Kemény és erős Nagyon Kemény gyógyszer a potenciaért. "Fekete tabletták férfiaknak sv" Tivicay - hivatalos használati utasítás

2 vagy több csomag vásárlásakor - mindegyik 650 rubelért
PROMÓCIÓ!5 csomag rendelése esetén - mindegyik 550 rubelért

Promóció! 5 csomag vásárlásakor +1 csomag ajándék.

Gyors szállítás Moszkvában és Szentpéterváron futárral!

Tájékoztatjuk, hogy az oldal nem számol kedvezményt a kosáron keresztül történő megrendelés esetén. Ne aggódjon, minden esetben a rendelés leadása után a menedzser felveszi Önnel a kapcsolatot, és tájékoztatja a teljes összegről, kedvezményes áron.

A Very Hard potencianövelőt „keleti Viagrának” hívják – formuláját ősi kínai receptek szerint hozták létre. Ezt a gyógyszert a hongkongi Tianlong Biofarmakológiai Intézet állítja elő, előállításához kizárólag természetes összetevőket használnak - a tibeti gyógynövényekből és nagyméretű állatok nemi szervéből nyert bioaktív anyagokat.

Használati javallatok

A Solid and Strong gyógyszert azoknak a férfiaknak szánták, akik javítani szeretnék szexuális teljesítményükön és teljesebbé tenni intim életüket. A termék fogyasztása javasolt:

• alacsony libidó;
• merevedési zavar;
• impotencia;
• korai magömlés;
• a spermatogenezis minőségi és mennyiségi rendellenességei;
• a pénisz fejletlensége.

A komponensek összetétele és hatása

Minden Very Hard tabletta kivonatokat tartalmaz:

• gomba Ophiocordyceps sinensis (Tienshi Cordyceps) - a szervezetre gyakorolt ​​hatása hasonló a ginzenghez;
• sáfrány Gur-gum - ennek a tibeti növénynek a virágai tonizáló tulajdonságokkal rendelkeznek, és elősegítik a pénisz corpora cavernosa véráramlását;
• Senecio parlagfű - a növény alkaloidokat tartalmaz, amelyek erős szexuális stimuláló hatással bírnak.

A bioadalék állati szövetek kivonatait is tartalmazza: a "Lu-bian" agancsszarvas péniszét, a tibeti Bos mutus bika heréit, valamint csikóhal port. Gazdag tesztoszteronforrásként szolgálnak, erős természetes afrodiziákumok, és pozitív hatással vannak a férfi reproduktív rendszer minden szervére.

Utasítás

Ha a Solid and Strong étrend-kiegészítőt potencianövelőként használják, vegyen be 1 tablettát fél órával a szexuális érintkezés előtt. Megihat vízzel vagy más itallal, az alacsony alkoholtartalmú italok sem tilosak. A gyógyszer hatása akár egy napig is eltarthat; minden izgatottság esetén stabil erekció következik be.

A kemény és erős tabletták megelőzésére ajánlott heti 2-3 alkalommal lefekvés előtt 1 tablettát bevenni. A kezelés időtartama 1-2 hónap. A vélemények alapján ennek a gyógyszernek nincs mellékhatása. Nagyon ritka esetekben a gyógyszer bármely összetevőjére allergia léphet fel. Bármilyen korú férfiak és olyan betegségekben szenvedők szedhetik, mint a magas vérnyomás vagy a cukorbetegség. A Solid and Strong étrend-kiegészítő szedésének közvetlen ellenjavallata csak a kiskorúak. Nem ajánlott a Bos mutust más potencianövelő szerekkel kombinálni.

Kiadási forma és tárolási feltételek

A Bos mutus gyógyszer 2 g-os tablettákban kapható, 10 darabos buborékcsomagolásban. A tabletták fekete színűek, csepp alakúak, egyik oldalán SV felirattal. A nyitott csomagolást sötét, száraz helyen, gyermekektől elzárva tárolja.

És vásárolhat másokat is, hogy növelje a potenciát.

A gyógyszer Nagyon kemény Kemény és erős a potencia érdekében lehetővé teszi, hogy ne aggódjon a stabil erekció miatt, és lehetőséget ad arra, hogy ismét álmatlan éjszakákat töltsön el, tele boldogsággal. A férfiak gyakran félnek a mellékhatásoktól, például fejfájástól, emésztési zavaroktól, arckipirulástól, orrdugulástól stb. A hongkongi Tianlong Biológiai Farmakológiai Intézet kutatása kimutatta, hogy ez a gyógyszer mentes az ilyen hátrányoktól. Ezenkívül meghosszabbítja a szexuális együttlét időtartamát, hosszan tartó (akár 180 órás) enyhe, de erőteljes serkentő hatással van a férfi szexuális működésére, emellett nem okoz függőséget és biztonságos az egészségre.

Használati javallatok:

• merevedési zavar;
• impotencia, gyengült libidó;
• korai magömlés (spermorrhoea);
• férfibetegségek jelei: végtaggyengeség, fájdalom a hát alsó részén és a térdben, fülzúgás, gyakori éjszakai vizelés, alvás közbeni izzadás;
• adenoma és prosztatagyulladás;
• kis péniszméret.

Összetett: cordyceps chinensis, senecio, tibeti sáfrány, csikóhal, szarvas pénisz, tibeti jak heré stb.

Nagyon kemény Kemény és erős használati utasítás:

• szexhez: vegyen be 1 tablettát a Very Hard Hard and Strong-ból a potencia érdekében 20-30 perccel közösülés előtt meleg vízzel. A cselekvés felgyorsítása és javítása érdekében megrághatja. Ha az erekció nem múlik el, igyon hideg vizet a hatás enyhítésére;
• a férfibetegségek és a pénisz növekedésének megelőzése érdekében vegyen be 1 tablettát 30 perccel lefekvés előtt, háromnaponta egyszer.

Ellenjavallatok: ne használjon 1 darabnál többet 24 óránként, kiskorúak ne szedjék, ha egyéni intoleranciája van, ne kombinálja más eszközzel a potencia növelésére.

Tárolás: száraz, sötét helyen, gyermekektől elzárva.

Kiadási űrlap: 10 db fekete tabletta, CSEPP ALAKÚ, SV dombornyomott betűkkel, egyenként 2000 mg. Csomag súlya 20 gramm.

Termelés: Hong Kong Tianlong Biológiai Farmakológiai Intézet, Kína.

Az étrend-kiegészítő nem gyógyszer. Használat előtt tanácsos szakemberrel konzultálni.

Hagyd az o-t Nagyon kemény, határozott és erős értékelések!

A modern ember állandó stressz alatt van, nem alszik, napi 10-12 órát dolgozik. A helyzetet súlyosbítják az örökkévaló forgalmi dugók és sok más ok, ami elkerülhetetlenül az egészséget is érinti. Az olyan csapás, mint az erekciós zavar, már csatlakozott a leggyakoribb krónikus betegségek listájához.

Ha ilyen szomorúság érte, ne rohanjon kitépni a hajat a fején, és katasztrofálisan kicsavarni a kezét. Elmondjuk, hogyan lehet visszaállítani a károsodott potenciát a nagyon kemény - „Kemény és erős” tablettákban lévő étrend-kiegészítővel a férfi potencia növelése érdekében, hol és milyen áron vásárolható meg, vélemények a gyógyszerről, leírás és alkalmazás.

Kapcsolatban áll

Mi az a "szilárd és erős"

A Very Hard drogot a teljes gyógyulásra találták ki. Szigorúan véve a férfi hatalom két fő pillérét javítja: az erekciót (potenciál) és a libidót (vágyat).

A termék az étrend-kiegészítők osztályába tartozikés hosszúkás fekete tabletta formájában kapható. Minden tablettán "SV" van gravírozva. Mondjuk a tanfolyam és az egyszeri felvételi.

A gyógyszer összetétele

Az étrend-kiegészítő a kínai gyógyítók által feltalált legerősebb összetételt tartalmazza.

A stimuláló formula építőkövei a következők:

• tibeti sáfrány– vitamin- és ásványianyag-forrás, képes kiegyensúlyozni a tesztoszteront és javítani az ondófolyadék minőségét. Van egy fiatalító hatás és pozitív hatással van az agyi aktivitásra;

• tengeri ló– erőt ad a szexuális maratonokhoz, fényes érzéseket ad, általános erősítő hatású, javítja a szív, az erek, a látószervek működését;

• Tibeti jak herék, szarvas pénisze– nagyon erős vonás a kínai orvoslásból. Mindkét komponens sok aminosavat lát el a szervezetben, normalizálja a tesztoszteront, revitalizálja a libidót és a szexuális állóképességet;

• senezio– a növény holtpontból mozgatja az erekciót, erősíti a védekezőképességet;

• Kínai hernyógomba– A Cordyceps nem működik rosszabbul, mint a Viagra. Serkenti a vérkeringést, és az erekciós zavarok kezelésében és megelőzésében szolgál. Helyreáll az ondófolyadék minősége, javul a prosztata.

Az étrend-kiegészítők tulajdonságai

A jó hír az, hogy a készítmény biztonságos a szervezet számára, és nem okoz függőséget vagy függőséget. Gyengéd, de erőteljes stimulációt biztosít, feléleszti a férfi szexuális funkciót.

Hasznos tulajdonságok egész sora:

• fokozott véráramlás - erőteljesen stimulálják a barlangos testek teljes vérellátását. Ez a kulcsa az erőteljes erekciónak és a méret vizuális növekedésének;
• az immunitás és az általános fizikai egészség erősítése;
• gyulladásos folyamatok enyhítése a medence területén;
• a máj és a vesék működésének javítása;
• a korai magömlés késése;
• a hormonszint stabilizálása;
• az ondófolyadék termelésének és minőségének javítása.

A tabletták hatása legfeljebb 72 óráig tart, a koitusz 180 percre meghosszabbodik.

Milyen esetekben segít?

A gyógyszer segít a férfiak szexuális egészségével kapcsolatos különféle problémákban.

Egy vaskalapos ok a felvételre:

• gyengült libidó, aszexualitás;
• merevedési zavar, merevedési zavar;
• impotencia;
• spermatorrhea – korai magömléssel jellemezhető állapot;
• férfibetegségek tünetei - alvás közbeni izzadás, gyakori éjszakai vizelés, fülzúgás, térd-, derékfájás, karok és lábak gyengesége.

Kiváló terápiás hatást fejt ki a prosztata betegségekre. Ideális megoldás idősebb barátok számára. 55 év feletti férfiak esetében nincs szükség az adag módosítására.

Használati útmutató

A kínai Viagra típusú gyógyszer - Hard and Strong - rendkívül egyszerű használati utasítással rendelkezik. A férfi erő gyors felfutása és az erős erekció érdekében vegyen be 1 tablettát 20-30 perccel a közösülés előtt. Inni meleg, sós vízzel. Ez a trükk segít megtartani a maximális mennyiségű hasznos anyagot a szervezetben. A kényelem kedvéért a tabletta összetörhető. Maximális napi adag – 1 db.

Az étrend-kiegészítő biztonságosan fogyasztható cukorbetegség, magas vérnyomás, szívbetegségek hátterében.

A korai magömlés, prospermia, húgyúti rendellenességek, impotencia gyógyítására vegyen be 1 tablettát 3 naponta. A lényeg az, hogy ne ess kétségbe, ne légy szomorú, hanem határozottság és kitartás! Tartsa a tanfolyamot legalább 3 hónapig. Ez az időszak a test általános megerősítését szolgálja, és beindítja a potencia motorját.

Milyen eredmények várhatók

Az étrend-kiegészítő használatának legújabb eredményei minden dicséretet érdemelnek. Minden manipuláció és egyéb trükkök nélkül a formula a férfiak 91%-án segít. Az elvesztett potencia visszatérése és az egészség általános javulása egy kezelés után érhető el.

Az egyszeri használat az elvtársak 85-87%-án segít. Ez a megközelítés serkenti a libidót, új, élénk szintre emeli az érzéseket, kitartást és erőt ad.

Ár

Egy csomag 10 tablettát tartalmaz vákuum buborékfóliában. A doboz ára 990 rubeltől kezdődik. A szerényebb ár figyelmezteti Önt, és azt gondolja, hogy ez hamisítvány.

Vélemények

Számos valós értékelést gyűjtöttünk az étrend-kiegészítőről élő férfiaktól és az orvostársadalom képviselőitől.

Az orvosok véleménye

Urológusok arról számoltak be, hogy egy közös európai-amerikai vizsgálat szomorú képet tárt fel: a világon szinte minden harmadik 30 év feletti ember szenved merevedési zavartól. Természetesen az életkorral ez a szám még magasabb lesz. Az impotencia ma igazi civilizációs betegség.

A jó hír az a férfi szexuális ereje helyreállítható. Az orvosok elmagyarázzák, hogy a gyógynövényes gyógyszerek segítenek ebben. Kijelentették, hogy a „Szilárd és Erős” gyógyszer kiegyensúlyozott összetételű. Kúraszerűen szedve megszünteti az erekciós zavarok okait. A potencia természetesen helyreáll. Súlyos egészségügyi problémák esetén azonban jobb először orvoshoz fordulni.

Vélemények a gyógyszer férfi vásárlóitól

Oleg, 52 éves, Moszkva

Az elfoglaltság és az érzelmi túlterheltség egyszerűen kimerített. Mindez befolyásolta a szexuális funkciót. Az utolsó pillanatban döntöttem úgy, hogy szintetikust iszom, először arra gondoltam, hogy átmegyek a gyógynövénykészítményeken.

Az összes étrend-kiegészítő közül a „Szilárd és erős” tetszett a legjobban. Szigorúan az utasítások szerint végeztem el a tanfolyamot, és most már minden téren normális vagyok.

Igor, 45 éves, Voronyezs

A „Hard and Tough” régóta nagy kedvencem. Az étrend-kiegészítő elégedett a mellékhatások hiányával, enyhe hatással, elfogadható áron és kiváló minőséggel.

A tabletták erős, kemény erekciót adnak vissza, önbizalmat keltenek minden szexuális aktus előtt. Ajánlom!

Hol megéri megvenni az eredetit?

A kőkemény erekció fenntartásához nyugdíjas korban is meg kell szerezni az eredetit. Csak a gyártó valódi terméke adja meg a szervezetnek a deklarált előnyös tulajdonságokat. Ez a lehetőség megtalálható egy felnőtteknek szóló online gyógyszertárban. A megbízható oldal itt érhető el.

Ellenjavallatok, ártalmak és mellékhatások

A Captain Obvious azt sugallja, hogy a használat fő ellenjavallata az összetevők egyéni intoleranciája. Javasoljuk, hogy forduljon urológushoz, ha derék alatti gyulladása vagy sérülése van. Álmatlanság, túlzott idegi ingerlékenység, magas vérnyomás, érelmeszesedés esetén konzultálnia kell egy terapeutával.

Minden megfigyelt tünet a túladagolás hátterében jelentkezik, és eltűnik a tabletták szedésének abbahagyása és az enteroszorbens alkalmazása után

A Hard and strong étrend-kiegészítő sikeresen átment a Hong Kong-Taluan Biotechnológiai Intézet klinikai vizsgálatainártalmakra és ellenjavallatokra. Élő férfiakon végzett kísérletek kimutatták, hogy nem okoz olyan gyakori mellékhatásokat, mint a gyomorpanaszok, fejfájás, orrdugulás, kipirulás és szapora szívverés.

Kompatibilitás más gyógyszerekkel és alkohollal

Megmondjuk, hogyan kell megfelelően kombinálni a tablettákat minden mással, ami egy modern metropolisz igazi lakójának testébe kerül.

Kompatibilitási szabványok:

• A „kemény és erős” jól illik kis mennyiségű alkohollal. Egy pohár bort vagy egy pohár vodkát ajánlunk – ezek azok a dolgok, amelyek hasznosak az erekcióhoz (adagolt formában). Kerülje a konyakot, whiskyt, brandyt;
• a gyógyszer étkezés közben is bevehető - az ételnek könnyűnek és alacsony zsírtartalmúnak kell lennie. Adj gyorséttermet, sült burgonyát és csülköt az ellenségnek;
• Nem kombinálható más erekciót serkentő szerekkel – sok mellékhatással és kellemetlen, hosszan tartó erekcióval találkozhat, amelytől körülbelül 3 órán keresztül nem szabadul meg. De kiváló kölcsönhatás van más gyógyszerekkel . A termék nem idézi elő az aktív komponensek koncentrációjának növekedését a vérben, és nem csökkenti azok hatékonyságát.

Ha a tabletták többszörös erekciót okoznak végső felszabadulás nélkül, legalább 3 liter forralt vizet kell inni (nem azonnal).

Hasonló hatású kínai gyógyszerek

Számos versengő elvtársat találtunk, akik méltó alternatívájává válhatnak a „Szilárd és Erős” étrend-kiegészítőnek.

Következtetés

Ne add fel az erekciós zavarok elleni küzdelemben! A „Solid and Strong” kifejezetten azoknak a férfiaknak készült, akik tudatosan közelítenek az intim problémák megoldásához. Használja a gyógyszert előnyére, készenlétet ad az intimitásra és ugyanolyan stabil önbizalmat.

Tabletták férfiaknak potencia a gyógyszertárban

Gyógyszerek a potencia növelésére: gyógyszerek, amelyek meghosszabbítják...

Viagra tabletták több melyik tabletták Van tól től potencia

Viagra - tabletták Mert potencia

Potencianövelő tabletták és egyéb gyógyszerek

Viagra

Károsak? tabletták tól től impotencia?

Tabletták Mert potencia lista | Viagra helyettesítő - Vimax

Viagra tabletták több melyik tabletták Van tól től potencia

promóció potencia termékek használatával

Tabletták felemelésére potencia

Fekete tabletták sv felirattal Viagra kínai

Gyógyszerek növelésére potencia férfiaknál. Értékelés...

Melyik tabletták növeli a potenciát férfiaknál? | Medbee.ru

Viagra tabletták több melyik tabletták Van tól től potencia

Férfi potenciát növelő gyógyszerek.

13 válasz a Viagráról | Blog erről potencia- MisterJoy.ru

[email protected]: itt Van Viagraés egyéb potencianövelő gyógyszerek, és melyik tabletták Van tól től a feleslege?

Tabletták tól től potenciaés mennyibe kerülnek | ShopStoyal - megbízható...

Melyik tabletták férfiak számára potencia- ditorted.ru

Viagra használati utasítás, ár, vélemények - Gyógyszerek...

Catad_pgroup Vírusellenes HIV

Tivicay - hivatalos használati utasítás

Regisztrációs szám:

LP 002536-210617

Kereskedelmi név:

Tivicay ® / Tivicay ®

Nem szabadalmaztatott nemzetközi név:

dolutegravir / dolutegravir.

Dózisforma:

filmtabletta.

FOGALMAZÁS

Minden tabletta tartalmaz:

LEÍRÁS

Kerek, mindkét oldalán domború, sárga tabletta egyik oldalán „SV 572”, másik oldalán „50” bevéséssel.

GYÓGYSZERÉSZETI CSOPORT

Vírusellenes (HIV) szer.

CodeATX: J05AX12.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinamika

A cselekvés mechanizmusa

A dolutegravir gátolja a HIV integrázt azáltal, hogy az integráz aktív helyéhez kötődik, és blokkolja a szál átviteli lépést a retrovírus dezoxiribonukleinsav (DNS) integrációja során, ami elengedhetetlen a HIV replikációs ciklusához. A tisztított HIV-1 integrázt és előkezelt DNS-szubsztrátot használó biokémiai száltranszfer vizsgálatok 2,7 nM és 12,6 nM IC50 értékeket adtak. Ban ben vitro A dolutegravir lassan disszociál a vad típusú DNS-integráz komplex aktív helyéről (t1/2 71 óra).

Farmakodinámiás hatások

A dolutegravir monoterápiában (ING111521) részesülő HIV-1-fertőzött betegek optimális dózisának meghatározására irányuló randomizált vizsgálatban gyors és dózisfüggő vírusellenes hatásokat figyeltek meg, a HIV-1 RNS átlagos csökkenésével a 11. napon a kiindulási értékhez képest. 1,5, 2,0 és 2,5 log10 2 mg, 10 mg és 50 mg dolutegravir esetén, ha naponta egyszer adják be. Ez az antivirális válasz az utolsó adag után 3-4 napig fennmaradt az 50 mg dolutegravirt szedő betegek csoportjában.

Vírusellenes aktivitás sejtkultúrában

HIV-1 Bal vagy HIV-1 NL432 törzzsel fertőzött perifériás vér mononukleáris sejtekben (PBMC) a dolutegravir IC50 értéke 0,51 nM és 0,53 nM volt. illetőleg. 0,71 és 2,1 nM IC50 értékeket kaptunk az 1MB HIV-1 törzzsel fertőzött MT-4 sejtekben, és dolutegravirral 4 vagy 5 napig inkubáltuk.

Egy 13, klinikailag eltérő B altípusú izolátum integrázt kódoló régióját alkalmazó vírusintegráz érzékenységi vizsgálatban a dolutegravir a laboratóriumi törzsekkel szembeni vírusellenes aktivitáshoz hasonló vírusellenes aktivitást mutatott, 0,52 nM átlagos IC50 értékkel. A HIV-1 24 klinikai izolátumából [M csoport (A, B.C, D, E, F és G altípusok és O csoport]), valamint 3 HIV-2 klinikai izolátumból álló panel PBMC-inek elemzése során, az IC50 geometriai átlaga 0,20 nM volt, az IC50 értékek pedig 0,02 és 2,14 nM között mozogtak a HIV-1 esetében, míg a HIV-2 izolátumok esetében az IC50 geometriai átlaga 0,18 nM volt. és az IC50 értékek 0,09 és 0,61 nM között voltak.

Vírusellenes hatás más vírusellenes szerekkel kombinálva

A HIV elleni tipikus antivirális hatású gyógyszerek egyike sem mutatott antagonizmust a dolutegravirral szemben. in vitro Az értékeléseket stavudinnal, abakavirral, efavirenzzel, nevirapinnal, lopinavirrel, amprenavirral, enfuvirtiddel, maravirok, adefovir és raltegravir kombinációjával végezték, lépcsőzetes sorrendben). Ezenkívül a HIV-ellenes tipikus aktivitással nem rendelkező vírusellenes szerek (ribavirin) nem gyakoroltak nyilvánvaló hatást a dolutegravir aktivitására.

Befolyás vérszérum és humán szérumfehérjék

Kutatás ban ben vitro 75-szörös változást (CI) igazolt a dolutegravir IC50-értékében 100%-os humán szérum jelenlétében (extrapolációval), és a fehérjéhez igazított IC90 (PA-IC90) PBMC-ben 64 ng/ml volt.

A dolutegravir minimális koncentrációja 50 mg-os egyszeri adag után azoknál a betegeknél, akik korábban nem szedtek imtegrase-gátlót (InIs), 1,20 μg/ml volt, ami 9-szer magasabb, mint a megállapított PA-IC90.

Fenntarthatóságban ben vitro

Vad típusú HIV-1 izolátumok: A IIIB törzs 112 napos passzázsa során nem mutattak ki olyan vírusokat, amelyek nagymértékben rezisztensek a dolutegravirral szemben. a maximális 4,1-szeres változást a passzázs során kapott rezisztens vírusok csoportjaiban figyelték meg Val vel SI53Y és S153F szubsztitúciók az integráz gén konzervatív pozícióiban. A vad típusú HIV-1 HL432 törzs dolutegravir jelenlétében történő passzálása a 92Q (szubtenyésztett víruscsoport CI = 3,1) és a G193B (szubtenyésztett víruscsoport CI = 3,2) szubsztitúcióit eredményezte az 56. napon. A vad típusú vírus B.C és A/G altípusainak további passzálása dolutegravir jelenlétében az R263K szelekciójához vezetett. Gl 18R és S153T.

Vírusellenes hatás rezisztens törzsekkel szemben: reverz transzkriptáz inhibitorokra (RTI) és proteáz inhibitorokra (II-kre) rezisztens törzsek: Az aolutegravir azonos aktivitást mutatott 2 nem nukleozid (NN)-RTI-rezisztens, 3 nukleozid (N)-ITI-rezisztens és 2 PI-rezisztens mutáns klón ellen. HIV-1 (1 háromszoros és 1 hatszoros rezisztenciával) a vad törzzsel összehasonlítva.

InI-re rezisztens HIV-1 törzsek: 60 InI-re rezisztens mutáns HIV-1 izolátumot (28 egy szubsztitúcióval és 32 2 vagy több szubsztitúcióval) nyertünk ki a vad típusú BL432 vírusból helyspecifikus mutagenezissel. A dolutegravir vírusellenes hatást (érzékenységet) mutatott a CI-vel járó HIV ellen< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.

InI-re rezisztens HIV-2 törzsek: A vírusokat olyan HIV-2-fertőzött betegekből izolált HIV-2 izolátumok helyspecifikus mutagenezisével nyerték, akik raltegravirt kaptak, és a virológiai kezelés sikertelen volt. Általánosságban elmondható, hogy a HIV-2 CI-i hasonlóak voltak a HIV-1-éhez, amelyeket hasonló mutációkészlettel figyeltek meg. A dolutegravir CI-je volt< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

Klinikai izolátumok olyan betegekből, akiknek virológiai kezelésük sikertelen voltraltegravir: 30, raltegravirral szembeni genotípusos és fenotípusos rezisztenciával rendelkező klinikai izolátum (medián CI >81) olutegravirra való érzékenységét (medián CI 1,5) vizsgálták Monogram Biosciences PlienoSense használatával. A dolutegravir medián CI-je a 140S-I-Q148II pozíciókban szubsztitúciókkal rendelkező izolátumok esetében 3,75: G140S + Q148R - 13,3: T97A + Y143R - 1,05 és 15511 - 1,37. A raltegravirral kezelt betegektől származó 705 raltegravir-rezisztens izolátumot a Monogram Biosciences PhenoSense teszttel elemezték a dolutegravir iránti érzékenység szempontjából. A Dolutegravir CI-t mutatott<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 InI rezisztenciával több mint 10-szeres változást figyeltek meg.

Fenntarthatóság in vivo: betegek, akik nem szedtek InI

A terápia alapját képező nukleozid reverz transzkriptáz gátlókkal (NRTI-k) szembeni InI-rezisztencia vagy kezeléssel összefüggő rezisztencia mutációja nem volt olyan kezelésben nem részesült betegeknél, akiket naponta egyszer 50 mg dolutegravirral kezeltek (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE és FLAMINGO). tanulmányok). A SAILINGy vizsgálatban dolutegravir-nal nem kezelt betegeken (n = 354 a delutegravir csoportban) kezeléssel összefüggő integráz szubsztitúciót figyeltek meg a 48. héten a dolutegravirt kapó 17 virológiai elégtelenségben szenvedő beteg közül 4-nél. 4 betegből 2 egyedi R263K szubsztitúciót mutatott be az integráz génben 1,93 maximális FC-vel, 1 betegnél polimorf V151V/I integráz szubsztitúció 0,92 maximális FC-vel, és 1 betegnél már léteztek integrázmutációk, és feltételezhető, hogy korábban InI-t kapott, vagy InI-rezisztens vírussal fertőződött.

A VIKING-3 vizsgálatban a dolutegravirt (plusz optimalizált háttérterápiával) vizsgálták meglévő InI-rezisztenciában szenvedő betegeknél. A 24. hétre 183 beteg közül 36-nál volt protokoll szerint meghatározott virológiai kudarc (PDVF). Ezek közül 32 beteg párosította a kiindulási és a PDVF-rezisztenciára vonatkozó adatokat az elemzéshez. és 17/32 (53%) volt kezeléssel összefüggő mutáció, a következő kezeléssel összefüggő mutációkat vagy mutációk kombinációit figyelték meg: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1). S147G (n=l), Q148H/K/R (n=4). N155II (n=1) és E157E/Q (n=1). A kezeléssel összefüggő vírusmutációban szenvedő 17 beteg közül 14-nek volt C 148 mutációja a kiinduláskor vagy az anamnézisben, 5 másik betegnél volt PDVF a 24. és 48. hét között, és ebből az 5 betegből 2-nél a kezelés során felmerülő mutációk voltak. A kezelés során fellépő mutációk vagy mutációk kombinációi a következők voltak: L74I (n = 1), M55H (n = 2).

A VIKING-4 vizsgálatban a dolutegravirt (plusz optimalizált háttérterápiát) vizsgálták 30 olyan betegen, akiknek elsődleges genotípusos rezisztenciája InI-vel szemben szűréssel kimutatható volt. A kezelés során megjelenő mutációk összhangban voltak a VIKING-3 vizsgálatban megfigyeltekkel.

Egy randomizált, keresztezett, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban 42 egészséges önkéntes kapott egyetlen adag placebót, 250 mg dolutegravir szuszpenziót (a napi egyszeri 50 mg hatásának körülbelül háromszorosa egyensúlyi állapotban) és moxifloxacint (400 mg, aktív kontroll). ) véletlenszerű, randomizált módon. A dolutegravir nem okozta a korrigált intervallum (QTc) megnyúlását az adagolást követő 24 órán belül. A kiindulási EKG-mérésekhez és a placebóhoz való igazítás után a QTc maximális átlagos változása a Frederick-képlet (QTcF) korrekciója alapján 1,99 msec volt (az egyoldalú 95%-os konfidencia intervallum felső határa, 4,53 msec).

Veseműködésre gyakorolt ​​hatás

A dolutegravir hatását a szérum kreatinin-clearance-re (CC), a celluláris filtrációs rátára (GFR) egy yogxsol-os tesztben és a hatékony vese plazmaáramlásra (ERF) egy para-amino-hipiurát tesztben egy nyílt elrendezésű, randomizált, placebóval értékelték. - kontrollált vizsgálat 3 csoportban, 37 egészséges önkéntes bevonásával, akik 50 mg dolutegravirt kaptak naponta egyszer (n = 12), 50 mg - 2-szer naponta (n = 13) vagy placebót naponta egyszer (n = 12) 14 alkalommal napok. A dolutegravirrel végzett kezelés első hetében mérsékelten csökkent a kreatinin-clearance, ami összhangban van a klinikai vizsgálatok során megfigyelt csökkenéssel. Mindkét dózisban alkalmazva a dolutegravirnak nem volt jelentős hatása a GFR-re vagy az EPP-re, ezeket az adatokat a vizsgálat alátámasztja. ban ben vitro, amelyek arra utalnak, hogy a klinikai vizsgálatok során megfigyelt kismértékű kreatinin-növekedést a proximális vesetubulusban lévő szerves kationtranszporter (OCT2) nem patológiás gátlása okozza, amely a kreatinin tubuláris szekrécióját okozza.

Farmakokinetika

A dolutegravir farmakokinetikája egészséges önkéntesekben és HIV-fertőzött betegekben azonos. A dolutegravir farmakokinetikájának változékonysága alacsony vagy közepes volt. Az egészséges önkénteseken végzett 1. fázisú vizsgálatokban a résztvevők közötti variációs együttható (CV) a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és a maximális koncentráció (Cmax) között 20 és 40% között változott, és a koncentráció a vizsgálat végén. adagolási intervallum (C max) - 30-65%. A dolutegravir farmakokinetikájában az egyének közötti variabilitás nagyobb volt HIV-fertőzött betegeknél, mint egészséges önkénteseknél. A farmakokinetikai egyéni variabilitás alacsonyabb volt, mint az egyének közötti variabilitás.

Szívás

Orális adagolás után a dolutegravir gyorsan felszívódik, a maximális koncentráció (Tmax) elérésének medián ideje a tabletta formájú adag bevétele után 2-3 óra. A dolutegravir farmakokinetikájának linearitása dózis- és gyógyszerfüggő. Szájon át történő alkalmazást követően a dolutegravir tabletták általában nemlineáris farmakokinetikát mutattak, a plazma expozíció dózisfüggőnél kevésbé 2-ról 100 mg-ra, de a dolutegravir expozíció dózisarányos növekedése 25 mg-ról 50 mg-ra.

A Dolutegravir étellel vagy anélkül is bevehető. Az étkezés növeli a dolutegravir felszívódásának mértékét és csökkenti annak sebességét. A dolutegravir biohasznosulása az étrendtől függ: alacsony, közepes és magas zsírtartalmú étkezéskor a dolutegravir AUQ 0-∞) 33%-kal, 41%-kal és 66%-kal, a Cmax 46%-kal, 52%-kal és 67%-kal nőtt. A Tmax 3, 4 és 5 órára megnyúlt, szemben az éhgyomorra vett 2 órával. Ezek a növekedések klinikailag nem jelentősek. A dolutegravir abszolút biohasznosulását nem állapították meg.

terjesztés

A kapott adatok szerint ban ben vitro, A dolutegravir erősen kötődik (99,3%-ban azonos) a humán plazmafehérjékhez. A látszólagos eloszlási térfogat (szuszpenziós formájú orális alkalmazás után, Vd/F) körülbelül 12,5 liter. A dolutegravir plazmafehérjékhez való kötődése független volt a koncentrációtól. A radioaktívan jelölt gyógyszer összkoncentrációjának aránya a vérben és a plazmában 0,441-0,535 volt, ami azt jelzi, hogy a radioaktívan kezelt gyógyszer minimális összefüggést mutat a vér sejtes komponenseivel. A dolutegravir szabad frakciója a plazmában körülbelül 0,2-1,1% egészséges önkéntesekben, körülbelül 0,4-0,5% a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben, 0,8-1,0% a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben és 0,5% a HIV-fertőzött betegekben. 1.

A dolutegravir behatol a cerebrospinális folyadékba (CSF). 12 korábban nem kezelt betegnél, akik 16 héten keresztül kaptak dolutegravirt és abakavir/lamivudin II-t, az átlagos dolutegravir CSF-koncentráció 15,4 ng/ml volt a 2. héten és 12,6 ng/ml a 16. héten, 3,7 és 23,2 ng között. /ml (összehasonlítható
kötött plazmakoncentráció). A CSF-ben a dolutegravir-koncentráció és a plazmakoncentráció aránya 0,11 és 2,04% között volt. A dolugegravir CSF-koncentrációi meghaladták az IC50-et, ami megerősíti a CSF HIV-1 RNS-koncentrációjának medián csökkenését a kiindulási értékhez képest, amely 2,2 log sejt 2 hetes kezelés után és 3,4 log 16 hetes kezelés után. (lásd a Farmakodinamika alpontot).

A delutegravir a férfi és női nemi szervekben található. Az AUC a cervicovaginalis folyadékban, a nyaki és a hüvelyi szövetekben 6-10%-a volt a plazmában mért egyensúlyi állapotnak. Az AUC az ondófolyadékban 7%, a rektális szövetben pedig 17% volt, mint a vérplazmában egyensúlyi koncentráció mellett.

Anyagcsere

A dolutegravirt elsősorban az UDP-GT1A1 uridin-difoszfát-glükoronozil-transzferáz metabolizálja a CYP3A izoenzim egy kisebb komponensével (a humán tömegegyensúly vizsgálatban beadott teljes dózis 9,7%-a). A dolutegravir a fő vegyület, amely a vérplazmában kering; változatlan formában, egy éjszakán át kismértékben kiválasztódik.< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).

Visszavonás

A dolugegravir terminális felezési ideje körülbelül 14 óra, a látszólagos clearance (CL/F) pedig 0,56 l/óra.

Speciális betegcsoportok

Gyermekek

Egy 23 HIV-1-fertőzött gyermek és 12-18 év közötti, korábban antiretrovirális kezelésben részesült serdülő részvételével végzett gyermekgyógyászati ​​vizsgálatban a dolutegravir farmakokinetikai adatai 10 gyermeknél azt mutatták, hogy napi 50 mg dolutegravir dózis hasonló dolutegravir-expozíciót eredményezett gyermekeknél és serdülőknél, mint azoknál a felnőtteknél, akik naponta egyszer 50 mg dolugegravirt kaptak.

Farmakokinetikai paraméterek gyermekeknél (n=10)

a - Egy 37 kg testtömegű beteg naponta egyszer 35 mg dolutegravirt kapott.

Idős betegek

A dolutegravir populációs farmakokinetikai elemzése HIV-1-fertőzött felnőttektől kapott adatok felhasználásával nem mutatott ki klinikailag jelentős hatást az életkornak a dolutegravir expozícióra.

A dolutegravir farmakokinetikájára vonatkozóan 65 év feletti betegeknél korlátozottak az adatok.

A változatlan gyógyszer renális clearance-e a dolutegravir kismértékű eliminációs módja. A dolutegravir farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban (SKI) szenvedő betegeken tanulmányozták.< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

A dolutegravir elsősorban a májban metabolizálódik és eliminálódik. Egy vizsgálatban, amelyben 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pyot B osztály) és 8 egészséges felnőtt önkéntest hasonlítottak össze, a dolutegravir 50 mg-os dózisának hatása hasonló volt a két csoportban. Az enyhe vagy mérsékelt májműködési zavarban szenvedő betegek nem igényelnek yuza korrekciót. A súlyos májkárosodás hatását a dolutegravir farmakokinetikájára nem vizsgálták.

A gyógyszereket metabolizáló enzimek polimorfizmusa

Nincs bizonyíték arra, hogy a gyógyszert metabolizáló enzimekben gyakran előforduló polimorfizmusok klinikailag jelentős mértékben megváltoztatnák a dolutegravir farmakokinetikáját. Farmakogenomikai minták felhasználásával végzett metaanalízisben. egészséges önkéntesek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során UDP-GT1A1 genotípusú betegeken (n = 7). akiknél a dolutegravir metabolizmusa gyenge volt, a dolutegravir clearance 32%-kal csökkent. az AUC 46%-kal magasabb volt az UDP-GT1A1-en keresztüli normál metabolizmushoz kapcsolódó genotípusú betegekhez képest (n = 41). A CYP3A4, CYP3A5 és NR112 izoenzimek polimorfizmusa nem járt együtt a dolutsfavir farmakokinetikájában mutatkozó különbségekkel.

Egészséges önkéntesekkel (férfiak n = 17, nők n = 24) végzett vizsgálatból származó adatok alapján. a dolutegravir expozíció valamivel magasabb volt a nőknél (körülbelül 20%), mint a férfiaknál. A IIb és III. fázisú klinikai vizsgálatokból felnőtt betegeken végzett összesített farmakokinetikai adatok felhasználásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatott ki klinikailag jelentős hatást a nemnek a dolutegravir expozícióra.

Verseny

A IIb és III. fázisú klinikai vizsgálatokból felnőtt betegeken végzett összesített farmakokinetikai adatok felhasználásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés nem igazolta a rassznak a dolutegravir expozícióra gyakorolt ​​klinikailag jelentős hatását. Bebizonyosodott, hogy a dolutegravir farmakokinetikája a japán képviselők egyetlen orális adagja után hasonló a nyugati populációk (az USA képviselői) farmakokinetikájához.

HIV-fertőzés és vírusos hepatitis B vagy C

A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a hepatitis C vírussal való egyidejű fertőzésnek nincs klinikailag jelentős hatása a dolutegravirra. A hepatitis B-vel egyidejűleg fertőzött betegekről korlátozottak az adatok.

HASZNÁLATI JAVASLATOK

HIV-1 fertőzés kezelése felnőtteknél és 12 évesnél idősebb, legalább 40 kg testtömegű gyermekeknél a kombinált antiretrovirális terápia (APT) részeként.

ELLENJAVALLATOK

A dolutegravirral vagy a gyógyszer bármely más összetevőjével szembeni túlérzékenység. Egyidejű alkalmazás dofetiliddel vagy pelsicainiddal, 12 év alatti és 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek.

GONDOSAN

Súlyos májelégtelenség (C osztály a Child-Pugh skála szerint);

Olyan (vényköteles és vény nélkül kapható) gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazva, amelyek megváltoztathatják a Tivicay® hatását, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek hatását a Tivicay® megváltoztathatja.

HASZNÁLAT TERHESSÉG ÉS SZOPTATÁS ALATT, HATÁS A TERMÉKILITÁSRA

Termékenység

Nincsenek adatok a Tivicay férfiak és nők termékenységére gyakorolt ​​hatására vonatkozóan. Állatkísérletek nem mutatták ki a dolutegravirnak a termékenységre gyakorolt ​​hatását férfiaknál vagy nőstényeknél.

Terhesség

Terhes nőkön nem végeztek megfelelő és jól kontrollált Tivicay-t. A Tivicay nők terhességre gyakorolt ​​hatása nem ismert. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a dolutegravir átjut a placentán. A Tivicay® terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatra gyakorolt ​​lehetséges kockázatot.

Szoptatási időszak

Az állatokkal kapcsolatos adatok alapján a dolutegravir várhatóan kiválasztódik a nők anyatejébe, bár ezt emberben nem erősítették meg.

ALKALMAZÁSI MÓD ÉS ADAGOLÁS

A Tivicay-kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell végeznie.

A Tivicay étkezés közben vagy anélkül is bevehető.

Felnőttek

HIV-1-vel fertőzött betegek INI-rezisztencia nélkül

Ha efavirenzzel, nevirapinnal, rifampicinnel vagy tmpranavirral és ritonavirrel kombinációban alkalmazzák, a Tivicay ajánlott adagja ezeknél a betegeknél naponta kétszer 50 mg.

HIV-1-fertőzött betegek InI rezisztenciával (dokumentált vagy klinikailag gyanús)

Egy gyógyszeradag kihagyása

Ha a beteg kihagyott egy adag Tivicay* adagot, a lehető leghamarabb be kell vennie a kimaradt adagot, ha a következő adagig már legalább 4 óra van hátra. Ha a következő adag kevesebb, mint 4 óra van hátra, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, és folytassa a gyógyszer szedését az adagolási rend szerint.

12 és 18 év közötti, 40 kg-nál nagyobb súlyú gyermekek

Speciális betegcsoportok

12 év alatti és 40 kg-nál kisebb súlyú gyermekek

Nem áll rendelkezésre elegendő biztonsági és hatékonysági adat a Tivicai adagolásának javasolásához 12 év alatti vagy 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek számára.

Idős betegek

A Tivicay 65 éves és idősebb betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos adatok korlátozottak. Idős betegeknél azonban nem állnak rendelkezésre adatok az adag módosításának szükségességéről. - "Speciális betegcsoportok").

Károsodott vesefunkciójú betegek

Enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (CK<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (lásd a "Farmakokinetika" részt- "Speciális betegcsoportok").

Májműködési zavarban szenvedő betegek

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (A vagy B osztály a Child-Pugh skála szerint) nem szükséges az adag módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről (Child-Piot C osztály) nem állnak rendelkezésre adatok (lásd a "Farmakokinetika" részt- "Speciális betegcsoportok").

MELLÉKHATÁS

Az alábbiakban bemutatott mellékhatásokat a IIb. és III. fázisú klinikai vizsgálatok összesített adatainak elemzésével azonosították, és a szervrendszeri érintettség és az előfordulás gyakorisága szerint vannak felsorolva. Az előfordulás gyakoriságát a következőképpen határozzuk meg: Gyakran(≥ 1/10), gyakran(≥ 1/100 és< 1/10), ritkán(≥ 1/1 000 és< 1/100), ritkán(≥ 1/10 000 és< 1/1 000) и nagyon ritkán(< 1/10 000, включая отдельные случаи).

A mellékhatások előfordulásának gyakorisága

Immunrendszeri rendellenességek

Nem gyakori: túlérzékenységi reakció, immunrekonstitúciós szindróma.

Mentális zavarok

Gyakori: álmatlanság, szokatlan álmok, depresszió.

Nem gyakori: öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet (különösen olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében depresszió vagy mentális betegség szerepel).

Idegrendszeri rendellenességek

Nagyon gyakori: fejfájás, gyakori: szédülés.

Emésztőrendszeri rendellenességek

Nagyon gyakori: hányinger, hasmenés,

Gyakori: hányás, puffadás, felső hasi fájdalom, hasi fájdalom, hasi diszkomfort.

A máj és az epeutak rendellenességei

Nem gyakori: hepatitis.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei

Gyakori: bőrkiütés, viszketés.

Általános és az alkalmazás helyén fellépő rendellenességek

Gyakori: fáradtság.

Laboratóriumi és műszeres adatok

Gyakran: az alanin-aminotranszferáz (ALT) és/vagy az aszpartát-aminotranszferáz (AST), a kreatin-foszfokináz (CPK) fokozott aktivitása.

A biztonságossági profil hasonló volt a korábban kezelésben nem részesült betegek, a kezelt (és integrázgátlókat nem szedő) betegek és az integrázgátlókkal szemben rezisztens betegek populációjában.

Az egyes mellékhatások leírása

Laboratóriumi paraméterek változása

A Tivicay® kezelés első hetében a szérum kreatinin koncentrációjának növekedését figyelték meg, amely 48 hétig fennmaradt. A kreatininkoncentráció átlagos változása a 48 hetes kezelés idején 9,96 μmol/L volt. A kreatinin-koncentráció növekedése hasonló volt a különböző háttérkezelési sémák esetében. Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag jelentősnek, mert nem tükrözik a glomeruláris filtrációs sebesség változásait.

A kombinált antiretrovirális terápia (cART) megkezdésekor a súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél gyulladásos reakció alakulhat ki a tünetmentes opportunista fertőzések vagy azok maradványhatása miatt. Autoimmun betegségek (például Graves-kór) kialakulásának eseteiről is beszámoltak az immunrendszer helyreállítása hátterében, de a kezdeti megnyilvánulások időpontja változó volt, és a betegség a terápia megkezdése után hónapokkal is jelentkezhet.

Használata gyermekeknél

A 12-18 éves gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó korlátozott adatok alapján arra a következtetésre lehet jutni, hogy a felnőtteknél megfigyelteken kívül nincsenek további mellékhatások.

HIV-vel és hepatitis B vagy C vírussal való együttes fertőzés

A III. fázisú vizsgálatokba mindaddig engedélyezték a hepatitis B és/vagy C vírussal egyidejűleg fertőzött betegek bevonását, amíg a kiindulási májfunkciós laboratóriumi eredmények nem haladták meg a normálérték felső határának (ULN) ötszörösét. Összességében a hepatitis B és/vagy C vírussal egyidejűleg fertőzött betegek biztonságossági profilja hasonló volt a hepatitis B vagy C vírussal együtt fertőzött betegekéhez, bár az AST és ALT rendellenességek előfordulása magasabb volt a hepatitis B és/vagy C vírussal egyidejűleg fertőzött betegek alcsoportjában. /vagy C vírus minden kezelési csoportban. Az immunrekonstitúciós szindrómának megfelelő májenzimszint-emelkedést figyeltek meg néhány hepatitis B és/vagy C vírussal egyidejűleg fertőzött betegeknél a Tivicay-kezelés megkezdésekor, különösen azoknál, akiknél a hepatitis B kezelést abbahagyták.

Regisztráció utáni adatok

Szabálysértésekmozgásszervi és kötőszöveti oldalról

Nem gyakori: ízületi fájdalom, myalgia.

TÚLADAGOLÁS

Tünetek

A Tivicay túladagolására vonatkozó adatok korlátozottak.

A magasabb egyszeri adagokkal (egészséges önkénteseknél 250 mg-ig) szerzett korlátozott tapasztalatok nem tártak fel a „Mellékhatások” részben leírtakon kívül semmilyen különleges tünetet vagy jelet.

Kezelés

A további kezelést adott esetben a nemzeti mérgezési központ klinikai indikációinak vagy ajánlásainak megfelelően kell elvégezni. A Tivicay túladagolására nincs specifikus kezelés. Túladagolás esetén szupportív kezelés és megfelelő monitorozás szükséges. A dolutegravir plazmafehérjékhez való erős kötődése miatt nem valószínű, hogy jelentős mennyiségek eliminálhatók dialízissel.

Kölcsönhatások MÁS GYÓGYSZEREKKEL

A dolutegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára

In vitro a dolutegravir a citokróm P450 (CYP)A2 rendszer izoenzimeinek közvetlen gátlásának hiányát vagy gyenge gátlását (IC50>50 μM) mutatja. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 vagy UDP-GT2B7, vagy Pgp transzporterek. BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1VZ, OSP, MRP2 vagy MRP4. In vitro a dolutegravir nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 izoenzimeket. In vivo A dolutegravir nincs hatással a midazolámra, amely a CYP3A4 aktivitás indikátora. Ezen adatok alapján a Tivicay várhatóan nem befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek ezen enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai (pl. reverz transzkriptáz- vagy proteázgátlók, abakavir, zidovudin, maravirok, opioid fájdalomcsillapítók, antidepresszánsok, sztatinok, azol gombaölők, protonok). pumpa, merevedési zavarok kezelésére szolgáló gyógyszerek, acyclovir, valacyclovir, szitagliptin, adefovir).

A gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban a dolutegravirnak nem volt klinikailag szignifikáns hatása a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: tenofovir, ritonavir, metadon, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirin, fozamprenavir, rilpivirin, boceprevir, telaprsvir, és daklalatargstravirt nem tartalmazó készítmény. és etinilösztradiol.

In vitro A dolutegravir gátolta a renális szerves kationtranszporter 2-t (OCT2) IC50 = 1,93 µM, a különböző gyógyszer- és toxin-efflux transzportert (MATE) 1 (IC50 = 6,34 µM) és a MATE2-K-t (IC50 = 24,8 µM). A dolutegravir expozíció alapján ban ben vivo, valószínűtlen, potenciális hatás a MATE2-K szubsztrátok transzportjára in vivo. Ban ben vivo A dolutegravir növelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyek eliminációja az OCT2-től vagy a MATE1-től függ (dofetilid, pilsicainid vagy metformin) (lásd 1. táblázat). In vitro A dolutegravir gátolta a bazolaterális transzportereket a vesében: szerves anion transzporter (OAT) 1 (IC50 = 2,12 μM) és OAT3 (IC50 = 1,97 μM). A dolutegravir azonban nem gyakorolt ​​jelentős hatást a farmakokinetikára in vivo Az OAT szubsztrátja a tenofovir és a para-amino-hippurát, így a CAT transzporterek gátlásán keresztül gyenge képességgel bírt gyógyszerkölcsönhatások előidézésére.

Más szerek hatása a dolutegravir farmakokinetikájára

A dolutegravir elsősorban az UDP-GT1A1 metabolizmusával eliminálódik. A dolutegravir az UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp és BCRP szubsztrátja is; Ezért az ezeket az enzimeket vagy transzportereket indukáló gyógyszerek elméletileg csökkenthetik a dolutegran plazmakoncentrációját és csökkenthetik a Tivicay terápiás hatását.

A Tivicay és más UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Az UDP-GT1A9, CYP3A4 és/vagy Pgp növelheti a dolutegravir plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat).

ban ben vitro A dolutegravir nem a humán szerves anion transzport polipeptid (OATP)lBl szubsztrátja. Az OATP1B3 vagy az OCT1 ezért várhatóan nem befolyásolják a dolutgravir plazmakoncentrációját azon gyógyszerek, amelyek kizárólag ezen transzporterek aktivitását módosítják.

Az efavirenz, az etravirin, a nevirapin, a rifampicin, a karbamazepin és a tipranavir ritonavirrel kombinálva jelentősen csökkentette a dolutegravir plazmakoncentrációját, ezért a Tivicay adagját napi kétszer 50 mg-ra kellett módosítani. Az etravirin hatását gyengítette a CYP3A4 gátló lopinavir/ritoniavir, darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása, és várhatóan az atazanavir/ritonavir is gyengíti. Ezért ha a doputegravirt etravirinnel és lopinavir/ritonavirrel, dagunavir/ritonavirrel vagy atazanavir/ritonavirrel együtt adják, nincs szükség a Tivicay adagjának módosítására.

Egy másik induktor, a fosamprsnavir. ritonavirrel kombinálva. csökkentette a ds lutegravir plazmakoncentrációját, de nincs szükség a Tivicai adagjának módosítására (lásd 1. táblázat). Az UDP-GT1A1 inhibitorral való kölcsönhatás vizsgálata. az atazanavir nem mutatott klinikailag jelentős növekedést a dolutegravir plazmakoncentrációjában. A tenofovir, a lopinavir/ritonavir, a darunavir/ritonavir, a rilpivirin, a boceprevir, a telaprevir, a prednizon, a rifabutin, a daklatazvir és az omeprazol nem, vagy csak minimális hatással volt a dolutegravir farmakokinetikájára, ezért nem szükséges módosítani a Tivicay adagját ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor.

Az egyes gyógyszerekkel való kölcsönhatásokat az 1. táblázat mutatja be. Az ajánlások vagy más gyógyszerekkel végzett interakciós vizsgálatokon, vagy az interakciók várható nagyságrendje és a súlyos nemkívánatos események vagy a hatékonyság elvesztésének valószínűsége miatt várható kölcsönhatásokon alapulnak.

Rövidítések: - növelés; ↓- csökkenés; ↔ - nincs jelentős változás; Az AUC a koncentráció-idő görbe alatti terület, a Cmax a maximális koncentráció, a Cτ a gyógyszeradagok közötti intervallum végén lévő koncentráció.

KÜLÖNLEGES UTASÍTÁSOK

Túlérzékenységi reakciók

Túlérzékenységi reakciókat jelentettek az InIs, köztük a Tivicay alkalmazása során, amelyeket bőrkiütés, szisztémás rendellenességek és esetenként szervi működési zavarok jellemeztek, beleértve a májkárosodást is.

Ha túlérzékenységre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek (beleértve, de nem kizárólagosan, súlyos bőrkiütést vagy lázzal, általános rossz közérzettel, fáradtsággal, izom- vagy ízületi fájdalommal járó kiütéseket.

Bullosus elváltozások, szájnyálkahártya elváltozások, kötőhártya-gyulladás, arcödéma, hepatitis, eozinofília, angioödéma) a Tivicay és más olyan gyógyszerek alkalmazását, amelyek ilyen reakciókat okozhatnak, azonnal fel kell függeszteni. Szükséges a klinikai állapot monitorozása, beleértve a máj aminotranszferáz szintjét, és megfelelő kezelést kell biztosítani.

A túlérzékenységi reakciók kialakulása után a Tivicay* vagy más olyan gyógyszerekkel végzett kezelés leállításának késése, amelyek hasonló reakciókat okozhatnak, életveszélyes reakciókat okozhat.

Immun helyreállítási szindróma

Azoknál a HIV-fertőzött betegeknél, akiknél az APT megkezdésekor súlyosan károsodott az immunitás, gyulladásos válasz léphet fel tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekre, ami súlyos klinikai állapotokat vagy súlyosbodó tüneteket okozhat. Az ilyen reakciókat jellemzően az APT megkezdése utáni első hetekben vagy hónapokban figyelték meg. Az ilyen állapotok tipikus példái a citomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacteriális fertőzések és a tüdőgyulladás Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Minden gyulladásos tünetet azonnal ki kell vizsgálni, és szükség esetén kezelést kell kezdeni. Autoimmun betegségeket (például Graves-kórt, polymyositist és Guillain-Barre-szindrómát) figyeltek meg az immunrendszer helyreállításának hátterében, de a kezdeti megnyilvánulások időpontja változó, és a betegség a terápia megkezdése után több hónappal jelentkezhet, és atipikus lefolyású lehet. . A Tivicay-terápia megkezdésekor egyes hepatitis B-vel és/vagy C-vel egyidejűleg fertőzött betegeknél az immunrekonstitúciós szindrómára utaló emelkedett májenzim-szintet észleltek. A hepatitis B-vel és/vagy C-vel egyidejűleg fertőzött betegeknél javasolt a májenzim-aktivitás monitorozása. Különleges monitorozás szükséges a hepatitis B-terápia megkezdésekor vagy folytatásakor (a jelenlegi irányelvek szerint) dolutegravir-kezelést kapó betegeknél. (lásd a "Mellékhatások" részt).

Opportunista fertőzések

A Tivicay-t vagy más APT-t kapó betegeknél opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzés egyéb szövődményei alakulhatnak ki. Ezért a betegeket a HIV-vel kapcsolatos betegségek kezelésében jártas orvos szoros klinikai felügyelete alatt kell tartani.

A fertőzés átvitele

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a jelenleg rendelkezésre álló APT-ről kimutatták, hogy nem akadályozza meg a HIV szexuális érintkezés vagy vér útján történő átvitelének kockázatát. beleértve a Tivicay gyógyszert is. Továbbra is meg kell tennie a szükséges óvintézkedéseket.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerekkel (vényköteles és vény nélkül kapható), amelyek megváltoztathatják a dolutegravir expozícióját, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyeknek az expozícióját a dolutegravir megváltoztathatja. (lásd a „Kölcsönhatás más lekmesterséges drogok").

A Tivicay ajánlott adagja naponta kétszer 50 mg, ha egyidejűleg etravirinnel (nem proteázgátlókkal megerősítve), efavirenzzel, nevirapinnal, tipranavirral/ritonavirrel alkalmazzák. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és orbáncfű (lásd a részt kölcsönhatás más gyógyszerekkel").

A Tivicay nem adható együtt pevalens kationokat tartalmazó antacidokkal. Javasoljuk, hogy a Tivicay-t 2 órával a termékek használata előtt vagy 6 órával utána használja

A Tivicay kalcium- vagy vaspótlás előtt 2 órával vagy utána 6 órával ajánlott, vagy étkezés közben (lásd „Kölcsönhatás más gyógyszerekkel”).

A Tivicay gyógyszer növeli az mstformin koncentrációját. A metformin adagjának módosítását mérlegelni kell a dolutegravir és metformin együttes alkalmazásának megkezdésekor és abbahagyásakor a glikémiás kontroll fenntartása érdekében. (lásd „Kölcsönhatás más gyógyszerekkel”).

Integráz inhibitorokkal szembeni rezisztencia, különösen fontos

Amikor a dolutegravir alkalmazásáról döntenek I&I-rezisztencia jelenlétében, figyelembe kell venni, hogy ez jelentősen csökkenti a dolutegravir aktivitását a G140A/C/S, E138A/K Q148 + >2 másodlagos mutációt hordozó vírustörzsekkel szemben. /T, L74I régiók. Továbbra is tisztázatlan, hogy a dolutegravir milyen mértékben biztosít további hatásosságot ilyen InI-rezisztencia jelenlétében.

Osteonecrosis

Bár ennek a betegségnek az etiológiája többtényezős (beleértve a kortikoszteroidok, difoszfonátok alkalmazását, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a magas testtömeg-indexet), az osteonecrosis esetei leggyakrabban a HIV-fertőzés előrehaladott stádiumában lévő és/vagy hosszú távú betegeknél fordultak elő. kombinált APT alkalmazása. A betegeknek orvoshoz kell fordulniuk, ha ízületi fájdalmat és merevséget vagy mozgási nehézséget tapasztalnak.

A JÁRMŰVEK ÉS A MECHANIZMUSOK VEZETÉSI KÉPESSÉGÉRE VALÓ HATÁS

Nem végeztek vizsgálatokat a Tivicay gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt ​​hatására vonatkozóan. A beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és a Tivicay mellékhatásprofilját.

KIADÁSI ŰRLAP

50 mg filmtabletta.
30 db filmtabletta nagy sűrűségű polietilén palackban, hőlezárható polietilén fóliával és csavaros kupakkal. 1 palack a használati utasítással együtt kartondobozban.

Legjobb megadás dátuma

2 év.
A csomagoláson feltüntetett lejárati idő után ne használja fel.

TÁROLÁSI FELTÉTELEK

30°C-ot meg nem haladó hőmérsékleten tárolandó. Gyermekek elől elzárva tartandó.

VAKÁCIÓS FELTÉTELEK

Receptre.

Gyártó

"Glaxo Wellcome S.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero. Burgos. Spanyolország /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Burgos, Spanyolország

A REGISZTRÁCIÓS BIZONYÍTVÁNY NÉVÉBEN KIÁLLÍTOTT JOGI SZEMÉLY NEVE ÉS CÍME

"ViiV Healthcare UK Limited" / ViiV Healthcare UK Limited, Nagy-Britannia. TW8 9GS Middlesex. Brentford. Great West Road 980/980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS. Egyesült Királyság

További információért forduljon:

CJSC GlaxoSmntKline Trading
121614. Moszkva, st. Krylatskaya, 17. bldg. 3. emelet 5
Üzleti Park "Krylatsky Hills"