뇌의 조직혈액 및 혈액뇌장벽. BBB 또는 혈액뇌장벽: 그 구조와 중요성 GEB를 통해 중추신경계로 침투

혈액뇌장벽은 모든 척추동물에 존재한다. 그것은 중추 신경계와 순환계 사이를 통과합니다. 다음으로 "혈액 뇌 장벽"이라는 용어가 무엇인지, 어떤 작업을 수행하는지 자세히 살펴보겠습니다.

역사적 정보

혈뇌장벽이 존재한다는 첫 번째 증거는 1885년 Paul Ehrlich에 의해 얻어졌습니다. 그는 쥐의 혈류에 도입된 염료가 뇌를 제외한 모든 조직과 기관에 들어간다는 것을 발견했습니다. Ehrlich는 그 물질이 뇌 조직과 관련이 없기 때문에 정맥 투여 중에 뇌 조직으로 퍼지지 않았다고 제안했습니다. 이 결론은 잘못된 것으로 판명되었습니다. 1909년 Ehrlich의 학생인 Goldman은 트리판 블루를 정맥 주사했을 때 뇌에 침투하지 않고 심실 혈관 신경총을 염색한다는 사실을 확인했습니다. 1913년에 그는 말이나 개의 뇌척수액에 주입된 조영제가 척수와 뇌의 조직에 분포하지만 말초 기관과 시스템에는 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었습니다. 실험 결과를 바탕으로 Goldman은 혈액과 뇌 사이에 신경 독성 화합물의 침투를 막는 장애물이 있다고 제안했습니다.

인간 생리학

뇌의 무게는 전체 체중의 약 2%입니다. CNS의 산소 소모량은 체내로 들어가는 총량의 20% 이내입니다. 뇌는 영양 성분이 가장 적게 공급된다는 점에서 다른 기관과 다릅니다. 혐기성 해당작용의 도움으로 신경 세포는 필요한 에너지를 공급할 수 없습니다. 뇌로 가는 혈액의 흐름이 멈추면 몇 초 후에 의식 상실이 일어나고 10분 후에 뉴런이 죽습니다. 인간의 생리학은 BBB를 통한 영양소와 산소의 활발한 수송으로 인해 뇌 구조에 필요한 에너지가 제공되는 방식으로 배열됩니다. 중추 신경계의 혈관에는 몇 가지 구조적 및 기능적 특징이 있습니다. 이것은 다른 시스템 및 기관의 순환 네트워크와 구별됩니다. 이러한 독특한 기능은 영양, 항상성 유지 및 노폐물 배출을 제공합니다.

혈액 뇌 장벽: 생리학

정상적인 뇌 활동은 생화학적 및 전해질 항상성의 조건에서만 가능합니다. 혈액 내 칼슘 함량, pH 및 기타 지표의 변동은 신경 조직의 상태에 영향을 미치지 않아야 합니다. 또한 혈액에서 순환하고 뉴런의 활동을 변경할 수 있는 신경 전달 물질의 침투로부터 보호되어야 합니다. 병원성 미생물 및 생체이물과 같은 이물질이 뇌에 들어가면 안 됩니다. BBB의 구조적 특징은 많은 항체, 미생물 및 백혈구에 불투과성이기 때문에 면역학적 장애물이기도 하다는 사실에 기여합니다. 혈액뇌장벽의 장애는 CNS 병변을 유발할 수 있습니다. 많은 신경 병리학은 간접적으로 또는 직접적으로 BBB의 손상과 관련이 있습니다.

구조

혈액뇌장벽의 구조는? 내피 세포가 주요 요소로 작용합니다. 혈액뇌장벽에는 성상세포와 혈관주위세포도 포함됩니다. 대뇌 혈관의 내피 세포 사이에는 단단한 접합부가 있습니다. BBB의 요소 사이의 간격은 신체의 다른 조직보다 작습니다. 내피세포, 성상세포 및 혈관주위세포는 인간뿐만 아니라 대부분의 척추동물에서 혈뇌장벽의 구조적 기초로 작용한다.

형성

20세기 말까지 신생아와 배아에서는 혈액뇌장벽과 그 기능이 완전히 발달하지 않은 것으로 여겨졌습니다. 이 다소 널리 퍼진 의견은 몇 가지 실패한 실험으로 인한 것입니다. 실험 동안 단백질 결합 염료 또는 기타 마커가 배아 및 성체 동물에 주입되었습니다. 그러한 첫 번째 실험은 1920년에 수행되었습니다. 배아에 주입된 마커는 뇌 조직과 척수액 전체에 퍼집니다. 이것은 성체 동물에서는 관찰되지 않았습니다. 실험 중에 몇 가지 실수가 있었습니다. 특히, 어떤 실험에서는 너무 많은 염료를 사용했고, 어떤 실험에서는 삼투압을 높였습니다. 그 결과, 혈관벽에 부분적인 손상이 발생했고, 그 결과 마커가 뇌 조직 전체에 퍼졌습니다. 실험의 올바른 설정으로 혈뇌 장벽을 통한 통과는 기록되지 않았습니다. 배아의 혈액에는 트랜스페린, 알파1-태아단백 및 알부민과 같은 화합물 분자가 대량으로 존재합니다. 이들 물질은 검출되지 않았지만 뇌 조직의 세포간 공간, 배아 내피에서 P-당단백질 수송체가 발견되었다. 이것은 차례로 태아기에 혈액 뇌 장벽이 있음을 나타냅니다.

침투성

유기체의 발달 과정에서 BBB의 개선이 주목됩니다. 자당 및 이눌린과 같은 극성화된 소분자의 경우 신생아와 배아의 혈액뇌장벽 투과성은 성인보다 훨씬 높습니다. 이온에서도 유사한 효과가 발견되었습니다. 혈뇌장벽을 통한 인슐린과 아미노산의 통과는 크게 가속화됩니다. 이것은 아마도 성장하는 두뇌가 필요하기 때문일 것입니다. 동시에 배아에는 조직과 뇌척수액 사이에 장벽이 있습니다. 즉, 뇌실막의 요소 사이에 "벨트 접촉"이 있습니다.

BBB 통과 메커니즘

장벽을 극복하는 두 가지 주요 방법이 있습니다.

혈액뇌장벽을 통과하는 가장 쉬운 방법은 작은 분자(예: 산소) 또는 신경교세포에 있는 지질막 구성요소(예: 에탄올)에 쉽게 용해되는 요소입니다. 혈뇌장벽을 극복하기 위해 고도로 전문화된 메커니즘을 사용하기 때문에 곰팡이, 박테리아 및 바이러스가 침투합니다. 예를 들어, 헤르페스 병원체는 약한 유기체의 신경 세포를 통과하여 중추 신경계에 들어갑니다.

약리학에서 BBB 속성의 사용

현대의 효과적인 의약품은 혈뇌장벽의 투과성을 고려하여 개발됩니다. 예를 들어, 제약 산업은 모르핀을 기반으로 하는 합성 진통제를 생산합니다. 그러나 그와 달리 마약은 BBB를 통과하지 않습니다. 이 때문에 약물은 환자를 모르핀에 의존하지 않고 효과적으로 통증을 완화시킵니다. 혈뇌장벽을 통과하는 다양한 항생제가 있습니다. 그들 중 많은 사람들이 특정 감염성 병리의 치료에 없어서는 안될 것으로 간주됩니다. 약물 과다 복용은 신경 마비 및 사망과 같은 심각한 합병증을 유발할 수 있음을 기억해야합니다. 이와 관련하여 전문가들은 항생제의자가 치료를 강력히 권장하지 않습니다.

BBB를 통과하는 약물

혈액뇌장벽은 선택적으로 투과성이 있다. 따라서 일부 생물학적 활성 화합물(예: 카테콜아민)은 BBB를 통과하지 못합니다. 그러나 뇌하수체, 송과체 및 이러한 물질이 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 많은 시상 하부 영역 근처에 작은 영역이 있습니다. 치료를 처방할 때 의사는 BBB의 특성을 고려합니다. 예를 들어, 실제 위장병학에서 소화 기관에 대한 특정 약물의 부작용 강도를 평가하는 과정에서 장벽의 투과성이 고려됩니다. 이 경우 BBB를 더 나쁘게 통과하는 약물을 선호하려고합니다. 항생제의 경우 장벽을 잘 통과하는 것 중 '니푸라텔'이라는 약품에 주목해야 한다. "Macmirror"라는 이름으로도 알려져 있습니다. 1세대의 BBB 동력학을 잘 극복하십시오. 여기에는 특히 Bimaral, Metoclopramide와 같은 수단이 포함됩니다. 그 중 활성 물질은 브로모프라이드입니다.

BBB와 차세대 prokinetics의 약물은 잘 통과합니다. 그 중에는 "Motilak", "Motilium"과 같은 의약품이 있습니다. 그 중 활성 물질은 돔페리돈입니다. 설상가상으로 Itomed와 Ganaton과 같은 약물은 혈뇌장벽을 관통합니다. 그 중 활성 성분은 itopride입니다. BBB를 통한 최고의 통과 정도는 Ampicillin 및 Cefazolin과 같은 의약품에서 관찰됩니다. 또한 지용성 화합물에서 혈뇌 장벽을 투과하는 능력은 수용성 화합물보다 높다고 말해야 합니다.

과학자들은 점점 더 많은 질병이 혈액뇌장벽(BBB)의 기능을 위반하는 것으로 설명합니다. 병리학 적 투과성은 거의 모든 유형의 CNS 병리학에서 발생합니다. 반면에 특정 약물이 뇌에 확실히 침투하려면 BBB를 극복하는 것이 우선입니다. 혈류와 뇌 구조 사이의 보호 장벽을 의도적으로 극복할 수 있게 하는 기술은 많은 질병의 치료에 상당한 자극을 줄 수 있습니다.

염료에 대한 그의 유명한 실험 중 하나에서, 현재 잘 알려진 과학자 Paul Ehrlich는 19세기 말에 오늘날까지 과학자들의 마음을 사로잡는 흥미로운 현상을 발견했습니다. 실험용 쥐의 혈액에 유기 염료를 도입한 후 , Ehrlich는 중추 신경계의 기관과 관련된 세포를 포함하여 다양한 기관의 세포를 현미경으로 관찰하면서 염료가 뇌를 제외한 모든 조직에 침투했다고 언급했습니다. 과학자의 조수가 뇌에 직접 염료를 주입한 후 현미경으로 관찰한 사진은 정반대였습니다. 뇌의 물질은 짙은 보라색-청색 염료로 염색되었지만 다른 기관의 세포에서는 염료가 발견되지 않았습니다. 그의 관찰에서 Ehrlich는 뇌와 전신 혈류 사이에 장벽이 있어야 한다고 결론지었습니다.

폴 에를리히가 발견한 지 반세기 후, 에를리히 현미경의 5,000배 배율로 물체를 관찰할 수 있는 더 강력한 현미경이 등장하면서 혈액뇌장벽이 실제로 확인되었습니다. 그것은 인간의 뇌에 있는 수천억 개의 신경 세포 각각에 공급하는 수 킬로미터에 달하는 혈관 네트워크의 벽에 있습니다. 모든 혈관과 마찬가지로 대뇌 혈관은 내부에 내피 세포가 늘어서 있습니다. 그러나 뇌의 신경혈관 단위의 일부인 내피세포는 나머지 혈관층 전체보다 더 조밀하게 서로 인접해 있습니다. 그들 사이의 세포간 접촉을 "밀접 접합"(밀접 접합)이라고 합니다. 압축되지 않은 단일층을 형성하는 능력, 고도로 전문화된 수송 분자 및 세포 접착 단백질의 발현은 내피세포가 낮은 수준의 트랜스사이토시스를 유지할 수 있도록 합니다. 또한 내피세포는 혈관주위세포, 성상세포, 뉴런 및 세포외 기질 분자에 의한 조절의 영향을 받아 BBB가 내피세포의 층일 뿐만 아니라 다양한 유형의 세포를 포함하는 활성 기관임을 분명히 합니다. 액체, 거대분자, 이온의 자유로운 이동을 방지하는 장벽 기능을 제공하는 세포의 이러한 상호 작용은 Paul Ehrlich의 염료나 일부 약물이 혈액에서 뇌 조직으로 침투할 수 없는 이유를 설명합니다.

BBB의 존재가 분명해지기 전에도 의사와 과학자들은 BBB의 중요성을 알고 있었습니다. 그리고 이 장벽의 기능을 방해하는 것은 나쁜 생각으로 간주되었습니다. 시간이 지남에 따라 BBB가 매우 활동적인 구조로 밝혀지면서 이 아이디어가 바뀌었습니다. 장벽의 양쪽에 있는 세포는 지속적으로 접촉하며 서로 영향을 미칩니다. 다양한 세포 내 분자 신호 전달 경로는 다양한 유형의 분자와 관련하여 BBB의 용량을 결정합니다(여기서 저는 세포 분화와 관련된 많은 과정을 조정하고 세포의 완전성을 유지하는 데 관여하는 Wnt 신호 전달 경로를 상기하고 싶습니다. BBB). 예를 들어, 백혈구는 너무 커서 BBB를 통과할 수 없다고 오랫동안 생각했는데 실제로는 "면역학적 감시"를 수행하여 BBB를 통과합니다. 현미경 장비와 현미경 자체의 발전은 지금도 멈추지 않고 끊임없이 복잡해지고 있으며 생명체의 미세하게 배열된 구조를 시각화할 수 있는 기회를 점점 더 많이 열어주고 있습니다. 예를 들어, 2광자 현미경을 사용하면 로체스터 대학의 Maiken Nedergaard, MD가 수행한 약 300미크론 깊이에서 대뇌 피질의 살아있는 조직을 관찰할 수 있습니다. 그녀는 다음과 같은 조작을 수행했습니다. 마우스 두개골의 일부를 제거한 다음 혈류에 염료를 주입하여 BBB의 작용을 실시간으로 관찰할 수 있었습니다. 연구원은 개별 세포가 혈류에서 모세관 벽을 통해 어떻게 이동했는지 추적할 수 있었습니다. 불과 20년 전만 해도 불투과성으로 간주되었던 바로 그 내피 세포 층을 통과했습니다.

2광자 현미경이 제작되기 전에 연구자들은 고전적인 방법을 사용했습니다. 예를 들어, 그들은 현미경을 통해 죽은 조직 세포를 관찰했지만 BBB의 기능에 대해 많은 설명을 제공하지 않았습니다. 역학에서 BBB의 작업을 관찰하는 것은 가치가 있습니다. 일련의 실험에서 Nedergaard와 그녀의 동료들은 특정 신경 세포 그룹을 자극하여 BBB의 놀라운 역동성을 드러냈습니다. 활동전위; 자극적 인 충동이 감소하면서 혈관이 즉시 다시 좁아졌습니다. 또한, BBB의 기능을 평가할 때 내피세포뿐만 아니라 이미 언급한 혈관을 둘러싸고 있으며 혈액, 내피, 뉴런 간의 상호작용을 촉진하는 성상세포와 혈관주위세포에 주의를 기울이는 것이 중요합니다. 세포 주위를 순환하는 미세아교세포는 기능의 결함이 신경퇴행성 질환의 발생에 중요한 역할을 할 수 있기 때문에 과소평가되어서는 안 됩니다. 이 경우 BBB의 면역 방어가 약화됩니다. 내피 세포가 자연적으로 또는 손상의 결과로 죽으면 혈액-뇌 장벽에 "공극"이 형성되고 긴밀한 접합 형성에 시간이 걸리기 때문에 내피 세포는 이 영역을 즉시 닫을 수 없습니다. 이것은 이 영역의 내피세포가 일시적으로 다른 유형의 세포로 대체되어야 함을 의미합니다. 그리고 구조에 와서 내피 세포가 완전히 회복될 때까지 장벽을 복원하는 것은 소교세포입니다. 이것은 Nedergaard 박사 팀의 실험에서 레이저 빔에 의해 마우스 뇌 모세혈관이 손상된 후 10-20분 후에 미세아교 세포가 손상을 채웠을 때 나타났습니다. 이러한 이유로 과학자들이 신경퇴행성 질환의 발생을 설명하려고 하는 가설 중 하나는 소교세포의 기능 장애입니다. 예를 들어, BBB 장애의 역할은 다발성 경화증 공격의 발달에서 확인됩니다. 면역 세포가 뇌 조직으로 대량 이동하여 수초를 공격하는 항체의 합성을 촉발하고 그 결과 축삭의 수초가 파괴됩니다.

BBB의 병리학적 투과성은 또한 간질의 발병과 경과에 중요한 역할을 합니다. 간질 발작은 BBB의 완전성을 일시적으로 위반하는 것으로 알려져 있습니다. 사실, 최근까지 이것이 원인이 아니라 간질 발작의 결과라고 믿어졌습니다. 그러나 새로운 연구 결과가 나오면서 이러한 관점이 점차 바뀌게 되었습니다. 예를 들어 암스테르담 대학의 연구실에 따르면 쥐의 발작 빈도는 BBB의 개방에 따라 증가했습니다. 장벽의 위반이 더 두드러질수록 동물이 일시적인 형태의 간질을 개발할 가능성이 더 큽니다. 이 데이터는 또한 인간의 예뿐만 아니라 돼지에 대한 테스트를 수행할 때 Cleveland Clinic(미국)에서 얻은 결과와도 관련이 있습니다. 두 경우 모두 BBB를 개봉한 후에 발작이 발생했지만 전에는 없었습니다.

과학자들은 또한 BBB의 기능과 알츠하이머병 사이의 관계에 관여하고 있습니다. 예를 들어, 이 질병의 발병에 역할을 하는 두 개의 BBB 단백질을 식별하는 것이 가능했습니다. 이들 단백질 중 하나인 RAGE는 베타-아밀로이드 분자가 혈액에서 뇌 조직으로 침투하는 것을 매개하고 다른 하나인 LRP1은 이를 밖으로 운반합니다. 이러한 단백질의 활성 균형이 깨지면 특징적인 아밀로이드 플라크가 형성됩니다. 이 지식을 치료에 적용하는 것은 미래일 뿐이지만 유망한 결과가 있습니다. 마우스 모델에서 내피 세포에서 RAGE 단백질 합성을 담당하는 유전자를 차단하여 베타-아밀로이드의 침착을 방지할 수 있습니다. 이미 개발 중인 RAGE 단백질을 차단하는 약물이 사람에게도 비슷한 효과를 줄 가능성이 있다.

BBB의 완전성을 회복하는 문제 외에도 BBB의 기능과 관련된 또 다른 문제는 이미 언급했듯이 혈류와 뇌 사이의 장벽을 통한 약물 전달입니다. BBB를 통해 수행되는 신진대사에는 특정 규칙이 적용됩니다. 장벽을 넘으려면 물질의 질량이 500kDa를 초과해서는 안 됩니다(이 매개변수는 대부분의 항우울제, 항정신병제 및 최면제에 해당). 이것은 도파민의 전구체이며 특수 운반체와 함께 BBB를 통해 운반됩니다. 또는 지방 함유 화합물에 대한 친화력이 기저막을 통한 통과를 보장하기 때문에 물질은 친유성이어야 합니다. 98%의 약물은 이 세 가지 기준 중 하나라도 충족하지 못하므로 뇌에서 약리학적 효과를 실현할 수 없습니다. 기술자는 제형 개발 중에 위의 기준을 구현하려고 시도하지 못했습니다. 지용성 형태는 BBB에 쉽게 침투하지만 일부는 즉시 혈류로 다시 배설되고 나머지는 최종 목표에 도달하지 못한 채 막 두께에 달라붙게 됩니다. 또한 친유성은 BBB 막의 선택적 특성이 아니므로 이러한 약물은 신체의 모든 기관의 세포막을 실질적으로 무차별적으로 통과할 수 있으며 이는 물론 마이너스이기도 합니다.

혈액뇌장벽을 극복하는 방법

진정한 돌파구는 댈러스에 있는 텍사스 대학교의 신경외과 의사가 개발한 BBB를 극복하기 위한 외과적 방법의 사용이었습니다. 이 방법은 뇌로 이어지는 동맥에 만니톨의 고삼투압 용액을 도입하는 것으로 구성됩니다. 삼투압 효과(만니톨의 고삼투압 용액에 용해된 물질의 양이 내피 세포 내부의 양을 초과하므로 삼투의 법칙에 따라 물은 더 높은 농도의 용해 물질 쪽으로 이동함)로 인해 내피 세포는 물을 잃습니다. 수축, 그들 사이의 긴밀한 접촉이 끊어지고 BBB에 일시적인 결함이 형성되어 동일한 동맥에 주사된 약물이 뇌 조직으로 통과할 수 있습니다. 이러한 BBB의 일시적인 개방은 40분에서 2시간 동안 지속되며, 그 후 내피세포의 회복과 이들 사이의 접촉이 발생합니다. 이 기술은 종양이 화학요법에 잘 반응할 때 뇌종양 진단을 받은 환자의 생명을 구하지만, 화학요법 약물이 뇌 조직에 도달하여 악성 세포 침윤 부위에 필요한 농도로 축적되는 경우에만 가능합니다.

이것은 BBB를 극복하는 방법 중 하나일 뿐입니다. 덜 흥미로운 방법은 없으며 아래 다이어그램에 간략히 나와 있습니다. 나는 그들을 읽은 후 누군가가 혈액 뇌 장벽 조작의 가능성과 그 기능을 정확하게 제어하여 다양한 질병과의 싸움에서 어떻게 도움이 될 수 있는지 이해하기 위해 주제를 탐구하고 싶어하기를 바랍니다.

출처:
뇌 장벽 생물학의 중개 연구를 발전시키기 위한 신경과학 참여 - 다양한 질병 개발에 BBB의 참여 및 이를 극복하는 방법에 대한 기사 전문, 게시물에서 발췌
J. Interlandi Wege durch die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, spezielle Auflage, 2/2016
혈액뇌장벽 개방 - BBB를 여는 방법에 대한 개요
대뇌 내피의 발달 및 회복에 있는 내피 전구 세포 - BBB의 형성 및 모델링

미. Savelyeva, E.A. 소코바

4.1. 약물 분포 및 혈장 단백질과의 관계 개요

투여 경로 중 하나를 통해 전신 순환에 접근한 후 생체이물은 장기와 조직에 분포됩니다. 동시에 발생하는 일련의 물리적 및 생리학적 과정은 약물의 물리화학적 특성에 따라 다르므로 신체에 약물을 분배하는 다양한 방식을 형성합니다. 물리적 과정의 예는 세포내 및 세포외액에서 약물의 단순 희석 또는 용해입니다. 생리학적 과정의 예는 혈장 단백질 결합, 조직 채널의 가용성, 다양한 신체 장벽을 통한 약물의 침투입니다. 다음 요인이 약물 분포에 영향을 줄 수 있습니다.

혈류;

혈장 단백질에 대한 결합 정도;

제제의 물리 화학적 특징;

생리적 장벽을 통한 약물 침투의 정도(깊이) 및 정도;

약물이 신체에서 지속적으로 제거되고 분포 현상과 경쟁하는 제거 정도.

혈류

혈류- 단위 시간당 신체의 특정 부위에 도달하는 혈액의 양. 체적/시간의 비율과 신체의 다른 부위의 혈류량이 다릅니다. 총 혈류량은 5000ml/min이며 안정 시 심장 용량에 해당합니다. 심장 용량(미세 심장 용적) - 1분 동안 심장에서 펌핑되는 혈액의 양. 심박출량 외에도 전신 순환계의 다양한 부분에 있는 혈액량과 같은 중요한 요소가 있습니다. 평균적으로 심장은 총 혈액량의 7%, 폐 시스템(9%), 동맥(13%), 세동맥 및 모세혈관(7%), 정맥, 정맥 및 전체 정맥 시스템(나머지 64%)을 포함합니다. 모세 혈관의 투과성 벽을 통해 장기 / 조직의 간질 액과 약물, 영양소 및 기타 물질의 교환이 발생한 후 모세 혈관이 정맥과 합쳐져 점차적으로 큰 정맥으로 수렴됩니다. transcapillary exchange의 결과로 약물은 모세혈관의 내부와 외부 사이의 압력차(삼투압 및 정수압) 또는 농도 구배로 인해 모세혈관 벽을 통해 조직으로 운반됩니다. 신체의 특정 부위에 생체이물을 전달하는 것은 혈류 속도와 약물 투여 부위에 따라 다릅니다.

혈류는 인체 내 약물 분포의 주요 요인이지만 농도 구배는 장기 및 조직에 약물을 대량 전달하는 데 중요하지 않은 역할(또는 전혀 참여하지 않음)입니다. 혈류는 신체의 특정 영역으로의 약물 전달 속도를 크게 결정하고 장기/조직과 혈액 사이에 평형이 확립되는 생체이물 농도의 상대 성장률을 반영합니다. 조직에 저장되거나 분포되는 약물의 양은 조직의 크기와 약물의 물리화학적 특성, 장기/조직과 혈액 사이의 분리 요인에 따라 달라집니다.

혈류를 제한하는 현상(관류 제한 분포, 투과 제한 현상, 투과 제한 분포) - 경모세혈관 교환의 의존성

및 약물의 물리화학적 특성으로부터 조직 내 약물의 저장.

관류 제한 경모세혈관 약물 교환

두 가지 유형의 분포를 구별하기 위해 모세관이 길이가 있는 속이 빈 실린더라고 가정합니다. 엘반경 r , 혈액이 양의 방향으로 속도 ν로 흐를 때 엑스.모세관 주변 조직의 약물 농도 - C 천, 그리고 혈중 농도 C 혈액. 약물이 통과

혈액과 조직 사이의 농도 구배로 인한 모세혈관막. 사이의 방향의 섹션 또는 세그먼트를 고려하십시오. 엑스그리고 x+dx,세그먼트의 시작과 끝 사이의 약물 흐름 질량의 차이는 어디입니까? DX모세관 벽을 통한 질량 흐름과 같습니다. 우리는 평등을 다음 형식으로 씁니다 (4-1).

방정식 (4-4)는 다음과 같은 형식을 취합니다.

모세혈관벽을 통해 조직으로 들어가는 질량유동은 다음과 같다. 제이 패브릭표현으로

특정 길이에서 모세관을 떠나는 흐름의 순 질량 엘(4-6):

방정식 (4-5)를 사용하여 방정식 (4-6)을 변환하면 다음을 얻습니다.

모세관 간극을 구해 봅시다.

모세관 청소율은 단위 시간당 생체이물이 조직으로 퍼지는 혈액의 양입니다. 추출 비율(추출 비율) 분포:

식 (4-9)는 다음과 같이 변환할 수 있습니다.

식 (4-10)은 모세혈관의 정맥 쪽 조직, 동맥 모세혈관의 약물 농도 사이의 균형 분율을 나타내는 회수율을 나타냅니다. 식 (4-5)와 (4-10)을 비교하면 모세관 청소율이 혈류에 회복율을 곱한 것과 같다는 것을 알 수 있습니다.

확산 제한 분포(또는 투과 제한 분포)를 고려하십시오. ~에 Q> 추신또는 C동맥≈ C정맥

약물은 약간 친유성이며 회수율은 1 미만이며 약물의 분포는 모세관 막을 통한 매우 빠른 확산에 의해 제한됩니다. 조직으로의 약물의 대량 전달을 결정합시다.

생체이물을 조직으로 옮기는 원동력은 농도 구배입니다. 관류 제한 분포(또는 혈류 제한 분포)를 고려하십시오. ~에 큐 또는 C정맥≈ 조직 내 C 조직 약물 농도는 평형 상태

모세 혈관의 정맥쪽에 약물의 농도가 있으며 약물은 매우 친유성입니다. 회복율은 1에 가깝거나 같으므로 조직에 의한 약물의 흡수는 혈액에 존재하는 것보다 열역학적으로 훨씬 더 유리하며 분포는 약물이 조직으로 전달되는 속도에 의해서만 제한됩니다 . 약물이 조직에 도달하면 즉시 흡수됩니다. 조직으로의 약물의 대량 전달을 결정합시다.

약물과 단백질의 결합

혈장 단백질에 대한 약물의 결합은 신체의 분포에 상당한 영향을 미칩니다. 단백질과 관련된 작은 약물 분자는 장벽을 쉽게 통과할 수 있습니다. 이와 관련하여 단백질에 결합된 생체이물질의 분포는 결합되지 않은 약물의 분포와 다를 것입니다. 막 또는 세포내 수용체와 약물 작용기의 상호작용은 짧을 수 있습니다. 단백질 결합은 체내 약물 분포에 영향을 미칠 뿐만 아니라 치료 결과에도 영향을 미칩니다. 따라서 약동학 분석, 투여 요법의 조절 및 최적의 치료 효과를 위해 혈장 내 유리 약물의 농도를 사용할 필요가 있습니다.

다른 약물과 함께 사용하는 약물의 단백질 결합은 단독으로 복용하는 약물과 다를 수 있습니다. 단백질 결합의 변화는 혈장 단백질과 함께 한 약물을 다른 약물로 대체한 결과입니다. 유사한 치환이 세포 수준에서 다른 단백질 및 조직 효소로 발생할 수도 있습니다. 대체는 약물 농도에 비례하여 혈장 내 약물의 자유 분획과 수용체 부위에 약물 축적을 증가시킵니다. 약물을 함께 투여할 때 약물의 투여 요법을 조정하는 것이 중요합니다. 약물의 단백질 결합을 변경하는 것은 특히 치료 범위가 좁은 약물의 경우 중요한 문제입니다.

단백질과 약물 사이의 상호작용에 관여하는 혈장 단백질

알부민- 간의 간세포에 의해 독점적으로 합성되는 약물에 대한 결합을 담당하는 혈장 및 조직의 주요 단백질. 알부민의 분자량은 69,000 Da입니다. 반감기는 약 17-18일입니다. 단백질은 주로 혈관계에 분포하며, 큰 분자 크기에도 불구하고 추가로 혈관외 영역에 분포할 수 있습니다. 알부민에는 음전하와 양전하를 띤 영역이 있습니다. 약물은 수소 결합(소수성 결합)과 반 데르 발스 힘으로 인해 알부민과 상호 작용합니다. 임신, 수술, 연령, 민족 및 인종 차이와 같이 신체에 중대한 영향을 미치는 일부 요인은 약물과 알부민의 상호 작용에 영향을 줄 수 있습니다. 신장은 알부민을 걸러내지 않으므로 알부민에 결합하는 약물도 걸러지지 않습니다. 결합 정도는 약물의 분포뿐만 아니라 약물의 신장 제거 및 대사에도 영향을 미칩니다. 자유 약물만 간 간세포에 의해 흡수될 수 있습니다. 따라서 단백질 결합 약물의 비율이 높을수록 간 흡수 및 약물 대사 속도가 낮아집니다. 앞서 언급했듯이 혈장 알부민에 대한 약물 결합 정도는 주요 약물을 대체하는 다른 약물의 투여에 의해 크게 변경되어 혈장 내 유리 약물 농도가 증가할 수 있습니다.

다른 혈장 단백질은 피브리노겐, 글로불린(γ- 및 β 1 -글로불린 - 트랜스페린), 세룰로플라스민 및 α- 및 β-지단백질입니다. 피브리노겐과 그 중합된 형태의 피브린은 혈전 형성에 관여합니다. 글로불린, 즉 γ-글로불린은 특정 항원과 상호 작용하는 항체입니다. 트랜스페린은 철의 수송에 관여하고, 세룰로플라스민은 구리의 수송에 관여하며, α- 및 β-지단백질은 지용성 성분의 전달자입니다.

단백질 결합 매개변수의 추정

혈장 단백질에 대한 약물의 결합은 일반적으로 pH 및 체온의 생리학적 조건에서 시험관 내에서 결정됩니다. 측정 방법 - 평형 투석, 동적 투석, 한외여과, 겔여과 크로마토그래피, 초원심-

융합, 미세투석, 고처리량 실험을 위한 몇 가지 새롭고 빠르게 발전하는 방법론. 목표는 단백질-약물 복합체와 평형을 이루는 유리 약물의 농도를 평가하는 것입니다. 선택된 방법론 및 실험 조건은 측정 중 복합체의 너무 빠른 분해로 인해 복합 안정성과 평형이 유지되고 유리 약물 농도가 과대평가되지 않도록 해야 합니다. 그 후, 대부분의 약물-단백질 복합체는 약한 화학적 상호작용, 정전기적 유형(반 데르 발스 힘)에 의해 함께 유지되며, 수소 결합은 고온, 삼투압 및 비생리학적 pH에서 분리되는 경향이 있습니다.

일반적인 혈장 투석 방법 또는 pH 7.2-7.4의 단백질 용액은 다양한 농도의 약물에서 효과적이지 않습니다. 투석 후 혼합물은 NaCl과 등장성이 됩니다[동량의 인산염 완충액(≈67, pH 7.2-7.4)에 대해 분자 수축이 약 12,000-14,000Da인 투석 막을 통해 37°C]. 단백질과 약물이 들어있는 백 형태의 투석막을 완충액에 넣습니다. 백의 조립식 수정 버전에는 투석막으로 분리된 2개의 구획이 있습니다. 막을 통과하는 자유 약물의 평형은 보통 약 2-3시간 내에 도달합니다.자유 약물의 농도는 완충액 측면에서 측정됩니다. 막으로 분리된 백 또는 구획 외부, 이는 백 또는 구획 내부의 유리 약물 농도와 같아야 합니다. 백에 있는 유리 약물의 농도는 단백질에 부착된 약물과 평형을 이루어야 합니다. 투석에서는 알부민 용액 또는 알부민을 함유한 순수 혈장 샘플이 사용됩니다. 약물 결합 매개변수는 질량 작용 법칙을 사용하여 결정할 수 있는 자유 분획 또는 관련 상수입니다.

어디 카- 연관 상수; CD- 분자 내 유리 약물의 농도; C 홍보- 유리 부착 부위가 있는 단백질 농도; CDP- 약물-단백질 복합체의 농도; 케이 1및 k 2 - 직접 및 역반응의 수준 상수,

각기. 상호 결합은 영구적이며 해리 상수(4-14)로 알려져 있습니다.

연결된 상수의 값 카약물의 단백질 결합 정도를 나타냅니다. 혈장 단백질에 광범위하게 결합하는 약물은 일반적으로 큰 연관 상수를 갖습니다. 식 (4-14)를 기반으로 약물-단백질 복합체의 농도를 결정할 수 있습니다.

실험 초기에 튜브 내 총 단백질(C)의 농도를 알고 약물-단백질 복합체(C)의 농도를 실험적으로 추정하면 유리 단백질의 농도를 결정할 수 있습니다. (C Pr),콤플렉스와 균형:

식 (4-15)를 식 (4-16)으로 대체 C 홍보리드:

방정식(4-18)을 변환해 보겠습니다.

설립시 CDP/ PT와 함께(평형을 위한 단백질 1몰당 부착된 약물의 몰수)는 r과 같습니다. r = CDP/ C PT , 식(4-19)은 다음과 같이 변경됩니다.

식 (4-20)을 곱할 때 n(n는 단백질 1몰당 부착 부위의 수입니다.), 우리는 Langmuir 방정식을 얻습니다.

Langmuir 방정식(4-21) 및 그래프 아르 자형에 맞서 CD쌍곡선 등온선이 생성됩니다(그림 4-1). 방정식(4-21)을 단순화합니다. Langmoor의 방정식 (4-21)을 역 형태로 취합시다. 이중 역수 방정식(4-22)은 1/r 대 1/C D의 플롯이 다음과 같은 기울기를 갖는 선형임을 보여줍니다. 1/nK및 y축을 따른 교차점 1/ N(그림 4-2):

쌀. 4-1.랭무어 등온선 y-축 - 단백질 1몰당 부착된 약물의 몰수. 가로축 - 자유 약물의 농도

방정식(4-21)을 변환하여 선형 방정식의 두 가지 버전을 얻을 수 있습니다.

Scatchard 플롯은 다음 사이의 관계를 설명합니다. R/C D그리고 아르 자형연관 상수와 같은 기울기를 가진 직선 카(그림 4-3). 축과의 교차점 엑스연결된 단면의 수 n, 축과의 교차점 ~에와 동등하다 박아..

또한 식 (4-21)은 자유 및 결합 약물 농도 측면에서 직선 관계를 제공하도록 재배열될 수 있습니다.

쌀. 4-2.이중 역 Klotz 플롯

식 (4-21)은 역수 사이의 관계를 보여줍니다. 아르 자형(단백질 1몰당 결합된 약물의 몰) 및 CD

쌀. 4-3. CDP/CD(유리 약물에 대한 결합 부위의 비율) 대 CDP(결합 약물 농도)의 선 플롯

(자유 약물의 농도). 축과의 교차점 ~에는 단백질 1몰당 결합 부위 수의 역수이며 기울기와 교차점의 비율입니다. ~에- 연관 평형 상수.

일정 c dp / c d에 맞서 c dp -

기울기가 -K a 이고 y축을 따른 교차점이 있는 선 nKC PT .이 방정식은 단백질 농도를 알 수 없을 때 사용됩니다. K 추정치는 버퍼 구획에서 측정된 약물 농도를 기반으로 합니다. 단백질 결합 약물의 결정은 유리 분획의 평가를 기반으로 합니다.

Scatchard 도표(그림 4-4)는 직선입니다(한 가지 유형의 연결된 구획의 경우).

여러 유형의 연결된 구획에 대한 Langmoor 방정식:

어디서? n 1 및 K a1 - 동일한 유형의 동일하게 연결된 섹션의 매개 변수. n 2 및 K a2 - 동일하게 연결된 두 번째 유형의 매개 변수 등. 예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산 잔기인 -COO-는 한 유형의 부착 부위일 수 있고 -S - 시스테인 잔기 또는 -NH 2± - 히스티딘 잔기 - 두 번째 유형의 부착 부위일 수 있다. 약물이 두 가지 유형의 결합 부위에 대해 친화성을 가질 때 플롯은

쌀. 4-4.스캐차드 플롯

스캐차드 연구개발에 맞서 아르 자형직선이 아니라 곡선을 나타냅니다(그림 4-5). 곡선의 시작 및 끝 선 세그먼트를 외삽하면 방정식에 맞는 직선이 생성됩니다.

쌀. 4-5.스캐차드 플롯

Scatchard 플롯은 두 가지 다른 부류의 영역의 단백질 결합을 나타냅니다. 곡선은 처음 두 요소를 나타냅니다.

직선으로 정의되는 방정식 (4-26) - 곡선의 초기 부분과 마지막 부분의 선형 세그먼트의 연속. 1행은 결합 부위의 높은 친화도(affinity) 및 낮은 용량을 나타내고, 2행은 결합 부위의 낮은 친화도 및 고용량을 나타낸다.

두 결합 부위의 친화력과 용량이 다를 때 교차점이 더 큰 선 ~에그리고 더 작은 교차점 엑스높은 친화도와 낮은 사이트 용량을 정의하는 반면 교차점이 더 작은 선 ~에그리고 더 큰 교차점 엑스결합 부위의 낮은 친화도와 고용량을 결정합니다.

4.2. 조직학적 장벽을 통한 약물 침투

대부분의 약물은 흡수되어 혈액으로 들어간 후 여러 장기와 조직에 고르지 않게 분포되어 목표 장기에서 원하는 약물 농도를 달성하는 것이 항상 가능한 것은 아닙니다. 약물 분포의 성격에 중대한 영향을 미치는 것은 약물의 분포 과정에서 발생하는 조직혈액 장벽을 가지고 있습니다. 1929년 학자 L.S. Stern은 보스턴에서 열린 국제 생리학 회의에서 처음으로

생리학적 보호 및 조절 조직혈장벽(HGB)의 몸체. 생리적 조직혈액 장벽은 혈액과 조직액 사이에서 발생하는 가장 복잡한 생리학적 과정의 복합체임이 입증되었습니다. GGB는 혈액에서 기관 및 조직으로의 활동에 필요한 물질의 흐름과 세포 대사의 최종 생성물의 적시 배설을 조절하여 조직 (세포 외) 체액의 최적 구성의 불변성을 보장합니다. 동시에 HGB는 혈액에서 장기와 조직으로 이물질이 들어가는 것을 방지합니다. GGB의 특징은 선택적 투과성입니다. 일부 물질을 전달하고 다른 물질을 유지하는 능력. 대부분의 연구자들은 개별 장기 및 해부학적 구조의 정상적인 기능에 중요한 전문화된 생리학적 HGB의 존재를 인식합니다. 여기에는 혈뇌(혈액과 중추 신경계 사이), 혈액 안과(혈액과 안내액 사이), 혈구 미로(혈액과 미로 내림프 사이), 혈액과 성선 사이의 장벽(조혈, 조혈)이 포함됩니다. 태반은 또한 발달 중인 태아를 보호하는 "장벽" 특성을 가지고 있습니다. 조직혈액 장벽의 주요 구조 요소는 혈관의 내피, 다수의 중성 점액 다당류를 포함하는 기저막, 주요 무정형 물질, 섬유 등입니다. HGB의 구조는 장기의 구조적 특징에 의해 크게 결정되며, 장기와 조직의 형태적, 생리학적 특징에 따라 다양하다.

혈뇌장벽을 통한 약물의 침투

CNS와 말초 순환 사이의 주요 인터페이스는 혈액뇌장벽(BBB)과 혈액액장벽입니다. BBB의 표면적은 약 20m 2 이며 혈액액 장벽의 면적보다 수천 배 더 크므로 BBB는 CNS와 전신 순환 사이의 주요 장벽입니다. 간질 공간에서 순환을 분리하고 많은 극성 화합물이 뇌 실질로 직접 들어가는 것을 방지하는 BBB의 뇌 구조의 존재는 약물 요법의 특성을 결정합니다.

PII 신경계 질환. BBB의 투과성은 BBB를 통한 물질의 변동을 위한 세포주위 ​​경로를 제외하고 상피와 유사하고 저항성이 높은 밀착 접합을 갖는 뇌 모세혈관의 내피 세포에 의해 결정되며 약물이 뇌로 침투하는 것은 세포를 통한 수송. 내피의 외부 표면을 형성하고 분명히 추가 지질막의 역할을 하는 신경교 요소도 어느 정도 중요합니다. 친유성 약물은 친수성 약물과 달리 BBB를 통해 대부분 쉽게 확산되며, 내피 세포의 높은 내성 밀착 접합에 의해 수동 수송이 제한됩니다. 지방의 용해도 계수는 혈액뇌장벽을 통한 침투에서 결정적으로 중요합니다. 전형적인 예는 전신 마취제입니다. 마취 효과의 ​​속도는 지방 용해도 계수에 정비례합니다. 이산화탄소, 산소 및 친유성 물질(대부분의 마취제 포함)은 BBB를 쉽게 통과하는 반면, 대부분의 이온, 단백질 및 큰 분자(예: 만니톨)의 경우 BBB는 사실상 불투과성입니다. 뇌의 모세 혈관에는 실제로 음세포 작용이 없습니다. 특정 운반체의 참여와 함께 수용체를 통해 간접적으로 BBB를 통한 화합물의 침투의 다른 방법이 있습니다. 순환하는 혈장 펩티드 및 단백질의 일부에 대한 특정 수용체가 뇌 모세혈관 내피에서 발현되는 것으로 나타났습니다. BBB의 펩타이드 수용체 시스템에는 인슐린, 트랜스페린, 지단백질 등의 수용체가 포함됩니다. 큰 단백질 분자의 수송은 활성 포획에 의해 보장됩니다. 약물과 화합물이 뇌로 침투하는 것은 능동적인 "pumping in" 및 "pumping out" 수송 시스템의 참여와 함께 능동 수송에 의해 수행될 수 있다는 것이 확인되었습니다(그림 4.6). 이를 통해 BBB를 통한 약물의 선택적 수송을 제어하고 비선택적 분포를 제한할 수 있습니다. "펌핑" 수송체 - 당단백질-P(MDR1), 다중 약물 내성과 관련된 단백질 패밀리의 수송체(MRP), 유방암 내성 단백질(BCRP)의 발견은 약물의 수송을 이해하는 데 크게 기여했습니다. 비비. P-당단백질은 많은 물질이 뇌로 전달되는 것을 제한하는 것으로 나타났습니다. 그것은 내피 세포의 정점 부분에 위치하고 뇌에서 혈관의 내강으로 주로 친수성 양이온의 배설을 수행합니다.

쌀. 4.6. BBB를 통한 약물 수송에 관여하는 운송업자(Ho R.H., Kim R.B., 2005)

새로운 약물, 예를 들어 세포증식억제제, 항레트로바이러스 약물 등 BBB를 통한 약물 수송을 제한하는 P-당단백질의 중요성은 위장에 대한 작용 기전에 의해 잠재적인 아편유사제 약물인 로페라미드의 예를 사용하여 입증할 수 있습니다. 관 수용체. 그러나 P-당단백질의 기질인 로페라미드는 중추신경계에 침투하지 않기 때문에 중추신경계(행복감, 호흡억제)에는 영향이 없다. 억제제가 있는 상태에서 mdrl quinidine, loperamide의 중심 효과 증가. MRP 계열의 트랜스포터는 내피 세포의 기저 또는 정점 부분에 있습니다. 이러한 수송체는 글루쿠론화, 황산화 또는 글루타티온 약물 접합체를 제거합니다. 실험에서 다제내성 단백질 MRP2는 BBB의 기능에 관여하고 항간질제의 활성을 제한하는 것으로 밝혀졌다.

유기 음이온 수송체(OAT3) 패밀리의 일부 구성원은 뇌 모세혈관 내피세포에서 발현되며, 이는 또한 CNS에서 다수의 약물 분포에 중요한 역할을 합니다. 이러한 수송체의 약물 기질은 예를 들어 펙소페나딘, 인도메타신입니다. BBB에서 유기 음이온(OATP1A2)을 수송하는 폴리펩타이드의 이소형의 발현은 약물이 뇌로 침투하는 데 중요합니다. 그러나 "pumping out" 수송체(MDR1, MRP, BCRP)의 발현은 농도를 달성하는 데 필요한 농도보다 낮을 때 뇌 및 기타 조직에 대한 약물의 제한된 약리학적 접근의 원인으로 여겨집니다. 원하는 효과. 중요한

뇌 모세혈관의 내피에 있는 미토콘드리아의 수는 BBB를 통한 약물의 활성 수송에 사용할 수 있는 에너지 의존적 및 대사 과정을 유지하는 능력을 나타냅니다. 뇌 모세혈관의 내피 세포에서, 세포 자체를 보호하고 그에 따라 가능한 독성 영향으로부터 뇌를 보호하기 위해 화합물을 접합하고 산화시킬 수 있는 효소가 발견되었습니다. 따라서 CNS로의 약물 흐름을 제한하는 최소한 두 가지 이유가 있습니다. 먼저 BBB의 구조적 특징입니다. 둘째, BBB는 효소의 활성 대사 시스템과 대부분의 생체이물에 대한 생화학적 장벽을 형성하는 수송체를 "펌핑"하는 시스템을 포함합니다. BBB 내피의 이러한 물리적 및 생화학적 특성의 조합은 잠재적인 향정신성 약물의 98% 이상이 뇌로 들어가는 것을 방지합니다.

뇌로의 약물 수송에 영향을 미치는 요인

내인성 물질 및 질병의 약력학적 효과는 BBB의 기능에 영향을 주어 뇌로의 약물 수송에 변화를 일으킵니다. 다양한 병리학 적 조건은 혈액 조직 장벽의 투과성을 방해 할 수 있습니다. 예를 들어 뇌수막염의 경우 혈액 뇌 장벽의 투과성이 급격히 증가하여 주변 조직의 무결성에 대한 다양한 위반을 유발합니다. BBB 투과성의 증가는 다발성 경화증, 알츠하이머병, HIV 감염 환자의 치매, 뇌염 및 수막염, 고혈압, 정신 장애에서 관찰됩니다. 상당한 수의 신경 전달 물질, 사이토카인, 케모카인, 말초 호르몬, 활성 형태의 O2에 대한 노출은 BBB의 기능과 투과성을 변화시킬 수 있습니다. 예를 들어, 내피 세포의 내강에 직면하는 H 2 수용체에 작용하는 히스타민은 상피 세포 사이의 긴밀한 접합을 위반하는 것과 관련된 저분자량 물질에 대한 장벽의 투과성을 증가시킵니다. 조직혈액 장벽의 투과성은 클리닉에서 사용되는 방향으로 변경할 수 있습니다(예: 화학요법 약물의 효과를 높이기 위해). 단단한 접합 구조의 위반으로 인한 BBB의 장벽 기능 감소는 예를 들어 만니톨, 요소의 사용과 같이 뇌에 약물을 전달하는 데 사용됩니다. BBB의 삼투압 "개방"으로 원발성 림프종 환자에게 제공 가능

뇌 및 교모세포종은 제한된 시간 동안 세포증식억제제(예: 메토트렉세이트, 프로카바진)로의 수송을 증가시켰습니다. BBB에 영향을 미치는 보다 부드러운 방법은 염증 매개체인 프로스타글란딘이 뇌혈관의 다공성을 증가시키는 능력을 기반으로 하는 "생화학적" 개방입니다. 뇌로의 약물 전달을 증가시키는 근본적으로 다른 가능성은 전구약물의 사용입니다. 생명 유지 성분(아미노산, 포도당, 아민, 펩티드)의 전달을 위한 특정 수송 시스템의 뇌의 존재는 친수성 약물을 뇌로 직접 수송하는 목적으로 사용할 수 있게 합니다. BBB를 통한 낮은 투과성을 특징으로 하는 극성 화합물의 수송 수단에 대한 검색은 지속적으로 확대되고 있습니다. 이와 관련하여 유망한 것은 천연 양이온 단백질인 히스톤을 기반으로 하는 수송 시스템의 생성일 수 있습니다. 유전물질 뿐만 아니라 펩타이드 및 단백질 약물의 전달 경로를 최적화하고 유망한 화합물을 선택하는 방법을 개선하여 효과적인 신약 개발 분야의 발전을 이룰 수 있을 것으로 생각됩니다. 연구에 따르면 특정 나노입자는 펩타이드 구조의 화합물(델라진), 친수성 물질(튜보쿠라린), P-당단백질(로페라미드, 독소루비신)에 의해 뇌에서 펌핑된 약물을 뇌로 수송할 수 있는 것으로 나타났습니다. 조직학적 장벽을 관통하는 약물 개발의 유망한 방향 중 하나는 표적 세포에 유전 물질을 효과적으로 전달할 수 있는 변형된 이산화규소를 기반으로 하는 나노스피어의 개발입니다.

혈액 태반 장벽을 통한 약물 수송

태반 장벽이 약물을 포함한 외인성 물질의 영향으로부터 태아를 자연적으로 보호한다는 이전의 가정은 제한된 범위에서만 사실입니다. 인간의 태반은 산모와 태아를 분리하는 반투과성 장벽 역할을 하는 복잡한 수송 시스템입니다. 임신 중에 태반은 태아-모체 복합체에서 물질, 가스, 약물을 포함한 내인성 및 외인성 분자의 교환을 조절합니다. 많은 연구에서 태반이 형태학적으로나 기능적으로 약물 수송을 담당하는 기관의 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다.

인간 태반은 태아 조직(융모막판 및 융모막 융모)과 모체(탈락막)로 구성됩니다. 탈락막 격막은 장기를 20-40개의 떡잎으로 나누고 태반의 구조적 및 기능적 혈관 단위를 나타냅니다. 각 자엽은 태아 모세 혈관의 내피, 융모 기질 및 융모층으로 구성된 융모 나무로 대표되며, 융모 사이 공간에 위치한 어머니의 피로 씻겨집니다. 각 융모 나무의 외부 층은 다핵 융합체 영양막에 의해 형성됩니다. 모체의 혈액과 마주하는 미세융모 정점막과 기저(태아)막으로 구성된 편광된 합포체영양막층은 대부분의 물질을 태반으로 수송하는 혈액태반 장벽입니다. 임신 과정에서 태반 장벽의 두께는 주로 세포영양막층의 소멸로 인해 감소합니다.

태반의 수송 기능은 주로 약 0.025mm 두께의 태반막(혈태반 장벽)에 의해 결정되며, 이 막은 산모의 순환계와 태아의 순환계를 분리합니다.

생리학적 및 병리학적 조건에서 태반 대사는 태반을 통한 생체이물의 통과를 선택적으로 제어하는 ​​태반막의 활성 기능으로 간주되어야 합니다. 태반을 통한 약물 전달은 물질이 다른 생물학적 막을 통과할 때 기능하는 동일한 메커니즘에 대한 연구를 기반으로 고려될 수 있습니다.

태반은 가스 교환, 영양소 및 노폐물 운반, 호르몬 생성, 성공적인 임신에 필수적인 활성 내분비 기관과 같은 다양한 기능을 수행하는 것으로 잘 알려져 있습니다. 포도당, 아미노산 및 비타민과 같은 영양소는 합포체영양막의 모체 정단막과 태아 기저막에서 발생하는 특수 수송 메커니즘에 의해 태반을 통과합니다. 동시에 태아 순환계에서 태반을 통해 엄마의 순환계로 대사 산물을 제거하는 것도 특별한 수송 메커니즘을 통해 발생합니다. 일부 화합물의 경우 태반은 발달 중인 태아의 보호 장벽 역할을 하여 파괴적인

개인 xenobiotics는 어머니에서 태아에게 전달되는 반면, 다른 사람들에게는 태아와 태아 구획 모두로의 이동을 용이하게 합니다.

태반에서 약물 수송

transplacental exchange의 다섯 가지 메커니즘이 알려져 있습니다: 수동 확산, 촉진 확산, 능동 수송, 식균 작용 및 음세포 작용. 마지막 두 기전은 태반에서 약물의 수송에서 상대적으로 중요하며 대부분의 약물은 능동 수송을 특징으로 합니다.

수동 확산은 분자가 농도 구배 아래로 이동할 수 있도록 하는 태반의 지배적인 신진대사 형태입니다. 일정 기간 동안 수동 확산에 의해 태반을 통해 이동하는 약물의 양은 이것이 얼마나 빨리 일어나는지를 결정하는 산모의 혈장 농도, 물리화학적 특성 및 태반의 특성에 따라 다릅니다.

이 확산 과정은 Fick의 법칙에 의해 결정됩니다.

그러나 수동적 확산 속도가 너무 낮아 산모와 태아의 혈액 내 평형 농도가 확립되지 않습니다.

태반은 이중층 지질막과 같으므로 약물의 비단백질 결합 부분만 이를 가로질러 자유롭게 확산될 수 있습니다.

수동 확산은 저분자, 지용성, 주로 이온화되지 않은 형태의 약물의 특징입니다. 이온화되지 않은 형태의 친유성 물질은 태반을 통해 태아의 혈액으로 쉽게 확산됩니다(안티피린, 티오펜탈). 태반을 통한 전달 속도는 주로 주어진 혈액 pH, 지질 용해도 및 분자 크기에서 특정 약물의 이온화되지 않은 형태의 농도에 따라 달라집니다. 분자량이 500 Da 이상인 약물은 종종 태반을 완전히 통과하지 못하고 분자량이 1000 Da 이상인 약물은 태반막을 더 천천히 침투합니다. 예를 들어, 다양한 헤파린(3000-15000 Da)은 상대적으로 높은 분자량으로 인해 태반을 통과하지 않습니다. 대부분의 약물은 분자량이 500 Da 이상이므로 분자의 크기가 태반을 통한 통과를 거의 제한하지 않습니다.

기본적으로 약물은 약산 또는 약염기이며 생리학적 pH 값에서 해리가 발생합니다. 이온화된 형태에서 약물은 일반적으로 지질막을 통과할 수 없습니다.

태반. 태아와 산모 pH의 차이는 자유 약물 분획에 대한 태아/모체 농도 비율에 영향을 미칩니다. 정상적인 조건에서 태아의 pH는 실질적으로 산모의 pH와 동일합니다. 그러나 특정 조건에서 태아의 pH 값이 현저히 감소하여 태아에서 산모 구획으로의 필수 약물 수송이 감소할 수 있습니다. 예를 들어, MEGX 테스트에 의한 리도카인의 태반 전이에 대한 연구는 태아의 리도카인 농도가 분만 중 산모의 농도보다 높기 때문에 태아나 신생아에게 바람직하지 않은 영향을 미칠 수 있음을 보여주었습니다.

촉진 확산

이 수송 메커니즘은 소수의 약물에 일반적입니다. 종종 이 메커니즘은 예를 들어 ganciclovir의 경우와 같이 수동 확산을 보완합니다. 촉진 확산에는 에너지가 필요하지 않으며 운반 물질이 필요합니다. 일반적으로 태반을 통한 이러한 유형의 약물 수송의 결과는 어머니와 태아의 혈장에서 동일한 농도입니다. 이 수송 메커니즘은 주로 내인성 기질(예: 호르몬, 핵산)에 대해 특이적입니다.

활성 약물 수송

태반을 가로지르는 활성 약물 수송의 분자 메커니즘에 대한 연구는 혈소판 장벽의 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 이 수송 메커니즘은 내인성 물질과 구조적 유사성을 갖는 약물에 일반적입니다. 이 경우 물질의 이동 과정은 분자의 크기뿐만 아니라 운반체 물질(수송체)의 존재 여부에 따라 달라집니다.

단백질 펌프에 의한 태반막을 통한 약물의 능동 수송은 일반적으로 ATP 가수분해 또는 Na+, Cl+ 또는 H+ 양이온의 막횡단 전기화학적 구배의 에너지로 인해 에너지 소비를 필요로 합니다. 모든 활성 수송체는 농도 구배에 대해 작용할 수 있지만 중성이 될 수도 있습니다.

활성 약물 수송체는 산모의 정점 막 또는 기저막의 태아 부분에 위치하여 약물을 합포체영양막으로 운반합니다.

또는 그것에서. 태반에는 태반에서 모체 또는 태아 순환계("펌핑")로 기질의 이동을 촉진하는 운반체와 태반 안팎으로 기질을 이동시켜 생체이물을 태반 안팎으로 쉽게 운반하는 운반체가 포함되어 있습니다. 태아 및 산모 구획(" 펌핑"/"펌핑 아웃"). 기질이 태반으로만 이동하는 것을 조절하는 수송기가 있습니다("펌핑").

지난 10년간의 연구는 태반 "장벽"의 "활성 구성요소"로서 "펌핑 수송기"에 대한 연구에 전념해 왔습니다. P-당단백질(MDR1)은 다제 내성 관련 단백질(MRP) 및 유방암 내성 단백질(BCRP) 계열입니다. 이러한 수송체의 발견은 경태반 약동학의 이해에 상당한 기여를 했습니다.

인간의 다제내성 유전자 MDR1에 의해 암호화된 막관통 당단백질인 P-당단백질은 결합영양막의 태반 막의 모체측에서 발현되며, 여기서 ATP 가수분해의 에너지로 인해 태아 구획에서 친유성 약물을 능동적으로 제거한다. 글리코단백질-P는 "배기" 수송체로서 태아 순환계에서 산모의 순환계로 생체이물을 적극적으로 제거합니다. P-당단백질은 항균제(예: 리팜피신), 항바이러스제(예: HIV 프로테아제 억제제), 항부정맥제(예: 베라파밀), 항종양제를 비롯한 다양한 약리학적 그룹에 속하는 친유성 약물, 중성 및 하전 양이온을 운반하는 넓은 기질 스펙트럼을 가지고 있습니다. (예: 빈크리스틴).

syncytiotrophoblast의 정점 막에서 많은 약물 기질과 그 대사 산물의 수송에 관여하는 MRP 계열(MRP1-MRP3)의 3가지 유형의 "펌핑" 수송체의 발현이 밝혀졌습니다: metatrexate, vincristine, vinblastine, 시스플라틴, 항바이러스제, 파라세타몰, 암피실린 등

ATP 의존성 유방암 저항성 단백질(BCRP)의 높은 활성이 태반에서 발견되었습니다. BCRP는 항암제(토포테칸, 독소루비신 등)에 대한 종양 세포의 내성을 활성화할 수 있습니다.

태반 BCRP는 임신한 쥐의 태아로의 토포테칸과 미톡산트론의 수송을 제한합니다.

유기 양이온 수송체

2개의 유기 양이온 수송체(OCT2)는 합포체영양막의 기저막에서 발현되며 카르니틴을 모체 순환계에서 태아 순환계로 태반을 가로질러 운반합니다. 태반 OCT2의 약물 기질은 메스암페타민, 퀴니딘, 베라파밀 및 피릴라민이며, 이는 카르니틴과 경쟁하여 태반을 통한 통과를 제한합니다.

모노카르복실레이트 및 디카르복실레이트 수송체

모노카르복실레이트(락테이트)와 디카르복실레이트(숙시네이트)는 태반에서 활발하게 운반됩니다. MCT(모노카르복실레이트 수송체)와 디카복실레이트 수송체(NaDC3)는 태반 정단막에서 발현되지만 MCT는 기저막에도 존재할 수 있습니다. 이 수송기는 전기화학적 구배에 의해 구동됩니다. MCT는 H + 양이온 및 NaDC3 - Na +의 이동과 관련이 있습니다. 그러나 태반을 가로지르는 약물의 이동에 대한 이러한 수송체의 잠재적 영향에 대한 정보는 부족합니다. 따라서 발프로산은 최기형성을 포함하여 태아에 대한 독성 영향의 명백한 위험에도 불구하고 종종 임신 중 간질 치료에 사용됩니다. 생리학적 pH에서 발프로산은 태반을 쉽게 통과하며 태아/모 농도 비율은 1.71입니다. 여러 저자의 연구에 따르면 발프로산의 활성 수송 시스템이 있습니다. 이 수송 시스템은 H + 양이온에 결합된 MCT를 포함하며, 이는 태반 장벽을 통해 태아에게 발프로산의 높은 이동 속도를 유발합니다. 발프로산은 젖산과 경쟁하지만 다른 수송체의 기질이기도 하다는 것이 밝혀졌습니다.

따라서 일부 화합물의 경우 태반은 발달 중인 태아를 위한 보호 장벽 역할을 하여 다양한 생체이물이 모체에서 태아로 유입되는 것을 방지하는 반면, 다른 화합물의 경우 태반은 태아 및 태아 구획 모두로의 통과를 촉진하여 일반적으로 역할을 합니다. 생체외 해독 시스템 . . 적극적인 전환 과정에서 주도적 역할

태반을 통한 약물의 포트는 기질 특이성을 가진 태반 수송기에 의해 수행됩니다.

현재, 혈액 태반 장벽을 가로지르는 약물의 이동에서 다양한 수송체의 역할에 대한 이해와 지식이 태아에 대한 약물의 가능한 영향을 평가할 뿐만 아니라 임신 중 약물 치료 중 산모와 태아.

혈액-안과 장벽을 통한 약물 수송

hematoophthalmic barrier(HOB)는 눈의 투명한 매체와 관련하여 장벽 기능을 수행하고 안내액의 구성을 조절하여 필수 영양소를 수정체와 각막에 선택적으로 공급합니다. 임상 연구를 통해 조직 시스템을 포함한 혈액 안구 장벽의 개념을 명확히하고 확장 할 수있을뿐만 아니라 정상 및 병리학 적 조건에서 홍채 모양, 맥락 망막 및 유두의 세 가지 구성 요소의 존재에 대해 이야기 할 수있었습니다 (표 4.1. ).

표 4.1.혈액 안과 장벽

눈의 모세혈관은 세포 및 조직과 직접 접촉하지 않습니다. 모세혈관과 세포 사이의 전체 복잡한 교환은 미세구조 수준에서 간질액을 통해 발생하며 모세관, 세포 및 막 투과성 메커니즘으로 특징지어집니다.

혈액-고환 장벽을 통한 약물 수송

정자 생성 세포의 정상적인 기능은 혈액과 정세관의 내용물 사이에 특수하고 선택적으로 투과할 수 있는 혈액 고환 장벽(HTB)이 있기 때문에 가능합니다. GTP는 모세관 내피 세포, 기저막, 정세관 고유, Sertoli 세포의 세포질, 간질 조직 및 백막에 의해 형성됩니다. 친유성 약물은 확산에 의해 GTB를 통해 침투합니다. 최근 연구에 따르면 고환으로 약물 및 화합물의 침투는 당단백질-P(MDR1), 다중 약물 내성과 관련된 단백질 패밀리의 수송체(MRP1, MRP2), 유방 독성 약물(예: 사이클로스포린)을 비롯한 여러 약물에 대해 고환에서 유출 역할을 수행하는 암 저항성 단백질 BCRP(ABCG2).

난소 혈여포 장벽을 통한 약물 침투

난소 혈여포 장벽(HFB)의 주요 구조 요소는 성숙 난포의 ca 세포, 난포 상피 및 그 기저막으로, 친수성 화합물에 대한 투과성과 선택적 특성을 결정합니다. 현재, P-당단백질(MDR1)의 역할이 HFB의 활성 성분으로 밝혀졌으며, 이는 생체이물이 난소로 침투하는 것을 방지하는 보호 역할을 합니다.

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