Utjecaj različitih gestagena na antiandrogeni učinak modernih kombiniranih oralnih kontraceptiva. Doziranje i primjena desogestrela. Nuspojave desogestrela

L.D. Zakhurdaeva, Odjel za porodništvo, ginekologiju i fetalnu medicinu, NMAPE nazvan po A.I. P.L. šupik

Danas, u civiliziranim zemljama, jedno od najpopularnijih sredstava kontracepcije su hormonski oralni kontraceptivi. Dakle, u Njemačkoj ove lijekove koristi više od 30% žena u dobi od 15 do 45 godina, u Nizozemskoj više od 45% žena u ovoj dobnoj skupini, au Francuskoj i Belgiji ta brojka doseže 50% (Prilepskaya V.N. , 2009).

Strah od debljanja najčešći je ženski strah od uzimanja hormonske kontracepcije (HC). Ovaj strah je neutemeljen. U velikoj većini slučajeva (oko 97%) debljanje je posljedica nepravilne prehrane i nedostatka tjelesne aktivnosti, a ne utjecaja HA. S pravilnim odabirom suvremenih lijekova koji sadrže malu količinu sintetskih hormona, vjerojatnost zamjetnog povećanja tjelesne težine značajno se smanjuje. U 3% slučajeva moguće je blago povećanje tjelesne težine, ali se lako može ispraviti pravilno odabranom prehranom i vježbanjem.

Kontraceptivi najnovije generacije sadrže minimalnu količinu hormona i sigurni su za tijelo. Sustavni pregled randomiziranih kontroliranih ispitivanja (RCT) nije pokazao nikakve dokaze povezanosti između povećanja tjelesne težine i unosa GC (Gallo M.F., Lopez L.M. et al., 2006.). U početku je pronađeno 570 RCT-ova za analizu uspoređujući kombinirane oralne kontraceptive (COC) s placebom ili s nekim drugim GC-om. Nakon isključivanja studija s ne više od tri ciklusa praćenja lijekova i onih s nedostatkom podataka o promjeni težine, 44 RCT-a uključena su u konačnu analizu. COC-i procijenjeni u ovim studijama sadržavali su 18 vrsta progestina i tri vrste estrogena. Veličina uzorka bila je od 20 do 5654 bolesnika (medijan 143). Trajanje studija kretalo se od 6-12 ciklusa. Kriteriji za uključivanje u studije bili su različiti, no u većini slučajeva sudionice su bile zdrave žene reproduktivne dobi bez kontraindikacija za korištenje oralnih kontraceptiva (OK). Tri RCT-a nisu pronašla dokaze o uzročno-posljedičnoj vezi između uporabe COC-a ili kombiniranih kontraceptiva (flastera za kožu) i povećanja tjelesne težine. U većini slučajeva, pri usporedbi različitih COC-a, nije bilo značajnih promjena u povećanju tjelesne težine. Unatoč tome, u studiji koja je uspoređivala drospirenon i desogestrel, postojala je značajna razlika između dvije skupine. Komentar: Ova razlika može biti posljedica sposobnosti drospirenona da zadržava tekućinu u tjelesnim tkivima. Međutim, većina žena u obje skupine imala je fluktuacije težine unutar 2 kg od početne vrijednosti. Učestalost prekida uzimanja KOK-a zbog povećanja tjelesne težine nije se razlikovala između različitih kontraceptiva. Mnogi istraživači nisu koristili strogo utvrđene metode za mjerenje tjelesne težine. Varijacije u stupnjevanju ljestvice ili razlika u tehnici vaganja mogu utjecati na rezultate. Slično tome, vaganje u različito doba dana, na prazan želudac ili na puni želudac, i broj sudionika u studiji mogli su uzrokovati neke od razlika (Međunarodni centar za medicinu utemeljenu na dokazima, 2008.).

Razlog za strah od značajnog povećanja tjelesne težine je činjenica da su se ranije tijekom uzimanja KOK-a s visokom dozom estrogena (50 μg) i progestina javljale nuspojave poput metaboličkih poremećaja koje je bilo gotovo nemoguće izbjeći (Samsioe G., 1990). Kasnije, s akumulacijom kliničkog iskustva, dokazano je da sintetski estrogeni, posebice etinilestradiol (EE), induciraju neke metaboličke promjene koje ovise o dozi (Dobrokhotova Yu.E., 2008.). Većinu progestagena 1. i 2. generacije karakterizira prilično visoka anabolička aktivnost (slika 1). Istodobno, pojava gestagena 3. generacije (gestoden, dezogestrel), koji praktički nemaju ovaj učinak, može uvelike odrediti smanjenje učestalosti ove nuspojave. Utvrđeno je da se s kršenjem tolerancije na ugljikohidrate i razvojem hiperinzulinemije ubrzavaju procesi korištenja energije u masnim depoima i povećava nakupljanje masti, uglavnom u trbušnom tipu. Istraživanja su pokazala da visoke doze estrogena i

Riža. 1. Evolucija progestina

gestageni induciraju smanjenje tolerancije glukoze i povećavaju koncentraciju inzulina u plazmi (Rosenbaum H., 1990; Dobrokhotova Yu.E., 2008). Naknadno, s pojavom novih COC-a s nižom dozom hormona, bilo je moguće minimizirati njihov učinak na metabolizam ugljikohidrata, što potvrđuju praktički nepromijenjene razine glukoze i inzulina u krvi. Nedavne studije su pokazale da primjena visoko selektivnih gestagena 3. generacije u kombinaciji s niskim i ultraniskim (20 i 15 μg EE) dozama estrogena nije pokazala klinički značajne promjene u parametrima metabolizma ugljikohidrata.

Potvrda činjenice da određeno ponašanje u prehrani (konzumacija više kalorične, masne hrane) ubrzava nakupljanje masti u tijelu su rezultati do kojih je došla L.H. Eck i A.G. Bennet 1997. Znanstvenici su proveli komparativnu studiju žena koje su uzimale OC i koje ih nisu koristile na sljedećim parametrima: bazalni metabolizam, tjelesna aktivnost i profil prehrane, t.j. kvalitetu konzumirane hrane. Usporedna analiza pokazala je da su osobe koje koriste kontracepciju (trofazni COC koji sadrži 35 mcg EE i 0,5-0,75-1 mg noretindrona), u usporedbi s onima koje nisu koristile GC, jele mnogo više masti nego ugljikohidrata. Istodobno, pokazatelji bazalnog metabolizma i tjelesne aktivnosti nisu se značajno razlikovali. Autori su zaključili da, budući da konzumacija više masne hrane dovodi do aktivnijeg povećanja tjelesne težine, promjena u prehrambenom ponašanju koja se javlja u pozadini uporabe COC-a može sama po sebi biti uzrok povećanja postotka masnog tkiva u tijelo. U studijama Litchfielda i Grunvalda (1988.), apsolutna korelacija doze estrogena s tjelesnom težinom, opsegom bokova i ramena te distribucijom periferne masnoće kod mladih žena (18-26 godina) koje su koristile OC s različitom dozom estrogenske komponente uspostavljena je (Arefyeva M.O., 2009).

Cochrane baza podataka iz 2009. daje pregled studija o učinku COC-a na tjelesnu težinu (Gallo M.F., Lopez L.M. et al., 2008.). Podaci nekih kliničkih ispitivanja, naime kvantitativne promjene u pokazateljima tjelesne težine ovisno o sastavu uspoređenih GC, prikazani su u tablici. Dakle, rezultati provedenih studija omogućuju nam da zaključimo da je učinak estrogenske komponente kontraceptiva na prehrambeno ponašanje i perifernu distribuciju masti ovisan o dozi, a kako bi se neutralizirao učinak svih metaboličkih putova debljanja, potrebno je poželjno je koristiti kontraceptive s minimalnim dozama estrogenske komponente (15-20 μg EE) u kombinaciji s visoko selektivnim gestagenima 3. generacije (npr. gestoden, dezogestrel).

Dakle, debljanje može biti posljedica sljedećih čimbenika:

● estrogenska komponenta (zadržavanje tekućine, metabolički učinak);

● komponenta progesterona (metabolički učinak);

● promjena prehrane i prehrane, smanjena tjelesna aktivnost, faktor stresa i sl.

Na temelju dugogodišnjeg iskustva u primjeni HA predložene su različite metode za smanjenje ili niveliranje učinka nuspojava koje se javljaju pri njihovom uzimanju:

● ako je estrogenska komponenta uzrok nuspojava, preporuča se prijelaz s veće doze estrogena na nižu (s trifaznih na monofazične, s 30 mcg na 20 mcg);

● ako je povećanje tjelesne težine posljedica zadržavanja tekućine, preporučuju se KOK s progestinom s antimineralokortikoidnim učinkom (gestoden i drospirenon). Gestoden ima blagi antimineralokortikoidni učinak. Izraženo antimineralokortikoidno djelovanje drospirenona (3 mg drospirenona slično je djelovanju kao 25 ​​mg spironolaktona) može pridonijeti razvoju hiperkalijemije (osobito u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, jetre i nadbubrežne žlijezde), kao i pri istodobnoj primjeni diuretika koji štede kalij. Dugotrajna primjena COC-a s izraženim antimineralokortikoidnim učinkom zahtijeva redovitu procjenu metabolizma vode i soli i prevenciju hiperkalijemije (Arefyeva M.O., 2009.);

● ako je uzrok u progestagenskoj komponenti, preporučuje se propisivanje KOK-a s drugom vrstom ili s nižom dozom progestagena.

Stol. Tjelesna težina se mijenja s različitim GC

Promijenjeni su i pristupi načinu primjene HA (oralno, vaginalno, transdermalno, intrauterino) kako bi se smanjile nuspojave. Međutim, prema medicini utemeljenoj na dokazima, Cochrane Review (2007.), uputama za lijekove, svi imaju gotovo isti učinak na tjelesnu težinu.

Učinak COC-a na tjelesnu težinu, koji se koriste u produljenom režimu (24 + 4, 63 + 7, itd.), zahtijeva daljnje istraživanje. To je prvenstveno zbog činjenice da se u pozadini produljenog režima ukupno hormonsko opterećenje ciklusa uzimanja povećava u usporedbi s cikličkim režimom (21 + 7). Pojava COC-a s prirodnim estrogenima također zahtijeva daljnje proučavanje ovog pitanja. Do danas nije utvrđena značajna razlika i nema dovoljno podataka koji bi pokazali prednosti EE u odnosu na prirodne estrogene.

Rezultati studija provedenih u Znanstvenom centru za porodništvo, ginekologiju i perinatologiju nazvan. U I. Kulakova (Rusija) (Simkin-Silverman L.R., Wing et al., 1998.), pokazalo je da učinak modernih COC-a na lipidni spektar ne ovisi samo o njihovoj kemijskoj strukturi, dozi i načinu primjene, već i o početnoj razini lipida. kod konkretnog bolesnika. Unutra je opet potvrđuje značajan utjecaj čimbenika nasljednosti i uvelike određuje promjenu tjelesne težine pri propisivanju KOK-a.

Analizirajući literaturne podatke, možemo zaključiti da konstitucionalni pristup imenovanju COC-a omogućuje pacijentima da odaberu lijek s najvećom točnošću, uzimajući u obzir cijeli spektar njihovih genetski uvjetovanih karakteristika. Takav individualizirani izbor COC-a za svaku pojedinu ženu omogućuje značajno smanjenje broja negativnih učinaka lijekova, uklj. te njihov mogući utjecaj na fluktuacije tjelesne težine.

Nakon sumiranja podataka općih kliničkih, ginekoloških, mentalnih pregleda, analize anamnestičkih podataka i somatometrijskih mjerenja, identificirali smo konstitucijske tipove ispitivanih žena: endomorfni - s prevlašću estrogena, suprotni, mezomorfni - s prevlašću androgena i ektomorfni - s prevlašću progesterona. Hormonska pozadina potvrđena je određivanjem razine spolnih steroida. Pacijenti uključeni u studiju (100 osoba) pregledani su prije početka primjene KOK-a i nakon 3-6 mjeseci njihove redovne primjene.

Osobama s endomorfnim konstitucijskim tipom (s prevladavanjem masne komponente) preporučujemo korištenje Lindineta 20 koji sadrži 20 µg EE i 75 µg gestodena. Lindinet 20 sadrži najmanju količinu ne samo estrogenske komponente (20 µg), već i progestinske komponente (75 µg) u usporedbi s drugim COC-ima (slika 2).

Gestoden, koji je dio Lindineta 20, je progestin 3. generacije i ima izražen antiestrogeni učinak. Pokazuje primarnu aktivnost u krvnoj plazmi i ima 100% bioraspoloživost, tk. ne prolazi metaboličku transformaciju, što pridonosi brzom smanjenju razine estradiola (slika 3, 4). Gestoden ima izražen antiovulacijski indeks, što dovodi do smanjenja razine folikulostimulirajućeg i luteinizirajućeg hormona, etinilestradiola u krvi na normalne razine, što odgovara ranoj proliferativnoj fazi menstrualnog ciklusa. Ovo je jedini gestagen koji ne stimulira aktivnost dva tipa estrogenskih receptora u kulturi stanica COS-7 (Rabe T., Bohlmann M.K. i sur., 2000.). Gestoden je najsnažniji i visoko selektivan progestin koji nema glukokortikoidnu aktivnost (Kuhl H., Drugs, 1996.; Tyrer L., 1999.).

Također, gestoden ima antimineralokortikoidni učinak, što uzrokuje smanjenje razine cirkulirajućeg renina i ublažavanje simptoma hiperestrogenizma kao što su napetost dojki, promjene krvnog tlaka i tjelesne težine. Gestoden ne krši razmjenu natrija i kalija, ne utječe na tjelesnu težinu zbog preraspodjele tekućine, nije derivat 17-α spirolaktona. Ovo je derivat 19-nortestosterona, koji u ovoj skupini ima najveću sličnost antimineralokortikoidnih i drugih farmakoloških učinaka s progesteronom (Kirkman R.J.E., 1991.; Asetskaya I.L., Belousov Yu.B., 2001.).

Navedena farmakološka svojstva gestodena i minimalni sadržaj EE opravdavaju primjenu Lindineta 20 u bolesnika s hiperestrogenizmom.

Tijekom istraživanja utvrđeno je da je povećanje tjelesne težine do 1 kg uočeno u 1% slučajeva, a smanjenje do 2 kg - u 6%. Povećanje na 1 kg bilo je beznačajno, povezano s promjenom prehrane žena i nije poslužilo kao razlog za napuštanje metode kontracepcije. Ovi podaci su potvrđeni u poljskoj studiji o učinku Lindineta 20 na indeks tjelesne mase (BMI) (slika 5). U ispitivanju je sudjelovalo 800 žena (pretežna dob - od 20 do 29 godina), kojima je izmjeren BMI u 6 ciklusa. Nije bilo porasta ITM-a, štoviše, čak je postojala tendencija njegovog pada.

Strahovi žena i liječnika o mogućim učincima COC-a na tjelesnu težinu ponekad su pretjerani. Kada se pojavi takva nuspojava, potrebna je specijalistička konzultacija.

Kako bi se smanjile moguće nuspojave COC-a, može se preporučiti sljedeće:

1. U vezi s osobitostima mehanizma djelovanja COC-a za dugotrajnu uporabu, potrebno je pažljivo proučiti anamnezu i odrediti ustavni tip žena.

2. COC treba odabrati prema konstitucijskim karakteristikama tijela. Ženama s endomorfnim konstitucijskim tipom (dominacija estrogena) može se preporučiti Lindinet 20.

3. Poželjno je da "početni" lijek bude lijek s minimalnim hormonskim opterećenjem u ciklusu uzimanja, na primjer, Lindinet 20.

4. Potrebno je utvrditi spada li pacijent u kategoriju osoba s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilih osoba, te također utvrditi prisutnost predispozicije za poremećeni metabolizam lipida i ugljikohidrata.

5. Vrlo je važno upozoriti ženu na moguće oscilacije u težini i načine rješavanja ovog problema.

7. Pri propisivanju COC-a prednost treba dati lijekovima koji sadrže niske doze hormona i progestine najnovije generacije.

8. Povećanje tjelesne težine do 1 kg nije kritično za žene i može se primijetiti čak i bez uporabe COC-a. Prednosti korištenja COC-a (prevencija raka endometrija, jajnika, kolorektalnog karcinoma, smanjenje predmenstrualnog sindroma, liječenje akni i seboreje) puno su veće od rizika od blagog povećanja tjelesne težine u odnosu na upotrebu COC-a.

Medicinski aspekti zdravlja žena br. 7 (35) '2010

Endometrioza je genetski uvjetovana, kronična, dishormonalna, imunološki ovisna bolest uzrokovana benignim rastom tkiva sličnog morfološke strukture i funkcije endometriju, izvan sluznice maternice.
U strukturi ginekološkog morbiditeta endometrioza je na trećem mjestu nakon upale i mioma maternice, od koje boluje do 50% žena reproduktivne dobi. Kao jedan od najhitnijih problema ginekologije, endometrioza dovodi do funkcionalnih i strukturnih promjena u reproduktivnom sustavu, često negativno utječući na psiho-emocionalno stanje žene, značajno smanjujući kvalitetu života.
Učestalost vanjske genitalne endometrioze je do 10-15% u općoj populaciji, 25-30% u žena s neplodnošću i 80% u bolesnica sa sindromom zdjelične boli. Osim toga, endometriozu treba smatrati patološkim procesom s kroničnim, relapsirajućim tijekom, koji se formira i razvija u pozadini neravnoteže imunoloških, molekularno-genetičkih i hormonalnih mehanizama u ženskom tijelu.
Posljednjih godina proveden je veliki broj studija o uključenosti faktora rasta i citokina u nastanku vanjske genitalne endometrioze. Posebna uloga u patogenezi endometrioze pripisuje se faktorima rasta kao što su vaskularni endotelni (VEGF - vaskularni endotelni faktor rasta) i transformirajući (TGF- β - faktor rasta fibroblasta) itd., koji se nalaze u endometrioidnim heterotopijama, peritonealnoj tekućini, krvnoj plazmi i najsnažniji su angiogenetski čimbenici. S povećanjem VEGF i smanjenjem TGF-a β dolazi do povećanja proliferacije u elementima endometrioidnih heterotopija, proliferacije vezivnog tkiva, povećanja adhezivnog procesa, što dovodi do daljnjeg širenja procesa.
Suvremeni pristup liječenju pacijenata s endometriozom sastoji se u kompleksnoj terapiji, koja se sastoji od 2 faze: 1) kirurški; 2) lijekovi.
Cilj kirurškog liječenja je vraćanje plodnosti u slučaju poremećaja reproduktivne funkcije, čiji je uzrok heterotopična proliferacija endometrioidnog tkiva na jajnicima, peritoneumu, zdjeličnim organima, sakrouterinim ligamentima. Uz pomoć laparoskopskog pristupa uz korištenje različitih suvremenih tehnologija (laser, elektro- ili ultrazvuk) provodi se potpuna ekscizija svih žarišta endometrioze. Sljedeći korak je terapija lijekovima usmjerena na inhibiciju aktivnosti hipotalamo-hipofizno-ovarijskog sustava i razvoj atrofičnih promjena u tkivu endometrioidnih heterotopija. U tu svrhu koriste se kombinirani estrogensko-gestagenski pripravci, aktivni antiestrogen ili GnRH-a. Zbog nedovoljne zadovoljavajuće podnošljivosti kod nekih mladih pacijenata i težine nuspojava kao što su simptomi menopauze, atrofični kolpitis, "valunzi" uz primjenu GnRH, kao i rizik od razvoja osteoporoze, kombinirani estrogen-progestagenski i gestagenski pripravci u posljednje se vrijeme sve više koriste.unutar 3-6 mjeseci.
Za istraživanje smo odabrali lijek Charozetta® ("Organon"), koji pripada klasi čisto progestagenskih kontraceptiva i sadrži minimalnu dozu progestagena - desogestrel 75 μg. Za razliku od drugih kontraceptiva koji sadrže samo gestagene, glavni mehanizam djelovanja Charozette® je supresija ovulacije u 99%. Lijek karakterizira manji stupanj manifestacije simptoma ovisnih o estrogenu, kao što su glavobolja, nadutost dojki, mučnina, karakteristični za lijekove koji sadrže estrogen, više karakteristični za COC. Oralni desogestrel 75 mcg uspješno se koristi u kompleksnoj terapiji PMS-a, upalnih bolesti zdjeličnih organa, anemije, genitalne endometrioze. Pri uzimanju desogestrela od 75 mcg, nema oštrog pada razine hormona i, kao rezultat toga, nema krvarenja povlačenja. Mnogi radovi opisuju pozitivan terapijski učinak desogestrela kao visoko selektivnog gestagena u različitim ginekološkim bolestima: fibroidi maternice, endometrioza, hiperplastični procesi endometrija, dismenoreja, predmenstrualni sindrom, fibrocistična mastopatija.
Svrha studije. Proučiti dinamiku kvantitativnih parametara faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) i transformirajućih faktora rasta (TGF- β - faktor rasta fibroblasta) u krvnoj plazmi (kao markeri adhezivnog procesa), čije je povećanje razine karakteristično za endometriozu, prije i nakon 6-mjesečnog uzimanja desogestrela, koji je dio Charozetta®, te stoga učinkovitost primjene lijeka Charozetta® u drugoj fazi liječenja pacijenata s endometriozom . Usporedba ovih parametara s parametrima kontrolne skupine kao pokazatelja učinkovitosti terapije.
Materijali i metode
Na temelju GKB br.1 im. N.I. Pirogov, 30 pacijenata reproduktivne dobi 18-45 godina (prosječna dob bila je 26,4±6,2), s vanjskom endometriozom, uglavnom s prisutnošću endometrioidnih cista jednog ili oba jajnika, endometrioza peritoneuma zdjelice, adhezivni proces male zdjelice bili ispitani. Kontrolna skupina uključivala je 30 pacijenata u dobi od 25-40 godina s adhezivnim procesom u području zdjelice upalnog podrijetla, koji su podvrgnuti operativnoj laparoskopiji, kromosalpingoskopiji zbog neplodnosti. U ovoj skupini uzeta je peritonealna tekućina tijekom operativne laparoskopije, a zatim kvantitativno određivanje i usporedba vaskularnih endotelnih čimbenika rasta (VEGF - vascular endothelial growth factor) i transformirajućih čimbenika rasta (TGF- β - faktor rasta fibroblasta), kao markera adhezivnog procesa s pokazateljima ovih čimbenika u bolesnica s endometriozom.
Prilikom prijema bolesnicama je ispitan hormonski status, pokazatelji markera CA-125. Studija hormona u krvi, marker CA-125, provedena je na temelju laboratorija LLC "Medservice / Diagnostics +" Gradske kliničke bolnice br. 1 nazvana po. N.I. Pirogov (voditelj laboratorija A.N. Mi-khal-tsov). Prije i nakon primjene Charosette određivani su biokemijski parametri krvi, opći parametri krvi i urina, te su provedene dodatne metode istraživanja - ultrazvuk zdjeličnih organa na uređaju LOGIQ-3. Kirurško liječenje provedeno je na temelju Gradske kliničke bolnice br. N.I. Pirogov, 18. ginekološki odjel. Kvantitativno određivanje faktora rasta (VEGF, TGF-

Statistike pokazuju da od 100 žena reproduktivne dobi njih 36 ne koristi kontracepcijska sredstva. U međuvremenu, sa stajališta moderne biologije (genetike i embriologije), život osobe kao pojedinca počinje od trenutka spajanja jezgri muških i ženskih spolnih stanica i formiranja jedne jezgre koja sadrži jedinstvenu genetski materijal. Tijekom fetalnog razvoja, novi ljudski organizam ne može se smatrati dijelom majčina tijela. Stoga je umjetni prekid trudnoće namjerni prekid života osobe kao biološke jedinke (http://medicinform.net).

Prema službenim podacima, 1999. godine u Ukrajini broj pobačaja iznosio je 36,7 na 1000 žena generativne dobi, što je znatno više nego u razvijenim zemljama (Zdravstvo u Ukrajini u kontekstu trajne reforme // Medicinsko tržište. - 2000. - br. 1. - str. 3–5). Ova činjenica snažno diktira potrebu za odgovornijim pristupom planiranju obitelji, uključujući racionalno korištenje prirodnih faktora i kontracepcije u svrhu kontrole rađanja. Već nekoliko desetljeća kombinirani oralni kontraceptivi učinkovito se koriste za planiranje obitelji. Nažalost, niz gestagena 1. i 2. generacije ima nizak selektivni učinak na receptore progesterona, osim toga, uzrokuju niz nuspojava - povećanje krvnog tlaka, povećanje inzulinske rezistencije, dislipidemiju itd. Desogestrel je praktički lišen ovih nedostataka. Ova djelatna tvar je dio suvremenih monofaznih kombiniranih oralnih kontraceptiva mađarske farmaceutske tvrtke Gedeon Richter S.A.: pripravci NOVINET i REGULON.

Etinilestradiol je estrogena komponenta ovih kontraceptiva. Dezogestrel, derivat levonorgestrela, predstavnik je treće generacije gestagena. Desogestrel karakterizira visoka bioraspoloživost od 80% kada se primjenjuje oralno. U jetri se dezogestrel metabolizira u vrlo aktivan derivat, 3-ketodezogestrel. Potonji, ulazeći u sistemsku cirkulaciju, stupa u interakciju s proteinima krvi; 1/3 ukupnog 3-ketodezogestrela snažno se veže za globuline, 2/3 je slabije vezano za albumine, 2-3% lijeka cirkulira u slobodnom obliku. Farmakološku aktivnost ima slobodni 3-ketodesogestrel, koji se veže na receptore progesterona, testosterona, estrogena, mineralokortikoida. 3-Ketodesogestrel ima različit stupanj afiniteta za ove receptore, pa je specifično stimulirajuće djelovanje lijeka u odnosu na svaki od navedenih receptora značajno različito (Tablica 1). Desogestrel pokazuje najveći afinitet za progesteronske receptore, što određuje njegov izražen progestogeni učinak. U manjoj mjeri dezogestrel pokazuje antiestrogeni učinak i praktički nema androgeni i estrogeni učinak (Rosenbaum H., 1996).

stol 1

Mehanizam djelovanja gestagena prema Schindleru A., ​​1999 s kraticama

Prema eksperimentalnim studijama, razina vezanja nekih predstavnika progestogena 1. i 2. generacije s progesteronskim receptorima je 80 odnosno 40% niža od one za 3-ketodezogestrel. U isto vrijeme, razina vezanja 3-ketodezogestrela na androgene receptore niža je nego kod niza drugih gestagena. Omjer postotka vezanja na receptore gestagena i postotka vezanja na androgene receptore naziva se indeks selektivnosti. Do danas 3-ketodesogestrel ima najveći indeks selektivnosti među poznatim gestagenima (Hoppen H., Hammann P., 1987.; Pollow K., 1989.; Philips A., 1990.).

Dokazana je klinička učinkovitost desogestrela kao dijela kombiniranih oralnih kontraceptiva. Više od 1500 znanstvenih članaka i više od 200 znanstvenih izvješća posvećeno je ovom problemu. U tablici. Slika 2 prikazuje podatke koji potvrđuju visoku učinkovitost oralnih kontraceptiva koji sadrže desogestrel i etinil estradiol. Ti lijekovi uključuju NOVINET (20 mikrograma etinilestradiola i 150 mikrograma dezogestrela) i REGULON (30 mikrograma etinilestradiola i 150 mikrograma dezogestrela). Učinkovitost ovih lijekova je zbog njihove sposobnosti da inhibiraju funkciju jajnika, posebno da suzbiju razvoj folikula. Rezultati usporedne analize učinkovitosti kombiniranih oralnih kontraceptiva pokazuju da su monofazni oralni kontraceptivi koji sadrže desogestrel (NOVINET, REGULON) među najučinkovitijim lijekovima u supresiji funkcije jajnika (Van der Vange, 1986).

tablica 2

Učinkovitost kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol i dezogestrel

Najčešće nuspojave koje se mogu javiti kao posljedica primjene oralnih kontraceptiva, uključujući i one koji sadrže desogestrel, prikazane su u tablici. 3, 4. Kao što proizlazi iz gornjih podataka, učestalost nuspojava kod uzimanja oralnih kontraceptiva koji sadrže desogestrel je niska. Njihova pojava najvjerojatnije je tijekom prva 3 mjeseca uzimanja lijeka, tijekom takozvanog razdoblja prilagodbe. Nuspojave u pravilu ne predstavljaju prijetnju zdravlju žene, ne zahtijevaju dodatno liječenje i nestaju do 4. ciklusa uzimanja kontraceptiva.

Tablica 3

Učestalost menstrualnih nepravilnosti do 6. mjeseca uzimanja monofaznog oralnog kontraceptiva koji sadrži desogestrel i etinil estradiol

Tablica 4

Učestalost nekih subjektivnih nuspojava

Poznato je da mnogi oralni kontraceptivi mogu pridonijeti debljanju. Istodobno, gotovo svi istraživači primjećuju da su pri korištenju kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže desogestrel promjene tjelesne težine minimalne.

Primjena kontraceptiva 1. i 2. generacije često je povezana s arterijskom hipertenzijom. Rezultati studija posvećenih proučavanju učinka kontraceptiva koji sadrže desogestrel na krvni tlak ukazuju na odsutnost njihovog značajnog utjecaja na periferne hemodinamske parametre.

Kao što je poznato, smanjenje unosa glukoze u stanice uzrokuje povećanje izlučivanja inzulina i, sukladno tome, povećanje razine potonjeg u krvi. Ovaj dismetabolički poremećaj važan je čimbenik rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti. Nažalost, većina oralnih kontraceptiva ima negativan učinak na lučenje inzulina, uglavnom zbog progestagenske komponente (Shoupe, 1993.). Gestageni smanjuju toleranciju tkiva na ugljikohidrate i povećavaju otpornost na inzulin. Istodobno, učinak ovih lijekova na metabolizam ugljikohidrata ovisi o dozi. Prema rezultatima istraživanja koja su uspoređivala učinak na metabolizam ugljikohidrata različitih kombinacija djelatnih tvari u oralnim kontraceptivima, kombinirani pripravci koji sadrže desogestrel u dozi od 150 mg imaju minimalan učinak kako na toleranciju tkiva na ugljikohidrate, tako i na njihovu otpornost na inzulin. Dakle, iskustvo uporabe mikrodoznog lijeka NOVINET koji sadrži desogestrel u žena s nekompliciranim dijabetesom tipa 1 pokazuje da lijek ne pogoršava poremećaj metabolizma ugljikohidrata, lipida i drugih vrsta, ne izaziva razvoj dijabetičke angiopatije. Povećanje doze inzulina za 8 jedinica bilo je potrebno samo u 1% slučajeva. Osim toga, u žena s dijabetesom tipa 1, NOVINET je imao terapijski učinak, uključujući smanjenje težine predmenstrualnog sindroma, dismenoreje i mastopatije. Potpuno je opravdana mogućnost primjene NOVINET-a u žena s kompenziranim dijabetes melitusom mlađih od 35 godina, u kojih je trajanje bolesti od 1 do 7 godina, u odsutnosti očitih znakova oštećenja kardiovaskularnog sustava.

Primjena brojnih kontraceptiva povezana je s njihovim štetnim učincima na metabolizam lipida. U tijelu žene estrogeni pozitivno utječu na raspodjelu lipoproteina u krvnoj plazmi: doprinose povećanju broja lipoproteina visoke gustoće (HDL) i smanjenju lipoproteina niske gustoće (LDL). Androgeni i gestageni s androgenim utjecajem uzrokuju suprotan učinak - smanjenje HDL-a i povećanje LDL-a, što pridonosi razvoju aterosklerotskog procesa. Prema pregledu više od 50 kliničkih studija oralnih kontraceptiva koji sadrže 30 mcg etinilestradiola i 150 mcg dezogestrela, potonji ne utječe na učinak estrogena na lipoproteine ​​plazme. To je zbog visoke selektivnosti učinka desogestrela na receptore progesterona. Prema rezultatima ispitivanja kliničke učinkovitosti NOVINETA i REGULONA, oba lijeka doprinose povećanju razine HDL-a.

Neki kombinirani oralni kontraceptivi mogu uzrokovati promjene u sustavu hemostaze. Dakle, uporaba estrogena dovodi do povećanja aktivnosti određenih enzima zgrušavanja krvi i agregacije trombocita. Istodobno, estrogeni aktiviraju fibrinolitički sustav, povećavajući koncentraciju plazminogena u krvi i smanjujući razinu inhibitora fibrinolize. Taj je učinak ovisan o dozi i uočen je pri primjeni visokih doza estrogena. Gestageni nemaju praktički nikakav učinak na koagulacijski i antikoagulacijski sustav krvi. U tijeku proučavanja učinka preparata NOVINET i REGULON koji sadrže niske doze estrogena na hemostatski sustav, primijećeno je lagano povećanje aktivnosti sustava zgrušavanja krvi, koje je, međutim, bilo uravnoteženo istodobnim povećanjem aktivnosti antikoagulantni sustav, zbog čega ukupna hemostatska ravnoteža nije poremećena. Štoviše, kod primjene NOVINET-a (sadrži 20 µg etinilestradiola) te su promjene bile manje izražene nego kod primjene REGULONA (sadrži 30 µg etinilestradiola).

Praksa pokazuje da primjena estrogena povećava koncentraciju mnogih proteina jetrenog podrijetla, uključujući i one koji vežu spolne steroidne hormone u krvi. Testosteron je androgeni hormon, čije povećanje količine u krvi dovodi do pojave znakova androgenizacije (akne, masna seboreja, hipertrihoza, itd.). Najveća opasnost od hiperandrogenizma je kao faktor povećanog rizika za razvoj različitih bolesti, kao što su dijabetes, pretilost, onkološke i kardiovaskularne bolesti. Nažalost, brojni progestini imaju androgene i antiestrogene učinke, zbog čega mogu pogoršati manifestacije hiperandrogenizma.

Primjena kombinacije etinilestradiola i dezogestrela omogućuje povećanje razine proteina koji veže testosteron i smanjenje slobodne frakcije ovog hormona u krvi, što omogućuje primjenu REGULON-a u žena s androgeno-ovisnim kožnim promjenama. Mnogi autori ukazuju na značajno smanjenje ozbiljnosti znakova hiperandrogenizacije kao rezultat uporabe kombiniranih oralnih kontraceptiva, koji uključuju etinil estradiol i desogestrel. U 46-65% bolesnika s različitim vrstama kožnih osipa zabilježeno je značajno kliničko poboljšanje, au 18-48% postignuta je potpuna remisija. REGULON i NOVINET imaju gotovo jednak terapeutski učinak na hirzutizam i akne.

Dakle, ovi podaci ukazuju da su pripravci NOVINET i REGULON vrlo učinkoviti i sigurni kombinirani oralni kontraceptivi koji sadrže aktivne djelatne tvari u niskim dozama, a koje nemaju značajan učinak na različite metaboličke karike, te se stoga ovi pripravci mogu preporučiti za zaštitu od neželjene trudnoće. kako za praktički zdrave žene tako i za one s metaboličkim poremećajima (dijabetes melitus tip I) i nekim hormonskim poremećajima (sindrom hiperandrogenizma).

Publikacija pripremljena
na temelju članka:
Mezhevitinova E.A. // Ginekologija. - 2000. - V. 2, br. 4. - S. 104–110,
odobreno
predstavništvo
"Richter Gideon" A.O. u Ukrajini

Formula: C22H30O, kemijski naziv: (17alfa)-13-etil-11-metilen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-17-ol.
Farmakološka skupina: hormoni i njihovi antagonisti / estrogeni, gestageni; njihovi homolozi i antagonisti.
Farmakološki učinak: kontracepcijsko, progestogeno.

Farmakološka svojstva

Desogestrel potiče zgušnjavanje cervikalne sluzi, potiskuje ovulaciju, smanjuje koncentraciju estradiola na razine koje su karakteristične za ranu folikularnu fazu. Pri primjeni desogestrela stopa trudnoća je usporediva s onom pri primjeni kombiniranih estrogensko-gestagenih lijekova: Pearlov indeks (broj trudnoća koje su se dogodile pri korištenju kontracepcijske metode kod 100 žena tijekom godine) za desogestrel je 0,4, za lijekove koji sadrže 0 03 mg levonorgestrela, - 1.6. Desogestrel ne uzrokuje značajne promjene u hemostazi, metabolizmu lipida i ugljikohidrata.
Nakon oralne primjene, dezogestrel se brzo apsorbira. Dezogestrel se brzo i gotovo potpuno biotransformira dehidrogenacijom i hidroksilacijom, pri čemu nastaje aktivni metabolit - etonogestrel, koji se metabolizira stvaranjem glukuronidnih i sulfatnih konjugata. Bioraspoloživost dezogestrela je 70%. Maksimalna koncentracija u krvnom serumu postiže se za 1,8 sati. Etonogestrel se veže za proteine ​​plazme: s albuminom 54 - 78%, s globulinom koji veže spolne hormone 19 - 43%. Ravnotežna koncentracija se postiže nakon 4-5 dana uzimanja dezogestrela. Dezogestrel se izlučuje u majčino mlijeko u omjeru 0,33 - 0,55; novorođenče može primiti 0,01 - 0,05 mikrograma uz ukupni unos mlijeka od 150 ml/kg dnevno. 21. dana, u stanju dinamičke ravnoteže, poluvijek je 20,6 - 35 sati. Etonogestrel i njegovi metaboliti izlučuju se kao slobodni steroidi i konjugati s fecesom i urinom u omjeru 1/1,5.

Indikacije

Kontracepcija.

Doziranje i primjena desogestrela

Desogestrel oralno, s malom količinom tekućine, 0,075 mg dnevno jednom svaki dan, u isto vrijeme, tijekom 4 tjedna redoslijedom navedenim na pakiranju. Prijem svakog sljedećeg paketa počinje nakon završetka prethodnog bez prekida.
U nedostatku prethodnog (unutar posljednjeg mjeseca) uzimanja hormonskih kontraceptiva, desogestrel treba započeti prvog dana menstrualnog ciklusa (prvi dan menstrualnog krvarenja); možete započeti s uzimanjem desogestrela 2. - 5. dana menstrualnog ciklusa, ali tada tijekom prvog ciklusa tijekom prvog tjedna uzimanja lijeka treba koristiti dodatnu (barijersku) metodu kontracepcije.
Pri prelasku s kombiniranog oralnog kontraceptiva, vaginalnog prstena ili transdermalnog kontracepcijskog flastera, desogestrel treba započeti dan nakon uzimanja posljednje aktivne tablete kombiniranog oralnog kontraceptiva ili na dan uklanjanja vaginalnog prstena ili kontracepcijskog flastera. Desogestrel se može započeti dan nakon završetka uobičajenog intervala prethodnog oralnog kontraceptiva ili dan nakon placeba, vaginalnog prstena, kontracepcijskog flastera (tj. dan kada biste počeli uzimati tablete iz novog pakiranja kombiniranog oralnog kontraceptiva, zalijepiti novi kontracepcijski flaster ili umetnite novi vaginalni prsten), ali tijekom prvog tjedna uzimanja desogestrela preporučuje se korištenje dodatne barijerne metode kontracepcije.
Pri prelasku s kontracepcijskih sredstava koja sadrže samo gestagene (mini-pilule, implantati, injekcijski oblici) ili pri prelasku s intrauterinog kontraceptiva koji oslobađa progestagen, desogestrel se može započeti bilo kojeg dana – kada se koristi mini-pilula; na dan kada treba napraviti sljedeću injekciju - kada koristite injekcijski oblik kontracepcije; na dan njihovog uklanjanja - kada koristite implantat ili intrauterini kontraceptiv.
Nakon pobačaja u prvom tromjesečju trudnoće preporučuje se odmah početi uzimati desogestrel.
Nakon poroda ili pobačaja u drugom tromjesečju trudnoće, dezogestrel se može uzeti najranije 6 tjedana nakon poroda i ne ranije od 21-28 dana nakon pobačaja u drugom tromjesečju trudnoće. Kada kasnije počnete uzimati desogestrel, morate dodatno koristiti barijeru kontracepcijske metode tijekom prvog tjedna uzimanja lijeka. Ako je žena imala spolni odnos nakon pobačaja ili poroda prije uzimanja desogestrela, tada je prije uporabe lijeka potrebno pričekati prvu menstruaciju ili isključiti trudnoću.
Kontracepcijska učinkovitost desogestrela može se smanjiti ako je razmak između uzimanja dvije tablete veći od 36 sati. Ako je sljedeća doza desogestrela odgođena za manje od 12 sati, tada je potrebno uzeti lijek čim se žena toga sjeti i sljedeće tablete uzeti u uobičajeno vrijeme. Ako je sljedeći unos desogestrela odgođen više od 12 sati, potrebno je pridržavati se pravila uzimanja tableta, dodatno koristeći barijere metode kontracepcije sljedećih tjedan dana. Ako je desogestrel propušten u prvom tjednu njihove primjene i postojao je spolni odnos tijekom jednog tjedna koji je prethodio propuštenim tabletama, tada je potrebno isključiti prisutnost moguće trudnoće.
S razvojem teških gastrointestinalnih poremećaja (proljev, povraćanje), apsorpcija desogestrela može se smanjiti iu tom slučaju potrebno je koristiti dodatne metode kontracepcije. Ako dođe do povraćanja unutar 3 do 4 sata nakon uzimanja desogestrela, njegova apsorpcija može biti nepotpuna. U tom slučaju trebate se voditi preporukama koje se odnose na uzimanje propuštenih tableta.
Prije primjene desogestrela potrebno je pažljivo prikupiti anamnezu i obaviti ginekološki pregled kako bi se isključila trudnoća. Prije propisivanja dezogestrela potrebno je utvrditi uzrok poremećaja menstrualnog ciklusa (oligomenoreja, amenoreja i dr.), ako postoji. Tijekom primjene dezogestrela potrebni su kontrolni liječnički pregledi najmanje jednom u 6 mjeseci. Ako dezogestrel može utjecati na postojeću ili latentnu bolest, potrebno je utvrditi odgovarajući raspored naknadnih liječničkih pregleda.
U pozadini uzimanja oralnih kontraceptiva, rizik od razvoja raka dojke raste s dobi, što ne ovisi o trajanju uzimanja desogestrela, već o dobi žene. Povećani rizik od razvoja raka dojke može biti posljedica ranije dijagnoze, bioloških učinaka lijeka ili kombinacije to dvoje.
S razvojem tromboze u pozadini uporabe desogestrela, lijek se mora prekinuti. S produljenom imobilizacijom, koja je povezana s operacijom, ozljedom ili bolešću, desogestrel se mora otkazati.
Primjenom desogestrela moguće je smanjiti koncentraciju estradiola u krvnom serumu na pokazatelj koji odgovara ranoj folikularnoj fazi. Nije poznato ima li to klinički značajan učinak na mineralnu gustoću kostiju.
Tijekom uzimanja lijeka moguće je nepravilno krvarenje. Ako je krvarenje dovoljno često i neredovito, treba razmisliti o propisivanju drugog kontracepcijskog lijeka. Ako se krvarenje nastavi i nakon prekida uzimanja desogestrela, tada je potrebno isključiti organsku patologiju.
Uz razvoj amenoreje tijekom uzimanja lijeka, trudnoća se mora isključiti.
S pojavom boli i amenoreje u procesu uzimanja desogestrela, potrebno je zapamtiti mogućnost ektopične trudnoće.
Uz neučinkovitost antihipertenzivnog liječenja ili uz značajno povećanje krvnog tlaka, treba prekinuti primjenu desogestrela.
S razvojem kršenja funkcionalnog stanja jetre, žena treba konzultirati liječnika radi konzultacija i pregleda.
Žene koje su predisponirane za kloazmu trebaju izbjegavati dugotrajno izlaganje suncu ili ultraljubičastom zračenju.
Žene treba obavijestiti da dezogestrel ne štiti od virusa humane imunodeficijencije i drugih spolno prenosivih bolesti.
Učinkovitost dezogestrela može biti smanjena izostavljanjem lijeka, gastrointestinalnim poremećajima ili istodobnom primjenom drugih lijekova.
Pri uzimanju induktora jetrenih enzima (osobito rifampicina) potrebno je koristiti barijeru kontracepcijske metode tijekom cijelog trajanja terapije i 4 tjedna nakon prestanka uzimanja tih lijekova.
Žene koje dulje vrijeme uzimaju lijekove koji induciraju jetrene enzime trebaju prestati uzimati desogestrel i koristiti nehormonske metode kontracepcije.
Tijekom primjene kontraceptiva koji sadrže progestagen kod nekih žena menstrualno krvarenje može postati rjeđe ili čak potpuno prestati, dok kod drugih ta krvarenja mogu postati učestalija ili duža. Procjena nepravilnog krvarenja treba se temeljiti na kliničkoj slici i može uključivati ​​testiranje kako bi se isključila trudnoća ili zloćudna bolest.
Kada se koristi desogestrel, veličina folikula ponekad može doseći veličine koje prelaze normalu. Uglavnom nestaju same od sebe, no u nekim slučajevima javlja se blaga bol u donjem dijelu trbuha te je potrebna kirurška intervencija.
Gestageni mogu utjecati na toleranciju glukoze i inzulinsku rezistenciju perifernog tkiva, ali nema dokaza da je dijabetičarima potrebna prilagodba doze, ali dijabetičarke trebaju biti pod liječničkim nadzorom tijekom cijelog razdoblja terapije.
Dezogestrel može utjecati na rezultate nekih laboratorijskih pretraga, uključujući funkciju štitnjače, jetre, bubrega i nadbubrežne žlijezde; frakcije lipida, lipoproteina; sadržaj transportnih proteina u krvnom serumu (na primjer, globulin koji veže kortikosteroid); pokazatelji zgrušavanja krvi, fibrinolize, metabolizma ugljikohidrata. Obično te promjene ostaju unutar normalnog raspona.
Nije utvrđen učinak desogestrela na sposobnost izvođenja radnji koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje i brzinu psihomotornih reakcija.

Kontraindikacije za uporabu

Preosjetljivost, tromboembolija (uključujući plućnu emboliju, duboku vensku trombozu potkoljenice, uključujući anamnezu), zatajenje jetre (uključujući anamnezu), teška patologija jetre (uključujući anamnezu; prije normalizacije testova jetrene funkcije), vaginalno krvarenje nejasnog podrijetla , tumori ovisni o hormonima, tumori jetre, rak dojke, produljena imobilizacija koja je povezana s operacijom, ozljedom ili bolešću (rizik od venske tromboembolije), utvrđena trudnoća ili sumnja na trudnoću.
Ograničenja primjene
Nekontrolirana arterijska hipertenzija, sistemski eritematozni lupus, porfirija, kloazma (osobito ako postoji anamneza kloazme tijekom trudnoće), dijabetes melitus, herpes tijekom prethodne trudnoće.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Primjena desogestrela je kontraindicirana u trudnoći. Epidemiološke studije nisu otkrile teratogeni učinak pri korištenju oralnih kontraceptiva u ranoj trudnoći i povećanje rizika od rađanja djece s abnormalnostima. Desogestrel ne utječe na količinu ili kvalitetu majčinog mlijeka. Mala količina etonogestrela prelazi u majčino mlijeko. Uz količinu popijenog majčinog mlijeka od 150 ml/kg dnevno, dijete može primiti 0,01 – 0,05 mcg/kg etonogestrela dnevno. Na preporuku liječnika, desogestrel se može koristiti tijekom dojenja, ali je potrebno pažljivo praćenje razvoja i rasta djeteta.

Nuspojave desogestrela

Živčani sustav i osjetilni organi: promjene raspoloženja, umor, glavobolja, nelagoda pri korištenju kontaktnih leća, otoskleroza, gluhoća.
Probavni sustav: mučnina, povraćanje, kolestatska žutica, kolelitijaza,
Urogenitalni sustav: nepravilno krvarenje, smanjeni libido, dismenoreja, amenoreja, vaginitis, vaginalna infekcija, ciste na jajnicima, osjetljivost dojki, iscjedak iz dojki, menstrualne nepravilnosti, ektopična trudnoća.
Alergijske reakcije: urtikarija, osip, nodozni eritem.
Pokrivači kože: svrbež, akne, alopecija, crvenilo kože, urtikarija, osip.
Drugi: povećanje tjelesne težine, sistemski eritematozni lupus, porfirija, hemolitički uremijski sindrom, koreja, herpes u trudnoći, hormonski ovisni tumori, kloazma, venska i arterijska tromboza i tromboembolija, Sydenhamova koreja, nasljedni angioedem.

Interakcija desogestrela s drugim tvarima

Interakcije između dezogestrela i drugih lijekova mogu dovesti do probojnog krvarenja i/ili smanjene učinkovitosti dezogestrela.
Kombiniranom primjenom dezogestrela i induktora mikrosomalnih jetrenih enzima (barbiturati, topiramat, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, primidon, okskarbazepin, rifampicin, griseofulvin i drugi) može se smanjiti učinkovitost dezogestrela i povećati rizik od probojnog krvarenja iz maternice. Obično se maksimalna razina indukcije enzima postiže tek nakon 14-21 dan i može trajati do 28 dana nakon prestanka uzimanja istodobnog induktora mikrosomalnih jetrenih enzima.
U pretvorbi dezogestrela u etonogestrel, izoenzim CYP2C9 citokroma P450 igra važnu ulogu, tako da dezogestrel može stupiti u interakciju s inhibitorima ili supstratima CYP2C9 (na primjer, piroksikam, ibuprofen, naproksen, flukonazol, fenitoin, diklofenak, celekoksib, glipizid, sulfametoksazol). , irbesartan, izoniazid, losartan i valsartan ostali); klinički značaj ove interakcije nije poznat.
Aktivni ugljen smanjuje apsorpciju i kontracepcijsku učinkovitost desogestrela.
Antibiotici (na primjer, tetraciklin, doksiciklin, ampicilin i drugi) smanjuju učinkovitost kontracepcijskog učinka desogestrela.
Desogestrel može oslabiti učinak glipizida, metformina, može izazvati hiperglikemiju; kada se koriste zajedno, potrebno je stalno praćenje razine glikemije.
Desogestrel povećava fiksaciju na globulin koji veže tiroksin i smanjuje učinak levotiroksin natrija; kada se koriste zajedno, može biti potrebno povećanje doze levotiroksin natrija.
Nevirapin može smanjiti koncentraciju dezogestrela u plazmi; dijeljenje se ne preporučuje.
Desogestrel povećava koncentraciju vitamina A u serumu.

Predozirati

Uz predoziranje desogestrelom, moguć je razvoj mučnine, povraćanja, krvavog iscjetka iz vagine.
Potrebno je simptomatsko liječenje; nema specifičnog protuotrova.

Trgovački nazivi lijekova s ​​djelatnom tvari desogestrel

Kombinirani lijekovi:
Desogestrel + Etinilestradiol: Marvelon®, Mercilon®, Tri-Merci®;
Etinilestradiol + dezogestrel: Novinet®, Regulon.

Arzamastsev A.P., Sadchikova N.P.
Zavod za farmaceutsku kemiju
MMA im. IH. Sechenov

Posljednjih godina stavovi su se promijenili Ruska Federacija na korištenje kontraceptiva, posebice na oralne hormonske kontraceptive, koji su u medicinsku praksu uvedeni prije 40 godina. Impresivni napredak u sintezi novih ženskih spolnih steroidnih hormona, kao i opsežna klinička i pretklinička istraživanja njihove kontracepcijske pouzdanosti i sigurnosti, doveli su do stvaranja niskih doza lijekova koji pružaju najprikladniju metodu kontracepcije za većinu žena. Prema procjenama stručnjaka, oko 20% svih žena generativne dobi u svijetu uzima kontracepcijske pilule, a ako se potpuno napusti oralna kontracepcija i koriste samo kondomi, dogodit će se 690.000 neplaniranih trudnoća.

Smatra se da je oko 50% svih trudnoća popraćeno ili pobačajima ili neželjenim porodima. Najvažnija dobrobit kontracepcije je poboljšanje zdravlja žene. Ujedno, kontracepcija pomaže u rješavanju najvažnijeg društvenog problema vezanog uz rađanje neželjene djece.

Stvaranje novih, sigurnijih kontracepcijskih sredstava i opskrba stanovništva njima dovela je do smanjenja broja pobačaja u Rusiji tijekom proteklog desetljeća s 3 milijuna 596 tisuća u 1991. na 961 tisuća u 2000. Osim toga, korištenje hormonske kontracepcije prati niz pozitivnih nekontracepcijskih učinaka izraženih u smanjenju rizika od razvoja raka jajnika i endometrija, benignih tumora dojke, upalnih bolesti zdjelice, izvanmaternične trudnoće, anemije uzrokovane nedostatkom željeza, čira na dvanaesniku i reumatoidnog artritisa, kao i vjerojatnost razvoja predmenstrualnih simptoma, dismenoreje, endometrioze itd.

Pri izboru metoda kontracepcije vodi se računa o njihovoj učinkovitosti, podnošljivosti, sigurnosti i cijeni. Stoga je važno imati pouzdane i znanstveno dokazane informacije o svakoj metodi kontracepcije. Sva kontracepcijska sredstva mogu se podijeliti u sljedeće skupine.

1. Kombinirani oralni kontraceptivi.
2. Kontraceptivi koji sadrže samo progestagen.
3. Spermicidni kontraceptivi.
4. kontracepcijske spirale.
5. Kontracepcijska barijera.

Hormonska kontracepcija najučinkovitija je metoda kontrole plodnosti (Tablica 1).

Kombinirani oralni kontraceptivi

Oralni kontraceptivi koji sadrže estrogen i progestin (sin. progestagen, progestin) su najučinkovitiji lijekovi za opću upotrebu. Njihove glavne prednosti uključuju:

• pouzdanost;
• zaštita od pobačaja;
• zaštita od izvanmaternične trudnoće;
• smanjenje smrtnosti povezane s trudnoćom.

Dodatne prednosti oralne kontracepcije uključuju:

• smanjenje intenziteta predmenstrualnog sindroma - 25%;
• smanjenje upalnih bolesti zdjeličnih organa - 50%;
• smanjenje anemije uzrokovane nedostatkom željeza - 25%;
• smanjenje učestalosti benignih tumora dojke - 50%;
• smanjenje učestalosti benignih tumora jajnika - 80%;
• smanjenje incidencije raka endometrija i jajnika - 50%;
• poboljšanje stanja kože (osobito s androgenizacijom);
• smanjenje gubitka koštane mase s godinama (prevencija osteoporoze) i učestalosti prijeloma kuka (25%).

Unatoč činjenici da je povijest kliničke uporabe oralnih kontraceptiva stara tek 40 godina, ova skupina lijekova, kao nijedna druga, značajno je napredovala, što zahtijeva stalnu pozornost prema novim dostignućima. Tijekom tog razdoblja sadržaj hormonskih tvari u oralnim kontraceptivima smanjen je za više od 10 puta, bez smanjenja njihove kontracepcijske pouzdanosti. Ako gotovo svi kombinirani oralni kontraceptivi sadrže etinilestradiol (u rijetkim slučajevima njegov prekursor mestranol) kao dio estrogenske komponente i razlikuju se samo u njegovoj dozi, tada je njihova gestagenska komponenta različita po strukturi. Prilikom klasifikacije ovih lijekova, na temelju strukture gestagena, 80-ih godina prošlog stoljeća predložena je podjela kombiniranih oralnih kontraceptiva na lijekove 1. (noretinodrel, nortestosteron, etinodiol, linestrenol), 2. (levonorgestrel) i 3. (desogestrel, gestoden). , norgestimate ) generacije. Međutim, ova klasifikacija ne uključuje neke druge steroide s progestacijskim djelovanjem koji se koriste u kontracepcijske svrhe. Štoviše, u posljednjem desetljeću pojavili su se novi originalni gestageni - dienogest, drospirenon - s potpuno novim svojstvima.

Stoga je gestagene najbolje razdvojiti prema kemijskoj strukturi koja određuje prirodu njihove farmakodinamike i farmakokinetike. Spektar farmakološke aktivnosti bilo kojeg progestagena određen je ne samo veličinom samog progestagenskog učinka, već i dodatnim utjecajima zbog prisutnosti ili odsutnosti djelomične androgene, antiandrogene, antimineralokortikoidne i glukokortikoidne aktivnosti (Tablica 2).

O prisutnosti ili odsutnosti onih navedenih u tablici. 2 dodatna učinka gestagena u usporedbi s progesteronom ocjenjuju se prema njihovoj sposobnosti da inhibiraju ili aktiviraju intracelularne androgene, glukokortikoidne ili mineralokortikoidne receptore. Od ovih učinaka najvažniji praktični značaj imaju antiandrogeni i antimineralokortikoidi. Prvi od njih je vrlo važan za žene s androgenizacijom, a istodobno im je potrebna kontracepcija.

Trenutno je samo jedan gestagen s izravnim antiandrogenim učinkom, ciproteronacetat, dopušten za medicinsku upotrebu u Rusiji (ovaj gestagen kompetitivnim mehanizmom istiskuje androgene s njihovih veznih mjesta s unutarstaničnim receptorima posredujući u razvoju androgenih učinaka), koji, kao dio kombiniranog kontraceptiva Diane35, omogućuje uklanjanje ili značajno smanjenje ozbiljnosti znakova hiperandrogenizma kao što su akne, seboreja, alopecija i hirzutizam. Osim toga, Diane35 vam omogućuje rješavanje ne samo kozmetičkih problema, već također ima preventivni i terapeutski učinak u sindromu policističnih jajnika, čija je patogeneza također povezana s hiperandrogenemijom.

Ne manje važan fiziološki značaj ima antimineralokortikoidna aktivnost nekih gestagena (u tom pogledu jedinstven je novi gestagen drospirenon), čiji je mehanizam blokiranje vezanja endogenog steroidnog hormona aldosterona na mineralokortikoidne receptore. Ti su receptori uključeni u sintezu proteina stanica bubrega koji prenose natrijeve ione (a time i vodu) iz primarnog urina natrag u krvotok. Kao rezultat normalizacije funkcionalne aktivnosti ovih receptora, zadržavanje tekućine u tijelu se smanjuje, što je vrlo važno pri uzimanju kombiniranih oralnih kontraceptiva, jer estrogenska komponenta, naprotiv, pomaže zadržavanju vode u tijelu.

Uspješan uravnotežen učinak etinilestradiola i drospirenona u sastavu pripravka Yarina na metabolizam vode pridonosi stabilizaciji ili čak smanjenju tjelesne težine, a također smanjuje učestalost napetosti u dojkama, edema i izraženosti predmenstrualnog sindroma. Osim toga, antimineralokortikoidni učinak drospirenona dodatno se očituje u inhibiciji reninangiotenzinskog sustava, što je posebno povoljno za žene sklone hipertenziji. S obzirom da drospirenon ima i određeno antiandrogeno djelovanje, treba uzeti u obzir da Yarina najviše odgovara fiziologiji ženskog tijela te pomaže u održavanju izvrsnog zdravlja i samopouzdanja.

Među suvremenim gestagenima odobrenim za uporabu u Rusiji, najsnažniji i najselektivniji u svom specifičnom farmakološkom djelovanju je gestoden; njegovo stvaranje omogućilo je smanjenje doze progestagenske komponente na najnižu vrijednost i razvoj takvih kombiniranih oralnih kontraceptiva kao što su Logest i Femoden.

Prisutnost nekog antimineralokortikoidnog djelovanja u gestodenu, očito, može objasniti manju učestalost nuspojava kao što su napetost u dojkama, glavobolje, u usporedbi s kontraceptivima koji sadrže desogestrel.

Međutim, najunikatnije svojstvo gestodena je njegova 100% bioraspoloživost, budući da se, za razliku od dezogestrela i norgestimata, ne mora pretvarati u aktivne metabolite. Zbog ovih značajki farmakoloških svojstava gestodena, njegova koncentracija u krvi je predvidljivija, a time i smanjen mogući rizik od predoziranja ili, obrnuto, nedovoljne doze lijeka, osobito u žena s niskim ili visokim metaboličkim stopa. Visoka bioraspoloživost gestodena također je vrlo važna jer samo stabilna razina lijeka u krvi može osigurati dobru kontrolu menstrualnog ciklusa.

Provedene kliničke studije doista su pokazale da lijekovi koji sadrže gestoden u kombinaciji s etinilestradiolom, u usporedbi s lijekovima koji sadrže desogestrel i norgestimat, omogućuju bolju kontrolu menstrualnog ciklusa i uzrokuju manje nuspojava kao što su glavobolja, menoragija, mučnina, povraćanje, napetost u mliječne žlijezde i dr. Ova svojstva lijekova koji sadrže gestoden od velike su kliničke važnosti, budući da do prekida uzimanja oralnih kontraceptiva obično dolazi zbog pojave nepravilnog krvarenja iz maternice, povećanja tjelesne težine ili mastodinije.

Prema sadržaju estrogenske komponente sve do ranih 90-ih kombinirani oralni kontraceptivi dijelili su se na visokodozne (doza etinilestradiola ≥ 50 μg) i niskodozne (≤ 35 μg). Međutim, kada je doza etinilestradiola smanjena na 20 µg, kombinirani kontracepcijski pripravci s ovim sadržajem estrogenske komponente počeli su se nazivati ​​ultra-niskim ili mikro-dozama.

Dodatak estrogenske komponente u sastav oralnog kontraceptiva dovodi do povećanja kontracepcijskog učinka zbog povećanja sposobnosti progestagena da inhibiraju stvaranje gonadotropina i do bolje kontrole ciklusa. Istodobno, estrogeni mijenjaju sintezu proteina u koagulacijskom sustavu i utječu na ravnotežu vode u tijelu, uzrokujući zadržavanje tekućine. Stoga je želja za smanjenjem doze estrogenske komponente u kombiniranim kontraceptivima posljedica želje za stvaranjem najsigurnijeg i najbolje podnošljivog lijeka, uz zadržavanje njegove kontracepcijske pouzdanosti.

Glavni mehanizam kontracepcijskog djelovanja kombiniranih oralnih kontraceptiva je inhibicija ovulacije (u provedbi tog djelovanja zbrajaju se učinci estrogene i progestogenske komponente), što dovodi do sprječavanja sazrijevanja folikula i potiskivanja pozitivne povratne sprege. između lučenja estrogena i luteinizirajućeg hormona (LH). Kao rezultat toga, proizvodnja gonadotropnih hormona prednje hipofize LH i folikulostimulirajućeg hormona (FSH) je inhibirana. U normalnom menstrualnom ciklusu, razine FSH i LH brzo rastu između 12. i 14. dana, što dovodi do ovulacije. Gestagenska komponenta kontraceptiva, osim toga, ima periferne kontracepcijske učinke, izražene u povećanju viskoznosti cervikalne sluzi, što otežava ulazak spermija u maternicu, i smanjenju sposobnosti implantacije endometrija.

Treba napomenuti da se kontracepcijski učinak može postići i estrogenom i gestagenom komponentom zasebno, ali samo u kombinaciji s gestagenom i estrogenom može se postići dobra kontrola menstrualnog ciklusa. Istodobno, gestagen štiti od prekomjerne proliferacije endometrija zbog estrogena.

Važno je naglasiti da smanjenje doze etinilestradiola na 20 µg u kombinaciji s gestodenom ne smanjuje pouzdanost kontracepcijskog učinka kombiniranog hormonskog sredstva, ali smanjuje rizik od razvoja estrogenski ovisnih nuspojava - edema, promjena u tijelu. reološka svojstva krvi, napetost u mliječnim žlijezdama, itd. Ova klinička činjenica, međutim, ne može se prenijeti na oralne kontraceptive koji sadrže druge progestagene.

Da bi se žena pridržavala režima oralne kontracepcije i smanjila broj odbijanja nastavka njihove uporabe, sposobnost lijeka da osigura dobru kontrolu menstrualnog ciklusa, posebno nisku učestalost međumenstrualnog krvarenja, vrlo je važna. Rezultati brojnih kliničkih studija pokazali su dobru kontrolu menstrualnog ciklusa pri propisivanju lijeka koji sadrži 20 µg etinilestradiola u kombinaciji sa 75 µg gestodena.

Na veću sposobnost gestodena u usporedbi s dezogestrelom da osigura kontrolu ciklusa ukazuju podaci o statistički značajno niskoj razini progesterona i estradiola u krvi žena koje su uz te gestagene uzimale označene lijekove.

Sigurnost i visoka učinkovitost pripravaka koji sadrže gestoden dokazana je brojnim predkliničkim i kliničkim ispitivanjima. Dnevna oralna doza gestodena potrebna za suzbijanje ovulacije (glavni mehanizam za kontracepcijski učinak) je najmanja - 0,03 mg / dan, u usporedbi s drugim derivatima 19-nortestosterona koji se koriste u modernim hormonskim kontraceptivima: desogestrel (0,06 mg / dan). ), norgestimat (0,2 mg/dan), levonorgestrel (0,05 mg/dan) i noretisteron acetat (0,5 mg/dan). Pritom treba naglasiti da upravo ti podaci dobiveni u cijelom organizmu, a ne u in vitro pokusima, odražavaju pravo djelovanje navedenih gestagena.

Rezultati pokusa provedenih in vitro, štoviše, na tkivima pokusnih životinja, a ne na ljudima, od određene su važnosti samo za razumijevanje pojedinih aspekata mehanizma djelovanja gestagena, ali se ne mogu koristiti kao opravdanje za preferencijalno izbor jednog ili drugog kontraceptiva, i to ne samo s gledišta kontracepcijske učinkovitosti i njihove podnošljivosti, već i prisutnosti dodatnih terapijskih učinaka (terapija androgeno-ovisnih bolesti, zaštita od malignih i upalnih bolesti endometrija i dr.). ).

Nedavna istraživanja mehanizama antitumorskog djelovanja hormonskih kontraceptiva pokazala su da se ono temelji na sposobnosti progestagenske komponente (osobito levonorgestrela) da inducira apoptozu u eptelnim stanicama jajnika, a što je veća progestagenska aktivnost lijeka i što je veća doza progestagena, veća je njegova sposobnost zaštite od razvoja raka jajnika (Habeck M., 2001.). Posljedično, otvaraju se nove mogućnosti u znanstveno utemeljenoj primjeni hormonske kontracepcije u borbi protiv jedne od najopasnijih ženskih bolesti (od raka jajnika u svijetu godišnje umire oko 100.000 žena).

Godine 1995. u kliničku praksu uvedena je nova kombinacija estrogena i gestagena koja kao progestogenu komponentu sadrži dienogest iz skupine estrana (13-metil-gonani). Posebna prednost ovog gestagena je njegovo antiandrogeno djelovanje, budući da drugi gonani imaju suprotno androgeno djelovanje. Za razliku od njih, dienogest ne inhibira aktivnost citokroma P450 u mikrosomima jetre štakora i ne veže se na specifične transportne proteine ​​krvi – globuline koji prenose spolne steroide i glukokortikoide. Stoga, dienogest, kombinirajući najpovoljnija svojstva pregnanta (prisutnost antiandrogene aktivnosti) i 19-norsteroida (visoka progestogena aktivnost), ima optimalne farmakokinetičke parametre (poluživot - 9 sati) i izvrsnu podnošljivost.

Trenutno su dva hormonska pripravka koja sadrže dienogest odobrena za medicinsku upotrebu u Rusiji - kombinirani kontraceptiv Zhanin i Klimodien, sredstvo za hormonsku nadomjesnu terapiju.

Jeanine je suvremeni niskodozni oralni kontraceptiv s međusobno uravnoteženim omjerom estrogena i progestagena. Doza od 30 µg etinilestradiola jamči vrlo dobru stabilnost ciklusa. Jeanine ima visoku kontracepcijsku pouzdanost i podnošljivost zbog metaboličke neutralnosti dienogesta. Primjena Jeaninea ne dovodi do statistički značajnih promjena tjelesne težine. Nedostatak androgenih učinaka, u kombinaciji s antiandrogenim svojstvima dienogesta, ima učinak na kožu i kosu.

Derivati ​​pregnana (progesterona) imaju progestogeno djelovanje i u pravilu nemaju značajnije estrogeno ili androgeno djelovanje na organizam. No, neka druga svojstva ove skupine gestagena pokazala su se vrlo važnima za njihovu kliničku primjenu. Konkretno, prisutnost izražene antiandrogene aktivnosti u ciproteronacetatu, zbog izravne blokade androgenih receptora i inhibicije pretvorbe testosterona u aktivniji androgeni 5-beta-dihidrotestosteron, uz druge mehanizme svojstvene drugim kombiniranim kontraceptivima (povećana razine globulina koji veže spolne steroide, inhibicija sinteze androgena u jajnicima zbog inhibicije lučenja gonadotropina od strane hipofize), omogućila je stvaranje kombiniranog kontracepcijskog lijeka Diane35, koji je također indiciran za liječenje androgen-ovisnih bolesti - akne, seboreja, alopecija i hirzutizam. U našoj zemlji, kao iu mnogim zemljama svijeta, ovaj lijek je stekao veliku popularnost i njegova upotreba raste svake godine.

Potraga znanstvenika u području novih gestagena dovela je do stvaranja još jednog jedinstvenog spoja, nazvanog drospirenon, koji je analog antagonista aldosterona spironolaktona i, poput progesterona, ima antimineralokortikoidno i antiandrogeno djelovanje. Zbog toga drospirenon smanjuje sposobnost estrogena da stimulira djelovanje aldosterona, što uzrokuje zadržavanje natrija i vode u tijelu, povećavajući tjelesnu težinu. Osim toga, prisutnost antiandrogene aktivnosti u drospirenonu dovodi do smanjenja manifestacija akni, seboreje i poboljšanja stanja kože.

Budući da se tijekom menstrualnog ciklusa javljaju fluktuacije u sadržaju estradiola i progesterona u krvi, znanstvenici su pokušali razviti takve režime uzimanja oralnih kontraceptiva koji bi najbliže odgovarali fiziološkim promjenama u hormonskoj pozadini. Kao rezultat toga, pojavili su se dvofazni i trofazni lijekovi, od kojih su samo trofazni kontraceptivi prilično rašireni - Triquilar (sinonim za TriRegol), Triziston, TriMersi. Međutim, nedostatak usporednih randomiziranih kliničkih ispitivanja ovih lijekova ne daje temelja za tvrdnju o preferencijalnom izboru bilo kojeg od njih. Ipak, treba napomenuti da je ukupna ciklička doza hormona u Triquilaru (TriRegol) ili Trisistonu manja nego u TriMersiju. Postojeći podaci o farmakološkim svojstvima ovih trofaznih lijekova ne dopuštaju nam govoriti o mogućnosti bilo kakvih prednosti potonjih.

Najčešći kombinirani hormonski kontraceptivi prikazani su u tablici. 3.

U svakom slučaju, samo liječnik treba odabrati jedan ili drugi lijek u skladu sa zdravstvenim stanjem žene, uzimajući u obzir njezin hormonalni profil. Svaka žena treba odabrati lijek s takvim minimalnim dozama estrogena i progestagena koji će osigurati dobru kontrolu ciklusa i izazvati minimalne nuspojave. Trenutačno je najniže dozirano kombinirano hormonsko sredstvo Logest (20 μg etinilestradiola, 75 μg gestodena) koje uz pouzdano kontracepcijsko djelovanje odlično kontrolira ciklus i najmanje utječe na metabolizam lipida i ugljikohidrata te tjelesnu težinu. . Takva svojstva Logesta omogućuju da se preporuči kao lijek izbora za adolescente i mlade žene za kontracepciju nakon pobačaja i za žene kasne reproduktivne dobi, kao i za pušenje i prisutnost dijabetesa.

• Za pretile ili starije žene posebno su prikladni pripravci koji sadrže 20 mikrograma etinilestradiola (Logest, Mercilon). Međutim, preporučuje se da žene starije od 50 godina ne koriste kombinirane oralne kontraceptive; trebaju koristiti alternativne metode kontracepcije.
• Pripravci koji sadrže 30 ili 35 mcg etinilestradiola (Janine, Femoden, Marvelon, Microgynon, Minisiston, Diane35, Silest) u monofaznim ili 30/40 mcg (Trikvilar, Triziston, TriMersi) u trofaznim pripravcima prikladni su za široku primjenu, no redoslijed primjene Trofazni lijekovi su nešto složeniji od ekvivalentnih monofaznih lijekova, u manjoj mjeri inhibiraju stvaranje gonadotropina, a njihova primjena može dovesti do razvoja cista jajnika u slučaju nedostatka endogenih ženskih spolnih hormona.
• Ženama koje imaju višu razinu endogenog estrogena u odnosu na progesteron najbolje je propisivati ​​monofazne lijekove, a ženama s relativnim nedostatkom endogenih estrogena najbolje je propisivati ​​trofazne lijekove.
• Pripravci s visokim udjelom djelatne tvari (50 mikrograma etinilestradiola ili 50 mikrograma mestranola) pružaju visoku kontracepcijsku pouzdanost (Non-Ovlon, Ovidon), ali povećavaju mogućnost nuspojava. Koriste se uglavnom u slučaju smanjene bioraspoloživosti (npr. u slučaju dugotrajne primjene antiepileptika koji induciraju aktivnost enzima koji metaboliziraju lijek).

Postoje dokazi da gestageni kao što su gestoden, desogestrel i norgestimat u kombinaciji s etinilestradiolom imaju manji učinak na metabolizam lipida od etinodiola, levonorgestrela i noretisterona u kombinaciji s etinilestradiolom. Gestoden i desogestrel mogu koristiti žene koje imaju nuspojave (kao što su pojava aknastih osipa, glavobolja, depresija, debljanje, mastodinija i nepravilno krvarenje iz maternice) gestagena s izraženim androgenim djelovanjem. Međutim, žene koje će koristiti hormonske lijekove trebaju biti informirane da uporaba modernih lijekova koji sadrže desogestrel i gestoden ne isključuje rizik povezan s venskom tromboembolijom u prisutnosti kongenitalnih poremećaja u sustavu zgrušavanja krvi.

Kod žena koje koriste oralne kontraceptive postoji povećani rizik od razvoja venske tromboembolije, ali je stupanj tog rizika znatno manji od npr. rizika od razvoja venske tromboembolije uzrokovane trudnoćom (oko 60 slučajeva venske tromboembolije na 100 000 trudnoća). ). U svim slučajevima, rizik od razvoja venske tromboembolije raste s godinama i uz prisutnost drugih čimbenika rizika (npr. pretilost).

Učestalost venske tromboembolije kod zdravih žena koje nisu trudne i ne uzimaju oralne kontraceptive je približno 5 slučajeva na 100 000 žena godišnje. Za one žene koje koriste kombinirane oralne kontraceptive koji sadrže levonorgestrel, ova brojka iznosi približno 15 slučajeva na 100 000 žena koje uzimaju droge tijekom godine. Apsolutna vrijednost rizika od razvoja venske tromboembolije kod žena koje koriste kombinirane oralne kontraceptive koji sadrže niske doze estrogena i suvremene gestagene (gestoden ili dezogestrel) vrlo je mala i značajno niža od rizika od razvoja venske tromboembolije povezane s trudnoćom. Ipak, svaku ženu treba upoznati s relativnim rizikom od razvoja tromboembolije, a izbor kontracepcijskog lijeka treba napraviti liječnik, uzimajući u obzir sve individualne karakteristike žene.

Među ženama koje uzimaju kombinirane oralne kontraceptive postoji blagi porast rizika od razvoja raka dojke; ovaj relativni rizik može biti u potpunosti ili djelomično povezan s ranijom dijagnozom. Čini se da je najznačajniji čimbenik rizika dob u kojoj se prekida uporaba kontracepcije u usporedbi s trajanjem uporabe; rizik od raka dojke postupno se smanjuje tijekom 10 godina nakon prestanka uzimanja kontraceptiva, a nakon 10 godina od trenutka kada ste prestali uzimati kontraceptive, ne primjećuje se povećan rizik. Mogućnost blagog povećanja rizika od raka dojke i dobrobiti povezane s uzimanjem hormonskih kontraceptiva, uključujući uzimanje u obzir njihovog zaštitnog učinka na razvoj raka jajnika i endometrija, treba pažljivo odvagnuti pri odabiru terapije ili liječenja.

U stručnoj literaturi možete pronaći više informacija o svim aspektima primjene hormonskih kontraceptiva, prvenstveno o njihovom terapijskom učinku. U ovom su području u tijeku istraživanja kako bi se razjasnili svi detalji njihove sigurnosti i dobrobiti za zdravlje (zaštita od izvanmaternične trudnoće, smanjeni rizik od raka jajnika, maternice, debelog crijeva, ciste na jajnicima, kožne bolesti ovisne o androgenima, upalne bolesti zdjelice, benigne bolesti dojke žlijezde, prijelomi kostiju, reumatoidne bolesti).

hitna kontracepcija. Za hitnu kontracepciju koriste se dvije hormonske metode, u kojima se koristi ili sam levonorgestrel ili kombinirani pripravak koji sadrži etinil estradiol s levonorgestrelom. Obje metode su učinkovite ako se prva doza lijeka uzme unutar 72 sata (3 dana) nakon spolnog odnosa bez kontracepcije; prvu dozu treba uzeti što je prije moguće nakon spolnog odnosa - što se ranije lijek upotrijebi, to je učinkovitost kontracepcije veća.

Obje metode mogu se koristiti više od 72 sata nakon spolnog odnosa bez kontracepcije (neodobrena uporaba), ali u tom slučaju nema jamstva za učinkovitu kontracepciju.

Levonorgestrel se uzima prema sljedećoj shemi. Nakon uzimanja prve tablete (750 mcg), sljedeća tableta se uzima 12 sati kasnije. Hitna kontracepcija hormonskim pripravcima koji sadrže samo levonorgestrel ima manje nuspojava u usporedbi s hitnom kontracepcijom kombiniranim pripravcima.

Pri korištenju kombinirane hormonske metode kontracepcije (Yuzpe metoda) morate uzeti dvije tablete od kojih svaka sadrži 50 mikrograma etinilestradiola i 250 mikrograma levonorgestrela, a zatim nakon 12 sati uzeti još 2 tablete.

Za potrebe hitne kontracepcije proizvodi se lijek Postinor (Gedeon Richter) čija svaka tableta sadrži levonorgestrel 750 mcg, u pakiranju od 4 tablete.

Treba napomenuti da je u hitnim slučajevima korištenje intrauterinih uložaka učinkovitije sredstvo kontracepcije u usporedbi s hormonskom kontracepcijom. Bakreni intrauterini uložak može se umetnuti u maternicu unutar 120 sati (5 dana) nakon nezaštićenog spolnog odnosa.

Kontraceptivi koji sadrže samo progestagen. Ova skupina lijekova, pak, sastoji se od 3 podskupine.

1. Oralni kontraceptivi koji sadrže samo progestagen.
2. Parenteralni kontraceptivi koji sadrže samo progestagen.
3. Intrauterini kontraceptivi koji sadrže samo progestagen.

Oralni kontraceptivi koji sadrže samo progestagen. Oralni kontraceptivi koji sadrže samo progestagen prihvatljiva su alternativa kada je uporaba estrogena kontraindicirana (uključujući žene s venskom trombozom ili predispozicijom za vensku trombozu). Međutim, samo progestogenski oralni kontraceptivi pružaju manju zaštitu od trudnoće (Tablica 1) od kombiniranih pripravaka.

Oralni kontraceptivi koji sadrže samo progestagen prihvatljivi su za starije žene, teške pušače i one s hipertenzijom, bolestima srčanih zalistaka, dijabetesom i migrenom. U slučaju primjene oralnih kontraceptiva koji sadrže samo progestagen, češća je pojava neredovitog menstrualnog krvarenja (oligomenoreja, menoragija), ali kod dugotrajnog uzimanja lijekova ta neredovitost postupno nestaje.

Progestagenski lijek s najmanjom dozom je Microlute (Schering AG), svaka tableta sadrži 30 μg levonorgestrela, u blisteru s kalendarskom ljestvicom od 35 kom.

U Rusiji i nekim drugim zemljama poznat je i lijek s većom dozom Exkluton (Organon), koji uključuje linistrenol (500 μg).

Parenteralni kontraceptivi koji sadrže samo progestagen. Dugodjelujući progestogen medroksiprogesteron acetat u injekcijama (Depo Provera, Pharmacia; suspenzija za injekciju 150 mg/ml, jednokratna bočica ili štrcaljka, 1 ml, ili suspenzija za injekciju 500 mg/3,3 ml, bočica 3,3 ml ili suspenzija za injekciju 1000 mg / 6,7 ml, bočica 6,7 ​​ml) se daje intramuskularno. Učinkovit je kao i kombinirani oralni pripravci, no zbog produljenog djelovanja ovaj oblik kontracepcije nikada se ne smije koristiti bez detaljne konzultacije temeljene na preporukama proizvođača.

Ovaj oblik hormonske kontracepcije može se koristiti i za kratkotrajnu i za dugotrajnu kontracepciju za žene koje se slažu da će nakon prestanka uzimanja kontracepcije postojati velika vjerojatnost poremećaja menstruacije i povratak u plodno stanje neće nastupiti odmah, već s moguće kašnjenje. Duži povratak plodnosti i menstrualne nepravilnosti nakon korištenja ove vrste kontracepcije mogući su i vjerojatni, ali nema dokaza o trajnom gubitku plodnosti.

Zabilježena su teška krvarenja u bolesnica koje su izravno koristile medroksiprogesteron acetat u postporođajnom razdoblju (najbolje je prvu dozu primijeniti s odgodom od 5-6 tjedana nakon rođenja djeteta). Ako žena ne doji, prva injekcija se može dati unutar 5 dana nakon poroda (ali je treba upozoriti da je u tom slučaju moguće jako i dugotrajno krvarenje).

Postoje dokazi o smanjenju razine mineralizacije koštanog skeleta pri korištenju lijeka koji sadrži medroksiprogesteron acetat.

Intrauterini kontraceptivi koji sadrže samo progestagen. Trenutno je razvijen intrauterini sustav (Mirena, Schering AG, plastični uređaj u obliku slova T sa spremnikom polidimetilsiloksana, iz kojeg se levonorgestrel oslobađa brzinom od 20 μg / 24 sata, djelotvoran je 5 godina), sposoban otpuštanja progestagena levonorgestrela izravno u šupljinu maternice. Stoga je hormonski učinak većinom lokalni i uključuje sprječavanje proliferacije stanica endometrija, zgušnjavanje cervikalnog sekreta što otežava funkcioniranje spermija te potiskivanje ovulacije kod nekih žena (u nekim ciklusima).

Fizička prisutnost sustava u maternici također ima mali dodatni kontracepcijski učinak. Plodnost se u potpunosti uspostavlja odmah nakon uklanjanja sustava.

Sustav ima prednosti u odnosu na bakrene intrauterine kontraceptive, a to su odsutnost dismenoreje i smanjenje gubitka krvi, što doprinosi povećanju razine hemoglobina i zaliha željeza u tijelu. Također postoje dokazi da primjena Mirene smanjuje učestalost upalnih procesa u zdjelici (osobito kod najmlađih dobnih skupina, koje su u najvećem riziku od razvoja upalnih bolesti) i miomskih tvorbi.

Utvrđena je visoka učinkovitost Mirene u liječenju hiperplazije endometrija. Osim toga, budući da se progestagen oslobađa u neposrednoj blizini glavnih kontracepcijskih ciljeva (cervikalne sluzi i endometrija), uobičajene nuspojave povezane s upotrebom progestagena manje su vjerojatne, posebice lijekovi koji induciraju aktivnost enzima vjerojatno neće imati snažan učinak na kontracepcijski učinak. . Ovu metodu kontracepcije mogu odabrati žene čija je menstruacija jako obilna. Budući da je moguć nastanak funkcionalnih cista jajnika (obično asimptomatskih i najčešće spontano prolaznih), preporučuje se ultrazvučno praćenje njihove pojave.

Važno je naglasiti da cijena Mirene nije veća od modernih oralnih kontraceptiva, ako izračunamo njihovu cijenu za 5 godina.

Intrauterini ulošci. IUD-ovi su prikladni za starije žene koje su već rodile i kao kontracepcijska metoda druge linije za mlađe žene, što treba pažljivo procijeniti jer postoji povećani temeljni rizik od infekcija zdjelice.

Stvorene su manje zavojnice kako bi se smanjile nuspojave. Spirale se sastoje od plastičnog nosača čvrsto spojenog na bakrenu žicu ili opremljenog bakrenim trakama; neke varijante također imaju središnju osovinu izrađenu od srebra kako bi se spriječilo fragmentiranje bakrenih dijelova.

U Ruskoj Federaciji dopušteni su sljedeći intrauterini kontracepcijski uređaji:

• Copper-T KU-380-A (Schering AG, uređaj u obliku slova T izrađen od fleksibilnog polietilena presvučenog slojem bakra ukupne površine 380 mm 2; veličina spirale: okomito - 36 mm, vodoravno - 32 mm; zamjena svakih 6 godina);
• Multiload KU-375 (Organon, je intrauterini uložak, čija je površina presvučena bakrom površine 375 mm 2, s okomitom šipkom visine cca 3,5 cm; zamjena svakih 5 godina);
• Nova-T KU-200-AG (Leiras, Finska, tvrtka grupe Schering AG), intrauterini uložak, bakrena žica sa srebrnom jezgrom, površine približno 200 mm 2, namotana na okomitu šipku potporne strukture u obliku slova T izrađena od plastika, sadrži barijev sulfat za rendgensku preglednost; mijenjajte svakih 5 godina).

Spermicidni kontraceptivi. Spermicidni kontraceptivi su korisna, komplementarna metoda kontracepcije, ali ne pružaju odgovarajuću razinu zaštite ako se koriste sami (osim ako je plodnost već ozbiljno smanjena). Prikladni su za korištenje u kombinaciji s barijernim metodama. Spermicidni kontraceptivi sadrže dvije komponente: tvar koja uništava spermatozoide (spermicid) i nosač, koji također može inhibirati aktivnost spermija. Proizvodi kao što su vazelin, dječje ulje i vaginalni i rektalni pripravci na bazi ulja najvjerojatnije će oštetiti kondome i kontracepcijske dijafragme izrađene od lateks gume i time smanjiti njihova zaštitna svojstva u smislu barijerskih metoda kontracepcije i zaštite od spolnog prenosivih bolesti.

Zaključak

Razmotrivši sve glavne suvremene metode kontracepcije, može se vidjeti da je njihov izbor prilično širok i da se u svakom slučaju može napraviti odgovarajući izbor. Najpouzdaniji i najprikladniji kontraceptivi trenutno ostaju oralna hormonska sredstva. Sve veća primjena takvih lijekova nedvojbeno će pridonijeti očuvanju zdravlja žena i harmonizaciji obiteljskih odnosa.