단단하고 강함 효능을 위한 매우 단단한 약입니다. "남성용 검은 알약 sv"Tivicay - 공식 사용 지침

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효능 자극제 베리 하드(Very Hard)는 "동양의 비아그라"라고 불리며, 그 공식은 고대 중국 요리법에 따라 만들어졌습니다. 이 약은 Hong Kong Tianlong Institute of Biopharmacology에서 생산하며, 티베트 약초와 대형 동물의 생식기에서 얻은 생리 활성 물질인 천연 성분만 생산에 사용됩니다.

사용에 대한 적응증

Solid and Strong이라는 약물은 성기능을 향상시키고 친밀한 삶을 더욱 만족스럽게 만들고 싶어하는 남성을 위해 만들어졌습니다. 다음과 같은 경우에 제품을 복용하는 것이 좋습니다.

• 낮은 성욕;
• 발기부전;
• 무력;
• 조기 사정;
• 정자 형성의 질적 및 양적 장애;
• 음경의 저개발.

구성성분의 구성 및 효과

각 매우 단단한 정제에는 추출물이 포함되어 있습니다:

• 곰팡이 Ophiocordyceps sinensis (cordyceps Tianshi) - 신체에 미치는 영향은 인삼과 유사합니다.
• 사프란 구르검(saffron Gur-gum) - 이 티베트 식물의 꽃은 강장제 특성을 갖고 있으며 음경 해면체로의 혈류를 촉진합니다.
• ragwort Senecio - 식물에는 강력한 성적 자극 효과가 있는 알칼로이드가 포함되어 있습니다.

생체 첨가물의 구성에는 녹용 사슴 "Lubian"의 음경, 티베트 황소 Bos mutus의 고환 및 해마 분말과 같은 동물 조직 추출물도 포함됩니다. 그들은 테스토스테론의 풍부한 공급원 역할을 하며 강력한 천연 최음제이며 남성 생식 기관의 모든 기관에 긍정적인 영향을 미칩니다.

지침

건강보조식품 Solid and Strong을 효능 자극제로 사용하는 경우, 성적 접촉 30분 전에 1정을 복용하십시오. 물이나 다른 음료를 마실 수 있으며 저 알코올 음료도 금지되지 않습니다. 약의 효과는 최대 하루까지 지속될 수 있으며, 각성할 때마다 안정적인 발기가 일어납니다.

정제의 예방을 위해 단단하고 강한 약으로 주 2~3회 1정을 취침시 복용하는 것이 좋습니다. 치료 과정은 1-2 개월입니다. 리뷰에 따르면 이 치료법에는 부작용이 없습니다. 매우 드물지만 약물의 모든 성분에 대한 알레르기가 발생할 수 있습니다. 고혈압이나 당뇨병 등의 질병이 있는 사람은 물론, 모든 연령의 남성이 복용할 수 있습니다. 식이 보충제 Solid and Strong 복용에 대한 직접적인 금기 사항은 연령 미만인 것으로 간주됩니다. Bos mutus를 효능을 높이는 다른 수단과 결합하는 것은 권장되지 않습니다.

방출 형태 및 보관 조건

Bos mutus 약물은 2g 정제로 제공되며 10개들이 블리스 터 팩으로 포장됩니다. 정제는 검정색의 물방울 모양이며 한쪽에는 SV라는 비문이 압착되어 있습니다. 개봉한 포장은 어린이의 손이 닿지 않는 어둡고 건조한 곳에 보관하십시오.

그리고 효능을 높이기 위해 다른 제품을 구입할 수도 있습니다.

효능이 매우 단단하고 강력하다는 약물안정적인 발기에 대해 걱정할 필요가 없으며 다시 행복으로 가득 찬 잠 못 이루는 밤을 보낼 수 있는 기회를 제공할 것입니다. 종종 남성들은 두통, 소화 불량, 안면홍조, 코막힘 등의 부작용을 두려워합니다. 홍콩 Tianlong Institute of Biological Pharmacology에서 실시한 연구에 따르면 이 치료법에는 그러한 단점이 없는 것으로 나타났습니다. 또한, 성교 기간을 연장하고, 남성의 성기능에 대해 오래 지속되는(최대 180시간) 온화하지만 강력한 자극 효과를 제공하며, 중독성이 없고 건강에 안전합니다.

사용 표시:

• 발기부전;
• 발기부전, 성욕 약화;
• 조루(정자);
• 남성 질병의 징후: 사지 약화, 허리 및 무릎 통증, 이명, 야간 배뇨, 수면 중 발한;
• 선종 및 전립선염;
• 음경의 작은 크기.

화합물:동충하초, 세네치오, 티베트 사프란, 해마, 사슴 음경, 티베트 야크 고환 등

매우 단단하고 단단하고 강한 사용 지침:

• 성관계: 성교 20~30분 전 따뜻한 물과 함께 효능을 위해 Very Hard Hard and Strong 1정을 복용하세요. 행동 속도를 높이고 개선하기 위해 씹을 수 있습니다. 발기가 사라지지 않으면 차가운 물을 마셔 효과를 완화하십시오.
• 남성질환 및 음경발육 예방을 위해 3일에 1회, 취침 30분 전 1정을 복용하세요.

금기사항: 24시간당 1개 이상 사용하지 마십시오. 미성년자는 복용하지 마십시오. 개인적인 편협함이 있는 경우 효능을 높이기 위해 다른 수단과 병용하지 마십시오.

저장:어린이의 손이 닿지 않는 건조하고 어두운 곳에 보관하십시오.

릴리스 양식:검은색 정제 10개, 방울 모양, 양각 문자 SV, 각 2000mg. 패키지 무게 20g.

생산:중국 홍콩 천룡생물약리연구소.

건강보조식품은 의약품이 아닙니다. 사용하기 전에 전문가와 상담하는 것이 좋습니다.

떠나세요 매우 단단하고 확고하며 강력한 리뷰!

현대인은 지속적인 스트레스, 수면 부족, 하루 10-12시간 일을 하고 있습니다. 상황은 영원한 교통 정체와 필연적으로 건강에 영향을 미치는 기타 여러 가지 이유로 악화됩니다. 발기부전과 같은 재앙은 이미 가장 흔한 만성 질환 목록에 포함되어 있습니다.

그러한 슬픔이 당신에게 닥쳤다면 서두르지 말고 머리털을 찢고 비극적으로 손을 비틀지 마십시오. 남성의 효능을 높이기 위해 매우 단단한 "단단하고 강한"정제의식이 보충제를 사용하여 손상된 효능을 회복하는 방법, 구입처 및 가격, 약물에 대한 리뷰, 설명 및 적용에 대해 알려 드리겠습니다.

접촉 중

"단단하고 강하다"는 것은 무엇입니까?

Very Hard 약물은 완전한 회복을 위해 발명되었습니다. 엄밀히 말하면 남성 파워의 두 가지 주요 기둥인 발기(잠재력)와 리비도(욕망)를 업그레이드하는 데 효과적입니다.

이 제품은 건강 보조 식품 클래스에 속합니다.직사각형의 검정색 정제 형태로 제공됩니다. 각 알약에는 "SV"가 새겨져 있습니다. 교과 과정과 일회성 입학을 가정 해 봅시다.

약물의 구성

건강 보조 식품에는 중국 치료사가 발명한 가장 강력한 성분이 포함되어 있습니다.

자극제의 구성 요소는 다음과 같습니다.

• 티베트 사프란– 비타민과 미네랄의 공급원으로 테스토스테론의 균형을 맞추고 정액의 질을 향상시킬 수 있습니다. 활력을 되찾아주는 효과와 뇌 활동에 긍정적인 효과가 있습니다.

• 해마– 성적 마라톤에 힘을 주고, 감각을 밝게 하고, 전반적인 강화 효과를 주며, 심장, 혈관 및 시력 기관의 기능을 향상시킵니다.

• 티베트 야크 고환, 사슴 성기– 한의학의 매우 강력한 특징입니다. 두 구성 요소 모두 신체에 많은 아미노산을 제공하고 테스토스테론을 정상화하며 성욕과 성적 체력을 활성화시킵니다.

• 세네지오– 플랜트가 사각지대에서 구조물을 이동하고 방어력을 강화합니다.

• 애벌레버섯– 동충하초는 비아그라보다 더 나쁘지 않습니다. 이는 혈류를 자극하고 발기 장애의 치료 및 예방에 도움이 됩니다. 정액의 질이 회복되고 전립선이 개선됩니다.

건강보조식품의 특성

좋은 소식은 이 성분이 신체에 안전하고 중독이나 의존성을 유발하지 않는다는 것입니다. 부드럽지만 강력한 자극을 주어 남성의 성기능을 되살려줍니다.

다양한 유용한 속성:

• 혈류 증가 - 해면체에 완전한 혈액 공급을 강력하게 자극합니다. 이것은 강력한 발기와 시각적 크기 증가의 열쇠입니다.
• 면역력 및 전반적인 신체 건강 강화;
• 골반 부위의 염증 과정 완화;
• 간과 신장의 기능 개선;
• 조루 지연;
• 호르몬 수준의 안정화;
• 정액의 생산과 질을 향상시킵니다.

알약의 효과는 최대 72시간 지속됩니다., 성교는 180분으로 연장됩니다.

어떤 경우에 도움이 되나요?

이 약물은 남성 성 건강과 관련된 다양한 문제를 해결하는 데 도움이 될 것입니다.

확고한 입학 이유:

• 성욕 약화, 무성애;
• 발기부전, 발기부전;
• 무력;
• 정자 – 조루를 특징으로 하는 상태입니다.
• 남성질환의 증상 - 수면 중 발한, 밤에 잦은 배뇨, 이명, 무릎 통증, 허리 통증, 팔다리 약화.

전립선 질환에 탁월한 치료 효과가 있습니다. 이것은 나이 많은 친구들에게 이상적인 솔루션입니다. 55세 이상의 남성에게는 용량 조절이 필요하지 않습니다.

사용 지침

중국의 비아그라 계열 약물인 Hard and Strong은 사용법이 매우 간단합니다. 남성의 힘을 빠르게 증가시키고 강한 발기를 원할 경우 성교 20~30분 전에 1정을 복용하세요. 따뜻하고 기수를 마셔보세요. 이 트릭은 신체에 유용한 물질의 최대량을 유지하는 데 도움이 됩니다. 편의상 태블릿을 분쇄할 수 있습니다. 일일 최대 복용량 – 1개.

건강 보조 식품은 당뇨병, 고혈압 및 심장병의 배경에 대해 안전하게 섭취할 수 있습니다.

조기사정, 번영정자증, 비뇨생식기질환, 발기부전을 치료하려면 3일에 1정씩 복용하세요. 가장 중요한 것은 절망하지 않고 슬퍼하지 않고 견고 함과 인내를 보여주는 것입니다! 최소 3개월 이상 코스를 유지하세요. 이 기간은 신체 전체를 강화하고 효능의 엔진을 시동하는 데 도움이 될 것입니다.

어떤 결과가 예상되나요?

건강 보조 식품 사용의 최신 결과는 칭찬받을 가치가 있습니다. 어떤 조작이나 다른 트릭도 없이 이 공식은 91%의 남성에게 도움이 됩니다. 잃어버린 효능의 회복과 전반적인 건강 개선은 치료 과정 후에 달성됩니다.

일회성 사용은 85-87%의 동료에게 도움이 됩니다.. 이 접근 방식은 성욕을 자극하고 감각을 새롭고 생생한 수준으로 끌어올리며 지구력과 힘을 더합니다.

가격

한 패키지에는 진공 블리스 터에 10알이 들어 있습니다. 상자 가격은 990 루블입니다. 좀 더 적당한 가격이 알려지면 이것이 가짜라고 생각하게 될 것입니다.

리뷰

우리는 살아있는 남성과 의료계 구성원의 실제 보충제 리뷰를 편집했습니다.

의사의 의견

비뇨기과 의사들은 유럽과 미국의 공동 연구에서 슬픈 사실이 드러났다고 보고했습니다. 전 세계적으로 30세 이상의 동지 3명 중 거의 1명이 발기부전을 앓고 있다는 것입니다. 물론 나이가 들수록 그 수치는 더욱 높아진다. 오늘날 발기부전은 문명의 진정한 질병이다.

좋은 소식은 남성 성기능 회복 가능. 의사들은 약초가 이것에 많은 도움이 된다고 설명합니다. 그들은 "단단하고 강한" 특정 제제의 구성이 균형을 이루고 있다고 말했습니다. 코스로 수강하면 발기 장애의 원인이 제거됩니다. 효능은 자연스럽게 회복됩니다. 그러나 심각한 건강 문제가 있는 경우에는 먼저 의사를 방문하는 것이 좋습니다.

약의 남성 구매자의 리뷰

올렉, 52세, 모스크바

바쁜 일정과 정서적 과부하로 인해 지쳤습니다. 이 모든 것이 성기능에 영향을 미쳤습니다. 마지막 순간에 합성 음료를 마시기로 결정했고 처음에는 약초 준비를 할까 생각했습니다.

건강보조식품 중에서는 "Solid and Strong"이 가장 마음에 들었습니다. 나는 지시 사항에 따라 엄격하게 과정을 수강했으며 이제는 모든면에서 정상입니다.

이고르, 45세, 보로네시

"Hard and Tough"는 제가 오랫동안 좋아하는 곡입니다. 건강 보조 식품은 부작용이 없으며 온화한 작용, 합리적인 가격 및 우수한 품질로 만족합니다.

알약은 강력하고 단단한 발기를 되돌려 모든 성관계 전에 자신감을 심어줍니다. 나는 추천한다!

원본을 구입하는 것이 수익성이 있는 곳은 어디입니까?

은퇴 후에도 바위처럼 단단한 발기를 유지하려면 원본을 받아야합니다. 제조업체의 실제 제품만이 선언된 유익한 특성 세트를 신체에 제공합니다. 이 옵션은 성인용 온라인 약국에서 찾을 수 있습니다. 신뢰할 수 있는 사이트는 여기에서 방문하실 수 있습니다.

금기 사항, 피해 및 부작용

Captain Obvious는 사용에 대한 주요 금기 사항은 구성 요소에 대한 개인적인 편협함이라고 제안합니다. 허리 아래에 염증이나 부상이 있는 경우 비뇨기과 전문의와 상담하는 것이 좋습니다. 불면증, 과도한 신경과민, 고혈압, 죽상동맥경화증이 있는 경우에는 치료사와 상담해야 합니다.

알려진 모든 증상은 과다 복용을 배경으로 발생하며 약 복용을 중단하고 장 흡수제를 사용하면 사라집니다.

건강보조식품 하드 앤 스트롱(Hard and Strong)이 홍콩-탈루안 생명공학 연구소(Hong Kong-Taluan Institute of Biotechnology)에서 임상 시험을 성공적으로 통과했습니다.해로움과 금기 사항. 살아있는 남성을 대상으로 한 실험에서는 배탈, 두통, 코막힘, 홍조, 빠른 심장 박동과 같은 일반적인 부작용을 일으키지 않는 것으로 나타났습니다.

다른 약물 및 알코올과의 호환성

현대 대도시의 진정한 거주자의 몸에 들어가는 다른 모든 것과 알약을 적절하게 결합하는 방법을 알려 드리겠습니다.

호환성 표준:

• "단단하고 강한"은 소량의 알코올과 잘 어울립니다. 와인 한 잔이나 보드카 한 잔을 권장합니다. 이는 발기에 유용한 것입니다(복용량 형태). 코냑, 위스키, 브랜디를 피하세요.
• 약은 음식과 함께 복용 할 수 있습니다. 음식은 가볍고 저지방이어야합니다. 적에게 패스트푸드, 감자튀김, 돼지고기 너클을 주세요.
• 다른 발기촉진제와 병용할 수 없습니다 - 많은 부작용이 발생하며 약 3시간 동안 제거되지 않는 불쾌하고 오래 지속되는 발기를 겪게 됩니다. 그러나 다른 약물과의 탁월한 상호작용이 있습니다. . 이 제품은 혈액 내 활성 성분의 농도를 증가시키지 않으며 효과를 감소시키지 않습니다.

알약이 최종 방출 없이 여러 발기를 유발하는 경우, 최소 3리터의 끓인 물을 마셔야 합니다(즉시가 아님).

비슷한 효과를 내는 한약

우리는 "견고하고 강한" 건강 보조 식품에 대한 가치 있는 대안이 될 수 있는 여러 경쟁 동지를 발견했습니다.

결론

발기부전과의 싸움을 포기하지 마세요! "Solid and Strong"은 친밀한 문제 해결에 의식적으로 접근하는 남성을 위해 특별히 고안되었습니다. 약을 활용하면 친밀감과 안정적인 자신감을 얻을 수 있습니다.

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Catad_pgroup HIV용 항바이러스제

Tivicay - 공식 사용 지침

등록 번호:

LP 002536 - 210617

상표명:

티비케이 ® / 티비케이 ®

국제 비독점 이름:

돌루테그라비르/돌루테그라비르.

복용 형태:

필름 코팅 정제.

구성

각 정제에는 다음이 포함됩니다.

설명

한쪽에는 "SV 572", 다른 쪽에는 "50"이 새겨진 원형의 양면 볼록한 노란색 정제입니다.

약물치료그룹

항바이러스제(HIV) 제제.

코드ATH: J05AX12.

약리학적 특성

약력학

행동의 메커니즘

돌루테그라비르는 HIV 복제 주기에 필수적인 레트로바이러스 DNA 통합 과정에서 인테그라제 활성 부위에 결합하고 가닥 전달 단계를 차단함으로써 HIV 인테그라제를 억제합니다. 정제된 HIV-1 인테그라제 및 전처리된 DNA 기질을 사용한 생화학적 가닥 전달 분석은 2.7nM 및 12.6nM의 IC50 값을 산출했습니다. ~ 안에 시험관 돌루테그라비르는 야생형 DNA-인테그라제 복합체의 활성 부위에서 천천히 해리됩니다(t1/2 71시간).

약력학적 효과

돌루테그라비르(ING111521) 단독요법으로 치료받은 HIV-1 감염 환자를 대상으로 한 무작위 용량 최적 연구에서 신속하고 용량 의존적인 항바이러스 효과가 나타났으며, 11일차에 기준선 대비 HIV-1 RNA가 평균 1.5, 2.0 감소했습니다. 돌루테그라비르 2mg, 10mg, 50mg 1일 1회 투여의 경우 각각 2.5 log10. 이러한 항바이러스 반응은 돌루테그라비르 50mg 투여군에서 마지막 투여 후 3~4일 동안 유지되었다.

세포 배양에서의 항바이러스 활성

HIV-1 Bal 균주 또는 HIV-1 균주 NL432로 감염된 말초혈액 단핵세포(PBMC)에서 돌루테그라비르에 대해 0.51 nM 내지 0.53 nM의 IC 값이 얻어졌다. 각기. HIV-1 균주 1MB로 감염되고 돌루테그라비르와 함께 4일 또는 5일 동안 배양된 MT-4 세포에서 IC50은 0.71 및 2.1nM로 얻어졌습니다.

임상적으로 구별되는 13개의 B 아형 분리주에서 추출한 인테그라제 코딩 영역을 사용한 바이러스 인테그라제 민감도 분석에서 돌루테그라비르는 실험실 균주에 대한 항바이러스 활성과 유사한 항바이러스 활성을 나타냈으며 평균 IC50은 0.52nM이었습니다. 24개의 HIV-1 임상 분리주[그룹 M(아형 A, B.C, D, E, F 및 G) 및 그룹 O]와 3개의 HIV-2 임상 분리주로 구성된 패널의 PBMC 분석에서, 기하 평균 IC50은 0.20nM이었고, HIV-1의 경우 IC50 값의 범위는 0.02~2.14nM인 반면, HIV-2 분리의 경우 기하 평균 IC50은 0.18nM이었습니다. IC50 값은 0.09~0.61nM 범위였다.

다른 항바이러스제와 병용 시 항바이러스 활성

HIV에 대해 전형적인 항바이러스 활성을 보이는 약물 중 어느 것도 돌루테그라비르에 대한 길항작용을 나타내지 않았습니다. 시험관 내에서평가는 스타부딘, 아바카비르, 에파비렌즈, 네비라핀, 로피나비르, 암프레나비르, 엔푸비르티드, 마라비록, 아데포비르 및 랄테그라비르와 조합하여 수행되었으며, 시차를 두고 선택되었습니다. 또한 HIV에 대한 일반적인 활성이 없는 항바이러스제(리바비린)는 돌루테그라비르의 활성에 뚜렷한 영향을 미치지 않았습니다.

영향 혈청 및 인간 혈청 단백질

연구 ~에 시험관 100% 인간 혈청 존재 하에서(외삽법에 의해) 돌루테그라비르의 IC50이 75배 변화(CI)를 확인했으며, PBMC에서 단백질 조정 IC90(PA-IC90)은 64ng/ml였습니다.

이전에 임테그라제 억제제(InIs)를 복용한 적이 없는 환자에서 50mg의 단회 투여 후 돌루테그라비르의 최소 농도는 1.20μg/ml로 확립된 PA-IC90보다 9배 높았습니다.

지속 가능성~에 시험관

야생형 HIV-1은 다음을 분리합니다. IIIB 균주의 112일 계대 기간 동안 돌루테그라비르에 높은 내성을 보이는 바이러스는 검출되지 않았습니다. 계대 과정에서 얻은 저항성 바이러스 그룹에서 최대 4.1배의 변화가 관찰되었습니다. 와 함께인테그라제 유전자의 보존적 위치에 치환 ​​SI53Y 및 S153F. 돌루테그라비르 존재 하에 야생형 HIV-1 균주 HL432를 계대시키면 56일차에 치환 92Q(CI = 3.1의 계대배양 바이러스 그룹) 및 G193B(CI = 3.2의 계대배양 바이러스 그룹)가 선택되었습니다. 돌루테그라비르 존재 하에 야생형 바이러스 아형 B.C 및 A/G의 추가 계대를 통해 R263K가 선택되었습니다. G118R 및 S153T.

저항성 균주에 대한 항바이러스 활성: 역전사효소 억제제(RTI) 및 단백질분해효소 억제제(AI)에 내성인 균주: 아오루테그라비르는 2개의 비뉴클레오사이드(NN) RTI 내성, 3개의 뉴클레오사이드(N) RTI 내성 및 2개의 PI 내성 돌연변이 클론에 대해 동일한 활성을 입증했습니다. 야생 균주와 비교한 HIV-1(3배 저항성 1개 및 6배 저항성 1개).

InI에 내성이 있는 HIV-1 계통: InI에 내성이 있는 60개의 돌연변이 HIV-1 분리주(1개의 치환이 있는 28개, 2개 이상의 치환이 있는 32개)가 부위 지정 돌연변이 유발을 통해 야생형 바이러스 BL432로부터 얻어졌습니다. 돌루테그라비르는 CI를 통해 HIV에 대한 항바이러스 활성(감수성)을 입증했습니다.< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.

InI 저항성 HIV-2 균주:이 바이러스는 랄테그라비르를 투여받고 바이러스 치료 실패를 경험한 HIV-2 감염 환자로부터 분리된 HIV-2 분리주를 부위 지정 돌연변이 유발하여 얻은 것입니다. 일반적으로 HIV-2의 CI는 유사한 돌연변이 세트로 관찰된 HIV-1의 CI와 유사했습니다. 돌루테그라비르의 CI는< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

바이러스 치료 실패 환자의 임상 분리주랄테그라비르: Monogram Biosciences PlienoSense 분석을 통해 랄테그라비르에 대한 유전형 및 표현형 내성(중앙값 CI >81)을 갖는 30개의 임상 분리주에 대한 올루테그라비르(중앙값 CI 1.5)에 대한 감수성을 테스트했습니다. 위치 140S-I-Q148II에 치환이 있는 분리주에 대한 돌루테그라비르의 CI 중앙값은 3.75: G140S + Q148R - 13.3: T97A + Y143R - 1.05 및 15511 - 1.37이었습니다. Monogram Biosciences PhenoSense 분석을 통해 랄테그라비르 치료 환자에서 분리된 705개의 랄테그라비르 내성 분리주에 대해 돌루테그라비르에 대한 감수성을 테스트했습니다. Dolutegravir는 CI를 보여주었습니다.<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >InI 저항성이 있는 2에서는 10배 이상의 변화가 관찰되었습니다.

지속 가능성 생체 내: InI를 복용하지 않은 환자

이전에 치료받지 않은 환자에서 돌루테그라비르 1일 1회 50mg을 투여한 환자에서 INI 내성 또는 뉴클레오시드 역전사 억제제(NRTIs) 백본 요법에 대한 치료 관련 내성에는 돌연변이가 없었습니다(SPRING-1, SPRING-2, SINGLE 및 FLAMINGO 연구). 돌루테그라비르 치료 경험이 없는 환자(델루테그라비르 투여군 n = 354)를 대상으로 한 SAILINGy 연구에서 돌루테그라비르를 투여받은 바이러스학적 실패 환자 17명 중 4명에서 48주차에 치료 관련 인테그라제 대체가 관찰되었습니다. 환자 4명 중 2명은 최대 CI 1.93의 인테그라제 유전자에 고유한 R263K 치환을 갖고 있었고, 1명의 환자는 최대 FC 0.92의 V151V/I 인테그라제 다형성을 갖고 있었고, 1명의 환자는 이미 초기에 인테그라제 돌연변이를 갖고 있었으며 다음과 같은 것으로 추정되었습니다. 이전에 InI를 받았거나 InI 내성 바이러스에 감염되었습니다.

VIKING-3 시험에서는 기존에 INI 내성이 있는 환자를 대상으로 돌루테그라비르(+최적화된 기본 요법)를 조사했습니다. 24주차까지 183명의 환자 중 36명이 프로토콜 정의 바이러스 실패(PDVF)를 겪었습니다. 이들 중 32명의 환자는 기준선과 분석을 위한 PDVF 저항성에 대한 쌍을 이루는 데이터를 갖고 있었습니다. 17/32(53%)에는 치료 관련 돌연변이가 있었고, 다음과 같은 치료 관련 돌연변이 또는 돌연변이 조합이 관찰되었습니다: L74L/M(n = 1), E92Q(n = 2), T97A(n = 9), E138K /A/T(n = 8), G140S(n = 2), Y143H(n = 1). S147G(n=1), Q148H/K/R(n=4). N155II(n=1) 및 E157E/Q(n=1). 치료 관련 바이러스 돌연변이가 있는 환자 17명 중 14명은 기준시점 또는 병력에서 C148 돌연변이를 갖고 있었고, 다른 5명의 환자는 24주에서 48주 사이에 PDVF를 앓았으며, 이들 5명 중 2명은 치료로 인한 돌연변이를 가지고 있었습니다. 치료로 인해 발생한 돌연변이 또는 돌연변이의 조합은 L74I(n = 1), M55H(n = 2)였습니다.

VIKING-4 연구에서는 선별검사를 통해 InI에 대한 일차 유전형 내성이 발견된 환자 30명을 대상으로 돌루테그라비르(+최적화된 배경 요법)를 검사했습니다. 치료 중에 나타난 돌연변이는 VIKING-3 연구에서 관찰된 것과 일치했습니다.

무작위, 교차, 위약 대조 임상 시험에서 42명의 건강한 지원자에게 위약, 돌루테그라비르 250mg 현탁액(항정 상태에서 1일 1회 50mg의 효과의 약 3배) 및 목시플록사신(400mg, 활성 대조)을 투여했습니다. ) 무작위로 무작위로. 알았어. 돌루테그라비르는 투여 후 24시간 이내에 교정 간격(QTc) 연장을 유발하지 않았습니다. 기준선 ECG 측정값과 위약을 조정한 후 Frederick의 공식(QTcF) 수정에 따른 QTc의 최대 평균 변화는 1.99msec(단면 95% 신뢰 구간의 상한, 4.53msec)였습니다.

신장 기능에 미치는 영향

yogxsol 시험에서 돌루테그라비르가 혈청 크레아티닌 청소율(CC), 세포 여과율(GFR) 및 파라아미노히피우레이트 시험에서 유효 신장 혈장 흐름(ERF)에 미치는 영향은 공개 라벨, 무작위 배정, 위약에서 평가되었습니다. 14명에게 돌루테그라비르 1일 1회(n = 12), 50mg-1일 2회(n = 13) 또는 위약을 1일 1회(n = 12) 투여한 37명의 건강한 자원자를 대상으로 한 3개 그룹의 대조 연구 날. 치료 첫 주 동안 돌루테그라비르 투여 시 크레아티닌 청소율이 중간 정도 감소했는데, 이는 임상 연구에서 관찰된 감소와 일치합니다. 두 가지 용량을 모두 복용했을 때 돌루테그라비르는 GFR 또는 EPP에 유의미한 영향을 미치지 않았으며, 이러한 데이터는 연구에 의해 뒷받침됩니다 ~에 시험관, 이는 임상 연구에서 관찰된 크레아티닌의 작은 증가가 세뇨관 크레아티닌 분비를 유발하는 근위 세뇨관의 유기 양이온 수송체(OCT2)의 비병리학적 억제로 인해 발생함을 시사합니다.

약동학

건강한 지원자와 HIV 감염 환자에서 돌루테그라비르의 약동학은 동일합니다. 돌루테그라비르의 약동학적 변동성은 낮음에서 중간 정도였습니다. 건강한 지원자를 대상으로 한 1상 연구에서 농도-시간 약동학 곡선(AUC) 아래 영역과 최대 농도(Cmax)에 대한 참가자 간의 변동 계수(KB)는 20~40% 범위였으며, 투약 간격 종료 ( C 최대) - 30 ~ 65%. 참가자 간 돌루테그라비르 약동학의 피험자 간 변동성은 건강한 지원자보다 HIV 감염 환자에서 더 컸습니다. 약동학적 매개변수의 개인별 변동성은 개인간 변동성보다 낮았습니다.

흡입관

돌루테그라비르는 경구 투여 후 빠르게 흡수되며, 정제 투여 후 최고 농도에 도달하는 평균 시간(Tmax)은 2~3시간입니다. 돌루테그라비르의 약동학 선형성은 용량과 약물에 따라 다릅니다. 경구 투여 후 돌루테그라비르 정제 형태는 일반적으로 비선형 약동학을 나타내어 혈장 노출이 2mg에서 100mg까지 용량 의존적이지 않게 증가했지만, 돌루테그라비르 노출 증가는 25mg에서 50mg까지 용량 비례했습니다.

돌루테그라비르는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다. 음식은 돌루테그라비르의 흡수 정도를 증가시키고 흡수 속도를 감소시킵니다. 돌루테그라비르의 생체 이용률은 식사 내용에 따라 달라집니다. 저지방, 중등도, 고지방 함량(AUQ 0-무한) 식사의 경우 돌루테그라비르가 33%, 41%, 66% 증가하고 Cmax는 46%, 52 증가했습니다. %, 67%에서 Tmax는 공복에 복용했을 때 2시간에 비해 각각 3시간, 4시간, 5시간까지 연장됐다. 이러한 증가는 임상적으로 의미가 없습니다. 돌루테그라비르의 절대적인 생물학적 이용가능성은 확립되지 않았습니다.

분포

받은 데이터에 따르면 ~에 시험관, 돌루테그라비르는 사람 혈장 단백질과 결합률이 높습니다(99.3%). 겉보기 분포 용적(현탁액 형태의 경구 투여 후 Vd/F)은 약 12.5리터입니다. 돌루테그라비르의 혈장 단백질 결합은 농도와 무관했습니다. 혈액 및 혈장 내 방사성 표지 약물의 총 농도 비율은 0.441-0.535로, 이는 방사성 표지 약물과 혈액의 세포 성분과의 최소 연결을 나타냅니다. 혈장 내 돌루테그라비르의 유리분획은 건강한 지원자의 경우 약 0.2~1.1%, 중등도 간부전 환자의 경우 약 0.4~0.5%, 중증 신부전 환자의 경우 0.8~1.0%, HIV-1 감염 환자의 경우 0.5%입니다. .

돌루테그라비르는 뇌척수액(CSF)으로 전달됩니다. 16주간 돌루테그라비르와 아바카비르/라미부딘 II를 투여한 치료 경험이 없는 환자 12명의 평균 돌루테그라비르 CSF 농도는 2주차에 15.4ng/mL, 16주차에 12.6ng/mL였으며 범위는 3.7~23.2ng였습니다. /ml (비교
결합 혈장 농도). 뇌척수액 내 돌루테그라비르 농도 대 혈장 농도 비율은 0.11%~2.04% 범위였습니다. 돌루게그라비르 CSF 농도는 IC50을 초과하여 베이스라인 대비 CSF HIV-1 RNA 농도의 중앙값 감소가 치료 2주 후 2.2 log tq, 치료 16주 후 3.4 log로 확인되었습니다. (하위 섹션 약력학 참조).

델루테그라비르는 남성과 여성의 생식기에서 발견됩니다. 자궁경부질액, 자궁경부 및 질 조직의 AUC는 정상 상태에서 혈장의 AUC의 6~10%였습니다. 정액의 AUC는 7%였으며, 직장 조직의 AUC는 정상 상태 농도에서 혈장의 AUC의 17%였습니다.

대사

돌루테그라비르는 주로 유리딘 이인산-글루쿠로노실트랜스퍼라제 UDP-GT1A1과 CYP3A 동종효소의 미량 성분(인체 질량 균형 연구에서 총 투여 용량의 9.7%)에 의해 대사됩니다. 돌루테그라비르(Dolutegravir)는 혈장을 순환하는 주요 화합물로 밤새도록 배설되지 않고 그대로 배설됩니다.< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).

철수

돌루게그라비르의 최종 반감기는 약 14시간이고 겉보기 청소율(CL/F)은 0.56L/h입니다.

특별 환자 그룹

어린이들

이전에 항레트로바이러스 치료를 받은 12~18세의 HIV-1 감염 소아 및 청소년 23명을 대상으로 한 소아 연구에서, 10명의 소아를 대상으로 한 돌루테그라비르 약동학 데이터에 따르면 돌루테그라비르 1일 50mg 투여 시 소아 및 소아에서 유사한 돌루테그라비르 노출이 나타났습니다. 청소년의 경우 돌루게그라비르 50mg을 1일 1회 투여받은 성인과 같습니다.

소아의 약동학적 매개변수(n=10)

a - 체중 37kg의 환자 1명이 돌루테그라비르 35mg을 1일 1회 투여받았다.

노인 환자

HIV-1에 감염된 성인으로부터 얻은 데이터를 사용한 돌루테그라비르의 집단 약동학 분석에서는 연령이 돌루테그라비르 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.

65세 이상의 환자에 대한 돌루테그라비르의 약동학에 대한 데이터는 제한적입니다.

변화되지 않은 약물의 신장 제거는 돌루테그라비르를 제거하는 작은 경로입니다. 돌루테그라비르의 약동학은 중증 신장애(SKI) 환자를 대상으로 연구되었습니다.< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

돌루테그라비르는 주로 간에서 대사되고 제거됩니다. 중등도 간 장애(Child-Pyot 등급 B) 환자 8명과 건강한 성인 지원자 8명을 비교한 연구에서, 돌루테그라비르 50mg 용량의 효과는 두 그룹에서 유사했습니다. 경증 또는 중등도의 간 기능 장애 환자는 유자 교정이 필요하지 않습니다. 중증 간 장애가 돌루테그라비르의 약동학에 미치는 영향은 연구되지 않았습니다.

약물을 대사하는 효소의 다형성

약물 대사 효소에서 일반적으로 발생하는 다형성이 돌루테그라비르의 약동학을 임상적으로 유의미한 정도로 변화시킨다는 증거는 없습니다. 약물유전체학 샘플을 사용한 메타 분석에서. UDP-GT1A1 유전자형 환자(n = 7)의 건강한 지원자를 대상으로 한 임상 연구에서 얻은 결과입니다. 돌루테그라비르 대사가 불량한 환자에서는 돌루테그라비르 청소율이 32% 감소했다. AUC는 UDP-GT1A1을 통한 정상적인 대사와 관련된 유전자형 환자(n = 41)에 비해 46% 더 높았습니다. CYP3A4, CYP3A5 및 NR112 동종효소의 다형성은 돌루츠파비르의 약동학 차이와 관련이 없었습니다.

건강한 지원자(남성 n = 17, 여성 n = 24)를 대상으로 한 연구에서 얻은 데이터를 기반으로 합니다. 돌루테그라비르에 대한 노출은 남성보다 여성에서 약간 더 높은 것으로 나타났습니다(약 20%). 성인 환자를 대상으로 한 제2b상 및 제3상 임상시험의 통합 약동학 데이터를 사용한 집단 약동학 분석에서는 돌루테그라비르 노출에 대한 성별의 임상적으로 유의미한 영향이 입증되지 않았습니다.

경주

성인 환자를 대상으로 한 제2b상 및 제3상 임상 연구의 통합 약동학 데이터를 사용한 집단 약동학 분석에서는 돌루테그라비르 노출에 대한 인종의 임상적으로 유의미한 영향이 입증되지 않았습니다. 일본 대표에 따르면 돌루테그라비르의 단회 경구투여 후 약동학은 서양인(미국 대표)의 약동학과 유사한 것으로 입증됐다.

HIV 및 바이러스성 B형 또는 C형 간염 동시 감염

집단 약동학 분석에서는 C형 간염 바이러스와의 동시 감염이 돌루테그라비르에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. B형 간염에 동시 감염된 환자에 대한 데이터는 제한적입니다.

사용 지침

성인과 12세 이상, 체중 40kg 이상 어린이의 HIV-1 감염 치료를 항레트로바이러스 병용 요법(APT)의 일환으로 치료합니다.

금기사항

돌루테그라비르 또는 약물에 포함된 기타 성분에 과민증이 있는 경우. 도페틸리드 또는 펠시카이니드와 병용 투여, 12세 미만 어린이 및 체중 40kg 미만.

주의하여

중증 간부전(Child-Pugh 등급 C 등급);

Tivicay®의 효과를 변경할 수 있는 의약품(처방약 및 일반의약품) 또는 Tivicay®에 의해 효과가 변경될 수 있는 의약품과 동시에 사용하는 경우.

임신 및 모유 수유 중 사용, 출산 능력에 미치는 영향

비옥

티비케이가 남성과 여성의 임신 능력에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 동물 연구에서는 돌루테그라비르가 남성이나 여성의 수태능력에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.

임신

임산부를 대상으로 티비케이에 대한 적절하고 잘 통제된 연구는 없었습니다. 티비케이가 여성의 임신에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 돌루테그라비르는 동물 생식 독성 연구에서 태반을 통과하는 것으로 나타났습니다. Tivicay®는 산모에게 예상되는 이점이 태아에 대한 잠재적 위험보다 클 경우에만 임신 중에 사용할 수 있습니다.

모유수유 기간

동물 데이터에 따르면 돌루테그라비르는 여성의 모유로 분비될 것으로 예상되지만, 사람에서는 이것이 확인되지 않았습니다.

적용 방법 및 복용량

티비케이 치료는 HIV 감염 치료 경험이 있는 의사가 실시해야 합니다.

티비케이는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다.

성인

INI에 저항성이 없는 HIV-1에 감염된 환자

에파비렌즈, 네비라핀, 리팜피신 또는 tmpranavir와 리토나비르를 병용투여하는 경우, 이러한 환자에게 이 약의 권장 용량은 50mg 1일 2회입니다.

InI 저항성이 있는 HIV-1 감염 환자(문서화되었거나 임상적으로 의심되는 환자)

놓친 약

환자가 티비케이* 복용량을 놓친 경우, 다음 복용량이 최소 4시간 남았다면 놓친 복용량을 가능한 한 빨리 복용해야 합니다. 다음 복용량이 4시간 이내에 남은 경우, 환자는 놓친 복용량을 복용해서는 안 되며, 용법에 따라 약 복용을 재개해야 합니다.

12~18세, 체중 40kg 이상 어린이

특별 환자 그룹

12세 미만, 체중 40kg 미만의 어린이

12세 미만 또는 체중 40kg 미만의 어린이에게 티비카이 투여를 권장하기에는 안전성 및 유효성 데이터가 충분하지 않습니다.

노인 환자

65세 이상 환자의 티비케이 사용에 관한 데이터는 제한적입니다. 그러나 노인 환자에서 용량 조절이 필요하다는 데이터는 없습니다. - "특별 환자 그룹").

신장 기능이 손상된 환자

경증, 중등도 또는 중증 신장애 환자(CK<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается ("약동학" 섹션 참조)- "특별 환자 그룹").

간 기능 장애 환자

경증 또는 중등도의 간 장애(Child-Pugh 등급 A 또는 B 등급) 환자는 용량 조절이 필요하지 않습니다. 중증 간장애 환자(Child-Piot class C)에 대한 데이터 없음 ("약동학" 섹션 참조)- "특별 환자 그룹").

부작용

아래에 제시된 이상반응은 2b상 및 3상 임상시험의 누적 데이터 분석을 통해 확인되었으며, 장기계 침범 및 발생 빈도에 따라 나열되었습니다. 발생 빈도는 다음과 같이 결정됩니다. 자주(≥ 1/10), 자주(≥ 1/100 및< 1/10), 드물게(≥ 1/1 000 및< 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 및< 1/1 000) и 아주 드물게(< 1/10 000, включая отдельные случаи).

이상반응 발생 빈도

면역체계 장애

흔하지 않게: 과민반응, 면역재구성증후군.

정신 질환

흔하게: 불면증, 특이한 꿈, 우울증.

흔하지 않음: 자살 생각 또는 자살 시도(특히 우울증이나 정신 질환 병력이 있는 환자의 경우)

신경계 장애

매우 흔하게: 두통, 흔하게: 현기증.

위장 장애

매우 흔하게: 메스꺼움, 설사,

흔하게: 구토, 고창, 상복부 통증, 복통, 복부 불쾌감.

간 및 담도 장애

흔하지 않음: 간염.

피부 및 피하 조직 장애

흔하게: 발진, 가려움증.

일반 및 투여 부위 장애

공통: 피로.

실험실 및 도구 데이터

종종: 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및/또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 크레아틴 포스포키나제(CPK)의 활성 증가.

안전성 프로파일은 치료 경험이 없는 환자, 치료받은 환자(인테그라제 억제제를 복용하지 않는 환자), 인테그라제 억제제에 내성이 있는 환자 집단에서 유사했습니다.

개별 부작용에 대한 설명

실험실 매개변수의 변화

티비케이 치료 첫 주 동안 혈청 크레아티닌 농도의 증가가 나타났으며 이는 48주 동안 지속되었습니다. 치료 48주차의 크레아티닌 농도 평균 변화는 9.96μmol/L였습니다. 크레아티닌 농도의 증가는 다양한 배경 치료 요법에서 비슷했습니다. 이러한 변화는 사구체 여과율의 변화를 반영하지 않기 때문에 임상적으로 중요한 것으로 간주되지 않습니다.

복합 항레트로바이러스 요법(cART) 시작 시, 중증 면역결핍증이 있는 HIV 감염 환자는 무증상 기회 감염 또는 그 잔류 효과를 배경으로 염증 반응이 나타날 수 있습니다. 면역 회복을 배경으로 자가면역 질환(예: 그레이브스병)이 발생한 사례도 보고되었지만 초기 발현 시기는 다양했으며 치료 시작 후 수개월 후에 질병이 발생할 수 있습니다.

어린이에게 사용

12~18세의 어린이 및 청소년을 대상으로 한 제한된 사용 데이터에 기초하여, 성인에서 관찰되는 이상반응 외에 추가적인 유형의 이상반응은 없다는 결론을 내릴 수 있습니다.

HIV와 B형 또는 C형 간염 바이러스의 동시 감염

기본 간 기능 실험실 결과가 정상 상한치(ULN)의 5배를 넘지 않는 한, B형 및/또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 환자를 등록하는 제3상 연구는 허용되었습니다. 전반적으로, B형 및/또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 환자의 안전성 프로파일은 B형 또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 환자와 유사했지만, AST 및 ALT 이상 발생률은 B형 간염 및/또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 환자의 하위 그룹에서 더 높았습니다. /또는 모든 치료군에서 C 바이러스. 이 약 치료를 시작할 때 B형 및/또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 일부 환자, 특히 B형 간염 치료를 중단한 환자에서 면역 재구성 증후군과 일치하는 간 효소의 상승이 관찰되었습니다.

등록 후 데이터

위반근골격계와 결합조직 측면에서

흔하지 않게: 관절통, 근육통

과다복용

증상

Tivicay의 과다 복용에 대한 데이터는 제한적입니다.

더 높은 단일 용량(건강한 자원자의 경우 최대 250mg)에 대한 제한된 경험으로 인해 "부작용" 섹션에 설명된 것 외에 특별한 증상이나 징후가 나타나지 않았습니다.

치료

해당되는 경우 국가 독극물 관리 센터의 임상적 적응증이나 권장 사항에 따라 추가 치료를 수행해야 합니다. Tivicay 과다복용에 대한 특별한 치료법은 없습니다. 과다복용한 경우에는 지지요법과 적절한 모니터링이 필요합니다. 돌루테그라비르는 혈장 단백질과의 결합성이 높기 때문에 투석을 통해 상당한 양이 제거될 가능성은 낮습니다.

다른 의약품과의 상호작용

다른 약물의 약동학에 대한 돌루테그라비르의 영향

시험관 내돌루테그라비르는 시토크롬 P450(CYP)A2 시스템의 동종효소를 직접적으로 억제하지 않거나 약한 억제(IC50>50μM)를 나타내지 않습니다. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 또는 UDP-GT2B7 또는 Pgp 전송기. BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1VZ, OSP, MRP2 또는 MRP4. 시험관 내돌루테그라비르는 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A4 동종효소를 유도하지 않습니다. 생체 내돌루테그라비르는 CYP3A4 활성의 지표인 미다졸람에 영향을 미치지 않습니다. 이러한 데이터에 따르면 티비케이는 이러한 효소 또는 전달체(예: 역전사효소 또는 단백질분해효소 억제제, 아바카비르, 지도부딘, 마라비록, 아편유사 진통제, 항우울제, 스타틴, 아졸 살균제, 양성자)의 기질인 의약품의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않습니다. 펌프, 발기 부전 치료제, 아시클로버, 발라시클로버, 시타글립틴, 아데포비르).

약물 상호작용 연구에서 돌루테그라비르는 다음 약물의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았습니다: 테노포비르, 리토나비르, 메타돈, 에파비렌즈, 로피나비르, 아타자나비르, 다루나비르, 에트라비린, 포삼프레나비르, 릴피비린, 보세프레비르, 텔라프르비르, 다클라타스비르, 노르게스티메이트 함유 경구 피임제 에티닐에스트라디올..

시험관 내돌루테그라비르는 신장 유기 양이온 수송체 2(OCT2) IC50 = 1.93μM), 다양한 약물 및 독소 유출 수송체(MATE) 1(IC50 = 6.34μM) 및 MATE2-K(IC50 = 24.8μM)를 억제했습니다. 돌루테그라비르 노출 기준 ~에 생체 내, MATE2-K 기질의 운송에 잠재적인 영향이 있을 가능성은 낮음 생체 내. ~ 안에 생체 내 돌루테그라비르는 OCT2 또는 MATE1에 따라 제거되는 약물(도페틸리드, 필시카이니드 또는 메트포르민)의 혈장 농도를 증가시킬 수 있습니다(표 1 참조). 시험관 내돌루테그라비르는 기저측 신장 수송체인 유기 음이온 수송체(OAT) 1(IC50 = 2.12 µM) 및 OAT3(IC50 = 1.97 µM)을 억제했습니다. 그러나 돌루테그라비르는 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다. 생체 내 OAT는 테노포비르와 파라-아미노히푸레이트를 기질하므로 CAT 수송체의 억제를 통해 약물 상호작용을 유도하는 능력이 거의 없습니다.

돌루테그라비르의 약동학에 대한 다른 약제의 영향

돌루테그라비르는 주로 UDP-GT1A1의 대사에 의해 제거됩니다. 돌루테그라비르는 UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp 및 BCRP의 기질이기도 합니다. 따라서 이러한 효소나 수송체를 유도하는 의약품은 이론적으로 돌루테그라브의 혈장 농도를 감소시키고 티비케이의 치료 효과를 감소시킬 수 있습니다.

UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ를 억제하는 약물 Tivicay와 기타 약물의 동시 사용. UDP-GT1A9, CYP3A4 및/또는 Pgp는 돌루테그라비르의 혈장 농도를 증가시킬 수 있습니다(표 1 참조).

~에 시험관 돌루테그라비르는 인간 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP)lB1의 기질이 아닙니다. 따라서 OATP1B3 또는 OCT1, 따라서 이들 수송체의 활성을 독점적으로 조절하는 약물은 돌루트그라비르의 혈장 농도에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않습니다.

에파비렌즈, 에트라비린, 네비라핀, 리팜피신, 카르바마제핀, 티프라나비르와 리토나비르의 병용투여는 돌루테그라비르의 혈장 농도를 유의하게 감소시켰으므로 이 약의 용량을 1일 2회 50mg으로 조정해야 합니다. 에트라비린의 효과는 CYP3A4 억제제인 ​​로피나비르/리토나비르, 다루나비르/리토나비르와 병용하면 약화되었으며, 아타자나비르/리토나비르에 의해서도 약화될 것으로 예상됩니다. 따라서 도푸테그라비르를 에트라비린 및 로피나비르/리토나비르, 다구나비르/리토나비르 또는 아타자나비르/리토나비르와 병용투여하는 경우 티비케이의 용량 조절은 필요하지 않습니다.

또 다른 유도제인 fosamprsnavir. 리토나비르와 병용. ds 루테그라비르의 혈장 농도는 감소했지만 티비카이의 용량 조절은 필요하지 않습니다(표 1 참조). UDP-GT1A1 억제제와의 상호작용 연구. 아타자나비르는 돌루테그라비르 혈장 농도의 임상적으로 유의한 증가를 나타내지 않았습니다. 테노포비르, 로피나비르/리토나비르, 다루나비르/리토나비르, 릴피비린, 보세프레비르, 텔라프레비르, 프레드니손, 리파부틴, 다클라타스비르 및 오메프라졸은 돌루테그라비르의 약동학에 영향을 미치지 않거나 최소한으로 나타나므로 이들 약물과 병용 투여 시 티비케이의 용량 조절은 필요하지 않습니다.

개별 약물과의 상호 작용은 표 1에 제시되어 있습니다. 권장 사항은 다른 약물과의 상호 작용 연구 또는 예상되는 상호 작용 규모와 심각한 부작용 또는 효과 손실 가능성으로 인한 예상 상호 작용을 기반으로 합니다.

약어: - 증가; ↓- 감소; ← - 큰 변화는 없습니다. AUC는 농도-시간 곡선 아래 면적, Cmax는 최대 농도, Cτ는 약물 투여 간격 끝의 농도입니다.

특별 지시

과민반응

발진, 전신 이상, 때로는 간 손상을 포함한 장기 기능 장애를 특징으로 하는 과민 반응이 티비케이를 포함한 InIs 사용 시 보고되었습니다.

과민반응의 징후 또는 증상(심한 발진 또는 발열, 전신 권태감, 피로, 근육통 또는 관절통을 동반하는 발진을 포함하되 이에 국한되지 않음)이 나타나는 경우.

수포 병변, 구강 점막 병변, 결막염, 안면 부종, 간염, 호산구 증가증, 혈관 부종) 이러한 반응을 일으킬 수 있는 티비케이 및 기타 약물의 사용은 즉시 중단되어야 합니다. 간 아미노트랜스퍼라제 수준을 포함한 임상 상태를 모니터링하고 적절한 치료를 제공하는 것이 필요합니다.

과민반응이 발생한 후 유사한 반응을 일으킬 수 있는 티비케이* 또는 기타 약물 치료를 중단하는 것이 지연되면 생명을 위협하는 반응이 발생할 수 있습니다.

면역 재구성 증후군

APT 시작 당시 심각하게 면역 저하된 HIV 감염 환자의 경우 무증상 또는 잔류 기회 감염에 대한 염증 반응이 발생할 수 있으며, 이는 심각한 임상 상태를 유발하거나 증상을 악화시킬 수 있습니다. 일반적으로 이러한 반응은 APT 시작 후 처음 몇 주 또는 몇 달 내에 관찰되었습니다. 이러한 질환의 전형적인 예로는 거대세포 바이러스 망막염, 전신 및/또는 국소 마이코박테리아 감염 및 다음으로 인한 폐렴이 있습니다. 폐포자충 지로베시 (피. 카리니). 염증 증상이 나타나면 즉시 평가하고 필요한 경우 치료를 시작해야 합니다. 면역 재구성 과정에서 자가면역 질환(예: 그레이브스병, 다발성근염, 길랭-바레 증후군)이 관찰되었으나 초기 증상의 시기는 다양하고 치료 시작 후 수개월 후에 질병이 발생할 수 있으며 비정형 경과를 보일 수 있습니다. . 티비케이 치료를 시작하는 동안 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 일부 환자는 면역 재구성 증후군을 반영하는 간 효소 상승을 경험했습니다. B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자의 경우 간효소 활성을 모니터링하는 것이 권장됩니다. 돌루테그라비르 치료를 처방받은 환자에서 B형 간염 치료를 시작하거나 지속하는 경우(현재 지침에 따라) 특별한 모니터링이 필요합니다. ("부작용" 섹션 참조)

기회감염

Tivicay 또는 기타 APT를 투여받는 환자는 기회 감염 또는 기타 HIV 감염 합병증이 발생할 수 있습니다. 따라서 환자는 HIV 관련 질병 치료 경험이 있는 의사의 면밀한 임상 감독을 받아야 합니다.

감염 전파

현재 이용 가능한 APT는 성적 접촉이나 혈액을 통해 다른 사람에게 HIV를 전염시키는 위험을 예방하는 것으로 나타나지 않았음을 환자에게 알려야 합니다. Tivicay라는 약물을 포함합니다. 계속해서 필요한 예방 조치를 취해야 합니다.

다른 약물과의 상호 작용

돌루테그라비르의 노출을 변화시킬 수 있는 의약품(처방약 및 일반의약품) 또는 돌루테그라비르에 의해 노출이 변화될 수 있는 의약품과 병용투여 시 주의가 권고됩니다. ('다른 렉과의 상호작용' 섹션 참조)인공 약물').

에트라비린(프로테아제 억제제와 함께 증량되지 않음), 에파비렌즈, 네비라핀, 티프라나비르/리토나비르와 병용투여 시 티비케이의 권장 용량은 1일 2회 50mg입니다. 리팜피신, 카바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈 및 세인트 존스 워트 (섹션 참조 다른 약물과의 상호작용").

티비케이는 2가 양이온을 함유한 제산제와 병용 투여해서는 안 됩니다. 본 제품 사용 2시간 전 또는 6시간 후 티비케이 사용을 권장합니다.

티비케이는 칼슘이나 철 보충제 섭취 2시간 전 또는 6시간 후에 복용하거나, 음식과 함께 복용하는 것이 좋습니다. ("다른 약물과의 상호작용" 섹션 참조).

Tivicay 약물은 mstformin의 농도를 증가시킵니다. 혈당 조절을 유지하기 위해 돌루테그라비르와 메트포르민의 병용 투여를 시작하거나 중단할 때 메트포르민의 용량 조정을 고려해야 합니다. ("다른 약물과의 상호작용" 섹션 참조).

인테그라제 억제제에 대한 내성, 특히 중요함

I&I에 내성이 있는 경우 돌루테그라비르 사용을 결정할 때, 이것이 G140A/C/S, E138A/K에서 2차 돌연변이 Q148 + >2를 보유한 바이러스 계통에 대한 돌루테그라비르의 활성을 크게 감소시킨다는 점을 고려해야 합니다. /T, L74I 지역. 이러한 InI 내성이 있는 경우 돌루테그라비르가 추가적인 효능을 제공하는 정도는 아직 불분명합니다.

골괴사증

이 질병의 원인은 다인성(코르티코스테로이드, 디포스폰산염, 음주, 심각한 면역억제, 높은 체질량지수 포함)이지만, 골괴사 사례는 HIV 감염의 진행 단계 및/또는 장기간의 환자에서 가장 자주 발생했습니다. 복합 APT를 이용합니다. 환자가 관절 통증과 경직을 경험하거나 움직이기 어려운 경우 의사와 상담해야 합니다.

차량 및 메커니즘을 운전하는 능력에 대한 영향

Tivicay가 차량 운전 및 기계 작동 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았습니다. 환자의 운전 또는 기계 조작 능력을 고려할 때 환자의 임상 상태와 티비케이의 이상반응 프로파일을 고려해야 합니다.

릴리스 양식

필름 코팅 정제, 50 mg.
열접착성 폴리에틸렌 필름과 나사캡이 내장된 고밀도 폴리에틸렌병에 30정의 필름코팅정이 들어있습니다. 판지 상자에 사용 지침과 함께 1병.

유효 기간

2 년.
패키지에 명시된 유효 기간 이후에는 사용하지 마십시오.

보관 조건

30°C를 초과하지 않는 온도에서 보관하십시오. 아이들의 손이 닿지 않는 곳에 두세요.

휴가 조건

처방전.

제조업체

"Glaxo Wellcome S.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero. 부르고스. 스페인 /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, 부르고스, 스페인

등록 증명서가 발급된 법인의 이름 및 주소

"ViiV Healthcare UK Limited" / ViiV Healthcare UK Limited 영국. TW8 9GS 미들섹스. 브렌트포드. 그레이트 웨스트 로드 980 / 980 그레이트 웨스트 로드, 브렌트포드, 미들섹스 TW8 9GS. 영국

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