Метформин. Метформин Към коя група лекарства принадлежи Метформин?

Catad_tema Захарен диабет тип II - статии

Мястото на метформин в съвременното лечение и профилактика на захарен диабет тип 2

Смирнова О.М.
Федерална държавна институция Център за ендокринологични изследвания, Москва (директор - академик на Руската академия на науките и Руската академия на медицинските науки I.I. Dedov) Метформин е основното антихипергликемично лекарство при лечението на захарен диабет тип 2. Даден е анализ на механизма на неговото действие. Описани са кардиопротективни и противоонкологични свойства. Представени са данни от многоцентрови проучвания с метформин.
Ключови думи: захарен диабет тип 2, метформин, лактатна ацидоза, хронична сърдечна недостатъчност, антионкогенен ефект

Ролята на метформин в съвременната стратегия за лечение и профилактика на захарен диабет тип 2

О.М.Смирнова
Ендокринологичен изследователски център Метформин е основно антихипергликемично средство, използвано за лечение на DM2. Представен е анализ на механизма на неговото действие. Обсъждат се кардиопротективните и противораковите действия на метформин. Описани са резултатите от многоцентрово проучване на метформин.
Ключови думи: захарен диабет тип 2, метформин, лактацидоза, хронична сърдечна недостатъчност, антионкогенна активност

Бигуанидите се използват в медицинската практика повече от 50 години. Професор Lefebvre P. пише, че днес можем да лекуваме, но не и да лекуваме захарен диабет (ЗД). Диабет тип 2 (T2DM) представлява основната форма на заболяването. Според прогнозите на СЗО до 2025 г. броят на пациентите с диабет ще надхвърли 380 милиона души. Водещи медицински организации сега препоръчват започване на лечение на T2DM с комбинация от промени в начина на живот и метформин. В тази връзка особен интерес представляват нови резултати относно новооткритите свойства на метформин.

Метформин е въведен в клиничната практика за лечение на T2DM през 1957 г. в Европа и през 1995 г. в САЩ. В момента метформин е най-често предписваното перорално хипогликемично лекарство в Европа, САЩ и други страни. Механизмът на антихипергликемичното действие на метформин е добре проучен. Многобройни проучвания показват, че метформин не повлиява секрецията на инсулин от β-клетките, но има екстрапанкреатичен ефект. Извиква:

• намалена абсорбция на въглехидрати в червата;
• повишено превръщане на глюкозата в лактат в стомашно-чревния тракт;
• повишено свързване на инсулин към рецепторите;
• експресия на GLUT 1 транспортен ген (секреция);
• повишен транспорт на глюкоза през мембраната в мускулите;
• движение (транслокация) на GLUT 1 и GLUT 4 от плазмената мембрана към повърхностната мембрана в мускулите;
• намалена глюконеогенеза;
• намалена гликогенолиза;
• намаляване на нивата на триглицеридите (TG) и липопротеините с ниска плътност (LDL);
• повишаване на съдържанието на липопротеини с висока плътност (HDL) (фиг. 1).

Ориз. 1. Антихипергликемичен ефект на метформин

Основният механизъм на действие на метформин е насочен към преодоляване на резистентността на периферните тъкани към действието на инсулина, особено мускулната и чернодробната тъкан (Таблица 1).

маса 1
Потенциални клинични механизми на действие на метформин във връзка с неговите антихипергликемични ефекти (IW Campbell, P Ritz, 2007) [3]

Метформин повишава флуидността на плазмените мембрани при хората. Физиологичните функции на плазмената мембрана зависят от способността на техните протеинови компоненти да се движат свободно във фосфолипидния двоен слой. Често се наблюдава намаляване на течливостта на мембраната (повишена твърдост или вискозитет) при експериментален и клиничен диабет, което води до развитие на усложнения. Малки промени в свойствата на червените кръвни клетки са отбелязани при лица, които преди това са приемали метформин. Схематичното действие на метформин върху мембраните и техните компоненти е представено на фигура 2.

Ориз. 2. Ефект на метформин върху плазмената мембрана и нейните компоненти

Публикувани са редица клинични проучвания с различен дизайн, потвърждаващи ефекта на метформин върху чернодробния метаболизъм на глюкозата. Резултатите от двойно-сляпото, рандомизирано кръстосано проучване са представени на фигура 3.

Ориз. 3. Ефект на метформин и плацебо върху гликемията и избрани показатели на глюкозния метаболизъм при пациенти с новодиагностициран захарен диабет тип 2 (двойно-сляпо рандомизирано кръстосано проучване)

В това изследване е получена значителна разлика между групите, доказваща потискането на производството на глюкоза от черния дроб с добавянето на метформин.

Друго двойно-сляпо, рандомизирано проучване, сравняващо производството на глюкоза в черния дроб между метформин и розиглитазон при условия на контролирана хиперинсулинемия, показва, че метформин значително потиска производството на глюкоза в черния дроб в сравнение с розиглитазон (фиг. 4).

Ориз. 4. Потискане на производството на глюкоза в черния дроб от метформин при контролирана хиперинсулинемия (двойно-сляпо рандомизирано проучване)

Клиничните ефекти на метформин, в допълнение към неговите антихипергликемични свойства, са доста добре проучени. Те бяха въведени за първи път след завършването на многогодишното проучване UKPDS (Проспективно изследване на диабета на Обединеното кралство) през 1998 г., което показа, че терапията с метформин при лица със затлъстяване намалява риска от усложнения:

• съдови усложнения – 32%;
• смъртност от диабет – 42%;
• обща смъртност – 36%;
• миокарден инфаркт – 39%.

Тези данни бяха толкова убедителни, че метформин беше напълно възстановен като безопасно и полезно антихипергликемично лекарство.

Впоследствие бяха доказани множество кардиопротективни свойства на метформин (Таблица 2).

Смята се, че наличието на тези свойства обяснява допълнителния положителен и превантивен ефект на метформин при ЗД2.

таблица 2
Кардиопротективни свойства на метформин

Основни констатации от изследвания през последното десетилетие

Glucophage (метформин) има директни ангиопротективни свойства, които не зависят от хипогликемичния ефект на лекарството. Тези ефекти са уникални.

Двойното действие на Glucophage обяснява резултатите за намаляване на смъртността, получени в UKPDS.

Данните, получени през следващите години, потвърждават положителните ефекти на метформин в редица проучвания. По този начин лечението с метформин в сравнение с всяко друго лечение е свързано с по-ниска обща смъртност, инфаркт на миокарда, симптоми на стенокардия или всяко събитие на сърдечно-съдово събитие в сравнение с тези, получаващи друго лечение (фиг. 5).

Ориз. 5. Резултати от сърдечно-съдови заболявания по време на 3 години проследяване

Един от текущите раздели на дискусии за ефективността на съвременните тенденции в лечението на T2DM е безопасността както на отделните лекарства за понижаване на глюкозата, така и на техните комбинации. Бяха разгледани различни режими на лечение, един от които беше консенсусният алгоритъм на Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD), представен на фигура 6.

Ориз. 6. Алгоритъм за консенсус ADA/EASD

На представената фигура виждаме, че метформин присъства във всички възможности за лечение. В тази връзка е препоръчително да се разгледа въпросът за показанията и противопоказанията за употребата на метформин въз основа на наличните съвременни данни.

Първо, необходимо е да се отговори на въпроса: защо лечението с метформин трябва да започне веднага от момента на поставяне на диагнозата, едновременно с промени в начина на живот? Тъй като за повечето хора с T2DM, интервенциите в начина на живот не постигат или поддържат гликемични цели, което може да се дължи на следните фактори:

• неефективност на мерките за отслабване;
• повторно набиране на телесно тегло;
• прогресия на заболяването;
• комбинация от тези фактори.

В допълнение към факта, че някои пациенти изпитват непоносимост към лекарството (според различни автори - от 10 до 20%), има и ясни противопоказания за употребата на метформин.

Противопоказания за приемане на метформин

• Остри или хронични заболявания, които могат да причинят тъканна хипоксия (например сърдечна или белодробна недостатъчност, миокарден инфаркт, шок).
• Чернодробна недостатъчност, остра алкохолна интоксикация, алкохолизъм.
• Бъбречна недостатъчност или нарушена бъбречна функция (креатининов клирънс) Остри състояния, които могат да увредят бъбречната функция (дехидратация, остра инфекция, шок, интраваскуларно приложение на радиоконтрастни вещества).
• Кърмене, диабетна кетоацидоза, диабетна прекома, свръхчувствителност към метформин или неговите компоненти (Таблица 3).

Таблица 3
Специални указания при прием на метформин

Честотата на противопоказанията за употребата на метформин според различни автори варира значително. По този начин, според данните, представени на фигура 7, хроничната сърдечна недостатъчност (CHF) е 87%.

Една от основните причини за безпокойство при предписването на метформин е рискът от развитие на лактатна ацидоза при наличие на каквито и да е състояния, придружени от хипоксия. Лактатната ацидоза е много рядко, но потенциално фатално усложнение. Честотата му според различни автори е 3 случая на 100 000 пациентогодини, лекувани с метформин.

Лактатната ацидоза е клинично много опасна. Проучване, проведено от Stacpool P.W. et al. , е извършено чрез оценка и лечение на 126 пациенти, приети в интензивно отделение, които са имали ниво на лактат ≥5 mmol/L, рН на артериалната кръв ≥7,35 или дефицит на база >6 mmol/L. По време на хоспитализацията 80% от тези пациенти са били диагностицирани с циркулаторен шок. Сепсисът, чернодробната недостатъчност и респираторните заболявания са основните фактори, водещи до развитието на лактатна ацидоза. Степента на преживяемост е 59% за 24 часа, 41% за 3 дни и 17% за 30 дни.

Подробно са проучени случаи на лактатна ацидоза, свързана с приема на бигуаниди. Надеждно е установено, че рискът от развитие на лактатна ацидоза при предписване на фенформин е 20 пъти по-висок от този при използване на метформин. Поради тази причина употребата на фенформин е забранена в повечето страни по света, включително Русия. За да се предотврати това страхотно усложнение, е необходимо внимателно да се изследват пациентите, преди да се предпише лекарството (виж по-горе).

Въпросът за възможността за използване на метформин при хронична сърдечна недостатъчност (CHF) остава важен и активно обсъждан. Към днешна дата е натрупан доста голям опит, който показва ползите от използването на метформин при лечението на пациенти с T2DM и CHF. Едно такова изследване е работата. Целта на проучването е да се оцени връзката между употребата на метформин и клиничните резултати при пациенти със ЗСН и ЗД2. С помощта на бази данни за здравеопазване (Канада) са изследвани 12 272 пациенти с T2DM, които са получавали лекарства за понижаване на глюкозата от 1991 до 1996 г. Сред тях са идентифицирани 1833 пациенти със CHF. 208 души са получили монотерапия с метформин, 773 са сулфонилурейни производни (SU) и 852 души са получили комбинирана терапия. Средната възраст на пациентите е 72 години. Имаше 57% мъже, средното проследяване беше 2,5 години. CHF е диагностицирана за първи път по време на хоспитализация, тоест в началото на проучването. Периодът на наблюдение е 9 години (1991 – 1999 г.). Смъртни изходи сред лицата, получаващи: SM - 404 (52%), метформин - 69 (33%), комбинирана терапия - 263 случая (31%). Смъртността от всички причини след 1 година при лица, получаващи SM, е 200 души. (26%), при приемащи метформин – 29 души. (14%), на комбинирана терапия – 97 (11%). Беше заключено, че метформин, както като монотерапия, така и като част от комбинирана терапия, е свързан с по-ниска смъртност и заболеваемост при пациенти със ЗСН и T2DM в сравнение със СМ.

Британското проучване от 2010 г. включва 8404 пациенти с новопоявил се T2DM и новопоявила се сърдечна недостатъчност (1988 до 2007 г.). Извършен е сравнителен анализ на причините за смъртта в две групи (по 1633 смъртни случая във всяка). Резултатите заключават, че при сравняване на лица, които не получават антидиабетни лекарства, употребата на метформин е свързана с по-нисък риск от смъртност в сравнение с други антидиабетни лекарства, дори включително потенциално неблагоприятни фактори като лош гликемичен контрол, намалена бъбречна функция, наднормено тегло и артериална хипертония. Тези данни са в съответствие с предишна работа, която показва, че хората със ЗСН, използващи метформин, са имали по-нисък риск от смърт, отколкото хората, използващи други антидиабетни лекарства.

Друго важно и много обещаващо направление в изучаването на свойствата на метформин е неговият антионкогенен ефект. Публикувани са редица клинични проучвания, които показват намаляване на случаите на рак сред пациентите, използващи метформин. Едното е базирано на населението ретроспективно кохортно проучване, използващо база данни от щата Саскачеван, Канада, 1995–2006 г. Целта на проучването е да се проучи смъртността от рак и връзката с антидиабетната терапия при T2DM. Изследвахме 10 309 пациенти с T2DM наскоро предписан метформин, сулфонилурейни препарати (SU) и инсулин. Средната възраст на пациентите е 63,4±13,3 години, сред тях 55% са мъже. Метформин е назначен на 1229 пациенти като монотерапия, SM – на 3340 пациенти като монотерапия, комбинирана терапия – на 5740, а инсулин е добавен на 1443 пациенти. Продължителността на наблюдението е 5,4±1,9 години.

Като цяло, смъртността от рак е 4,9% (162 от 3340) при тези, получаващи SM, 3,5% (245 от 6969) при метформин и 5,8% (84 от 1443) при инсулин. Данните, представени от Bowker, показват двукратно увеличение на честотата на рак в инсулиновата група спрямо групата на метформин 1,9 (95% CI 1,5-2,4, p<0,0001). В группе пациентов, находящихся на терапии препаратами СМ, риск возникновения раковых опухолей был также значительно выше показателей в группе метформина и составлял 1,3 (95% ДИ 1,1-1,6, p=0,012) .

Currie C.J. et al. също изследват риска от развитие на злокачествени тумори при пациенти с T2DM в зависимост от вида на проведената терапия. Проучването включва 62 809 пациенти със ЗД2 на възраст над 40 години, които са разделени в четири групи на лечение: монотерапия с метформин или SU, комбинирана терапия с метформин и SU и инсулинова терапия. Групата пациенти, получаващи инсулин, е разделена на подкласове: монотерапия с инсулин гларжин, NPH инсулин, бифазен инсулин. Бяха оценени и данните за проявата или прогресията по време на периода на лечение (инсулинова терапия от 2000 г.) на всякакви злокачествени тумори; Специално внимание беше отделено на рака на гърдата, дебелото черво, панкреаса и простатата.

При анализа на получените данни беше установено, че в групата пациенти, получаващи метформин, има значително намаляване на риска от развитие на рак на дебелото черво и панкреаса (но подобен модел не се наблюдава при рак на простатата и гърдата). Намаляването на растежа на злокачествени клетки по време на монотерапия с метформин е 0,54 (95% CI 0,43-0,66). Дори когато метформин е добавен към която и да е глюкозопонижаваща терапия, рискът от злокачествено заболяване намалява до 0,54 (95% CI 0,43-0,66).

Резултати и заключение

Монотерапията с метформин се свързва с най-нисък риск от рак. За сравнение, относителните рискове (RR) бяха:

• за метформин + SM – 1,08;
• за монотерапия СМ – 1,36;
• при използване на инсулин – 1,42;
• добавяне на метформин към инсулин – 0,54;
• В сравнение с метформин, инсулиновата терапия повишава риска от колоректален рак (RR 1,69) и рак на панкреаса (RR 4,63);
• Инсулиновата терапия не повлиява рисковете от рак на простатата и гърдата.

Едно от най-скоро публикуваните проучвания е проучването ZODIAC-16 (Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care), завършено в Холандия и публикувано през 2010 г. Целта на проучването беше да се проучи връзката между специфичните лечения на T2DM и свързаната с рака смъртност. Това казус изследва връзката между употребата на метформин и свързаната с рака смъртност в проспективна кохорта. Набирането на пациенти е извършено от 1998 до 1999 г. Включени са общо 1353 пациенти с T2DM. Проучването е завършено през 2009 г. Характеристики на пациента:

• на метформин – 289;
• без метформин – 1 064;
• средна възраст 67,8±11,7 години;
• продължителност на диабета – 6,0 години;
• индекс на телесна маса (ИТМ) – 28,9±4,8 kg/m2;
• HbA1c – 7,5±1,2%;
• скорост на гломерулна филтрация (GFR) – 73,9±28,1 ml/min;
• инсулинова терапия – 16,5%;
• SM – 55,0%;
• диета (само) – 13,0%;
• тези с активен рак, когнитивно увреждане и много кратка продължителност на живота бяха изключени.

При 9,6-годишната оценка общо 570 пациенти (42%) са починали. От тях 122 (21%) са починали от рак, сред тях 26 (21%) от рак на белия дроб, 21 (17%) от рак на корема, 238 пациенти (41%) са починали от сърдечно-съдови заболявания. Известни са причините за смъртта на 541 (94%) пациенти. При пациенти, получаващи метформин, в сравнение с пациенти, които не получават метформин, RR за смъртност от рак е 0,43 (95% CL 0,230,80). RR се увеличава с увеличаване на дозата на метформин. За всеки добавен грам метформин RR е 0,58 (0,95% CL 0,36–0,93).

Заслужава да се отбележи, че прилагането на метформин при синдром на поликистозни яйчници, характеризиращ се с инсулинова резистентност (IR) и действащ като рисков фактор за развитието на рак на матката, също помага за изравняване на възможна атипична ендометриална хиперплазия.

Безспорен интерес представляват изследвания на руски учени, при които бигуаниди, заедно с липидо-понижаващи лекарства и диета, са били предписвани за дълъг период от време на повече от 300 пациенти с рак на гърдата и дебелото черво, подложени на хирургично лечение. В резултат на това до 37 години проследяване беше установено увеличение на кумулативната преживяемост, както и леко намаляване на честотата на откриване на първични множествени тумори и метахронни тумори на втората гърда.

Антитуморен ефект на метформин

Очевидният антитуморен ефект на метформин най-вероятно е свързан с активирането на цикличната аденозин монофосфат-зависима протеин киназа (AMP-активирана протеин киназа), която контролира метаболизма на глюкозата и липидите. AMPK активира AMP/ATP пътя, който играе ключова роля в клетъчния енергиен баланс чрез повишаване на нивата на ATP. Активирането на AMPK в здрава клетка се причинява от различни метаболитни процеси, като хипоксия, хипогликемия, оксидативен и хиперосмоларен стрес, което ни позволява да разглеждаме активирането на AMPK като адаптивен процес, който запазва енергийните резерви в клетката. AMPK е хетеротримерен протеин, състоящ се от каталитични α и регулаторни β и γ единици в отсъствието на cAMP (фиг. 8).

Ориз. 8. Схема за активиране на AMPK

Известно е, че много метаболитни ефекти на метформин възникват в присъствието на AMPK, включително инхибиране на mTOR (мишена на рапамицин при бозайници) с последващо възстановяване на клетъчната чувствителност към инсулин и намаляване на хиперинсулинемията като фактор за развитието на тумора.

mTOR киназите принадлежат към семейството на фосфатидилинозитол киназите (PIKK), техният С-край е подобен на каталитичната област на фосфатидилинозитол 3-киназите (PI3K), а техният N-край свързва FKBP12 (рапамицин) комплекса. Многобройни проучвания показват, че mTOR играе ключова роля в клетъчния растеж и клетъчния енергиен метаболизъм. mTOR сигнализирането се състои от два клона, всеки от които съдържа специфичен комплекс (mTORC1 или mTORC2). Чувствителният към рапамицин mTORC1 регулира няколко пътя, които определят размера на клетката. Нечувствителният към рапамицин mTORC2 регулира функциите на актиновото скеле чрез определяне на формата. И двата комплекса интегрират различни сигнали за регулиране на клетъчния растеж, като основните са растежни фактори (инсулин/IGF), енергиен статус, аминокиселини и стрес. В допълнение, mTOR регулира много аспекти на клетъчния метаболизъм, включително биосинтеза на аминокиселини, глюкозна хомеостаза и липиден метаболизъм, играейки съществена роля в адипогенезата и натрупването на липиди. По този начин mTOR киназата интегрира клетъчни сигнали от растежни фактори, хранене и скорост на метаболизма, за да регулира протеиновия синтез и клетъчния растеж.

Използването на рапамицин, инхибитор на mTOR, и неговите производни при лечението на някои видове рак показва положителни ефекти. По време на проучване сред пациенти с рак на простатата бяха получени доказателства за наличието на силен антипролиферативен ефект на метформин. В този случай ефектът на лекарството се свързва в по-голяма степен със замразяването на клетъчния цикъл във фазата G0 \ G1 и потискането на нивото на циклин D1, т.е. с инхибирането на клетъчната пролиферация.

Активността на AMPK ензима се регулира от биохимично важния протеин LKB1, известен като туморен супресор. Загубата на функция допринася за образуването на доброкачествени тумори, хамартоми и някои видове рак на белия дроб и дебелото черво. Повечето от тези тумори се характеризират с високи нива на нерегулирана mTOR протеинова активност. Пътят LKB1/AMPK медиира молекулярната връзка между DM и рак. Метформин активира AMPK и повлиява LKB1-зависимата туморогенеза. Смята се, че друг антионкогенен ефект на метформин се основава на откритието на изследването за CD8+ Т клетки, които са с дефицит на фактор 6, свързан с рецептора на тумор некротизиращ фактор (TRAF6) и не могат да генерират Т клетки на паметта. Този дефицит е свързан с дефект в окислението на мастни киселини. Метформин възстановява както метаболитния дефект, така и генерирането на Т-клетки на паметта.

Едно от текущите направления в изучаването на възможностите за други употреби на метформин е работата, свързана с възможността за лечение на неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD). Неалкохолното мастно чернодробно заболяване е често срещано хронично чернодробно заболяване, характеризиращо се с необичайно натрупване на мастни чернодробни капчици, което не е свързано с консумацията на алкохол. NAFLD е компонент на метаболитния синдром, T2DM и затлъстяването. NAFLD може да се нарича в литературата с различни имена: неалкохолна болест на Laennec, мастен чернодробен хепатит, диабетен хепатит, алкохолоподобно чернодробно заболяване, неалкохолен стеатохепатит.

Стеатохепатитът е етап от развитието на неалкохолна мастна чернодробна болест.

Диагнозата NAFLD се поставя въз основа на асимптоматично повишаване на нивата на аминотрансферазата, необяснимо наличие на персистираща хепатомегалия, което се потвърждава от рентгенологично изследване, при изключване на всички други причини, водещи до хепатомегалия (алкохол, лекарства, липса на протеин хранене, отровни гъби, органични разтворители и др.) .

Единственият надежден диагностичен критерий е чернодробна биопсия. Липсата на налични неинвазивни диагностични методи обяснява малкия брой проучвания, посветени на изучаването на патогенезата и ефективността на лечението на NAFLD. Диагнозата може да бъде потвърдена от следните лабораторни данни: повишаване на нивото на аспартат аминотрансфераза (AST), повишаване на нивото на аланин аминотрансфераза (ALT), повишаване на ензимите повече от 4 пъти. ALT>AST; алкалната фосфатаза се увеличава повече от 2 пъти в сравнение с нормалното. Курсът на NAFLD може да бъде доброкачествен или злокачествен. Във втория случай изходът е цироза и чернодробна недостатъчност или хепатоцелуларен карцином.

Установено е, че таргетните тъкани за лекарства, които намаляват резистентността на периферните тъкани към инсулина, са различни. Така тиазолидиндионите (ТЗД) действат основно на ниво мускулна и мастна тъкан, а метформинът – най-вече на ниво черен дроб (фиг. 9).

Ориз. 9. Прицелни тъкани за метформин и тиазолидиндиони

Следователно, преди всичко е препоръчително да се използва метформин за лечение на NAFLD. Резултатите от употребата на метформин в редица завършени проучвания при пациенти без диабет са представени в таблица 4.

Таблица 4
Проучвания за ефективността на метформин при пациенти с NAFLD

В заключение е необходимо да се обобщи огромната работа, която вече е извършена, и да се представят перспективите, които могат да бъдат определени за метформин днес (Таблица 5).

Таблица 5
Области на приложение на метформин в настоящето и бъдещето

В близко бъдеще в клиничната практика в Русия ще се появи нова лекарствена форма на метформин, Glucophage® Long (фиг. 10).

Ориз. 10. Метформин с бавно освобождаване, предписан веднъж дневно. Дифузионна система GelShield

Тази форма на лекарството с удължено освобождаване има за цел да преодолее страничните ефекти като нарушения на стомашно-чревния тракт, да опрости режима на дозиране на лекарството при възрастните хора, да повиши комплайънса и да поддържа ефективността на лечението. Това лекарство вече се използва успешно в европейските страни и е включено като начална терапия в клиничните препоръки на редица страни. Препаратът е тестван в международни многоцентрови проучвания и е доказал своята ефективност и безопасност.

В заключение трябва да се подчертае, че метформинът е едно от най-старите лекарства и много от неговите свойства са проучени доста добре, но това лекарство с право заема водеща позиция в лечението на T2DM днес. Клиничните проучвания продължават и могат да бъдат открити много нови полезни свойства.

Литература

1. Метформин. Златният стандарт. Научен наръчник. /Ред. Бейли C.J., Кембъл J.W., Chan J.C.N. Уайли. – 2007. – С. 1.
2. Метформин. Златният стандарт. Научен наръчник. /Ред. Бейли C.J., Кембъл J.W., Chan J.C.N. Уайли. – 2007. – С. 37.
3. Метформин. Златният стандарт. Научен наръчник. /Ред. Бейли C.J., Кембъл J.W., Chan J.C.N. Уайли. – 2007. – С. 77–88.
4. Muller S., Denet S., Candiloros H. Действие на метформин върху течливостта на мембраната на еритроцитите in vitro и in vivo // European Journal of Pharmacology – 1997. – 337. – R. 103–110.
5. Jonson A.B., Webster J.M., SUM C.F. Влиянието на терапията с метформин върху производството на чернодробна глюкоза и активността на гликоген синтазата на скелетните мускули при пациенти с диабет тип 2 с наднормено тегло // Метаболизъм. – 1993. – 42. – Р. 1217–1222.
6. Tiikkainen M., Hakkinen A.M., Korsheninnikova E., Nyman T. Ефект на розиглитазон и метформин върху съдържанието на мазнини в черния дроб, чернодробна инсулинова резистентност, инсулинов клирънс и генна експресия в мастната тъкан при пациенти с диабет тип 2 / Диабет 2004. – 53. – Р. 2169–2176.
7. Scarpello J.H. Подобряване на преживяемостта с метформин: базата от доказателства днес // Диабет и метаболизъм. – 2003. – 29. – 6S36–6S43.
8. Бейли C.J., Howlett H.C.S. Определяне на популации пациенти, които не са показани за метформин. //Метформин. Златният стандарт. Научен справочник/Изд. Бейли C.J., Кембъл J.W., Chan J.C.N. Уайли. – 2007. – С. 193–198.
9. Emsley-Smith A.M., Boyle D.I., Evance J.M., Sullivan F., Morris A.D. Противопоказание за терапия с метформин при пациенти с диабет тип 2 - популационно проучване за придържане към предписване на quidelines // Diabetic Medicine. – 2003. – 18. – Р. 483–488.
10. Stacpoole P.W., Райт E.C., Baumgarten T.G. Естествена история и ход на придобита лактатна ацидоза при възрастни. DCA-Група за изследване на млечна ацидоза // The Am. Вестник по медицина. – 1992. – 97. – Р. 47–54.
11. Eurich D.T., Majumdar S.R., Mc Alister F.A., Tsuyuki R.T., Johanson J.A. Подобрени клинични резултати, свързани с метформин при пациенти с диабет и сърдечна недостатъчност // Грижа за диабета. – 2005. – 28. – Р. 2345–2351.
12. Mc Donald A., Eurich D.T., Mayumidar S.R. Лечение на диабет тип 2 и резултати при пациенти със сърдечна недостатъчност: Вложено проучване случай-контрола от база данни за изследвания на общата практика в Обединеното кралство // Диабетна грижа. – 2010. – 33. – Р. 1210–1219.
13. Bowker S.L., Veugelers P., Majumdar S.R., Jonson J.A. Повишена смъртност, свързана с рак, при пациенти с диабет тип 2, които използват сулфанилуреи или инсулин // Грижи за диабета. – 2006. – 29. – Р. 254–258.
14. Currie C.J., Pool C.D., Gale E.A.M. Влиянието на глюкозопонижаващите терапии върху риска от рак при диабет тип 2 // Диабетология. DOI: 10. 1007/s00125-009-1440-6.
15. Landman G.W.G., Kleefstra N., Van Haleren K.J.J. Метформин, свързан с по-ниска смъртност от рак при диабет тип 2 // Диабетна грижа. – 2010. – 33. – Р. 322–326.
16. Бърнстейн Л.М. Липидопонижаващи и антидиабетни лекарства като средство за профилактика и лечение на злокачествени тумори: клинични данни. Изследователски институт по онкология на име. проф. Н.Н. Петрова Министерство на здравеопазването на Руската федерация, Санкт Петербург // Сборник резюмета на VIII руски онкологичен конгрес. – М., 2004. – С. 106–108.

За оферта:Александров А.А. Метформин и сърдечно-съдови усложнения на захарен диабет: „отражения на входната врата“ // RMJ. 2008. № 11. С. 1544

Понастоящем метформин се позиционира като едно от основните лекарства на избор за лечение на захарен диабет тип 2 (ЗД). Поне това е мнението на авторите на много статии, базирани на препоръките на IFD и ADA. Изглежда, че метформинът е вид „входна врата“ за диабет тип 2, през която се препоръчва почти всеки пациент да премине при лечението на това заболяване.

Въпросът дори не е, че способността за понижаване на глюкозата на монотерапията с метформин е доста сравнима с ефективността на други групи хипогликемични лекарства (фиг. 1). И може би дори не, че комбинацията от метформин с повечето други лекарства, понижаващи глюкозата, значително разширява възможностите за постигане на целеви нива на компенсация на въглехидратния метаболизъм при пациенти с диабет тип 2.
Изглежда, че мнението за метформин като лекарство на първи избор се основава предимно на данни от проучването на UKPDS за уникалното свойство на метформин (Glucophage®) сред антихипергликемичните лекарства значително да намалява честотата на инфаркт на миокарда и мозъчно-съдови инциденти при пациенти с тип 2 захарен диабет (Таблица 1).
Идеите за уникалните сърдечно-съдови свойства на метформина са особено впечатляващи на фона на данните за специалната безопасност на метформина. Това се проявява, от една страна, в почти пълната липса на опасна хипогликемия при употребата му, а от друга страна, във факта, че такова сериозно усложнение като лактатна ацидоза, което се развива при редица пациенти, когато приемат лекарства от групата на бигуанидите, е изключително рядко при използване на метформин. Всичко това неопровержимо показва необходимостта от възможно най-широко въвеждане на това лекарство в терапевтичната практика на пациенти със захарен диабет тип 2.
Медицинската практика обаче всеки път сблъсква лекаря с отделен, конкретен пациент. И затова, когато планирате да използвате препоръки, базирани на опита от проведени проучвания, всеки път, когато се опитвате да си спомните отново кои пациенти са получили толкова привлекателни резултати. И, разбира се, сравнете пациента, който сега, днес се обърна към вас за помощ, с тези пациенти от цитираното изследване.
По същество вие сте изправени пред необходимостта да отговорите на няколко прости въпроса. На първо място: наистина ли употребата на метформин води до желаните резултати при всички пациенти без изключение? Ще получат ли всички чакащи пред тази „входна врата“ обещаната полза? Или някои от тях все още не си заслужават да влизат в този „вход“? Има ли много от тези? Как да ги разпознаем? И можем ли да отговорим на тези въпроси сега?
Европейските насоки за лечение на захарен диабет, преддиабет и сърдечно-съдови усложнения, публикувани през януари 2007 г., разработени от съвместна работна група на Европейското дружество по кардиология и Европейското дружество за изследване на захарния диабет, представят метформин като лекарство на първо място. избор.с наднормено тегло при пациенти с диабет тип 2.
Известно е, че около 60-80% от пациентите с диабет тип 2 са с наднормено тегло. Това означава, че само при около 20% от пациентите с диабет употребата на метформин като лекарство на първи избор не е много оправдана. Вярно е, че в никакъв случай не е противопоказано. Просто нормалното и особено ниското тегло при пациенти с диабет тип 2 често показва, че те вече имат доста тежък инсулинов дефицит. При такива пациенти, разбира се, е по-препоръчително да се започне терапия с предписване на сулфонилурейни лекарства.
Има мнение, че допълнителни показания за употребата на метформин при пациенти с диабет тип 2 може да бъде наличието на хиперинсулинемия или хиперлипидемия. Засега това са отделни, частни мнения, които не са отразени в официални препоръки.
Когато се предписва метформин на хора с повишено тегло, трябва да се изключат тези, които имат сериозни противопоказания за приемане на метформин. Ето как се казва в последните европейски препоръки, които вече споменахме: „Met-form-min е важен компонент както на моно-, така и на комбинираната терапия, при условие че няма противопоказания за употребата му.“
Най-сериозното противопоказание за употребата на метформин е високият риск от развитие на лактатна ацидоза.
От клинична гледна точка най-важните диагностични критерии за горните ситуации са следните показатели:
- Недостатъчност на бъбречната функция. Употребата на метформин е противопоказана, ако концентрацията на серумния креатинин е >130 µmol/L при мъже и >120 µmol/L при жени и с креатининов клирънс<60 мл/мин. Известно, что введение йодированных рентгеноконтрастных средств больным с почечной недостаточностью может привести к острому функциональному ухудшению функции почек. Если больной при этом страдает диабетом и принимает метформин, велик риск развития лактат-ацидоза. Описаны случаи лактат-аци-доза с летальным исходом, развившиеся как следствие острой почечной недостаточности после введения йодсодержащего контраста. Поэтому существуют определенные правила терапии метформином в этой ситуации.
. При всеки пациент със захарен диабет, получаващ метформин, преди интравенозно приложение на йод-съдържащи контрастни вещества е необходимо да се определи концентрацията на креатинин в серума.
. Ако нивата на креатинин са нормални, може да се направи тест и приемът на метформин да се преустанови за 48 часа и може да се възобнови, ако бъбречната функция/концентрациите на креатинин останат нормални.
. Ако бъбречната функция е нарушена, метформинът се спира и контрастните изследвания могат да се извършат не по-рано от 48 часа по-късно. Метформин трябва да се поднови само ако няма промяна в бъбречната функция/концентрацията на креатинин (ESUR, 2006).
Като се има предвид, че в 80-90% от случаите лактатната ацидоза се развива с бъбречна недостатъчност, това е едно от най-важните противопоказания.
- Хронична белодробна дисфункция. Счита се, че метформин е противопоказан, ако има симптоми, потвърждаващи нарушение на функцията на външното дишане, изразени рентгенологични признаци на патология на бронхопулмоналната система, постоянна лекарствена терапия, с изключение на инхалаторни бронходилататори.
- Сърдечна недостатъчност. Фракция на изтласкване под 50%, рентгенологични признаци на белодробен застой, постоянна терапия с диуретици или АСЕ инхибитори.
- Хронична чернодробна дисфункция. Повишаване повече от 2 пъти на нивото на трансаминазите и алкалната фосфатаза.
- Алкохолизъм.
- Остри инфекции, наранявания, операции под обща анестезия.
По този начин, строго погледнато, метформин може да се използва абсолютно безопасно, предимно при пациенти без очевидни сърдечно-съдови и бъбречни усложнения на диабет тип 2.
В същото време, според много европейски проучвания, на практика метформин се използва много по-широко. По този начин повече от половината амбулаторни пациенти, получаващи метформин, всъщност имат едно или дори няколко противопоказания за употребата му. Сред хоспитализираните пациенти, приемащи метформин, делът на пациентите с поне едно противопоказание за употребата му достига почти 75%. Реално всеки десети амбулаторен и всеки втори болничен, приемащ метформин, има няколко противопоказания.
Ситуацията може да се обясни съвсем просто. Факт е, че въпреки че горните състояния драстично повишават риска от развитие на лактатна ацидоза, самата лактатна ацидоза се развива много рядко при прием на метформин (в 0,03 случая/1000 пациентогодини). Така на практика лекуващият лекар се сблъсква с такава ситуация изключително рядко. Несъмнено това създава усещане за „въображаема“ сигурност. „Въображаеми“ поради факта, че лекарят няма точни критерии в ръцете си, които да му позволят да изчисли кой конкретен пациент с висок риск от лактатна ацидоза ще „пренесе“ и кой внезапно ще го развие. Смъртността, свързана с лактатна ацидоза, е 0-0,039 на 1000 пациентогодини. Тоест, ако внезапно „неочаквано“ се развие лактатна ацидоза, тогава вероятността от смърт за такъв специфичен „губещ“ е 40-50%. Един вид „руска рулетка“ с голям брой празни такси.
Трябва обаче да се положат всички усилия, за да се сведе до минимум опасността от него. Първо, редовно и последователно оценявайте възможните противопоказания не само преди предписването на метформин, но и по време на приема на лекарството. Преоценка на противопоказанията трябва да се извършва най-малко веднъж годишно, както и при наличие на съпътстващи и интеркурентни заболявания, особено при възникване на сърдечно-съдови усложнения. На второ място, необходимо е безусловно да се спре приема на метформин в най-често срещаните ситуации в ежедневната практика, като предстояща обща анестезия (метформинът се отменя най-малко 72 часа предварително), периоперативният период, остри инфекциозни заболявания и обостряния на хронични, предстоящи. рентгеноконтрастни изследвания, остър коронарен синдром. Трябва да знаете, че приемането на редица сърдечни лекарства (дигоксин, прокаинамид, хинин, амилорид, триамтерен, фуроземид) може да забави елиминирането на метформин и да допринесе за повишаване на нивата на лактат в кръвта.
В допълнение, по време на лечението с метформин е необходимо редовно лабораторно проследяване на хемоглобина (веднъж на всеки шест месеца) и поне веднъж годишно - урея, креатинин и чернодробни ензими. Ако е възможно, планирайте да определяте съдържанието на лактат в кръвта два пъти годишно и също така провеждайте това изследване, ако се появят оплаквания от мускулна болка (!). Пациентът също трябва да бъде строго предупреден за опасностите от злоупотребата с алкохол, който, когато се приема едновременно с метформин, може да увеличи производството на лактат и също да допринесе за развитието на хипогликемия.
Като следвате тези доста прости правила, можете напълно да осъзнаете потенциалната безопасност на метформин.
Играта определено си заслужава свещта! Нито едно лекарство за понижаване на глюкозата не намалява смъртността от сърдечно-съдови заболявания и смъртността от инфаркт на миокарда толкова силно, колкото метформин. Просто трябва да помним, че лекарите имат право да очакват такива впечатляващи резултати преди всичко, когато използват метформин като монотерапия при пациенти с наднормено тегло с новодиагностициран диабет тип 2.
От 2000 г. до 2010 г. броят на хората със захарен диабет в света ще се увеличи от 151 на 221 милиона, а след това до 300 милиона до 2025 г. (увеличение от приблизително 6 милиона пациенти годишно). Именно тези пациенти трябва да получават предимно монотерапия с метформин. И при повече от половината от тях ефективността му ще се запази до 6 години, а при 25% - до 9 години. И всяка следваща година ще се добавят още 6 милиона пациенти. Огромната, постоянно нарастваща, трудно реализирана област на метформин, която вече представлява 25% от всички таблетирани хипогликемични лекарства.
Именно този огромен ръст на прогнозираната употреба на метформин според мен е свързан с призива на международните експерти за по-упорито разпространение на знания сред практикуващите лекари за противопоказанията на метформин и те внимателно да спазват условията за неговото прилагане. безопасна употреба. При такава широко разпространена употреба на метформин неговата незначителна способност да стимулира лактатна ацидоза може да се окаже клинично значима.
Употребата на метформин в 65% от случаите е свързана с употребата му в комбинация с други лекарства, понижаващи захарта, предимно със сулфонилуреи. И тук има един проблем, който възникна след публикуването на резултатите от UKPDS. Това не е свързано с понижаващите глюкозата способности на такива комбинации. Сулфонамидите + метформин са класически антихипергликемични лекарства. Неговата ефективност при постигане на таргетните нива на кръвната захар прави тази комбинация най-използвана при пациенти с диабет тип 2.
Проблемът е друг. След 1998 г. следните данни на UKPDS са широко обсъждани: „При пациенти с диабет, лекувани интензивно с комбинация от сулфонамиди и метформин, общата смъртност и свързаната с диабета смъртност са съответно 96% и 60% по-високи от тези на пациенти, лекувани със сулфонамиди сам." Групата на такива пациенти в UKPDS е малка - 480 пациенти. Това послужи като едно от обясненията за получените шокиращи резултати.
Може би критиките към UKPDS са основателни. Могат обаче да се цитират други, по-малко известни проучвания, при които смъртността сред пациентите със захарен диабет тип 2, лекувани с комбинация от сулфонилурейни препарати и метформин, е по-висока, отколкото сред индивидите на монотерапия със сулфонамиди. И тук могат да се направят редица критични забележки. По-плодотворно е да се съмнявате в абсолютната коректност на критиката и да търсите евентуална причина за подобни съвпадения.
Сега, през 2008 г., е доста лесно да се намери възможно обяснение. Резултатите от няколко добре проектирани проучвания за употребата на комбинирани лекарства, съдържащи както сулфонилурея, така и метформин, са лесно достъпни в литературата. Преобладаващото мнозинство от тези проучвания установиха, че при приемане на определени комбинации от дози глибенкламид и метформин броят на регистрираните хипогликемични усложнения не е голям, но все пак значително надвишава същия показател при приемане на подобни дози с монотерапия с глибенкламид.
Несъмнено увеличаването на броя на хипогликемиите означава увеличаване на риска от сърдечно-съдова смъртност сред пациентите с диабет. Не знам дали данните за известно повишаване на риска от хипогликемия при използване на комбинирана терапия със сулфонилурейни препарати и метформин могат да се използват за обяснение на резултатите от UKPDS, описани по-горе? Нещо друго е важно. Сега, след като е доказано, че опасността от хипогликемия при такива пациенти действително е повишена, осведомеността за това сред лекарите и пациентите ще помогне за минимизиране на последствията от нея. Беше потвърдено още веднъж: глюкозопонижаващата ефективност и ефективността при предотвратяване на сърдечно-съдови усложнения не са едно и също нещо.
Въпреки това, повишеният риск от хипогликемия по време на комбинирана терапия с метфармин и сулфонилуреи, очевидно, ако представлява реална сърдечно-съдова опасност, е само за малка група пациенти със захарен диабет тип 2. Това се доказва от резултатите от канадско ретроспективно проучване, което анализира 5 години употреба на хипогликемични лекарства при 12 хиляди пациенти с диабет тип 2. Установено е, че като цяло сред пациентите със захарен диабет тип 2, които са получавали метформин като монотерапия или в комбинация с други глюкозопонижаващи лекарства, общата и сърдечно-съдовата смъртност е приблизително 40% по-ниска, отколкото при тези на терапия със сулфонилурейни лекарства. Европейските препоръки от 2007 г., подчертаващи ползите от употребата на метформин в комбинация с други хипогликемични средства за контрол на развитието на сърдечно-съдови усложнения при пациенти с диабет тип 2, по този начин съвсем обективно отразяват нивото на съвременните познания по този проблем.
Има обаче и друга много примамлива перспектива за употребата на метформин. Това е перспектива за целенасочено използване на метформин при решаване на проблемите на интервенционалното лечение на коронарна болест на сърцето при пациенти със захарен диабет.
Както е известно, резултатите от реваскуларизацията на коронарните съдове на сърцето при пациенти със захарен диабет са значително по-лоши, отколкото при лица без нарушен въглехидратен метаболизъм. Дори при пълно възстановяване на лумена на засегнатите коронарни съдове, възобновяването на клиничните признаци на коронарна болест на сърцето при пациенти със захарен диабет се случва по-често и в по-кратък период от време след интервенцията. Това до голяма степен се дължи на факта, че при пациенти с диабет в голям процент от случаите (до 40%) възстановяването на кръвния поток в големите коронарни съдове не е придружено от пълно подобряване на тъканната микроваскуларна циркулация.
Първоначалното нарушение на микроваскуларния кръвен поток, което не е свързано с процеса на реваскуларизация, е характерна черта на лезиите на коронарните артерии при захарен диабет. Значително - 30-40% намаление на микроваскуларния коронарен резерв се наблюдава при пациенти с диабет много преди появата на хемодинамично значимо стесняване на лумена на големите коронарни артерии. Това до голяма степен е причината след успешното възстановяване на лумена на големите коронарни съдове при пациенти със захарен диабет клиничните признаци на коронарна болест на сърцето по-често персистират или се появяват отново след по-кратко време: ангина пекторис, сърдечни аритмии, признаци на застойна сърдечна недостатъчност.
За съжаление, към днешна дата няма общоприети ефективни методи, които могат положително да решат този проблем. Ето защо резултатите от проучването PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and Its Outcomes), публикувано през 2004 г. в Калифорния, привличат голямо внимание.
PRESTO е най-голямото проспективно рандомизирано проучване за внимателно проследяване на пациенти, подложени на перкутанна коронарна интервенция за дълъг период от време. Проучването включва 11 484 пациенти. При анализ на техните медицински истории е установено, че 2772 от тези пациенти страдат от захарен диабет. Специфичната терапия за пациенти с диабет включва прием на сулфонилурейни препарати, метформин (Glucophage®), тиазолидиндиони или инсулинови инжекции. В същото време 1110 пациенти са получавали метформин или комбинацията му с други глюкозопонижаващи лекарства, а при 887 пациенти метформин и тиазолидиндиони не са били включени в глюкозопонижаващата им терапия.
Многовариантно сравнение на резултатите от перкутанна интервенционална реваскуларизация при пациенти на инсулинови синтезатори (метформин + неговата комбинация с други лекарства) и пациенти без инсулинови синтезатори разкрива значителни значими разлики. Оказа се, че терапията с метформин (Glucofage®) е съпроводена със значително по-рядко настъпване на смърт при пациенти със захарен диабет в късния постваскуларизационен период и значително по-рядко развитие на миокарден инфаркт при тях в последващия период. Интересното е, че няма значителна разлика в повторната реваскуларизация на засегнатите съдове между тези групи пациенти.
Констатациите предполагат, че механизмът на действие на метформин при тези пациенти не е свързан с неговия ефект върху постваскуларизационната интимална пролиферация в открития коронарен съд. По-скоро благоприятният ефект на метформин може да се свърже с неговата абсолютно уникална, наскоро открита способност рязко да намалява хемодинамичните нарушения на ниво микроваскулатура, особено развиващи се по време на пост-исхемична реперфузия. Като се има предвид, че тази способност на метформин (Glucophage) се проявява както при наличие, така и при липса на захарен диабет, възможният потенциал за употребата му в интервенционни условия може да бъде необичайно широк.
Въпреки това, за да стане това реалност, разбира се е необходимо повече от едно изследване, за да се потвърдят резултатите от PRESTO. Но ако това се случи, милиони пациенти, подложени на интервенционална коронарна реваскуларизация, и вероятно много други пациенти, при които появата на микроциркулаторни нарушения значително допринася за прогресията на тяхното заболяване.

Този материал обсъжда механизъм на действие на метформин- популярно орално хипогликемично лекарство, което се предписва за лечение на захарен диабет тип 2, както и за хора с наднормено тегло и затлъстяване. предотвратява развитието на сърдечно-съдови заболявания и усложнения на диабета, помага на организма да повиши чувствителността към инсулин.

Въпреки популярността Ефектът на метформин върху човешкото тяло не е напълно проучен. наричан още „бестселър, който не е прочетен до края“. Към днешна дата активно се провеждат различни изследвания и учените откриват нови аспекти на това лекарство, идентифицирайки неговите допълнителни полезни свойства и странични ефекти.

Известно е, че Световната здравна организация го е признала за едно от най-ефективните и безопасни лекарства, използвани в системата на здравеопазването.

От друга страна, въпреки че метформинът е открит през 1922 г., той започва да се използва в Съединените щати едва през 1995 г. А в Германия метформинът все още не е лекарство с рецепта и Немските лекари не го предписват.

Механизъм на действие на метформин

Метформинактивира освобождаването на чернодробния ензим AMP-активирана протеин киназа (AMPK), която е отговорна за метаболитните процеси на глюкоза и мазнини. Активирането на AMPK е необходимо за инхибиторен ефект на метформин върху глюконеогенезата в черния дроб.

В допълнение към потискането на процеса на глюконеогенеза в черния дроб Метформин повишава чувствителността на тъканите към инсулин, повишава периферното усвояване на глюкоза, увеличава окисляването на мастни киселини, като същевременно намалява абсорбцията на глюкоза от стомашно-чревния тракт.

Казано по-просто, след като храна с високо съдържание на въглехидрати влезе в тялото, панкреатичният инсулин започва да се секретира, за да поддържа нивата на кръвната захар в нормални граници. Въглехидратите, намиращи се в храните, се усвояват в червата и се превръщат в глюкоза, която навлиза в кръвния поток. С помощта на инсулина той се доставя до клетките и става достъпен за енергия.

Черният дроб и мускулите имат способността да съхраняват излишната глюкоза и лесно да я освобождават в кръвния поток, ако е необходимо (например по време на тренировка). В допълнение, черният дроб може да съхранява глюкоза от други хранителни вещества, като мазнини и аминокиселини (градивните елементи на протеините).

Най-важният ефект на метформин е инхибирането (потискането) на производството на глюкоза от черния дроб, което е типично за захарен диабет тип 2.

Друг ефект на лекарството е изразен при забавена абсорбция на глюкоза в червата, което позволява по-ниски нива на кръвната захар след хранене (постпрандиална кръвна захар) и също така повишава чувствителността на клетките към инсулин (прицелните клетки започват да реагират по-бързо на инсулина, който се освобождава, когато глюкозата се абсорбира).

Как метформин влияе на бременни жени с гестационен диабет?

Предписването на метформин на бременни жени не е абсолютно противопоказание, некомпенсираната употреба е много по-вредна за детето. Въпреки това, Инсулинът често се предписва за лечение на гестационен диабет.Това се обяснява с противоречиви резултати от изследвания за ефектите на метформин при бременни пациенти.

Едно американско проучване установи, че метформинът е безопасен по време на бременност. Жените с гестационен диабет, които са приемали метформин, са имали по-малко наддаване на тегло по време на бременност, отколкото тези на инсулин. Децата, родени от жени, лекувани с метформин, имат по-малко натрупване на висцерална мазнина, което ги прави по-малко вероятно да развият инсулинова резистентност по-късно в живота.

При експерименти с животни не са наблюдавани нежелани ефекти на метформин върху развитието на плода.

Въпреки това в някои страни метформин не се препоръчва на бременни жени. Например в Германия употребата на това лекарство по време на бременност и гестационен диабет е официално забранена и пациентите, които искат да го приемат, поемат всички рискове и го плащат сами. Според немски лекари метформинът може да има вредно въздействие върху плода и да го предразположи към инсулинова резистентност.

Метформин трябва да се избягва по време на кърмене, защото преминава в кърмата. Лечението с метформин трябва да се преустанови по време на кърмене.

Как метформин влияе на яйчниците?

Метформин най-често се използва за лечение на диабет тип 2, но също така се предписва за синдром на поликистозни яйчници (PCOS) поради връзката между тези заболявания. Синдромът на поликистозните яйчници често се свързва с инсулинова резистентност.

Клиничните проучвания, завършени през 2006-2007 г., заключиха, че ефективността на метформин за PCOS не е по-добра от плацебо и приемането на метформин в комбинация с кломифен не е по-добро от приемането на кломифен самостоятелно.

В Обединеното кралство метформин не се препоръчва като лечение от първа линия за синдром на поликистозни яйчници. Препоръката е да се предпише кломифен и да се подчертае необходимостта от промяна в начина на живот, независимо от лекарствената терапия.

Прием на метформин за женско безплодие

Редица клинични проучвания показват ефективността на метформин при безплодие, наравно с кломифен. Метформин трябва да се използва като лекарство от втора линия, ако лечението с кломифен се е оказало неефективно.

Друго проучване препоръчва използването на метформин без резерви като основна терапевтична опция, тъй като има положителен ефект не само върху ановулацията, но и върху хирзутизма и затлъстяването, които често се наблюдават при PCOS.

Преддиабет и метформин

Метформин може да се предписва при преддиабет (хора с риск от развитие на диабет тип 2), което намалява шансовете им за развитие на заболяването, въпреки че интензивните упражнения и диетата с ограничен прием на въглехидрати са много за предпочитане за тази цел.

В САЩ е проведено проучване, при което на една група пациенти е даван метформин, а другата спортува и спазва диета. В резултат на това честотата на захарен диабет в групата на здравословния начин на живот е с 31% по-ниска, отколкото при преддиабетиците, приемащи метформин.

Ето какво казват те за предиабет и метформин в едно научно ревю, публикувано на PubMed— База данни на английски език за медицински и биологични публикации ( PMC4498279):

„Хората с високи нива на кръвната захар, които нямат диабет, са изложени на риск от развитие на клиничен диабет тип 2, наречен предиабет.“ предиабетобикновено се прилага за гранично нивоплазмена глюкоза на гладно (нарушени нива на глюкоза на гладно) и/или до нивото на плазмената глюкоза, взето 2 часа след перорален тест за глюкозен толеранс със 75 g. захар (нарушен глюкозен толеранс). В Съединените щати дори горната граница на гликирания хемоглобин (HbA1c) започва да се счита за предиабет.
Индивидите с преддиабет имат повишен риск от микроваскуларно увреждане и развитие на макроваскуларни усложнения, подобно на дълготрайните усложнения на диабета. Спирането или обръщането на прогресията на намалената инсулинова чувствителност и разрушаването на функцията на β-клетките е ключът към постигане на превенция на диабет тип 2.

Разработени са много интервенции за насърчаване на загуба на тегло: фармакологични лечения (метформин, тиазолидиндиони, акарбоза, инжекции с базален инсулин и лекарства за отслабване), както и бариатрична хирургия. Тези мерки са насочени към намаляване на риска от развитие на диабет тип 2 при хора с преддиабет, въпреки че не винаги се постигат положителни резултати.

Метформин засилва действието на инсулина в черния дроб и скелетната мускулатураи неговата ефективност при забавяне или предотвратяване на появата на диабет е демонстрирана в различни големи, добре проектирани, рандомизирани проучвания,

включително в програмите за превенция на диабета. Десетилетия клинична употреба показват това Метформинът обикновено се понася добре и е безопасен."

Възможно ли е да приемате метформин за отслабване? Резултати от изследванията

Изследванията показват, че метформин може да помогне на някои хора да отслабнат. Въпреки това, Все още не е ясно как метформин води до загуба на тегло.

Една теория е, че метформинът намалява апетита, причинявайки загуба на тегло. Въпреки че метформинът ви помага да отслабнете, лекарството не е предназначено директно за тази цел.

Според рандомизирано дългосрочно проучване(см.: PubMed PMCID: PMC3308305), загубата на тегло от употребата на метформин има тенденция да настъпва постепенно в продължение на една до две години. Количеството свалени килограми също варира от човек на човек и е свързано с много други фактори - състав на тялото, брой калории, които се приемат дневно и начин на живот. Според резултатите от изследването субектите са загубили средно от 1,8 до 3,1 кг след две или повече години прием на метформин. В сравнение с други методи за отслабване (диети с ниско съдържание на въглехидрати, висока физическа активност, гладуване) това е повече от скромен резултат.

Безсмисленото приемане на лекарството без спазване на други аспекти на здравословния начин на живот не води до загуба на тегло. Хората, които се хранят здравословно и спортуват, докато приемат метформин, са склонни да губят повече тегло. Това е така, защото метформинът увеличава скоростта, с която изгаряте калории по време на тренировка. Ако не спортувате, вероятно няма да имате това предимство.

Предписва ли се метформин на деца?

Приемът на метформин от деца и юноши над десет години е допустим - това е тествано в различни клинични проучвания. Те не са идентифицирали никакви специфични странични ефекти, свързани с развитието на детето, но лечението трябва да се извършва под наблюдението на лекар.

заключения

• Метформин намалява производството на глюкоза в черния дроб (глюконеогенеза) и повишава чувствителността на телесните тъкани към инсулин.
• Въпреки високите продажби на лекарството в света, механизмът на неговото действие не е напълно разбран и много изследвания си противоречат.
• Приемът на метформин причинява чревни проблеми в повече от 10% от случаите. За решаването на този проблем е разработен дългодействащ метформин (оригинал - Glucophage Long), който забавя усвояването на активното вещество и прави ефекта му върху стомаха по-щадящ.
• Метформин не трябва да се приема при тежки заболявания на черния дроб (хроничен хепатит, цироза) и бъбреците (хронична бъбречна недостатъчност, остър нефрит).
• В комбинация с алкохол метформинът може да причини фаталното заболяване лактатна ацидоза, така че е строго забранен за алкохолици и при пиене на големи дози алкохол.
• Дългосрочната употреба на метформин причинява дефицит на витамин В12, така че е препоръчително да приемате допълнително добавки от този витамин.
• Не се препоръчва прием на метформин по време на бременност и гестационен диабет, както и по време на кърмене, т.к прониква в млякото.
• Метформин не е „вълшебно хапче“ за отслабване. Най-добрият начин да отслабнете е като следвате здравословна диета (включително ограничени въглехидрати) заедно с физическа активност.

източници:

1. Петунина Н.А., Кузина И.А. Дългодействащи аналози на метформин // Лекуващ лекар. 2012. № 3.
2. Метформин причинява ли лактатна ацидоза? / Систематичен преглед на Cochrane: основни положения // Новини на медицината и фармацията. 2011. № 11-12.
3. Дългосрочна безопасност, поносимост и загуба на тегло, свързани с метформин в проучването на резултатите от програмата за превенция на диабет // Диабетна грижа. 2012 април; 35 (4): 731-737. PMCID: PMC3308305.

Брутна формула

Фармакологична група на веществото метформин

Нозологична класификация (МКБ-10)

CAS код

Характеристики на веществото Метформин

Метформин хидрохлорид е бял или безцветен кристален прах. Той е силно разтворим във вода и практически неразтворим в ацетон, етер и хлороформ. Молекулно тегло 165,63.

Фармакология

Намалява концентрацията на глюкоза (на празен стомах и след хранене) в кръвта и нивото на гликозилиран хемоглобин, повишава глюкозния толеранс. Намалява чревната абсорбция на глюкоза, нейното производство в черния дроб, потенцира чувствителността към инсулин на периферните тъкани (увеличава абсорбцията на глюкоза и нейния метаболизъм). Не променя секрецията на инсулин от бета-клетките на островите на панкреаса (нивата на инсулин на гладно и 24-часовият инсулинов отговор могат дори да намалеят). Нормализира липидния профил на кръвната плазма при пациенти с инсулинонезависим захарен диабет: намалява съдържанието на триглицериди, холестерол и LDL (определени на празен стомах) и не променя нивата на липопротеините с друга плътност. Стабилизира или намалява телесното тегло.

Експериментални проучвания върху животни при дози 3 пъти по-високи от MRDC по отношение на телесната повърхност не разкриват мутагенни, канцерогенни, тератогенни свойства или ефекти върху фертилитета.

Бързо се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Абсолютната бионаличност (на празен стомах) е 50-60%. Cmax в плазмата се достига след 2 часа.Храненето намалява Cmax с 40% и забавя достигането й с 35 минути. Равновесната концентрация на метформин в кръвта се постига в рамките на 24-48 часа и не надвишава 1 mcg/ml. Обемът на разпределение (за единична доза от 850 mg) е (654 ± 358) l. Леко се свързва с плазмените протеини и може да се натрупва в слюнчените жлези, черния дроб и бъбреците. Екскретира се от бъбреците (главно чрез тубулна секреция) непроменен (90% на ден). Бъбречна Cl - 350-550 ml/min. T1/2 е 6,2 часа (плазма) и 17,6 часа (кръв) (разликата се обяснява със способността за натрупване в червените кръвни клетки). При пациенти в напреднала възраст T1/2 се удължава и Cmax се повишава. Ако бъбречната функция е увредена, T1/2 се удължава и бъбречният клирънс се намалява.

Употреба на веществото метформин

Захарен диабет тип 2 (особено в случаите, придружени от затлъстяване) с неефективна корекция на хипергликемията чрез диетична терапия, вкл. в комбинация със сулфонилурейни лекарства.

Противопоказания

Свръхчувствителност, бъбречно заболяване или бъбречна недостатъчност (ниво на креатинина над 0,132 mmol/l при мъжете и 0,123 mmol/l при жените), тежка чернодробна дисфункция; състояния, придружени от хипоксия (включително сърдечна и дихателна недостатъчност, остра фаза на инфаркт на миокарда, остра церебрална циркулаторна недостатъчност, анемия); дехидратация, инфекциозни заболявания, големи операции и травми, хроничен алкохолизъм, остра или хронична метаболитна ацидоза, включително диабетна кетоацидоза със или без кома, анамнеза за лактатна ацидоза, след нискокалорична диета (по-малко от 1000 kcal/ден), провеждане на проучвания с използване радиоактивни йодни изотопи , бременност, кърмене.

Ограничения за употреба

Детска възраст (ефективността и безопасността на употребата при деца не са определени), напреднала (над 65 години) възраст (поради бавен метаболизъм трябва да се оцени съотношението полза/риск). Не трябва да се предписва на хора, извършващи тежка физическа работа (повишава се рискът от развитие на лактатна ацидоза).

Употреба по време на бременност и кърмене

По време на бременност е възможно, ако очакваният ефект от терапията надвишава потенциалния риск за плода (не са провеждани адекватни и строго контролирани проучвания за употреба по време на бременност).

По време на лечението трябва да се спре кърменето.

Странични ефекти на веществото Метформин

От стомашно-чревния тракт:в началото на курса на лечение - анорексия, диария, гадене, повръщане, метеоризъм, коремна болка (намалява, когато се приема по време на хранене); метален вкус в устата (3%).

От страна на сърдечно-съдовата система и кръвта (хемопоеза, хемостаза):в отделни случаи - мегалобластна анемия (резултат от нарушена абсорбция на витамин В12 и фолиева киселина).

От страна на метаболизма:хипогликемия; в редки случаи - лактатна ацидоза (слабост, сънливост, хипотония, резистентна брадиаритмия, респираторни нарушения, коремна болка, миалгия, хипотермия).

От кожата:обрив, дерматит.

Взаимодействие

Ефектът на метформин се отслабва от тиазидни и други диуретици, кортикостероиди, фенотиазини, глюкагон, тиреоидни хормони, естрогени, вкл. като част от орални контрацептиви, фенитоин, никотинова киселина, симпатикомиметици, калциеви антагонисти, изониазид. При еднократна доза при здрави доброволци нифедипин повишава абсорбцията, Cmax (с 20%), AUC (с 9%) на метформин, Tmax и T1/2 не се променят. Хипогликемичният ефект се засилва от инсулин, производни на сулфонилурея, акарбоза, НСПВС, МАО инхибитори, окситетрациклин, АСЕ инхибитори, производни на клофибрат, циклофосфамид, бета-блокери.

В проучване за взаимодействие с еднократна доза при здрави доброволци фуроземид повишава Cmax (с 22%) и AUC (с 15%) на метформин (без значителни промени в бъбречния клирънс на метформин); Метформин намалява Cmax (с 31%), AUC (с 12%) и T1/2 (с 32%) на фуроземид (без значителни промени в бъбречния клирънс на фуроземид). Няма данни за взаимодействието на метформин и фуроземид при продължителна употреба. Лекарствата (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин), секретирани в тубулите, се конкурират за тубулните транспортни системи и при продължителна терапия могат да повишат Cmax на метформин с 60%. Циметидинът забавя елиминирането на метформин, което повишава риска от развитие на лактатна ацидоза. Несъвместим с алкохол (повишен риск от развитие на лактатна ацидоза).

Предозиране

Симптоми:лактатна ацидоза

Лечение:хемодиализа, симптоматична терапия.

Пътища на приложение

Вътре.

Предпазни мерки за веществото Метформин

Бъбречната функция, гломерулната филтрация и нивата на кръвната захар трябва постоянно да се проследяват. Необходимо е особено внимателно проследяване на нивата на кръвната захар, когато се използва метформин в комбинация със сулфонилурейни производни или инсулин (риск от хипогликемия). Комбинираното лечение с метформин и инсулин трябва да се провежда в болница, докато се установи адекватна доза от всяко лекарство. При пациенти на продължителна терапия с метформин е необходимо да се определя нивото на витамин B 12 веднъж годишно поради възможно намаляване на неговата абсорбция. Необходимо е да се определи нивото на лактат в плазмата поне 2 пъти годишно, както и при поява на миалгия. Ако нивото на лактат се повиши, лекарството се прекратява. Да не се използва преди хирургични операции и в рамките на 2 дни след тях, както и в рамките на 2 дни преди и след диагностични изследвания (IV урография, ангиография и др.).

Взаимодействия с други активни съставки

Търговски наименования

А. С. Аметов, М. А. Прудникова

GBOU DPO "Руска медицинска академия за следдипломно образование" на Министерството на здравеопазването на Русия, Москва

Днес метформинът заема централно място във всички съвременни препоръки за лечение на захарен диабет тип 2 (ЗД2). Като се има предвид епидемичният характер на разпространението на заболяването, броят на пациентите, получаващи метформин, непрекъснато нараства с всеки изминал ден. Статията описва клетъчните и молекулярните механизми на действие на метформин, предимствата на избора му като хипогликемична терапия при пациенти със ЗД2, дава аргументи в полза на употребата на метформин за профилактика на ЗД2 и разглежда възможността за предписване на метформин при пациенти с умерено увреждане на чернодробната и бъбречната функция. Наскоро беше разработена нова лекарствена форма с продължително освобождаване на лекарството. При приемане на метформин с продължително освобождаване рискът от развитие на стомашно-чревни нарушения се намалява 2 пъти и придържането на пациента към лечението значително се увеличава. Статията представя предимствата и недостатъците на използването на формата с удължено освобождаване в сравнение с метформин с незабавно освобождаване.

захарен диабет тип 2, метформин, метформин с продължително освобождаване, метформин и рак, фармакокинетика на метформин

Ендокринология: аналитични прегледи. 2015. № 1.

Разпространението на захарен диабет тип 2 (T2DM) непрекъснато нараства, изпреварвайки всички съществуващи прогнози. Според епидемиологични данни на Международната диабетна федерация през 2014 г. всеки 12-ти човек на планетата е страдал от диабет. До 2035 г. се очаква броят на случаите да нарасне до 592 милиона души.

Епидемичният характер на разпространението на заболяването послужи като причина за разработването на ясни алгоритми за управление на T2DM. Лекарството на избор във всички настоящи клинични препоръки е лекарство, използвано за лечение на нарушения на въглехидратния метаболизъм повече от половин век.

Клетъчни и молекулярни механизми на действие на метформин

Според съвременните представи за клетъчните и молекулярни механизми на действие на лекарството, той проявява най-голяма активност в черния дроб. Усвояването на лекарството от хепатоцитите се медиира от активността на органичния катионен транспортер 1.