Tvrd i jak Vrlo tvrd lijek za potenciju. "Crne pilule za muškarce sv" Tivicay - službene upute za uporabu

Pri kupnji od 2 pakiranja - svaki za 650 rubalja
PROMOCIJA!Prilikom naručivanja od 5 pakiranja - svaki za 550 rubalja

Promocija! pri kupnji 5 pakiranja +1 pakiranje na poklon.

Brza dostava u Moskvi i St. Petersburgu putem kurira!

Skrećemo vam pažnju da stranica ne obračunava popuste prilikom naručivanja putem košarice. Ne brinite, u svakom slučaju, nakon narudžbe, upravitelj će vas kontaktirati i obavijestiti vas o ukupnom iznosu s popustom.

Stimulator potencije Very Hard naziva se "istočna viagra" - njegova formula je stvorena prema drevnim kineskim receptima. Ovaj lijek proizvodi Hong Kong-Tianlong Institute of Biopharmacolgy, za njegovu proizvodnju koriste se samo prirodni sastojci - bioaktivne tvari dobivene iz ljekovitog tibetanskog bilja i genitalija velikih životinja.

Indikacije za upotrebu

Lijek Solid and Strong namijenjen je muškarcima koji žele poboljšati svoje seksualne performanse i učiniti intimni život ispunjenijim. Alat se preporučuje za uzimanje kada:

• nizak libido;
• erektilna disfunkcija;
• impotencija;
• rana ejakulacija;
• kvalitativni i kvantitativni poremećaji spermatogeneze;
• nerazvijenost penisa.

Sastav i djelovanje komponenti

Svaka Very Hard tableta sadrži ekstrakte:

• gljiva Ophiocordyceps sinensis (cordyceps Tianshi) - njen učinak na tijelo sličan je ginsengu;
• šafran Gur-gum - cvjetovi ove tibetanske biljke imaju tonična svojstva, potiču protok krvi u kavernozna tijela penisa;
• ragwort Senecio - biljka sadrži alkaloide koji imaju snažan spolno stimulirajući učinak.

Sastav bioaditiva također uključuje ekstrakte životinjskih tkiva: penis jelena roga "Lubian", testis tibetanskog bika Bos mutus, kao i prah morskog konjica. Služe kao bogati izvori testosterona, snažni su prirodni afrodizijaci i pozitivno djeluju na sve organe muškog reproduktivnog sustava.

Uputa

Ako se dodatak prehrani Hard and Strong koristi kao stimulans potencije, uzmite 1 tabletu pola sata prije spolnog kontakta. Možete piti vodu ili neko drugo piće, niskoalkoholna pića također nisu zabranjena. Učinak lijeka može trajati do jednog dana, stabilna erekcija će se pojaviti svaki put kada ste uzbuđeni.

Za prevenciju tableta Hard and strong preporuča se uzimanje 1 tablete prije spavanja 2-3 puta tjedno. Tijek liječenja je 1-2 mjeseca. Sudeći prema recenzijama, ovaj alat nema nuspojava. U vrlo rijetkim slučajevima može doći do alergije na bilo koju komponentu lijeka. Mogu ga uzimati muškarci u bilo kojoj dobi, te oni s bolestima poput hipertenzije ili dijabetesa. Izravna kontraindikacija za uzimanje dodataka prehrani Hard and strong smatra se samo mlađa dob. Ne preporučuje se kombinirati uzimanje Bos mutusa s drugim sredstvima za povećanje potencije.

Oblik ispuštanja i uvjeti skladištenja

Bos mutus je dostupan u tabletama od 2 g pakirane u blister pakiranja od 10. Tablete su crne, u obliku kapi, s jedne strane je istisnut natpis SV. Otvoreno pakiranje čuvati na tamnom i suhom mjestu izvan dohvata djece.

I također možete kupiti druge za povećanje potencije.

Preparat Very Hard Hard and Strong za potenciju omogućit će vam da ne brinete o stabilnoj erekciji i dat će vam priliku da ponovno provedete besane noći pune blaženstva. Muškarci se često boje nuspojava u obliku glavobolja, probavnih smetnji, crvenila u licu, začepljenosti nosa itd. Studije koje je proveo Hong Kong-Tianlong Institute of Biological Pharmacology pokazale su da je ovaj lijek lišen takvih nedostataka. Štoviše, osigurava povećanje trajanja spolnog odnosa, ima dug (do 180 sati) blagi, ali snažan stimulirajući učinak na seksualnu funkciju muškarca, a također ne uzrokuje ovisnost i siguran je za zdravlje.

Indikacije za upotrebu:

• poremećaj erekcije;
• impotencija, slabljenje seksualne želje;
• preuranjena ejakulacija (spermatorrhea);
• znakovi muških bolesti: slabost u udovima, bolovi u donjem dijelu leđa i koljenima, tinitus, učestalo noćno mokrenje, znojenje tijekom sna;
• adenom i prostatitis;
• mala veličina penisa.

Spoj: Kineski kordiceps, senecio, tibetanski šafran, morski konjić, penis jelena, testis tibetanskog jakova itd.

Vrlo tvrda tvrda i jaka upute za uporabu:

• za seks: uzmite 1 tabletu Very Hard Hard and Strong za potenciju 20-30 minuta prije odnosa s toplom vodom. Da biste ubrzali i poboljšali djelovanje, možete žvakati. U slučaju da erekcija ne nestane, pijte hladnu vodu kako biste ublažili učinak;
• za prevenciju muških bolesti i rast penisa, uzmite 1 tabletu 30 minuta prije spavanja 1 put u tri dana.

Kontraindikacije: nemojte koristiti više od 1 komada u 24 sata, ne smiju se uzimati maloljetnici, s individualnom netolerancijom, nemojte kombinirati s drugim sredstvima za povećanje potencije.

Skladištenje: na suhom i tamnom mjestu izvan dohvata djece.

Obrazac izdavanja: 10 crnih tableta u obliku suze s utisnutim slovima SV od 2000 mg. Težina pakiranja 20 grama.

Proizvodnja: Hong Kong Tianlong institut za biološku farmakologiju, Kina.

Dodatak prehrani nije lijek. Prije uporabe preporuča se konzultirati stručnjaka.

Ostavite oko Vrlo teško Teške i jake recenzije!

Moderan čovjek je u stalnom stresu, nedostatku sna, radi 10-12 sati dnevno. Situaciju pogoršavaju vječne prometne gužve i mnogi drugi razlozi, što neizbježno utječe na zdravstveno stanje. Takva nesreća kao što je erektilna disfunkcija već je dodana na popis najčešćih kroničnih bolesti.

Ako vas je takva tuga zadesila, nemojte žuriti da počupate kosu na glavi i katastrofalno krčite ruke. Reći ćemo vam kako vratiti potenciju koja se razboljela uz pomoć dodatka prehrani u tabletama Vrlo teško - „Tvrdo i snažno“ za povećanje potencije muškaraca, gdje ga kupiti i po kojoj cijeni, recenzije o lijeku , opis i primjena.

U kontaktu s

Što je "tvrdo i snažno"

Lijek Very Hard je izumljen za potpuni oporavak. Strogo govoreći, radi na nadogradnji dva glavna stupa muške moći: erekcije (kapaciteta) i libida (želje).

Proizvod pripada klasi dodataka prehrani a dostupan je u obliku duguljastih crnih tableta. Na svakoj piluli je ugravirano "SV". Priznajmo tečaj i jednokratni prijem.

Sastav lijeka

Bioadditiv sadrži najjači sastav koji su izmislili kineski iscjelitelji.

Sastavni dijelovi stimulirajuće formule su sljedeći:

• Tibetanski šafran- izvor vitamina, minerala može izjednačiti testosteron, poboljšati kvalitetu sjemene tekućine. Postoji učinak pomlađivanja i pozitivan učinak na aktivnost mozga;

• morski konjic- daje snagu za seksualne maratone, daje svjetlinu osjeta, ima opći učinak jačanja, poboljšava rad srca, krvnih žila i rad organa za vid;

• Testisi tibetanskog jaka, penis jelena- vrlo jak čip iz kineske medicine. Obje komponente daju tijelu puno aminokiselina, normaliziraju testosteron, revitaliziraju libido, seksualnu izdržljivost;

• senecio- biljka pomiče uspravu od tla, jača obranu;

• Kineska gljiva gusjenica Cordyceps djeluje jednako dobro kao i Viagra. Djeluje na krvotok, služi u liječenju i prevenciji bilo kakvih erektilnih poremećaja. Postoji obnova kvalitete sjemene tekućine, poboljšanje prostate.

Svojstva dodataka prehrani

Dobra vijest je da je sastav siguran za tijelo, ne uzrokuje ovisnost, ovisnost. Pruža nježnu, ali snažnu stimulaciju za oživljavanje muške spolne funkcije.

Cijeli niz korisnih svojstava:

• povećan protok krvi - postoji snažna stimulacija potpunog krvnog punjenja kavernoznih tijela. Ovo je ključ snažne erekcije i vizualnog povećanja veličine;
• jačanje imuniteta, opće tjelesno zdravlje;
• uklanjanje upalnih procesa u području zdjelice;
• poboljšanje rada jetre, bubrega;
• odgođena preuranjena ejakulacija;
• stabilizacija hormonske pozadine;
• poboljšanje proizvodnje i kvalitete sjemene tekućine.

Djelovanje tableta traje do 72 sata, koitus se produžuje do 180 minuta.

U kojim slučajevima pomaže?

Lijek će pomoći kod raznih kvarova muškog spolnog zdravlja.

Željezni razlog za prijem:

• oslabljena seksualna želja, aseksualnost;
• erektilna disfunkcija, erektilna disfunkcija;
• impotencija;
• spermatoreja - stanje karakterizirano preuranjenom ejakulacijom;
• simptomi muških bolesti - znojenje tijekom spavanja, učestalo noćno mokrenje, tinitus, bolovi u koljenima, donjem dijelu leđa, slabost u rukama i nogama.

Izvrstan terapeutski učinak postoji kod bolesti prostate. Ovo je idealno rješenje za drugove u respektabilnoj dobi. Prilagodba doze za muškarce starije od 55 godina nije potrebna.

Upute za korištenje

Kineski lijek poput Viagre - Tvrd i jak - upute za uporabu su vrlo jednostavne. Za brzi porast muške snage i jaku erekciju pojedite 1 tabletu 20-30 minuta prije odnosa. Pijte toplu slanu vodu. Takav kunshtuk pomoći će zadržati maksimum korisnih tvari u tijelu. Radi praktičnosti, tableta se može zdrobiti. Maksimalna dnevna doza - 1 komad.

Dodatak prehrani mirno se koristi u pozadini dijabetesa, hipertenzije, bolesti srca.

Za liječenje rane ejakulacije, prospermije, urogenitalnih poremećaja, impotencije uzimajte 1 tabletu svaka 3 dana. Glavna stvar je ne očajavati, ne biti tužan, već pokazati čvrstinu i ustrajnost! Držite unos tečaja najmanje 3 mjeseca. Takvo će razdoblje poslužiti u ukupnom jačanju tijela, pokrenut će motor potencije.

Kakve rezultate očekivati

Posljednji rezultati primjene bioaditiva za svaku su pohvalu. Bez žongliranja i ostalih trikova, formula pomaže 91% muškaraca. Povratak izgubljene potencije, opće jačanje zdravstvenog stanja postižu se nakon tijeka primjene.

Jednokratna uporaba pomaže 85-87% drugova. Ovaj pristup stimulira libido, prilagođava osjećaje na novu, svijetlu razinu, dodaje izdržljivost i snagu.

Cijena

Jedno pakiranje sadrži 10 tableta u vakumiranom blisteru. Cijena kutije je od 990 rubalja. Skromniji trošak trebao bi upozoriti i sugerirati da je pred vama lažnjak.

Recenzije

Sastavili smo neke recenzije suplemenata iz stvarnog života od živih ljudi i članova medicinske zajednice.

Mišljenje liječnika

Urolozi su izvijestili da je zajedničko europsko-američko istraživanje pokazalo tužnu sliku: u svijetu gotovo svaki treći suborac stariji od 30 godina pati od erektilne disfunkcije. Naravno, s godinama brojka postaje još veća. Impotencija je danas prava civilizacijska bolest.

Dobra vijest je da muška spolna moć se može obnoviti. Liječnici objašnjavaju da u tome puno pomažu biljni lijekovi. Naveli su da je specifični preparat "Hard and Strong" uravnoteženog sastava. Kursnim unosom otklonit će uzroke poremećaja erekcije. Potencija će se prirodno vratiti. Ali, u slučaju ozbiljnih zdravstvenih problema, bolje je prvo posjetiti liječnika.

Recenzije muškaraca - kupaca lijeka

Oleg, 52 godine, Moskva

Pretrpan raspored i emocionalna preopterećenost jednostavno su me izbacili iz snage. Sve je to utjecalo na seksualnu funkciju. Sintetiku sam odlučio piti u zadnji čas, prvo sam mislio proći kroz biljne pripravke.

Od svih dodataka prehrani više mi se svidio “Hard and strong”. Uzeo sam tečaj, strogo prema uputama, sada sam normalan na svim frontama.

Igor, 45 godina, Voronjež

"Hard and strong" je moj dugogodišnji favorit. Bioadditiv zadovoljava odsutnošću nuspojava, blagim djelovanjem, razumnom cijenom i izvrsnom kvalitetom.

Tablete vraćaju jaku, čvrstu erekciju, ulijevaju povjerenje prije svakog spolnog odnosa. Preporučam!

Gdje je isplativo kupiti original

Da biste zadržali kamenu erekciju čak iu mirovini, morate nabaviti original. Samo pravi proizvod od proizvođača će tijelu dati deklarirani kompleks korisnih svojstava. Ovu opciju možete pronaći u online ljekarni za odrasle. Pouzdano mjesto možete posjetiti ovdje.

Kontraindikacije, šteta i nuspojave

Kapetan Dokazi sugeriraju da je glavna kontraindikacija za uporabu individualna netolerancija na komponente. Savjetujemo vam da se obratite urologu u prisutnosti upale, ozljeda ispod struka. Ako postoji nesanica, pretjerana živčana razdražljivost, hipertenzija, ateroskleroza, trebate se posavjetovati s terapeutom.

Svi navedeni simptomi javljaju se u pozadini predoziranja i nestaju nakon ukidanja tableta i uporabe enterosorbenta.

Dodatak prehrani Solid and strong uspješno je prošao klinička ispitivanja na Hong Kong-Tyaluan institutu za biotehnologiju za štetu i kontraindikacije. Pokusi na živim ljudima pokazali su da ne uzrokuje uobičajene nuspojave kao što su probavne smetnje, glavobolja, začepljenost nosa, crvenilo lica, lupanje srca.

Kompatibilnost s drugim lijekovima i alkoholom

Reći ćemo vam kako pravilno kombinirati tablete sa svim ostalim što ulazi u tijelo pravog stanovnika moderne metropole.

Standardi kompatibilnosti:

• “Hard and strong” je prijateljski uz malo alkohola. Preporučujemo čašu vina ili čašu votke - to su stvari koje su korisne za erekciju (u doziranom obliku). Odustati od konjaka, viskija, rakije;
• lijek se može uzimati s hranom - hrana treba biti lagana i nemasna. Dajte neprijatelju brzu hranu, prženi krumpir i svinjsku koljenicu;
• ne može se kombinirati s drugima i za stimulanse erekcije - naići ćete na puno nuspojava i neugodnu dugotrajnu erekciju, koje se nećete riješiti za 3 sata, ali postoji izvrsna interakcija s drugim lijekovima. Proizvod ne izaziva povećanje koncentracije aktivnih komponenti u krvi i ne smanjuje njihovu učinkovitost.

Ako tablete uzrokuju višestruke erekcije bez završetka pražnjenja, trebate popiti najmanje 3 litre prokuhane vode (ne odmah).

Kineski lijekovi sličnog učinka

Pronašli smo nekoliko konkurentskih drugova koji mogu postati dostojna alternativa dodatku prehrani Hard and Strong.

Zaključak

U borbi protiv erektilne disfunkcije ne smijete odustati! "Hard and strong" je posebno dizajniran za muškarce koji svjesno pristupaju rješavanju intimnih problema. Uzmite lijek u svoju imovinu, to će vam dati spremnost za intimnost i isto stabilno samopouzdanje.

Tablete za muško potenciju u apoteci

Lijekovi za povećanje potencije: lijekovi za produljenje...

Viagra tablete više koji tablete Tamo je iz potenciju

Viagra - tablete Za potenciju

Tablete koje povećavaju potenciju i druga sredstva

Viagra

Jesu li tablete iz impotencija?

Tablete Za potenciju popis | Zamjena za Viagru - Vimax

Viagra tablete više koji tablete Tamo je iz potenciju

Podići potenciju s proizvodima

Tablete dizati potenciju

Crno tablete s natpisom sv Viagra kineski

Lijekovi za povećanje potenciju kod muškaraca. Ocjena...

Koji tablete povećati potenciju kod muškaraca? | Medbee

Viagra tablete više koji tablete Tamo je iz potenciju

Lijekovi koji povećavaju potenciju muškaraca.

13 odgovora o viagri | Blog o potenciju- MisterJoy.com

[email protected]: ovdje Tamo je Viagra i drugi lijekovi za povećanje potencije, i koji tablete Tamo je iz njegov višak?

Tablete iz potenciju a koliko su | ShopStoyal - pouzdano...

Koji tablete za muškarce za potenciju- diztorted.ru

Viagra upute za uporabu, cijena, recenzije - Lijekovi...

Catad_pgroup Antivirusni lijekovi za HIV

Tivicay - službene upute za uporabu

Matični broj:

LP 002536 - 210617

Trgovački naziv:

Tivicay ® / Tivicay ®

Međunarodni nezaštićeni naziv:

dolutegravir / dolutegravir.

Oblik doziranja:

filmom obložene tablete.

SASTAV

Svaka tableta sadrži:

OPIS

Žute, okrugle, bikonveksne tablete, s utisnutom oznakom "SV 572" na jednoj i "50" na drugoj strani.

FARMAKOTERAPEJSKA SKUPINA

Antivirusno (HIV) sredstvo.

CodeATH: J05AX12.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakodinamika

Mehanizam djelovanja

Dolutegravir inhibira HIV integrazu tako što se veže za aktivno mjesto integraze i blokira korak prijenosa lanca tijekom integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNK), što je potrebno za ciklus replikacije HIV-a. Biokemijski testovi prijenosa lanca pomoću pročišćene HIV-1 integraze i prethodno tretiranog DNA supstrata dali su IC50 vrijednosti (50% inhibicije replikacije) od 2,7 nM i 12,6 nM. U vitro dolutegravir se polako odvaja od aktivnog mjesta kompleksa DNA-integraze divljeg tipa (t1/2 71 sat).

Farmakodinamski učinci

U randomiziranom ispitivanju optimalne doze, pacijenti zaraženi HIV-1 liječeni monoterapijom dolutegravirom (ING111521) pokazali su brzi antivirusni učinak ovisan o dozi, sa srednjim smanjenjem HIV-1 RNA 11. dana u odnosu na početnu vrijednost od 1,5, 2,0 i 2,5 log10 za dolutegravir 2 mg, 10 mg i 50 mg jednom dnevno, respektivno. Taj se antivirusni odgovor održao 3-4 dana nakon posljednje doze u skupini koja je primala 50 mg dolutegravira.

Antivirusno djelovanje u kulturi stanica

U mononuklearnim stanicama periferne krvi (PBMC) inficiranim HIV-1 Bal sojem ili HIV-1 sojem NL432, dobivene su IC vrijednosti od 0,51 nM 0,53 nM za dolutegravir. odnosno. U MT-4 stanicama inficiranim HIV-1 sojem 1MB i inkubiranim s dolutegravirom 4 ili 5 dana, dobiveni su IC50 od 0,71 i 2,1 nM.

U analizi osjetljivosti virusne integraze korištenjem regije kodiranja integraze iz 13 klinički različitih izolata podtipa B, dolutegravir je pokazao antivirusnu aktivnost sličnu onoj protiv laboratorijskih sojeva, sa srednjim IC50 od 0,52 nM. U PBMC analizi panela od 24 klinička izolata HIV-1 [skupina M (podtipovi A, B. C, D, E, F i G) i skupina O] i 3 klinička izolata HIV-2, geometrijska sredina IC50 iznosio je 0,20 nM, a vrijednosti IC50 bile su u rasponu od 0,02 do 2,14 nM za HIV-1, dok je za izolate HIV-2 geometrijska sredina IC50 bila 0,18 nM. a IC50 vrijednosti u rasponu od 0,09 do 0,61 nM.

Antivirusno djelovanje u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekovima

Nijedan od lijekova s ​​tipičnim antivirusnim djelovanjem protiv HIV-a nije pokazao antagonizam na dolutegravir [ in vitro evaluacije su provedene u kombinaciji sa stavudinom, abakavirom, efavirenzom, nevirapinom, lopinavirom, amprenavirom, enfuvirtidom, maravirokom, adefovirom i raltegravirom, odabranim u šahovnici). Osim toga, antivirusni lijekovi bez tipične HIV aktivnosti (ribavirin) nisu imali vidljivog učinka na aktivnost dolutegravira.

Utjecaj krvni serum i proteini ljudskog seruma

Istraživanje u vitro potvrdio je 75-struku promjenu (CI) u IC50 dolutegravira u prisutnosti 100% ljudskog seruma (ekstrapolacijom), a IC90 prilagođen za vezanje proteina (PA-IC90) u PBMC iznosio je 64 ng/mL.

Najniža koncentracija dolutegravira nakon pojedinačne doze od 50 mg u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni inhibitorima imtegraze (InIs) bila je 1,20 mcg/mL, 9 puta više od utvrđenog PA-IC90.

Održivostu vitro

Divlji tip HIV-1 izolata: tijekom 112-dnevne pasaže soja IIIB nisu otkriveni virusi s visokom otpornošću na dolutegravir. najveća promjena od 4,1 puta uočena je u pasiranim skupinama rezistentnih virusa S supstitucije SI53Y i S153F u konzerviranim pozicijama gena integraze. Pasaža divljeg tipa soja HIV-1 HL432 u prisutnosti dolutegravira rezultirala je odabirom supstitucije 92Q (skupina prolaza virusa s CI = 3,1) i G193B (skupina prolaza virusa s CI 3,2) 56. dana. Dodatni prolaz podtipova B. C i A/G virusa divljeg tipa u prisutnosti dolutegravira rezultirao je odabirom R263K. Gl 18R i S153T.

Antivirusno djelovanje protiv rezistentnih sojeva: sojevi otporni na inhibitore reverzne transkriptaze (RTI) i inhibitore proteaze (II): Aolutegravir je pokazao sličnu aktivnost protiv 2 nenukleozidna (HH)-RTI-rezistentna, 3 nukleozidna (N)-RIT-rezistentna i 2 PI-rezistentna mutantna klona HIV-1 (1 trostruko i 1 šesterostruko otporan) u usporedbi s divljim sojem.

HIV-1 sojevi otporni na INI: 60 HIV-1 mutantnih izolata otpornih na INI (28 s jednom zamjenom i 32 s 2 ili više zamjena) stvoreno je iz divljeg tipa virusa BL432 mutagenezom usmjerenom na mjesto. Dolutegravir je pokazao antivirusno djelovanje (osjetljivost) protiv HIV-a s CI< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.

HIV-2 otporni sojevi: virusi su dobiveni usmjerenom mutagenezom HIV-2 izolata izoliranih od pacijenata zaraženih HIV-2 koji su primali raltegravir i koji su pokazali neuspjeh virološkog liječenja. Općenito, CI u HIV-2 bili su slični CI u HIV-1, koji su opaženi sa sličnim skupom mutacija. CI dolutegravira bio je< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

Klinički izolati u bolesnika s neuspješnim virološkim liječenjemraltegravir: Trideset kliničkih izolata s genotipskom i fenotipskom rezistencijom na raltegravir (medijan CI >81) testirano je na osjetljivost na olutegravir (medijan CI 1,5) analizom Monogram Biosciences PlienoSense. Medijan CI dolutegravira za izolate sa supstitucijama na položajima 140S-I-Q148II bio je 3,75: G140S + Q148R - 13,3: T97A + Y143R - 1,05 i 15511 - 1,37. 705 izolata rezistentnih na raltegravir iz pacijenata liječenih raltegravirom testirano je na osjetljivost na dolutegravir analizom Monogram Biosciences PhenoSense. Dolutegravir je pokazao CI<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 s otpornošću na InI, uočena je više od 10-struka promjena.

Održivost in vivo: bolesnika koji nisu uzimali INI

Nije bilo mutacija u rezistenciji na INI ili rezistenciji povezanoj s liječenjem na temeljnu terapiju nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NRTI) u prethodno neliječenih pacijenata liječenih dolutegravirom od 50 mg jednom dnevno (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE i FLAMINGO studije).) . U SAILINGy studiji pacijenata koji prethodno nisu primali dolutegravir (n = 354 u skupini koja je primala delutegravir), supstitucije integraze povezane s liječenjem primijećene su u 48. tjednu kod 4 od 17 pacijenata s virološkim neuspjehom koji su primali dolutegravir. 2 od 4 pacijenta imala su jedinstvenu supstituciju R263K u genu integraze s maksimalnim CI od 1,93, 1 pacijent je imao polimorfizam V151V/I integraze s maksimalnim FC od 0,92, a 1 pacijent je već inicijalno imao mutacije integraze i za njih se pretpostavljalo prethodno primao InI ili je bio zaražen virusom otpornim na InI.

Ispitivanje VIKING-3 istraživalo je dolutegravir (plus optimiziranu terapiju okosnice) kod pacijenata s već postojećom rezistencijom na INI. Do 24. tjedna, 36 od 183 bolesnika imalo je virusološki neuspjeh definiran protokolom (PDVF). Od njih su 32 pacijenta imala uparene podatke za početnu vrijednost i PDVF rezistenciju za analizu. i 17/32 (53%) imalo je mutacije povezane s liječenjem, uočene su sljedeće mutacije povezane s liječenjem ili kombinacije mutacija: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4). N155II (n=1) i E157E/Q (n=1). Četrnaest od 17 pacijenata s virusnim mutacijama povezanim s liječenjem imalo je mutaciju C148 na početku ili u anamnezi. Pet drugih pacijenata razvilo je PDVF između 24. i 48. tjedna, a 2 od ovih 5 pacijenata imalo je mutacije izazvane liječenjem. Označene mutacije koje su nastale tijekom liječenja ili kombinacije mutacija bile su L74I (n = 1), M55H (n = 2).

Studija VIKING-4 ispitala je dolutegravir (plus optimiziranu temeljnu terapiju) u 30 pacijenata s primarnom genotipskom rezistencijom na InI pri probiru. Mutacije koje su se dogodile tijekom liječenja bile su u skladu s onima uočenim u studiji VIKING-3.

U randomiziranom, križnom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju, 42 zdrava dobrovoljca primila su jednu dozu placeba, 250 mg suspenzije dolutegravira (približno 3 puta više od izloženosti dozi od 50 mg jednom dnevno u stanju dinamičke ravnoteže) i moksifloksacin (400 mg, aktivna kontrola) nasumce. u redu. Dolutegravir nije produljio korigirani interval (QTc) unutar 24 sata od doziranja. Nakon prilagodbe za početni EKG i placebo, maksimalna srednja promjena u QTc na temelju korekcije Frederickove formule (QTcF) bila je 1,99 msec (gornja granica jednostranog 95% intervala pouzdanosti - 4,53 msec).

Utjecaj na funkciju bubrega

Učinci dolutegravira na klirens kreatinina u serumu (CC), brzinu filtracije spužve (GFR) u iogxol testu i učinkovit bubrežni protok plazme (EPF) u paraaminohipiuratnom testu procijenjeni su u otvorenoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj, 3-skupini , ispitivanje s 3 skupine na 37 zdravih dobrovoljaca koji su primali dolutegravir 50 mg jednom dnevno (n=12), 50 mg dva puta dnevno (n=13) ili placebo jednom dnevno (n=12) tijekom 14 dana. Došlo je do umjerenog smanjenja CC-a s dolutegravirom tijekom prvog tjedna liječenja, u skladu sa smanjenjem uočenim u kliničkim ispitivanjima. Obje doze dolutegravira nisu imale značajan učinak na GFR ili EPP, te su podaci potkrijepljeni studijama u vitro, koji upućuju na to da su mala povećanja razine kreatinina uočena u kliničkim studijama uzrokovana nepatološkom inhibicijom transportera organskih kationa (OCT2) u proksimalnim bubrežnim tubulima, što uzrokuje tubularnu sekreciju kreatinina.

Farmakokinetika

Farmakokinetika dolutegravira u zdravih dobrovoljaca i pacijenata zaraženih HIV-om je ista. Farmakokinetička varijabilnost dolutegravira bila je niska do umjerena. U ispitivanjima faze 1 na zdravim dobrovoljcima, koeficijent varijacije (KB) među sudionicima za područje ispod farmakokinetičke krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) i za maksimalnu koncentraciju (Cmax) kretao se od 20 do 40%, a koncentracija na kraj intervala doziranja ( Cmax) - od 30 do 65%. Varijabilnost između ispitanika u farmakokinetici dolutegravira između sudionika bila je veća u bolesnika zaraženih HIV-om nego u zdravih dobrovoljaca. Individualna varijabilnost farmakokinetičkih parametara bila je niža od interindividualne varijabilnosti.

Usisavanje

Dolutegravir se brzo apsorbira nakon oralne primjene, s medijanom vremena do vršne koncentracije (Tmax) nakon doze tablete od 2-3 sata. Linearnost farmakokinetike dolutegravira ovisi o dozi i lijeku. Nakon oralne primjene, oblik tablete dolutegravira općenito je pokazao nelinearnu farmakokinetiku, s povećanjem izloženosti u plazmi od 2 do 100 mg koje nije ovisno o dozi, međutim, povećanja izloženosti dolutegraviru bila su proporcionalna dozi od 25 mg do 50 mg.

Dolutegravir se može uzimati sa ili bez hrane. Hrana povećava, a smanjuje brzinu apsorpcije dolutegravira. Bioraspoloživost dolutegravira ovisi o sadržaju prehrane: uz obrok s niskim, umjerenim i visokim udjelom masti (AUQ 0-∞), dolutegravir se povećava za 33%, 41% i 66%, Cmax se povećava za 46%, 52 % i 67%, Tmax je produljen do 3, 4 i 5 sati u usporedbi s 2 sata kada se uzimalo na prazan želudac. Ova povećanja nisu od kliničkog značaja. Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije utvrđena.

Distribucija

Prema dobivenim podacima u vitro, dolutegravir se u velikoj mjeri (99,3%) veže za proteine ​​ljudske plazme. Prividni volumen distribucije (nakon oralne primjene u obliku suspenzije, Vd/F) je približno 12,5 litara. Vezanje dolutegravira na proteine ​​plazme nije ovisilo o koncentraciji. Omjeri ukupne koncentracije radioaktivno obilježenog lijeka u krvi i plazmi bili su 0,441-0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivno obilježenog lijeka sa staničnim komponentama krvi. Slobodna frakcija dolutegravira u plazmi iznosi približno 0,2-1,1% u zdravih dobrovoljaca, približno 0,4-0,5% u bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre, 0,8-1,0% u bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega i 0,5% u bolesnika zaraženih HIV-1. .

Dolutegravir prelazi u cerebrospinalnu tekućinu (CSF). U 12 prethodno neliječenih bolesnika liječenih dolutegravirom i abakavirom/lamivudinom II tijekom 16 tjedana, srednje koncentracije dolutegravira u likvoru bile su 15,4 ng/mL u 2. tjednu i 12,6 ng/mL u 16. tjednu, s rasponom od 3,7 do 23,2 ng/ mL (usporedivo s
vezana koncentracija u plazmi). Omjer koncentracije dolutegravira u likvoru i koncentracije u plazmi bio je u rasponu od 0,11% do 2,04%. Koncentracije dolugegravira u likvoru premašile su IC50, potvrđujući medijan smanjenja koncentracije HIV-1 RNA u likvoru od početne vrijednosti od 2,2 log tq nakon 2 tjedna terapije i 3,4 log nakon 16 tjedana terapije (vidjeti pododjeljak Farmakodinamika).

Delutegravir se nalazi u muškom i ženskom reproduktivnom traktu. AUC u cerviko-vaginalnoj tekućini, cervikalnom i vaginalnom tkivu bila je 6-10% one u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. AUC u sjemenoj tekućini bio je 7%, au tkivima rektuma - 17% od onoga u krvnoj plazmi pri ravnotežnoj koncentraciji.

Metabolizam

Dolutegravir se prvenstveno metabolizira pomoću uridin difosfat-glukuronoziltransferaze UDP-GT1A1 s manjom komponentom izoenzima CYP3A (9,7% ukupne primijenjene doze u ispitivanju ravnoteže mase kod ljudi). Dolutegravir je glavni spoj koji cirkulira u krvnoj plazmi, nepromijenjen se izlučuje tijekom noći (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).

rasplod

Završni poluvijek dolugegravira je približno 14 sati, a prividni klirens (CL/F) je 0,56 L/h.

Posebne skupine bolesnika

djeca

U pedijatrijskoj studiji koja je uključivala 23 djece i adolescenata zaraženih HIV-1 u dobi od 12 do 18 godina koji su prethodno primali antiretrovirusno liječenje, farmakokinetički podaci za dolugegravir u 10 djece pokazali su da je dnevna doza od 50 mg dolutegravira rezultirala istom izloženošću dolugegraviru u djece i adolescenata, kao i u odraslih koji su primali 50 mg dolugegravira jednom dnevno.

Farmakokinetički parametri u djece (n=10)

a - Jedan pacijent težak 37 kg primao je dolutegravir 35 mg jednom dnevno.

Stariji pacijenti

Populacijska farmakokinetička analiza dolutsgravira korištenjem podataka za odrasle osobe zaražene HIV-om nije pokazala klinički značajan učinak dobi na izloženost dolutegraviru.

Postoje ograničeni podaci o farmakokinetici dolutegravira u bolesnika starijih od 65 godina.

Bubrežni klirens nepromijenjenog lijeka manji je put eliminacije dolutegravira. Farmakokinetika dolutegravira ispitivana je u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CK< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

Dolutegravir se metabolizira i eliminira prvenstveno u jetri. U studiji koja je uspoređivala 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pyo klasa B) i 8 zdravih odraslih dobrovoljaca, izloženost dozi dolutegravira od 50 mg u vazi bila je slična između dvije skupine. Bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije potrebna korekcija yuza. Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku dolutegravira nije ispitivan.

Polimorfizam enzima koji metaboliziraju lijekove

Nema dokaza da uobičajeni polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijek mijenjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U meta-analizi korištenjem farmakogenomskih uzoraka. dobivene u kliničkim studijama koje su uključivale zdrave dobrovoljce u bolesnika s genotipovima UDP-GT1A1 (n = 7). koji su imali slab metabolizam dolutegravira, klirens dolutegravira smanjen je za 32%. AUC je bio 46% viši u usporedbi s pacijentima s genotipovima povezanim s normalnim metabolizmom putem UDP-GT1A1 (n = 41). Polimorfizmi izoenzima CYP3A4, CYP3A5 i NR112 nisu bili povezani s razlikama u farmakokinetici dolutsfavira.

Na temelju podataka dobivenih u studiji koja je uključivala zdrave dobrovoljce (muškarci n = 17, žene n = 24). Utvrđeno je da je izloženost dolutegraviru nešto veća u žena (za oko 20%) nego u muškaraca. Farmakokinetička analiza temeljena na populaciji korištenjem skupnih farmakokinetičkih podataka iz kliničkih ispitivanja faze IIb i faze III kod odraslih nije pokazala klinički značajan učinak spola na izloženost dolutegraviru.

utrka

Populacijska farmakokinetička analiza korištenjem združenih farmakokinetičkih podataka iz faze IIb i faze III kliničkih ispitivanja odraslih nije pokazala klinički značajan učinak rase na izloženost dolutegraviru. Pokazalo se da je farmakokinetika dolutegravira nakon jedne oralne doze u Japanu slična onima u zapadnim populacijama (SAD).

Istodobna infekcija HIV-om i virusnim hepatitisom B ili C

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da koinfekcija virusom hepatitisa C nema klinički značajan učinak na izloženost dolutegraviru. Podaci o bolesnicima s koinfekcijom hepatitisom B su ograničeni.

INDIKACIJE ZA UPORABU

Liječenje HIV-1 infekcije u odraslih i djece starije od 12 godina i tjelesne težine 40 kg ili više kao dio kombinirane antiretrovirusne terapije (APT).

KONTRAINDIKACIJE

Preosjetljivost na dolutegravir ili bilo koji drugi dodatak lijeka. Istovremeni prijem s dofetilidom ili pelsikainidom, djeca mlađa od 12 godina i tjelesne težine manje od 40 kg.

PAŽLJIVO

Teško zatajenje jetre (Child-Pugh klasa C);

Uz istovremenu primjenu s lijekovima (na recept i bez recepta) koji mogu promijeniti učinak lijeka Tivicay® ili lijekovima čije se djelovanje može promijeniti pod utjecajem lijeka Tivicay®.

PRIMJENA U TRUDNOĆI I TIJEKOM DOJJENJA, UTJECAJ NA PLODNOST

Plodnost

Nema podataka o učinku Tivicaya na sposobnost začeća u muškaraca i žena. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala učinak dolutegravira na plodnost mužjaka ili ženki.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja Tivicaya u trudnica. Učinak lijeka Tivicay na trudnoću u žena nije poznat. U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama pokazalo se da dolutegravir prolazi placentu. Tivicay se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako očekivana korist za majku nadilazi mogući rizik za fetus.

razdoblje dojenja

Na temelju podataka na životinjama, očekuje se da će se dolutegravir izlučiti u majčino mlijeko u ljudi, iako to nije potvrđeno u ljudi.

NAČIN PRIMJENE I DOZE

Terapiju lijekom Tivicay mora provoditi liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Tivicay se može uzimati sa ili bez hrane.

odrasle osobe

Pacijenti zaraženi HIV-1 bez otpornosti na InI

Kada se koristi istodobno s efavirenzom, nevirapinom, rifampicinom ili tmpranavirom u kombinaciji s ritonavirom, preporučena doza Tivicaya u ovoj kategoriji bolesnika trebala bi biti 50 mg 2 puta na dan.

Pacijenti zaraženi HIV-1 s otpornošću na InI (dokumentirano ili klinički sumnjivo)

Propušten lijek

Ako bolesnik propusti dozu lijeka Tivicay*, treba uzeti propuštenu dozu što je prije moguće ako je do sljedeće doze potrebno najmanje 4 sata. Ako je do sljedeće doze ostalo manje od 4 sata, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu i potrebno je nastaviti s uzimanjem lijeka prema režimu.

Djeca od 12 do 18 godina i tjelesne težine 40 kg ili više

Posebne skupine bolesnika

Djeca mlađa od 12 godina i tjelesne težine manje od 40 kg

Nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti da bi se preporučila doza Tivice u djece mlađe od 12 godina ili tjelesne težine manje od 40 kg.

Stariji pacijenti

Podaci o primjeni lijeka Tivicay u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih ograničeni su. Međutim, nema podataka o potrebi prilagodbe doze u starijih bolesnika. - "Posebne skupine bolesnika").

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (QC<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (vidjeti dio "Farmakokinetika"- "Posebne skupine bolesnika").

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Bolesnicima s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa A ili B) nije potrebna prilagodba doze. Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pyo stupanj C) (vidjeti dio "Farmakokinetika"- "Posebne skupine bolesnika").

NUSPOJAVA

Dolje navedene nuspojave utvrđene su analizom skupnih podataka iz kliničkih ispitivanja faze IIb i III i navedene su prema oštećenju organa i organskih sustava te učestalosti pojavljivanja. Učestalost pojavljivanja određena je na sljedeći način: Često(≥ 1/10), često(≥ 1/100 i< 1/10), rijetko(≥ 1/1000 i< 1/100), rijetko(≥ 1/10 000 i< 1/1 000) и jako rijetko(< 1/10 000, включая отдельные случаи).

Učestalost pojave nuspojava

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često: reakcija preosjetljivosti, sindrom imunološke rekonstitucije.

Mentalni poremećaji

Često: nesanica, neuobičajeni snovi, depresija.

Manje često: suicidalne ideje ili pokušaj samoubojstva (osobito u bolesnika s depresijom ili poviješću mentalnih bolesti).

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: glavobolja; često: vrtoglavica.

Gastrointestinalni poremećaji

Vrlo često: mučnina, proljev,

Često: povraćanje, nadutost, bol u gornjem dijelu trbuha, bol u trbuhu, nelagoda u trbuhu.

Poremećaji jetre i bilijarnog trakta

Manje često: hepatitis.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip, svrbež.

Opći poremećaji i poremećaji na mjestu injiciranja

Često: umor.

Laboratorijski i instrumentalni podaci

Često: povećana aktivnost alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (ACT), kreatin fosfokinaze (CPK).

Sigurnosni profil bio je sličan u populaciji prethodno neliječenih bolesnika, liječenih bolesnika (i koji nisu uzimali inhibitore integraze) i bolesnika s rezistencijom na inhibitore integraze.

Opis pojedinih nuspojava

Promjene laboratorijskih parametara

Tijekom prvog tjedna liječenja lijekom Tivicay primijećeno je povećanje koncentracije kreatinina u serumu koje je trajalo 48 tjedana. Prosječna promjena u koncentraciji kreatinina nakon 48 tjedana terapije bila je 9,96 µmol/L. Povećanje koncentracije kreatinina bilo je usporedivo za različite osnovne režime. Te se promjene ne smatraju klinički značajnima jer ne odražavaju promjene u brzini glomerularne filtracije.

U vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (cART) u bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom, može se razviti upalna reakcija u pozadini asimptomatskih oportunističkih infekcija ili njihovih rezidualnih učinaka. Autoimune bolesti (npr. Gravesova bolest) također su prijavljene povezane s rekonstitucijom imunološkog sustava, ali vrijeme početka je variralo i bolest se mogla pojaviti mnogo mjeseci nakon početka terapije.

Primjena kod djece

Na temelju ograničenih podataka o primjeni u djece i adolescenata u dobi od 12 do 18 godina, može se zaključiti da nema dodatnih vrsta nuspojava, uz reakcije koje su uočene u odraslih.

Istodobna infekcija HIV-om i virusom hepatitisa B ili C

Bolesnicima s koinficiranim virusom hepatitisa B i/ili C dopušteno je uključivanje u studije faze III, pod uvjetom da rezultati osnovnih laboratorijskih parametara funkcije jetre ne prelaze gornju granicu normale (GGN) više od 5 puta. Sveukupno, sigurnosni profil u bolesnika koinficiranih virusom hepatitisa B i/ili C bio je isti kao u bolesnika bez koinfekcije virusom hepatitisa B ili C, unatoč činjenici da je incidencija abnormalne aktivnosti ACT i ALT bila veća u koinfekciji -inficirana podskupina.virus hepatitisa B i/ili C u svim terapijskim skupinama. Povišeni jetreni enzimi koji su u skladu sa sindromom imunološke rekonstitucije primijećeni su kod nekih bolesnika koinficiranih virusom hepatitisa B i/ili C na početku terapije lijekom Tivicay, osobito kod onih koji su prekinuli liječenje hepatitisa B.

Podaci nakon registracije

Kršenjaiz mišićno-koštanog i vezivnog tkiva

Manje često: artralgija, mialgija.

PREDOZIRATI

Simptomi

Podaci o predoziranju lijekom Tivicay su ograničeni.

Ograničeno iskustvo s višim pojedinačnim dozama (do 250 mg u zdravih dobrovoljaca) nije pokazalo nikakve specifične simptome ili znakove osim onih opisanih u odjeljku Nuspojave.

Liječenje

Daljnje liječenje treba provoditi u skladu s kliničkim indikacijama ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu trovanja, gdje je to primjenjivo. Ne postoji specifično liječenje predoziranja lijekom Tivicay. U slučaju predoziranja potrebno je provesti suportivnu terapiju i odgovarajuće praćenje. Zbog visokog vezanja dolutegravira na proteine ​​plazme, malo je vjerojatno da se značajna količina može ukloniti dijalizom.

INTERAKCIJE S DRUGIM LIJEKOVIMA

Učinci dolutegravira na farmakokinetiku drugih lijekova

In vitro dolutegravir ne pokazuje izravnu inhibiciju ili slabu inhibiciju (IC50>50 μM) izoenzima sustava citokroma P450 (CYP)A2. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 ili UDP-GT2B7, ili Pgp transporteri. BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1B3, OSP, MRP2 ili MRP4. In vitro dolutegravir ne inducira izoenzime CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. in vivo dolutegravir nema učinka na midazolam, mjeru aktivnosti CYP3A4. Na temelju ovih podataka ne očekuje se da će Tivicay utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati ovih enzima ili prijenosnika (npr. inhibitori reverzne transkriptaze ili proteaze, abakavir, zidovudin, maravirok, opioidni analgetici, antidepresivi, statini, azolni fungicidi, inhibitori protonska pumpa, lijekovi za erektilnu disfunkciju, aciklovir, valaciklovir, sitagliptin, adefovir).

U ispitivanjima interakcija lijekova, dolutegravir nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku sljedećih lijekova: tenofovira, ritonavira, metadona, efavirenza, lopinavira, atazanavira, darunavira, etravirina, fosamprenavira, rilpivirina, boceprevira, telaprsvira, daklatasvira i oralnih kontraceptiva koji sadrže norgestimat. i etinil stradiol.

In vitro dolutegravir je inhibirao bubrežni transporter organskih kationa 2 (OCT2) IC50 = 1,93 μM), ekskretorni transporter raznih lijekova i toksina (MATE) 1 (IC 50 = 6,34 μM) i MATE2-K (IC 50 = 24,8 μM). Na temelju izloženosti dolutegraviru u vivo, malo vjerojatno, potencijalni učinak na transport supstrata MATE2-K in vivo. U vivo dolutegravir može povećati koncentracije u plazmi lijekova čija eliminacija ovisi o OCT2 ili MATE1 (dofetilid, pilsikainid ili metformin) (vidjeti tablicu 1). In vitro dolutegravir je inhibirao bazolateralne bubrežne transportere: transporter organskih aniona (OAT) 1 (IC50 = 2,12 µM) i OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Međutim, dolutegravir nije imao značajan učinak na farmakokinetiku. in vivo OAT je supstrat tenofovira i para-aminohipurata, te stoga ima malu sposobnost induciranja interakcija lijekova putem inhibicije CAT transportera.

Učinak drugih sredstava na farmakokinetiku dolutegravira

Dolutegravir se prvenstveno eliminira metabolizmom UDP-GT1A1. Dolutegravir je također supstrat za UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP; stoga bi lijekovi koji induciraju te enzime ili prijenosnike teoretski mogli smanjiti koncentracije dolutegravra u plazmi i smanjiti terapijski učinak Tivicaya.

Istovremena primjena lijeka Tivicay i drugih lijekova koji inhibiraju UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ. UDP-GT1A9, CYP3A4 i/ili Pgp mogu povećati koncentracije dolutegravira u plazmi (vidjeti tablicu 1).

u vitro dolutegravir nije supstrat za humani organski anionski transportni polipeptid (OATP)lBl. OATP1B3 ili OCT1, stoga se ne očekuje da lijekovi koji isključivo moduliraju aktivnost ovih prijenosnika utječu na koncentracije dolutgravira u plazmi.

Efavirenz, etravirin, nevirapin, rifampicin, karbamazepin i tipranavir u kombinaciji s ritonavirom značajno su smanjili koncentracije dolutegravira u plazmi te je stoga potrebna prilagodba doze Tivicaya na 50 mg dva puta dnevno. Učinak etravirina oslabljen je istodobnom primjenom inhibitora CYP3A4 lopinavira/ritonavira, darunavira/ritonavira, a očekuje se da će biti oslabljen atazanavirom/ritonavirom. Stoga nije potrebna prilagodba doze lijeka Tivicay kada se doputegravir primjenjuje istodobno s etravirinom i lopinavirom/ritonavirom, dagunavirom/ritonavirom ili atazanavirom/ritonavirom.

Drugi induktor, fosampresnavir. u kombinaciji s ritonavirom. smanjene koncentracije lutegravira ds u plazmi, ali nije potrebna prilagodba doze lijeka Tivica (vidjeti tablicu 1). Studija interakcija s inhibitorom UDP-GT1A1. atazanavir nije pokazao klinički značajno povećanje koncentracije dolutegravira u plazmi. Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirin, boceprevir, telaprevir, prednizon, rifabutin, daklatasvir i omeprazol nisu imali ili su minimalno utjecali na farmakokinetiku dolutegravira, tako da nije potrebna prilagodba doze lijeka Tivicay kada se primjenjuje zajedno s ovim lijekovima. proizvoda.

Interakcije s pojedinačnim lijekovima prikazane su u tablici 1. Preporuke se temelje ili na studijama interakcija s drugim lijekovima ili na predviđenim interakcijama zbog očekivane veličine interakcija i potencijala za ozbiljne nuspojave ili gubitak učinkovitosti.

Kratice: - povećanje; ↓- smanjenje; ↔ - nema značajnih promjena; AUC je površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme, Cmax je maksimalna koncentracija, Cτ je koncentracija na kraju intervala između doza lijeka.

POSEBNE UPUTE

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti prijavljene su pri primjeni INI-a, uključujući Tivicay, a bile su karakterizirane osipom, oštećenjem sistemskih parametara i, povremeno, disfunkcijom organa, uključujući oštećenje jetre.

Ako se jave znakovi ili simptomi preosjetljivosti (uključujući, ali ne ograničavajući se na, jak osip ili osip praćen vrućicom, općom slabošću, umorom, bolovima u mišićima ili zglobovima.

Bulozne lezije, lezije oralne sluznice, konjunktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem) treba odmah prekinuti primjenu lijeka Tivicay i drugih lijekova koji bi mogli izazvati takve reakcije. Potrebno je pratiti kliničko stanje, uključujući parametre jetrenih aminotransferaza, te provoditi odgovarajuću terapiju.

Odgoda prekida liječenja lijekom Tivicay* ili drugim lijekovima koji bi mogli izazvati slične reakcije nakon što su se razvile reakcije preosjetljivosti može dovesti do reakcija opasnih po život.

sindrom imunološke rekonstitucije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom, upalni odgovor na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije može se pojaviti u vrijeme početka APT-a, što može uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. U pravilu su takve reakcije opažene tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon početka APT-a. Tipični primjeri takvih stanja su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije i upala pluća uzrokovana Pneumocista jiroveci (P. carini). Sve upalne simptome treba procijeniti bez odlaganja i, ako je potrebno, započeti liječenje. Autoimune bolesti (kao što su Gravesova bolest, polimiozitis i Guillain-Barréov sindrom) primijećene su tijekom imunološke rekonstitucije, no vrijeme početka je variralo i bolest se mogla pojaviti mnogo mjeseci nakon početka terapije i imati atipičan tijek. Na početku terapije lijekom Tivicay neki su bolesnici s koinfekcijom hepatitisa B i/ili C doživjeli povećanje jetrenih enzima, što je odražavalo sindrom imunološke rekonstitucije. Preporuča se pratiti aktivnost jetrenih enzima u bolesnika s koinfekcijom hepatitisom B i/ili C. (vidjeti dio "Nuspojave").

Oportunističke infekcije

Bolesnici koji primaju Tivicay ili neki drugi APT mogu razviti oportunističke infekcije ili druge komplikacije HIV infekcije. Stoga bi bolesnici trebali biti pod strogim kliničkim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesti povezanih s HIV-om.

Prijenos

Pacijente treba obavijestiti da nema dokaza koji bi spriječili rizik od prijenosa HIV-a spolnim putem ili krvlju na druge osobe kada uzimaju trenutno dostupan APT. uključujući Tivicay. Morate nastaviti poduzimati potrebne mjere opreza.

Interakcija s drugim lijekovima

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni s lijekovima (na recept i bez recepta) koji mogu promijeniti izloženost dolutegraviru ili lijekovima čiju izloženost dolutegravir može promijeniti (vidjeti dio "Interakcije s drugim lijekovimaumjetni pripravci").

Preporučena doza lijeka Tivicay je 50 mg dva puta dnevno kada se primjenjuje istodobno s etravirinom (koji nije pojačan inhibitorima proteaze), efavirenzom, nevirapinom, tipranavirom/ritonavirom. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i gospina trava (vidi odjeljak interakcije s drugim lijekovima).

Tivicay se ne smije primjenjivati ​​istodobno s antacidima koji sadrže varijante kationa. Preporučuje se primjena Tivicaya 2 sata prije ili 6 sati nakon primjene ovih lijekova.

Tivicay se preporučuje uzimati 2 sata prije ili 6 sati nakon dodataka kalcija ili željeza, ili ga alternativno uzimati s hranom (vidjeti dio "Interakcije s drugim lijekovima").

Lijek Tivicay povećava koncentraciju mstformina. Treba razmotriti prilagodbu doze metformina na početku i na kraju istovremene primjene dolutegravira s metforminom kako bi se održala kontrola glikemije. (vidjeti dio "Interakcije s drugim lijekovima").

Otpornost na inhibitore integraze od posebne je važnosti

Pri odlučivanju o primjeni dolutegravira u prisutnosti rezistencije na I&I, treba uzeti u obzir da to značajno smanjuje aktivnost dolutegravira protiv virusnih sojeva koji nose sekundarne mutacije Q148 + > 2 u G140A/C/S, E138A/K /T, L74I regije. Ostaje nejasno u kojoj mjeri dolutegravir pruža dodatnu učinkovitost u prisutnosti takve rezistencije na INI.

osteonekroza

Unatoč činjenici da je etiologija ove bolesti višestruka (uključujući korištenje kortikosteroida, bisfosfonata, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, visok indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze najčešće su se javljali u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom i/ili dugotrajnom korištenje kombiniranog APT-a. Pacijenti trebaju posjetiti liječnika ako osjete bolove u zglobovima i ukočenost ili poteškoće s kretanjem.

UTJECAJ NA SPOSOBNOST UPRAVLJANJA VOZILIMA I MEHANIZMIMA

Nisu provedena ispitivanja o učinku Tivicaya na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Kliničko stanje bolesnika i profil nuspojava Tivicaya moraju se uzeti u obzir kada se razmatra sposobnost bolesnika za upravljanje vozilima ili strojevima.

OBRAZAC ZA OTPUSTU

Filmom obložene tablete, 50 mg.
30 filmom obloženih tableta u polietilenskoj bočici visoke gustoće s polietilenskim toplinski zavarenim filmom i čepom na navoj. 1 bočica s uputom za uporabu u kartonskoj kutiji.

Najbolje prije datuma

2 godine.
Ne koristiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.

UVJETI ČUVANJA

Čuvati na temperaturi ne višoj od 30°C. Čuvati izvan dohvata djece.

UVJETI ODMORA

Na recept.

Proizvođač

"Glaxo Wellcome S.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero. Burgos. Španjolska /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Burgos, Španjolska

NAZIV I ADRESA PRAVNE OSOBE NA KOJE SE IME IZDAJE POTVRDA O UPISU

ViiV Healthcare UK Limited / ViiV Healthcare UK Limited UK. TW8 9GS Middlesex. Brentford. Great West Road 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS. Ujedinjeno Kraljevstvo

Za više informacija kontaktirajte:

ZAO GlaxoSmntKline Trading
121614. Moskva, ul. Krylatskaya, 17, bldg. 3. sp. 5
Poslovni park "Krylatsky Hills"