.

A hidralazin és izoszorbid-dinitrát kombinációjának a CHF-ben szenvedő betegek túlélésére gyakorolt ​​jótékony hatásáról szóló V-HeFT II vizsgálat adatai egybeesnek a placebo-kontrollos V-HeFT I (1986) vizsgálat eredményeivel, amely az első Az idő kimutatta, hogy a terápia megkezdése utáni első három évben ez a kombináció átlagosan 36%-kal csökkenti a CHF-ben szenvedő betegek mortalitását (p<0,05).

Ezért egyes CHF-ben szenvedő betegeknél a hidralazin és az izoszorbid-dinitrát kombinációja az ACE-gátlók alternatívájaként alkalmazható, különösen olyan esetekben, amikor az ACE-gátlók ellenjavallt, vagy súlyos mellékhatásokat okoznak.

Nem glikozid inotróp gyógyszerek

A nem glikozid inotróp gyógyszerek kifejezettebb kardiotonikus hatást fejtenek ki, mint a szívglikozidok, ezért egy időben ígéretesebbnek számítottak a bal kamra károsodott kontraktilis funkciójának javításában CHF-ben szenvedő betegeknél. Emellett értágító hatásuk miatt csökkenthetik a bal kamra utóterhelését. Innen mellesleg a nem glikozid inotróp gyógyszerek másik neve az inodilatátorok.

Az orális beadásra szánt, nem glikozid inotróp gyógyszereket a hatásmechanizmustól függően a következő csoportokba sorolják:

1. Béta-adrenerg receptor agonisták (xamoterol, pirbuterol, prenalterol stb.);

2. Foszfodiészteráz III-gátlók (amrinon, milrinon, enoximon stb.)

3. DA-dopaminerg receptor agonisták (ibopamin, fenoldopam stb.); és

4. Komplex vagy ismeretlen mechanizmusú pozitív inotróp hatású gyógyszerek (vesnarinon, levosimendan, pimobendan, flosequinan, forskolin stb.).

Az 1980-as és 1990-es években több tucat randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek, amelyekben a hosszú távú, eltérő hatásmechanizmusú, nem glikozid inotróp gyógyszerekkel végzett terápia hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálták FC III-IV FC-ben szenvedő betegeken. Az ezekkel a gyógyszerekkel kezelt betegek csoportjaiban a mortalitás minden vizsgálatban magasabb volt, mint a kontrollcsoportokban. A tanulmányok egy részét emiatt idő előtt felfüggesztették.

Tekintettel arra, hogy a nem glikozid inotróp gyógyszerek növelhetik a mortalitást, nem alkalmasak krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek hosszú távú kezelésére. A Lancet vezércikkében J. Niebauer és A. Coats még moratóriumot is javasol a nem gaikozid inotróp gyógyszerek humán kísérleteire mindaddig, amíg meggyőző bizonyítékot nem nyernek a kísérleti vizsgálatok arra vonatkozóan, hogy ezek a gyógyszerek képesek meghosszabbítani a várható élettartamot. Jelenleg nem javasolt a nem glikozid inotróp gyógyszerek hosszú ideig történő alkalmazása, még súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésében sem. Csak azoknál a betegeknél, akiknél a CHF refrakter tünetei vannak, nem glikozid inotróp gyógyszereket írhatnak fel folyamatos intravénás infúzió formájában több napig.

Így a randomizált, kontrollos vizsgálatok eredményei alapján a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek hosszú távú kezelésére négy gyógyszercsoport alkalmazása javasolt: ACE-gátlók, tiazid- vagy kacsdiuretikumok, szívglikozidok és béta-blokkolók. Ezeknek a gyógyszereknek a klinikai hatékonysága és biztonságossága ma már nem kétséges. Az ACE-gátlók és a béta-blokkolók a tüneti javulással együtt csökkenthetik a kórházi kezelés szükségességét és javíthatják a túlélést. A tiazidok vagy kacsdiuretikumok az egyetlen olyan gyógyszercsoport, amely kiküszöbölheti a CHF-ben szenvedő betegek folyadékretencióját. A szívglikozidok nem javítják a túlélést, de csökkentik a CHF dekompenzációja miatti kórházi kezelés szükségességét, és szabályozzák a kamrai frekvenciát tachysystolés pitvarfibrillációban.

Más gyógyszercsoportok is hasznosak lehetnek bizonyos helyzetekben, de ezeket csak az "alap" gyógyszerek mellett szabad alkalmazni, vagy olyan esetekben, amikor valamelyik "alap" gyógyszer ellenjavallt vagy súlyos mellékhatásokat okoz.

IRODALOM

1. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Krónikus szívelégtelenség kezelése és megelőzése. // Moszkva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Patológiás hipertrófia és szív interstitium: fibrózis és renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer. // Forgalom, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. et al. Patológiás hipertrófia fibrózissal: a szívizom elégtelenségének szerkezeti alapja. // Blood Pressure, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Szívelégtelenség: A sóérzékeny rendellenesség. // Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. A szívelégtelenség és a szívinfarktus legújabb klinikai vizsgálatainak frissítése. // Europ. J. Szívelégtelenség, 1999; 1(1):109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Konszenzusos ajánlások a krónikus szívelégtelenség kezelésére. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83(2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. et al. Az alacsony dózisú aittiodaron véletlenszerű vizsgálata súlyos pangásos szívelégtelenségben. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodaron pangásos szívelégtelenségben és tünetmentes kamrai aritmiában szenvedő betegeknél. // New Engl. J. Med., 1995; 333(2): 77-82.
9. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. A profilaktikus amiodaron hatása a szívinfarktus utáni mortalitásra és a pangásos szívelégtelenségre: 6500 beteg egyéni adatainak metaanalízise randomizált vizsgálatban. //Lancet, 1997; 350, 1417-1427.
10. Kober L. A GYÉMÁNT Tanulmányi Csoport. A dofetilid klinikai vizsgálata akut szívinfarktusban és bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél: a DIAMOND MI vizsgálat. // Europ. Heart J., 1998; 19. (melléklet): 90 (P639. sz. absztrakt).
11. Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. A renin-angiotenzin rendszer élettana és farmakológiája. // Kardiológia, 1997; 11:91-95.
12. Sidorenko B. A., Preobrazhensky D. V. Losartan - egy AT1-angiotenzin receptor blokkoló: új irány a krónikus szívelégtelenség kezelésében. // Kardiológia, 1997; 11:84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. A lozartán és a kaptopril randomizált vizsgálata 65 év feletti szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (A lozartán értékelése az idősek vizsgálatában, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-receptor blokkolók magas vérnyomásban és szívelégtelenségben: klinikai tapasztalatok és jövőbeli irányok. // Europ. Heart J., 20 (14): 997-1008 (1999).
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Az amlodipin hatása a súlyos krónikus szívelégtelenség morbiditására és mortalitására. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J. N., Ziesche S., Smith R. et al. A kalcium antagonista felodipin hatása kiegészítő értágító terápiaként enalapril V-He-FT III-mal kezelt krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. // Forgalom, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J. N., Johnson G, Ziesche S. és munkatársai Az enalapril és a hidralazin-izoszorbid-dinitrát összehasonlítása a krónikus pangásos szívelégtelenség kezelésében. // New Engl. J. Med., 1991; 325:303-310.
18. Niebauer J. Coats és A.J.S. Krónikus szívelégtelenség kezelése: ideje mérlegelni. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

Az idézethez: Podzolkov V.I., Osadchiy K.K. AT1-angiotenzin receptor blokkolók az artériás hipertónia kezelésében: fókusz a valzartánra // BC. 2009. 8. sz. S. 552

Az artériás hipertónia (AH) kezelésére szolgáló gyógyszer kiválasztása továbbra is kihívást jelent. Jelenleg legalább 7 vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoport áll az orvosok rendelkezésére, amelyek közül 5 a korszerű nemzetközi és hazai ajánlások szerint első vonalbeli gyógyszer. Egyrészt a sok gyógyszer jelenléte bőséges lehetőséget biztosít az orvosnak a szükséges kezelés egyéni kiválasztására minden egyes esetben, másrészt problémát okoz egy adott gyógyszer kiválasztásában. Ezt a választást számos tényező figyelembevételével kell meghozni, beleértve a beteg jellemzőit és betegségének lefolyását, valamint a gyógyszer tulajdonságait.
Az elmúlt években a magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerekre vonatkozó követelmények jelentősen megváltoztak. Bár önmagában a vérnyomás (BP) csökkentése továbbra is a vérnyomáscsökkentő terápia legfontosabb feladata, a vérnyomáscsökkentő hatásban önmagában a gyógyszer jelenléte ma már nem tekinthető elegendőnek. A magas vérnyomás kezelésére szolgáló modern gyógyszernek meg kell felelnie egy sor követelménynek. Először is, ez a vérnyomáscsökkentő hatás. Ma nemcsak a vérnyomás csökkenése, hanem a gyógyszer azon képessége is, hogy stabil vérnyomáscsökkentő hatást fejtsen ki, vagyis a cél vérnyomásértékek hosszú távú megtartásának lehetősége a kezelés során. Ugyanakkor kívánatos, hogy a gyógyszer pozitív hatással legyen a napi vérnyomásprofilra, és hatékony legyen speciális betegcsoportokban: időseknél, diabetes mellitusban (DM), izolált szisztolés AH-ban (ISAH) szenvedő betegeknél. , stb. Másodszor, ez a gyógyszer azon képessége, hogy pozitív hatással van a célszervek (szív, vesék, erek) állapotára, vagyis organoprotektív tulajdonságokra. Ezeket a tulajdonságokat elsősorban az alapján értékelik, hogy a gyógyszerek mennyire képesek befolyásolni olyan markereket, mint a bal kamrai szívizom tömege (LVML), mikroalbuminuria (MAU), intima/media komplexum stb. randomizált klinikai vizsgálatok (RCT). Lehetőleg ezek „kemény” végpontok legyenek, mint például a szív- és érrendszeri, és ideális esetben a teljes halálozás. Negyedszer, egy modern vérnyomáscsökkentő gyógyszernek biztonságosnak kell lennie. Ez alatt nemcsak a nemkívánatos mellékhatások kedvező profilját és a kezelés általános tolerálhatóságát értjük, hanem azt is, hogy hosszú távon nincs negatív hatás a különböző szervekre és testrendszerekre. Ma különösen fontos, hogy egy vérnyomáscsökkentő gyógyszer ne járuljon hozzá a de novo DM kialakulásához, azaz ne legyen úgynevezett "pro-diabetogén" hatása, metabolikusan semleges, ne járuljon hozzá az érelmeszesedés progressziójához. , és nem rontja a szexuális funkciót. És végül, egy modern vérnyomáscsökkentő gyógyszernek kényelmesnek kell lennie, lehetőleg naponta egyszer, ami elősegíti a betegek kezeléshez való ragaszkodását.
A rendelkezésre álló 5 fő antihipertenzív gyógyszercsoport közül az angiotenzin II AT1 receptor blokkolók (ARB) a legújabbak. Ugyanakkor rövid történetük során bebizonyosodott, hogy minden követelménynek megfelelnek, ellentétben egyes osztályokkal, amelyekről a vita folytatódik.
Az ARB-k farmakodinámiás hatásai azzal függenek össze, hogy képesek blokkolni a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert (RAAS) az 1-es típusú angiotenzin receptor (AT1) szintjén. A modern koncepciók szerint ezen receptorok aktiválásán keresztül valósul meg a RAAS fő effektor angiotenzin II magas koncentrációjának kóros hatása a szív- és érrendszeri betegségekben (1. ábra).
A RAAS-t blokkoló gyógyszerek első osztálya, amelyet bevezettek a klinikai gyakorlatba, az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók (ACE-gátlók) osztálya volt. Ezek a gyógyszerek beváltak a magas vérnyomás, a szívkoszorúér-betegség (CHD), a krónikus szívelégtelenség (CHF) és a krónikus vesebetegség kezelésében. Azonban, mint ismeretes, az angiotenzin II képződésének klasszikus ACE-függő útvonalain kívül vannak alternatívák is, amelyek a kimázok, a katepszin G és a kallikrein-szerű enzimek angiotenzinogénre és angiotenzin I-re gyakorolt ​​hatására kapcsolódnak. Ezért az ACE-gátlás nem tudja teljesen blokkolni az angiotenzin II képződését, különösen azokban a szövetekben, ahol a képződés alternatív módjai a legaktívabbak. Ennek nagy jelentősége van, mert A szöveti RAAS aktivitása az, amelyik az AH-ban a célszerv-károsodás kialakulásában vezető szerepet játszik. Másrészt az angiotenzin II képződésének csökkenése az ACE-gátlók hatására az AT2 receptorok stimulációjának csökkenéséhez vezet, amelyek valószínűleg bizonyos ellenszabályozó hatással bírnak az AT1 receptorok hatásaira (1. ábra). Éppen ellenkezőleg, az AT1 receptorok közvetlen blokkolása ARB-kkel az AT2 receptorok stimulálását biztosítja az angiotenzin II állandó koncentrációjával, és ráadásul nem befolyásolja a bradikinin lebomlásának folyamatait. Ennek eredményeként az ACE-gátlók fő mellékhatása, a köhögés előfordulása jelentősen csökken.
Az első szintetikus ARB, amelyet 1971-ben hoztak létre (mellesleg korábban, mint az első ACE-gátló), a saralazin peptid volt. Mindazonáltal részleges agonista tulajdonságokkal rendelkezett, és csak parenterális beadásra használható. Először az 1980-as évek közepén szintetizáltak nem peptid típusú ARB-ket imidazolin-származékok alapján, és ezek voltak e gyógyszerek modern generációjának prototípusai. Ezeknek az anyagoknak az az előnye, hogy elegendő felszívódást mutattak a gyomor-bél traktusból, biológiai hozzáférhetőségük, részleges agonista aktivitásuk hiánya és szelektivitása volt az 1-es típusú angiotenzin receptorok blokkolása terén. Az ARB-ket 1994-ben vezették be a klinikai gyakorlatba, amikor e csoport első gyógyszerét, a lozartánt bejegyezték a magas vérnyomás kezelésére. Később létrehozták a valzartánt, irbezartánt, kandezartánt, telmizartánt és eprozartánt. A modern ARB-k főbb farmakokinetikai tulajdonságait az 1. táblázat mutatja be.
A magas vérnyomás kezelésére vonatkozó jelenlegi irányelvek szerint az ARB-ket első vonalbeli gyógyszereknek tekintik, amelyek alkalmasak a szövődménymentes magas vérnyomás kezdeti kezelésére. Ezenkívül az ARB-k klinikai vizsgálatok során azonosított további hatásai lehetővé tették, hogy számos további javallatot alakítsanak ki e gyógyszerek célszervkárosodásban szenvedő hipertóniás betegeknél, különböző klinikai helyzetekben és kísérő állapotok fennállása esetén. (2. táblázat), amely tükröződött a magas vérnyomás kezelésére vonatkozó nemzeti irányelvekben.
Az ARB-k legfontosabb jellemzője egyedi tolerálhatósági profiljuk. Számos RCT eredményei következetesen azt mutatják, hogy a mellékhatások gyakorisága az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek alkalmazásakor még nagy dózisok esetén is rendkívül alacsony, és összehasonlítható a placebóval. Sokáig ez szolgált alapjául annak, hogy az ARB-ket az ACE-gátlók egyfajta helyettesítőjének tekintették az utóbbiak intoleranciája esetén. Az elmúlt években azonban nagy mennyiségű bizonyíték gyűlt össze, ami azt jelzi, hogy mind a fő farmakodinámiás hatások, mind a végpontokra gyakorolt ​​hatások tekintetében az ARB-k nem rosszabbak a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek más osztályainál.
2008-ban egy kiterjedt metaanalízist tettek közzé, amely az ARB-k és az ACE-gátlók hatékonyságát hasonlította össze magas vérnyomásban. Az ARB-k és ACE-gátlók 61 közvetlen összehasonlító vizsgálatának eredményeit elemezték, köztük 47 RCT-t. Ennek eredményeként az ARB-k és az ACE-gátlók közel azonos vérnyomáscsökkentő képességét mutatták ki hipertóniás betegekben. Harminchét RCT nem mutatott különbséget az antihipertenzív hatékonyságban az ARB-k és az ACE-gátlók között, 8 RCT az ARB-k nagyobb hatékonyságát, 2 vizsgálat pedig az ACE-gátlók nagyobb hatékonyságát. Ugyanakkor megállapították, hogy az ACE-gátlók alkalmazásakor sokkal gyakoribb a terápia abbahagyásának gyakorisága, míg az ARB-ket jobban tolerálták a betegek, így biztosították a kezeléshez való nagyobb betartást. Az ARB-k és az ACE-gátlók nem különböztek szignifikánsan az olyan mellékhatások gyakoriságában, mint a fejfájás és a szédülés, de a köhögést 3-szor ritkábban figyelték meg az ARB-k esetében, és a kohorsz vizsgálatokban összgyakorisága nem haladta meg a 0,6%-ot. Ebben a metaanalízisben nem volt szignifikáns különbség az ACE-gátlók és az ARB-k között a fő végpontokra (miokardiális infarktus, stroke, CHF), valamint az életminőségre, lipidszintekre, LVH-ra stb.
Egy másik, 46 RCT metaanalízise 13 451 hipertóniás beteg bevonásával 9 különböző ARB vérnyomáscsökkentő hatását értékelte. Kimutatták, hogy az összes ARB hasonló vérnyomáscsökkentő képességgel rendelkezik, hasonló az ACE-gátlókéhoz. Ugyanakkor a maximális vérnyomáscsökkentő hatás 60-70%-a az ajánlott maximális ARB adag 1/8-1/4-ével érhető el, a maximális dózis 1/2-e pedig a hatás 80%-át adta. .
Az egyik gyakran használt ARB a valzartán. Gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusból, a maximális plazmakoncentrációt 2-4 órával a bevétel után éri el; ugyanakkor megnyilvánul a gyógyszer vérnyomáscsökkentő hatása. A hosszú felezési idő (körülbelül 9 óra), valamint az AT1 receptorokkal való erős kapcsolat biztosítja a hatás 24 órás fenntartását, amely lehetővé teszi a gyógyszer napi egyszeri bevételét. Ebben az évben a Valsacor (Krka gyógyszergyár) jelent meg az orosz gyógyszerpiacon, 40 mg-os, 80 mg-os és 160 mg-os valzartán tabletták.
A valzartán vérnyomáscsökkentő hatásosságát számos RCT igazolta, beleértve a más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel való összehasonlítást is. Különösen két vizsgálatban a valzartánt napi 80 mg-os dózisban alkalmazták. Ugyanakkor a köhögés gyakorisága a valzartán hátterében közel hatszor alacsonyabb volt, mint az enalapril esetében.
Nagyobb adatokhoz jutottak egy nyílt, többközpontú, randomizált Val-MARC vizsgálat során, amely a vérnyomás csökkentésének a C-reaktív fehérje koncentrációjára gyakorolt ​​hatását értékelte 1668, 2. stádiumú AH-ban szenvedő betegnél. . A valzartán 160-320 mg-os adagja a szisztolés vérnyomás (SBP) és a diasztolés vérnyomás (DBP) 18 és 9 Hgmm-es csökkenését eredményezte. illetőleg. Érdekes módon a valzartán vérnyomáscsökkentő hatása már nagyon alacsony dózisoktól (20-40 mg/nap) kezdődően jelentkezik, és az adag növelésével fokozódik. Ugyanakkor a vérnyomás csökkenése a 80-320 mg-os valzartán adagolása közben a normál napi ritmus fenntartása mellett következik be. Később ezeket az adatokat 9 vizsgálat – köztük 803, 1. stádiumú hipertóniában szenvedő beteg – eredményeinek összevont elemzése erősítette meg, amelyek mind a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódását, mind a cél vérnyomás elérésének gyakoriságát mutatták a valzartán adagjának emelésével. 80-160 mg / nap. . A széles dózistartományban mutatott hatásosság kényelmessé teszi a valzartán alkalmazását különböző mértékű megnövekedett vérnyomású hipertóniás betegeknél, valamint kombinált terápiában, amikor a gyógyszer alacsony dózisai hasznosak lehetnek.
Érdekes adatok származtak a valzartán kis vizsgálatából, ambuláns, 24 órás vérnyomás-monitoring segítségével. 90 magas vérnyomásban szenvedő betegnél 1-2 evőkanál. Az SBP és a DBP átlagos napi értékeinek azonos csökkenését figyelték meg mind a reggeli, mind az esti egyszeri 160 mg-os gyógyszeradagok esetén. Így a valzartán bevételének ideje nem befolyásolja vérnyomáscsökkentő hatásának stabilitását. Ezek az adatok elengedhetetlenek, mivel lehetővé teszik az orvos számára a gyógyszer rugalmasabb alkalmazását, figyelembe veszik a beteg egyéni jellemzőit polimorbiditás és elkerülhetetlen polifarmácia esetén. Végső soron ez növelheti a terápiához való ragaszkodást, ami a magas vérnyomás hatékony kezelésének elengedhetetlen feltétele.
Ha összehasonlítjuk a valzartán és az enalapril vérnyomáscsökkentő hatását idős betegeknél, a vérnyomáscsökkenés mértéke azonos volt. A valzartán hatásosságát ISAH-ban a Val-Syst vizsgálatban az amlodipinnel összehasonlítva tanulmányozták. Kimutatták, hogy mindkét gyógyszer hatékonyan csökkentette az SBP-t, azonban a valzartán hátterében a mellékhatások gyakorisága másfélszer alacsonyabb volt. Így a valzartán bizonyos esetekben alternatívája lehet az idős betegek magas vérnyomásának hagyományos kezelésének.
Fontos megjegyezni, hogy az ARB-k kifejezett organoprotektív tulajdonságokkal rendelkeznek. Így egy metaanalízis, amely 146 kezelési csoportból 3767 beteget és 17 placebocsoportból 346 beteget vont be, a kezelés időtartamára és a DBP-re standardizálva, azt mutatta, hogy az ARB-k csökkentik a legnagyobb mértékben a bal kamrai tömegindexet (LVML) (-13%). jobb, mint a kalcium antagonisták (-11%), ACE-gátlók (-10%), diuretikumok (-8%) és β -adrenerg blokkolók (-6%).
A valzartán azon képességét, hogy csökkenti az LVH súlyosságát hipertóniás betegekben, számos vizsgálatban igazolták. Különösen az amlodipinnel végzett összehasonlító vizsgálat során megállapították, hogy a vérnyomás azonos csökkenésével az LVML index a valzartán csoportban jelentősen, 16% -kal, az amlodipin csoportban pedig csak 1,2% -kal csökkent, és nem szignifikánsan.
Fontos eredmények születtek a Val-PREST és VALVACE vizsgálatokban. Kimutatták, hogy a valzartán-terápia csökkenti a resztenózis és a reoperációk kockázatát a koszorúerek transzluminális ballonos angioplasztikáján átesett betegeknél. A szívvédő tulajdonságokat az is bizonyítja, hogy a valzartán a VALUE és a Val-HeFT vizsgálatokban bizonyítottan képes csökkenteni a pitvarfibrilláció új eseteinek kialakulásának kockázatát magas vérnyomásban és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.
Az ARB-k előnyei közé tartozik a bizonyított nefroprotektív hatás, melynek legfontosabb összetevője az antiproteinurikus hatás. Egy nemrégiben közzétett metaanalízis az ARB-k hatását vizsgálta a placebóval vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel szemben, valamint az ARB-k és ACE-gátlók kombinációjának hatását a proteinuriára krónikus vesebetegségben. 49 vizsgálat (összesen 6181 beteg) adatait elemeztük, köztük 72 összehasonlítást 1-4 hónapos követési időszakkal. és 38 összehasonlítás 5-12 hónapos követési időszakkal. Egy metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy az ARB-k hatékonyabban csökkentik a proteinuriát 1-4 hónapig és 5-12 hónapig is, mint a placebó és a kalcium antagonisták. Érdekes módon az ARB-k és ACE-gátlók kombinációja hatékonyabban csökkentette a proteinuriát, mint bármelyik gyógyszercsoport önmagában.
A 2-es típusú cukorbetegség hátterében magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a valzartán nefroprotektív tulajdonságait a MARVAL multicentrikus randomizált összehasonlító vizsgálatban tanulmányozták. Ennek eredményeként mindkét csoportban azonos vérnyomáscsökkenés mellett az albuminkiválasztás (AE) szintje a valzartán csoportban 44%-kal, az amlodipin csoportban pedig csak 8%-kal csökkent, a csoportok közötti különbség szignifikáns volt. . Azon betegek aránya, akik a valzartán szedése közben elérték a normoalbuminuria szintjét (29,9%), szignifikánsan magasabb volt, mint az amlodipin szedése közben (14,5%). Ugyanakkor az UEA csökkenése a valzartán csoportban már a kezelés első heteitől és alacsony dózisok (80 mg/nap) mellett megkezdődött. Éppen ellenkezőleg, az amlodipin csoportban az UEA az első 8 hétben nőtt, és csökkenése csak a gyógyszer dózisának megkétszerezése után kezdődött (legfeljebb 10 mg / nap), azaz a vérnyomáscsökkentő növekedésének hátterében. hatás. Ezenkívül a valzartán nemcsak hipertóniás betegeknél volt hatással az UEA-ra, hanem a kezdetben normális vérnyomású betegeknél is. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a valzartán képes csökkenteni az albuminuria mértékét, függetlenül attól, hogy csökkenti-e a vérnyomást.
Később a valzartán antiproteinurikus hatását magas vérnyomásban és 2-es típusú cukorbetegségben megerősítették a japán nyílt, egyközpontú, SMART összehasonlító vizsgálatban. Kimutatták, hogy azonos vérnyomáscsökkentő hatás mellett az albumin/kreatinin (UAC) aránya a vizeletben a valzartánnal kezelt csoportban szignifikánsan, 32%-kal csökkent, az amlodipinnel kezelt csoportban pedig 18%-kal nőtt. A MAU remisszióban vagy regresszióban szenvedő betegek aránya szignifikánsan magasabb volt a valzartán csoportban, mint az amlodipin csoportban. És ebben a vizsgálatban a valzartán szedése közben a teljes vértérfogat folyamatosan progresszív csökkenést mutatott. Az amlodipin csoportban a vérnyomás csökkenését csak azoknál a betegeknél észlelték, akik elérték a vérnyomás célértékeit. Ha az amlodipin csoportban nem érték el a cél vérnyomást, az összvérnyomás 40%-kal emelkedett. Így ismét beigazolódott az a feltételezés, hogy a valzartán csökkenti az MAU-t, függetlenül a vérnyomás csökkenésétől.
Érdekes adatok születtek a DROP vizsgálatban a valzartán különböző dózisainak a proteinuria szintjére gyakorolt ​​hatásáról magas vérnyomásban és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. A betegeket véletlenszerűen 3 csoportba osztották, amelyekben a valzartánt az egyik adagban - napi 160, 320 vagy 640 mg - írták fel. Ennek eredményeként az UEA szignifikáns csökkenése figyelhető meg, amikor a gyógyszert 160 mg-os dózisban 36% -kal, 320 és 640 mg-os adagokban pedig 44, illetve 48% -kal alkalmazták. A normál AER értékeket elérő betegek aránya (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
A valzartán végpontokra gyakorolt ​​hatását a vizsgáló által vezetett Jikei Heart Study meggyőzően igazolta. Ebben az RCT-ben 3081 magas vérnyomásban és/vagy CAD-ben és/vagy CHF-ben szenvedő beteg vett részt. Véletlenszerű 2 csoportba osztva valzartánt (40-160 mg/nap) vagy hagyományos kezelést (az ARB-ket nem beleértve) kaptak a standard terápia mellett. A vizsgálatot etikai okokból idő előtt leállították, mivel 3,1 éves követés után a valzartán jelentős előnyeit észlelték. A valzartán-terápia során a kardiovaszkuláris mortalitás és morbiditás kockázata jelentősen, 39%-kal csökkent. Ezenkívül 40%-kal csökkent az elsődleges vagy visszatérő stroke kockázata, 65%-kal csökkent az angina pectoris miatti kórházi kezelés kockázata, 47%-kal csökkent a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kockázata, és 81%-kal csökkent a a preparáló aorta aneurizma kockázata.
Az ARB-k fontos pozitív tulajdonsága, hogy képesek csökkenteni a cukorbetegség új eseteinek kialakulásának kockázatát hipertóniás betegekben, ami ebben a tekintetben felülmúlja a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek más osztályait. Ezt a hatást bizonyos RCT-kben igazolták, különösen a valzartán esetében a VALUE vizsgálatban és a klinikai gyakorlatban. A 22 RCT nagy metaanalízise 143 153 hipertóniás beteg bevonásával, akik a vizsgálatokba való belépés időpontjában nem szenvedtek DM-ben, azt mutatta, hogy az ARB-k csaknem kétszeresére csökkentették a de novo DM kockázatát, felülmúlva az összes többi vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoportot, beleértve a ACE-gátlók. Az ARB-k ezen tulajdonsága nagyon jelentősnek tűnik, mivel a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek számának folyamatos növekedése világszerte komoly egészségügyi és társadalmi probléma.
Az ARB-k kedvező metabolikus profillal rendelkeznek. Kimutatták például, hogy a valzartán javítja a perifériás szövetek glükózérzékenységét magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. Ezért az ARB-k alkalmazása javasolt metabolikus szindrómában szenvedő hipertóniás betegeknél.
Az ARB-k előnyei között meg kell jegyezni a pozitív hatást az életminőség olyan fontos aspektusára, mint a magas vérnyomásban szenvedő férfiak és nők szexuális funkciója. Ezt meggyőzően igazolták a valzartán esetében. Ez lehet az egyik legjelentősebb tényező, amely magyarázatot ad arra, hogy a betegek a leghosszabb ideig ragaszkodnak az előírt ARB-kezeléshez.
Így az AT1-angiotenzin receptor blokkolók kifejezett vérnyomáscsökkentő hatással, organoprotektív tulajdonságokkal rendelkeznek, és bizonyítottan hatást gyakorolnak a legfontosabb végpontokra. A metabolikus szindrómában és diabetes mellitusban szenvedő betegek kiváló tolerálhatósága és biztonságossági profilja, valamint az ARB-kezeléshez való nagyfokú adherencia lehetővé teszi, hogy javasoljuk ennek a gyógyszercsoportnak, különösen a valzartánnak, szélesebb körű alkalmazását az artériás magas vérnyomás kezelésében.

Irodalom
1. 2003 European Society of Hypertension – Európai Kardiológiai Társaság irányelvei az artériás hipertónia kezelésére. Iránymutatások Bizottsága. J Hypertens 2003;21(6):1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Útmutató az artériás hipertónia kezelésére: Az Európai Hipertónia Társaság (ESH) és az Európai Kardiológiai Társaság (ESC) arteriális hipertónia kezelésével foglalkozó munkacsoportja. J Hypertens 2007; 25:1105-87.
3. Az artériás hipertónia megelőzése, diagnosztizálása és kezelése. Az Orosz Orvosi Társaság artériás hipertóniával és az Összoroszországi Kardiológiai Tudományos Társaság ajánlásai. 2008
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S. Az angiotenzin II vaszkuláris hatásának specifikus kompetitív antagonistája. Cirs Res. 1971; 29:664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotenzin II receptor antagonisták: A renin-angiotenzin rendszer blokkolásának új megközelítése. Am heart J. 1994; 127:1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Szisztematikus áttekintés: az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók és az angiotenzin II-receptor-blokkolók összehasonlító hatékonysága az esszenciális hipertónia kezelésében. Ann Intern Med. 2008. január 1., 148(1):16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM. Az angiotenzin receptor blokkolók vérnyomáscsökkentő hatékonysága primer magas vérnyomás esetén. Cochrane Database Syst Rev. 2008. október 8.;(4):CD003822.
8 Holwerda et al. J Hypertens 1996;14(9):1147-1151.
9 Mallion et al. Blood Press Monit 1997;2(4):179-184.
10 Ridker et al. Hypertension 2006;48(1):73-79.
11 Neutel et al. Clin Ther 1997;19(3):447-458.
12 Weir et al. J. Clin. Hypertens 2006; 8(5; suppl A):A102 (P-232).
13. Hermida et al. Hypertension 2003;42:283-290.
14 Fogari et al. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2004. február 59(12):863-8.
15. Malacco et al. Clin Ther 2003;25:2765-2780.
16. Malacco E et al. Am J Hipertónia. 2003;16:126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. A kezelés hatásainak metaanalízise a bal kamrai tömegre esszenciális hipertóniában. Am J Med. 2003 Jul;115(1):41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B et al. A valzartán hatékonysága esszenciális hipertóniában és hatásai a bal kamrai hipertrófiára. Vérnyomás 2002; 11:53-5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Az angiotenzin II antagonista valzartán hatása a bal kamrai hipertrófiára esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél. 1998-as példányszám; 98:2037-42.
20 Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M et al. Valzartán a B2/C típusú léziók stentelése utáni resztenózis megelőzésére: a VAL-PREST vizsgálat. J Invasive Cardiol 2001; 13:93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W et al. Valzartán versus ACE gátlás csupasz fém stent beültetés után – a VALVACE vizsgálat eredményei. Int J Cardiol 2005; 98:331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Az újonnan kialakuló pitvarfibrilláció incidenciájának csökkentése angiotenzin II receptor blokáddal: Az VALUE-Trial. J Hypertens 2006; 24 (Melléklet): S3.
24 Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. A valzartán csökkenti a pitvarfibrilláció előfordulását szívelégtelenségben szenvedő betegeknél: a Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) eredményei. Am Heart J 2005; 149:548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analízis: a monoterápia és a renin angiotenzin rendszer inhibitoraival végzett kombinációs terápia hatása a proteinuriára vesebetegségben. Ann Intern Med. 2008. január 1., 148(1):30-48.
26. Viberti G et al. keringés. 2002; 106:672-678.
27. A Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART) csoport. A mikroalbuminuria csökkentése 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Cukorbetegség ellátása; 2007:30.6:1581-1583.
28 Hollenberg et al. American Heart Association 2006 (absztrakt).
29 Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valzartán magas vérnyomásban és egyéb szív- és érrendszeri betegségben szenvedő japán populációban (Jikei Heart Study): randomizált, nyílt elrendezésű, vak végpont morbiditási-halálozási vizsgálat. Lancet 2007; 369:1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. A valzartán hatása az amlodipinhez képest a 2-es típusú cukorbetegség megelőzésére magas kockázatú hipertóniás betegeknél: a VALUE vizsgálat. J Hypertens 2006; 24:1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. A cukorbetegség kockázata valós körülmények között a valzartánnal vagy amlodipinnel végzett vérnyomáscsökkentő kezelést megkezdő betegek körében. J Hum Hypertens 2007; 21:374-80.
32. W. J. Elliott, P. M. Meyer. Esetleges cukorbetegség a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek klinikai vizsgálataiban: hálózati metaanalízis. Lancet 2007;369:201-07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. A valzartán hatása az inzulinérzékenységre primer hipertóniában szenvedő betegeknél. J Int Med Res 2002; 30:15-20.
34. Metabolikus szindróma diagnosztikája és kezelése. Orosz ajánlások. Moszkva, 2007. Szív- és érrendszeri terápia és megelőzés 2007; 2. melléklet: 3-26.
35 Fogari R, Preti P, Derosa G et al. A valzartánnal vagy atenolollal végzett vérnyomáscsökkentő kezelés hatása a szexuális aktivitásra és a plazma tesztoszteronra hipertóniás férfiakban. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58:177-80.
36 Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Szexuális aktivitás a valzartánnal vagy karvedilollal kezelt hipertóniás férfiakban: keresztezett vizsgálat. Am J Hypertens 2001; 14:27-31.
37 Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. A valzartán és az atenolol hatása a szexuális viselkedésre hipertóniás posztmenopauzás nőknél. Am J Hypertens 2004; 17:77-81.
38. Bloom BS. A kezdeti vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés folytatása 1 év terápia után. Clin Ther 1998; 20:671-81.

1998-ban volt a 100. évfordulója annak, hogy R. Tigerstedt svéd fiziológus felfedezte a renint. Majdnem 50 évvel később, 1934-ben Goldblatt és munkatársai a renin-dependens hipertónia modelljét használva először bizonyították ennek a hormonnak a kulcsfontosságú szerepét a vérnyomás szabályozásában. Brown-Menendez (1939) és Page (1940) angiotenzin II szintézise újabb lépést jelentett a renin-angiotenzin rendszer élettani szerepének felmérése felé. A renin-angiotenzin rendszer első gátlóinak (teprotid, saralazin, majd captopril, enalapril stb.) kifejlesztése a 70-es években először tette lehetővé e rendszer működésének befolyásolását. A következő fejlesztés olyan vegyületek létrehozása volt, amelyek szelektíven blokkolják az angiotenzin II receptorokat. Szelektív blokádjuk alapvetően új megközelítés a renin-angiotenzin rendszer aktiválódásából adódó negatív hatások kiküszöbölésére. Ezeknek a gyógyszereknek a létrehozása új távlatokat nyitott a magas vérnyomás, a szívelégtelenség és a diabéteszes nephropathia kezelésében.

A klasszikus elképzelések szerint a renin-angiotenzin rendszer fő effektorhormonja, az angiotenzin II a szisztémás keringésben biokémiai reakciók kaszkádja eredményeként képződik. 1954-ben L. Skeggs és egy clevelandi szakembercsoport megállapította, hogy az angiotenzin két formában van jelen a keringő vérben: dekapeptid és oktapeptid formájában, később angiotenzin I-nek és angiotenzin II-nek nevezték.

Az angiotenzin I a májsejtek által termelt angiotenzinogénből történő hasadás eredményeként jön létre. A reakciót renin hatására hajtjuk végre. Ezt követően ezt az inaktív dekaptidot ACE hatásának teszik ki, és a kémiai átalakulás során az aktív oktapeptid angiotenzin II-vé alakul, amely erős érösszehúzó faktor.

A renin-angiotenzin rendszer élettani hatásait az angiotenzin II mellett számos további biológiailag aktív anyag is kifejti. Közülük a legfontosabb az angiotenzin(1-7), amely főleg angiotenzin I-ből, illetve (kisebb mértékben) angiotenzin II-ből is képződik. A heptapeptid(1-7) értágító és antiproliferatív hatású. Az angiotenzin II-vel ellentétben nem befolyásolja az aldoszteron szekréciót.

Az angiotenzin II-ből származó proteinázok hatására számos aktívabb metabolit képződik - angiotenzin III, vagy angiotenzin (2-8) és angiotenzin IV, vagy angiotenzin (3-8). Az angiotenzin III olyan folyamatokhoz kapcsolódik, amelyek növelik a vérnyomást - az angiotenzin receptorok stimulálása és az aldoszteron képződése.

Az elmúlt két évtized tanulmányai kimutatták, hogy az angiotenzin II nemcsak a szisztémás keringésben, hanem különböző szövetekben is képződik, ahol a renin-angiotenzin rendszer minden komponense (angiotenzinogén, renin, ACE, angiotenzin receptorok) megtalálható, és a A renin és az angiotenzin II gének expresszióját is feltárták. A szövetrendszer jelentőségét a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának patogenetikai mechanizmusaiban betöltött vezető szerepe adja szervi szinten.

A kétkomponensű renin-angiotenzin rendszer koncepciójának megfelelően rövid távú fiziológiai hatásaiban a rendszerkapcsolat kap vezető szerepet. A renin-angiotenzin rendszer szöveti kapcsolata hosszú távú hatást biztosít a szervek működésére és szerkezetére. Az angiotenzin stimuláció hatására bekövetkező érszűkület és aldoszteron felszabadulás azonnali reakciók, amelyek pillanatok alatt fellépnek, összhangban fiziológiai szerepükkel, vagyis a keringés fenntartásával vérveszteség, kiszáradás vagy ortosztatikus változások után. Egyéb hatások - myocardialis hypertrophia, szívelégtelenség - hosszú időn keresztül alakulnak ki. A szív- és érrendszer krónikus betegségeinek patogenezisében a szöveti szinten végbemenő lassú válaszok fontosabbak, mint a renin-angiotenzin rendszer szisztémás kapcsolata által megvalósított gyors válaszok.

Az angiotenzin I-nek angiotenzin II-vé történő ACE-függő átalakulásán túlmenően a kialakulásának alternatív útvonalait is megállapították. Megállapították, hogy az angiotenzin II felhalmozódása folytatódik annak ellenére, hogy gátlójával, az enalaprillal majdnem teljes az ACE-blokád. Ezt követően azt találták, hogy a renin-angiotenzin rendszer szöveti kapcsolatának szintjén az angiotenzin II képződése az ACE részvétele nélkül megy végbe. Az angiotenzin I átalakítása angiotenzin II-vé más enzimek - tonin, kimázok és katepszin - részvételével történik. Ezek a specifikus proteinázok nemcsak az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakítják, hanem az angiotenzin II-t közvetlenül is hasítják az angiotenzinogénből a renin részvétele nélkül. A szervekben és szövetekben a vezető helyet az ACE-független angiotenzin II képződési útvonalak foglalják el. Tehát az emberi szívizomban körülbelül 80% -a az ACE részvétele nélkül képződik.

Angiotenzin II receptorok

Az angiotenzin II fő hatásait specifikus sejtreceptorokkal való kölcsönhatása révén fejtik ki. Jelenleg az angiotenzin receptorok több típusát és altípusát azonosították: AT1, AT2, AT3 és AT4. Emberben csak AT1 és AT2 receptorokat találtak. Az első típusú receptorok két altípusra oszlanak - AT1A és AT1B. Az AT1A és AT2B altípusokról korábban azt hitték, hogy csak állatokban léteznek, de mára az emberekben is azonosították őket. Ezeknek az izoformáknak a funkciója nem teljesen világos. Az AT1A receptorok túlsúlyban vannak a vaszkuláris simaizomsejtekben, a szívben, a tüdőben, a petefészkekben és a hipotalamuszban. Az AT1A receptorok túlsúlya a vaszkuláris simaizomzatban jelzi szerepüket az érszűkületi folyamatokban. Tekintettel arra, hogy az AT1B receptorok a mellékvesékben, a méhben, az agyalapi mirigy elülső részében uralkodnak, feltételezhető, hogy részt vesznek a hormonális szabályozás folyamataiban. Feltételezik az AT1C, a receptorok egyik altípusának jelenlétét a rágcsálókban, de pontos lokalizációjukat nem állapították meg.

Ismeretes, hogy az angiotenzin II minden kardiovaszkuláris és extracardialis hatását túlnyomórészt AT1 receptorok közvetítik.

Megtalálhatók a szív, a máj, az agy, a vesék, a mellékvesék, a méh szöveteiben, az endoteliális és simaizomsejtekben, a fibroblasztokban, a makrofágokban, a perifériás szimpatikus idegekben, a szív vezetőrendszerében.

Sokkal kevesebbet tudunk az AT2 receptorokról, mint az AT1 receptorokról. Az AT2 receptort először 1993-ban klónozták, és az X kromoszómán lokalizálták. Felnőtt szervezetben az AT2 receptorok nagy koncentrációban vannak jelen a mellékvese velőjében, a méhben és a petefészkekben, megtalálhatók az ér endotéliumában, a szívben és az agy különböző területein is. Az embrionális szövetekben az AT2 receptorok sokkal szélesebb körben képviseltetik magukat, mint a felnőtteknél, és túlsúlyban vannak bennük. Röviddel a születés után az AT2 receptor „kikapcsol” és aktiválódik bizonyos kóros állapotok, például szívizom ischaemia, szívelégtelenség és érkárosodás esetén. Az a tény, hogy az AT2 receptorok legszélesebb körben a magzati szövetekben vannak jelen, és koncentrációjuk a születés utáni első hetekben meredeken csökken, jelzi szerepüket a sejtnövekedéssel, differenciálódással és fejlődéssel kapcsolatos folyamatokban.

Úgy tartják, hogy az AT2 receptorok közvetítik az apoptózist - a programozott sejthalált, ami a differenciálódási és fejlődési folyamatok természetes következménye. Ennek köszönhetően az AT2 receptorok stimulálása antiproliferatív hatású.

Az AT2 receptorokat az AT1 receptorok fiziológiai ellensúlyának tekintik. Úgy tűnik, szabályozzák az AT1 receptorokon vagy más növekedési faktorokon keresztül közvetített túlnövekedést, és ellensúlyozzák az AT1 receptor stimuláció érösszehúzó hatását is.

Úgy gondolják, hogy az AT2 receptorok stimulálásakor az értágulat fő mechanizmusa a nitrogén-monoxid (NO) képződése az ér endotéliumában.

Az angiotenzin II hatásai

Szív

Az angiotenzin II szívre gyakorolt ​​hatása közvetlenül és közvetve - a szimpatikus aktivitás és a vér aldoszteronkoncentrációjának növekedése, valamint az érszűkület miatti utóterhelés növekedése révén. Az angiotenzin II szívre gyakorolt ​​közvetlen hatása inotróp hatás, valamint a kardiomiociták és a fibroblasztok növekedésének fokozódása, ami hozzájárul a szívizom hipertrófiájához.

Az angiotenzin II részt vesz a szívelégtelenség progressziójában, ami olyan káros hatásokat okoz, mint a szívizom elő- és utóterhelésének növekedése a vénák összehúzódása és az arteriolák szűkülete következtében, amit a szív vénás véráramlásának fokozódása követ. a szisztémás vaszkuláris rezisztencia növekedése; aldoszteronfüggő folyadékvisszatartás a szervezetben, ami a keringő vér mennyiségének növekedéséhez vezet; a szimpatikus-mellékvese rendszer aktiválása és a proliferációs és fibroelastosis folyamatok stimulálása a szívizomban.

Hajók

Az AT-vel, a vaszkuláris receptorokkal kölcsönhatásban az angiotenzin II érösszehúzó hatást fejt ki, ami a vérnyomás emelkedéséhez vezet.

Az angiotenzin II által kiváltott simaizomsejtek hipertrófiája és hiperpláziája, az érfal kollagén hiperprodukciója, az endotelin szintézis stimulálása és az NO által kiváltott vaszkuláris relaxáció inaktiválása szintén hozzájárul az OPSS növekedéséhez.

Az angiotenzin II érszűkítő hatása az érrendszer különböző részein nem azonos. Az AT-receptorokra gyakorolt ​​hatása miatt a legkifejezettebb érszűkület a peritoneum, a vesék és a bőr ereiben figyelhető meg. Kevésbé jelentős vazokonstriktor hatás nyilvánul meg az agy, a tüdő, a szív és a vázizmok ereiben.

vese

Az angiotenzin II vese hatásai jelentős szerepet játszanak a vérnyomás szabályozásában. Az AT1 receptorok aktiválása a vesékben hozzájárul a nátrium és ennek következtében a folyadék visszatartásához a szervezetben. Ez a folyamat az aldoszteron szintézisének fokozódásán és az angiotenzin II közvetlen hatásán keresztül valósul meg a nefron leszálló tubulusának proximális szakaszán.

A veseerek, különösen az efferens arteriolák rendkívül érzékenyek az angiotenzin II-re. Az afferens veseerek rezisztenciájának növelésével az angiotenzin II a vese plazmaáramlásának csökkenését és a glomeruláris filtrációs sebesség csökkenését, az efferens arteriolák szűkülése pedig a glomeruláris nyomás növekedését és a proteinuria megjelenését okozza.

Az angiotenzin II lokális képződése döntően befolyásolja a veseműködés szabályozását. Közvetlenül a vesetubulusokra hat, fokozza a Na+ reabszorpciót, elősegíti a mezangiális sejtösszehúzódást, ami csökkenti a teljes glomeruláris felületet.

Idegrendszer

Az angiotenzin II központi idegrendszerre gyakorolt ​​hatása által okozott hatások központi és perifériás reakciókban nyilvánulnak meg. Az angiotenzin központi struktúrákra gyakorolt ​​hatása vérnyomás-emelkedést okoz, serkenti a vazopresszin és az adrenokortikotrop hormon felszabadulását. Az angiotenzin receptorok aktiválása az idegrendszer perifériás részeiben fokozott szimpatikus neurotranszmisszióhoz és a noradrenalin újrafelvételének gátlásához vezet az idegvégződésekben.

Az angiotenzin II további létfontosságú hatásai az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának serkentése a mellékvesék glomeruláris zónájában, részt vesz a gyulladásos, atherogenezis és regenerációs folyamatokban. Mindezek a reakciók fontos szerepet játszanak a szív- és érrendszeri betegségek patogenezisében.

Angiotenzin II receptor blokkolók

A renin-angiotenzin rendszer blokkolására a receptorok szintjén már régóta próbálkoznak. 1972-ben szintetizálták az angiotenzin II antagonista peptidet, a saralazint, de a rövid felezési idő, a részleges agonista aktivitás és az intravénás beadás szükségessége miatt nem talált terápiás alkalmazásra. Az angiotenzin receptorok első nem-peptid blokkolójának megalkotásának alapja japán tudósok kutatása volt, akik 1982-ben adatokat szereztek az imidazol-származékok AT1-receptorok blokkoló képességéről. 1988-ban egy kutatócsoport R. Timmermans vezetésével szintetizálta a nem peptid típusú angiotenzin II antagonista lozartánt, amely a vérnyomáscsökkentő szerek egy új csoportjának prototípusa lett. 1994 óta használják a klinikán.

Ezt követően számos AT1 receptor blokkolót szintetizáltak, de jelenleg csak néhány gyógyszer talált klinikai alkalmazásra. Különböznek a biológiai hozzáférhetőségben, a felszívódási sebességben, a szöveti eloszlásban, az eliminációs sebességben, az aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában.

Az AT1 receptor blokkolók főbb hatásai

Az angiotenzin II antagonisták hatása annak köszönhető, hogy képesek kötődni az utóbbi specifikus receptoraihoz. Ezek a gyógyszerek nagy specifitással és szöveti szinten megakadályozzák az angiotenzin II hatását, az ACE-gátlókhoz képest teljesebb blokádot biztosítanak a renin-angiotenzin rendszerben. Az AT1 receptor blokkolók előnye az ACE-gátlókkal szemben az is, hogy használatuk során nem emelkedik a kininek szintje. Ezzel elkerülhetők a bradikinin felhalmozódása miatti nem kívánt mellékhatások, például köhögés és angioödéma.

Az AT1 receptorok angiotenzin II antagonisták általi blokkolása a fő fiziológiai hatások elnyomásához vezet:

• érszűkület
• aldoszteron szintézis
• katekolaminok felszabadulása a mellékvesékből és a preszinaptikus membránokból
• vazopresszin felszabadulása
• lelassítja a hipertrófia és proliferáció folyamatát az érfalban és a szívizomban

Hemodinamikai hatások

Az AT1 receptor blokkolók fő hemodinamikai hatása az értágulat és ennek következtében a vérnyomás csökkenése.

A gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatékonysága a renin-angiotenzin rendszer kezdeti aktivitásától függ: a magas reninaktivitású betegeknél erősebben hatnak.

Az angiotenzin II antagonisták az alábbi mechanizmusok csökkentik a vaszkuláris rezisztenciát:

• az angiotenzin II által okozott érszűkület és az érfal hipertrófiájának elnyomása
• csökkent Na+ reabszorpció az angiotenzin II vesetubulusokra gyakorolt ​​közvetlen hatása és a csökkent aldoszteron felszabadulás miatt
• az angiotenzin II okozta szimpatikus stimuláció megszüntetése
• a baroreceptor reflexek szabályozása a renin-angiotenzin rendszer struktúráinak gátlásával az agyszövetben
• az angiotenzin tartalom növekedése, amely serkenti az értágító prosztaglandinok szintézisét
• csökkent vazopresszin felszabadulás
• moduláló hatása a vaszkuláris endotéliumra
• fokozott nitrogén-monoxid képződés az endotéliumban az AT2 receptorok és a bradikinin receptorok aktiválása miatt a keringő angiotenzin II megnövekedett szintjével

Valamennyi AT1 receptor blokkoló tartós, 24 órán át tartó vérnyomáscsökkentő hatású, amely 2-4 hetes kezelés után jelentkezik, maximumát a kezelés 6-8. hetére éri el. A legtöbb gyógyszer dózisfüggő vérnyomáscsökkenést mutat. Nem zavarják a normál napi ritmust. A rendelkezésre álló klinikai megfigyelések azt mutatják, hogy az angiotenzinreceptor-blokkolók hosszú távú (2 évig vagy hosszabb ideig tartó) alkalmazása esetén nem alakul ki rezisztencia a hatásukkal szemben. A kezelés megszakítása nem vezet "visszapattanó" vérnyomás-emelkedéshez. Az AT1 receptor blokkolók nem csökkentik a vérnyomást, ha az a normál határokon belül van.

Más osztályok vérnyomáscsökkentő gyógyszereivel összehasonlítva megállapították, hogy az AT1 receptor blokkolók, amelyek hasonló vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, kevesebb mellékhatást okoznak, és a betegek jobban tolerálják őket.

Hatás a szívizomra

Az AT1-receptor-blokkolók alkalmazásakor a vérnyomás csökkenését nem kíséri a pulzusszám növekedése. Ennek oka lehet mind a perifériás szimpatikus aktivitás csökkenése, mind a gyógyszerek centrális hatása a renin-angiotenzin rendszer szöveti kapcsolatának agyi struktúrák szintjén történő gátlása miatt.

Különösen fontos e rendszer aktivitásának blokkolása közvetlenül a szívizomban és az érfalban, ami hozzájárul a szívizom hipertrófiájának és az érfalnak a visszafejlődéséhez. Az AT1 receptor blokkolók nemcsak a növekedési faktorokat gátolják, amelyek hatását az AT1 receptorok aktiválása közvetíti, hanem az AT2 receptorokra is hatnak. Az AT1 receptorok elnyomása hozzájárul az AT2 receptorok fokozott stimulálásához a vérplazma angiotenzin II-tartalmának növekedése miatt. Az AT2 receptorok stimulálása lassítja a vaszkuláris simaizomzat és az endothelsejtek növekedését és hiperpláziáját, valamint gátolja a fibroblasztok kollagénszintézisét is.

Az AT1 receptor blokkolók szívizom-hipertrófia és remodelling folyamataira gyakorolt ​​hatása terápiás jelentőségű az ischaemiás és hypertoniás kardiomiopátia, valamint a szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegek cardiosclerosisának kezelésében. Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek növelik a koszorúér-tartalékot. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a koszorúér véráramlásának ingadozása a koszorúerek tónusától, a diasztolés perfúziós nyomástól, az angiotenzin II antagonisták által modulált LV faktorok végdiasztolés nyomásától függ. Az AT1 receptor blokkolók semlegesítik az angiotenzin II részvételét az atherogenezis folyamataiban, csökkentve a szíverek ateroszklerotikus elváltozásait.

Hatás a vesére

A vesék a magas vérnyomás célszervei, amelyek működését az AT1 receptor blokkolók jelentősen befolyásolják. Az AT1 receptorok blokkolása a vesékben hozzájárul az efferens arteriolák tónusának csökkenéséhez és a vese plazmaáramlásának növekedéséhez. Ebben az esetben a glomeruláris filtrációs sebesség nem változik, vagy növekszik.

Az AT1 receptor blokkolók, amelyek hozzájárulnak az efferens vese arteriolák tágulásához és az intraglomeruláris nyomás csökkenéséhez, valamint elnyomják az angiotenzin II vese hatásait (fokozott nátrium reabszorpció, mesangiális sejtek diszfunkciója, a glomeruláris szklerózis aktiválódása), megakadályozzák a glomeruláris sclerosis progresszióját. veseelégtelenség. Az efferens arteriolák tónusának szelektív csökkentésével és ennek következtében az intraglomeruláris nyomás csökkentésével a gyógyszerek csökkentik a proteinuriát hipertóniás és diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél.

Nem szabad azonban elfelejteni, hogy az egyoldali veseartéria szűkületben szenvedő betegeknél az AT1 receptor blokkolók a plazma kreatininszintjének emelkedését és akut veseelégtelenséget okozhatnak.

Az AT-receptorok blokkolása mérsékelt nátriuretikus hatást fejt ki a proximális tubulusban a nátrium-reabszorpció közvetlen elnyomása révén, valamint az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának gátlása miatt. Az aldoszteron által kiváltott nátrium-reabszorpció csökkenése a disztális tubulusban hozzájárul bizonyos vizelethajtó hatáshoz.

A lozartán, az egyetlen AT1 receptor blokkoló, dózisfüggő uricosuricos hatást fejt ki. Ez a hatás nem függ a renin-angiotenzin rendszer aktivitásától és a konyhasó használatától. A mechanizmusa még nem teljesen tisztázott.

Idegrendszer

Az AT blokkolók, a receptorok lelassítják a neurotranszmissziót azáltal, hogy gátolják a perifériás szimpatikus aktivitást a preszinaptikus adrenerg receptorok blokkolásával. A gyógyszerek kísérletes intracerebrális beadásával a központi szimpatikus válaszok a paraventricularis magok szintjén elnyomódnak. A központi idegrendszerre gyakorolt ​​hatás következtében csökken a vazopresszin felszabadulása, csökken a szomjúságérzet.

Az AT1 receptor blokkolók alkalmazására vonatkozó javallatok és mellékhatások

Jelenleg az AT1 receptor blokkolók alkalmazásának egyetlen javallata a magas vérnyomás. Alkalmazásuk megvalósíthatósága LVH-ban, krónikus szívelégtelenségben, diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél a klinikai vizsgálatok során tisztázódik.

A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek új osztályának megkülönböztető jellemzője a placebóhoz hasonló jó tolerálhatóság. A használatukkal kapcsolatos mellékhatások sokkal ritkábban figyelhetők meg, mint használatukkor. Ez utóbbival ellentétben az angiotenzin II antagonisták alkalmazása nem jár együtt a bradikinin felhalmozódásával és az ebből eredő köhögés megjelenésével. Az angioödéma is sokkal ritkább.

Az ACE-gátlókhoz hasonlóan ezek a gyógyszerek is meglehetősen gyors vérnyomáscsökkenést okozhatnak a reninfüggő hipertónia formáiban. A vese veseartériáinak kétoldali szűkületében szenvedő betegeknél a vesefunkció romlása lehetséges. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a hyperkalaemia kialakulásának veszélye az aldoszteron-felszabadulás kezelés alatti gátlása miatt.

Az AT1 receptor blokkolók terhesség alatti alkalmazása ellenjavallt a magzati fejlődési rendellenességek és halálozás lehetősége miatt.

A fenti nemkívánatos hatások ellenére az AT1-receptor-blokkolók a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek legjobban tolerálható csoportja, amelyeknél a legkevesebb mellékhatások fordulnak elő.

Az AT1 receptor antagonisták jól kombinálhatók szinte minden vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoporttal. Ezek kombinációja különösen hatékony.

Losartan

Ez az első nem peptid AT1 receptor blokkoló, amely a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek ezen osztályának prototípusa lett. Ez a benzimidazol származéka, nincs agonista hatása az AT1 receptorokra, amely 30 000-szer aktívabban blokkolja, mint az AT2 receptorok. A lozartán felezési ideje rövid - 1,5-2,5 óra. A lozartán a májon keresztül történő első áthaladás során az EPX3174 aktív metabolittá metabolizálódik, amely 15-30-szor aktívabb, mint a lozartán, és hosszabb a felezési ideje. 6-9 óra.. a lozartán biológiai hatásait ennek a metabolitnak köszönheti. A lozartánhoz hasonlóan nagy szelektivitás jellemzi az AT1 receptorokkal szemben, és nincs agonista aktivitása.

A lozartán orális biohasznosulása csak 33%. Kiválasztása epével (65%) és vizelettel (35%) történik. A károsodott vesefunkció enyhén befolyásolja a gyógyszer farmakokinetikáját, míg májműködési zavar esetén mindkét hatóanyag clearance-e csökken, és koncentrációjuk a vérben nő.

Egyes szerzők úgy vélik, hogy a gyógyszer dózisának napi 50 mg-ot meghaladó növelése nem biztosít további vérnyomáscsökkentő hatást, míg mások a vérnyomás jelentősebb csökkenését figyelték meg, ha a dózist napi 100 mg-ra emelik. A dózis további növelése nem növeli a gyógyszer hatékonyságát.

Nagy reményeket fűztek a lozartán krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásához. Az alap az ELITE vizsgálat (1997) adatai voltak, amelyekben a lozartán terápia (50 mg/nap) 48 héten keresztül hozzájárult a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek halálozási kockázatának 46%-os csökkenéséhez az 50 mg-os kaptoprilhoz képest. 3-szor egy nap. Mivel ezt a vizsgálatot viszonylag kis kohorszban (722) végezték el, egy nagyobb vizsgálatot végeztek az ELITE II-vel (1992), amelyben 3152 beteg vett részt. A cél a lozartán krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek prognózisára gyakorolt ​​hatásának vizsgálata volt. A tanulmány eredményei azonban nem erősítették meg az optimista prognózist – a kaptoprillal és lozartánnal kezelt betegek mortalitása közel azonos volt.

Irbesartan

Az irbezartán egy nagyon specifikus AT1 receptor blokkoló. Kémiai szerkezete szerint az imidazol-származékok közé tartozik. Nagy affinitása van az AT1 receptorokhoz, 10-szer szelektívebb, mint a lozartán.

A 150–300 mg/nap dózisú irbezartán és az 50–100 mg/nap dózisú lozartán vérnyomáscsökkentő hatásának összehasonlításakor megfigyelhető, hogy 24 órával a beadás után az irbezartán szignifikánsan csökkentette a DBP-t, mint a lozartán. 4 hét kezelés után növelje az adagot a DBP célszintjének eléréséhez (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Számos tanulmány kimutatta, hogy a renin-angiotenzin rendszer aktivitásának blokkolása magas vérnyomásban, diabéteszes nephropathiában és proteinuriában szenvedő betegek vesére gyakorolt ​​​​védő hatást fejti ki. Ez a hatás a gyógyszereknek az angiotenzin II intrarenális és szisztémás hatásaira kifejtett inaktiváló hatásán alapul. A szisztémás vérnyomáscsökkenés mellett, amely önmagában is védőhatású, az angiotenzin II hatásának szervi szintű semlegesítése segít csökkenteni az efferens arteriolák rezisztenciáját. Ez az intraglomeruláris nyomás csökkenéséhez, majd a proteinuria csökkenéséhez vezet. Várható, hogy az AT1 receptor blokkolók renoprotektív hatása jelentősebb lehet, mint az ACE-gátlóké. Az AT1 receptor blokkolók szelektíven hatnak az AT1 receptor szintjén, teljesebben blokkolják a renin-angiotenzin rendszert a veseszövetben, mivel megakadályozzák az angiotenzin II bármilyen eredetű hatását.

Számos tanulmány vizsgálta az irbezartán renoprotektív hatását hypertoniás és proteinuriás II-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A gyógyszer csökkentette a proteinuriát és lelassította a glomerulosclerosis folyamatait.

Jelenleg klinikai vizsgálatok folynak az irbezartán renoprotektív hatásának vizsgálatára diabéteszes nephropathiában és magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. Az egyik, az IDNT az irbezartán és az amlodipin összehasonlító hatékonyságát vizsgálja diabéteszes nephropathiában szenvedő hipertóniás betegeknél.

Telmizartán

A telmizartán hatszor erősebb gátló hatással van az AT1 receptorokra, mint a lozartáné. Ez egy lipofil gyógyszer, amelynek köszönhetően jól behatol a szövetekbe.

A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának összehasonlítása más modern gyógyszerekkel azt mutatja, hogy egyiknél sem rosszabb.

A telmizartán hatása dózisfüggő. A napi adag 20 mg-ról 80 mg-ra történő emelése az SBP-re gyakorolt ​​hatás kétszeres növekedésével, valamint a DBP jelentősebb csökkenésével jár. A napi adag 80 mg-ot meghaladó növelése nem eredményez további vérnyomáscsökkenést.

Valzartan

Az SBP és a DBP tartós csökkenése 2-4 hét rendszeres bevitel, valamint más AT1 receptor blokkolók alkalmazása után következik be. A hatás erősödése 8 hét után figyelhető meg. A vérnyomás napi ellenőrzése azt mutatja, hogy a valzartán nem zavarja meg a normál cirkadián ritmust, és a T / R index különböző források szerint 60-68%. A hatékonyság nem függ nemtől, kortól és rassztól. A valzartán vérnyomáscsökkentő hatásában nem gyengébb, mint az amlodipin, a hidroklorotiazid és a lizinopril, tolerálhatóságában pedig felülmúlja őket.

Az 1999-ben kezdődött, 31 országból 14 400 magas vérnyomásban szenvedő beteget bevonó VALUE vizsgálatban a valzartán és az amlodipin végpontokra gyakorolt ​​hatásának összehasonlító értékelése lehetővé teszi számunkra annak eldöntését, hogy a viszonylag új gyógyszerekhez hasonlóan kockázatot jelentenek-e. előnye.a szövődmények kialakulása hypertoniás betegeknél a diuretikumokhoz képest és.

Alcsoport gyógyszerek kizárva. Bekapcsol

Leírás

Az angiotenzin II receptor antagonisták vagy az AT 1 receptor blokkolók a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek új csoportjai közé tartoznak. Olyan gyógyszereket kombinál, amelyek az angiotenzin receptorokkal való kölcsönhatás révén modulálják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) működését.

A RAAS fontos szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában, az artériás hipertónia és a krónikus szívelégtelenség (CHF), valamint számos más betegség patogenezisében. Angiotenzinek (tól angio- érrendszeri és tensio- feszültség) - a szervezetben angiotenzinogénből képződő peptidek, amely a vérplazma glikoproteinje (alfa-2-globulin), és a májban szintetizálódik. A renin (a vesék juxtaglomeruláris apparátusában képződő enzim) hatására a presszor aktivitással nem rendelkező angiotenzinogén polipeptid hidrolizál, és angiotenzin I, biológiailag inaktív dekapeptid keletkezik, amely könnyen további átalakulásoknak van kitéve. A tüdőben képződő angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hatására az angiotenzin I oktapeptiddé - angiotenzin II -vé alakul, amely egy nagyon aktív endogén presszorvegyület.

Az angiotenzin II a RAAS fő effektor peptidje. Erős érszűkítő hatása van, növeli az OPSS-t, gyors vérnyomás-emelkedést okoz. Emellett serkenti az aldoszteron szekréciót, nagy koncentrációban pedig fokozza az antidiuretikus hormon szekréciót (fokozott nátrium és víz reabszorpció, hypervolemia) és szimpatikus aktivációt okoz. Mindezek a hatások hozzájárulnak a magas vérnyomás kialakulásához.

Az angiotenzin II gyorsan metabolizálódik (felezési idő - 12 perc) az aminopeptidáz A részvételével az angiotenzin III képződésével, majd az aminopeptidáz N - angiotenzin IV hatására, amelyek biológiai aktivitással rendelkeznek. Az angiotenzin III serkenti az aldoszteron termelését a mellékvesékben, pozitív inotróp aktivitással rendelkezik. Úgy gondolják, hogy az angiotenzin IV részt vesz a vérzéscsillapítás szabályozásában.

Ismeretes, hogy a szisztémás keringés RAAS-jain kívül, amelyek aktiválása rövid távú hatásokhoz vezet (például érszűkület, megnövekedett vérnyomás, aldoszteron szekréció), különböző szervekben és szövetekben lokális (szöveti) RAAS is található. , beleértve a szívben, a vesékben, az agyban, az erekben. A szöveti RAAS fokozott aktivitása az angiotenzin II hosszú távú hatásait okozza, amelyek a célszervek szerkezeti és funkcionális változásaiban nyilvánulnak meg, és olyan kóros folyamatok kialakulásához vezetnek, mint a szívizom hipertrófia, myofibrosis, az agyi erek ateroszklerotikus károsodása, vesekárosodás stb. .

Mostanra kimutatták, hogy emberekben az angiotenzin I-nek angiotenzin II-vé történő átalakításának ACE-függő útvonala mellett léteznek alternatív útvonalak is, amelyekben kimázok, katepszin G, tonin és más szerinproteázok vesznek részt. A kimázok vagy kimotripszinszerű proteázok körülbelül 30 000 molekulatömegű glikoproteinek. A kimázok nagy specifitást mutatnak az angiotenzin I-re. Különféle szervekben és szövetekben az angiotenzin II képződésének ACE-függő vagy alternatív útvonalai dominálnak. Így a szív szerin proteázát, annak DNS-ét és mRNS-ét találták meg az emberi szívizomszövetben. Ennek az enzimnek a legnagyobb mennyisége a bal kamra szívizomjában található, ahol a kimáz útvonal több mint 80%-át teszi ki. Az angiotenzin II kimáz-függő képződése a szívizom interstitiumában, adventitiában és vaszkuláris közegben, míg az ACE-függő képződés a vérplazmában történik.

Az angiotenzin II közvetlenül is képződhet angiotenzinogénből szöveti plazminogén aktivátor, tonin, katepszin G stb. által katalizált reakciókkal.

Úgy gondolják, hogy az angiotenzin II képződésének alternatív útvonalainak aktiválása fontos szerepet játszik a kardiovaszkuláris remodelling folyamataiban.

Az angiotenzin II élettani hatásai más biológiailag aktív angiotenzinekhez hasonlóan sejtszinten, specifikus angiotenzin receptorokon keresztül valósulnak meg.

A mai napig az angiotenzin receptorok számos altípusának létezését állapították meg: AT 1, AT 2, AT 3 és AT 4 stb.

Emberben a membránhoz kötött, G-proteinhez kapcsolt angiotenzin II receptorok két altípusát, az AT 1 és AT 2 altípust azonosították és a legalaposabban tanulmányozták.

Az AT 1 receptorok különböző szervekben és szövetekben lokalizálódnak, főként a vaszkuláris simaizomban, a szívben, a májban, a mellékvesekéregben, a vesékben, a tüdőben és az agy egyes területein.

Az angiotenzin II legtöbb fiziológiai hatását, beleértve a káros hatásokat is, az AT 1 receptorok közvetítik:

Artériás érszűkület, beleértve a vese glomerulusok arterioláinak érszűkülete (különösen az efferensek), megnövekedett hidraulikus nyomás a vese glomerulusaiban,

Fokozott nátrium-reabszorpció a proximális vesetubulusokban,

Az aldoszteron szekréciója a mellékvesekéreg által

vazopresszin, endotelin-1 szekréció,

renin felszabadulás,

Fokozott noradrenalin felszabadulás a szimpatikus idegvégződésekből, a szimpatikus-mellékvese rendszer aktiválása,

Vaszkuláris simaizomsejtek szaporodása, intima hiperplázia, kardiomiocita hipertrófia, ér- és szív remodelling folyamatok stimulálása.

Az artériás hipertóniában a RAAS túlzott aktiválódása hátterében az angiotenzin II AT 1 receptorok által közvetített hatásai közvetlenül vagy közvetve hozzájárulnak a vérnyomás emelkedéséhez. Ezen túlmenően ezen receptorok stimulálása az angiotenzin II károsító hatásával jár a szív- és érrendszerre, beleértve a szívizom hipertrófiáját, az artériák falának megvastagodását stb.

Az angiotenzin II AT 2 receptorok által közvetített hatásait csak az utóbbi években fedezték fel.

Nagyszámú AT 2 receptor található a magzat szöveteiben (beleértve az agyat is). A születés utáni időszakban az AT 2 receptorok száma csökken az emberi szövetekben. Kísérleti vizsgálatok, különösen olyan egereken, amelyekben az AT 2 receptorokat kódoló gént elpusztították, azt sugallják, hogy részt vesznek a növekedési és érési folyamatokban, beleértve a sejtproliferációt és differenciálódást, az embrionális szövetek fejlődését és a felfedező viselkedés kialakulását.

Az AT 2 receptorok a szívben, az erekben, a mellékvesékben, a vesékben, az agy egyes területein, a szaporodási szervekben találhatók. a méhben, atrezirovannyh petefészek tüszők, valamint a bőr sebek. Kimutatták, hogy az AT 2 receptorok száma növekedhet szövetkárosodás (beleértve az ereket is), szívinfarktus és szívelégtelenség esetén. Feltételezhető, hogy ezek a receptorok részt vehetnek a szöveti regeneráció és a programozott sejthalál (apoptózis) folyamataiban.

A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy az angiotenzin II AT 2 receptorok által közvetített kardiovaszkuláris hatásai ellentétesek az AT 1 receptorok gerjesztése által kiváltott hatásokkal, és viszonylag enyhék. Az AT 2 receptorok stimulálása értágulattal, a sejtnövekedés gátlásával jár együtt, pl. a sejtproliferáció elnyomása (az érfal endoteliális és simaizomsejtjei, fibroblasztok stb.), a szívizomsejtek hipertrófiájának gátlása.

Az angiotenzin II típusú II-es típusú receptorok (AT 2) fiziológiai szerepe az emberben és kapcsolatuk a kardiovaszkuláris homeosztázissal jelenleg nem teljesen ismert.

Erősen szelektív AT 2 receptor antagonistákat (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319) szintetizáltak, amelyeket a RAAS kísérleti vizsgálataiban használnak.

Más angiotenzin receptorokat és szerepüket emberekben és állatokban kevéssé tanulmányozták.

Az AT 1 receptorok altípusait, az AT 1a és AT 1b, amelyek az angiotenzin II peptid agonisták iránti affinitásában különböznek, patkány mezangiális sejttenyészetből izolálták (ezeket az altípusokat emberben nem találták meg). Patkányok méhlepényéből izolálták az AT 1c receptor altípust, melynek élettani szerepe még nem tisztázott.

Az angiotenzin II iránt affinitással rendelkező AT 3 receptorok az idegsejtek membránján találhatók, funkciójuk ismeretlen. Az AT 4 receptorok az endotélsejteken találhatók. Ezekkel a receptorokkal kölcsönhatásba lépve az angiotenzin IV serkenti az 1-es típusú plazminogén aktivátor inhibitor felszabadulását az endotéliumból. Az AT 4 receptorok a neuronok membránján is megtalálhatók, pl. a hipotalamuszban, feltehetően az agyban, kognitív funkciókat közvetítenek. Az angiotenzin IV mellett az angiotenzin III is tropizmussal rendelkezik az AT 4 receptorokhoz.

A RAAS hosszú távú vizsgálatai nemcsak a homeosztázis szabályozásában, a kardiovaszkuláris patológia kialakulásában, a célszervek működésének befolyásolásában tárták fel e rendszer jelentőségét, amelyek közül a legfontosabbak a szív, az erek, a vesék, agy, hanem a RAAS egyes részein céltudatosan ható gyógyszerek létrehozásához is vezetett.

Az angiotenzin-receptorok blokkolásával ható gyógyszerek létrehozásának tudományos alapja az angiotenzin II-gátlók tanulmányozása volt. Kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy az angiotenzin II antagonisták, amelyek blokkolhatják annak kialakulását vagy hatását, és így csökkenthetik a RAAS aktivitását, az angiotenzinogén képződés gátlói, a renin szintézis gátlók, az ACE képződést vagy aktivitást gátló szerek, az antitestek, az angiotenzin receptor antagonisták, beleértve a szintetikus nem peptid vegyületeket is. az AT 1 receptorok blokkolása stb.

Az első angiotenzin II receptor blokkoló, amelyet 1971-ben vezettek be a terápiás gyakorlatba, a saralazin volt, amely az angiotenzin II-hez szerkezetében hasonló peptidvegyület. A saralazin gátolta az angiotenzin II nyomáskifejtő hatását és csökkentette a perifériás erek tónusát, csökkentette a plazma aldoszteron tartalmát, csökkentette a vérnyomást. Az 1970-es évek közepére azonban a saralazin használatának tapasztalatai azt mutatták, hogy részleges agonista tulajdonságokkal rendelkezik, és bizonyos esetekben kiszámíthatatlan hatást fejt ki (túlzott hipotenzió vagy magas vérnyomás formájában). Ugyanakkor a jó vérnyomáscsökkentő hatás magas reninszinttel járó állapotokban nyilvánult meg, míg az alacsony angiotenzin II-szint hátterében vagy a vérnyomás gyors injekciójával megemelkedett. Az agonista tulajdonságok jelenléte, valamint a szintézis összetettsége és a parenterális adagolás szükségessége miatt a saralazin nem kapott széles körű gyakorlati alkalmazást.

Az 1990-es évek elején szintetizálták az első, nem peptid szelektív AT 1 receptor antagonistát, amely szájon át szedve is hatásos, a lozartánt, amelyet vérnyomáscsökkentő szerként alkalmaztak a gyakorlatban.

Jelenleg számos szintetikus, nem peptid szelektív AT 1-blokkolót használnak vagy klinikai vizsgálatokon mennek keresztül a világ orvosi gyakorlatában – a valzartán, irbezartán, kandezartán, lozartán, telmizartán, eprozartán, olmezartán-medoxomil, azilzartán-medoxomil, zolarzartán, tazozartán nem tazozartán és még Oroszországban bejegyezve).

Az angiotenzin II receptor antagonisták többféle osztályozása létezik: kémiai szerkezet, farmakokinetikai jellemzők, receptorokhoz való kötődés mechanizmusa stb.

Kémiai szerkezetük szerint az AT 1 receptorok nem peptid blokkolói 3 fő csoportra oszthatók:

A tetrazol bifenil-származékai: lozartán, irbezartán, kandezartán, valzartán, tazozartán;

Bifenil-netetrazol vegyületek - telmizartán;

Nem bifenil-netetrazol vegyületek – eprozartán.

A farmakológiai aktivitás jelenléte alapján az AT 1 receptor blokkolókat aktív dózisformákra és prodrugokra osztják. Tehát maguk a valzartán, irbezartán, telmizartán, eprozartán farmakológiai aktivitással rendelkeznek, míg a candesartan-cilexetil csak a májban történő metabolikus átalakulások után válik aktívvá.

Ezenkívül az AT1-blokkolók különböznek attól függően, hogy vannak-e bennük aktív metabolitok. Aktív metabolitok a lozartánban és a tazozartánban találhatók. Például a lozartán aktív metabolitja, az EXP-3174 erősebb és hosszabb ideig tartó hatással rendelkezik, mint a lozartán (farmakológiai aktivitását tekintve az EXP-3174 10-40-szeresen meghaladja a lozartánt).

A receptorokhoz való kötődés mechanizmusa szerint az AT 1 receptor blokkolókat (valamint aktív metabolitjaikat) kompetitív és nem kompetitív angiotenzin II antagonistákra osztják. Így a lozartán és az eprozartán reverzibilisen kötődik az AT 1 receptorokhoz, és kompetitív antagonisták (azaz bizonyos körülmények között, például az angiotenzin II szintjének növekedésével a BCC csökkenésére válaszul, kiszorulhatnak a kötőhelyekről). , míg a valzartán, irbezartán, kandezartán, telmizartán és a lozartán EXP-3174 aktív metabolitja nem kompetitív antagonistaként működik, és irreverzibilisen kötődik a receptorokhoz.

Ennek a gyógyszercsoportnak a farmakológiai hatása az angiotenzin II kardiovaszkuláris hatásainak kiküszöbölésének köszönhető. vazopresszor.

Úgy gondolják, hogy az angiotenzin II receptor antagonisták vérnyomáscsökkentő hatása és egyéb farmakológiai hatásai többféle módon valósulnak meg (egy közvetlen és több közvetett).

Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek fő hatásmechanizmusa az AT 1 receptorok blokkolásához kapcsolódik. Mindegyik nagyon szelektív AT1 receptor antagonista. Kimutatták, hogy az AT 1 iránti affinitásuk több ezerszer meghaladja az AT 2 receptorokét: a lozartán és az eprozartán több mint 1 ezerszer, a telmizartán - több mint 3 ezer, az irbezartán - 8,5 ezer, az aktív metabolithoz. lozartán EXP-3174 és candesartan - 10 ezer alkalommal, olmezartán - 12,5 ezer alkalommal, valzartán - 20 ezer alkalommal.

Az AT 1 receptorok blokkolása megakadályozza az angiotenzin II ezen receptorok által közvetített hatásainak kifejlődését, ami megakadályozza az angiotenzin II káros hatását az értónusra, és a vérnyomás csökkenése kíséri. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú alkalmazása az angiotenzin II proliferatív hatásának gyengüléséhez vezet a vaszkuláris simaizomsejtekhez, a mezangiális sejtekhez, a fibroblasztokhoz, a kardiomiociták hipertrófiájának stb.

Ismeretes, hogy a vese juxtaglomeruláris apparátusának sejtjeiben található AT 1 receptorok részt vesznek a renin felszabadulás szabályozásában (a negatív visszacsatolás elve alapján). Az AT 1 receptorok blokkolása a renin aktivitásának kompenzációs növekedését, az angiotenzin I, angiotenzin II stb. termelésének növekedését okozza.

Az AT 1 receptorok blokkolásának hátterében megnövekedett angiotenzin II tartalom mellett ennek a peptidnek a védő tulajdonságai nyilvánulnak meg, amelyek az AT 2 receptorok stimulálásával valósulnak meg, és értágulatban, a proliferációs folyamatok lelassításában stb. .

Ezenkívül a megnövekedett angiotenzin I és II szint hátterében angiotenzin-(1-7) képződik. Az angiotenzin-(1-7) az angiotenzin I-ből semleges endopeptidáz és az angiotenzin II-ből a prolil-endopeptidáz hatására képződik, és egy másik RAAS-effektor peptid, amely értágító és natriuretikus hatással rendelkezik. Az angiotenzin-(1-7) hatását úgynevezett, még nem azonosított AT x receptorok közvetítik.

A hipertóniában az endothel diszfunkcióról szóló legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy az angiotenzin receptor blokkolók kardiovaszkuláris hatásai összefüggésben lehetnek az endothel modulációval és a nitrogén-monoxid (NO) termelésére gyakorolt ​​hatásokkal is. A kapott kísérleti adatok és az egyes klinikai vizsgálatok eredményei meglehetősen ellentmondásosak. Talán az AT 1 receptorok blokkolásának hátterében az endotélium-függő szintézis és a nitrogén-monoxid felszabadulása fokozódik, ami hozzájárul az értágulathoz, a vérlemezke-aggregáció csökkenéséhez és a sejtproliferáció csökkenéséhez.

Így az AT 1 receptorok specifikus blokádja kifejezett vérnyomáscsökkentő és organoprotektív hatást tesz lehetővé. Az AT 1 receptorok blokkolása hátterében az angiotenzin II (és az angiotenzin II receptorokhoz affinitással rendelkező angiotenzin III) kardiovaszkuláris rendszerre gyakorolt ​​káros hatása gátolt, és feltehetően védőhatása is megnyilvánul (az AT 2 stimulálásával receptorok), és a hatás is kialakul.az angiotenzin-(1-7) az AT x receptorok stimulálásával. Mindezek a hatások hozzájárulnak az angiotenzin II értágulatához és az ér- és szívsejtekkel kapcsolatos proliferatív hatásának gyengüléséhez.

Az AT 1 receptorok antagonistái áthatolhatnak a vér-agy gáton és gátolhatják a szimpatikus idegrendszer mediátor folyamatainak aktivitását. A központi idegrendszerben található szimpatikus neuronok preszinaptikus AT 1 receptorainak blokkolásával gátolják a noradrenalin felszabadulását és csökkentik az érrendszeri simaizom adrenoreceptorainak stimulációját, ami értágulathoz vezet. Kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy az értágító hatás ezen további mechanizmusa inkább az eprozartánra jellemző. A lozartán, irbezartán, valzartán stb. szimpatikus idegrendszerre gyakorolt ​​hatására vonatkozó adatok (amelyek a terápiás dózisokat meghaladó dózisokban nyilvánultak meg) nagyon ellentmondásosak.

Valamennyi AT 1 receptor blokkoló fokozatosan fejti ki hatását, a vérnyomáscsökkentő hatás zökkenőmentesen, egyszeri adag bevétele után néhány órán belül alakul ki, és akár 24 óráig tart.Rendszeres használat esetén a kifejezett terápiás hatás általában 2-4 hét elteltével érhető el (max. 6 hét) kezelés.

E gyógyszercsoport farmakokinetikai jellemzői kényelmessé teszik a betegek számára a használatukat. Ezeket a gyógyszereket étkezés közben vagy anélkül is be lehet venni. Egyszeri adag elegendő ahhoz, hogy a nap folyamán jó vérnyomáscsökkentő hatást fejtsen ki. Ugyanolyan hatásosak különböző nemű és életkorú betegeknél, beleértve a 65 év felettieket is.

Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az összes angiotenzin receptor blokkoló magas vérnyomáscsökkentő és kifejezett organoprotektív hatással, jó toleranciával rendelkezik. Ez lehetővé teszi, hogy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt szív- és érrendszeri patológiás betegek kezelésére használják.

Az angiotenzin II receptor blokkolók klinikai alkalmazásának fő indikációja a változó súlyosságú artériás magas vérnyomás kezelése. Lehetséges monoterápia (enyhe artériás magas vérnyomás esetén) vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinálva (közepes és súlyos formákra).

Jelenleg a WHO / IOH (International Society for Hypertension) ajánlásai szerint a kombinált terápia előnyben részesítendő. Az angiotenzin II receptor antagonisták esetében a legracionálisabb a tiazid diuretikumokkal való kombinációjuk. Alacsony dózisú diuretikum (pl. 12,5 mg hidroklorotiazid) hozzáadása javíthatja a terápia hatékonyságát, amint azt a randomizált multicentrikus vizsgálatok eredményei is bizonyítják. Olyan készítményeket hoztak létre, amelyek tartalmazzák ezt a kombinációt - Gizaar (lozartán + hidroklorotiazid), Co-diovan (valzartán + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbezartán + hidroklorotiazid), Atakand Plus (kandezartán + hidroklorotiazid), Micardis Plus (telmizartán + hidroklorotiazid) stb. .

Számos multicentrikus vizsgálat (ELITE, ELITE II, Val-HeFT stb.) igazolta egyes AT 1 receptor antagonisták hatékonyságát szívelégtelenségben. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei vegyesek, de általában nagy hatékonyságot és jobb (az ACE-gátlókhoz képest) tolerálhatóságot jeleznek.

Kísérleti és klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az AT1-altípusú receptor blokkolók nemcsak megakadályozzák a kardiovaszkuláris remodelling folyamatokat, hanem a bal kamrai hipertrófia (LVH) regresszióját is előidézik. Különösen azt mutatták ki, hogy a lozartánnal végzett hosszú távú kezelés során a betegek hajlamosak voltak a bal kamra méretének csökkenésére szisztolés és diasztolés esetén, valamint a szívizom kontraktilitásának növekedésére. Az artériás hipertóniában szenvedő betegeknél a valzartán és az eprozartán hosszú távú alkalmazása során LVH regressziót figyeltek meg. Egyes AT 1 altípusú receptor blokkolókról megállapították, hogy javítják a vesefunkciót, beleértve a vesefunkciót. diabéteszes nephropathiával, valamint a központi hemodinamika mutatóival CHF-ben. Egyelőre kevés klinikai megfigyelés áll rendelkezésre e gyógyszerek célszervekre gyakorolt ​​hatására vonatkozóan, de a kutatás ezen a területen aktívan folyik.

Az angiotenzin AT 1 receptor blokkolók alkalmazásának ellenjavallata egyéni túlérzékenység, terhesség, szoptatás.

Az állatokkal kapcsolatos adatok arra utalnak, hogy a RAAS-ra közvetlenül ható szerek magzatkárosodást, magzati és újszülöttkori halált okozhatnak. Különösen veszélyes a magzatra gyakorolt ​​hatás a terhesség II és III trimeszterében, mert. hipotenzió, koponya hypoplasia, anuria, veseelégtelenség és magzati halál lehetséges kialakulása. Az AT 1 receptor blokkolók szedése során nincsenek közvetlen jelek az ilyen hibák kialakulására, azonban ennek a csoportnak az alapjait nem szabad terhesség alatt használni, és ha a kezelés ideje alatt terhességet észlelnek, le kell állítani.

Nincs információ arról, hogy az AT 1 receptor blokkolók képesek-e behatolni a nők anyatejébe. Állatkísérletek során azonban megállapították, hogy behatolnak a szoptató patkányok tejébe (a patkányok tejében nemcsak maguk az anyagok, hanem aktív metabolitjaik is jelentős koncentrációban találhatók meg). Ebben a tekintetben az AT 1 receptor blokkolókat nem alkalmazzák szoptató nőknél, és ha az anya számára terápia szükséges, a szoptatást leállítják.

Ezeknek a gyógyszereknek a gyermekgyógyászati ​​alkalmazását kerülni kell, mivel biztonságosságukat és hatásosságukat gyermekeknél nem határozták meg.

Az AT1 angiotenzin-receptor antagonistákkal végzett terápia esetében számos korlátozás érvényesül. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél csökkent BCC és / vagy hyponatraemia (diuretikumokkal végzett kezelés alatt, a sóbevitel korlátozása diétával, hasmenés, hányás), valamint hemodializált betegeknél, tk. tüneti hipotenzió lehetséges kialakulása. Kétoldali veseartéria szűkület vagy egyetlen vese veseartéria szűkülete miatt renovascularis hypertoniában szenvedő betegeknél a kockázat/haszon arány felmérése szükséges, mert. a RAAS túlzott gátlása ezekben az esetekben növeli a súlyos hipotenzió és a veseelégtelenség kockázatát. Óvatosan kell eljárni aorta vagy mitralis szűkület, obstruktív hipertrófiás kardiomiopátia esetén. A károsodott vesefunkció hátterében a kálium- és a szérum kreatininszint monitorozása szükséges. Nem ajánlott primer hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeknek, tk. ebben az esetben a RAAS-t gátló gyógyszerek hatástalanok. Nincs elegendő adat a súlyos májbetegségben (pl. cirrhosisban) szenvedő betegek alkalmazására vonatkozóan.

Az angiotenzin II receptor antagonistákkal kapcsolatban eddig jelentett mellékhatások általában enyhék, átmenetiek, és ritkán indokolják a terápia leállítását. A mellékhatások általános gyakorisága a placebóéhoz hasonlítható, amint azt a placebo-kontrollos vizsgálatok eredményei is bizonyítják. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, szédülés, általános gyengeség stb. Az angiotenzin receptor antagonisták nem hatnak közvetlenül a bradikinin, a P anyag és más peptidek metabolizmusára, és ennek eredményeként nem okoznak száraz köhögést, ami gyakran ACE-gátlókkal végzett kezelés során jelentkezik.

Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek szedése esetén az ACE-gátlók szedésekor fellépő első adag hipotenziója nincs, és a hirtelen megvonást nem kíséri rebound hypertonia kialakulása.

A multicentrikus placebo-kontrollos vizsgálatok eredményei az angiotenzin II AT 1 receptor antagonisták nagy hatékonyságát és jó tolerálhatóságát mutatják. Mindazonáltal alkalmazásukat eddig korlátozza a használat hosszú távú hatásaira vonatkozó adatok hiánya. A WHO/MOH szakértői szerint ACE-gátlókkal szembeni intolerancia esetén, különösen ACE-gátlók okozta köhögés esetén javasolt az artériás magas vérnyomás kezelésére történő alkalmazásuk.

Jelenleg számos klinikai vizsgálat folyik, többek között. és multicentrum, amely az angiotenzin II receptor antagonisták alkalmazásának hatékonyságának és biztonságosságának, a mortalitásra, a betegek életének időtartamára és minőségére gyakorolt ​​hatásának tanulmányozására, valamint az artériás magas vérnyomás és krónikus szívelégtelenség kezelésében használt vérnyomáscsökkentő és egyéb gyógyszerekkel való összehasonlításra. , érelmeszesedés stb.

Előkészületek

Előkészületek - 4133 ; Kereskedelmi nevek - 84 ; Aktív összetevők - 9

A múlt század 90-es éveinek elején olyan gyógyszereket szintetizáltak, amelyek szelektívebb és specifikusabb hatással vannak a RAS aktiválásának hatásaira. Ezek AT 1 -angiotenzin receptor blokkolók, amelyek angiotenzin II antagonistaként hatnak az AT 1 receptorokra, közvetítve a RAAS aktiválásának fő kardiovaszkuláris és vese hatásait.

Ismeretes, hogy az ACE-gátlók (valamint más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek) hosszan tartó alkalmazása esetén „menekülési” hatás lép fel, ami a neurohormonokra gyakorolt ​​hatásának csökkenésében fejeződik ki (az aldoszteron és az angiotenzin szintézisének helyreállítása), mivel az AT II képződésének nem ACE-útvonala fokozatosan aktiválódik.

Az AT II hatásának csökkentésének másik módja az AT I receptorok szelektív blokkolása, amely az AT 2 receptorokat is stimulálja, miközben nincs hatással a kallikrein-kinin rendszerre (amelynek a potencírozása határozza meg az ACE-gátlók pozitív hatásainak egy részét Tehát, ha az ACE-gátlók nem szelektíven blokkolják az AT II negatív hatásait, akkor az AT II receptor blokkolók szelektív (teljes) blokkolják az AT II hatását az AT 1 receptorokon.

Jelenleg az AT II receptorok két típusát tanulmányozták a legjobban, amelyek az AT 1 és az AT 2 különböző funkcióit látják el.

§ érszűkület;

§ az aldoszteron szintézisének és szekréciójának stimulálása;

§ a Na + tubuláris reabszorpciója;

§ a vese véráramlásának csökkenése;

§ simaizomsejtek szaporodása;

§ a szívizom hipertrófiája;

§ a noradrenalin fokozott felszabadulása;

§ a vazopresszin felszabadulásának stimulálása;

§ a reninképződés gátlása;

§ szomjúságingerlés.

§ értágulat;

§ natriuretikus hatás;

§ NO és prosztaciklin felszabadulása;

§ antiproliferatív hatás;

§ az apoptózis stimulálása;

§ az embrionális szövetek differenciálódása és fejlődése.

Az AT 1 receptorok az érfalban, a mellékvesékben és a májban találhatók. Az AT 1 receptorokon keresztül valósulnak meg az AT II nemkívánatos hatásai. Az AT 2 receptorok is széles körben képviseltetik magukat a szervezetben: központi idegrendszer, vaszkuláris endotélium, mellékvese, reproduktív szervek.

Az ACE-gátlók, amelyek gátolják az AT II képződését, gátolják az AT 1 és AT 2 receptorok stimulálásának hatását. Ugyanakkor az AT 2 receptorokon keresztül közvetített AT II nemcsak nem kívánatos, hanem élettani hatásai is blokkolva vannak, különösen a helyreállítás, a regeneráció, az antiproliferatív hatás és a további értágulat. Az AT II receptor blokkolók csak az AT 1 receptorokra szelektívek, ezáltal blokkolják az AT II káros hatásait.

Kémiai szerkezetük szerint az AT II receptor blokkolók 4 csoportba tartoznak:

§ a tetrazol bifenil-származékai (lozartán, candesartan, irbersartan);

§ nem-bifenil-tetrazolok (telmizartán);

§ nem-bifenil-netetrazolok (eprozartán);

§ nem heterociklusos származékok (valzartán).

Egyes AT II receptor blokkolók farmakológiailag aktívak (telmizartán, irberzartán, eprozartán); mások prodrugok (lozartán, candesartan).

Farmakológiai szempontból az AT 1 receptor blokkolók különböznek a receptorokhoz való kötődésük módjában és a kapcsolat természetében. A lozartánra jellemző a legkisebb kötőerő az AT 1 receptorokhoz, aktív metabolitja 10-szer erősebben kötődik, mint a lozartán. Az új AT I receptor blokkolók affinitása 10-szer nagyobb, amit kifejezettebb klinikai hatás jellemez.

Az AT I receptor antagonisták blokkolják az AT II AT I - vaszkuláris és mellékvese receptorokon keresztül közvetített hatásait, valamint az arterioláris görcsöt, a nátrium- és vízvisszatartást, valamint a szívizom érfalának átépülését. Ezenkívül ezek a gyógyszerek kölcsönhatásba lépnek a noradrenerg neuronok preszinaptikus receptoraival, ami megakadályozza a noradrenalin felszabadulását a szimpatikus hasadékba, és ezáltal megakadályozza a szimpatikus idegrendszer érösszehúzó hatását. Az AT I receptorok blokkolása következtében szisztémás értágulatot és az OPS csökkenését okozzák a szívfrekvencia növekedése nélkül; nátriuretikus és vizelethajtó hatású. Ezenkívül az AT I receptor blokkolók antiproliferatív hatást fejtenek ki, elsősorban a szív- és érrendszerben.

Az AT I receptor blokkolók hipotenzív hatásának mechanizmusa összetett, és az AT II által okozott érszűkület megszüntetéséből, a CAS tónusának csökkenéséből és a natriuretikus hatásból áll. Szinte az összes AT II receptor blokkoló vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki napi 1 óra bevétel esetén, és 24 órán keresztül szabályozza a vérnyomást.

Az AT receptor blokkolók antiproliferatív hatása organoprotektív hatásokat okoz: kardioprotektív - a szívizom hipertrófiájának és az érfal izomzatának hiperpláziájának megfordulása miatt; a vaszkuláris endothel funkció javítása.

Az AT-receptor-blokkolók vesére gyakorolt ​​hatása hasonló az ACE-gátlókéhoz, de vannak eltérések. Az AT I receptor blokkolók az ACE-gátlókkal ellentétben kevésbé kifejezett hatással vannak az efferens arteriolák tónusára, fokozzák a vese hatékony véráramlását, és nem változtatják meg jelentősen a glomeruláris filtrációs rátát. Ennek eredményeként csökken az intraglomeruláris nyomás és a szűrési frakció, és renoprotektív hatás érhető el. Az alacsony nátrium-klorid tartalmú étrend betartása fokozza az AT I-blokkolók vese- és neurohumorális hatásait.

Magas vérnyomásban és krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az AT I receptor blokkolók hatékonyan tartják fenn a vese véráramlását, és nem változtatják meg jelentősen a csökkent glomeruláris filtrációs rátát. Az AT I receptor blokkolók renoprotektív hatása a mikroalbuminuria csökkenésében is megnyilvánul magas vérnyomásban és diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél.

A lozartán az AT I blokkolók közül kiemelkedik egyedülálló képességével, hogy fokozza a húgysav vesén keresztül történő kiválasztását azáltal, hogy gátolja az urát transzportot a proximális vesetubulusokban, azaz. uricosurikus hatása van.

Az AT I receptor blokkolók és az ACE-gátlók farmakodinámiás hatásai közötti legfontosabb különbségek:

§ az AT II káros hatásainak teljesebb kivédése (szöveti hatás);

§ az AT II fokozott hatása az AT 2 receptorokra, ami kiegészíti az értágító és antiproliferatív hatást;

§ enyhébb hatás a vese hemodinamikára;

§ a kinin rendszer aktiválásával kapcsolatos nemkívánatos hatások hiánya.

Farmakokinetika

Az AT I receptor blokkolók farmakokinetikáját a lipofilitás határozza meg. Az AT I receptor blokkolók lipofilitása nemcsak a stabil farmakokinetikára jellemző, hanem meghatározza a szöveti eloszlás mértékét és a szöveti RAPS-re gyakorolt ​​hatást is. A lozartán a leghidrofilebb gyógyszer, a telmizartán a leglipofilebb.

Az ATI receptor blokkolók összehasonlító farmakokinetikáját a 14. táblázat mutatja be.

14. táblázat

Az AT I receptor blokkolók összehasonlító farmakokinetikája

Az első ATI-blokkolókat alacsony és változó biológiai hozzáférhetőség (10-35%) jellemzi; az új gyógyszereket a javult stabil biohasznosulás (50-80%) jellemzi. Szájon át történő alkalmazás után a maximális plazmakoncentráció T max. 2 óra múlva éri el; hosszan tartó rendszeres használat esetén az állókoncentráció 5-7 nap múlva jön létre. Az AT I receptor blokkolók eloszlási térfogata lipofilitásuk szerint változik: a telmizartán a legnagyobb eloszlási térfogattal, ami a gyors membránpermeabilitást és a szöveti eloszlást nagymértékben jellemzi.

Minden AT I receptor blokkolót hosszú T½ felezési idő jellemez - 9-24 óra. Farmakodinámiás T½-ük meghaladja a farmakokinetikai T½-t, mivel a receptorokkal való kölcsönhatás jellege és erőssége is befolyásolja a hatás időtartamát. Ezen jellemzők miatt az AT I receptor blokkolók bevételének gyakorisága napi 1 alkalom. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél megnőhet a lozartán, a valzartán és a telmizartán biohasznosulása, maximális koncentrációja, valamint csökkenhet az epével történő kiválasztódásuk. Ezért ellenjavallt epeúti elzáródásban vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az AT I receptor blokkolók adagolási rendjének módosítása nem szükséges. Idős betegeknél a biohasznosulás növekedése, a maximális plazmakoncentráció megduplázódása és a T ½ növekedése tapasztalható. Az idősek adagjait nem csökkentik, egyénileg választják ki.

A magas vérnyomásban és bal kamrai hipertrófiában szenvedő betegeknél végzett pivotális LIFE-vizsgálatban a lozartán alapú vérnyomáscsökkentő terápia az atenolol alapú kezeléshez képest azonos mértékű vérnyomáscsökkenés mellett 13%-kal csökkentette a stroke, a szívizom összevont végpontjának előfordulását. infarktus és szív- és érrendszeri betegségek okozta halálozás - érrendszeri okok. Ennek az eredménynek a fő oka az volt, hogy 25%-kal csökkent az első stroke előfordulása a lozartán-csoportban az atenolol-csoporthoz képest.

Ellenőrzött vizsgálatok kimutatták, hogy az AT1-blokkolók, mint a valzartán, irberzartán, kandezartán, lozartán, telmizartán és eprozartán a bal kamrai hipertrófia jelentős regresszióját okozzák hipertóniás betegekben. A bal kamrai hipertrófia regresszióját okozó képességüket tekintve az AT1-receptor-blokkolók az ACE-gátlókhoz és a hosszú hatású kalcium-antagonistákhoz hasonlíthatók, és a béta-blokkolókat (atenolol) is felülmúlják.

Számos befejezett CALM, JDNT, RENAAL és ABCD-2V vizsgálatból származó adatok azt sugallják, hogy az AT 1 receptor antagonisták, mint az irberzartán, a valzartán, a kandezartán és a lozartán az ACE-gátlók alternatívájaként szolgálhatnak a II-es típusú diabéteszes nephropathia kezelésében. diabetes mellitus.

Jelenleg bizonyítottnak tekinthető a magas vérnyomás és a demencia kockázata közötti kapcsolat, valamint a vérnyomás stabil csökkentése a célértékekig a sikeres megelőzés érdekében. Mind a nyilvánvaló szélütések, mind az ismétlődő kisebb agyi érkatasztrófák nyilvánvaló fokális tünetek nélkül a vaszkuláris demencia vezető okai. Egy metaanalízis kimutatta, hogy az AT 1 receptor antagonisták 24,4%-kal jobbak a többi vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoporthoz képest az elsődleges stroke megelőzésében. A MOSES-vizsgálat kimutatta, hogy az eprozartán 25%-os előnyt jelent a kalcium antagonista nitrendipinnel szemben az ismétlődő stroke megelőzésében. Ugyanez a vizsgálat kimutatta az eprosartan védő hatását a demencia ellen.

Ugyanakkor nyilvánvaló kapcsolat van a hipertónia jelenléte és a kognitív funkciók állapota között olyan betegeknél, akiknél nem szerepelt stroke vagy TIA, beleértve a fiatal felnőtteket is. Az OSCAR vizsgálat kimutatta, hogy az 50 év feletti artériás hipertóniában szenvedő betegek 6 hónapos eprosartan-kezelése (teveten) a kognitív funkciók javulásához vezet a szisztolés vérnyomás jelentős csökkenése mellett.

Tekintettel ezeknek a gyógyszereknek a magas vérnyomáscsökkentő aktivitására és jó tolerálhatóságára, a WHO a magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésében az AT 1 receptor antagonistákat bevette az első vonalbeli gyógyszerek közé.

Tekintettel tehát az AT 1 receptor antagonisták egyedi hatásspektrumára és kiváló tolerálhatóságára, valamint a renin-angiotenzin rendszerben fellépő rendellenességek farmakológiai korrekciójának patogenetikailag indokolt szükségességére, az angiotenzin II receptor antagonisták kijelölése a sikeres kezelés kulcsa. magas vérnyomás a betegek különböző kategóriáiban, nemtől, életkortól, rassztól, társbetegségektől és klinikai állapotoktól függetlenül, mint például:

· cukorbetegség;

metabolikus szindróma;

vesebetegség;

mikroalbuminuria;

Veseelégtelenség

szívizominfarktus anamnézisében;

pitvarfibrilláció (paroxizmális forma / megelőzés);

stroke története

a bal kamra szisztolés diszfunkciója;

obstruktív tüdőbetegség.

Mellékhatások

Azt kell mondani, hogy az AT 1 receptor blokkolók alkalmazása során nagyon alacsony a mellékhatások gyakorisága. Az AT 1 receptor blokkolók nem befolyásolják a kininek metabolizmusát, ezért sokkal kevésbé gyakoriak, mint

Az ACE-gátlók köhögést okoznak (1-4,6%). Az angioödéma előfordulása, a kiütés megjelenése nem haladja meg az 1% -ot.

Az "első adag" (poszturális hipotenzió) hatása nem haladja meg az 1%-ot. A gyógyszerek nem okoznak klinikailag jelentős hyperkalaemiát (kevesebb, mint 1,5%), nem befolyásolják a lipidek és szénhidrátok metabolizmusát. Az AT 1 receptor blokkolók elvonási szindrómáját nem figyelték meg.

Ellenjavallatok:

§ AT 1 receptor blokkolók iránti túlérzékenység;

§ artériás hipotenzió;

§ hiperkalémia;

§ kiszáradás;

§ a veseartériák szűkülete;

§ terhesség és szoptatás;

§ gyermekkor.

Interakciók

A vérnyomáscsökkentő hatás fokozása érdekében az AT1 receptor blokkolók és a hidroklorotiazid következő kombinált formáit állítják elő:

§ 50 mg lozartán + 12,5 mg hidroklorotiazid ( Gizaar).

§ Irbersartan 150/300 mg + hidroklorotiazid 12,5 mg ( Ko Aprovel).

§ Eprozartán 600 mg + hidroklorotiazid 12,5 mg ( Teveten plusz).

§ Telmizartán 80 mg + hidroklorotiazid 12,5 mg ( Micardis plusz).

Atacand plus).

§ 16 mg kandezartán + 12,5 mg hidroklorotiazid ( Blopress).

§ 80 mg valzartán + 12,5 mg hidroklorotiazid ( társdiovan).

Ezenkívül az alkohol és a lozartán, valzartán, eprozartán kombinációja a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódásához vezet. Az NSAID-ok, ösztrogének, szimpatomimetikumok gyengítik az AT1-receptor blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását. A kálium-megtakarító diuretikumok alkalmazása hiperkalémia kialakulásához vezet. A valzartán, telmizartán és warfarin együttes alkalmazása segít csökkenteni a gyógyszerek maximális koncentrációját a vérben és növelni a protrombin időt.