शक्ति के लिए कठोर और मजबूत अत्यंत कठोर औषधि। "पुरुषों के लिए काली गोलियाँ एसवी" टिविके - उपयोग के लिए आधिकारिक निर्देश

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शक्ति उत्तेजक वेरी हार्ड को "ओरिएंटल वियाग्रा" कहा जाता है - इसका सूत्र प्राचीन चीनी व्यंजनों के अनुसार बनाया गया था। यह दवा हांगकांग तियानलोंग इंस्टीट्यूट ऑफ बायोफार्माकोलॉजी द्वारा निर्मित है; इसके उत्पादन के लिए केवल प्राकृतिक अवयवों का उपयोग किया जाता है - औषधीय तिब्बती जड़ी-बूटियों और बड़े जानवरों के जननांगों से प्राप्त बायोएक्टिव पदार्थ।

उपयोग के संकेत

सॉलिड एंड स्ट्रॉन्ग दवा उन पुरुषों के लिए है जो अपने यौन प्रदर्शन में सुधार करना चाहते हैं और अपने अंतरंग जीवन को अधिक संतुष्टिदायक बनाना चाहते हैं। उत्पाद को निम्नलिखित के लिए लेने की अनुशंसा की जाती है:

• कम कामेच्छा;
• स्तंभन दोष;
• नपुंसकता;
• शीघ्रपतन;
• शुक्राणुजनन के गुणात्मक और मात्रात्मक विकार;
• लिंग का अविकसित होना.

घटकों की संरचना और प्रभाव

प्रत्येक वेरी हार्ड टैबलेट में अर्क शामिल हैं:

• मशरूम ओफियोकॉर्डिसेप्स साइनेंसिस (टिएन्शी कॉर्डिसेप्स) - शरीर पर इसका प्रभाव जिनसेंग के समान है;
• केसर गुड़-गम - इस तिब्बती पौधे के फूलों में टॉनिक गुण होते हैं और लिंग के कॉर्पोरा कैवर्नोसा में रक्त के प्रवाह को बढ़ावा देते हैं;
• सेनेकियो रैगवॉर्ट - पौधे में एल्कलॉइड होते हैं जिनका एक शक्तिशाली यौन उत्तेजक प्रभाव होता है।

बायोएडिटिव में जानवरों के ऊतकों के अर्क भी शामिल हैं: एंटलर हिरण "लू-बियान" का लिंग, तिब्बती बैल बोस म्यूटस के अंडकोष, साथ ही समुद्री घोड़े का पाउडर। वे टेस्टोस्टेरोन के समृद्ध स्रोत के रूप में काम करते हैं, शक्तिशाली प्राकृतिक कामोत्तेजक हैं और पुरुष प्रजनन प्रणाली के सभी अंगों पर सकारात्मक प्रभाव डालते हैं।

निर्देश

यदि आहार अनुपूरक सॉलिड एंड स्ट्रॉन्ग का उपयोग शक्ति उत्तेजक के रूप में किया जाता है, तो यौन संपर्क से आधे घंटे पहले 1 गोली लें। आप इसे पानी या किसी अन्य पेय के साथ पी सकते हैं, कम अल्कोहल वाले पेय भी निषिद्ध नहीं हैं। दवा का प्रभाव एक दिन तक रह सकता है; हर बार जब आप उत्तेजित होंगे तो एक स्थिर इरेक्शन होगा।

कठोर और मजबूत गोलियों की रोकथाम के लिए, सप्ताह में 2-3 बार सोने से पहले 1 गोली लेने की सलाह दी जाती है। उपचार का कोर्स 1-2 महीने है। समीक्षाओं को देखते हुए, इस उपाय का कोई दुष्प्रभाव नहीं है। बहुत ही दुर्लभ मामलों में, दवा के किसी भी घटक से एलर्जी हो सकती है। इसे किसी भी उम्र के पुरुष और उच्च रक्तचाप या मधुमेह जैसी बीमारियों वाले लोग ले सकते हैं। आहार अनुपूरक सॉलिड एंड स्ट्रॉन्ग लेने का सीधा निषेध केवल कम उम्र होना माना जाता है। बोस म्यूटस को शक्ति बढ़ाने के अन्य साधनों के साथ संयोजित करने की अनुशंसा नहीं की जाती है।

रिलीज फॉर्म और भंडारण की स्थिति

बोस म्यूटस दवा 2 ग्राम गोलियों में उपलब्ध है, जो 10 टुकड़ों के ब्लिस्टर पैक में पैक की जाती है। गोलियाँ काली, बूंद के आकार की हैं, जिनके एक तरफ शिलालेख एसवी उभरा हुआ है। खुली हुई पैकेजिंग को बच्चों की पहुंच से दूर अंधेरी, सूखी जगह पर रखें।

और आप शक्ति बढ़ाने के लिए अन्य भी खरीद सकते हैं।

शक्ति के लिए औषधि बहुत कठोर कठोर एवं तीव्रआपको स्थिर इरेक्शन के बारे में चिंता करने की अनुमति नहीं देगा और आपको फिर से आनंद से भरी रातों की नींद हराम करने का अवसर देगा। अक्सर पुरुष सिरदर्द, अपच, चेहरे का लाल होना, नाक बंद होना आदि के रूप में साइड इफेक्ट से डरते हैं। हांगकांग तियानलोंग इंस्टीट्यूट ऑफ बायोलॉजिकल फार्माकोलॉजी द्वारा किए गए शोध से पता चला है कि यह उपाय ऐसे नुकसान से मुक्त है। इसके अलावा, यह संभोग की अवधि में वृद्धि प्रदान करता है, पुरुष के यौन कार्य पर लंबे समय तक चलने वाला (180 घंटे तक) हल्का लेकिन शक्तिशाली उत्तेजक प्रभाव डालता है, और यह नशे की लत नहीं है और स्वास्थ्य के लिए सुरक्षित भी है।

उपयोग के संकेत:

• स्तंभन दोष;
• नपुंसकता, कमजोर कामेच्छा;
• शीघ्रपतन (शुक्राणुपात);
• पुरुष रोगों के लक्षण: अंगों में कमजोरी, पीठ के निचले हिस्से और घुटनों में दर्द, टिनिटस, रात में बार-बार पेशाब आना, नींद के दौरान पसीना आना;
• एडेनोमा और प्रोस्टेटाइटिस;
• लिंग का छोटा आकार.

मिश्रण:कॉर्डिसेप्स चिनेंसिस, सेनेसियो, तिब्बती केसर, समुद्री घोड़ा, हिरण लिंग, तिब्बती याक अंडकोष, आदि।

उपयोग के लिए बहुत कठोर कठोर और मजबूत निर्देश:

• सेक्स के लिए: शक्ति के लिए वेरी हार्ड हार्ड एंड स्ट्रॉन्ग की 1 गोली गर्म पानी के साथ संभोग से 20-30 मिनट पहले लें। क्रिया को तेज करने और बेहतर बनाने के लिए आप इसे चबा सकते हैं। यदि इरेक्शन दूर नहीं होता है, तो प्रभाव से राहत के लिए ठंडा पानी पियें;
• पुरुष रोगों और लिंग वृद्धि को रोकने के लिए, हर तीन दिन में एक बार, सोने से 30 मिनट पहले 1 गोली लें।

मतभेद:प्रति 24 घंटे में 1 से अधिक टुकड़े का उपयोग न करें, नाबालिगों द्वारा न लिया जाए, यदि आपके पास व्यक्तिगत असहिष्णुता है, तो शक्ति बढ़ाने के लिए अन्य साधनों के साथ संयोजन न करें।

भंडारण:बच्चों की पहुंच से दूर सूखी, अंधेरी जगह में।

रिलीज़ फ़ॉर्म: 10 काली गोलियाँ, बूंद के आकार की, उभरे हुए अक्षरों एसवी के साथ, प्रत्येक 2000 मिलीग्राम। पैकेज का वज़न 20 ग्राम.

उत्पादन:हांगकांग तियानलोंग इंस्टीट्यूट ऑफ बायोलॉजिकल फार्माकोलॉजी, चीन।

आहार अनुपूरक कोई औषधि नहीं है। उपयोग से पहले किसी विशेषज्ञ से परामर्श करने की सलाह दी जाती है।

ओ छोड़ो बहुत कठोर और सशक्त समीक्षाएँ!

एक आधुनिक आदमी लगातार तनाव में है, नींद की कमी है, दिन में 10-12 घंटे काम करता है। लगातार ट्रैफिक जाम और कई अन्य कारणों से स्थिति विकट हो जाती है, जो अनिवार्य रूप से स्वास्थ्य को प्रभावित करती है। इरेक्टाइल डिसफंक्शन जैसा संकट पहले से ही सबसे आम पुरानी बीमारियों की सूची में शामिल हो गया है।

यदि ऐसा दुःख आप पर आ गया है, तो अपने सिर के बालों को उखाड़ने और भयावह रूप से अपने हाथों को मरोड़ने में जल्दबाजी न करें। हम आपको बताएंगे कि पुरुष शक्ति बढ़ाने के लिए वेरी हार्ड - "हार्ड एंड स्ट्रॉन्ग" गोलियों में आहार अनुपूरक का उपयोग करके बिगड़ी हुई शक्ति को कैसे बहाल किया जाए, इसे कहां से और किस कीमत पर खरीदें, दवा, विवरण और आवेदन के बारे में समीक्षाएं।

के साथ संपर्क में

"ठोस एवं मजबूत" क्या है

पूरी तरह ठीक होने के लिए वेरी हार्ड दवा का आविष्कार किया गया था। कड़ाई से कहें तो, यह पुरुष शक्ति के दो मुख्य स्तंभों को उन्नत करने का काम करता है: इरेक्शन (क्षमता) और कामेच्छा (इच्छा)।

यह उत्पाद आहार अनुपूरक वर्ग के अंतर्गत आता हैऔर आयताकार काली गोलियों के रूप में उपलब्ध है। प्रत्येक गोली पर "एसवी" अंकित है। आइए मान लें कि कोर्सवर्क और एक बार प्रवेश।

औषधि की संरचना

आहार अनुपूरक में चीनी चिकित्सकों द्वारा आविष्कृत सबसे मजबूत रचना शामिल है।

उत्तेजक सूत्र के निर्माण खंड हैं:

• तिब्बती केसर- विटामिन और खनिजों का एक स्रोत, यह टेस्टोस्टेरोन को संतुलित कर सकता है और वीर्य द्रव की गुणवत्ता में सुधार कर सकता है। मस्तिष्क गतिविधि पर एक कायाकल्प प्रभाव और सकारात्मक प्रभाव पड़ता है;

• समुद्री घोड़ा- यौन मैराथन के लिए ताकत देता है, संवेदनाओं की चमक देता है, एक सामान्य मजबूत प्रभाव डालता है, हृदय, रक्त वाहिकाओं और दृष्टि के अंगों की कार्यप्रणाली में सुधार करता है;

• तिब्बती याक अंडकोष, हिरण लिंग- चीनी चिकित्सा की एक बहुत मजबूत विशेषता। दोनों घटक शरीर को बहुत सारे अमीनो एसिड प्रदान करते हैं, टेस्टोस्टेरोन को सामान्य करते हैं, कामेच्छा और यौन सहनशक्ति को पुनर्जीवित करते हैं;

• सेनेज़ियो- पौधा स्तंभन को मृत बिंदु से स्थानांतरित करता है, सुरक्षा को मजबूत करता है;

• चीनी कैटरपिलर मशरूम– कॉर्डिसेप्स वियाग्रा से भी बदतर काम नहीं करता। यह रक्त प्रवाह को उत्तेजित करता है और किसी भी स्तंभन विकार के उपचार और रोकथाम में कार्य करता है। वीर्य द्रव की गुणवत्ता की बहाली होती है, प्रोस्टेट ग्रंथि में सुधार होता है।

आहार अनुपूरक के गुण

अच्छी खबर यह है कि रचना शरीर के लिए सुरक्षित है और लत या निर्भरता का कारण नहीं बनती है। यह कोमल लेकिन शक्तिशाली उत्तेजना प्रदान करता है, पुरुष यौन क्रिया को पुनर्जीवित करता है।

उपयोगी गुणों की एक पूरी श्रृंखला:

• रक्त प्रवाह में वृद्धि - कैवर्नस निकायों में पूर्ण रक्त आपूर्ति की एक शक्तिशाली उत्तेजना होती है। यह एक शक्तिशाली निर्माण और आकार में दृश्य वृद्धि की कुंजी है;
• प्रतिरक्षा और सामान्य शारीरिक स्वास्थ्य को मजबूत करना;
• श्रोणि क्षेत्र में सूजन प्रक्रियाओं से राहत;
• जिगर और गुर्दे की कार्यप्रणाली में सुधार;
• शीघ्रपतन में देरी;
• हार्मोनल स्तर का स्थिरीकरण;
• वीर्य द्रव के उत्पादन और गुणवत्ता में सुधार।

गोलियों का असर 72 घंटे तक रहता है, सहवास को 180 मिनट तक बढ़ाया जाता है।

यह किन मामलों में मदद करता है?

यह दवा पुरुष यौन स्वास्थ्य से जुड़ी विभिन्न समस्याओं में मदद करेगी।

प्रवेश का एक स्पष्ट कारण:

• कमजोर कामेच्छा, अलैंगिकता;
• स्तंभन दोष, स्तंभन दोष;
• नपुंसकता;
• शुक्राणुनाशक - शीघ्रपतन की विशेषता वाली स्थिति;
• पुरुष रोगों के लक्षण - नींद के दौरान पसीना आना, रात में बार-बार पेशाब आना, कानों में आवाज आना, घुटनों और पीठ के निचले हिस्से में दर्द, हाथ-पैरों में कमजोरी।

प्रोस्टेट रोगों के लिए इसका उत्कृष्ट चिकित्सीय प्रभाव है। पुराने मित्रों के लिए यह एक आदर्श समाधान है. 55 वर्ष से अधिक उम्र के पुरुषों के लिए खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है।

उपयोग के लिए निर्देश

चीनी वियाग्रा-प्रकार की दवा - हार्ड एंड स्ट्रॉन्ग - के उपयोग के लिए बेहद सरल निर्देश हैं। पुरुष शक्ति में तेजी से बढ़ोतरी और मजबूत इरेक्शन के लिए, सहवास से 20-30 मिनट पहले 1 गोली लें। गर्म, खारे पानी के साथ पियें। यह ट्रिक शरीर में उपयोगी पदार्थों की अधिकतम मात्रा बनाए रखने में मदद करेगी। सुविधा के लिए, टैबलेट को कुचला जा सकता है। अधिकतम दैनिक खुराक - 1 टुकड़ा.

मधुमेह, उच्च रक्तचाप और हृदय रोग की पृष्ठभूमि में आहार अनुपूरक का सुरक्षित रूप से सेवन किया जा सकता है।

शीघ्रपतन, वीर्यपात, मूत्र संबंधी विकार, नपुंसकता को ठीक करने के लिए हर 3 दिन में 1 गोली लें। मुख्य बात निराशा नहीं है, दुखी नहीं है, बल्कि दृढ़ता और दृढ़ता दिखाना है! कोर्स कम से कम 3 महीने का रखें। समय की यह अवधि शरीर को समग्र रूप से मजबूत बनाने का काम करेगी और शक्ति का इंजन शुरू करेगी।

क्या परिणाम की उम्मीद करें

आहार अनुपूरक के उपयोग से नवीनतम परिणाम सभी प्रशंसा के योग्य हैं। बिना किसी हेराफेरी या अन्य तरकीबों के, यह फ़ॉर्मूला 91% पुरुषों की मदद करता है। उपचार के एक कोर्स के बाद खोई हुई शक्ति की वापसी और स्वास्थ्य में समग्र सुधार प्राप्त होता है।

एक बार के उपयोग से 85-87% साथियों को मदद मिलती है. यह दृष्टिकोण कामेच्छा को उत्तेजित करता है, संवेदनाओं को एक नए, जीवंत स्तर पर धकेलता है, सहनशक्ति और ताकत जोड़ता है।

कीमत

एक पैकेज में वैक्यूम ब्लिस्टर में 10 गोलियाँ होती हैं। बॉक्स की कीमत 990 रूबल से है। अधिक मामूली कीमत आपको सचेत कर देगी और आपको सोचने पर मजबूर कर देगी कि यह नकली है।

समीक्षा

हमने जीवित पुरुषों और चिकित्सा समुदाय के प्रतिनिधियों से आहार अनुपूरक के कई वास्तविक मूल्यांकन एकत्र किए हैं।

डॉक्टरों की राय

यूरोलॉजिस्ट ने बताया कि एक संयुक्त यूरोपीय-अमेरिकी अध्ययन से एक दुखद तस्वीर सामने आई: दुनिया में, 30 वर्ष से अधिक उम्र का लगभग हर तीसरा व्यक्ति स्तंभन दोष से पीड़ित है। बेशक, उम्र के साथ यह आंकड़ा और भी अधिक हो जाता है। आज नपुंसकता सभ्यता की एक वास्तविक बीमारी है।

अच्छी खबर यह है पुरुष की यौन शक्ति को बहाल किया जा सकता है. डॉक्टर बताते हैं कि हर्बल दवाएं इसमें मदद करती हैं। उन्होंने कहा कि विशेष दवा "सॉलिड एंड स्ट्रॉन्ग" संरचना में संतुलित है। जब इसे एक कोर्स के रूप में लिया जाता है, तो यह स्तंभन संबंधी विकारों के कारणों को खत्म कर देगा। शक्ति स्वाभाविक रूप से बहाल हो जाएगी. लेकिन, गंभीर स्वास्थ्य समस्याओं के मामले में पहले डॉक्टर के पास जाना बेहतर है।

दवा के पुरुष खरीदारों से समीक्षाएँ

ओलेग, 52 वर्ष, मास्को

व्यस्त कार्यक्रम और भावनात्मक अधिभार ने मुझे थका दिया। इन सबका असर यौन क्रिया पर पड़ा। मैंने आखिरी क्षण में सिंथेटिक्स पीने का फैसला किया; सबसे पहले मैंने हर्बल तैयारी करने के बारे में सोचा।

सभी आहार अनुपूरकों में से, मुझे "सॉलिड एंड स्ट्रॉन्ग" सबसे अधिक पसंद आया। मैंने निर्देशों के अनुसार सख्ती से पाठ्यक्रम लिया और अब मैं सभी मोर्चों पर सामान्य हूं।

इगोर, 45 वर्ष, वोरोनिश

"हार्ड एंड टफ" मेरा लंबे समय से पसंदीदा है। आहार अनुपूरक दुष्प्रभावों की अनुपस्थिति, हल्के प्रभाव, उचित मूल्य और उत्कृष्ट गुणवत्ता से प्रसन्न होता है।

गोलियाँ मजबूत, कठोर इरेक्शन लौटाती हैं, प्रत्येक संभोग से पहले आत्मविश्वास पैदा करती हैं। मेरा सुझाव है!

मूल खरीदना कहाँ लाभदायक है?

सेवानिवृत्ति में भी चट्टान-कठोर इरेक्शन बनाए रखने के लिए, आपको मूल प्राप्त करने की आवश्यकता है। केवल निर्माता का एक वास्तविक उत्पाद ही शरीर को लाभकारी गुणों का घोषित सेट देगा। यह विकल्प वयस्कों के लिए ऑनलाइन फ़ार्मेसी में पाया जा सकता है। विश्वसनीय साइट पर यहां जाया जा सकता है।

मतभेद, हानि और दुष्प्रभाव

कैप्टन ओब्विअस का सुझाव है कि उपयोग के लिए मुख्य विरोध घटकों के प्रति व्यक्तिगत असहिष्णुता है। यदि आपको कमर के नीचे सूजन या चोट है तो हम आपको मूत्र रोग विशेषज्ञ से परामर्श लेने की सलाह देते हैं। यदि आपको अनिद्रा, अत्यधिक तंत्रिका उत्तेजना, उच्च रक्तचाप, एथेरोस्क्लेरोसिस है, तो आपको चिकित्सक से परामर्श लेना चाहिए।

सभी विख्यात लक्षण ओवरडोज़ की पृष्ठभूमि के खिलाफ होते हैं और गोलियां लेना बंद करने और एंटरोसॉर्बेंट का उपयोग करने के बाद गायब हो जाते हैं

आहार अनुपूरक हार्ड एंड स्ट्रॉन्ग ने हांगकांग-तालुआन इंस्टीट्यूट ऑफ बायोटेक्नोलॉजी में सफलतापूर्वक नैदानिक ​​परीक्षण पास कर लिया हैनुकसान और मतभेद के लिए. जीवित पुरुषों पर प्रयोगों से पता चला है कि यह पेट खराब होना, सिरदर्द, नाक बंद होना, लालिमा आना और दिल की तेज़ धड़कन जैसी सामान्य प्रतिकूल प्रतिक्रिया का कारण नहीं बनता है।

अन्य दवाओं और अल्कोहल के साथ संगतता

हम आपको बताएंगे कि आधुनिक महानगर के एक सच्चे निवासी के शरीर में प्रवेश करने वाली हर चीज के साथ गोलियों को ठीक से कैसे जोड़ा जाए।

अनुकूलता मानक:

• "कठोर और मजबूत" थोड़ी मात्रा में शराब के साथ अच्छा लगता है। हम एक गिलास वाइन या एक गिलास वोदका की सलाह देते हैं - ये ऐसी चीजें हैं जो इरेक्शन के लिए उपयोगी हैं (खुराक के रूप में)। कॉन्यैक, व्हिस्की, ब्रांडी से बचें;
• दवा भोजन के साथ ली जा सकती है - भोजन हल्का और कम वसा वाला होना चाहिए। शत्रु को फास्ट फूड, तले हुए आलू और सूअर का मांस दें;
• आप इसे अन्य स्तंभन उत्तेजकों के साथ नहीं जोड़ सकते - आप बहुत सारे दुष्प्रभावों और एक अप्रिय लंबे समय तक चलने वाले स्तंभन में भाग लेंगे जिससे आपको लगभग 3 घंटे तक छुटकारा नहीं मिलेगा। लेकिन अन्य दवाओं के साथ इसका उत्कृष्ट प्रभाव है . उत्पाद रक्त में सक्रिय घटकों की एकाग्रता में वृद्धि नहीं करता है और उनकी प्रभावशीलता को कम नहीं करता है।

यदि गोलियाँ अंतिम रिलीज़ के बिना एकाधिक इरेक्शन का कारण बनती हैं, तो आपको कम से कम 3 लीटर उबला हुआ पानी पीने की ज़रूरत है (तुरंत नहीं)।

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हमें कई प्रतिस्पर्धी साथी मिले हैं जो "ठोस और मजबूत" आहार अनुपूरक का एक योग्य विकल्प बन सकते हैं।

निष्कर्ष

स्तंभन दोष के विरुद्ध लड़ाई में हार न मानें! "सॉलिड एंड स्ट्रॉन्ग" विशेष रूप से उन पुरुषों के लिए डिज़ाइन किया गया है जो अंतरंग समस्याओं को सचेत रूप से हल करते हैं। अपने लाभ के लिए दवा लें, यह आपको अंतरंगता के लिए तत्परता और वही स्थिर आत्मविश्वास प्रदान करेगी।

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एचआईवी के लिए Catad_pgroup एंटीवायरल

टिविके - उपयोग के लिए आधिकारिक निर्देश

पंजीकरण संख्या:

एलपी 002536 - 210617

व्यापरिक नाम:

टिविके ® / टिविके ®

अंतर्राष्ट्रीय गैरमालिकाना नाम:

डोलुटेग्रेविर / डोलुटेग्रेविर।

दवाई लेने का तरीका:

फिल्म लेपित गोलियाँ।

संघटन

हर गोली में है:

विवरण

गोल, उभयलिंगी, पीली गोलियाँ जिन पर एक तरफ "एसवी 572" और दूसरी तरफ "50" उत्कीर्ण है।

फार्माकोथेरेप्यूटिक ग्रुप

एंटीवायरल (एचआईवी) एजेंट।

कोडATX: J05AX12.

औषधीय गुण

फार्माकोडायनामिक्स

कार्रवाई की प्रणाली

डोलटेग्रेविर इंटीग्रेज सक्रिय साइट से जुड़कर और रेट्रोवायरल डीऑक्सीराइबोन्यूक्लिक एसिड (डीएनए) एकीकरण के दौरान स्ट्रैंड ट्रांसफर चरण को अवरुद्ध करके एचआईवी इंटीग्रेज को रोकता है, जो एचआईवी प्रतिकृति चक्र के लिए आवश्यक है। शुद्ध एचआईवी-1 इंटीग्रेज और पूर्व-उपचारित डीएनए सब्सट्रेट का उपयोग करके जैव रासायनिक स्ट्रैंड ट्रांसफर परख से 2.7 एनएम और 12.6 एनएम के IC50 मान प्राप्त हुए। में इन विट्रो डोलटेग्रेविर धीरे-धीरे वाइल्ड-टाइप डीएनए इंटीग्रेज कॉम्प्लेक्स (t1/2 71 घंटे) की सक्रिय साइट से अलग हो जाता है।

फार्माकोडायनामिक प्रभाव

डोलुटेग्रेविर मोनोथेरेपी (आईएनजी111521) प्राप्त करने वाले एचआईवी-1-संक्रमित रोगियों में इष्टतम खुराक निर्धारित करने के लिए एक यादृच्छिक परीक्षण में, बेसलाइन की तुलना में 11 दिन में एचआईवी-1 आरएनए में औसत कमी के साथ, तेजी से और खुराक पर निर्भर एंटीवायरल प्रभाव देखा गया। 1.5, 2.0 और 2.5 लॉग10 क्रमशः 2 मिलीग्राम, 10 मिलीग्राम और 50 मिलीग्राम डोलटेग्रेविर के लिए जब प्रतिदिन एक बार प्रशासित किया जाता है। 50 मिलीग्राम डोलटेग्रेविर लेने वाले रोगियों के समूह में अंतिम खुराक के बाद 3-4 दिनों तक यह एंटीवायरल प्रतिक्रिया बनी रही।

सेल कल्चर में एंटीवायरल गतिविधि

एचआईवी-1 स्ट्रेन बाल या एचआईवी-1 स्ट्रेन एनएल432 से संक्रमित परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (पीबीएमसी) में, डोलटेग्रेविर के लिए 0.51 एनएम और 0.53 एनएम का आईसी50 प्राप्त किया गया था। क्रमश। एचआईवी-1 स्ट्रेन 1एमबी से संक्रमित एमटी-4 कोशिकाओं में 0.71 और 2.1 एनएम के आईसी50 प्राप्त किए गए और 4 या 5 दिनों के लिए डोलटेग्रेविर के साथ इनक्यूबेट किया गया।

13 नैदानिक ​​रूप से अलग उपप्रकार बी आइसोलेट्स से इंटीग्रेज कोडिंग क्षेत्र का उपयोग करते हुए एक वायरल इंटीग्रेज संवेदनशीलता परख में, डोलटेग्रेविर ने 0.52 एनएम के औसत IC50 के साथ प्रयोगशाला उपभेदों के समान एंटीवायरल गतिविधि का प्रदर्शन किया। एचआईवी-1 के 24 क्लिनिकल आइसोलेट्स [समूह एम (उपप्रकार ए, बी.सी., डी, ई, एफ और जी) और समूह ओ] के साथ-साथ एचआईवी-2 के 3 क्लिनिकल आइसोलेट्स वाले पैनल के पीबीएमसी के विश्लेषण में, ज्यामितीय माध्य IC50 0.20 nM था, और IC50 का मान HIV-1 के लिए 0.02 से 2.14 nM तक था, जबकि HIV-2 के लिए ज्यामितीय माध्य IC50 0.18 nM था। और IC50 का मान 0.09 से 0.61 nM तक था।

अन्य एंटीवायरल दवाओं के साथ संयोजन में एंटीवायरल गतिविधि

एचआईवी के खिलाफ विशिष्ट एंटीवायरल गतिविधि वाली किसी भी दवा ने डोलटेग्रेविर के प्रति विरोध नहीं दिखाया [ कृत्रिम परिवेशीयमूल्यांकन स्टैवूडाइन, अबाकाविर, एफेविरेंज़, नेविरापीन, लोपिनाविर, एम्प्रेनाविर, एनफुविर्टाइड, मैराविरोक, एडेफोविर और राल्टेग्रेविर के संयोजन में आयोजित किए गए, एक क्रमबद्ध क्रम में चयनित)। इसके अलावा, एचआईवी (रिबाविरिन) के खिलाफ विशिष्ट गतिविधि के बिना एंटीवायरल दवाओं का डोलटेग्रेविर की गतिविधि पर कोई स्पष्ट प्रभाव नहीं पड़ा।

प्रभाव रक्त सीरम और मानव सीरम प्रोटीन

अनुसंधान में इन विट्रो 100% मानव सीरम (एक्सट्रपलेशन द्वारा) की उपस्थिति में डोलटेग्रेविर के आईसी50 में 75 गुना परिवर्तन (सीआई) की पुष्टि की गई, और पीबीएमसी में प्रोटीन-समायोजित आईसी90 (पीए-आईसी90) 64 एनजी/एमएल था।

उन रोगियों में 50 मिलीग्राम की एकल खुराक के बाद डोलटेग्रेविर की न्यूनतम सांद्रता 1.20 μg/ml थी, जिन्होंने पहले इम्टीग्रेज़ इनहिबिटर (InIs) नहीं लिया था, जो स्थापित PA-IC90 से 9 गुना अधिक है।

वहनीयतामें इन विट्रो

जंगली-प्रकार एचआईवी-1 पृथक:स्ट्रेन IIIB के 112 दिनों के दौरान, डोलटेग्रेविर के प्रति उच्च प्रतिरोध वाले किसी भी वायरस का पता नहीं चला। मार्ग के दौरान प्राप्त प्रतिरोधी वायरस के समूहों में अधिकतम 4.1 गुना परिवर्तन देखा गया साथइंटीग्रेज जीन की रूढ़िवादी स्थिति में SI53Y और S153F प्रतिस्थापन। डोलटेग्रेविर की उपस्थिति में जंगली प्रकार के एचआईवी-1 स्ट्रेन एचएल432 के पारित होने के परिणामस्वरूप 56वें ​​दिन प्रतिस्थापन 92क्यू (सीआई = 3.1 के साथ उपसंस्कृत वायरस समूह) और जी193बी (सीआई = 3.2 के साथ उपसंस्कृत वायरस समूह) का चयन हुआ। डोलटेग्रेविर की उपस्थिति में जंगली प्रकार के वायरस उपप्रकार बी.सी. और ए/जी के अतिरिक्त पारित होने से आर263के का चयन हुआ। जीएल 18आर और एस153टी।

प्रतिरोधी उपभेदों के विरुद्ध एंटीवायरल गतिविधि: रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस इनहिबिटर (आरटीआई) और प्रोटीज इनहिबिटर (आईआई) के प्रतिरोधी उपभेद: एओलुटेग्रेविर ने 2 गैर-न्यूक्लियोसाइड (एनएन)-आरटीआई-प्रतिरोधी, 3 न्यूक्लियोसाइड (एन)-आईटीआई-प्रतिरोधी और 2 पीआई-प्रतिरोधी उत्परिवर्ती क्लोन के खिलाफ समान गतिविधि का प्रदर्शन किया। जंगली तनाव की तुलना में एचआईवी- 1 (1 तिगुना और 1 छह गुना प्रतिरोध के साथ)।

एचआईवी-1 उपभेद आईएनआई के प्रति प्रतिरोधी:साइट-निर्देशित उत्परिवर्तन द्वारा जंगली प्रकार के वायरस BL432 से 60 उत्परिवर्ती HIV-1 आइसोलेट्स (एक प्रतिस्थापन के साथ 28 और 2 या अधिक प्रतिस्थापन के साथ 32) प्राप्त किए गए थे। डोलटेग्रेविर ने सीआई के साथ एचआईवी के खिलाफ एंटीवायरल गतिविधि (संवेदनशीलता) का प्रदर्शन किया है< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.

एचआईवी-2 उपभेद आईएनआई के प्रति प्रतिरोधी:वायरस एचआईवी-2 संक्रमित रोगियों से अलग किए गए एचआईवी-2 आइसोलेट्स के साइट-निर्देशित उत्परिवर्तन द्वारा प्राप्त किए गए थे, जिन्हें राल्टेग्रेविर प्राप्त हुआ था और वायरोलॉजिकल उपचार विफलता का अनुभव हुआ था। सामान्य तौर पर, एचआईवी-2 के सीआई एचआईवी-1 के समान थे, जो उत्परिवर्तन के समान सेट के साथ देखे गए थे। डोलटेग्रेविर का सीआई था< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

वायरोलॉजिकल उपचार विफलता वाले रोगियों से क्लिनिकल अलगावराल्टेग्रेविर:राल्टेग्रेविर (माध्य सीआई >81) के जीनोटाइपिक और फेनोटाइपिक प्रतिरोध वाले 30 क्लिनिकल आइसोलेट्स का मोनोग्राम बायोसाइंसेज प्लिएनोसेंस का उपयोग करके विश्लेषण द्वारा ऑलुटेग्रेविर (माध्य सीआई 1.5) के प्रति संवेदनशीलता के लिए परीक्षण किया गया। 140S-I-Q148II पदों पर प्रतिस्थापन के साथ आइसोलेट्स के लिए डोलटेग्रेविर का औसत CI 3.75 था: G140S + Q148R - 13.3: T97A + Y143R - 1.05 और 15511 - 1.37। राल्टेग्रेविर से उपचारित रोगियों से प्राप्त 705 राल्टेग्रेविर-प्रतिरोधी आइसोलेट्स का मोनोग्राम बायोसाइंसेज फेनोसेन्स परख द्वारा डोलटेग्रेविर के प्रति संवेदनशीलता के लिए विश्लेषण किया गया था। डोलटेग्रेविर ने सीआई दिखाया<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 InI प्रतिरोध के साथ, 10 गुना से अधिक परिवर्तन देखा गया।

वहनीयता विवो में:जिन रोगियों ने InI नहीं लिया

प्रतिदिन एक बार 50 मिलीग्राम डोलटेग्रेविर (स्प्रिंग-1, स्प्रिंग-2, सिंगल और फ्लेमिंगो) से इलाज करने वाले उपचार-भोले रोगियों में, चिकित्सा के मुख्य आधार, न्यूक्लियोसाइड रिवर्स ट्रांस्क्रिप्टेज़ इनहिबिटर (एनआरटीआई) के लिए आईएनआई प्रतिरोध या उपचार-संबंधी प्रतिरोध में कोई उत्परिवर्तन नहीं हुआ। अध्ययन )। डोलटेग्रेविर-भोले रोगियों (डेलुटेग्रेविर समूह में एन = 354) के सेलिंगी अध्ययन में, डोलुटेग्रेविर प्राप्त करने वाले वायरोलॉजिकल विफलता वाले 17 में से 4 रोगियों में 48वें सप्ताह में उपचार-संबंधित इंटीग्रेज प्रतिस्थापन देखा गया। 4 में से 2 रोगियों में 1.93 की अधिकतम एफसी के साथ इंटीग्रेज जीन में एक अद्वितीय R263K प्रतिस्थापन था, 1 रोगी में 0.92 की अधिकतम एफसी के साथ एक बहुरूपी V151V/I इंटीग्रेज प्रतिस्थापन था, और 1 रोगी में पहले से मौजूद इंटीग्रेज उत्परिवर्तन था और ऐसा माना गया था पहले InI प्राप्त कर चुके हैं या InI-प्रतिरोधी वायरस से संक्रमित थे।

वाइकिंग-3 परीक्षण में मौजूदा आईएनआई प्रतिरोध वाले रोगियों में डोलटेग्रेविर (प्लस अनुकूलित पृष्ठभूमि थेरेपी) की जांच की गई। 24 सप्ताह तक, 183 रोगियों में से 36 में प्रोटोकॉल-परिभाषित वायरोलॉजिकल विफलता (पीडीवीएफ) थी। इनमें से 32 रोगियों ने विश्लेषण के लिए बेसलाइन और पीडीवीएफ प्रतिरोध पर डेटा जोड़ा था। और 17/32 (53%) में उपचार-संबंधी उत्परिवर्तन थे, निम्नलिखित उपचार-संबंधी उत्परिवर्तन या उत्परिवर्तन के संयोजन देखे गए: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K /A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1)। S147G (n=l), Q148H/K/R (n = 4)। N155II (n=1) और E157E/Q (n=1)। उपचार-संबंधी वायरल उत्परिवर्तन वाले 17 में से 14 रोगियों में बेसलाइन या इतिहास में सी 148 उत्परिवर्तन था। 5 अन्य रोगियों में 24 और 48 सप्ताह के बीच पीडीवीएफ था, और इन 5 रोगियों में से 2 में उपचार-आकस्मिक उत्परिवर्तन थे। उपचार-आकस्मिक उत्परिवर्तन या उत्परिवर्तन के संयोजन L74I (n = 1), M55H (n = 2) थे।

वाइकिंग-4 अध्ययन में स्क्रीनिंग द्वारा पता लगाए गए आईएनआई के प्राथमिक जीनोटाइपिक प्रतिरोध वाले 30 रोगियों में डोलटेग्रेविर (प्लस अनुकूलित पृष्ठभूमि थेरेपी) की जांच की गई। उपचार के दौरान उभरे उत्परिवर्तन वाइकिंग-3 अध्ययन में देखे गए उत्परिवर्तन के अनुरूप थे।

एक यादृच्छिक, क्रॉसओवर, प्लेसबो-नियंत्रित नैदानिक ​​परीक्षण में, 42 स्वस्थ स्वयंसेवकों को प्लेसबो, डोलटेग्रेविर 250 मिलीग्राम सस्पेंशन (स्थिर अवस्था में प्रतिदिन एक बार 50 मिलीग्राम का लगभग 3 गुना प्रभाव), और मोक्सीफ्लोक्सासिन (400 मिलीग्राम, सक्रिय नियंत्रण) की एक खुराक मिली। ) यादृच्छिक यादृच्छिक तरीके से। ठीक है। Dolutegravir खुराक के बाद 24 घंटों के भीतर सही अंतराल (क्यूटीसी) को बढ़ाने का कारण नहीं बना। बेसलाइन ईसीजी माप और प्लेसिबो के समायोजन के बाद, फ्रेडरिक के फॉर्मूला (क्यूटीसीएफ) सुधार के आधार पर क्यूटीसी में अधिकतम औसत परिवर्तन 1.99 मिसे (1-तरफा 95% विश्वास अंतराल की ऊपरी सीमा, 4.53 मिसे) था।

किडनी के कार्य पर प्रभाव

योगएक्ससोल के साथ एक परीक्षण में सीरम क्रिएटिनिन क्लीयरेंस (सीसी), सेलुलर निस्पंदन दर (जीएफआर), और पैरा-एमिनोहाइप्यूरेट के साथ एक परीक्षण में प्रभावी रीनल प्लाज्मा प्रवाह (ईआरएफ) पर डोलटेग्रेविर के प्रभाव का मूल्यांकन एक ओपन-लेबल, यादृच्छिक, प्लेसबो में किया गया था। -37 स्वस्थ स्वयंसेवकों को शामिल करने वाले 3 समूहों में नियंत्रित अध्ययन, जिन्होंने 14 के लिए दिन में एक बार 50 मिलीग्राम डोलटेग्रेविर लिया (एन = 12), 50 मिलीग्राम - दिन में 2 बार (एन = 13) या प्लेसबो दिन में 1 बार (एन = 12) लिया। दिन. उपचार के पहले सप्ताह के दौरान डोलटेग्रेविर के साथ क्रिएटिनिन क्लीयरेंस में मामूली कमी देखी गई, जो नैदानिक ​​​​अध्ययनों में देखी गई कमी के अनुरूप है। जब दोनों खुराकें ली गईं, तो डोलटेग्रेविर का जीएफआर या ईपीपी पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ा, ये आंकड़े अध्ययन द्वारा समर्थित हैं में इन विट्रो, जो सुझाव देता है कि नैदानिक ​​​​अध्ययनों में देखी गई क्रिएटिनिन में छोटी वृद्धि समीपस्थ वृक्क नलिका में कार्बनिक धनायन ट्रांसपोर्टर (OCT2) के गैर-पैथोलॉजिकल अवरोध के कारण होती है, जो क्रिएटिनिन के ट्यूबलर स्राव का कारण बनती है।

फार्माकोकाइनेटिक्स

स्वस्थ स्वयंसेवकों और एचआईवी संक्रमित रोगियों में डोलटेग्रेविर का फार्माकोकाइनेटिक्स समान है। डोलटेग्रेविर फार्माकोकाइनेटिक्स में परिवर्तनशीलता कम से मध्यम थी। स्वस्थ स्वयंसेवकों में चरण 1 के अध्ययन में, एकाग्रता-समय वक्र (एयूसी) और अधिकतम एकाग्रता (सीमैक्स) के तहत क्षेत्र के लिए प्रतिभागियों के बीच भिन्नता का गुणांक (सीवी) 20 से 40% तक भिन्न था, और एकाग्रता के अंत में एकाग्रता खुराक अंतराल (सी अधिकतम) - 30 से 65% तक। स्वस्थ स्वयंसेवकों की तुलना में एचआईवी संक्रमित रोगियों में डोलटेग्रेविर फार्माकोकाइनेटिक्स में अंतर-विषय परिवर्तनशीलता अधिक थी। फार्माकोकाइनेटिक्स में व्यक्तिगत परिवर्तनशीलता अंतर-व्यक्तिगत परिवर्तनशीलता से कम थी।

चूषण

मौखिक प्रशासन के बाद डोलटेग्रेविर तेजी से अवशोषित हो जाता है, टैबलेट के रूप में खुराक लेने के बाद अधिकतम एकाग्रता (टीएमएक्स) तक पहुंचने का औसत समय 2-3 घंटे है। डोलटेग्रेविर फार्माकोकाइनेटिक्स की रैखिकता खुराक और दवा पर निर्भर है। मौखिक प्रशासन के बाद, डोलटेग्रेविर गोलियों ने आम तौर पर नॉनलाइनियर फार्माकोकाइनेटिक्स का प्रदर्शन किया, जिसमें प्लाज्मा एक्सपोज़र में खुराक पर निर्भर वृद्धि 2 से 100 मिलीग्राम तक कम थी, लेकिन डोलटेग्रेविर एक्सपोज़र में खुराक-आनुपातिक वृद्धि 25 मिलीग्राम से 50 मिलीग्राम तक थी।

डोलटेग्रेविर को भोजन के साथ या भोजन के बिना लिया जा सकता है। भोजन मात्रा को बढ़ाता है और डोलटेग्रेविर के अवशोषण की दर को कम करता है। डोलटेग्रेविर की जैवउपलब्धता आहार पर निर्भर करती है: कम, मध्यम और उच्च वसा सामग्री के साथ खाने पर, डोलटेग्रेविर का AUQ 0-∞) 33%, 41% और 66% बढ़ जाता है, Cmax 46%, 52% और 67% बढ़ जाता है। टीएमएक्स को खाली पेट लेने पर 2 घंटे की तुलना में क्रमशः 3, 4 और 5 घंटे तक बढ़ाया गया। ये बढ़ोतरी चिकित्सकीय दृष्टि से महत्वपूर्ण नहीं हैं। डोलटेग्रेविर की पूर्ण जैवउपलब्धता स्थापित नहीं की गई है।

वितरण

प्राप्त आंकड़ों के अनुसार में इन विट्रो, डोलटेग्रेविर मानव प्लाज्मा प्रोटीन से अत्यधिक बंधा हुआ (99.3% समान) है। वितरण की स्पष्ट मात्रा (निलंबन के रूप में मौखिक प्रशासन के बाद, वीडी/एफ) लगभग 12.5 एल है। डोलटेग्रेविर का प्लाज्मा प्रोटीन से बंधन एकाग्रता से स्वतंत्र था। रक्त और प्लाज्मा में रेडियोधर्मी रूप से लेबल की गई दवा की कुल सांद्रता का अनुपात 0.441-0.535 था, जो रक्त के सेलुलर घटकों के साथ रेडियोधर्मी रूप से उपचारित दवा के न्यूनतम जुड़ाव को दर्शाता है। प्लाज्मा में डोलटेग्रेविर का मुक्त अंश स्वस्थ स्वयंसेवकों में लगभग 0.2-1.1%, मध्यम यकृत हानि वाले रोगियों में लगभग 0.4-0.5%, गंभीर गुर्दे की हानि वाले रोगियों में 0.8-1.0% और रोगियों में 0.5% है। एचआईवी से संक्रमित- 1.

डोलटेग्रेविर मस्तिष्कमेरु द्रव (सीएसएफ) में प्रवेश करता है। 16 सप्ताह तक डोलटेग्रेविर और अबाकाविर/लैमिवुडिन II प्राप्त करने वाले 12 उपचार-भोले रोगियों में, औसत डोलटेग्रेविर सीएसएफ सांद्रता 2 सप्ताह में 15.4 एनजी/एमएल और 16वें सप्ताह में 12.6 एनजी/एमएल थी, जिसकी सीमा 3.7 से 23.2 एनजी थी। /एमएल (से तुलनीय
बाध्य प्लाज्मा सांद्रता)। सीएसएफ में डोलटेग्रेविर सांद्रता और प्लाज्मा सांद्रता का अनुपात 0.11 से 2.04% तक था। डॉलुगेग्रेविर की सीएसएफ सांद्रता आईसी50 से अधिक हो गई, जो 2 सप्ताह की चिकित्सा के बाद 2.2 लॉग कोशिकाओं की बेसलाइन से सीएसएफ एचआईवी-1 आरएनए एकाग्रता में औसत कमी की पुष्टि करती है और 16 सप्ताह की चिकित्सा के बाद 3.4 लॉग की औसत कमी की पुष्टि करती है। (उपधारा फार्माकोडायनामिक्स देखें")।

डेल्यूटेग्रेविर पुरुष और महिला जननांग पथ में पाया जाता है। गर्भाशय ग्रीवा द्रव, गर्भाशय ग्रीवा और योनि के ऊतकों में एयूसी स्थिर अवस्था में प्लाज्मा के 6-10% था। वीर्य द्रव में एयूसी 7% था, और मलाशय ऊतक में - स्थिर अवस्था में रक्त प्लाज्मा में एयूसी का 17% था।

उपापचय

डोलटेग्रेविर को मुख्य रूप से सीवाईपी3ए आइसोन्ज़ाइम (मानव द्रव्यमान संतुलन अध्ययन में प्रशासित कुल खुराक का 9.7%) के एक मामूली घटक के साथ यूरिडीन डाइफॉस्फेट ग्लूकोरोनोसिलट्रांसफेरेज़ यूडीपी-जीटी1ए1 द्वारा चयापचय किया जाता है। डोलटेग्रेविर रक्त प्लाज्मा में घूमने वाला मुख्य यौगिक है; अपरिवर्तित, यह रात भर में थोड़ा उत्सर्जित होता है (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).

निकासी

डोलुगेग्रेविर का टर्मिनल आधा जीवन लगभग 14 घंटे है और स्पष्ट निकासी (सीएल/एफ) 0.56 एल/घंटा है।

विशेष रोगी समूह

बच्चे

12 से 18 वर्ष की आयु के 23 एचआईवी-1-संक्रमित बच्चों और किशोरों के एक बाल चिकित्सा अध्ययन में, जिन्होंने पहले एंटीरेट्रोवाइरल उपचार प्राप्त किया था, 10 बच्चों में डोलटेग्रेविर फार्माकोकाइनेटिक डेटा से पता चला कि 50 मिलीग्राम डोलटेग्रेविर की दैनिक खुराक के परिणामस्वरूप बच्चों में डोलटेग्रेविर का समान जोखिम हुआ और किशोरों, वयस्कों की तरह, जिन्हें प्रति दिन 1 बार 50 मिलीग्राम डोलुगेग्रेविर प्राप्त हुआ।

बच्चों में फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर (n=10)

ए - 37 किलोग्राम वजन वाले एक मरीज को प्रतिदिन एक बार डोलटेग्रेविर 35 मिलीग्राम दिया गया।

बुजुर्ग रोगी

एचआईवी-1-संक्रमित वयस्कों से प्राप्त डेटा का उपयोग करके डोलटेग्रेविर के जनसंख्या फार्माकोकाइनेटिक विश्लेषण से पता चला है कि डोलटेग्रेविर के संपर्क में आने पर उम्र का कोई नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ता है।

65 वर्ष से अधिक आयु के रोगियों में डोलटेग्रेविर के फार्माकोकाइनेटिक्स पर डेटा सीमित है।

अपरिवर्तित दवा की गुर्दे की निकासी डोलटेग्रेविर के उन्मूलन का एक छोटा मार्ग है। डोलटेग्रेविर के फार्माकोकाइनेटिक्स का अध्ययन गंभीर गुर्दे की हानि (एसकेआई) वाले रोगियों में किया गया था।< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

डोलटेग्रेविर का चयापचय और निष्कासन मुख्य रूप से यकृत द्वारा होता है। मध्यम यकृत हानि (बाल-प्योट वर्ग बी) वाले 8 रोगियों और 8 स्वस्थ वयस्क स्वयंसेवकों की तुलना करने वाले एक अध्ययन में, डोलटेग्रेविर की 50 मिलीग्राम खुराक का प्रभाव दोनों समूहों में समान था। हल्के या मध्यम यकृत रोग वाले मरीजों को युज़ा सुधार की आवश्यकता नहीं होती है। डोलटेग्रेविर के फार्माकोकाइनेटिक्स पर गंभीर यकृत हानि के प्रभाव का अध्ययन नहीं किया गया है।

दवाओं का चयापचय करने वाले एंजाइमों की बहुरूपता

इस बात का कोई सबूत नहीं है कि दवा चयापचय एंजाइमों में आम तौर पर होने वाली बहुरूपता डोलटेग्रेविर के फार्माकोकाइनेटिक्स को नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण सीमा तक बदल देती है। फार्माकोजेनोमिक नमूनों का उपयोग करके मेटा-विश्लेषण में। यूडीपी-जीटी1ए1 जीनोटाइप (एन = 7) वाले रोगियों में स्वस्थ स्वयंसेवकों से जुड़े नैदानिक ​​​​अध्ययनों में प्राप्त किया गया। जिनके पास डोलटेग्रेविर का खराब चयापचय था, डोलटेग्रेविर निकासी 32% कम हो गई थी। यूडीपी-जीटी1ए1 (एन = 41) के माध्यम से सामान्य चयापचय से जुड़े जीनोटाइप वाले रोगियों की तुलना में एयूसी 46% अधिक था। CYP3A4, CYP3A5 और NR112 आइसोनिजाइम की बहुरूपता डोलट्सफ़ेविर के फार्माकोकाइनेटिक्स में अंतर से जुड़ी नहीं थी।

स्वस्थ स्वयंसेवकों (पुरुष एन = 17, महिला एन = 24) से जुड़े एक अध्ययन से प्राप्त आंकड़ों के आधार पर। पुरुषों की तुलना में महिलाओं में डोलटेग्रेविर का जोखिम थोड़ा अधिक (लगभग 20%) पाया गया। वयस्क रोगियों में चरण IIb और चरण III नैदानिक ​​​​परीक्षणों से एकत्रित फार्माकोकाइनेटिक डेटा का उपयोग करके जनसंख्या फार्माकोकाइनेटिक विश्लेषण ने डोलटेग्रेविर एक्सपोज़र पर लिंग के नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण प्रभाव को प्रदर्शित नहीं किया।

दौड़

वयस्क रोगियों में चरण IIb और चरण III नैदानिक ​​​​अध्ययनों से एकत्रित फार्माकोकाइनेटिक डेटा का उपयोग करके जनसंख्या फार्माकोकाइनेटिक विश्लेषण ने डोलटेग्रेविर एक्सपोज़र पर दौड़ के नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण प्रभाव को प्रदर्शित नहीं किया। यह सिद्ध हो चुका है कि जापान के प्रतिनिधियों द्वारा एकल मौखिक खुराक के बाद डोलटेग्रेविर का फार्माकोकाइनेटिक्स पश्चिमी आबादी (यूएसए के प्रतिनिधियों) के फार्माकोकाइनेटिक्स के समान है।

एचआईवी और वायरल हेपेटाइटिस बी या सी के साथ सहसंक्रमण

जनसंख्या फार्माकोकाइनेटिक विश्लेषण से पता चला है कि हेपेटाइटिस सी वायरस के साथ सह-संक्रमण का डोलटेग्रेविर पर नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ता है। हेपेटाइटिस बी से संक्रमित रोगियों का डेटा सीमित है।

उपयोग के संकेत

संयोजन एंटीरेट्रोवाइरल थेरेपी (एपीटी) के भाग के रूप में 12 वर्ष से अधिक उम्र के वयस्कों और 40 किलोग्राम या उससे अधिक वजन वाले बच्चों में एचआईवी -1 संक्रमण का उपचार।

मतभेद

डोलटेग्रेविर या दवा में शामिल किसी अन्य घटक के प्रति अतिसंवेदनशीलता। डोफेटिलाइड या पेल्सिकैनाइड के साथ सहवर्ती उपयोग, 12 वर्ष से कम उम्र के बच्चे और शरीर का वजन 40 किलोग्राम से कम।

सावधानी से

गंभीर जिगर की विफलता (बाल-पुघ पैमाने पर कक्षा सी);

जब दवाओं (प्रिस्क्रिप्शन और ओवर-द-काउंटर) के साथ एक साथ उपयोग किया जाता है जो Tivicay® के प्रभाव को बदल सकता है, या ऐसी दवाएं जिनके प्रभाव Tivicay® द्वारा बदल सकते हैं।

गर्भावस्था और स्तनपान के दौरान उपयोग, प्रजनन क्षमता पर प्रभाव

उपजाऊपन

पुरुषों और महिलाओं में प्रजनन क्षमता पर टिविके के प्रभाव का कोई डेटा नहीं है। पशु अध्ययनों से पता चला है कि पुरुषों या महिलाओं में प्रजनन क्षमता पर डोलटेग्रेविर का कोई प्रभाव नहीं पड़ता है।

गर्भावस्था

गर्भवती महिलाओं में टिविके का कोई पर्याप्त और अच्छी तरह से नियंत्रित अध्ययन नहीं किया गया है। महिलाओं में गर्भावस्था पर टिविके का प्रभाव अज्ञात है। जानवरों के प्रजनन विषाक्तता अध्ययन में डोलटेग्रेविर को नाल को पार करते हुए दिखाया गया है। Tivicay® का उपयोग गर्भावस्था के दौरान तभी किया जा सकता है जब मां को अपेक्षित लाभ भ्रूण को होने वाले संभावित खतरे से अधिक हो।

स्तनपान की अवधि

जानवरों के आंकड़ों के आधार पर, डोलटेग्रेविर के महिलाओं के स्तन के दूध में उत्सर्जित होने की उम्मीद है, हालांकि मनुष्यों में इसकी पुष्टि नहीं की गई है।

आवेदन की विधि और खुराक

टिविके के साथ उपचार एचआईवी संक्रमण के उपचार में अनुभवी चिकित्सक द्वारा किया जाना चाहिए।

टिविके को भोजन के साथ या भोजन के बिना लिया जा सकता है।

वयस्कों

आईएनआई के प्रतिरोध के बिना एचआईवी-1 से संक्रमित रोगी

जब रटनवीर के साथ संयोजन में एफेविरेंज़, नेविरापीन, रिफैम्पिसिन या टीएमप्रानवीर का उपयोग किया जाता है, तो इन रोगियों में टिविके की अनुशंसित खुराक दिन में 2 बार 50 मिलीग्राम होनी चाहिए।

आईएनआई प्रतिरोध वाले एचआईवी-1-संक्रमित रोगी (प्रलेखित या चिकित्सकीय रूप से संदिग्ध)

दवा की खुराक छोड़ना

यदि कोई मरीज़ टिविके* की एक खुराक लेना भूल जाता है, तो उन्हें छूटी हुई खुराक जल्द से जल्द लेनी चाहिए, अगर अगली खुराक कम से कम 4 घंटे दूर हो। यदि अगली खुराक 4 घंटे से कम समय में है, तो रोगी को छूटी हुई खुराक नहीं लेनी चाहिए और खुराक के अनुसार दवा लेना फिर से शुरू करना चाहिए।

12 से 18 वर्ष की आयु के बच्चे और वजन 40 किलोग्राम या अधिक

विशेष रोगी समूह

12 वर्ष से कम उम्र के बच्चे और वजन 40 किलोग्राम से कम

12 वर्ष से कम उम्र या 40 किलोग्राम से कम वजन वाले बच्चों में टिविकाई की खुराक की सिफारिश करने के लिए अपर्याप्त सुरक्षा और प्रभावशीलता डेटा हैं।

बुजुर्ग रोगी

65 वर्ष और उससे अधिक आयु के रोगियों में टिविके के उपयोग पर डेटा सीमित है। हालाँकि, बुजुर्ग रोगियों में खुराक समायोजन की आवश्यकता पर कोई डेटा नहीं है। - "विशेष रोगी समूह").

बिगड़ा हुआ गुर्दे समारोह वाले मरीज़

हल्के, मध्यम या गंभीर गुर्दे की हानि वाले मरीज़ (सीके<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (अनुभाग "फार्माकोकाइनेटिक्स" देखें)- "विशेष रोगी समूह").

जिगर की शिथिलता वाले मरीज़

हल्के या मध्यम यकृत हानि (बाल-पुघ पैमाने पर कक्षा ए या बी) वाले मरीजों को खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं होती है। गंभीर यकृत हानि (चाइल्ड-पियोट क्लास सी) वाले रोगियों के लिए कोई डेटा उपलब्ध नहीं है (अनुभाग "फार्माकोकाइनेटिक्स" देखें)- "विशेष रोगी समूह").

खराब असर

नीचे प्रस्तुत प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की पहचान चरण IIb और III नैदानिक ​​​​परीक्षणों से संचयी डेटा के विश्लेषण के माध्यम से की गई थी और अंग प्रणाली की भागीदारी और घटना की आवृत्ति के अनुसार सूचीबद्ध की गई है। घटना की आवृत्ति निम्नानुसार निर्धारित की जाती है: अक्सर(≥ 1/10), अक्सर(≥ 1/100 और< 1/10), कभी कभी(≥ 1/1000 और< 1/100), कभी-कभार(≥ 1/10,000 और< 1/1 000) и बहुत मुश्किल से ही(< 1/10 000, включая отдельные случаи).

प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की घटना की आवृत्ति

प्रतिरक्षा प्रणाली विकार

असामान्य: अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रिया, प्रतिरक्षा पुनर्गठन सिंड्रोम।

मानसिक विकार

सामान्य: अनिद्रा, असामान्य सपने, अवसाद।

असामान्य: आत्मघाती विचार या आत्महत्या का प्रयास (विशेषकर अवसाद या मानसिक बीमारी के इतिहास वाले रोगियों में)।

तंत्रिका तंत्र संबंधी विकार

बहुत सामान्य: सिरदर्द, सामान्य: चक्कर आना।

जठरांत्रिय विकार

बहुत आम: मतली, दस्त,

सामान्य: उल्टी, पेट फूलना, ऊपरी पेट में दर्द, पेट में दर्द, पेट में परेशानी।

यकृत और पित्त पथ के विकार

असामान्य: हेपेटाइटिस.

त्वचा और चमड़े के नीचे के ऊतक संबंधी विकार

सामान्य: दाने, खुजली.

सामान्य और प्रशासन स्थल विकार

सामान्य: थकान.

प्रयोगशाला और वाद्य डेटा

अक्सर: एलानिन एमिनोट्रांस्फरेज (एएलटी) और/या एस्पार्टेट एमिनोट्रांस्फरेज (एएसटी), क्रिएटिन फॉस्फोकाइनेज (सीपीके) की बढ़ी हुई गतिविधि।

उपचार-अनुभवहीन रोगियों, उपचारित रोगियों (और इंटीग्रेज इनहिबिटर नहीं लेने वाले) और इंटीग्रेज इनहिबिटर के प्रतिरोध वाले रोगियों की आबादी में सुरक्षा प्रोफ़ाइल समान थी।

व्यक्तिगत दुष्प्रभावों का विवरण

प्रयोगशाला मापदंडों में परिवर्तन

Tivicay® के साथ उपचार के पहले सप्ताह के दौरान, सीरम क्रिएटिनिन एकाग्रता में वृद्धि देखी गई, जो 48 सप्ताह तक बनी रही। 48 सप्ताह की चिकित्सा के समय क्रिएटिनिन सांद्रता में औसत परिवर्तन 9.96 μmol/L था। क्रिएटिनिन एकाग्रता में वृद्धि विभिन्न पृष्ठभूमि उपचार आहारों के लिए तुलनीय थी। इन परिवर्तनों को चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं माना जाता है क्योंकि वे ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर में परिवर्तन को प्रतिबिंबित नहीं करते हैं।

संयोजन एंटीरेट्रोवाइरल थेरेपी (सीएआरटी) की शुरुआत के समय, गंभीर इम्युनोडेफिशिएंसी वाले एचआईवी संक्रमित रोगियों में स्पर्शोन्मुख अवसरवादी संक्रमण या उनके अवशिष्ट प्रभावों की पृष्ठभूमि के खिलाफ एक भड़काऊ प्रतिक्रिया विकसित हो सकती है। प्रतिरक्षा बहाली की पृष्ठभूमि के खिलाफ ऑटोइम्यून बीमारियों (उदाहरण के लिए, ग्रेव्स रोग) के विकास के मामले भी सामने आए हैं, लेकिन प्रारंभिक अभिव्यक्तियों का समय अलग-अलग है, और बीमारी चिकित्सा शुरू होने के कई महीनों बाद हो सकती है।

बच्चों में प्रयोग करें

12 से 18 वर्ष की आयु के बच्चों और किशोरों में उपयोग के सीमित आंकड़ों के आधार पर, यह निष्कर्ष निकाला जा सकता है कि वयस्कों में देखी गई प्रतिक्रियाओं के अलावा कोई अतिरिक्त प्रकार की प्रतिकूल प्रतिक्रिया नहीं है।

एचआईवी और हेपेटाइटिस बी या सी वायरस से सहसंक्रमण

चरण III के अध्ययन में हेपेटाइटिस बी और/या सी वायरस से संक्रमित रोगियों को भर्ती करने की अनुमति दी गई थी, जब तक कि बेसलाइन लिवर फ़ंक्शन प्रयोगशाला के परिणाम सामान्य (यूएलएन) की ऊपरी सीमा से 5 गुना से अधिक न हों। कुल मिलाकर, हेपेटाइटिस बी और/या सी वायरस से संक्रमित मरीजों में सुरक्षा प्रोफ़ाइल हेपेटाइटिस बी या सी वायरस से जुड़े बिना मरीजों के समान थी, हालांकि हेपेटाइटिस बी और सी वायरस से जुड़े मरीजों के उपसमूह में एएसटी और एएलटी असामान्यताओं की घटना अधिक थी। /या सभी उपचार समूहों में सी वायरस। टिविके थेरेपी शुरू करते समय हेपेटाइटिस बी और/या सी वायरस से संक्रमित कुछ रोगियों में प्रतिरक्षा पुनर्गठन सिंड्रोम के अनुरूप यकृत एंजाइमों की वृद्धि देखी गई है, खासकर उन लोगों में जिनमें हेपेटाइटिस बी का इलाज बंद कर दिया गया था।

पंजीकरण के बाद का डेटा

उल्लंघनमस्कुलोस्केलेटल और संयोजी ऊतक पक्ष से

असामान्य: आर्थ्राल्जिया, मायलगिया।

जरूरत से ज्यादा

लक्षण

टिविके के ओवरडोज़ पर डेटा सीमित है।

उच्च एकल खुराक (स्वस्थ स्वयंसेवकों में 250 मिलीग्राम तक) के सीमित अनुभव ने "साइड इफेक्ट्स" अनुभाग में वर्णित लक्षणों के अलावा कोई विशेष लक्षण या संकेत प्रकट नहीं किया है।

इलाज

आगे का उपचार नैदानिक ​​संकेतों या राष्ट्रीय जहर नियंत्रण केंद्र की सिफारिशों, जहां लागू हो, के अनुसार किया जाना चाहिए। टिविके ओवरडोज़ के लिए कोई विशिष्ट उपचार नहीं है। ओवरडोज़ के मामले में, सहायक चिकित्सा और उचित निगरानी आवश्यक है। प्लाज्मा प्रोटीन के साथ डोलटेग्रेविर के उच्च बंधन के कारण, यह संभावना नहीं है कि डायलिसिस द्वारा महत्वपूर्ण मात्रा को समाप्त किया जा सकता है।

अन्य औषधियों के साथ परस्पर क्रिया

अन्य दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स पर डोलटेग्रेविर का प्रभाव

कृत्रिम परिवेशीयडोल्यूटेग्रेविर साइटोक्रोम P450 (CYP)A2 सिस्टम के आइसोनाइजेस के प्रत्यक्ष निषेध या कमजोर निषेध (IC50>50 μM) की अनुपस्थिति को दर्शाता है। CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 या UDP-GT2B7, या Pgp ट्रांसपोर्टर। BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1VZ, OSP, MRP2 या MRP4। कृत्रिम परिवेशीयडोल्यूटेग्रेविर CYP1A2, CYP2B6 या CYP3A4 आइसोन्ज़ाइम को प्रेरित नहीं करता है। विवो में CYP3A4 गतिविधि के संकेतक मिडाज़ोलम पर डोलटेग्रेविर का कोई प्रभाव नहीं पड़ता है। इन आंकड़ों के आधार पर, टिविके से उन औषधीय उत्पादों के फार्माकोकाइनेटिक्स को प्रभावित करने की उम्मीद नहीं है जो इन एंजाइमों या ट्रांसपोर्टरों के सब्सट्रेट हैं (उदाहरण के लिए, रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस या प्रोटीज़ इनहिबिटर, एबाकाविर, जिडोवुडिन, मैराविरोक, ओपियोइड एनाल्जेसिक, एंटीड्रिप्रेसेंट्स, स्टैटिन, एजोल कवकनाशी, प्रोटॉन) पंप, स्तंभन दोष के उपचार के लिए दवाएं, एसाइक्लोविर, वैलेसाइक्लोविर, सीताग्लिप्टिन, एडेफोविर)।

ड्रग इंटरेक्शन अध्ययनों में, डोलटेग्रेविर का निम्नलिखित दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स पर कोई नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं था: टेनोफोविर, रटनवीर, मेथाडोन, एफेविरेंज़, लोपिनवीर, एटाज़ानवीर, दारुनवीर, एट्राविरिन, फोसमप्रेनवीर, रिल्पीविरिन, बोसेप्रेविर, टेलापर्सविर, डैक्लाटासविर, और मौखिक गर्भनिरोधक जिसमें नॉरएस्टीमेट शामिल हैं। और एथिनिल एस्ट्राडियोल.

कृत्रिम परिवेशीयडोलटेग्रेविर ने रीनल ऑर्गेनिक कटियन ट्रांसपोर्टर 2 (OCT2) IC50 = 1.93 µM), विभिन्न दवा और विष प्रवाह ट्रांसपोर्टर (MATE) 1 (IC50 = 6.34 µM) और MATE2-K (IC50 = 24.8 µM) को रोक दिया। डोलटेग्रेविर एक्सपोज़र पर आधारित में विवो, MATE2-K सबस्ट्रेट्स के परिवहन पर असंभावित, संभावित प्रभाव विवो में। में विवो डोलटेग्रेविर उन दवाओं के प्लाज्मा सांद्रता को बढ़ा सकता है जिनका उन्मूलन OCT2 या MATE1 (डोफेटिलाइड, पिल्सिकैनाइड, या मेटफॉर्मिन) पर निर्भर है (तालिका 1 देखें)। कृत्रिम परिवेशीयडोलटेग्रेविर ने गुर्दे में बेसोलैटरल ट्रांसपोर्टरों को बाधित किया: कार्बनिक आयन ट्रांसपोर्टर (OAT) 1 (IC50 = 2.12 μM) और OAT3 (IC50 = 1.97 μM)। हालाँकि, डोलटेग्रेविर का फार्माकोकाइनेटिक्स पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ा विवो में ओएटी टेनोफोविर और पैरा-एमिनोहिप्पुरेट को सब्सट्रेट करता है, और इस प्रकार इसमें सीएटी ट्रांसपोर्टरों के निषेध के माध्यम से दवा परस्पर क्रिया करने की कमजोर क्षमता होती है।

डोलटेग्रेविर के फार्माकोकाइनेटिक्स पर अन्य एजेंटों का प्रभाव

Dolutegravir मुख्य रूप से UDP-GT1A1 द्वारा चयापचय के माध्यम से समाप्त हो जाता है। Dolutegravir UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp और BCRP का एक सब्सट्रेट भी है; इसलिए, जो दवाएं इन एंजाइमों या ट्रांसपोर्टरों को प्रेरित करती हैं, वे सैद्धांतिक रूप से डोलुटेग्रान के प्लाज्मा सांद्रता को कम कर सकती हैं और टिविके के चिकित्सीय प्रभाव को कम कर सकती हैं।

टिविके और अन्य दवाओं का सहवर्ती उपयोग जो यूडीपी-जीटी1ए1, यूडीपी-जीटी1एजेड को रोकते हैं। यूडीपी-जीटी1ए9, सीवाईपी3ए4 और/या पीजीपी, डोलटेग्रेविर प्लाज्मा सांद्रता बढ़ा सकते हैं (तालिका 1 देखें)।

में इन विट्रो डोल्यूटेग्रेविर मानव कार्बनिक आयन ट्रांसपोर्ट पॉलीपेप्टाइड (OATP)lBl का सब्सट्रेट नहीं है। OATP1B3 या OCT1, इसलिए, ऐसी दवाएं जो पूरी तरह से इन ट्रांसपोर्टरों की गतिविधि को नियंत्रित करती हैं, उनसे डोलुटग्रेविर प्लाज्मा सांद्रता को प्रभावित करने की उम्मीद नहीं की जाती है।

एफाविरेंज़, एट्राविरिन, नेविरापीन, रिफैम्पिसिन, कार्बामाज़ेपिन और टिप्रानवीर ने रिटोनाविर के साथ संयोजन में डोलटेग्रेविर प्लाज्मा सांद्रता को काफी कम कर दिया और इसलिए टिविके की खुराक को प्रतिदिन दो बार 50 मिलीग्राम तक समायोजित करना आवश्यक था। एट्राविरिन का प्रभाव CYP3A4 अवरोधकों लोपिनवीर/रिटोनियाविर, दारुनावीर/रिटोनवीर के सहवर्ती उपयोग से कम हो गया था, और एटाज़ानवीर/रिटोनवीर द्वारा कम होने की उम्मीद है। इसलिए, जब डोपुटेग्रेविर को एट्राविरिन और लोपिनवीर/रिटोनवीर, डागुनवीर/रिटोनवीर, या एटाज़ानवीर/रिटोनवीर के साथ सह-प्रशासित किया जाता है, तो टिविके के खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं होती है।

एक अन्य प्रेरक, फ़ोसमप्र्सनवीर। रटनवीर के साथ संयोजन में। डीएस ल्यूटेग्रेविर के प्लाज्मा सांद्रता में कमी आई, लेकिन टिविकाई की कोई खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं है (तालिका 1 देखें)। यूडीपी-जीटी1ए1 अवरोधक के साथ अंतःक्रिया का अध्ययन। एटाज़ानवीर ने डोलटेग्रेविर प्लाज्मा सांद्रता में नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण वृद्धि नहीं दिखाई। टेनोफोविर, लोपिनवीर/रीतोनवीर, दारुनवीर/रीतोनवीर, रिलपीविरिन, बोसेप्रेविर, टेलाप्रेविर, प्रेडनिसोन, रिफैबूटिन, डैक्लाटासविर और ओमेप्राजोल का डोलटेग्रेविर के फार्माकोकाइनेटिक्स पर कोई या न्यूनतम प्रभाव नहीं था, इसलिए इन दवाओं के साथ सहवर्ती उपयोग करने पर टिविके की कोई खुराक समायोजन की आवश्यकता नहीं होती है।

अलग-अलग दवाओं के साथ अंतःक्रियाएं तालिका 1 में प्रस्तुत की गई हैं। सिफारिशें या तो अन्य दवाओं के साथ अंतःक्रिया अध्ययन पर आधारित हैं या अंतःक्रियाओं की अपेक्षित परिमाण और गंभीर प्रतिकूल घटनाओं या प्रभावशीलता के नुकसान की संभावना के कारण अनुमानित अंतःक्रियाओं पर आधारित हैं।

संक्षिप्ताक्षर:- वृद्धि; ↓- कमी; ↔ - कोई महत्वपूर्ण परिवर्तन नहीं; एयूसी एकाग्रता-समय वक्र के तहत क्षेत्र है, सीमैक्स अधिकतम एकाग्रता है, सीτ दवा की खुराक के बीच अंतराल के अंत में एकाग्रता है।

विशेष निर्देश

अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाएं

Tivicay सहित InIs के उपयोग से अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाएं, जिनमें चकत्ते, प्रणालीगत असामान्यताएं और, कभी-कभी, यकृत की क्षति सहित अंग की शिथिलता शामिल है, की सूचना मिली है।

यदि अतिसंवेदनशीलता के संकेत या लक्षण दिखाई देते हैं (जिसमें बुखार, सामान्य अस्वस्थता, थकान, मांसपेशियों या जोड़ों में दर्द के साथ गंभीर दाने या चकत्ते शामिल हैं, लेकिन इन्हीं तक सीमित नहीं हैं)।

बुलस घाव, मौखिक म्यूकोसा के घाव, नेत्रश्लेष्मलाशोथ, चेहरे की सूजन, हेपेटाइटिस, ईोसिनोफिलिया, एंजियोएडेमा) टिविके और अन्य दवाओं का उपयोग जो ऐसी प्रतिक्रियाओं का कारण बन सकते हैं, तुरंत बंद कर देना चाहिए। लिवर एमिनोट्रांस्फरेज़ स्तर सहित नैदानिक ​​स्थिति की निगरानी करना और उचित चिकित्सा प्रदान करना आवश्यक है।

टिविके* या अन्य औषधीय उत्पादों के साथ उपचार रोकने में देरी से अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाएं विकसित होने के बाद समान प्रतिक्रियाएं हो सकती हैं, जिसके परिणामस्वरूप जीवन-घातक प्रतिक्रियाएं हो सकती हैं।

प्रतिरक्षा पुनर्गठन सिंड्रोम

एचआईवी संक्रमित रोगियों में, जो एपीटी की शुरुआत के समय गंभीर रूप से प्रतिरक्षाविहीन होते हैं, स्पर्शोन्मुख या अवशिष्ट अवसरवादी संक्रमणों के प्रति एक भड़काऊ प्रतिक्रिया हो सकती है, जो गंभीर नैदानिक ​​​​स्थितियों या बिगड़ते लक्षणों का कारण बन सकती है। आमतौर पर, ऐसी प्रतिक्रियाएं एपीटी शुरू करने के बाद पहले कुछ हफ्तों या महीनों के भीतर देखी गईं। ऐसी स्थितियों के विशिष्ट उदाहरण साइटोमेगालोवायरस रेटिनाइटिस, सामान्यीकृत और/या फोकल माइकोबैक्टीरियल संक्रमण और निमोनिया हैं। न्यूमोसिस्टिस जिरोवेसी (पी. कैरिनि). किसी भी सूजन संबंधी लक्षण का तुरंत आकलन किया जाना चाहिए और यदि आवश्यक हो तो उपचार शुरू किया जाना चाहिए। ऑटोइम्यून बीमारियाँ (जैसे ग्रेव्स रोग, पॉलीमायोसिटिस और गुइलेन-बैरी सिंड्रोम) प्रतिरक्षा पुनर्गठन की सेटिंग में देखी गई हैं, लेकिन प्रारंभिक अभिव्यक्तियों का समय अलग-अलग होता है और बीमारी चिकित्सा शुरू होने के कई महीनों बाद हो सकती है और इसका कोर्स असामान्य हो सकता है . टिविके थेरेपी की शुरुआत के दौरान, हेपेटाइटिस बी और या सी से संक्रमित कुछ रोगियों ने प्रतिरक्षा पुनर्गठन सिंड्रोम को प्रतिबिंबित करने वाले ऊंचे यकृत एंजाइमों का अनुभव किया। हेपेटाइटिस बी और/या सी से सह-संक्रमित रोगियों में लिवर एंजाइम गतिविधि की निगरानी करने की सिफारिश की जाती है। डोलटेग्रेविर उपचार निर्धारित रोगियों में हेपेटाइटिस बी थेरेपी (वर्तमान दिशानिर्देशों के अनुसार) शुरू करने या जारी रखने पर विशेष निगरानी की आवश्यकता होती है। (अनुभाग "दुष्प्रभाव" देखें)।

अवसरवादी संक्रमण

टिविके या अन्य एपीटी प्राप्त करने वाले मरीजों में अवसरवादी संक्रमण या एचआईवी संक्रमण की अन्य जटिलताएँ विकसित हो सकती हैं। इसलिए, रोगियों को एचआईवी से संबंधित बीमारियों के इलाज में अनुभवी चिकित्सक द्वारा करीबी नैदानिक ​​​​पर्यवेक्षण में रखा जाना चाहिए।

संक्रमण का संचरण

मरीजों को सलाह दी जानी चाहिए कि वर्तमान में उपलब्ध एपीटी को यौन संपर्क या रक्त के माध्यम से दूसरों में एचआईवी संचारित करने के जोखिम को रोकने में कारगर नहीं पाया गया है। जिसमें दवा टिविके भी शामिल है। आपको आवश्यक सावधानियां बरतनी जारी रखनी चाहिए।

अन्य दवाओं के साथ परस्पर क्रिया

ऐसे औषधीय उत्पादों (प्रिस्क्रिप्शन और ओवर-द-काउंटर) के साथ सह-प्रबंधन करते समय सावधानी बरतने की सलाह दी जाती है, जो डोलटेग्रेविर के एक्सपोज़र को बदल सकते हैं, या ऐसे औषधीय उत्पाद जिनके एक्सपोज़र को डोलटेग्रेविर द्वारा बदला जा सकता है। (अनुभाग देखें "अन्य लीक के साथ बातचीतकृत्रिम औषधियाँ")।

टिविके की अनुशंसित खुराक दिन में 2 बार 50 मिलीग्राम है जब इसे एट्राविरिन (प्रोटीज़ इनहिबिटर के साथ बढ़ाया नहीं गया), एफेविरेंज़, नेविरापीन, टिप्रानवीर/रीतोनवीर के साथ लिया जाता है। रिफैम्पिसिन, कार्बामाज़ेपिन, फ़िनाइटोइन, फ़ेनोबार्बिटल और सेंट जॉन पौधा (खंड देखें अन्य दवाओं के साथ अंतःक्रिया")।

टिविके को पेवैलेंट धनायनों वाले एंटासिड के साथ सह-प्रशासित नहीं किया जाना चाहिए। इन उत्पादों का उपयोग करने से 2 घंटे पहले या 6 घंटे बाद टिविके का उपयोग करने की सलाह दी जाती है

टिविके को कैल्शियम या आयरन की खुराक से 2 घंटे पहले या 6 घंटे बाद लेने की सलाह दी जाती है, या वैकल्पिक रूप से भोजन के साथ लेने की सलाह दी जाती है। (अनुभाग "अन्य दवाओं के साथ इंटरेक्शन" देखें)।

टिविके दवा एमएसटीफॉर्मिन की सांद्रता बढ़ाती है। ग्लाइसेमिक नियंत्रण बनाए रखने के लिए मेटफॉर्मिन के साथ डोलटेग्रेविर का सह-प्रशासन शुरू करते समय और बंद करते समय मेटफॉर्मिन की खुराक समायोजन पर विचार किया जाना चाहिए। (अनुभाग "अन्य दवाओं के साथ इंटरेक्शन" देखें)।

इंटीग्रेज अवरोधकों का प्रतिरोध, विशेष महत्व का

I&I के प्रतिरोध की उपस्थिति में डोलटेग्रेविर के उपयोग पर निर्णय लेते समय, यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि यह G140A/C/S, E138A/K में द्वितीयक उत्परिवर्तन Q148 + >2 ले जाने वाले वायरल उपभेदों के खिलाफ डोलटेग्रेविर की गतिविधि को काफी कम कर देता है। /टी, एल74आई क्षेत्र। इस तरह के InI प्रतिरोध की उपस्थिति में डोलटेग्रेविर किस हद तक अतिरिक्त प्रभावकारिता प्रदान करता है यह स्पष्ट नहीं है।

अस्थिगलन

यद्यपि इस बीमारी का कारण बहुघटकीय है (जिसमें कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स, डिफ़ॉस्फ़ोनेट्स, शराब का सेवन, गंभीर इम्यूनोसप्रेशन, उच्च बॉडी मास इंडेक्स का उपयोग शामिल है), ऑस्टियोनेक्रोसिस के मामले अक्सर एचआईवी संक्रमण के उन्नत चरण और/या दीर्घकालिक रोगियों में होते हैं। संयुक्त एपीटी का उपयोग. यदि मरीजों को जोड़ों में दर्द और कठोरता या चलने में कठिनाई का अनुभव हो तो उन्हें डॉक्टर से परामर्श लेना चाहिए।

वाहन और तंत्र चलाने की क्षमता पर प्रभाव

वाहन चलाने और मशीनरी संचालित करने की क्षमता पर टिविके के प्रभाव पर कोई अध्ययन नहीं किया गया है। रोगी की गाड़ी चलाने या मशीनरी संचालित करने की क्षमता पर विचार करते समय रोगी की नैदानिक ​​स्थिति और टिविके की प्रतिकूल घटना प्रोफ़ाइल को ध्यान में रखा जाना चाहिए।

रिलीज़ फ़ॉर्म

फिल्म-लेपित गोलियाँ, 50 मिलीग्राम।
हीट-सीलेबल पॉलीथीन फिल्म और एक स्क्रू कैप से सुसज्जित उच्च घनत्व वाली पॉलीथीन बोतल में 30 फिल्म-लेपित गोलियां। कार्डबोर्ड बॉक्स में उपयोग के निर्देशों के साथ 1 बोतल।

तारीख से पहले सबसे अच्छा

2 साल।
पैकेज पर बताई गई समाप्ति तिथि के बाद उपयोग न करें।

जमा करने की अवस्था

30°C से अधिक न होने वाले तापमान पर भण्डारित करें। बच्चों की पहुंच से दूर रखें।

अवकाश की शर्तें

नुस्खे पर.

उत्पादक

"ग्लैक्सो वेलकम एस.ए."/ग्लैक्सो वेलकम एस.ए.
अवदा. डी एक्स्ट्रीमादुरा 3, 09400 अरंडा डी डुएरो। बरगोस. स्पेन /
अवदा. डी एक्स्ट्रीमादुरा 3, 09400 अरंडा डी डुक्रो, बर्गोस, स्पेन

कानूनी इकाई का नाम और पता जिसके नाम पर पंजीकरण प्रमाणपत्र जारी किया जाता है

"ViiV हेल्थकेयर यूके लिमिटेड" / ViiV हेल्थकेयर यूके लिमिटेड ग्रेट ब्रिटेन। TW8 9GS मिडलसेक्स। ब्रेंटफ़ोर्ड। ग्रेट वेस्ट रोड 980/980 ग्रेट वेस्ट रोड, ब्रेंटफ़ोर्ड, मिडलसेक्स TW8 9जीएस। यूनाइटेड किंगडम

अधिक जानकारी के लिए संपर्क करें:

सीजेएससी ग्लैक्सोएसएमएनटीक्लाइन ट्रेडिंग
121614. मॉस्को, सेंट। क्रिलात्सकाया, 17. भवन। तीसरी मंजिल 5
बिजनेस पार्क "क्रिलात्स्की हिल्स"