Utjecaj različitih gestagena na antiandrogeni učinak modernih kombiniranih oralnih kontraceptiva. Doziranje i primjena Desogestrela. Nuspojave desogestrela

L.D. Zakhurdaeva, Odsjek za akušerstvo, ginekologiju i fetalnu medicinu, NMAPE po imenu A.I. P.L. shupik

Danas, u civilizovanim zemljama, jedno od najpopularnijih sredstava kontracepcije su hormonski oralni kontraceptivi. Dakle, u Njemačkoj ove lijekove koristi više od 30% žena u dobi od 15 do 45 godina, u Holandiji - više od 45% žena u ovoj starosnoj grupi, au Francuskoj i Belgiji ova brojka dostiže 50% (Prilepskaya V.N. , 2009).

Strah od debljanja je najčešći ženski strah od uzimanja hormonskih kontraceptiva (HC). Ovaj strah je neosnovan. U velikoj većini slučajeva (oko 97%) debljanje je posljedica nepravilne prehrane i nedostatka fizičke aktivnosti, a ne utjecaja HA. Pravilnim odabirom modernih lijekova koji sadrže nisku količinu sintetičkih hormona, značajno je smanjena vjerojatnost primjetnog povećanja tjelesne težine. U 3% slučajeva moguće je lagano povećanje tjelesne težine, ali se to lako može ispraviti pravilno odabranom prehranom i fitnes satovima.

Kontraceptivi najnovije generacije sadrže minimalnu količinu hormona i sigurni su za organizam. Sistematski pregled randomiziranih kontroliranih studija (RCT) nije pokazao nikakve dokaze o povezanosti između povećanja tjelesne težine i unosa GC (Gallo M.F., Lopez L.M. et al., 2006). U početku je pronađeno 570 RCT-ova za analizu upoređujući kombinovane oralne kontraceptive (COC) sa placebom ili nekim drugim GC. Nakon isključivanja studija s ne više od tri ciklusa praćenja lijeka i onih s nedovoljnim podacima o promjeni tjelesne težine, 44 RCT-a su uključena u konačnu analizu. COC procijenjeni u ovim studijama sadržavali su 18 tipova progestina i tri vrste estrogena. Veličina uzorka se kretala od 20 do 5654 pacijenata (medijan 143). Trajanje studija se kretalo od 6-12 ciklusa. Kriterijumi za uključivanje u studije bili su različiti, ali su u većini slučajeva učesnice bile zdrave žene reproduktivne dobi bez kontraindikacija za upotrebu oralnih kontraceptiva (OC). Tri RCT-a nisu pronašla dokaze o uzročno-posledičnoj vezi između upotrebe COC-a ili kombiniranih kontraceptiva (flastera za kožu) i povećanja tjelesne težine. U većini slučajeva, prilikom poređenja različitih COC-a, nije bilo značajnih promjena u debljanju. Uprkos tome, u studiji koja je upoređivala drospirenon i dezogestrel, postojala je značajna razlika između ove dve grupe. Komentar: Ova razlika može biti posljedica sposobnosti drospirenona da zadrži tekućinu u tjelesnim tkivima. Međutim, većina žena u obje grupe imala je fluktuacije težine unutar 2 kg od početne vrijednosti. Učestalost prekida uzimanja COC-a zbog povećanja tjelesne težine nije se razlikovala između različitih kontraceptiva. Mnogi istraživači nisu koristili strogo utvrđene metode za mjerenje tjelesne težine. Varijacije u gradaciji skale ili razlika u tehnici vaganja mogu uticati na rezultate. Slično tome, vaganje u različito doba dana, na prazan ili pun želudac, i broj učesnika u studiji možda su objasnili neke od razlika (Međunarodni centar za medicinu zasnovanu na dokazima, 2008).

Razlog za strah od značajnog debljanja je činjenica da su se ranije, prilikom uzimanja COC-a sa visokom dozom estrogena (50 μg) i progestina, javljale nuspojave poput metaboličkih poremećaja koje je bilo gotovo nemoguće izbjeći (Samsioe G., 1990). Kasnije, sa akumulacijom kliničkog iskustva, dokazano je da sintetički estrogeni, posebno etinilestradiol (EE), izazivaju neke metaboličke promene koje su zavisne od doze (Dobrohotova Yu.E., 2008). Većina gestagena 1. i 2. generacije karakteriše prilično visoka anabolička aktivnost (slika 1). Istovremeno, pojava gestagena 3. generacije (gestoden, desogestrel), koji praktički nemaju ovaj učinak, može u velikoj mjeri odrediti smanjenje učestalosti ove nuspojave. Utvrđeno je da se kod kršenja tolerancije na ugljikohidrate i razvoja hiperinzulinemije ubrzavaju procesi iskorišćavanja energije u masnim depoima i povećava nakupljanje masti, uglavnom u trbušnom tipu. Istraživanja su pokazala da visoke doze estrogena i

Rice. 1. Evolucija progestina

gestageni izazivaju smanjenje tolerancije glukoze i povećavaju koncentraciju inzulina u plazmi (Rosenbaum H., 1990; Dobrokhotova Yu.E., 2008). Nakon toga, pojavom novih COC sa nižom dozom hormona, bilo je moguće minimizirati njihov učinak na metabolizam ugljikohidrata, što potvrđuju praktički nepromijenjene razine glukoze i inzulina u krvi. Nedavne studije su pokazale da upotreba visoko selektivnih gestagena 3. generacije u kombinaciji sa niskim i ultra niskim (20 i 15 μg EE) dozama estrogena nije otkrila klinički značajne promjene u parametrima metabolizma ugljikohidrata.

Potvrda da određeno ponašanje u ishrani (unošenje više kalorične, masne hrane) ubrzava nakupljanje masti u organizmu su rezultati do kojih je došao L.H. Eck i A.G. Bennet 1997. Naučnici su sproveli uporednu studiju žena koje su uzimale OC a ne koristile ih na sljedećim parametrima: bazalni metabolizam, fizička aktivnost i profil ishrane, tj. kvalitetu konzumirane hrane. Komparativna analiza je pokazala da su osobe koje koriste kontraceptivna sredstva (trofazni COC koji sadrže 35 mcg EE i 0,5-0,75-1 mg noretindron), u poređenju sa onima koji nisu koristili GC, jeli mnogo više masti nego ugljikohidrata. Istovremeno, pokazatelji bazalnog metabolizma i fizičke aktivnosti nisu se značajno razlikovali. Autori su zaključili da s obzirom na to da konzumacija više masne hrane dovodi do aktivnijeg povećanja tjelesne težine, promjena ponašanja u ishrani koja se javlja u pozadini uzimanja KOK može sama biti uzrok povećanja procenta masnog tkiva u tijelo. U studijama Litchfielda i Grunvalda (1988), apsolutna korelacija doze estrogena s tjelesnom težinom, obimom kukova i ramena i perifernom distribucijom masti kod mladih žena (18-26 godina) koje su koristile OC s različitom dozom komponente estrogena osnovana (Arefyeva M.O., 2009).

Cochrane baza podataka iz 2009. godine pruža pregled studija o uticaju COC na tjelesnu težinu (Gallo M.F., Lopez L.M. et al., 2008.). Podaci nekih kliničkih ispitivanja, odnosno kvantitativne promjene pokazatelja tjelesne težine u zavisnosti od sastava upoređenih GC, prikazani su u tabeli. Dakle, rezultati sprovedenih studija nam omogućavaju da zaključimo da je efekat estrogenske komponente kontraceptiva na ponašanje u ishrani i perifernu distribuciju masnog tkiva zavisan od doze, a da bi se neutralisao efekat svih metaboličkih puteva debljanja, potrebno je poželjno je koristiti kontraceptive sa minimalnim dozama estrogenske komponente (15-20 μg EE) u kombinaciji sa visoko selektivnim gestagenima 3. generacije (npr. gestoden, desogestrel).

Dakle, povećanje težine može biti uzrokovano sljedećim faktorima:

● komponenta estrogena (zadržavanje tečnosti, metabolički efekat);

● komponenta progesterona (metabolički efekat);

● promjena ishrane i ishrane, smanjena fizička aktivnost, faktor stresa itd.

Na osnovu dugogodišnjeg iskustva u upotrebi HA, predložene su različite metode za smanjenje ili nivelisanje efekata nuspojava koje se javljaju prilikom njihovog uzimanja:

● ako je estrogenska komponenta uzrok nuspojava, preporučuje se prelazak sa veće doze estrogena na nižu (sa trofazne na monofaznu, sa 30 mcg na 20 mcg);

● ako je povećanje telesne težine posledica zadržavanja tečnosti, preporučuju se COC sa progestinima sa antimineralokortikoidnim dejstvom (gestoden i drospirenon). Gestoden ima blagi antimineralokortikoidni efekat. Izraženo antimineralokortikoidno djelovanje drospirenona (3 mg drospirenona je slično djelovanju sa 25 mg spironolaktona) može doprinijeti razvoju hiperkalemije (posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, jetre i nadbubrežne insuficijencije), kao i uz istovremenu primjenu diuretika koji štede kalijum. Dugotrajna upotreba COC sa izraženim antimineralokortikoidnim dejstvom zahteva redovnu procenu metabolizma vode i soli i prevenciju hiperkalemije (Arefyeva M.O., 2009);

● ako uzrok leži u progestinskoj komponenti, preporučuje se prepisivanje COC-a s drugom vrstom ili u manjoj dozi gestagena.

Table. Tjelesna težina se mijenja s različitim GC-ima

Pristupi načinu primjene HA (oralni, vaginalni, transdermalni, intrauterini) također su promijenjeni u cilju smanjenja nuspojava. Međutim, prema medicini zasnovanoj na dokazima, Cochrane Review (2007), uputstvima za lijekove, svi oni imaju gotovo isti učinak na tjelesnu težinu.

Učinak COC-a na tjelesnu težinu, koji se koriste u produženom režimu (24 + 4, 63 + 7, itd.), zahtijeva dalje proučavanje. To je prvenstveno zbog činjenice da se na pozadini produženog režima, ukupno hormonsko opterećenje na ciklus unosa povećava u usporedbi s cikličnim režimom (21 + 7). Pojava COC s prirodnim estrogenima također zahtijeva dalje proučavanje ovog pitanja. Do danas nije utvrđena značajna razlika i nema dovoljno podataka koji bi pokazali prednosti EE u odnosu na prirodne estrogene.

Rezultati studija sprovedenih u Naučnom centru za akušerstvo, ginekologiju i perinatologiju im. IN AND. Kulakova (Rusija) (Simkin-Silverman L.R., Wing et al., 1998), pokazala je da učinak modernih COC na spektar lipida ne zavisi samo od njihove hemijske strukture, doze i načina primjene, već i od početnog nivoa lipida. kod određenog pacijenta. Unutra je opet potvrđuje značajan uticaj faktora naslijeđa i u velikoj mjeri određuje promjenu tjelesne težine pri propisivanju COC.

Analizirajući literaturne podatke, možemo zaključiti da konstitutivni pristup u propisivanju COC omogućava pacijentima da odaberu lijek s najvećom preciznošću, uzimajući u obzir cijeli spektar njihovih genetski uvjetovanih karakteristika. Takav individualizirani izbor COC-a za svaku konkretnu ženu omogućava značajno smanjenje broja negativnih učinaka lijekova, uklj. i njihov mogući utjecaj na fluktuacije tjelesne težine.

Nakon sumiranja podataka opštih kliničkih, ginekoloških, mentalnih pregleda, analize anamnestičkih podataka i somatometrijskih merenja, identifikovali smo konstitucijske tipove ispitanih žena: endomorfne - sa dominacijom estrogena, suprotne, mezomorfne - sa dominacijom androgena i ektomorfne. - sa dominacijom progesterona. Hormonska pozadina je potvrđena određivanjem nivoa polnih steroida. Pacijenti uključeni u studiju (100 osoba) pregledani su prije početka primjene COC-a i nakon 3-6 mjeseci njihove redovne primjene.

Za osobe sa endomorfnim konstitucijskim tipom (sa prevladavanjem masne komponente) preporučujemo korištenje Lindinet 20, koji uključuje 20 µg EE i 75 µg gestodena. Lindinet 20 sadrži najmanju količinu ne samo estrogenske komponente (20 μg), već i progestinske komponente (75 μg) u poređenju sa drugim COC (slika 2).

Gestodene, koji je dio Lindinet 20, je progestin 3. generacije i ima izražen antiestrogeni učinak. Pokazuje primarnu aktivnost u krvnoj plazmi i ima 100% bioraspoloživost, tk. ne prolazi kroz metaboličku transformaciju, što doprinosi brzom smanjenju nivoa estradiola (sl. 3, 4). Gestodene ima izražen antiovulacijski indeks, što dovodi do smanjenja nivoa folikulostimulirajućeg i luteinizirajućeg hormona, etinil estradiola u krvi na normalne nivoe, što odgovara ranoj proliferativnoj fazi menstrualnog ciklusa. Ovo je jedini gestagen koji ne stimuliše aktivnost dva tipa estrogenskih receptora u ćelijskoj kulturi COS-7 (Rabe T., Bohlmann M.K. et al., 2000). Gestoden je najmoćniji i visokoselektivni progestin koji nema glukokortikoidnu aktivnost (Kuhl H., Drugs, 1996; Tyrer L., 1999).

Gestoden također ima antimineralokortikoidno djelovanje, što uzrokuje smanjenje razine cirkulirajućeg renina i ublažavanje simptoma hiperestrogenizma kao što su napetost u dojkama, promjene krvnog tlaka i tjelesne težine. Gestoden ne narušava razmjenu natrijuma i kalija, ne utječe na tjelesnu težinu zbog preraspodjele tekućine, nije derivat 17-α spirolaktona. Ovo je derivat 19-nortestosterona, koji u ovoj grupi ima najveću sličnost antimineralokortikoidnih i drugih farmakoloških efekata sa progesteronom (Kirkman R.J.E., 1991; Asetskaya I.L., Belousov Yu.B., 2001).

Date farmakološke osobine gestodena i minimalni sadržaj EE opravdavaju primenu Lindineta 20 kod pacijenata sa hiperestrogenizmom.

Tokom studije utvrđeno je da je povećanje tjelesne težine do 1 kg zabilježeno u 1% slučajeva, a smanjenje do 2 kg - u 6%. Povećanje na 1 kg bilo je beznačajno, povezano s promjenom u prehrani žena i nije poslužilo kao razlog za napuštanje metode kontracepcije. Ovi podaci su potvrđeni u poljskoj studiji o uticaju Lindineta 20 na indeks telesne mase (BMI) (slika 5). U ispitivanju je učestvovalo 800 žena (pretežno starosne dobi - od 20 do 29 godina), kojima je mjeren BMI u 6 ciklusa. Nije bilo povećanja BMI, štoviše, čak je postojala tendencija njegovog smanjenja.

Strahovi žena i doktora o mogućim efektima COC-a na tjelesnu težinu ponekad su pretjerani. Kada se pojavi ova nuspojava neophodna je konsultacija sa specijalistom.

Za smanjenje mogućih nuspojava COC-a, može se preporučiti sljedeće:

1. U vezi s posebnostima mehanizma djelovanja COC-a za dugotrajnu upotrebu, potrebno je pažljivo proučiti anamnezu i odrediti konstitucijski tip žena.

2. COC treba birati u skladu sa konstitutivnim karakteristikama tijela. Ženama sa endomorfnim konstitucijskim tipom (prevladavanje estrogena) može se preporučiti Lindinet 20.

3. Poželjno je da "početni" lijek bude lijek s minimalnim hormonskim opterećenjem na ciklus unosa, na primjer Lindinet 20.

4. Potrebno je utvrditi da li pacijent pripada kategoriji gojaznih ili gojaznih osoba, kao i utvrditi prisustvo predispozicije za poremećeni metabolizam lipida i ugljikohidrata.

5. Veoma je važno upozoriti ženu na moguće fluktuacije u težini i metode za rješavanje ovog problema.

7. Prilikom propisivanja COC-a prednost treba dati lijekovima koji sadrže niske doze hormona i progestina najnovijih generacija.

8. Povećanje tjelesne težine do 1 kg nije kritično za žene i može se primijetiti čak i bez upotrebe COC. Prednosti upotrebe COC-a (prevencija karcinoma endometrija, jajnika, kolorektalnog karcinoma, smanjenje predmenstrualnog sindroma, liječenje akni i seboreje) mnogo su veće od rizika od blagog povećanja tjelesne težine u pozadini primjene COC-a.

Medicinski aspekti zdravlja žena br. 7 (35) '2010

Endometrioza je genetski uvjetovana, kronična, dishormonalna, imunološki ovisna bolest uzrokovana benignim rastom tkiva, sličnog morfološkoj strukturi i funkciji endometriju, izvan sluznice maternice.
U strukturi ginekološkog morbiditeta, endometrioza je na trećem mjestu nakon upale i mioma maternice, od koje pogađa do 50% žena reproduktivne dobi. Kao jedan od najurgentnijih problema ginekologije, endometrioza dovodi do funkcionalnih i strukturnih promjena u reproduktivnom sistemu, često negativno utječući na psihoemocionalno stanje žene, značajno smanjujući kvalitetu života.
Učestalost spoljašnje genitalne endometrioze je do 10-15% u opštoj populaciji, 25-30% kod žena sa neplodnošću i 80% kod pacijenata sa sindromom karlične boli. Osim toga, endometriozu treba smatrati patološkim procesom s kroničnim, relapsirajućim tijekom, koji se formira i razvija u pozadini neravnoteže imunoloških, molekularno-genetskih i hormonalnih mehanizama u ženskom tijelu.
Poslednjih godina sproveden je veliki broj studija o učešću faktora rasta i citokina u nastanku spoljašnje genitalne endometrioze. Posebna uloga u patogenezi endometrioze pripisuje se faktorima rasta kao što su vaskularni endotel (VEGF - vaskularni endotelni faktor rasta) i transformirajući (TGF- β - faktor rasta fibroblasta) itd., koji se nalaze u endometrioidnim heterotopijama, peritonealnoj tečnosti, krvnoj plazmi i najmoćniji su angiogeni faktori. Sa povećanjem VEGF-a i smanjenjem TGF-a β dolazi do povećanja proliferacije u elementima endometrioidnih heterotopija, proliferacije vezivnog tkiva, povećanja adhezivnog procesa, što dovodi do daljeg širenja procesa.
Savremeni pristup liječenju pacijenata sa endometriozom sastoji se u kompleksnoj terapiji, koja se sastoji od 2 faze: 1) hirurška; 2) lekovi.
Cilj hirurškog liječenja je vraćanje plodnosti u slučaju poremećene reproduktivne funkcije, čiji je uzrok heterotopična proliferacija endometrioidnog tkiva na jajnicima, peritoneumu, karličnim organima, sakro-uterinim ligamentima. Uz pomoć laparoskopskog pristupa različitim modernim tehnologijama (laser, elektro- ili ultrazvuk) vrši se potpuna ekscizija svih žarišta endometrioze. Sljedeći korak je terapija lijekovima usmjerena na inhibiciju aktivnosti hipotalamus-hipofizno-jajničkog sistema i razvoj atrofičnih promjena u tkivu endometrioidnih heterotopija. U tu svrhu koriste se kombinovani estrogensko-gestagenski preparati, aktivni antiestrogen ili GnRH-a. Zbog nedovoljne zadovoljavajuće podnošljivosti kod nekih mladih pacijenata i težine nuspojava kao što su simptomi menopauze, atrofični kolpitis, „valunge“ uz primjenu GnRH, kao i rizik od razvoja osteoporoze, kombinovani estrogensko-progestagenski i gestagenski preparati imaju nedavno se sve više koristi u roku od 3-6 mjeseci.
Za istraživanje smo odabrali lijek Charozetta® („Organon“), koji pripada klasi čisto progestogenih kontraceptiva i sadrži minimalnu dozu gestagena – desogestrela 75 mcg. Za razliku od drugih kontraceptiva koji sadrže samo gestagene, glavni mehanizam djelovanja Charozetta® je supresija ovulacije u 99%. Lijek se karakteriše manjim stepenom ispoljavanja simptoma zavisnih od estrogena, kao što su glavobolja, napunjenost grudi, mučnina, karakteristična za lekove koji sadrže estrogen, više karakteristična za COC. Oralni desogestrel 75 mcg se uspješno koristi u kompleksnoj terapiji PMS-a, upalnih oboljenja karličnih organa, anemije, genitalne endometrioze. Prilikom uzimanja desogestrela 75 mcg, nema naglog smanjenja razine hormona, a kao rezultat toga, nema krvarenja pri povlačenju. Mnogi radovi opisuju pozitivno terapijsko djelovanje desogestrela kao visoko selektivnog gestagena u raznim ginekološkim bolestima: fibroidi maternice, endometrioza, hiperplastični procesi endometrija, dismenoreja, predmenstrualni sindrom, fibrocistička mastopatija.
Svrha studije. Proučiti dinamiku kvantitativnih parametara vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) i transformirajućih faktora rasta (TGF- β - faktor rasta fibroblasta) u krvnoj plazmi (kao markeri adhezija), čije je povećanje karakteristično za endometriozu, prije i nakon 6-mjesečnog uzimanja dezogestrela, koji je dio Charozete®, a samim tim i efikasnost lijek Charozetta® u drugoj fazi liječenja pacijenata sa endometriozom. Poređenje ovih parametara sa parametrima kontrolne grupe kao indikatora efikasnosti terapije.
materijali i metode
Na osnovu GKB br. 1 im. N.I. Pirogov, 30 pacijentica reproduktivne dobi 18-45 godina (prosječna starost 26,4±6,2), sa vanjskom endometriozom, uglavnom sa prisustvom endometrioidnih cista jednog ili oba jajnika, endometriozom karličnog peritoneuma, adhezivnim procesom male karlice , bili su pregledani. Kontrolnu grupu činilo je 30 pacijenata starosti 25-40 godina sa adhezivnim procesom u zdjeličnom području inflamatornog porijekla, koji su podvrgnuti operativnoj laparoskopiji, kromosalpingoskopiji zbog neplodnosti. U ovoj grupi peritonealna tečnost je uzeta tokom operativne laparoskopije, nakon čega je uslijedilo kvantitativno određivanje i poređenje faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) i transformirajućih faktora rasta (TGF- β - faktor rasta fibroblasta), kao markeri adhezivnog procesa sa indikatorima ovih faktora kod pacijenata sa endometriozom.
Prilikom prijema, ispitivan je hormonski status pacijenata, indikatori CA-125 markera. Istraživanje hormona u krvi, markera CA-125, obavljeno je na bazi laboratorije DOO "Medservis/Dijagnostika +" Gradske kliničke bolnice br. 1 po imenu. N.I. Pirogov (šef laboratorije A.N. Mi-khal-tsov). Prije i nakon primjene Charosette, određivani su biohemijski parametri krvi, opći parametri krvi i urina, a urađene su i dodatne metode istraživanja - ultrazvuk karličnih organa na aparatu LOGIQ-3. Hirurško liječenje je obavljeno na bazi Gradske kliničke bolnice br. N.I. Pirogov, 18. ginekološko odeljenje. Kvantitativno određivanje faktora rasta (VEGF, TGF-

Statistike pokazuju da od 100 žena u reproduktivnom dobu njih 36 ne koristi kontraceptivna sredstva. U međuvremenu, sa stanovišta moderne biologije (genetike i embriologije), život osobe kao individue počinje od trenutka spajanja jezgara muške i ženske zametne ćelije i formiranja jednog jezgra koje sadrži jedinstveni genetski materijal. Tokom fetalnog razvoja, novi ljudski organizam ne može se smatrati dijelom majčinog tijela. Stoga je vještački prekid trudnoće namjerni prekid života osobe kao biološke individue (http://medicinform.net).

Prema zvaničnim podacima, 1999. godine u Ukrajini je broj pobačaja iznosio 36,7 na 1.000 žena u fertilnoj dobi, što je znatno više nego u razvijenim zemljama (Zdravstvo u Ukrajini u trajnoj reformi // Medichniy Rinok. - 2000. - Br. 1. - str. 3–5). Ova činjenica snažno diktira potrebu za odgovornijim pristupom planiranju porodice, uključujući racionalno korištenje prirodnih faktora i kontracepcije u svrhu kontrole rađanja. Već nekoliko decenija, kombinovani oralni kontraceptivi se efikasno koriste za planiranje porodice. Nažalost, brojni gestageni 1. i 2. generacije imaju nizak selektivni učinak na progesteronske receptore, osim toga izazivaju niz nuspojava - povećanje krvnog tlaka, povećanje inzulinske rezistencije, dislipidemiju itd. Desogestrel je praktično lišen ovih nedostataka. Ova aktivna tvar dio je modernih monofaznih kombiniranih oralnih kontraceptiva mađarske farmaceutske kompanije Gedeon Richter S.A.: preparati NOVINET i REGULON.

Etinilestradiol je estrogenska komponenta ovih kontraceptiva. Desogestrel, derivat levonorgestrela, predstavnik je treće generacije gestagena. Desogestrel karakterizira visoka bioraspoloživost od 80% kada se primjenjuje oralno. U jetri se desogestrel metabolizira u visoko aktivni derivat, 3-ketodesogestrel. Potonji, ulazeći u sistemsku cirkulaciju, stupa u interakciju s krvnim proteinima; 1/3 ukupnog 3-ketodesogestrela se snažno vezuje za globuline, 2/3 se slabije vezuje za albumine, 2-3% lijeka cirkuliše u slobodnom obliku. Farmakološku aktivnost ima slobodni 3-ketodesogestrel, koji se vezuje za receptore progesterona, testosterona, estrogena, mineralokortikoida. 3-ketodesogestrel ima različit stepen afiniteta za ove receptore, pa se specifično stimulativno dejstvo leka u odnosu na svaki od navedenih receptora značajno razlikuje (tabela 1). Desogestrel pokazuje najveći afinitet za progesteronske receptore, što određuje njegovo izraženo progestogeno dejstvo. Desogestrel u manjoj mjeri ispoljava antiestrogeni učinak i praktično nema androgeni i estrogenski učinak (Rosenbaum H., 1996).

Tabela 1

Mehanizam djelovanja gestagena prema Schindler A., ​​1999 sa skraćenicama

Prema eksperimentalnim studijama, nivo vezivanja nekih predstavnika gestagena I i II generacije za progesteronske receptore je 80 odnosno 40% niži nego kod 3-ketodezogestrela. Istovremeno, nivo vezivanja 3-ketodezogestrela za androgene receptore je niži nego kod brojnih drugih gestagena. Odnos procenta vezivanja za receptore gestagena prema procentu vezivanja za androgene receptore naziva se indeks selektivnosti. Do danas, 3-ketodesogestrel ima najveći indeks selektivnosti među poznatim gestagenima (Hoppen H., Hammann P., 1987; Pollow K., 1989; Philips A., 1990).

Dokazana je klinička efikasnost desogestrela u sastavu kombiniranih oralnih kontraceptiva. Više od 1500 naučnih članaka i više od 200 naučnih izveštaja posvećeno je ovom problemu. U tabeli. 2 prikazani su podaci koji potvrđuju visoku efikasnost oralnih kontraceptiva koji sadrže desogestrel i etinil estradiol. Ovi lijekovi uključuju NOVINET (20 mikrograma etinilestradiola i 150 mikrograma dezogestrela) i REGULON (30 mikrograma etinilestradiola i 150 mikrograma dezogestrela). Efikasnost ovih lijekova je zbog njihove sposobnosti da inhibiraju funkciju jajnika, posebno da potisnu razvoj folikula. Rezultati uporedne analize efikasnosti kombinovanih oralnih kontraceptiva ukazuju da su monofazni oralni kontraceptivi koji sadrže dezogestrel (NOVINET, REGULON) među najefikasnijim lekovima u pogledu supresije funkcije jajnika (Van der Vange, 1986).

tabela 2

Djelotvornost kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol i desogestrel

Najčešće nuspojave koje se mogu javiti kao rezultat upotrebe oralnih kontraceptiva, uključujući i one koje sadrže desogestrel, prikazane su u tabeli. 3, 4. Kao što slijedi iz gornjih podataka, učestalost nuspojava pri uzimanju oralnih kontraceptiva koji sadrže desogestrel je niska. Njihova pojava je najvjerovatnija tokom prva 3 mjeseca uzimanja lijeka, u periodu takozvane adaptacije. Nuspojave u pravilu ne predstavljaju prijetnju zdravlju žene, ne zahtijevaju dodatno liječenje i nestaju do 4. ciklusa uzimanja kontraceptiva.

Tabela 3

Učestalost menstrualnih nepravilnosti do 6. mjeseca uzimanja monofaznog oralnog kontraceptiva koji sadrži desogestrel i etinil estradiol

Tabela 4

Učestalost nekih subjektivnih nuspojava

Poznato je da mnogi oralni kontraceptivi mogu doprinijeti debljanju. Istovremeno, gotovo svi istraživači primjećuju da su pri korištenju kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže desogestrel promjene tjelesne težine minimalne.

Upotreba kontraceptiva 1. i 2. generacije često je povezana s arterijskom hipertenzijom. Rezultati studija posvećenih proučavanju uticaja kontraceptiva koji sadrže desogestrel na krvni pritisak ukazuju na odsustvo njihovog značajnog uticaja na periferne hemodinamske parametre.

Kao što je poznato, smanjenje unosa glukoze u stanicama uzrokuje povećanje lučenja inzulina i, shodno tome, povećanje razine potonjeg u krvi. Ovaj dismetabolički poremećaj važan je faktor rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti. Nažalost, većina oralnih kontraceptiva ima negativan učinak na lučenje inzulina, uglavnom zbog gestagenske komponente (Shoupe, 1993). Gestageni smanjuju toleranciju tkiva na ugljikohidrate i povećavaju otpornost na inzulin. Istovremeno, učinak ovih lijekova na metabolizam ugljikohidrata ovisi o dozi. Prema rezultatima studija u kojima se uspoređuje učinak različitih kombinacija aktivnih tvari u oralnim kontraceptivima na metabolizam ugljikohidrata, kombinirani pripravci koji sadrže desogestrel u dozi od 150 mg imaju minimalan učinak kako na toleranciju tkiva na ugljikohidrate tako i na njihovu otpornost na inzulin. Dakle, iskustvo primjene lijeka NOVINET koji sadrži mikrodoze desogestrel kod žena s nekompliciranim dijabetes melitusom tipa 1 ukazuje da lijek ne pogoršava poremećaj metabolizma ugljikohidrata, lipida i drugih vrsta metabolizma, ne izaziva razvoj dijabetičke angiopatije. Povećanje doze inzulina za 8 jedinica bilo je potrebno samo u 1% slučajeva. Osim toga, kod žena sa dijabetesom tipa 1, NOVINET je imao terapijski učinak, uključujući smanjenje težine predmenstrualnog sindroma, dismenoreje i mastopatije. Mogućnost primjene NOVINET-a kod žena s kompenziranim šećernom bolešću mlađih od 35 godina, kod kojih se bolest kreće od 1 do 7 godina, u nedostatku očiglednih znakova oštećenja kardiovaskularnog sustava, potpuno je opravdana.

Upotreba brojnih kontraceptiva povezana je s njihovim štetnim učincima na metabolizam lipida. U ženskom tijelu estrogeni imaju pozitivan učinak na distribuciju lipoproteina u krvnoj plazmi: doprinose povećanju broja lipoproteina visoke gustoće (HDL) i smanjenju lipoproteina niske gustine (LDL). Androgeni i gestageni s androgenim utjecajem uzrokuju suprotan učinak - smanjenje HDL-a i povećanje LDL-a, što doprinosi razvoju aterosklerotskog procesa. Prema pregledu više od 50 kliničkih studija oralnih kontraceptiva koji sadrže 30 mcg etinil estradiola i 150 mcg desogestrela, potonji ne utječe na učinak estrogena na lipoproteine ​​plazme. To je zbog visoke selektivnosti djelovanja dezogestrela na progesteronske receptore. Prema rezultatima studije kliničke efikasnosti NOVINET-a i REGULONA, oba lijeka doprinose povećanju razine HDL-a.

Neki kombinovani oralni kontraceptivi mogu izazvati promene u sistemu hemostaze. Dakle, upotreba estrogena dovodi do povećanja aktivnosti određenih enzima koagulacije krvi i agregacije trombocita. Istovremeno, estrogeni aktiviraju fibrinolitički sistem, povećavajući koncentraciju plazminogena u krvi i smanjujući nivo inhibitora fibrinolize. Ovaj efekat zavisi od doze i primećuje se pri upotrebi estrogena u visokim dozama. Gestageni praktički nemaju efekta na koagulacijski i antikoagulacijski sistem krvi. U toku proučavanja dejstva preparata NOVINET i REGULON koji sadrže niske doze estrogena na sistem hemostaze, uočeno je blago povećanje aktivnosti sistema koagulacije krvi, koje je, međutim, uravnoteženo istovremenim povećanjem aktivnosti antikoagulantni sistem, zbog čega nije poremećena ukupna hemostatska ravnoteža. Štoviše, kod primjene NOVINET-a (sadrži 20 μg etinilestradiola) ove promjene su bile manje izražene nego kod primjene REGULONA (sadrži 30 μg etinilestradiola).

Praksa pokazuje da upotreba estrogena povećava koncentraciju mnogih proteina jetrenog porijekla, uključujući i one koji vežu polne steroidne hormone u krvi. Testosteron je androgeni hormon, čije povećanje u krvi dovodi do pojave znakova androgenizacije (akne, masna seboreja, hipertrihoza itd.). Najveća opasnost od hiperandrogenizma je kao povećan faktor rizika za nastanak raznih bolesti, poput dijabetesa, gojaznosti, onkoloških i kardiovaskularnih bolesti. Nažalost, određeni broj progestina ima androgeno i antiestrogeno djelovanje, zbog čega mogu pogoršati manifestacije hiperandrogenizma.

Primjena kombinacije etinil estradiola i dezogestrela osigurava povećanje razine proteina koji veže testosteron i smanjenje slobodne frakcije ovog hormona u krvi, što omogućava primjenu REGULON-a kod žena s promjenama kože zavisnim od androgena. Mnogi autori ukazuju na značajno smanjenje izraženosti znakova hiperandrogenizacije kao rezultat primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva, koji uključuju etinil estradiol i desogestrel. Kod 46-65% pacijenata sa različitim tipovima kožnih osipa uočeno je značajno kliničko poboljšanje, a kod 18-48% postignuta je potpuna remisija. REGULON i NOVINET imaju gotovo jednak terapijski učinak na hirzutizam i akne.

Dakle, ovi podaci ukazuju da su preparati NOVINET i REGULON visoko učinkoviti i sigurni kombinirani oralni kontraceptivi koji sadrže niske doze aktivnih supstanci koje nemaju značajan utjecaj na različite metaboličke veze, te se stoga ovi lijekovi mogu preporučiti za zaštitu od neželjene trudnoće za oboje. praktično zdrave žene i one sa metaboličkim poremećajima (dijabetes melitus tip I) i nekim hormonskim poremećajima (sindrom hiperandrogenizma).

Publikacija pripremljena
na osnovu članka:
Mezhevitinova E.A. // Ginekologija. - 2000. - V. 2, br. 4. - S. 104–110,
odobreno
predstavništvo
"Richter Gideon" A.O. u Ukrajini

Formula: C22H30O, hemijski naziv: (17alfa)-13-etil-11-metilen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-17-ol.
Farmakološka grupa: hormoni i njihovi antagonisti / estrogeni, gestageni; njihovi homolozi i antagonisti.
Farmakološki efekat: kontraceptiv, progestagen.

Farmakološka svojstva

Desogestrel potiče zgušnjavanje cervikalne sluzi, potiskuje ovulaciju, smanjuje koncentraciju estradiola na nivoe koji su karakteristični za ranu folikularnu fazu. Kada se koristi desogestrel, stopa trudnoće je uporediva sa onim kada se koriste kombinovani estrogen-gestagenski lijekovi: Pearl indeks (broj trudnoća koje su se dogodile primjenom metode kontracepcije kod 100 žena u toku godine) za desogestrel je 0,4, za lijekove koji sadrže 0 03 mg levonorgestrela, - 1.6. Desogestrel ne uzrokuje značajne promjene u hemostazi, metabolizmu lipida i ugljikohidrata.
Nakon oralne primjene, desogestrel se brzo apsorbira. Desogestrel se brzo i gotovo potpuno biotransformiše dehidrogenacijom i hidroksilacijom, uz formiranje aktivnog metabolita - etonogestrela, koji se metabolizira stvaranjem glukuronidnih i sulfatnih konjugata. Bioraspoloživost dezogestrela je 70%. Maksimalna koncentracija u krvnom serumu postiže se za 1,8 sati. Etonogestrel se vezuje za proteine ​​plazme: sa albuminom 54-78%, sa globulinom koji vezuje polne hormone 19-43%. Ravnotežna koncentracija se postiže nakon 4-5 dana uzimanja dezogestrela. Desogestrel se izlučuje u majčino mlijeko u omjeru 0,33 - 0,55; novorođenče može dobiti 0,01 - 0,05 mikrograma sa ukupnim unosom mlijeka od 150 ml/kg dnevno. 21. dana, u stanju ravnoteže, poluvrijeme eliminacije je 20,6 - 35 sati. Etonogestrel i njegovi metaboliti se izlučuju kao slobodni steroidi i konjugati sa fecesom i urinom u omjeru 1/1,5.

Indikacije

Kontracepcija.

Doziranje i primjena Desogestrela

Desogestrel oralno, sa malom količinom tečnosti, 0,075 mg dnevno jednom dnevno, u isto vreme, tokom 4 nedelje po redosledu naznačenom na pakovanju. Prijem svakog sljedećeg paketa počinje nakon završetka prethodnog bez prekida.
U nedostatku prethodnog (u toku posljednjeg mjeseca) uzimanja hormonskih kontraceptiva, desogestrel treba započeti prvog dana menstrualnog ciklusa (prvi dan menstrualnog krvarenja); desogestrel možete početi uzimati od 2. do 5. dana menstrualnog ciklusa, ali tada tokom prvog ciklusa tokom prve sedmice uzimanja lijeka treba koristiti dodatnu (barijernu) metodu kontracepcije.
Prilikom prelaska s kombiniranog oralnog kontraceptiva, vaginalnog prstena ili transdermalnog kontraceptivnog flastera, desogestrel treba započeti dan nakon uzimanja posljednje aktivne tablete kombiniranog oralnog kontraceptiva ili na dan uklanjanja vaginalnog prstena ili kontraceptivnog flastera. Desogestrel se može započeti dan nakon završetka uobičajenog intervala prethodnog oralnog kontraceptiva ili dan nakon placeba, vaginalnog prstena, kontraceptivnog flastera (tj. dana kada biste počeli uzimati pilule iz novog pakovanja kombiniranog oralnog kontraceptiva, zalijepite novi kontracepcijski flaster ili umetnuti novi vaginalni prsten), ali tokom prve sedmice uzimanja dezogestrela preporučuje se korištenje dodatne barijerne metode kontracepcije.
Prilikom prelaska sa kontraceptiva koji sadrže samo gestagene (mini-pilule, implantati, injekcijski oblici) ili pri prelasku sa intrauterine kontracepcije koja oslobađa progestagen, desogestrel se može započeti bilo kojeg dana - kada se koristi mini-pilula; na dan kada treba da se napravi sljedeća injekcija - kada se koristi injekcijski oblik kontracepcije; na dan njihovog uklanjanja - kada koristite implantat ili intrauterinu kontracepciju.
Nakon pobačaja u prvom tromjesečju trudnoće, preporučuje se odmah početi uzimati dezogestrel.
Nakon porođaja ili pobačaja u drugom tromjesečju trudnoće, desogestrel se može uzimati najranije 6 sedmica nakon porođaja i ne prije 21-28 dana nakon pobačaja obavljenog u drugom tromjesečju trudnoće. Kada kasnije počnete da uzimate desogestrel, tokom prve nedelje uzimanja leka morate dodatno koristiti barijernu metodu kontracepcije. Ako je žena imala seksualni odnos nakon pobačaja ili porođaja prije uzimanja dezogestrela, tada je prije upotrebe lijeka potrebno pričekati prvu menstruaciju ili isključiti trudnoću.
Kontracepcijska učinkovitost desogestrela može se smanjiti ako je interval između uzimanja dvije tablete duži od 36 sati. Ako se sljedeća doza desogestrela odgodi za manje od 12 sati, tada je potrebno uzeti lijek čim se žena toga sjetila i koristiti sljedeće tablete u uobičajeno vrijeme. Ako se sljedeći unos desogestrela odloži za više od 12 sati, tada je potrebno pridržavati se pravila uzimanja tableta, uz dodatno korištenje barijernih metoda kontracepcije sljedećih tjedan dana. Ako je desogestrel propušten u prvoj sedmici njihove primjene, a spolnog odnosa je bilo tokom jedne sedmice koja je prethodila propuštenim tabletama, tada je potrebno isključiti prisustvo moguće trudnoće.
S razvojem teških gastrointestinalnih poremećaja (proljev, povraćanje), apsorpcija dezogestrela može se smanjiti i u tom slučaju je potrebno koristiti dodatne metode kontracepcije. Ako se povraćanje pojavi u roku od 3 do 4 sata nakon uzimanja dezogestrela, tada njegova apsorpcija može biti nepotpuna. U tom slučaju trebate se voditi preporukama koje se odnose na uzimanje propuštenih tableta.
Prije upotrebe dezogestrela potrebno je pažljivo prikupiti anamnezu i obaviti ginekološki pregled kako bi se isključila trudnoća. Prije propisivanja dezogestrela potrebno je utvrditi uzrok menstrualne nepravilnosti (oligomenoreja, amenoreja i dr.), ako postoji. Tokom primjene dezogestrela neophodni su kontrolni ljekarski pregledi najmanje jednom u 6 mjeseci. Ako desogestrel može utjecati na postojeću ili latentnu bolest, potrebno je uspostaviti odgovarajući raspored kontrolnih medicinskih pregleda.
S obzirom na upotrebu oralnih kontraceptiva, rizik od razvoja raka dojke raste s godinama, što ne ovisi o trajanju primjene dezogestrela, već ovisi o dobi žene. Povećani rizik od razvoja raka dojke može biti posljedica ranije dijagnoze, bioloških učinaka lijeka ili kombinacije to dvoje.
S razvojem tromboze na pozadini primjene dezogestrela, lijek se mora prekinuti. Kod produžene imobilizacije, koja je povezana s operacijom, ozljedom ili bolešću, desogestrel se mora otkazati.
Kada se koristi dezogestrel, moguće je smanjiti koncentraciju estradiola u krvnom serumu na indikator koji odgovara ranoj folikularnoj fazi. Nije poznato da li to ima klinički značajan učinak na mineralnu gustinu kostiju.
Za vrijeme uzimanja lijeka moguća su neredovna mrlja. Ako je krvarenje dovoljno često i nepravilno, onda treba razmisliti o propisivanju drugog kontraceptivnog lijeka. Ako se krvarenje nastavi i nakon prestanka uzimanja dezogestrela, tada je potrebno isključiti organsku patologiju.
S razvojem amenoreje tijekom uzimanja lijeka, trudnoća se mora isključiti.
Uz pojavu boli i amenoreje u procesu uzimanja dezogestrela, potrebno je zapamtiti mogućnost vanmaterične trudnoće.
U slučaju neučinkovitosti antihipertenzivnog liječenja ili značajnog povećanja krvnog tlaka, primjenu dezogestrela treba prekinuti.
S razvojem kršenja funkcionalnog stanja jetre, žena bi trebala konzultirati liječnika radi konsultacija i pregleda.
Žene koje su predisponirane na hloazmu trebale bi izbjegavati produženo izlaganje suncu ili ultraljubičastom zračenju.
Žene treba obavijestiti da desogestrel ne štiti od virusa ljudske imunodeficijencije i drugih spolno prenosivih bolesti.
Efikasnost dezogestrela može biti smanjena izostavljanjem lijeka, gastrointestinalnim poremećajima ili istovremenom primjenom drugih lijekova.
Kada se uzimaju induktori jetrenih enzima (posebno rifampicin), treba koristiti barijernu metodu kontracepcije tokom terapije i 4 nedelje nakon prestanka uzimanja ovih lekova.
Žene koje uzimaju lijekove koji induciraju enzime jetre u dužem vremenskom periodu trebaju prestati uzimati desogestrel i koristiti nehormonske metode kontracepcije.
Tokom upotrebe kontraceptiva koji sadrže progestogen kod nekih žena, menstrualno krvarenje može postati rjeđe ili čak potpuno prestati, dok kod drugih ova krvarenja mogu postati učestalija ili duža. Procjena nepravilnog krvarenja treba se zasnivati ​​na kliničkoj prezentaciji i može uključivati ​​testiranje kako bi se isključila trudnoća ili malignitet.
Kada se koristi dezogestrel, veličina folikula ponekad može dostići veličine koje premašuju normalne. Uglavnom nestaju sami, ali u nekim slučajevima dolazi do blage boli u donjem dijelu trbuha i potrebna je hirurška intervencija.
Gestageni mogu uticati na toleranciju glukoze i insulinsku rezistenciju perifernog tkiva, ali nema dokaza da je dijabetičarima potrebno prilagođavanje doze, ali žene sa dijabetesom treba da budu pod medicinskim nadzorom tokom čitavog perioda terapije.
Desogestrel može utjecati na rezultate nekih laboratorijskih testova, uključujući funkciju štitnjače, jetre, bubrega, nadbubrežne žlijezde; frakcije lipida, lipoproteina; sadržaj transportnih proteina u krvnom serumu (na primjer, globulin koji veže kortikosteroide); pokazatelji zgrušavanja krvi, fibrinolize, metabolizma ugljikohidrata. Obično ove promjene ostaju unutar normalnog raspona.
Nije pronađen učinak desogestrela na sposobnost izvođenja radnji koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje i brzinu psihomotornih reakcija.

Kontraindikacije za upotrebu

Preosjetljivost, tromboembolija (uključujući plućnu emboliju, duboku vensku trombozu potkoljenice, uključujući anamnezu), zatajenje jetre (uključujući anamnezu), teška patologija jetre (uključujući anamnezu; prije normalizacije testova funkcije jetre), vaginalno krvarenje nejasnog porijekla , hormonski ovisni tumori, tumori jetre, rak dojke, produžena imobilizacija, koja je povezana s operacijom, ozljedom ili bolešću (rizik od venske tromboembolije), utvrđena trudnoća ili sumnja na trudnoću.
Ograničenja aplikacija
Nekontrolisana arterijska hipertenzija, sistemski eritematozni lupus, porfirija, hloazma (naročito ako postoji anamneza hloazme tokom trudnoće), dijabetes melitus, herpes tokom prethodne trudnoće.

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Upotreba dezogestrela je kontraindicirana u trudnoći. Epidemiološke studije nisu otkrile teratogeni učinak pri korištenju oralnih kontraceptiva u ranoj trudnoći i povećanje rizika od rađanja djece s abnormalnostima. Desogestrel ne utiče na količinu ili kvalitet majčinog mleka. Mala količina etonogestrela prelazi u majčino mlijeko. Uz unesenu količinu majčinog mlijeka od 150 ml/kg dnevno, dijete može primiti 0,01 - 0,05 mcg/kg etonogestrela dnevno. Desogestrel se po preporuci lekara može koristiti tokom dojenja, ali je neophodno pažljivo praćenje razvoja i rasta deteta.

Nuspojave desogestrela

Nervni sistem i čulni organi: promjene raspoloženja, umor, glavobolja, nelagoda pri korištenju kontaktnih sočiva, otoskleroza, gluvoća.
Probavni sustav: mučnina, povraćanje, holestatska žutica, kolelitijaza,
Urogenitalni sistem: neredovno krvarenje, smanjen libido, dismenoreja, amenoreja, vaginitis, vaginalna infekcija, ciste jajnika, osjetljivost dojki, iscjedak iz dojke, menstrualne nepravilnosti, vanmaternična trudnoća.
Alergijske reakcije: urtikarija, osip, nodozni eritem.
Prekrivači kože: pruritus, akne, alopecija, crvenilo kože, urtikarija, osip.
Ostalo: debljanje, sistemski eritematozni lupus, porfirija, hemolitičko-uremijski sindrom, koreja, herpes u trudnoći, hormonski zavisni tumori, kloazma, venska i arterijska tromboza i tromboembolija, Sydenhamova horeja, nasledni angioedem.

Interakcija dezogestrela sa drugim supstancama

Interakcije između dezogestrela i drugih lijekova mogu dovesti do probojnog krvarenja i/ili smanjene djelotvornosti dezogestrela.
Kombiniranom primjenom dezogestrela i induktora mikrosomalnih enzima jetre (barbiturati, topiramat, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, primidon, okskarbazepin, rifampicin, grizeofulvin i drugi), djelotvornost dezogestrela može se smanjiti i povećati rizik od proboja. Obično se maksimalni nivo indukcije enzima postiže najranije nakon 14-21 dan i može trajati do 28 dana nakon povlačenja istodobnog induktora mikrosomalnih enzima jetre.
U pretvorbi dezogestrela u etonogestrel, izoenzim CYP2C9 citokroma P450 igra važnu ulogu, pa stoga interakcija dezogestrela sa inhibitorima ili supstratima CYP2C9 (na primjer, piroksikam, ibuprofen, naproksen, flukonazol, fenitobfenikoin, sulfametoksazol, irbesartan, izoniazid, losartan, valsartan). klinički značaj ove interakcije nije poznat.
Aktivni ugalj smanjuje apsorpciju i kontracepcijsku efikasnost desogestrela.
Antibiotici (na primjer, tetraciklin, doksiciklin, ampicilin i drugi) smanjuju učinkovitost kontraceptivnog učinka dezogestrela.
Desogestrel može oslabiti učinak glipizida, metformina, može izazvati hiperglikemiju; kada se koriste zajedno, potrebno je stalno praćenje nivoa glikemije.
Desogestrel povećava fiksaciju na globulin koji vezuje tiroksin i smanjuje efekat levotiroksin natrijuma; kada se koriste zajedno, može biti potrebno povećanje doze levotiroksin natrijuma.
Nevirapin može smanjiti koncentraciju dezogestrela u plazmi; dijeljenje se ne preporučuje.
Desogestrel povećava koncentraciju vitamina A u serumu.

Predoziranje

Kod predoziranja dezogestrelom moguć je razvoj mučnine, povraćanja, krvavog iscjetka iz vagine.
Simptomatsko liječenje je neophodno; ne postoji specifičan antidot.

Trgovački nazivi lijekova sa aktivnim sastojkom desogestrel

Kombinirani lijekovi:
Desogestrel + etinilestradiol: Marvelon®, Mercilon®, Tri-Merci®;
Etinilestradiol + Desogestrel: Novinet®, Regulon.

Arzamastsev A.P., Sadchikova N.P.
Katedra za farmaceutsku hemiju
MMA ih. NJIH. Sechenov

Poslednjih godina, stavovi su se promenili Ruska Federacija na upotrebu kontraceptiva, posebno oralnih hormonskih kontraceptiva, koji su uvedeni u medicinsku praksu prije 40 godina. Impresivan napredak u sintezi novih ženskih polnih steroidnih hormona, kao i opsežna klinička i pretklinička istraživanja njihove pouzdanosti i sigurnosti kontracepcije, doveli su do stvaranja niskih doza lijekova koji pružaju najpogodniji metod kontracepcije za većinu žena. Prema procjenama stručnjaka, oko 20% svih žena u fertilnoj dobi u svijetu uzima kontracepcijske pilule, a ako se potpuno odustanu od oralnih kontraceptiva i koriste se samo kondomi, dogodit će se 690.000 neplaniranih trudnoća.

Smatra se da je oko 50% svih trudnoća praćeno ili pobačajima ili neželjenim porođajima. Najvažnija korist od kontracepcije je poboljšanje zdravlja žena. Istovremeno, kontracepcija pomaže i u rješavanju najvažnijeg društvenog problema vezanog za rođenje neželjene djece.

Stvaranje novih, sigurnijih kontraceptiva i njihovo pružanje stanovništvu dovelo je do smanjenja broja pobačaja u Rusiji tokom protekle decenije sa 3 miliona 596 hiljada u 1991. na 961 hiljadu u 2000. Uz to, upotreba hormonske kontraceptive prati niz pozitivnih nekontracepcijskih efekata izraženih u smanjenju rizika od razvoja karcinoma jajnika i endometrijuma, benignih tumora dojke, upalnih bolesti zdjelice, vanmaterične trudnoće, anemije s nedostatkom željeza, čira na dvanaestopalačnom crijevu i reumatoidnog artritisa, vjerojatnost razvoja predmenstrualnih simptoma, dismenoreje, endometrioze itd.

Prilikom odabira metoda kontracepcije uzimaju se u obzir njihova učinkovitost, podnošljivost, sigurnost i cijena. Stoga je važno imati pouzdane i naučno dokazane informacije o svakoj metodi kontracepcije. Sva kontraceptivna sredstva se mogu podijeliti u sljedeće grupe.

1. Kombinovani oralni kontraceptivi.
2. Kontraceptivi koji sadrže samo progestogen.
3. Spermicidni kontraceptivi.
4. kontracepcijske spirale.
5. Barijerna kontracepcija.

Hormonska kontracepcija je najefikasniji metod kontrole plodnosti (Tabela 1).

Kombinovani oralni kontraceptivi

Oralni kontraceptivi koji sadrže estrogen i progestin (sin. progestogen, progestin) su najefikasniji lijekovi za opću upotrebu. Njihove glavne prednosti uključuju:

• pouzdanost;
• zaštita od pobačaja;
• zaštita od vanmaterične trudnoće;
• smanjenje smrtnosti uzrokovane trudnoćom.

Dodatne prednosti oralne kontracepcije uključuju:

• smanjenje intenziteta predmenstrualnog sindroma - 25%;
• smanjenje upalnih bolesti karličnih organa - 50%;
• smanjenje anemije uzrokovane nedostatkom gvožđa - 25%;
• smanjenje incidencije benignih tumora dojke - 50%;
• smanjenje incidencije benignih tumora jajnika - 80%;
• smanjenje incidencije karcinoma endometrijuma i jajnika - 50%;
• poboljšanje stanja kože (posebno uz androgenizaciju);
• smanjenje gubitka koštane mase s godinama (prevencija osteoporoze) i učestalost prijeloma kuka (25%).

Unatoč činjenici da je povijest kliničke upotrebe oralnih kontraceptiva duga samo 40 godina, ova grupa lijekova, kao nijedna druga, postigla je značajan napredak, što zahtijeva stalnu pažnju na novi razvoj. U tom periodu sadržaj hormonskih supstanci u oralnim kontraceptivima smanjen je više od 10 puta, bez smanjenja njihove kontracepcijske pouzdanosti. Ako gotovo svi kombinirani oralni kontraceptivi sadrže etinilestradiol (u rijetkim slučajevima njegov prekursor mestranol) kao dio estrogenske komponente i razlikuju se samo po dozi, onda je njihova gestagenska komponenta različita po strukturi. Prilikom klasifikacije ovih lijekova, na osnovu strukture gestagena, 80-ih godina predloženo je da se kombinovani oralni kontraceptivi podijele na lijekove 1. (noretinorel, nortestosteron, etinodiol, linestrenol), 2. (levonorgestrel) i 3. (dezogestrel, gestodeton). , norgestimate ) generacije. Međutim, ova klasifikacija ne uključuje neke druge steroide s progestacijskim djelovanjem koji se koriste u kontracepcijske svrhe. Štoviše, u posljednjoj deceniji pojavili su se novi originalni gestageni - dienogest, drospirenon - s fundamentalno novim svojstvima.

Stoga je najbolje odvojiti gestagene prema hemijskoj strukturi, koja određuje prirodu njihove farmakodinamike i farmakokinetike. Spektar farmakološke aktivnosti bilo kojeg progestagena određen je ne samo veličinom samog progestogenog efekta, već i dodatnim utjecajima zbog prisustva ili odsustva djelomične androgene, antiandrogene, antimineralokortikoidne i glukokortikoidne aktivnosti (tabela 2).

O prisustvu ili odsustvu onih navedenih u tabeli. Dva dodatna efekta gestagena u poređenju sa progesteronom se ocjenjuju po njihovoj sposobnosti da inhibiraju ili aktiviraju intracelularne androgene, glukokortikoidne ili mineralokortikoidne receptore. Od ovih efekata, antiandrogeni i antimineralokortikoidni imaju najvažniji praktični značaj. Prvi od njih je veoma važan za žene sa androgenizacijom, a kojima je istovremeno potrebna kontracepcija.

Trenutno je samo jedan gestagen sa direktnim antiandrogenim efektom, ciproteron acetat, dozvoljen za medicinsku upotrebu u Rusiji (ovaj gestagen, kompetitivnim mehanizmom, istiskuje androgene sa mesta njihovog vezivanja sa intracelularnim receptorima koji posreduju u razvoju androgenih efekata), koji, kao dio kombiniranog kontraceptiva Diane35, omogućava eliminaciju ili značajno smanjenje težine znakova hiperandrogenizma kao što su akne, seboreja, alopecija i hirzutizam. Osim toga, Diane35 vam omogućuje rješavanje ne samo kozmetičkih problema, već ima i preventivni i terapeutski učinak kod sindroma policističnih jajnika, čija je patogeneza također povezana s hiperandrogenemijom.

Od ništa manje fiziološke važnosti je antimineralokortikoidna aktivnost nekih gestagena (u tom pogledu je jedinstven novi gestagen drospirenon), čiji je mehanizam blokiranje vezivanja endogenog steroidnog hormona aldosterona za mineralokortikoidne receptore. Ovi receptori su uključeni u sintezu proteina ćelija bubrega koji transportuju jone natrijuma (a time i vodu) iz primarnog urina nazad u krvotok. Kao rezultat normalizacije funkcionalne aktivnosti ovih receptora, smanjuje se zadržavanje tekućine u tijelu, što je vrlo važno kod uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva, jer estrogenska komponenta, naprotiv, pomaže u zadržavanju vode u tijelu.

Uspješno uravnoteženo djelovanje etinil estradiola i drospirenona u sastavu preparata Yarina na metabolizam vode doprinosi stabilizaciji tjelesne težine ili čak njenom smanjenju, a također smanjuje učestalost napetosti dojki, edema i jačine predmenstrualnog sindroma. Osim toga, antimineralokortikoidni efekat drospirenona se dodatno manifestuje u inhibiciji reninangiotenzinskog sistema, što je posebno korisno za žene sklone hipertenziji. S obzirom da drospirenon ima i određenu antiandrogenu aktivnost, treba uzeti u obzir da je Yarina najkonzistentnija sa fiziologijom ženskog tijela i doprinosi održavanju odličnog zdravlja i samopouzdanja.

Među modernim gestagenima odobrenim za upotrebu u Rusiji, gestoden je najmoćniji i najselektivniji u svom specifičnom farmakološkom djelovanju; njegovo stvaranje omogućilo je smanjenje doze gestagenske komponente na najnižu vrijednost i razvoj takvih kombiniranih oralnih kontraceptiva kao što su Logest i Femoden.

Prisutnost nekog antimineralokortikoidnog djelovanja u gestodenu, očigledno, može objasniti nižu incidencu nuspojava kao što su napetost u grudima, glavobolja, u poređenju sa kontraceptivima koji sadrže desogestrel.

Međutim, najjedinstvenije svojstvo gestodena je njegova 100% bioraspoloživost, budući da ga, za razliku od dezogestrela i norgestimata, nije potrebno pretvarati u aktivne metabolite. Zbog ovih osobina farmakoloških svojstava gestodena, njegova koncentracija u krvi je predvidljivija i samim tim je smanjen mogući rizik od predoziranja ili, obrnuto, nedovoljne doze lijeka, posebno kod žena s niskim ili visokim metaboličkim stopa. Visoka bioraspoloživost gestodena je također vrlo važna jer samo stabilan nivo lijeka u krvi može osigurati dobru kontrolu menstrualnog ciklusa.

Provedene kliničke studije su zaista pokazale da preparati koji sadrže gestoden u kombinaciji sa etinilestradiolom, u poređenju sa dezogestrelom i preparatima koji sadrže norgestimat, omogućavaju bolju kontrolu menstrualnog ciklusa i izazivaju manje nuspojava kao što su glavobolja, menoragija, mučnina, povraćanje, napetost u dojci. žlezde i dr.. Ova svojstva lekova koji sadrže gestoden su od velikog kliničkog značaja, jer do prestanka uzimanja oralnih kontraceptiva najčešće dolazi zbog pojave nepravilnog krvarenja iz materice, povećanja telesne težine ili mastodinije.

Prema sadržaju estrogenske komponente, do početka 90-ih, kombinovani oralni kontraceptivi su se delili na visoke doze (doza etinilestradiola ≥ 50 μg) i niske doze (≤ 35 μg). Međutim, kada je doza etinil estradiola smanjena na 20 μg, kombinirani kontraceptivni pripravci s ovim sadržajem estrogenske komponente počeli su se nazivati ​​ultraniskim ili mikrodozama.

Dodavanje komponente estrogena u sastav oralnog kontraceptiva dovodi do povećanja kontraceptivnog efekta zbog povećanja sposobnosti gestagena da inhibiraju proizvodnju gonadotropina i bolje kontrole ciklusa. Istovremeno, estrogeni menjaju sintezu proteina u sistemu koagulacije i utiču na ravnotežu vode u telu, izazivajući zadržavanje tečnosti. Stoga je želja za smanjenjem doze estrogenske komponente u kombiniranim kontraceptivima posljedica želje za stvaranjem najsigurnijeg i najbolje podnošljivog lijeka, uz zadržavanje njegove kontracepcijske pouzdanosti.

Glavni mehanizam kontraceptivnog djelovanja kombiniranih oralnih kontraceptiva je inhibicija ovulacije (u provedbi ovog djelovanja sumiraju se efekti estrogenske i gestagenske komponente), što dovodi do prevencije sazrijevanja folikula i supresije. pozitivne povratne informacije između estrogena i lučenja luteinizirajućeg hormona (LH). Kao rezultat toga, inhibirana je proizvodnja gonadotropnih hormona prednje hipofize LH i folikulostimulirajućeg hormona (FSH). U normalnom menstrualnom ciklusu, nivoi FSH i LH brzo rastu između 12. i 14. dana, što dovodi do ovulacije. Gestagenska komponenta kontraceptiva, osim toga, ima i periferno kontracepcijsko djelovanje, izraženo u povećanju viskoznosti cervikalne sluzi, što otežava ulazak spermatozoida u matericu, te u smanjenju sposobnosti implantacije endometrijuma.

Treba napomenuti da se kontraceptivni efekat može postići i estrogenskom i gestagenskom komponentom odvojeno, ali samo u kombinaciji sa gestagenom i estrogenom može se postići dobra kontrola menstrualnog ciklusa. Istovremeno, gestagen štiti od prekomjerne proliferacije endometrija zbog estrogena.

Važno je naglasiti da smanjenje doze etinilestradiola na 20 μg u kombinaciji sa gestodenom ne smanjuje pouzdanost kontraceptivnog učinka kombinovanog hormonskog sredstva, ali smanjuje rizik od razvoja nuspojava ovisnih o estrogenu – edema, promjena u reološka svojstva krvi, napetost u mliječnim žlijezdama itd. Ova klinička činjenica, međutim, ne može se prenijeti na oralne kontraceptive koji sadrže druge gestagene.

Da bi se žena pridržavala režima oralne kontracepcije i smanjila broj odbijanja da nastavi s upotrebom, vrlo je važna sposobnost lijeka da pruži dobru kontrolu menstrualnog ciklusa, posebno nisku učestalost međumenstrualnog krvarenja. Rezultati brojnih kliničkih studija pokazali su dobru kontrolu menstrualnog ciklusa pri propisivanju lijeka koji sadrži 20 μg etinil estradiola u kombinaciji sa 75 μg gestodena.

Na veću sposobnost gestodena u odnosu na dezogestrel da obezbedi kontrolu ciklusa ukazuju podaci o statistički značajnom niskom nivou progesterona i estradiola u krvi žena koje su uz ove gestagene uzimale označene lekove.

Sigurnost i visoka djelotvornost preparata koji sadrže gestoden dokazani su brojnim pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima. Dnevna oralna doza gestodena potrebna za suzbijanje ovulacije (glavni mehanizam za kontraceptivni efekat) je najmanja - 0,03 mg / dan, u poređenju sa drugim derivatima 19-nortestosterona koji se koriste u savremenim hormonskim kontraceptivima: desogestrel (0,06 mg / dan). dan). ), norgestimat (0,2 mg/dan), levonorgestrel (0,05 mg/dan) i noretisteron acetat (0,5 mg/dan). Istovremeno, treba naglasiti da upravo ovi podaci dobijeni u cijelom organizmu, a ne u in vitro eksperimentima, odražavaju pravu aktivnost navedenih gestagena.

Rezultati eksperimenata provedenih in vitro, osim toga, na tkivima eksperimentalnih životinja, a ne na ljudima, od određene su važnosti samo za razumijevanje određenih aspekata mehanizma djelovanja gestagena, ali se ne mogu koristiti kao opravdanje preferencijalnog izbor jednog ili drugog kontraceptiva, i to ne samo sa stanovišta efikasnosti kontracepcije i njihove podnošljivosti, već i prisutnosti dodatnih terapijskih efekata (terapija bolesti ovisnih o androgenu, zaštita od malignih i upalnih bolesti endometrijuma itd. ).

Nedavna istraživanja mehanizama antitumorskog djelovanja hormonskih kontraceptiva su pokazala da se ono zasniva na sposobnosti gestagenske komponente (posebno levonorgestrela) da inducira apoptozu u eptelnim stanicama jajnika, a što je veća progestagenska aktivnost lijeka i veća je doza progestagena, veća je njegova sposobnost zaštite od razvoja raka jajnika (Habeck M., 2001). Shodno tome, otvaraju se nove mogućnosti u naučno utemeljenoj upotrebi hormonskih kontraceptiva u borbi protiv jedne od najopasnijih bolesti kod žena (oko 100.000 žena svake godine umre od raka jajnika u svijetu).

Godine 1995. u kliničku praksu uvedena je nova kombinacija estrogen/gestagena koja kao gestagensku komponentu sadrži dienogest iz grupe estrana (13-metilgonana). Posebna prednost ovog gestagena je njegova antiandrogena aktivnost, budući da drugi gonani imaju suprotnu androgenu aktivnost. Za razliku od njih, dienogest ne inhibira aktivnost citokroma P450 u mikrosomima jetre štakora i ne vezuje se za specifične proteine ​​za transport krvi - globuline koji prenose polne steroide i glukokortikoide. Dakle, dienogest, kombinujući najpovoljnija svojstva trudnica (prisustvo antiandrogene aktivnosti) i 19-norsteroida (visoka progestagenska aktivnost), ima optimalne farmakokinetičke parametre (poluživot - 9 sati) i odličnu podnošljivost.

Trenutno su u Rusiji za medicinsku upotrebu dozvoljena dva hormonska preparata koji sadrže dienogest - kombinirani kontraceptiv Zhanin i Klimodien, sredstvo za zamjenu hormona.

Jeanine je moderan oralni kontraceptiv niske doze sa međusobno uravnoteženim omjerom estrogena i progestagena. Doza od 30 µg etinil estradiola garantuje vrlo dobru stabilnost ciklusa. Jeanine ima visoku kontracepcijsku pouzdanost i podnošljivost zbog metaboličke neutralnosti dienogesta. Upotreba Jeanine-a ne dovodi do statistički značajnih promjena tjelesne težine. Nedostatak androgenih efekata, u kombinaciji sa antiandrogenim svojstvima dienogesta, utiče na kožu i kosu.

Derivati ​​pregnana (progesterona) imaju progestogeno dejstvo i po pravilu nemaju značajnije estrogene ili androgene efekte na organizam. Međutim, neka druga svojstva ove grupe gestagena su se pokazala veoma važnima za njihovu kliničku upotrebu. Konkretno, prisustvo izražene antiandrogene aktivnosti u ciproteron acetatu, zbog direktne blokade androgenih receptora i inhibicije konverzije testosterona u aktivniji androgen 5-beta-dihidrotestosteron, pored drugih mehanizama svojstvenih drugim kombinovanim kontraceptivima (povećan nivoi globulina koji vežu seksualne steroide, inhibicija sinteze androgena u jajnicima zbog inhibicije lučenja gonadotropina od strane hipofize), omogućilo je stvaranje kombinovanog kontraceptivnog lijeka Diane35, koji je također indiciran za liječenje androgeno-ovisnih bolesti - akne, seboreja, alopecija i hirzutizam. U našoj zemlji, kao i u mnogim zemljama svijeta, ovaj lijek je stekao veliku popularnost i njegova upotreba svake godine raste.

Potraga za naučnicima na polju novih gestagena dovela je do stvaranja još jednog jedinstvenog spoja, nazvanog drospirenon, koji je analog antagonista aldosterona spironolaktona i, kao i progesteron, ima antimineralokortikoidno i antiandrogeno djelovanje. Zbog toga drospirenon smanjuje sposobnost estrogena da stimuliše djelovanje aldosterona, koji uzrokuje zadržavanje natrijuma i vode u tijelu, povećavajući tjelesnu težinu. Osim toga, prisutnost antiandrogene aktivnosti u drospirenonu dovodi do smanjenja manifestacija akni, seboreje i poboljšanja stanja kože.

Budući da se tokom menstrualnog ciklusa dešavaju fluktuacije sadržaja estradiola i progesterona u krvi, znanstvenici su pokušali razviti takve režime uzimanja oralnih kontraceptiva koji bi najviše odgovarali fiziološkim promjenama u hormonskoj pozadini. Kao rezultat toga, pojavili su se dvofazni i trofazni lijekovi, od kojih su prilično rasprostranjeni samo trofazni kontraceptivi - Triquilar (sinonim za TriRegol), Triziston, TriMersi. Međutim, nedostatak komparativnih randomiziranih kliničkih ispitivanja ovih lijekova ne daje osnova da se tvrdi preferencijalni izbor bilo kojeg od njih. Ipak, treba napomenuti da je ukupna ciklička doza hormona u Triquilaru (TriRegol) ili Trisistonu niža od one u TriMersiju. Postojeći podaci o farmakološkim svojstvima ovih trofaznih lijekova ne dopuštaju nam da govorimo o mogućnosti bilo kakvih prednosti ovih potonjih.

Najčešći kombinovani hormonski kontraceptivi prikazani su u tabeli. 3.

U svakom slučaju, samo liječnik treba odabrati jedan ili drugi lijek u skladu sa zdravstvenim stanjem žene, uzimajući u obzir njen hormonski profil. Svaka žena treba da izabere lek sa minimalnim dozama estrogena i gestagena koji će obezbediti dobru kontrolu ciklusa i izazvati minimalne neželjene efekte. Trenutno, najniža doza kombinovanog hormonskog sredstva je Logest (20 μg etinilestradiola, 75 μg gestodena), koji uz pouzdano kontraceptivno dejstvo savršeno kontroliše ciklus i najmanje utiče na metabolizam lipida i ugljikohidrata, kao i na tjelesnu težinu. . Takva svojstva Logesta omogućavaju da se preporuči kao lijek izbora za adolescente i mlade žene za kontracepciju nakon pobačaja i za žene kasne reproduktivne dobi, kao i za pušenje i prisutnost dijabetes melitusa.

• Preparati koji sadrže 20 mikrograma etinil estradiola (Logest, Mercilon) posebno su pogodni za gojazne i starije žene. Međutim, preporučuje se da žene starije od 50 godina ne koriste kombinovane oralne kontraceptive; treba da koriste alternativne metode kontracepcije.
• Preparati koji sadrže 30 ili 35 mcg etinil estradiola (Janine, Femoden, Marvelon, Microgynon, Minisiston, Diane35, Silest) u monofaznom ili 30/40 mcg (Trikvilar, Triziston, TriMersi) u trofaznom, međutim, pogodni su za opštu upotrebu redoslijed primjene Trofazni lijekovi su nešto složeniji od ekvivalentnih monofaznih lijekova, u manjoj mjeri inhibiraju proizvodnju gonadotropina, a njihova primjena može dovesti do razvoja cista na jajnicima u slučaju insuficijencije endogenih ženskih polnih hormona.
• Monofazne lijekove najbolje je davati ženama koje imaju viši nivo endogenih estrogena u odnosu na progesteron, a trofazne lijekove najbolje davati ženama s relativnim nedostatkom endogenih estrogena.
• Preparati sa visokim sadržajem aktivne supstance (50 mikrograma etinil estradiola ili 50 mikrograma mestranola) daju visoku kontracepcijsku pouzdanost (Non-Ovlon, Ovidon), ali povećavaju mogućnost nuspojava. Koriste se uglavnom u slučaju smanjene bioraspoloživosti (npr. u slučaju dugotrajne primjene antiepileptičkih lijekova koji induciraju aktivnost enzima koji metaboliziraju lijek).

Postoje dokazi da gestageni kao što su gestoden, desogestrel i norgestimat u kombinaciji sa etinilestradiolom imaju manji učinak na metabolizam lipida nego etinodiol, levonorgestrel i noretisteron u kombinaciji s etinilestradiolom. Gestoden i desogestrel mogu koristiti žene koje imaju nuspojave (kao što su pojava osipa nalik aknama, glavobolja, depresija, debljanje, mastodinija i nepravilna krvarenja iz materice) gestagena sa izraženom androgenom aktivnošću. Međutim, žene koje će uzimati hormonalne lijekove treba obavijestiti da primjena modernih lijekova koji sadrže dezogestrel i gestoden ne isključuje rizik povezan sa venskom tromboembolijom uz prisustvo urođenih poremećaja u sistemu zgrušavanja krvi.

Među ženama koje koriste oralne kontraceptive postoji povećan rizik od razvoja venske tromboembolije, ali je stepen tog rizika mnogo manji od, na primjer, rizika od razvoja venske tromboembolije uzrokovane trudnoćom (otprilike 60 slučajeva venske tromboembolije na 100 000 trudnoća) . U svim slučajevima, rizik od razvoja venske tromboembolije raste s godinama i u prisustvu drugih faktora rizika (npr. gojaznost).

Incidencija venske tromboembolije kod zdravih ne-trudnih žena koje ne uzimaju oralne kontraceptive iznosi približno 5 slučajeva na 100.000 žena godišnje. Za one žene koje koriste kombinovane oralne kontraceptive koji sadrže levonorgestrel, ova brojka je otprilike 15 slučajeva na 100.000 žena koje koriste droge tokom godine. Apsolutna vrijednost rizika od razvoja venske tromboembolije kod žena koje koriste kombinirane oralne kontraceptive koji sadrže niske doze estrogena i moderne gestagene (gestoden ili desogestrel) vrlo je mala i značajno niža od rizika od razvoja venske tromboembolije povezane s trudnoćom. Ipak, svaku ženu treba informisati o relativnom riziku od razvoja tromboembolije, a izbor kontraceptivnog lijeka treba napraviti od strane liječnika, uzimajući u obzir sve individualne karakteristike žene.

Među ženama koje uzimaju kombinovane oralne kontraceptive, postoji blagi porast rizika od razvoja raka dojke; ovaj relativni rizik može biti u potpunosti ili djelimično povezan s ranijom dijagnozom. Čini se da je najznačajniji faktor rizika dob u kojoj se prekida upotreba kontracepcije u odnosu na trajanje upotrebe; rizik od raka dojke postepeno se smanjuje tokom 10 godina nakon prestanka uzimanja kontracepcijskih sredstava, a nakon 10 godina od trenutka kada prestanete uzimati kontraceptivna sredstva, ne uočava se povećan rizik. Mogućnost blagog povećanja rizika od raka dojke i koristi povezane s uzimanjem hormonskih kontraceptiva, uključujući i uzimanje u obzir njihovog zaštitnog učinka protiv razvoja karcinoma jajnika i endometrija, treba pažljivo odvagnuti prilikom odabira terapije ili liječenja.

U stručnoj literaturi možete pronaći više informacija o svim aspektima primjene hormonskih kontraceptiva, prije svega o njihovom terapijskom djelovanju. Istraživanja su u toku u ovoj oblasti kako bi se razjasnili svi detalji o njihovoj sigurnosti i zdravstvenim prednostima (zaštita od vanmaterične trudnoće, smanjeni rizik od raka jajnika, maternice, debelog crijeva, ciste jajnika, kožne bolesti zavisne od androgena, upalne bolesti zdjelice, benigne bolesti dojke) žlijezde, frakture kostiju, reumatoidne bolesti).

hitna kontracepcija. Za hitnu kontracepciju koriste se dvije hormonske metode, u kojima se koristi ili sam levonorgestrel ili kombinovani preparat koji sadrži etinil estradiol sa levonorgestrelom. Obje metode su efikasne ako se prva doza lijeka uzme u roku od 72 sata (3 dana) nakon spolnog odnosa bez kontracepcije; prvu dozu treba uzeti što je prije moguće nakon snošaja - što se lijek ranije koristi, to je veća efikasnost kontracepcije.

Obje metode se mogu koristiti više od 72 sata nakon snošaja bez kontracepcije (neodobrena upotreba), ali u ovom slučaju ne postoji garancija efikasne kontracepcije.

Levonorgestrel se uzima prema sljedećoj shemi. Nakon uzimanja prve tablete (750 mcg), sljedeća tableta se uzima 12 sati kasnije. Hitna kontracepcija upotrebom hormonskih preparata koji sadrže samo levonorgestrel ima manje nuspojava u odnosu na hitnu kontracepciju kombinovanim preparatima.

Kada koristite kombiniranu hormonsku metodu kontracepcije (Yuzpe metoda), morate uzeti dvije tablete od kojih svaka sadrži 50 mikrograma etinilestradiola i 250 mikrograma levonorgestrela, a zatim 12 sati kasnije uzeti još 2 tablete.

Za potrebe hitne kontracepcije proizvodi se lijek Postinor (Gedeon Richter) čija svaka tableta sadrži 750 mcg levonorgestrela, u pakovanju od 4 tablete.

Treba napomenuti da je u hitnim slučajevima upotreba intrauterinih uložaka efikasnije sredstvo kontracepcije u odnosu na hormonsku kontracepciju. Bakarni intrauterini uložak se može umetnuti u matericu u roku od 120 sati (5 dana) nakon nezaštićenog odnosa.

Kontraceptivi koji sadrže samo progestogen. Ova grupa lijekova se pak sastoji od 3 podgrupe.

1. Oralni kontraceptivi koji sadrže samo progestogen.
2. Parenteralni kontraceptivi koji sadrže samo progestogen.
3. Intrauterini kontraceptivi koji sadrže samo progestogen.

Oralni kontraceptivi koji sadrže samo progestogen. Oralni kontraceptivi koji sadrže samo progestogen su prihvatljiva alternativa kada je upotreba estrogena kontraindikovana (uključujući žene sa venskom trombozom ili predispozicijom za vensku trombozu). Međutim, oralni kontraceptivi koji sadrže samo progestogen pružaju manju zaštitu od trudnoće (Tabela 1) od kombinovanih preparata.

Oralni kontraceptivi koji sadrže samo progestagene prihvatljivi su za starije žene, teške pušače i one sa hipertenzijom, valvularnom bolešću, dijabetesom i migrenom. U slučaju upotrebe oralnih kontraceptiva koji sadrže samo progestagen, češća je pojava neredovnog menstrualnog krvarenja (oligomenoreja, menoragija), ali pri dužem korištenju lijekova ova nepravilnost postepeno nestaje.

Najniža doza gestagena je Microlute (Schering AG), čija svaka tableta sadrži 30 μg levonorgestrela, u blisteru sa kalendarskom skalom od 35 kom.

U Rusiji i nekim drugim zemljama poznat je i visokodozirani lijek Exkluton (Organon), koji uključuje linistrenol (500 μg).

Parenteralni kontraceptivi koji sadrže samo progestogen. Progestogen medroksiprogesteron acetat za injekcije dugog djelovanja (Depo Provera, Pharmacia; suspenzija za injekcije 150 mg/ml, bočica ili špric za jednokratnu upotrebu, 1 ml, ili suspenzija za injekcije 500 mg/3,3 ml, bočica 3,3 ml ili suspenzija za injektiranje 10 mg / 6,7 ml, bočica od 6,7 ml) se daje intramuskularno. Efikasan je kao i kombinovani oralni preparati, ali zbog svog produženog delovanja ovaj oblik kontracepcije nikada ne treba koristiti bez detaljne konsultacije na osnovu preporuka proizvođača.

Ovaj oblik hormonske kontracepcije može se koristiti i za kratkoročnu i za dugotrajnu kontracepciju za žene koje se slažu da će nakon prestanka kontracepcije postojati velika vjerovatnoća menstrualne nepravilnosti i povratak u plodno stanje neće nastupiti odmah, već uz moguće kašnjenje. Duži povratak na plodnost i menstrualne nepravilnosti nakon upotrebe ove vrste kontracepcije je moguć i vjerojatan, ali nema dokaza o trajnom gubitku plodnosti.

Prijavljeno je teško krvarenje kod pacijenata koji su koristili medroksiprogesteron acetat direktno u postporođajnom periodu (prvu dozu je najbolje primijeniti sa zakašnjenjem od 5-6 sedmica nakon rođenja djeteta). Ako žena ne doji, prva injekcija se može dati u roku od 5 dana nakon porođaja (ali se mora upozoriti da je u tom slučaju moguće teško i produženo krvarenje).

Postoje dokazi o smanjenju razine mineralizacije koštanog skeleta kada se koristi lijek koji sadrži medroksiprogesteron acetat.

Intrauterini kontraceptivi koji sadrže samo progestogen. Trenutno je razvijen intrauterini sistem (Mirena, Schering AG, je plastični uređaj u obliku slova T sa rezervoarom polidimetilsiloksana, iz kojeg se levonorgestrel oslobađa brzinom od 20 μg/24 sata, efikasan je 5 godina), sposoban za otpuštajući progestogen levonorgestrel direktno u šupljinu materice. Stoga je hormonsko djelovanje uglavnom lokalno i uključuje prevenciju proliferacije stanica endometrija, zgušnjavanje cervikalnog sekreta, što otežava funkcioniranje sperme, te supresiju ovulacije kod nekih žena (u nekim ciklusima).

Fizičko prisustvo sistema u materici takođe ima mali dodatni kontraceptivni efekat. Plodnost se u potpunosti obnavlja odmah nakon uklanjanja sistema.

Sistem ima prednosti u odnosu na bakarne intrauterine kontraceptive, a to su odsustvo dismenoreje i smanjenje gubitka krvi, što doprinosi povećanju nivoa hemoglobina i zaliha gvožđa u organizmu. Postoje i dokazi da primjena Mirene smanjuje učestalost upalnih bolesti zdjelice (posebno među najmlađim dobnim skupinama koje imaju najveći rizik od razvoja upalnih bolesti) i mioma.

Utvrđena je visoka efikasnost Mirene u liječenju hiperplazije endometrijuma. Osim toga, budući da se progestogen oslobađa u neposrednoj blizini glavnih ciljeva kontracepcije (cervikalna sluz i endometrijum), uobičajene nuspojave povezane s primjenom gestagena su manje vjerojatne, posebno lijekovi koji indukuju aktivnost enzima vjerojatno neće imati snažno utiče na kontraceptivni efekat. Ovu metodu kontracepcije mogu odabrati žene čija je menstruacija jako obilna. Budući da je moguće formiranje funkcionalnih cista jajnika (obično asimptomatske i najčešće spontano prolazne), preporučuje se ultrazvučno praćenje njihove pojave.

Važno je naglasiti da cijena Mirene nije veća od modernih oralnih kontraceptiva, ako računamo njihovu cijenu za 5 godina.

Intrauterine naprave. IUD su pogodni za starije žene koje su već rodile i kao kontraceptivna metoda druge linije za mlađe žene, što treba pažljivo procijeniti jer postoji povećan rizik od infekcija zdjelice.

Manji zavojnici su napravljeni kako bi se smanjile nuspojave. Spirale se sastoje od plastičnog nosača čvrsto spojenog na bakarnu žicu ili opremljenog bakrenim trakama; neke varijante imaju i središnju osovinu od srebra kako bi se spriječilo fragmentiranje bakrenih dijelova.

U Ruskoj Federaciji su dozvoljeni sljedeći intrauterini kontraceptivi:

• Bakar-T KU-380-A (Schering AG, uređaj u obliku slova T od fleksibilnog polietilena presvučen slojem bakra ukupne površine 380 mm 2; veličina spirale: vertikalna - 36 mm, horizontalna - 32 mm; zamjena svakih 6 godina);
• Multiload KU-375 (Organon, je intrauterina uložak čija je površina presvučena bakrom površine 375 mm 2, sa vertikalnom šipkom visine cca 3,5 cm; zamjena svakih 5 godina);
• Nova-T KU-200-AG (Leiras, Finska, kompanija Schering AG grupe), intrauterini uložak, bakarna žica sa srebrnim jezgrom, površine cca 200 mm 2, namotana na okomitu šipku noseće konstrukcije u obliku slova T od plastika, sadrži barijum sulfat za radioprovidnost; mijenjati svakih 5 godina).

Spermicidni kontraceptivi. Spermicidni kontraceptivi su korisna, komplementarna metoda kontracepcije, ali ne pružaju adekvatan nivo zaštite ako se koriste sami (osim ako je plodnost već ozbiljno smanjena). Pogodni su za upotrebu u kombinaciji sa metodama barijere. Spermicidni kontraceptivi sadrže dvije komponente: supstancu koja uništava spermatozoide (spermicid) i nosač, koji sam po sebi također može imati inhibicijski učinak na aktivnost spermatozoida. Proizvodi kao što su vazelin, ulje za bebe i vaginalni i rektalni preparati na bazi ulja najvjerojatnije će oštetiti kondome i kontracepcijske dijafragme napravljene od gumenog lateksa i na taj način umanjiti njihova zaštitna svojstva, kako u smislu barijernih metoda kontracepcije tako i kao zaštita od seksualnog odnosa. prenosive bolesti.

Zaključak

Uzimajući u obzir sve glavne moderne metode kontracepcije, može se vidjeti da je njihov izbor prilično širok iu svakom slučaju može se napraviti adekvatan izbor. Najpouzdaniji i najprikladniji kontraceptivi trenutno ostaju oralni hormonski agensi. Sve veća upotreba ovakvih lijekova nesumnjivo će doprinijeti očuvanju zdravlja žena i harmonizaciji porodičnih odnosa.