Metformin. Metformin Kojoj skupini lijekova pripada Metformin?

Catad_tema Dijabetes melitus tip II - članci

Mjesto metformina u suvremenom liječenju i prevenciji šećerne bolesti tipa 2

Smirnova O.M.
Federalna državna ustanova Endokrinološki istraživački centar, Moskva (direktor - akademik Ruske akademije znanosti i Ruske akademije medicinskih znanosti I.I. Dedov) Metformin je glavni antihiperglikemijski lijek u liječenju dijabetes melitusa tipa 2. Daje se analiza mehanizma njegovog djelovanja. Opisana su kardioprotektivna i antionkološka svojstva. Prikazani su podaci iz multicentričnih studija s metforminom.
Ključne riječi: dijabetes melitus tip 2, metformin, laktacidoza, kronično zatajenje srca, antionkogeni učinak

Uloga metformina u suvremenoj strategiji liječenja i prevencije šećerne bolesti tipa 2

O.M.Smirnova
Centar za endokrinološka istraživanja Metformin je glavni antihiperglikemijski agens koji se koristi za liječenje DM2. Prikazana je analiza mehanizma njegovog djelovanja. Raspravlja se o kardioprotektivnom i antikancerogenom djelovanju metformina. Opisani su rezultati multicentričnog ispitivanja metformina.
Ključne riječi: dijabetes melitus tip 2, metformin, laktacidoza, kronično zatajenje srca, antionkogeno djelovanje

Bigvanidi se u medicinskoj praksi koriste više od 50 godina. Profesor Lefebvre P. piše da dijabetes melitus (DM) danas možemo liječiti, ali ne i izliječiti. Dijabetes tipa 2 (T2DM) je glavni oblik bolesti. Prema prognozama WHO-a, do 2025. godine broj pacijenata koji boluju od dijabetesa premašit će 380 milijuna ljudi. Vodeće medicinske organizacije sada preporučuju početak liječenja T2DM kombinacijom promjene načina života i metformina. U tom su smislu od posebnog interesa novi rezultati o novootkrivenim svojstvima metformina.

Metformin je uveden u kliničku praksu za liječenje T2DM 1957. u Europi i 1995. u SAD-u. Trenutno je metformin najčešće propisivan oralni hipoglikemijski lijek u Europi, SAD-u i drugim zemljama. Mehanizam antihiperglikemijskog djelovanja metformina dobro je proučen. Brojna istraživanja su pokazala da metformin ne utječe na lučenje inzulina od strane β-stanica, ali ima ekstrapankreatski učinak. Poziva:

• smanjena apsorpcija ugljikohidrata u crijevima;
• povećana pretvorba glukoze u laktat u gastrointestinalnom traktu;
• povećano vezanje inzulina na receptore;
• ekspresija gena GLUT 1 transportera (sekrecija);
• povećan transport glukoze kroz membranu u mišićima;
• kretanje (translokacija) GLUT 1 i GLUT 4 s plazma membrane na površinsku membranu u mišićima;
• smanjena glukoneogeneza;
• smanjena glikogenoliza;
• smanjenje razine triglicerida (TG) i lipoproteina niske gustoće (LDL);
• povećanje sadržaja lipoproteina visoke gustoće (HDL) (slika 1).

Riža. 1. Antihiperglikemijski učinak metformina

Glavni mehanizam djelovanja metformina usmjeren je na svladavanje otpornosti perifernih tkiva na djelovanje inzulina, posebice mišićnog i jetrenog tkiva (Tablica 1).

stol 1
Potencijalni klinički mehanizmi djelovanja metformina u odnosu na njegove antihiperglikemijske učinke (IW Campbell, P. Ritz, 2007.) [3]

Metformin povećava fluidnost plazma membrana kod ljudi. Fiziološke funkcije plazma membrane ovise o sposobnosti njihovih proteinskih komponenti da se slobodno kreću unutar fosfolipidnog dvosloja. Smanjenje fluidnosti membrane (povećana krutost ili viskoznost) često se opaža kod eksperimentalnog i kliničkog dijabetesa, što dovodi do razvoja komplikacija. Male promjene u svojstvima crvenih krvnih stanica zabilježene su kod osoba koje su prethodno primale metformin. Shematski prikaz djelovanja metformina na membrane i njihove komponente prikazan je na slici 2.

Riža. 2. Učinak metformina na plazma membranu i njezine komponente

Objavljen je niz kliničkih studija s različitim dizajnom, potvrđujući učinak metformina na metabolizam glukoze u jetri. Rezultati dvostruko slijepe, randomizirane, unakrsne studije prikazani su na slici 3.

Riža. 3. Učinak metformina i placeba na glikemiju i odabrane pokazatelje metabolizma glukoze u bolesnika s novodijagnosticiranim dijabetesom melitusom tipa 2 (dvostruko slijepa randomizirana crossover studija)

U ovoj studiji dobivena je značajna razlika između skupina, što dokazuje supresiju proizvodnje glukoze u jetri s dodatkom metformina.

Druga dvostruko slijepa, randomizirana studija koja je uspoređivala proizvodnju glukoze u jetri između metformina i rosiglitazona u uvjetima kontrolirane hiperinzulinemije pokazala je da metformin značajno potiskuje proizvodnju glukoze u jetri u usporedbi s rosiglitazonom (slika 4).

Riža. 4. Supresija jetrene proizvodnje glukoze metforminom tijekom kontrolirane hiperinzulinemije (dvostruko slijepo randomizirano ispitivanje)

Klinički učinci metformina, uz njegova antihiperglikemijska svojstva, prilično su dobro proučeni. Prvi put su uvedeni nakon završetka višegodišnje UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) studije 1998. godine, koja je pokazala da terapija metforminom kod pretilih osoba smanjuje rizik od komplikacija:

• vaskularne komplikacije – 32%;
• smrtnost od dijabetesa – 42%;
• ukupni mortalitet – 36%;
• infarkt miokarda – 39%.

Ti su podaci bili toliko uvjerljivi da je metformin potpuno rehabilitiran kao siguran i koristan antihiperglikemijski lijek.

Naknadno su dokazana brojna kardioprotektivna svojstva metformina (Tablica 2).

Vjeruje se da upravo prisutnost ovih svojstava objašnjava dodatni pozitivan i preventivni učinak metformina u T2DM.

tablica 2
Kardioprotektivna svojstva metformina

Ključni nalazi istraživanja u proteklom desetljeću

Glucophage (metformin) ima izravna angioprotektivna svojstva koja ne ovise o hipoglikemijskom učinku lijeka. Ovi učinci su jedinstveni.

Dvostruko djelovanje Glucophagea objašnjava rezultate smanjenja smrtnosti dobivene u UKPDS-u.

Podaci dobiveni u narednim godinama potvrdili su pozitivne učinke metformina u brojnim studijama. Stoga je liječenje metforminom u usporedbi s bilo kojim drugim liječenjem bilo povezano s nižom smrtnošću od svih uzroka, infarktom miokarda, simptomima angine ili bilo kojim kardiovaskularnim događajem u usporedbi s onima koji su primali drugo liječenje (slika 5).

Riža. 5. Ishodi kardiovaskularnih bolesti tijekom 3 godine praćenja

Jedan od aktualnih dijelova rasprave o učinkovitosti suvremenih trendova u liječenju T2DM je sigurnost kako pojedinačnih lijekova za snižavanje glukoze, tako i njihovih kombinacija. Razmatrani su različiti režimi liječenja, od kojih je jedan bio konsenzusni algoritam Američke udruge za dijabetes (ADA) i Europske udruge za proučavanje dijabetesa (EASD), prikazan na slici 6.

Riža. 6. Algoritam konsenzusa ADA/EASD

Na prikazanoj slici vidimo da je metformin prisutan u svim opcijama liječenja. U tom smislu, preporučljivo je razmotriti pitanje indikacija i kontraindikacija za uporabu metformina, na temelju dostupnih suvremenih podataka.

Prvo je potrebno odgovoriti na pitanje: zašto liječenje metforminom treba započeti odmah od trenutka postavljanja dijagnoze, istovremeno s promjenom načina života? Budući da za većinu ljudi s T2DM intervencije u načinu života ne postižu niti održavaju ciljane glikemije, što može biti posljedica sljedećih čimbenika:

• neučinkovitost mjera za mršavljenje;
• ponovno dobivanje tjelesne težine;
• napredovanje bolesti;
• kombinacija ovih faktora.

Uz činjenicu da neki pacijenti doživljavaju intoleranciju na lijek (prema različitim autorima - od 10 do 20%), postoje i jasne kontraindikacije za uporabu metformina.

Kontraindikacije za uzimanje metformina

• Akutne ili kronične bolesti koje mogu uzrokovati hipoksiju tkiva (na primjer, zatajenje srca ili pluća, infarkt miokarda, šok).
• Zatajenje jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.
• Zatajenje bubrega ili oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina) Akutna stanja koja mogu oštetiti funkciju bubrega (dehidracija, akutna infekcija, šok, intravaskularna primjena radiokontrastnih sredstava).
• Dojenje, dijabetička ketoacidoza, dijabetička prekoma, preosjetljivost na metformin ili njegove komponente (Tablica 3).

Tablica 3
Posebne upute pri uzimanju metformina

Učestalost kontraindikacija za primjenu metformina, prema različitim autorima, značajno varira. Dakle, prema podacima prikazanim na slici 7, kronično zatajenje srca (CHF) iznosi 87%.

Jedan od glavnih razloga za zabrinutost pri propisivanju metformina je rizik od razvoja laktacidoze u prisutnosti bilo kojeg stanja praćenog hipoksijom. Laktacidoza je vrlo rijetka, ali potencijalno fatalna komplikacija. Njegova je učestalost, prema različitim autorima, 3 slučaja na 100 000 pacijent-godina liječenih metforminom.

Laktacidoza je klinički vrlo opasna. Studija koju je proveo Stacpool P.W. et al. , provedeno je procjenom i liječenjem 126 pacijenata primljenih u jedinicu intenzivne njege koji su imali razinu laktata ≥5 mmol/L, pH arterijske krvi ≥7,35 ili nedostatak baze >6 mmol/L. Tijekom hospitalizacije kod 80% ovih bolesnika dijagnosticiran je cirkulacijski šok. Sepsa, zatajenje jetre i bolesti dišnog sustava bili su glavni čimbenici koji su doveli do razvoja laktacidoze. Stope preživljenja bile su 59% nakon 24 sata, 41% nakon 3 dana i 17% nakon 30 dana.

Slučajevi laktacidoze povezani s uzimanjem bigvanida detaljno su proučavani. Pouzdano je utvrđeno da je rizik od razvoja laktacidoze pri propisivanju fenformina 20 puta veći nego kod primjene metformina. Zbog toga je upotreba fenformina zabranjena u većini zemalja svijeta, uključujući i Rusiju. Kako bi se spriječila ova teška komplikacija, potrebno je pažljivo pregledati pacijente prije propisivanja lijeka (vidi gore).

Pitanje mogućnosti primjene metformina u kroničnom zatajenju srca (CHF) ostaje važno i aktivno se raspravlja. Do danas je prikupljeno dosta iskustva koje ukazuje na dobrobit primjene metformina u liječenju bolesnika s T2DM i CHF. Jedna takva studija je rad. Cilj studije bio je procijeniti odnos između primjene metformina i kliničkih ishoda u bolesnika s CHF i T2DM. Korištenjem zdravstvenih baza podataka (Kanada) ispitano je 12 272 bolesnika sa T2DM koji su primali lijekove za snižavanje glukoze od 1991. do 1996. Među njima su identificirana 1 833 bolesnika sa CHF. 208 osoba primalo je monoterapiju metforminom, 773 derivate sulfonilureje (SU), a 852 osobe kombiniranu terapiju. Prosječna dob oboljelih bila je 72 godine. Bilo je 57% muškaraca, prosječno praćenje bilo je 2,5 godine. CHF je prvi put dijagnosticiran tijekom hospitalizacije, odnosno na početku istraživanja. Razdoblje promatranja bilo je 9 godina (1991. – 1999.). Smrtni ishodi kod osoba koje su primale: SM - 404 (52%), metformin - 69 (33%), kombiniranu terapiju - 263 slučaja (31%). Smrtnost od svih uzroka nakon 1 godine u osoba koje su primale SM bila je 200 osoba. (26%), kod osoba koje su primale metformin – 29 osoba. (14%), na kombiniranoj terapiji – 97 (11%). Zaključeno je da je metformin, i kao monoterapija i kao dio kombinirane terapije, povezan s manjim mortalitetom i morbiditetom u bolesnika sa CHF i T2DM u usporedbi sa SM.

Britanska studija iz 2010. uključila je 8404 bolesnika s novonastalim T2DM i novim zatajenjem srca (1988. do 2007.). Provedena je usporedna analiza uzroka smrti u dvije skupine (u svakoj po 1633 umrlih). Rezultati su zaključili da je, uspoređujući pojedince koji ne primaju antidijabetike, uporaba metformina bila povezana s nižim rizikom od smrtnosti u usporedbi s drugim antidijabetičkim lijekovima, uključujući čak i potencijalno štetne čimbenike kao što su loša kontrola glikemije, smanjena funkcija bubrega, prekomjerna tjelesna težina i arterijska hipertenzija. Ovi su podaci u skladu s prethodnim radom koji je pokazao da su osobe sa CHF-om koje su uzimale metformin imale manji rizik od smrti od osoba koje su uzimale druge antidijabetike.

Drugi važan i vrlo obećavajući smjer u proučavanju svojstava metformina je njegov antionkogeni učinak. Objavljeno je više kliničkih studija koje su pokazale smanjenje učestalosti raka među pacijentima koji su uzimali metformin. Jedna je populacijska retrospektivna kohortna studija koja koristi bazu podataka iz države Saskatchewan, Kanada, 1995.-2006. Cilj istraživanja bio je ispitati smrtnost od karcinoma i povezanost s antidijabetičkom terapijom u T2DM. Proučavali smo 10 309 pacijenata s T2DM novopropisanim metforminom, sulfonilurejama (SU) i inzulinom. Prosječna dob bolesnika bila je 63,4±13,3 godine, među njima 55% muškaraca. Metformin je propisan za 1229 pacijenata kao monoterapija, SM – za 3340 pacijenata kao monoterapija, kombinirana terapija za 5740, a inzulin je dodan za 1443 bolesnika. Trajanje promatranja bilo je 5,4±1,9 godina.

Sveukupno, smrtnost od raka bila je 4,9% (162 od 3340) u onih koji su primali SM, 3,5% (245 od 6969) u metforminu i 5,8% (84 od 1443) u inzulinu. Podaci koje je predstavio Bowker pokazuju dvostruko povećanje incidencije raka u skupini koja je primala inzulin u odnosu na skupinu koja je primala metformin 1,9 (95% CI 1,5-2,4, p<0,0001). В группе пациентов, находящихся на терапии препаратами СМ, риск возникновения раковых опухолей был также значительно выше показателей в группе метформина и составлял 1,3 (95% ДИ 1,1-1,6, p=0,012) .

Currie C.J. et al. također je proučavao rizik od razvoja zloćudnih tumora u bolesnika s T2DM ovisno o vrsti provedene terapije. Istraživanjem je obuhvaćeno 62 809 bolesnika s T2DM starijih od 40 godina koji su podijeljeni u četiri terapijske skupine: monoterapija metforminom ili SU, kombinirana terapija metforminom i SU te terapija inzulinom. Skupina bolesnika koji su primali inzulin podijeljena je u podklase: monoterapija inzulinom glargin, NPH inzulin, dvofazni inzulin. Također su procijenjeni podaci o manifestaciji ili progresiji bilo kojeg zloćudnog tumora tijekom razdoblja liječenja (inzulinska terapija od 2000.); Posebna pažnja posvećena je raku dojke, debelog crijeva, gušterače i prostate.

Analizom dobivenih podataka otkriveno je da je u skupini pacijenata koji su primali metformin došlo do značajnog smanjenja rizika od razvoja raka debelog crijeva i gušterače (međutim, sličan uzorak nije uočen za rak prostate i dojke). Smanjenje rasta malignih stanica tijekom monoterapije metforminom bilo je 0,54 (95% CI 0,43-0,66). Čak i kada je metformin dodan bilo kojoj terapiji za snižavanje glukoze, rizik od malignosti smanjio se na 0,54 (95% CI 0,43-0,66).

Rezultati i zaključak

Monoterapija metforminom bila je povezana s najmanjim rizikom od raka. Za usporedbu, relativni rizici (RR) bili su:

• za metformin + SM – 1,08;
• za monoterapiju SM – 1,36;
• kada se koristi inzulin – 1,42;
• dodavanje metformina inzulinu – 0,54;
• U usporedbi s metforminom, terapija inzulinom povećala je rizik od raka debelog crijeva (RR 1,69) i raka gušterače (RR 4,63);
• Terapija inzulinom nije utjecala na rizik od raka prostate i dojke.

Jedna od najnovijih objavljenih studija je studija ZODIAC-16 (Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care), završena u Nizozemskoj i objavljena 2010. godine. Cilj studije bio je ispitati povezanost između specifičnih tretmana T2DM i smrtnosti povezane s rakom. Ova studija slučaja ispitala je povezanost između upotrebe metformina i smrtnosti povezane s rakom u prospektivnoj kohorti. Odabir pacijenata odvijao se od 1998. do 1999. godine. Uključeno je ukupno 1353 bolesnika s T2DM. Studija je završena 2009. Karakteristike pacijenata:

• na metformin – 289;
• bez metformina – 1.064;
• prosječna dob 67,8±11,7 godina;
• trajanje dijabetesa – 6,0 godina;
• indeks tjelesne mase (BMI) – 28,9±4,8 kg/m2;
• HbA1c – 7,5±1,2%;
• brzina glomerularne filtracije (GFR) – 73,9±28,1 ml / min;
• inzulinska terapija – 16,5%;
• SM – 55,0%;
• dijeta (samo) – 13,0%;
• oni s aktivnim rakom, kognitivnim oštećenjem i vrlo kratkim životnim vijekom bili su isključeni.

U 9,6-godišnjoj procjeni umrlo je ukupno 570 pacijenata (42%). Od toga je 122 (21%) umrlo od raka, među njima 26 (21%) od raka pluća, 21 (17%) od raka abdomena, 238 pacijenata (41%) umrlo je od kardiovaskularnih bolesti. Poznati su uzroci smrti 541 (94%) bolesnika. U bolesnika koji su primali metformin u usporedbi s pacijentima koji nisu primali metformin, RR za smrtnost od raka bio je 0,43 (95% CL 0,230,80). RR se povećavao s povećanjem doze metformina. Za svaki gram dodanog metformina, RR je bio 0,58 (0,95% CL 0,36–0,93).

Važno je spomenuti da primjena metformina kod sindroma policističnih jajnika, koji je karakteriziran inzulinskom rezistencijom (IR) i djeluje kao čimbenik rizika za razvoj raka maternice, također pomaže u izravnavanju moguće atipične hiperplazije endometrija.

Nedvojbeno su zanimljive studije ruskih znanstvenika u kojima su bigvanidi, uz lijekove za snižavanje lipida i dijetu, propisivani kroz dulje vrijeme više od 300 pacijenata s rakom dojke i debelog crijeva podvrgnutih kirurškom liječenju. Kao rezultat toga, do 37 godina praćenja, utvrđeno je povećanje kumulativnog preživljenja, kao i blagi pad učestalosti otkrivanja primarnih multiplih tumora i metakronih tumora druge dojke.

Antitumorski učinak metformina

Očigledni antitumorski učinak metformina najvjerojatnije je povezan s aktivacijom cikličke protein kinaze ovisne o adenozin monofosfatu (AMP-aktivirana protein kinaza), koja kontrolira metabolizam glukoze i lipida. AMPK aktivira put AMP/ATP, koji igra ključnu ulogu u staničnoj energetskoj ravnoteži povećanjem razine ATP-a. Aktivacija AMPK u zdravoj stanici uzrokovana je različitim metaboličkim procesima, poput hipoksije, hipoglikemije, oksidativnog i hiperosmolarnog stresa, što nam omogućuje da aktivaciju AMPK smatramo adaptivnim procesom koji čuva zalihe energije u stanici. AMPK je heterotrimerni protein koji se sastoji od katalitičkih α i regulatornih β i γ jedinica u odsutnosti cAMP (slika 8).

Riža. 8. Shema aktivacije AMPK

Poznato je da se mnogi metabolički učinci metformina javljaju u prisutnosti AMPK, uključujući inhibiciju mTOR-a (cilja rapamicina kod sisavaca) s naknadnom obnovom osjetljivosti stanica na inzulin i smanjenjem hiperinzulinemije kao čimbenika u razvoju tumora.

mTOR kinaze pripadaju obitelji fosfatidilinozitol kinaza (PIKK), njihov C-kraj je sličan katalitičkom području fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K), a njihov N-kraj veže kompleks FKBP12 (rapamicin). Brojne studije pokazale su da mTOR igra ključnu ulogu u rastu stanica i metabolizmu stanične energije. mTOR signalizacija sastoji se od dvije grane od kojih svaka sadrži određeni kompleks (mTORC1 ili mTORC2). mTORC1 osjetljiv na rapamicin regulira nekoliko putova koji određuju veličinu stanice. mTORC2 neosjetljiv na rapamicin regulira funkcije aktinske skele određivanjem oblika. Oba kompleksa integriraju različite signale za regulaciju rasta stanica, a glavni su faktori rasta (inzulin/IGF), energetski status, aminokiseline i stres. Osim toga, mTOR regulira mnoge aspekte staničnog metabolizma, uključujući biosintezu aminokiselina, homeostazu glukoze i metabolizam lipida, igrajući ključnu ulogu u adipogenezi i nakupljanju lipida. Stoga mTOR kinaza integrira stanične signale od čimbenika rasta, prehrane i brzine metabolizma kako bi regulirala sintezu proteina i rast stanica.

Primjena rapamicina, inhibitora mTOR-a, i njegovih derivata u liječenju određenih vrsta raka pokazala je pozitivne učinke. Tijekom istraživanja među pacijentima s rakom prostate, dobiveni su dokazi o prisutnosti snažnog antiproliferativnog učinka metformina. U ovom slučaju učinak lijeka bio je u većoj mjeri povezan sa zamrzavanjem staničnog ciklusa u G0\G1 fazi i supresijom razine ciklina D1, odnosno s inhibicijom stanične proliferacije.

Aktivnost enzima AMPK regulirana je biokemijski važnim proteinom LKB1, poznatim kao supresor tumora. Gubitak funkcije pridonosi nastanku benignih tumora, hamartoma i nekih vrsta raka pluća i debelog crijeva. Većinu ovih tumora karakteriziraju visoke razine neregulirane aktivnosti mTOR proteina. LKB1/AMPK put posreduje u molekularnoj vezi između DM i raka. Metformin aktivira AMPK i utječe na tumorogenezu ovisnu o LKB1. Smatra se da se drugi antionkogeni učinak metformina temelji na nalazima studije o CD8+ T stanicama koje su imale manjak faktora 6 povezanog s receptorom čimbenika tumorske nekroze (TRAF6) i nisu mogle generirati memorijske T stanice. Ovaj nedostatak bio je povezan s defektom u oksidaciji masnih kiselina. Metformin je obnovio i metabolički defekt i stvaranje memorijskih T stanica.

Jedan od aktualnih pravaca u proučavanju mogućnosti druge primjene metformina je rad vezan uz mogućnost liječenja nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD). Nealkoholna masna bolest jetre uobičajena je kronična bolest jetre koju karakterizira abnormalno nakupljanje masnih kapljica jetre koje nije povezano s konzumacijom alkohola. NAFLD je sastavni dio metaboličkog sindroma, T2DM i pretilosti. NAFLD se u literaturi može nazivati ​​različitim nazivima: nealkoholna Laennekova bolest, hepatitis masne jetre, dijabetički hepatitis, alkoholna bolest jetre, nealkoholni steatohepatitis.

Steatohepatitis je faza u razvoju nealkoholne masne bolesti jetre.

Dijagnoza NAFLD postavlja se na temelju asimptomatskog povećanja razine aminotransferaza, neobjašnjivog postojanja perzistentne hepatomegalije, što se potvrđuje radiološkim pregledom, uz isključenje svih drugih uzroka koji dovode do hepatomegalije (alkohol, lijekovi, nedostatak proteina). prehrana, otrovne gljive, organska otapala itd.) .

Jedini pouzdani dijagnostički kriterij je biopsija jetre. Nedostatak dostupnih neinvazivnih dijagnostičkih metoda objašnjava mali broj studija posvećenih proučavanju patogeneze i učinkovitosti liječenja NAFLD-a. Dijagnoza se može potvrditi sljedećim laboratorijskim podacima: povećanje razine aspartat aminotransferaze (AST), povećanje razine alanin aminotransferaze (ALT), povećanje enzima za više od 4 puta. ALT>AST; alkalna fosfataza se povećava više od 2 puta u usporedbi s normalnom. Tijek NAFLD-a može biti benigni ili zloćudni. U drugom slučaju ishod je ciroza i zatajenje jetre ili hepatocelularni karcinom.

Utvrđeno je da su ciljna tkiva za lijekove koji smanjuju otpornost perifernih tkiva na inzulin različita. Tako tiazolidindioni (TZD) djeluju uglavnom na razini mišića i masnog tkiva, a metformin najviše na razini jetre (slika 9).

Riža. 9. Ciljna tkiva za metformin i tiazolidindione

Stoga je prvenstveno preporučljivo koristiti metformin za liječenje NAFLD-a. Rezultati primjene metformina u brojnim dovršenim studijama u bolesnika bez šećerne bolesti prikazani su u tablici 4.

Tablica 4
Studije učinkovitosti metformina u bolesnika s NAFLD-om

Zaključno, potrebno je sažeti ogroman posao koji je već obavljen i prikazati izglede koji se danas mogu odrediti za metformin (Tablica 5).

Tablica 5
Područja primjene metformina u sadašnjosti i budućnosti

U bliskoj budućnosti, novi oblik doziranja metformina, Glucophage® Long, pojavit će se u kliničkoj praksi u Rusiji (slika 10).

Riža. 10. Metformin sa polaganim otpuštanjem, propisan jednom dnevno. GelShield difuzijski sustav

Ovaj oblik lijeka s produljenim oslobađanjem namijenjen je prevladavanju nuspojava kao što su poremećaji gastrointestinalnog trakta, pojednostavljenju režima doziranja lijeka za starije osobe, povećanju suradljivosti i održavanju učinkovitosti liječenja. Ovaj lijek se već uspješno koristi u europskim zemljama i uključen je kao početna terapija u kliničke preporuke niza zemalja. Lijek je ispitan u međunarodnim multicentričnim studijama i dokazao je svoju učinkovitost i sigurnost.

Zaključno, treba naglasiti da je metformin jedan od najstarijih lijekova, a mnoga njegova svojstva su dosta dobro proučena, ali ovaj lijek danas s pravom zauzima vodeće mjesto u liječenju T2DM. Kliničke studije su u tijeku i mogu se otkriti mnoga nova korisna svojstva.

Književnost

1. Metformin. Zlatni standard. Znanstveni priručnik. /Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – 1. str.
2. Metformin. Zlatni standard. Znanstveni priručnik. /Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – 37. str.
3. Metformin. Zlatni standard. Znanstveni priručnik. /Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – Str. 77–88.
4. Muller S., Denet S., Candiloros H. Djelovanje metformina na fluidnost membrane eritrocita in vitro i in vivo // European Journal of Pharmacology – 1997. – 337. – R. 103–110.
5. Jonson A.B., Webster J.M., SUM C.F. Utjecaj terapije metforminom na proizvodnju glukoze u jetri i aktivnost glikogen sintaze skeletnih mišića u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom s dijabetesom tipa 2 // Metabolizam. – 1993. – 42. – R. 1217–1222.
6. Tiikkainen M., Hakkinen A.M., Korsheninnikova E., Nyman T. Učinak rosiglitazona i metformina na sadržaj masnoće u jetri, inzulinsku rezistenciju jetre, klirens inzulina i ekspresiju gena u masnom tkivu kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 / Dijabetes 2004. – 53. – R. 2169–2176.
7. Scarpello J.H. Poboljšanje preživljenja s metforminom: baza dokaza danas // Dijabetes i metabolizam. – 2003. – 29. – 6S36–6S43.
8. Bailey C.J., Howlett H.C.S. Definiranje populacije pacijenata kojima nije indiciran metformin. //Metformin. Zlatni standard. Znanstveni priručnik/ur. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – Str. 193–198.
9. Emsley-Smith A.M., Boyle D.I., Evance J.M., Sullivan F., Morris A.D. Kontraindikacija za terapiju metforminom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 – populacijska studija o pridržavanju propisivanja kvidelina // Diabetic Medicine. – 2003. – 18. – R. 483–488.
10. Stacpoole P.W., Wright E.C., Baumgarten T.G. Prirodna povijest i tijek stečene laktacidoze u odraslih. DCA-Lactic Acidoza Study Group // The Am. Časopis za medicinu. – 1992. – 97. – R. 47–54.
11. Eurich D.T., Majumdar S.R., Mc Alister F.A., Tsuyuki R.T., Johanson J.A. Poboljšani klinički ishodi povezani s metforminom u bolesnika s dijabetesom i zatajenjem srca // Diabetes care. – 2005. – 28. – R. 2345–2351.
12. Mc Donald A., Eurich D.T., Mayumidar S.R. Liječenje dijabetesa tipa 2 i ishodi kod pacijenata sa zatajenjem srca: ugniježđena studija slučaja i kontrole iz baze podataka istraživanja opće prakse UK // Diabetes Care. – 2010. – 33. – R. 1210–1219.
13. Bowker S.L., Veugelers P., Majumdar S.R., Jonson J.A. Povećana smrtnost povezana s rakom za pacijente s dijabetesom tipa 2 koji koriste sulfanilureje ili inzulin // Diabetes Care. – 2006. – 29. – R. 254–258.
14. Currie C.J., Pool C.D., Gale E.A.M. Utjecaj terapije za snižavanje glukoze na rizik od raka kod dijabetesa tipa 2 // Diabetology. DOI: 10. 1007/s00125-009-1440-6.
15. Landman G.W.G., Kleefstra N., Van Haleren K.J.J. Metformin povezan s nižom smrtnošću od raka kod dijabetesa tipa 2 // Diabetes Care. – 2010. – 33. – R. 322–326.
16. Bernstein L.M. Lijekovi za snižavanje lipida i antidijabetici kao sredstvo za prevenciju i liječenje malignih tumora: klinički podaci. Istraživački institut za onkologiju nazvan po. prof. N.N. Petrova Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije, St. Petersburg // Zbornik sažetaka VIII ruskog onkološkog kongresa. – M., 2004. – P. 106–108.

Za ponudu: Aleksandrov A.A. Metformin i kardiovaskularne komplikacije dijabetes melitusa: “refleksije na ulaznim vratima” // RMJ. 2008. broj 11. S. 1544

Trenutno je metformin pozicioniran kao jedan od glavnih lijekova izbora za liječenje dijabetesa melitusa tipa 2 (DM). Barem tako misle autori mnogih članaka temeljenih na preporukama IFD i ADA. Čini se da je metformin svojevrsna "ulazna vrata" za dijabetes tipa 2 kroz koja se preporučuje proći gotovo svakom bolesniku u liječenju ove bolesti.

Stvar nije ni u tome da je sposobnost monoterapije metforminom za snižavanje glukoze sasvim usporediva s učinkovitošću drugih skupina hipoglikemijskih lijekova (slika 1). A možda čak ni da kombinacija metformina s većinom drugih lijekova za snižavanje glukoze značajno proširuje mogućnosti postizanja ciljane razine kompenzacije metabolizma ugljikohidrata u bolesnika s dijabetesom tipa 2.
Čini se da se mišljenje o metforminu kao lijeku prvog izbora prvenstveno temelji na podacima iz UKPDS studije o jedinstvenom svojstvu metformina (Glucophage®) među antihiperglikemijskim lijekovima da značajno smanjuje incidenciju infarkta miokarda i cerebrovaskularnih inzulta u bolesnika s tipom 2 dijabetes melitus (Tablica 1).
Ideje o jedinstvenim kardiovaskularnim svojstvima metformina posebno su impresivne u pozadini podataka o posebnoj sigurnosti metformina. To se očituje, s jedne strane, u gotovo potpunoj odsutnosti opasne hipoglikemije tijekom njegove primjene, as druge strane, u činjenici da postoji tako ozbiljna komplikacija kao što je laktacidoza, koja se razvija kod određenog broja pacijenata tijekom uzimanja lijekova skupinu bigvanida, iznimno je rijetka kada se koristi metformin. Sve ovo nepobitno ukazuje na potrebu što šireg uvođenja ovog lijeka u terapijsku praksu bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.
Međutim, liječnička praksa svaki put liječnika suočava s pojedinačnim, specifičnim pacijentom. Stoga, kada planirate koristiti preporuke temeljene na iskustvu provedenih studija, svaki put se ponovno pokušajte sjetiti koji su pacijenti dobili tako atraktivne rezultate. I, naravno, usporedite pacijenta koji vam se sada, danas obratio za pomoć, s onim pacijentima iz navedene studije.
U biti, suočeni ste s potrebom da odgovorite na nekoliko jednostavnih pitanja. Prije svega: dovodi li primjena metformina doista do željenih rezultata kod svih pacijenata bez iznimke? Hoće li svi koji čekaju ispred ovih “prednjih vrata” dobiti obećanu korist? Ili neki od njih ipak nisu vrijedni ulaska na ovaj “ulaz”? Ima li ih mnogo? Kako ih prepoznati? I možemo li sada odgovoriti na ova pitanja?
Europske smjernice za liječenje dijabetes melitusa, predijabetesa i kardiovaskularnih komplikacija, objavljene u siječnju 2007., koje je razvila zajednička radna skupina Europskog kardiološkog društva i Europskog društva za proučavanje dijabetes melitusa, predstavljaju metformin kao lijek prvog izbor.s prekomjernom težinom u bolesnika s dijabetesom tipa 2.
Poznato je da oko 60-80% bolesnika s dijabetesom tipa 2 ima prekomjernu tjelesnu težinu. To znači da samo u oko 20% bolesnika sa šećernom bolešću primjena metformina kao lijeka prvog izbora nije baš opravdana. Istina, nipošto nije kontraindicirano. Jednostavno normalna, a posebno niska težina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 često ukazuje na to da oni već imaju prilično ozbiljan nedostatak inzulina. U takvih je bolesnika, naravno, preporučljivije započeti terapiju propisivanjem lijekova sulfonilureje.
Postoji mišljenje da dodatne indikacije za uporabu metformina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 mogu biti prisutnost hiperinzulinemije ili hiperlipidemije. Za sada su to odvojena, privatna mišljenja koja se ne odražavaju u službenim preporukama.
Kod propisivanja metformina osobama s povećanom tjelesnom težinom treba isključiti one koji imaju ozbiljne kontraindikacije za uzimanje metformina. Tako stoji u najnovijim već spomenutim europskim preporukama: “Met-form-min je važna komponenta i mono- i kombinirane terapije, pod uvjetom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu.”
Najozbiljnija kontraindikacija za primjenu metformina je visok rizik od razvoja laktacidoze.
S kliničkog gledišta, najvažniji dijagnostički kriteriji za gore navedene situacije su sljedeći pokazatelji:
- Nedostatak funkcije bubrega. Primjena metformina je kontraindicirana ako je koncentracija kreatinina u serumu >130 µmol/L u muškaraca i >120 µmol/L u žena i uz klirens kreatinina<60 мл/мин. Известно, что введение йодированных рентгеноконтрастных средств больным с почечной недостаточностью может привести к острому функциональному ухудшению функции почек. Если больной при этом страдает диабетом и принимает метформин, велик риск развития лактат-ацидоза. Описаны случаи лактат-аци-доза с летальным исходом, развившиеся как следствие острой почечной недостаточности после введения йодсодержащего контраста. Поэтому существуют определенные правила терапии метформином в этой ситуации.
. U svakog bolesnika sa šećernom bolešću koji prima metformin, prije intravenske primjene kontrastnih sredstava koja sadrže jod, potrebno je odrediti koncentraciju kreatinina u serumu.
. Ako su razine kreatinina normalne, može se provesti test i prekinuti uzimanje metformina na 48 sati te se može nastaviti ako bubrežna funkcija/koncentracije kreatinina ostanu normalni.
. Ako je bubrežna funkcija oštećena, metformin se obustavlja, a kontrastne studije mogu se provesti najranije 48 sati kasnije. Metformin treba ponovno započeti samo ako nema promjena u bubrežnoj funkciji/koncentraciji kreatinina (ESUR, 2006.).
S obzirom da se u 80-90% slučajeva laktacidoza razvija uz zatajenje bubrega, ovo je jedna od najvažnijih kontraindikacija.
- Kronična plućna disfunkcija. Smatra se da je metformin kontraindiciran ako postoje simptomi koji potvrđuju poremećaj funkcije vanjskog disanja, izraženi radiološki znakovi patologije bronhopulmonalnog sustava, stalna terapija lijekovima, osim inhalacijskih bronhodilatatora.
- Zastoj srca. Ejekcijska frakcija manja od 50%, radiološki znaci plućne kongestije, stalna terapija diureticima ili ACE inhibitorima.
- Kronična disfunkcija jetre. Povećanje razine transaminaza i alkalne fosfataze više od 2 puta.
- Alkoholizam.
- Akutne infekcije, ozljede, operacije u općoj anesteziji.
Dakle, strogo govoreći, metformin se može koristiti apsolutno sigurno, prvenstveno u bolesnika bez očitih kardiovaskularnih i bubrežnih komplikacija dijabetesa tipa 2.
Istodobno, prema mnogim europskim studijama, u praksi se metformin koristi mnogo šire. Dakle, više od polovice ambulantnih bolesnika koji primaju metformin zapravo ima jednu ili čak nekoliko kontraindikacija za njegovu primjenu. Među hospitaliziranim pacijentima koji uzimaju metformin, udio bolesnika s barem jednom kontraindikacijom za njegovu primjenu doseže gotovo 75%. U stvarnosti, svaki deseti ambulantni i svaki drugi bolnički pacijent koji uzima metformin ima nekoliko kontraindikacija.
Situacija se može objasniti vrlo jednostavno. Činjenica je da iako gore navedena stanja dramatično povećavaju rizik od razvoja laktacidoze, sama laktacidoza se vrlo rijetko razvija kod uzimanja metformina (u 0,03 slučajeva/1000 pacijent-godina). Dakle, u praksi se liječnik vrlo rijetko susreće s takvom situacijom. Bez sumnje, to stvara osjećaj "imaginarne" sigurnosti. „Imaginarni“ zbog činjenice da liječnik nema u rukama točne kriterije koji bi mu omogućili izračunati kojeg će konkretno pacijenta s visokim rizikom od laktacidoze „prenijeti“, a kod kojeg će se ona iznenada razviti. Smrtnost povezana s laktacidozom je 0-0,039 na 1000 pacijent-godina. To jest, ako se iznenada "neočekivano" razvije laktacidoza, tada je vjerojatnost smrti za takvog specifičnog "gubitnika" 40-50%. Svojevrsni “ruski rulet” s velikim brojem bjanko punjenja.
Međutim, potrebno je učiniti sve kako bi se njegova opasnost svela na minimum. Prvo, redovito i dosljedno procjenjujte moguće kontraindikacije ne samo prije propisivanja metformina, već i tijekom uzimanja lijeka. Ponovnu procjenu kontraindikacija potrebno je provesti najmanje jednom godišnje, kao iu slučaju bilo kakvih popratnih i interkurentnih bolesti, osobito ako se pojave kardiovaskularne komplikacije. Drugo, potrebno je bezuvjetno prekinuti uzimanje metformina u najčešćim situacijama u svakodnevnoj praksi, kao što su nadolazeća opća anestezija (metformin se otkazuje najmanje 72 sata prije), perioperativno razdoblje, akutne zarazne bolesti i egzacerbacije kroničnih, nadolazeće radiokontaktne studije, akutni koronarni sindrom. Trebate znati da uzimanje niza srčanih lijekova (digoksin, prokainamid, kinin, amilorid, triamteren, furosemid) može usporiti eliminaciju metformina i pridonijeti povećanju razine laktata u krvi.
Osim toga, tijekom terapije metforminom potrebno je redovito laboratorijsko praćenje hemoglobina (jednom u šest mjeseci) i najmanje jednom godišnje - ureje, kreatinina i jetrenih enzima. Ako je moguće, planirajte određivanje sadržaja laktata u krvi dva puta godišnje, a također provedite ovu studiju ako se pojave pritužbe na bolove u mišićima (!). Bolesnika također treba strogo upozoriti na opasnosti od zlouporabe alkohola, koji, kada se uzima istovremeno s metforminom, može povećati proizvodnju laktata i pridonijeti razvoju hipoglikemije.
Slijedeći ova prilično jednostavna pravila, možete u potpunosti shvatiti potencijalnu sigurnost metformina.
Igra je definitivno vrijedna svijeća! Nijedan lijek za snižavanje glukoze ne smanjuje kardiovaskularnu smrtnost i smrtnost od infarkta miokarda tako snažno kao metformin. Samo trebamo zapamtiti da liječnici imaju pravo očekivati ​​tako impresivne rezultate prvenstveno kada koriste metformin kao monoterapiju kod pacijenata s prekomjernom tjelesnom težinom s novodijagnosticiranim dijabetesom tipa 2.
Od 2000. do 2010. godine broj oboljelih od dijabetes melitusa u svijetu porast će sa 151 na 221 milijun, a zatim na 300 milijuna do 2025. godine (povećanje od približno 6 milijuna oboljelih godišnje). Upravo bi ti bolesnici primarno trebali primati monoterapiju metforminom. A u više od polovice njih, njegova učinkovitost će ostati do 6 godina, au 25% - do 9 godina. I svake sljedeće godine dodat će se novih 6 milijuna pacijenata. Ogromno, stalno rastuće, jedva ostvareno područje metformina, koje već sada čini 25% svih tabletiranih hipoglikemijskih lijekova.
Upravo je taj enormni porast predviđene uporabe metformina, po mom mišljenju, povezan s pozivom međunarodnih stručnjaka na ustrajnije širenje znanja među liječnicima o kontraindikacijama za metformin i pažljivo pridržavanje uvjeta za njegovu primjenu. sigurna uporaba. S tako širokom uporabom metformina, njegova neznatna sposobnost stimuliranja laktacidoze može se pokazati klinički značajnom.
Primjena metformina u 65% slučajeva povezana je s njegovom primjenom u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje šećera, prvenstveno sa sulfonilurejama. I tu postoji jedan problem koji se pojavio nakon objave rezultata UKPDS-a. Nije povezano sa sposobnošću takvih kombinacija za snižavanje glukoze. Sulfonamidi + metformin su klasični antihiperglikemijski lijekovi. Zbog svoje učinkovitosti u postizanju ciljane razine glukoze u krvi ova je kombinacija najčešće korištena kod bolesnika s dijabetesom tipa 2.
Problem je drugačiji. Od 1998. naširoko se raspravljalo o sljedećim podacima UKPDS-a: „Kod pacijenata s dijabetesom koji su intenzivno liječeni kombinacijom sulfonamida i metformina, ukupna smrtnost i smrtnost povezana s dijabetesom veća je za 96% odnosno 60% nego kod pacijenata liječenih sulfonamidima sama.” Grupa takvih pacijenata u UKPDS bila je mala - 480 bolesnika. To je poslužilo kao jedno od objašnjenja za dobivene šokantne rezultate.
Možda je kritika UKPDS-a i utemeljena. Međutim, mogu se navesti i druge, manje poznate studije u kojima je mortalitet među pacijentima sa šećernom bolešću tipa 2 liječenim kombinacijom sulfonilureje i metformina bio veći nego kod pojedinaca na monoterapiji sulfonamidima. I tu se može iznijeti niz kritičkih primjedbi. Plodonosnije je sumnjati u apsolutnu ispravnost kritike i tražiti mogući razlog za takve podudarnosti.
Sada, 2008. godine, vrlo je lako pronaći moguće objašnjenje. Rezultati nekoliko dobro osmišljenih studija o uporabi kombiniranih lijekova koji sadrže i sulfonilureju i metformin lako su dostupni u literaturi. U velikoj većini ovih studija utvrđeno je da pri uzimanju određenih kombinacija doza glibenklamida i metformina broj zabilježenih hipoglikemijskih komplikacija nije velik, ali ipak značajno premašuje sličan pokazatelj pri uzimanju sličnih doza s monoterapijom glibenklamidom.
Nedvojbeno povećanje broja hipoglikemija znači povećanje rizika od kardiovaskularne smrtnosti kod bolesnika sa šećernom bolešću. Ne znam mogu li se podaci o određenom povećanju rizika od hipoglikemije pri korištenju kombinirane terapije sulfonilureje i metformina koristiti za objašnjenje gore opisanih rezultata UKPDS? Bitno je nešto drugo. Sada kada je dokazano da je opasnost od hipoglikemije kod takvih pacijenata zapravo povećana, svijest o tome među liječnicima i pacijentima pomoći će minimizirati njezine posljedice. Još jednom je potvrđeno: učinkovitost snižavanja glukoze i učinkovitost u sprječavanju kardiovaskularnih komplikacija nije ista stvar.
Ipak, povećan rizik od hipoglikemije tijekom kombinirane terapije metfarmina i sulfonilureje, očito, ako predstavlja stvarnu kardiovaskularnu opasnost, postoji samo za malu skupinu bolesnika s dijabetesom tipa 2. O tome svjedoče rezultati kanadske retrospektivne studije koja je analizirala 5 godina korištenja hipoglikemijskih lijekova u 12 tisuća pacijenata s dijabetesom tipa 2. Utvrđeno je da je, sveukupno, među bolesnicima sa šećernom bolešću tipa 2 koji su primali metformin kao monoterapiju ili u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje glukoze, ukupna i kardiovaskularna smrtnost bila približno 40% niža nego u onih na terapiji lijekovima sulfonilureje. Europske preporuke iz 2007., koje naglašavaju dobrobit primjene metformina u kombinaciji s drugim hipoglikemijskim lijekovima za kontrolu razvoja kardiovaskularnih komplikacija u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, stoga sasvim objektivno odražavaju razinu dosadašnjih spoznaja o ovom problemu.
Postoji, međutim, još jedan vrlo primamljiv izgled za korištenje metformina. To je perspektiva ciljane primjene metformina u rješavanju problema intervencijskog liječenja koronarne bolesti srca u bolesnika sa šećernom bolešću.
Kao što je poznato, rezultati revaskularizacije koronarnih žila srca u bolesnika sa šećernom bolešću znatno su lošiji nego u osoba bez poremećaja metabolizma ugljikohidrata. Čak i uz potpunu obnovu lumena zahvaćenih koronarnih žila, ponovna pojava kliničkih znakova koronarne bolesti srca u bolesnika sa šećernom bolešću događa se češće iu kraćem vremenskom razdoblju nakon intervencije. To je uglavnom zbog činjenice da u bolesnika s dijabetesom u velikom postotku slučajeva (do 40%), obnova protoka krvi u velikim koronarnim žilama nije popraćena potpunim poboljšanjem mikrovaskularne cirkulacije tkiva.
Početni poremećaj mikrovaskularnog protoka krvi, koji nije povezan s procesom revaskularizacije, karakteristična je značajka lezija koronarnih arterija kod dijabetes melitusa. Značajno - 30-40% smanjenje mikrovaskularne koronarne rezerve opaženo je u bolesnika s dijabetesom puno prije pojave hemodinamski značajnog suženja lumena velikih koronarnih arterija. Uvelike zato, nakon uspješne obnove lumena velikih koronarnih žila, u bolesnika sa šećernom bolešću češće perzistiraju ili se nakon kraćeg vremena ponovno javljaju klinički znakovi koronarne bolesti: angina pektoris, srčane aritmije, znakovi kongestivnog zatajenja srca.
Nažalost, do danas ne postoje općeprihvaćene učinkovite metode koje mogu pozitivno riješiti ovaj problem. Zbog toga rezultati studije PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and Its Outcomes) objavljeni 2004. godine u Kaliforniji izazivaju veliku pozornost.
PRESTO je najveća prospektivna randomizirana studija koja pomno prati pacijente podvrgnute perkutanoj koronarnoj intervenciji tijekom dugog vremenskog razdoblja. Studija je obuhvatila 11.484 pacijenata. Analizirajući njihovu povijest bolesti, utvrđeno je da je 2772 tih pacijenata bolovalo od šećerne bolesti. Specifična terapija za bolesnike sa šećernom bolešću uključivala je uzimanje sulfonilureje, metformina (Glucophage®), tiazolidindiona ili injekcije inzulina. Istodobno je 1110 bolesnika primalo metformin ili njegovu kombinaciju s drugim lijekovima za snižavanje glukoze, a kod 887 bolesnika metformin i tiazolidindioni nisu bili uključeni u terapiju za snižavanje glukoze.
Multivarijantnom usporedbom rezultata perkutane intervencijske revaskularizacije u bolesnika na inzulinskim sintetizatorima (metformin + njegova kombinacija s drugim lijekovima) i bolesnika bez inzulinskih sintetizatora utvrđene su značajne značajne razlike. Pokazalo se da terapiju metforminom (Glucofage®) prati znatno rjeđa pojava smrti bolesnika sa šećernom bolešću u kasnom postvaskularizacijskom razdoblju te znatno rjeđi razvoj infarkta miokarda u njih u narednom razdoblju. Zanimljivo, nije bilo značajne razlike u ponovljenoj revaskularizaciji uključenih žila između ovih skupina pacijenata.
Nalazi sugeriraju da mehanizam djelovanja metformina u ovih bolesnika nije povezan s njegovim učinkom na postvaskularizacijsku proliferaciju intime u izloženoj koronarnoj žili. Umjesto toga, povoljan učinak metformina može se povezati s njegovom potpuno jedinstvenom, nedavno otkrivenom sposobnošću da oštro smanji hemodinamske poremećaje na razini mikrovaskulature, posebno koji se razvijaju tijekom postishemične reperfuzije. Uzimajući u obzir da se ova sposobnost metformina (Glucophage) javlja iu prisutnosti iu odsutnosti dijabetes melitusa, mogući potencijal za njegovu upotrebu u intervencijskim uvjetima može biti neobično širok.
Međutim, da bi ovo postalo stvarnost, potrebno je, naravno, više od jedne studije kako bi se potvrdili rezultati PRESTO-a. Ali ako se to dogodi, onda milijuni pacijenata koji se podvrgavaju intervencijskoj koronarnoj revaskularizaciji i, moguće, mnogi drugi pacijenti kod kojih pojava mikrocirkulacijskih poremećaja značajno pridonosi progresiji njihove bolesti.

Ovaj materijal raspravlja mehanizam djelovanja metformina- popularan oralni hipoglikemijski lijek koji se propisuje za liječenje dijabetes melitusa tipa 2, kao i za osobe s prekomjernom težinom i pretilošću. sprječava razvoj kardiovaskularnih bolesti i komplikacija dijabetesa, pomaže tijelu povećati osjetljivost na inzulin.

Unatoč popularnosti Učinak metformina na ljudsko tijelo nije u potpunosti proučen. naziva se i "bestseler koji nije pročitan do kraja". Do danas se aktivno provode razne studije i znanstvenici otkrivaju nove aspekte ovog lijeka, identificirajući njegova dodatna korisna svojstva i nuspojave.

Poznato je da ga je Svjetska zdravstvena organizacija prepoznala kao jedan od najučinkovitijih i najsigurnijih lijekova koji se koriste u zdravstvenom sustavu.

S druge strane, iako je metformin otkriven još 1922. godine, u SAD-u se počeo koristiti tek 1995. godine. A u Njemačkoj se metformin još uvijek ne izdaje na recept Njemački liječnici ga ne propisuju.

Mehanizam djelovanja metformina

Metformin aktivira oslobađanje jetrenog enzima AMP-aktivirane protein kinaze (AMPK), koji je odgovoran za metaboličke procese glukoze i masti. Aktivacija AMPK je neophodna za inhibicijski učinak metformina na glukoneogenezu u jetri.

Osim potiskivanja procesa glukoneogeneze u jetri Metformin povećava osjetljivost tkiva na inzulin, povećava periferni unos glukoze, povećava oksidaciju masnih kiselina, dok smanjuje apsorpciju glukoze iz gastrointestinalnog trakta.

Jednostavnije rečeno, nakon što obrok bogat ugljikohidratima uđe u tijelo, inzulin gušterače počinje se lučiti kako bi održao razinu šećera u krvi unutar normalnih granica. Ugljikohidrati koji se nalaze u hrani probavljaju se u crijevima i pretvaraju u glukozu koja ulazi u krvotok. Uz pomoć inzulina on se dostavlja stanicama i postaje dostupan za energiju.

Jetra i mišići imaju sposobnost pohraniti višak glukoze i također je lako otpustiti u krvotok ako je potrebno (na primjer, tijekom vježbanja). Osim toga, jetra može pohraniti glukozu iz drugih hranjivih tvari, kao što su masti i aminokiseline (građevni blokovi proteina).

Najvažniji učinak metformina je inhibicija (supresija) proizvodnje glukoze u jetri, što je tipično za dijabetes melitus tipa 2.

Izražen je još jedan učinak lijeka kod odgođene apsorpcije glukoze u crijevima, što omogućuje niže razine glukoze u krvi nakon obroka (postprandijalni šećer u krvi) i također povećava osjetljivost stanica na inzulin (ciljane stanice počinju brže reagirati na inzulin koji se oslobađa kada se glukoza apsorbira).

Kako metformin utječe na trudnice s gestacijskim dijabetesom?

Propisivanje metformina trudnicama nije apsolutna kontraindikacija, nekompenzirana primjena mnogo je štetnija za dijete. Međutim, Inzulin se često propisuje za liječenje gestacijskog dijabetesa. To se objašnjava proturječnim rezultatima istraživanja o učincima metformina kod trudnica.

Jedna američka studija pokazala je da je metformin siguran tijekom trudnoće. Žene s gestacijskim dijabetesom koje su uzimale metformin imale su manje debljanja tijekom trudnoće od onih na inzulinu. Djeca rođena od žena liječenih metforminom imala su manji porast visceralne masnoće, zbog čega je manja vjerojatnost da će kasnije u životu razviti inzulinsku rezistenciju.

U pokusima na životinjama nisu primijećeni štetni učinci metformina na razvoj fetusa.

Unatoč tome, u nekim zemljama metformin se ne preporučuje trudnicama. Primjerice, u Njemačkoj je službeno zabranjeno korištenje ovog lijeka tijekom trudnoće i gestacijskog dijabetesa, a pacijentice koje ga žele uzimati preuzimaju sve rizike i same ga plaćaju. Prema njemačkim liječnicima, metformin može imati štetan učinak na fetus i predisponirati ga za inzulinsku rezistenciju.

Metformin treba izbjegavati tijekom dojenja, jer prelazi u majčino mlijeko. Tijekom dojenja potrebno je prekinuti liječenje metforminom.

Kako metformin utječe na jajnike?

Metformin se najčešće koristi za liječenje dijabetesa tipa 2, ali se propisuje i za sindrom policističnih jajnika (PCOS) zbog povezanosti ovih bolesti. Sindrom policističnih jajnika često je povezan s inzulinskom rezistencijom.

Kliničke studije završene 2006.-2007. zaključile su da učinkovitost metformina za PCOS nije bolja od placeba, a uzimanje metformina u kombinaciji s klomifenom nije bilo bolje od uzimanja samog klomifena.

U Ujedinjenom Kraljevstvu metformin se ne preporučuje kao prva linija liječenja sindroma policističnih jajnika. Preporuka je propisivanje klomifena i naglašavanje potrebe promjene načina života, neovisno o medikamentoznoj terapiji.

Uzimanje metformina za žensku neplodnost

Niz kliničkih studija pokazao je učinkovitost metformina u liječenju neplodnosti, u rangu s klomifenom. Metformin treba koristiti kao lijek druge linije ako se liječenje klomifenom pokazalo neučinkovitim.

Druga studija preporučuje korištenje metformina bez rezerve kao primarne mogućnosti liječenja, budući da ima pozitivan učinak ne samo na anovulaciju, već i na hirzutizam i pretilost, koji se često opažaju kod PCOS-a.

Predijabetes i metformin

Metformin se može propisati za predijabetes (osobe s rizikom od razvoja dijabetesa tipa 2), što smanjuje njihove šanse za razvoj bolesti, iako su intenzivna tjelovježba i dijeta s ograničenim unosom ugljikohidrata puno poželjniji u tu svrhu.

U SAD-u je provedeno istraživanje u kojem je jedna skupina ispitanika dobivala metformin, dok se druga bavila sportom i držala dijetu. Kao rezultat toga, učestalost dijabetes melitusa u skupini zdravog načina života bila je 31% niža nego u predijabetičara koji su uzimali metformin.

Evo što kažu o predijabetesu i metforminu u jednoj znanstvenoj recenziji objavljenoj na PubMed— baza podataka medicinskih i bioloških publikacija na engleskom jeziku ( PMC4498279):

"Ljudi s visokom razinom šećera u krvi koji nemaju dijabetes izloženi su riziku od razvoja kliničkog dijabetesa tipa 2, koji se naziva predijabetes." predijabetes obično primjenjivo na granična razina glukoze u plazmi natašte (poremećena razina glukoze natašte) i/ili na razinu glukoze u plazmi uzeta 2 sata nakon oralnog testa tolerancije glukoze sa 75 g. šećera (poremećena tolerancija glukoze). U Sjedinjenim Državama se čak i gornja granična razina glikiranog hemoglobina (HbA1c) počela smatrati predijabetesom.
Osobe s predijabetesom imaju povećan rizik od mikrovaskularnog oštećenja i razvoja makrovaskularnih komplikacija, slično dugotrajnim komplikacijama dijabetesa. Pauziranje ili poništavanje progresije smanjene osjetljivosti na inzulin i uništavanja funkcije β-stanica ključ je za postizanje prevencije dijabetesa tipa 2.

Razvijene su mnoge intervencije za promicanje mršavljenja: farmakološki tretmani (metformin, tiazolidindioni, akarboza, bazalne injekcije inzulina i lijekovi za mršavljenje), kao i barijatrijska kirurgija. Ove mjere imaju za cilj smanjiti rizik od razvoja dijabetesa tipa 2 kod osoba s predijabetesom, iako se ne postižu uvijek pozitivni rezultati.

Metformin pojačava djelovanje inzulina u jetri i skeletnim mišićima, a njegova učinkovitost u odgađanju ili sprječavanju pojave dijabetesa dokazana je u raznim velikim, dobro osmišljenim, randomiziranim studijama,

uključujući u programe prevencije dijabetesa. Desetljeća kliničke uporabe su to pokazala Metformin se općenito dobro podnosi i siguran je."

Je li moguće uzimati Metformin za mršavljenje? Rezultati istraživanja

Istraživanja sugeriraju da metformin može pomoći nekim ljudima da izgube težinu. Štoviše, Još uvijek nije jasno kako metformin dovodi do gubitka težine.

Jedna je teorija da metformin smanjuje apetit, uzrokujući gubitak težine. Iako metformin pomaže u mršavljenju, lijek nije izravno namijenjen za tu svrhu.

Prema randomizirana dugoročna studija(cm.: PubMed PMCID: PMC3308305), gubitak težine zbog uzimanja metformina obično se javlja postupno tijekom jedne do dvije godine. Količina izgubljenih kilograma također varira od osobe do osobe i povezana je s mnogim drugim čimbenicima – sastavom tijela, brojem dnevno unesenih kalorija i stilom života. Prema rezultatima istraživanja, ispitanici su nakon dvije ili više godina uzimanja metformina u prosjeku izgubili od 1,8 do 3,1 kg. U usporedbi s drugim metodama mršavljenja (dijete s niskim udjelom ugljikohidrata, visoka tjelesna aktivnost, post) to je više nego skroman rezultat.

Bezobzirno uzimanje lijeka bez promatranja drugih aspekata zdravog načina života ne dovodi do gubitka težine. Ljudi koji se zdravo hrane i vježbaju dok uzimaju metformin imaju tendenciju da gube više kilograma. To je zato što metformin povećava brzinu kojom sagorijevate kalorije tijekom vježbanja. Ako ne vježbate, vjerojatno nećete imati ovu prednost.

Je li metformin propisan djeci?

Uzimanje metformina kod djece i adolescenata starijih od deset godina prihvatljivo je – to je ispitano u raznim kliničkim studijama. Nisu identificirali nikakve posebne nuspojave vezane uz razvoj djeteta, ali liječenje treba provoditi pod nadzorom liječnika.

zaključke

• Metformin smanjuje proizvodnju glukoze u jetri (glukoneogeneza) i povećava osjetljivost tjelesnih tkiva na inzulin.
• Unatoč velikoj prodaji lijeka u svijetu, mehanizam njegovog djelovanja nije u potpunosti shvaćen, a mnoge studije proturječe jedna drugoj.
• Uzimanje metformina uzrokuje probleme s crijevima u više od 10% slučajeva. Kako bi se riješio ovaj problem, razvijen je dugodjelujući metformin (izvorni - Glucophage Long), koji usporava apsorpciju aktivne tvari i čini njegov učinak na želudac nježnijim.
• Metformin se ne smije uzimati u slučaju teških bolesti jetre (kronični hepatitis, ciroza) i bubrega (kronično zatajenje bubrega, akutni nefritis).
• U kombinaciji s alkoholom, metformin može uzrokovati smrtonosnu bolest laktacidozu, pa je strogo zabranjen alkoholičarima i pri konzumiranju velikih doza alkohola.
• Dugotrajna primjena metformina uzrokuje manjak vitamina B12, stoga je preporučljivo dodatno uzimati suplemente ovog vitamina.
• Ne preporučuje se uzimanje metformina tijekom trudnoće i gestacijskog dijabetesa, kao ni tijekom dojenja, jer prodire u mlijeko.
• Metformin nije "čarobna pilula" za mršavljenje. Najbolji način za mršavljenje je pridržavanje zdrave prehrane (uključujući ograničeni unos ugljikohidrata) uz tjelesnu aktivnost.

Izvori:

1. Petunina N.A., Kuzina I.A. Dugodjelujući analozi metformina // Liječnik. 2012. br. 3.
2. Uzrokuje li metformin laktacidozu? / Cochrane sustavni pregled: glavne odredbe // Vijesti medicine i farmacije. 2011. broj 11-12.
3. Dugoročna sigurnost, podnošljivost i gubitak težine povezani s metforminom u studiji ishoda programa prevencije dijabetesa // Diabetes Care. Travanj 2012.; 35 (4): 731-737. PMCID: PMC3308305.

Bruto formula

Farmakološka skupina tvari Metformin

Nozološka klasifikacija (ICD-10)

CAS kod

Karakteristike tvari Metformin

Metformin hidroklorid je bijeli ili bezbojni kristalni prah. Vrlo je topljiv u vodi i praktički netopljiv u acetonu, eteru i kloroformu. Molekulska težina 165,63.

Farmakologija

Smanjuje koncentraciju glukoze (natašte i nakon jela) u krvi i razinu glikoziliranog hemoglobina, povećava toleranciju na glukozu. Smanjuje crijevnu apsorpciju glukoze, njezino stvaranje u jetri, pojačava osjetljivost perifernih tkiva na inzulin (povećava apsorpciju glukoze i njen metabolizam). Ne mijenja izlučivanje inzulina iz beta stanica otočića gušterače (razine inzulina natašte i 24-satni inzulinski odgovor mogu se čak smanjiti). Normalizira lipidni profil krvne plazme u bolesnika sa šećernom bolešću neovisnom o inzulinu: smanjuje sadržaj triglicerida, kolesterola i LDL (određenih na prazan želudac) i ne mijenja razinu lipoproteina druge gustoće. Stabilizira ili smanjuje tjelesnu težinu.

Eksperimentalna istraživanja na životinjama pri dozama 3 puta većim od MRDC-a u smislu tjelesne površine nisu otkrila mutagena, kancerogena, teratogena svojstva niti učinke na plodnost.

Brzo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Apsolutna bioraspoloživost (natašte) je 50-60%. Cmax u plazmi postiže se nakon 2 sata, a jelo smanjuje Cmax za 40% i usporava njegovo postizanje za 35 minuta. Ravnotežna koncentracija metformina u krvi postiže se unutar 24-48 sati i ne prelazi 1 mcg/ml. Volumen distribucije (za jednu dozu od 850 mg) je (654 ± 358) l. Lagano se veže za proteine ​​plazme i može se akumulirati u žlijezdama slinovnicama, jetri i bubrezima. Izlučuje se putem bubrega (uglavnom tubularnom sekrecijom) u nepromijenjenom obliku (90% dnevno). Bubrežni Cl - 350-550 ml/min. T1/2 je 6,2 sata (plazma) i 17,6 sati (krv) (razlika se objašnjava sposobnošću nakupljanja u crvenim krvnim stanicama). U starijih osoba T1/2 je produljen i Cmax raste. Ako je funkcija bubrega oštećena, T1/2 je produljen, a bubrežni klirens smanjen.

Upotreba tvari Metformin

Dijabetes melitus tipa 2 (osobito u slučajevima popraćenim pretilošću) s neučinkovitom korekcijom hiperglikemije dijetalnom terapijom, uklj. u kombinaciji s lijekovima sulfonilureje.

Kontraindikacije

Preosjetljivost, bolest bubrega ili zatajenje bubrega (razina kreatinina više od 0,132 mmol/l kod muškaraca i 0,123 mmol/l kod žena), teška disfunkcija jetre; stanja praćena hipoksijom (uključujući zatajenje srca i disanja, akutnu fazu infarkta miokarda, akutno zatajenje cerebralne cirkulacije, anemiju); dehidracija, zarazne bolesti, veliki kirurški zahvati i ozljede, kronični alkoholizam, akutna ili kronična metabolička acidoza, uključujući dijabetičku ketoacidozu sa ili bez kome, povijest laktacidoze, nakon niskokalorične dijete (manje od 1000 kcal/dan), provođenje studija upotrebom radioaktivni izotopi joda , trudnoća, dojenje.

Ograničenja uporabe

Dječja dob (učinkovitost i sigurnost primjene u djece nije utvrđena), starija (iznad 65 godina) dob (zbog usporenog metabolizma potrebno je procijeniti omjer koristi i rizika). Ne smije se propisivati ​​osobama koje rade teške fizičke poslove (povećan je rizik od razvoja laktacidoze).

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Tijekom trudnoće moguće je ako očekivani učinak terapije premašuje potencijalni rizik za fetus (nisu provedena odgovarajuća i strogo kontrolirana istraživanja o primjeni tijekom trudnoće).

Za vrijeme liječenja potrebno je prekinuti dojenje.

Nuspojave tvari Metformin

Iz gastrointestinalnog trakta: na početku tijeka liječenja - anoreksija, proljev, mučnina, povraćanje, nadutost, bolovi u trbuhu (smanjeni kada se uzimaju uz obrok); metalni okus u ustima (3%).

Iz kardiovaskularnog sustava i krvi (hematopoeza, hemostaza): u izoliranim slučajevima - megaloblastična anemija (posljedica poremećene apsorpcije vitamina B 12 i folne kiseline).

Sa strane metabolizma: hipoglikemija; u rijetkim slučajevima - laktacidoza (slabost, pospanost, hipotenzija, rezistentna bradiaritmija, respiratorni poremećaji, bolovi u trbuhu, mijalgija, hipotermija).

Sa kože: osip, dermatitis.

Interakcija

Učinak metformina oslabljen je tiazidnim i drugim diureticima, kortikosteroidima, fenotiazinima, glukagonom, hormonima štitnjače, estrogenima, uklj. kao dio oralnih kontraceptiva, fenitoina, nikotinske kiseline, simpatomimetika, antagonista kalcija, izoniazida. U jednoj dozi u zdravih dobrovoljaca nifedipin je povećao apsorpciju, Cmax (za 20%), AUC (za 9%) metformina, Tmax i T1/2 nisu se promijenili. Hipoglikemijski učinak pojačavaju inzulin, derivati ​​sulfonilureje, akarboza, NSAID, MAO inhibitori, oksitetraciklin, ACE inhibitori, derivati ​​klofibrata, ciklofosfamid, beta-blokatori.

U ispitivanju interakcija jedne doze u zdravih dobrovoljaca, furosemid je povećao Cmax (za 22%) i AUC (za 15%) metformina (bez značajnih promjena u bubrežnom klirensu metformina); Metformin smanjuje Cmax (za 31%), AUC (za 12%) i T1/2 (za 32%) furosemida (bez značajnih promjena u bubrežnom klirensu furosemida). Nema podataka o interakciji metformina i furosemida s dugotrajnom primjenom. Lijekovi (amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren i vankomicin) izlučeni u tubulima natječu se za tubularne transportne sustave i uz dugotrajnu terapiju mogu povećati Cmax metformina za 60%. Cimetidin usporava eliminaciju metformina, što povećava rizik od razvoja laktacidoze. Nespojivo s alkoholom (povećan rizik od razvoja laktacidoze).

Predozirati

Simptomi: mliječna acidoza

Liječenje: hemodijaliza, simptomatska terapija.

Putevi primjene

Iznutra.

Mjere opreza za tvar Metformin

Potrebno je stalno pratiti funkciju bubrega, glomerularnu filtraciju i razinu glukoze u krvi. Osobito pažljivo praćenje razine glukoze u krvi potrebno je pri primjeni metformina u kombinaciji sa sulfonilurejama ili inzulinom (rizik od hipoglikemije). Kombinirano liječenje metforminom i inzulinom treba provoditi u bolnici dok se ne utvrdi odgovarajuća doza svakog lijeka. U bolesnika na kontinuiranoj terapiji metforminom potrebno je jednom godišnje odrediti razinu vitamina B 12 zbog mogućeg smanjenja njegove apsorpcije. Potrebno je odrediti razinu laktata u plazmi najmanje 2 puta godišnje, kao i kod pojave mijalgije. Ako se razina laktata poveća, lijek se prekida. Ne koristiti prije kirurških operacija i unutar 2 dana nakon njih, kao i unutar 2 dana prije i nakon dijagnostičkih studija (iv urografija, angiografija, itd.).

Interakcije s drugim aktivnim sastojcima

Trgovačka imena

A. S. Ametov, M. A. Prudnikova

GBOU DPO "Ruska medicinska akademija poslijediplomskog obrazovanja" Ministarstva zdravstva Rusije, Moskva

Danas metformin zauzima središnje mjesto u svim aktualnim preporukama za liječenje dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM). S obzirom na epidemijski karakter prevalencije bolesti, broj pacijenata koji primaju metformin iz dana u dan stalno raste. U članku se opisuju stanični i molekularni mehanizmi djelovanja metformina, prednosti njegovog izbora kao hipoglikemijske terapije u bolesnika s T2DM, iznose se argumenti u korist primjene metformina u prevenciji T2DM te se razmatra mogućnost propisivanja metformina bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i bubrega. Nedavno je razvijen novi oblik doziranja lijeka s produljenim otpuštanjem. Uz uzimanje metformina s produljenim oslobađanjem, rizik od razvoja gastrointestinalnih poremećaja smanjuje se 2 puta, a pacijentovo pridržavanje liječenja značajno se povećava. U članku su prikazane prednosti i nedostaci primjene oblika s produljenim oslobađanjem u usporedbi s metforminom s trenutačnim oslobađanjem.

dijabetes melitus tipa 2, metformin, metformin s produženim oslobađanjem, metformin i rak, farmakokinetika metformina

Endokrinologija: analitički prikazi. 2015. br. 1.

Prevalencija dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM) kontinuirano raste, nadmašujući sve postojeće prognoze. Prema epidemiološkim podacima Međunarodne dijabetičke federacije, u 2014. godini svaka 12. osoba na planetu bolovala je od dijabetesa. Očekuje se da će do 2035. broj slučajeva porasti na 592 milijuna ljudi.

Epidemijska priroda širenja bolesti poslužila je kao razlog za razvoj jasnih algoritama za upravljanje T2DM. Lijek izbora u svim aktualnim kliničkim preporukama je lijek koji se koristi za liječenje poremećaja metabolizma ugljikohidrata više od pola stoljeća.

Stanični i molekularni mehanizmi djelovanja metformina

Prema suvremenim idejama o staničnom i molekularnom mehanizmu djelovanja lijeka, najveću aktivnost pokazuje u jetri. Unos lijeka u hepatocite posredovan je aktivnošću prijenosnika organskih kationa 1.